KR20020033746A - 글루코오스 섭취 촉진제로서의 신규 나프틸술폰산 및 관련화합물 - Google Patents

글루코오스 섭취 촉진제로서의 신규 나프틸술폰산 및 관련화합물 Download PDF

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Abstract

신규 나프틸술폰산 및 관련 화합물을 이용한 고혈당, 특히 타입 Ⅱ 당뇨 관련 상태의 치료 방법이 제공된다. 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 형태인, 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 인슐린 수용체의 키나아제 활성의 자극 방법, 인슐린에 의한 인슐린 수용체의 활성화 강화 방법, 및 세포내로의 글루코오스 섭취의 자극 방법에서 유용하다:
[식 중, R1및 R2는 독립적으로, 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴이고, R3은 고리 B 상의 치환기이고, -SO2OR6, -C(O)OR6, -SO2NR6 2, -C(O)NR6 2또는 테트라졸릴이고; 나프틸 및 페닐 사이의 각 연결기 -WY- 는 나프틸 상의 고리 A 를 가로지르고, 독립적으로 -C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH=CH-, -NR7CH2-, -CH2NR7-, -NR7C(O)NR7-, -NR7C(O)O-, -OC(O)NR7-, -NR7SO2O-, -OSO2NR7-, -OC(O)O-, -SO2NR7-, -NR7SO2-, -OSO2- 또는 -SO2O- 이고, 각 R6및 R7은 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이다]. 다양한 항당뇨 화합물, 및 항당뇨 화합물을 함유하는 약제 조성물이 또한 개시된다.

Description

글루코오스 섭취 촉진제로서의 신규 나프틸술폰산 및 관련 화합물 {NOVEL NAPHTHYLSULFONIC ACIDS AND RELATED COMPOUNDS AS GLUCOSE UPTAKE AGONISTS}
대사에서 펩티드 및 단백질 호르몬에 의해 수행되는 많은 기능 중에서, 고 특이성을 갖는 수용체와 상호작용능이 있다. 인슐린 수용체는 사실상 모든 세포상에 존재하고, 간, 골격근, 및 지방 조직의 세포에서 높은 농도로 존재한다. 인슐린 수용체의 인슐린으로의 자극은 탄수화물 대사 및 저장에서의 필수 요건이다.
당뇨는 인슐린 호르몬의 충분한 세포내 분비가 결핍되거나 (타입 Ⅰ) , 또는 세포내 또는 세포외 인슐린에 대한 저항성이 있는 인슐린 수용체 매개의 신호 경로를 가진다 (타입 Ⅱ, 또는 비인슐린-의존성 당뇨병 (NIDDM)). 타입 Ⅱ 당뇨는 산업화된 국가에서 약 5 % 가 영향을 받고 있는 당뇨의 가장 흔한 형태이다. 타입 Ⅱ 당뇨에서, 주요 인슐린-반응성 조직, 예컨대 간, 골격근 및 지방이 인슐린 저항성을 나타낸다 (Haring and Mehnert,Diabetologia36:176-182 (1993); Haring 등,Diabetologia,37 Suppl 2:S 149-54 (1994)). 타입 Ⅱ 당뇨에서 인슐린에 대한 저항성은 복잡하고, 다요인적으로 간주되지만, 글루코오스 전달 시스템, 및 글리코겐 합성효소에 대한 인슐린 수용체로부터의 손상된 신호에 의해 발생되는 것으로 보인다. 인슐린 수용체 키나아제의 손상은 신호 결함의 병인에 포함되었다. 인슐린 저항성은 또한 많은 비당뇨 개체에서 발견되며, 질환의 발달에서 근본적인 병인학적 인자일 수 있다 (Reaven,Diabetes, 37:1595-1607 (1988)).
인슐린 수용체 그 자체에 관련된 상당한 정보가 알려져 있다. 수용체는 두 동일한 α사슬 및 두 동일한 β사슬로 구성되는 별도의 4 개의 서브 유닛으로 구성된다. β서브 유닛은 티로신 키나아제 활성, 및 ATP 결합 부위를 포함한다. 인슐린 수용체는 그의 세포질 티로신 키나아제 도메인에서의 주요 티로신 잔기의 자가인산화에 의해 활성화된다. 이 자가인산화는 인슐린 수용체의 후속적 활성에 요구된다. 자가인산화는 세포내 신호전달 단백질 관련 인산화 캐스케이드를 일으키는 활성화된 수용체 키나아제를 안정화시킨다.
현재, 타입 Ⅱ 당뇨의 치료에 대한 제한된 약물학적 접근법이 있다. 인슐린은 현재 치료제로서 사용되지만, 주사되어야 하고, 그의 극적 효능은 복용량의 주의깊은 적정을 요구하기 때문에 불리하다. 인슐린의 수개의 펩티드 유사체가 기재되어 있지만, 약 5000 달톤 미만의 분자량을 갖는 것들은 활성을 보유하지 못한다. 인슐린 수용체의 β-서브유닛상의 부위와 상호작용하는 일부 펩티드는 그의 수용체에 대한 인슐린의 활성을 강화하는 것을 보여주었다 (Kole 등,J. BiolChem., 271:31619-31626 (1996); Kasuya 등,Biochem. Biophys. Res. Commun., 200:777-83 (1994)), Kohanski 등은 기저 효과를 발생시키지만, 인슐린 작용을 거의 강화하지 않는 다양한 폴리양이온성 종에 대해 보고하였다 (Kohanski,J. Biol Chem., 264:20984-91 (1989); Xu 등,Biochemistry 30:11811-19 (1991)). 이러한 펩티드는 명백히 인슐린 수용체의 세포질 키나아제 도메인에 대해 작용한다.
덧붙여, 특정 비펩티드 성분이 펩티드 호르몬의 촉진제 활성을 강화함이 발견되었지만, 인슐린 수용체 키나아제에 대해 직접 작용하는 것으로 보이는 것들은 없었다. 예를 들면, 피오글리타존과 같은 티아졸리딘디온의 지방세포 분화를 강화시키는 능력이 기재되었다 (Kletzien 등,Mol. Pharmacol., 41:393 (1992)). 이러한 티아졸리딘디온은 인슐린에 대한 표적 조직의 반응을 강화하는 한 계열의 잠재적인 항당뇨 화합물을 나타낸다 (Kobayashi,Diabetes, 41:476 (1992)). 티아졸리딘디온은 인슐린 수용체 그 자체로부터 하류의 비공지 부위에서 작용하고, 인슐린 수용체 키나아제에 대한 직접 효과를 갖지 않는다. 현재 사용되는 다른 항-당뇨제는 인슐린 분비촉진제 (예컨대 술포닐우레아) 및 간의 글루코오스 배출을 저해하는 비구아니드제 (예컨대 메트포르민) 모두를 포함한다. 현재까지, 인슐린 수용체에 대한 인슐린의 활성화 작용과 유사할 수 있는 비펩티드 물질이 발견되지 않았다.
수라민, 아조 염료 및 관련 화합물을 포함하는 다양한 폴리음이온성 술폰산 유도체가 당업계에 공지되어 있고, 다양한 질환 지표에 대한 잠재적인 치료제로서확립되어왔다. 수라민 (1917에 기재됨) 은 집중적으로 연구되어온 폴리술폰산이다 (Dressel,J. Chem. Ed., 38:585 (1961); Dressel,J. Chem. Ed., 39:320 (1962)). 이는 구충제 및 항원충제로서 치료적 용도를 갖는다. 더욱 최근에는, 특정 조류및 마우스의 레트로바이러스에서의 역전사효소에 대한 저해제로서 기재되었다 (De Clefcq,Cancer Letters, 8:9 (1979); Mitsuya 등,Science, 226:172 (1984)). 수라민 관련의 많은 수의 화합물이 존재한다. 보고되어 있는 대부분의 수라민 유사체가 각 아릴 고리상에 다중 술폰산 관능부를 갖는다. 최근 연구는 폴리음이온성 수라민 유사체가 항-혈관생성, 항증식 활성, 및 항바이러스 활성을 갖는다는 것을 보여주었다 (Gagliardi 등,Cancer Chemother. Pharmacol., 41:117 (1988); Doukas 등,Cancer Res., 55: 5161 (1995); Mohan 등,Antiviral Chem., 2:215 (1991)). 다수의 다른 비스나프틸술폰산이 보완적인 저해제로서 특허 문헌에 기재되어 있다 (US 4132730, US 4129591, US 4120891, US 4102917, US 4051176). 덧붙여, 폴리술폰산 나프탈렌 아조 화합물을 개시하는 다수의 아조 염료 특허가 있다 (DE 19521589, US 3716368, DE 2216592, FR 1578556). 그러나, 수라민 유사체 또는 아조 염료 중에서 고혈당 또는 당뇨의 치료에 유용하다고 제안된 것은 없다.
발명의 개요
본 발명은 세포내로의 글루코오스 섭취를 강화하는, 나프탈렌 술폰산 및 관련 화합물을 함유하는 약제 조성물, 나프탈렌 술폰산 및 관련 화합물, 및 이러한 약제 조성물 및 화합물을 사용하는 포유동물에서의 글루코오스 섭취를 강화하는 방법에 관한 것이다.
제 1 국면에서, 본 발명은 (i) 약제학적으로 허용가능한 담체 및 (ii) 유효 성분으로서, 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 형태인, 하기 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다:
[식 중,
R1및 R2는 독립적으로, 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, -S(O)2R4, -S(O)2OR4, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 또는 저급 알케닐이거나, 또는 R1및 R2는 연결된 질소와 함께 C3-C9헤테로아릴, C3-C5헤테로시클릴이거나, 또는 R1및 R2모두 산소이고, 연결된 질소와 함께 -NO2를 형성하고;
R3은 고리 B 상의 치환기이고, -SO2OR6, -C(O)OR6, -SO2NR6 2, -C(O)NR6 2또는테트라졸릴이고;
나프틸 및 페닐 사이의 각 연결기 -WY- 는 나프틸 상의 고리 A 를 가로지르고, 독립적으로 -C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH=CH-, -NR7CH2-, -CH2NR7-, -NR7C(O)NR7-, -NR7C(O)O-, -OC(O)NR7-, -NR7SO2O-, -OSO2NR7-, -OC(O)O-, -SO2NR7-, -NR7SO2-, -OSO2- 또는 -SO2O- 이고,
각 R4및 R5는 독립적으로, 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 또는 저급 알케닐이고,
각 R6및 R7은 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고,
각 R8은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 저급 알케닐, 니트로, 할로, 시아노, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -NR9 2, -C(O)NR9 2, -NR9C(O)R9, -OSO2R9, -SO2OR9, -SO2NR9 2, 또는 -NR9SO2R9이고,
각 R9는 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴(저급)알킬, 또는 치환 아릴(저급)알킬이고,
각 Z 는 비간섭 치환기이고,
각 x 및 v 는 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3 이고,
R10은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이다].
제 2 국면에서, 본 발명은, 인슐린 수용체의 키나아제 활성을 자극하기 충분한 양으로, 인슐린 수용체 또는 그의 키나아제 부분을 본 발명의 제 1 국면의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 인슐린 수용체의 키나아제 활성을 자극하는 방법을 제공한다.
제 3 국면에서, 본 발명은,인슐린 수용체를 활성화시키거나, 또는 인슐린 수용체의 인슐린에 의한 활성화를 강화시키기 충분한 양으로, 인슐린 수용체, 또는 그의 키나아제 부분을 본 발명의 제 1 국면의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 인슐린 수용체의 활성화 방법 또는 인슐린에 의한 인슐린 수용체의 활성화를 강화하는 방법을 제공한다.
제 4 국면에서, 본 발명은 인슐린 수용체를 전시하는 세포내로의 글루코오스 섭취를 자극하는 방법에서의, 본 발명의 제 1 국면의 화합물의 용도를 제공한다. 인슐린 수용체를 전시하는 세포내로의 글루코오스 섭취 자극 방법은 세포내로의 글루코오스 섭취를 자극하기 충분한 양으로, 본 발명의 제 1 국면의 화합물과 인슐린의 존재하에 세포를 접촉시키는 것을 포함한다. 포유 동물에서 세포내로의 글루코오스 섭취는 본 발명의 제 1 국면의 화합물을 투여함으로써 행해질 수 있다.
본 발명의 또다른 국면은 인간과 같은 포유 동물에서 고혈당, 타입 Ⅰ 당뇨, 또는 타입 Ⅱ 당뇨의 치료에 있어서의 본 발명의 제 1 국면의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 치료 방법은 모두 포유 동물에게 치료적으로 유효량의 본 발명의 제 1 국면의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 임의로, 그 치료 방법은 또한 포유 동물에게 인슐린을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 면은 하기의 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다: 식 중, 각 R4및 R5가 독립적으로 수소, 알킬, R11-치환 알킬, 아릴, R11-치환 아릴, 아릴(저급)알킬, R11-치환 아릴(저급)알킬, R11-치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, R11-치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, R11-치환 헤테로시클릴, 또는 저급 알케닐이고; 각 R11은 독립적으로 아릴, 치환 아릴, 알킬, 치환 알킬, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 저급 알케닐, 니트로, 할로, 시아노, -OR12, -SR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -NR12 2, -C(O)NR13 2, -NR12C(O)R13, -OS2R12, -SO2OR12, -SO2NR12 2또는 -NR12SO2R12이고; 각 R12및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴(저급)알킬, 또는 치환 아릴(저급)알킬이고; 단, R10이 나프틸이고, v 가 0 이고, 각 -WY- 가 -C(O)NR7- 또는 -NR7C(O)- 인 경우, (i) Z 가 -SO2OH 가 아니고; (ii) R1또는 R2가 -C(O)NR4R5인 경우, R13이 아릴 및 치환 아릴이 아니다. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 약제 조성물이 본 발명의 또다른 면에서 제공된다.
본 발명은 인슐린-의존성 글루코오스 섭취를 강화하는 방법, 약제 조성물, 및 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 인슐린 수용체 키나아제를 활성화시켜, 인슐린에 대한 감수성을 증가시키고, 글루코오스 섭취를 증가시킨다. 특히, 본 발명은 고혈당의 인간의 치료, 특히 타입 Ⅱ 당뇨 치료 방법에서의 화합물의 용도에 관한 것이다.
도 1 은 db/db 마우스에서의 혈중 글루코오스 수준에 대한 인슐린과 조합된 본 발명의 화합물인 화합물 8의 효과를 나타낸다.
도 2 는 db/db 마우스에서의 혈중 글루코오스 수준에 대한 인슐린과 조합된본 발명의 또다른 화합물인 화합물 10 의 효과를 나타낸다.
도 3 은 3T3 HIR 세포에 대한 화합물 8 의 효과를 나타낸다.
(a) 정의 및 일반 파라미터
"알킬" 또는 "알킬옥시" 에서의 "알킬" 은 선형, 분지형, 또는 고리형일 수 있는, C1-C201가 히드로카르빌 부를 의미한다. "저급 알킬", "할로-저급 알킬", "아릴(저급)알킬" 또는 "헤테로(저급)알킬" 에서의 "저급 알킬"은 C1-C10알킬을 의미한다. 용어 "저급 알킬" 은 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 부틸, 이소부틸,sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필메틸, 시클로헥실 또는 시클로헥실메틸 등의 부를 포함한다. C1-C6저급 알킬이 바람직하다.
"치환 알킬" 또는 "치환 저급 알킬" 은 각각 알킬 또는 저급 알킬이고, 전형적으로는 아릴, R'-치환 아릴, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 할로, -OR, -SR, -COR, -OC(O)R, -C(O)OR, -NR2, -SO2OR, -OSO2R, -SO2NR2, -NRSO2R, -CONR2또는 -NRCOR 등의 부로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되며, 여기서 각 R 은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, R'-치환 저급 알킬, 아릴, R'-치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, R'-치환 아릴(저급)알킬, 또는 아릴(저급)알킬이고, 각 R' 는 독립적으로, 히드록시, 할로, 저급 알킬옥시, 시아노, 티오, 니트로, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 또는 아미노이다. 특히 바람직한 것은 시아노, 할로, 저급 알킬옥시, 티오, 니트로, 아미노, 또는 히드록시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 치환 알킬 또는 치환 저급 알킬이다.
용어 "할로-저급 알킬" 은 1 내지 3 개의 할로기로 치환된 저급 알킬을 의미하고, -CF3, -CH2CF3및 -CH2CCl3과 같은 라디칼을 예로 들 수 있다.
"아릴", "아릴옥시" 및 "아릴(저급)알킬" 에서의 "아릴"은 단일 고리 (예를 들면, 페닐) 또는 2 개 이상의 축합 고리, 바람직하게는 2 내지 3 개의 축합 고리 (예를 들면, 나프틸), 또는 단일 결합에 의해 연결된, 2 개 이상의 방향족 고리, 바람직하게는 2 내지 3 개의 방향족 고리 (예를 들면, 비페닐) 를 갖는 탄소수 6 내지 20 의 방향족 탄화수소로부터 유도된 라디칼을 의미한다. 아릴은 바람직하게는 C6-C16이고, 보다 더욱 바람직하게는 C6-C14이다.
"치환 아릴" 은 알킬, R'-치환 알킬, 할로, 시아노, 니트로, -SR, -OR, -COR, -OCOR, -SO2OR, -OSO2R, SO2NR2, -NRSO2R, -COOR, -NR2, -CONR2, 또는 -NRCOR 등의 부로, 다중 또는 단일 치환된 아릴 라디칼이고, 여기서 각 R 은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, R'-치환 저급 알킬, 아릴, R'-치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 아릴(저급)알킬, 또는 R'-치환 아릴(저급)알킬이고, 각 R' 은 독립적으로 히드록시, 할로, 저급 알킬옥시, 시아노, 티오, 니트로, 저급 알킬, 할로-저급 알킬 또는 아미노이다. 치환 아릴은 상기 나열된 라디칼의 임의의 조합으로 1 내지 7 회 치환될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 치환 아릴은 모노-, 디- 또는 트리-치환된다. 치환 아릴상의 특히 바람직한 치환기는 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 할로, 시아노, 티오, 니트로, 아미노, 저급 알킬옥시, 또는 히드록시이다. 라디칼 -SO2OR, -SO2NR2, -COOR 및 -CONR2(여기서, R 은 수소 또는 저급 알킬임) 는 또한 본 발명의 화합물 상의 치환 아릴의 특히 바람직한 치환기이다.
헤테로아릴 및 헤테로아릴(저급)알킬에서의 "헤테로아릴" 은 5 내지 14 개의 고리 원자를 포함하고, 그 중 1 내지 5 개는 N, O, 또는 S 로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 방향족 탄화수소로부터 유도된 라디칼을 의미하며, 단일 고리, 축합 헤테로시클릭, 축합 탄소환 및 헤테로시클릭 방향족고리 (예를 들면, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리미디닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 푸리닐, 이소퀴놀릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피라졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴등) 를 포함한다.
"치환 헤테로아릴" 은 알킬, R'-치환 알킬, 할로, 시아노, 니트로, -SR, -OR, -COR, -OOCR, -SO2OR, -OSO2R, -SO2NR2, -NRSO2R, -COOR, -NR2, -CONR2, 또는 NRCOR 등의 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있고, 여기서 각 R 은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, R'-치환 저급 알킬, 아릴, R'-치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 아릴(저급)알킬, 또는 R'-치환 아릴(저급)알킬이고, 각 R' 은 독립적으로 히드록시, 할로, 저급 알킬옥시, 시아노, 티오, 니트로, 저급 알킬, 할로-저급 알킬 또는 아미노이다. 덧붙여, 헤테로아릴 상의 임의의 두 인접한 치환기는 함께 저급 알킬렌디옥시를 임의로 형성할 수 있다. 치환 헤테로아릴 상의 특히 바람직한 치환기는 히드록시, 할로, 저급 알킬옥시, 시아노, 티오, 니트로, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 할로-저급 알킬, 또는 아미노이다.
"헤테로시클릴" 은 5 내지 14 개의 고리 원자를 포함하고, 그 중 1 내지 5 개는 N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자인, 지방족 고리형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 단환 고리 (예를 들면, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐 등) 이 바람직하다.
"치환 헤테로시클릴" 은 바람직하게는 알킬, R'-치환 알킬, 할로, 시아노, 니트로, -SR, -OR, -COR, -OOCR, -SO2OR, -OSO2R, -SO2NR2, -NRSO2R, -COOR, -NR2, -CONR2, 또는 -NRCOR 등의 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있고, 여기서 각 R 은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, R'-치환 저급 알킬, 아릴, R'-치환 아릴, 헤테로아릴,헤테로아릴(저급)알킬, 아릴(저급)알킬, 또는 R'-치환 아릴(저급)알킬이고, 각 R' 은 독립적으로 히드록시, 할로, 저급 알킬옥시, 시아노, 티오, 니트로, 저급 알킬, 할로-저급 알킬 또는 아미노이다. 치환 헤테로시클릴 상의 바람직한 치환기는 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 할로, 시아노, 티오, 아미노, 저급 알킬옥시 또는 히드록시를 포함한다.
"아릴(저급)알킬" 은 상기 정의된 아릴로 치환된 저급 알킬 라디칼을 의미한다. "치환 아릴(저급)알킬" 은 라디칼의 아릴 부분 또는 알킬 부분, 또는 두 부분 모두에 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 아릴(저급)알킬 라디칼을 의미한다.
"헤테로아릴(저급)알킬" 은 상기 정의된 헤테로아릴로 치환된 저급 알킬 라디칼을 의미한다. "치환 헤테로아릴(저급)아릴" 은 라디칼의 헤테로아릴 부분 또는 알킬 부분, 또는 두 부분 모두에 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 헤테로아릴(저급)알킬 라디칼을 의미한다.
"저급 알킬옥시" 는 -OR 라디칼을 의미하며, 여기서 R 은 저급 알킬이다.
"저급 알케닐" 은 특정의 탄소수를 갖거나, 또는 탄소수의 제한이 특정되지 않는 경우, 탄소수 10 이하이고, 기내에 1 이상의 이중 결합을 갖는 임의의 분지형 또는 비분지형의 불포화 C2-C10기를 의미한다. 저급 알케닐의 예로는, 다양한 이성질체 형태의 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐이 있고, 여기서 불포화 결합은 기내에 어디든 위치될 수 있다.
"할로" 는 브로모, 요오도, 플루오로, 또는 클로로를 의미한다.
"비간섭 치환기"는 제공된 화합물 상에 존재시 화합물의 특히 목적하는 생활성, 예컨대 화합물의 인슐린 수용체의 키나아제 활성을 자극하는 능력, 인슐린 수용체를 활성화시키는 능력, 또는 인슐린 수용체를 전시하는 세포내로의 글루코오스 섭취를 자극하는 능력 등을 실질적으로 감소시키지 않거나, 그렇지 않으면 저해하지 않는 치환기를 의미한다. 비간섭 치환기의 존재는 화합물의 생활성에 해로운 영향을 주는 범위가 약 30 % 이하이어야 한다. 바람직하게는, 비간섭 치환기는 화합물의 생활성을 약 10 % 미만으로 감소시킨다. 가장 바람직하게는, 비간섭 치환기는 탐지되지 않을 만한 정도까지 화합물의 생활성을 감소시킨다. 그러나, 비간섭 치환기의 존재로 인한 화합물에 대한 영향이 중성일 필요는 없다. 예를 들면, 비간섭 치환기는 화합물의 특별한 생활성을 임의로 증가시킬 수 있다. 적당한 비간섭 치환기는 알킬, 치환 알킬, 시아노, 할로, 니트로, -SR, -OR, 및 -NR2(여기서, 각 R 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 치환 저급 알킬임) 를 포함하고, 이에 제한되는 것은 아니다.
"약제학적으로 허용가능한 염" 은 무기 또는 유기산, 또는 무기 또는 유기 염기로부터 유도되는 임의의 염일 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 음이온" 은 상기 산부가염의 음이온을 의미한다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 양이온" 은 염기의 첨가에 의해 형성된 양이온을 의미한다. 염 및/또는 음이온 또는 양이온은 비생물학적으로 선택되고, 그렇지 않으면 바람직하지 않다.
"입체이성질체" 는 공유 결합의 동일한 배열을 갖고, 공간상 그들의 원자의상대적 위치가 상이한 화합물이다.
"분자내염" 또는 "쯔비터이온" 은 카르복실기로부터 아미노기 내의 질소 원자의 고립 전자쌍상에 양성자를 전달함으로써 형성될 수 있다.
"치료적 유효량" 은 질환을 치료하기 위해 동물에 투여시 질환 치료를 유효하게 하기 충분한 양을 의미한다.
포유 동물에서 질환의 "치료하는 것" 또는 "치료" 는 하기를 포함한다:
(1) 질환의 증상이 아직 경험되지 않았거나 나타나지 않았지만, 질환에 미리처방될 수 있는, 포유동물에서의 질환 발생을 예방함,
(2) 질환을 저해함, 즉 그의 발달을 저지함, 또는
(3) 질환의 증상을 경감시킴, 즉 질환의 퇴행을 일으킴.
인슐린 수용체에 관해 "그의 키나아제 부분" 은 인슐린 수용체의 세포질 티로신 키나아제 도메인을 의미한다.
본 발명의 화합물의 제조 방법을 기재하기 위해 사용된 표현 "공지 방법 그대로" 는 유사한 화합물의 제조에 대해 당업계 공지된 방법 또는 유사한 방법을 의미한다.
(b) 화합물 및 그의 약제 조성물
본 발명의 한 국면은 (i) 약제학적으로 허용가능한 담체 및 (ii) 유효 성분으로서, 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 형태인, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약제 조성물을 제공한다:
[화학식 Ⅰ]
[식 중,
R1및 R2는 독립적으로, 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, -S(O)2R4, -S(O)2OR4, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 또는 저급 알케닐이거나, 또는 R1및 R2는 연결된 질소와 함께 C3-C9헤테로아릴, C3-C5헤테로시클릴이거나, 또는 R1및 R2모두 산소이고, 연결된 질소와 함께 -NO2를 형성하고;
R3은 고리 B 상의 치환기이고, -SO2OR6, -C(O)OR6, -SO2NR6 2, -C(O)NR6 2또는 테트라졸릴이고;
나프틸 및 페닐 사이의 각 연결기 -WY- 는 나프틸 상의 고리 A 를 가로지르고, 독립적으로 -C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH=CH-, -NR7CH2-, -CH2NR7-, -NR7C(O)NR7-, -NR7C(O)O-, -OC(O)NR7-, -NR7SO2O-, -OSO2NR7-, -OC(O)O-, -SO2NR7-, -NR7SO2-, -OSO2- 또는 -SO2O- 이고,
각 R4및 R5는 독립적으로, 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 또는 저급 알케닐이고,
각 R6및 R7은 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고,
각 R8은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 저급 알케닐, 니트로, 할로, 시아노, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -NR9 2, -C(O)NR9 2, -NR9C(O)R9, -OSO2R9, -SO2OR9, -SO2NR9 2, 또는 -NR9SO2R9이고,
각 R9는 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴(저급)알킬, 또는 치환 아릴(저급)알킬이고,
R10은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이고,
각 Z 는 비간섭 치환기이고,
각 x 및 v 는 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3 이다].
좌측 연결기는 단지 그의 방향성을 지시하기 위해 -YW- 로서 기재된다.
상기 약제 조성물은 포유 동물의 세포내로의 글루코오스 섭취의 자극을 위해, 또는 고혈당, 타입 Ⅰ 당뇨, 또는 타입 Ⅱ 당뇨와 같은 포유 동물의 질환 상태 치료를 위해 유용하다.
본 발명은 또다른 국면은 다음과 같은 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다: 식 중, 각 R4및 R5가 독립적으로 수소, 알킬, R11-치환 알킬, 아릴, R11-치환 아릴, 아릴(저급)알킬, R11-치환 아릴(저급)알킬, R11-치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, R11-치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, R11-치환 헤테로시클릴, 또는 저급 알케닐이고; 각 R11은 독립적으로 아릴, 치환 아릴, 알킬, 치환 알킬, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 저급 알케닐, 니트로, 할로, 시아노, -OR12, -SR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -NR12 2, -C(O)NR13 2, -NR12C(O)R13, -OS2R12, -SO2OR12, -SO2NR12 2또는 -NR12SO2R12이고;각 R12및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴(저급)알킬, 또는 치환 아릴(저급)알킬이고; 단, R10이 나프틸이고, v 가 0 이고, 각 -WY- 가 -C(O)NR7- 또는 -NR7C(O)- 인 경우, (i) Z 가 -SO2OH 가 아니고; (ii) R1또는 R2가 -C(O)NR4R5인 경우, R13이 아릴 및 치환 아릴이 아니다.
바람직하게는, 화학식 Ⅰ 의 화합물은 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 형태인, 화학식 Ⅱ 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[식 중, 각 R1내지 R3, R8, R10, v, Z, -WY- 및 x 는 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 미리 정의된 바와 같다].
화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ 의 화합물의 R10은 바람직하게는 아릴 또는 치환 아릴이다. 아릴 또는 치환 아릴은 바람직하게는 나프틸 또는 치환 나프틸이다. 이와다르게는, 아릴 또는 치환 아릴은 페닐 또는 치환 페닐일 수 있다. 대안적으로 바람직한 구현예에서, R10은 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이다. 예를 들면, R10은 퀴놀릴일 수 있다.
화합물 Ⅰ또는 Ⅱ 에서, v 가 1, 2, 또는 3 인 경우, 바람직하게는 각 R8이 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 니트로, 할로, 시아노, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -NR9 2, -C(O)NR9 2, -NR9C(O)R9, -OSO2R9, -SO2OR9, -SO2NR9 2, 또는 -NR9SO2R9이고, 여기서 R9는 수소 또는 저급 알킬이다. 특히 바람직한 구현예에서, R8은 수소, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 니트로, 할로, 시아노, 아미노, 저급 알킬옥시, 티오, 또는 -C(O)OR9이고, 여기서 R9는 저급 알킬 또는 수소이다. 화합물 Ⅰ및 Ⅱ 에서, v 는 바람직하게는 0 이다.
화합물 Ⅰ의 다른 바람직한 화합물은, 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 형태인, 화학식 Ⅲ 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[식 중, 각 치환기 R1, R2, R3, -WY-, Z 및 x 는 독립적으로 화학식 Ⅰ에서 정의된 바와 같다].
화학식 Ⅲ 의 특히 바람직한 화합물은, 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 형태인, 화학식 Ⅳ 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
[식 중, 각 치환기 R1, R2, R3, -WY-, Z 및 x 는 독립적으로 화학식 Ⅰ에서 정의된 바와 같다].
바람직하게는, 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, 및 Ⅳ 의 화합물에서 각 비간섭 치환기 Z 는 독립적으로, 알킬, 치환 알킬, 시아노, 할로, 니트로, -SR14, -OR14, 또는 -NR14 2이고, 여기서 각 R14는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 치환 저급 알킬이다. 바람직하게는 각 Z 는 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알킬옥시, 시아노, 할로, 티오, 아미노, 니트로, 또는 히드록시이다. 화학식 Ⅰ 내지 Ⅳ의 바람직한 화합물에서, 각 x 는 0 또는 1 이다. 가장 바람직한 화합물에서, 각 x 는 0 이다.
화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ 의 바람직한 화합물에서, R1은 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, -S(O)2R4, -S(O)2OR4, 헤테로아릴, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 또는 헤테로아릴(저급)알킬이고, R2는 수소 또는 저급 알킬이다. 가장 바람직하게는, R1은 -C(O)R4, -C(O)NR4R5, 또는 -SO2R4이고, R2는 수소 또는 저급 알킬이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 Ⅰ 내지 Ⅳ 의 화합물의 R3는 -SO2OR6또는 -SO2OR6 2이다. 본 발명의 바람직한 화합물에서, R3는 -SO2OH 이다. 대안적인 바람직한 구현예에서, R3은 -C(O)OR6, -C(O)NR6 2, 또는 테트라졸릴이다. 예를 들면, R3는 -C(O)OH 일 수 있다.
화학식 Ⅰ 내지 Ⅳ 의 바람직한 화합물에서, 각 R4및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, R11-치환 알킬, 아릴, R11-치환 아릴, 아릴(저급)알킬, R11-치환 아릴(저급)알킬, R11-치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, R11-치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, R11-치환 헤테로시클릴, 또는 저급 알케닐이고, 여기서 각 R11은 독립적으로, 아릴, 치환 아릴, 알킬, 치환 알킬, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 저급 알케닐, 니트로, 할로, 시아노, -OR12, -SR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -NR12 2, -C(O)NR13 2, -NR12C(O)R13, -OSO2R12, -SO2OR12, -SO2NRl2 2, 또는 -NR12SO2R12이고, 각 R12및 R13은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴(저급)알킬, 또는 치환 아릴(저급)알킬이다.
또한 바람직한 화학식 Ⅰ 내지 Ⅳ 의 화합물에서, R4는 저급 알킬, R11-치환 저급 알킬, 아릴, R11-치환 아릴, 아릴(저급)알킬, R11-치환 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴(저급)알킬, 또는 헤테로아릴이고, R5는 수소 또는 저급 알킬이다.
바람직하게는, 각 R11는 독립적으로, 아릴, R15-치환 아릴, 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 헤테로아릴, 니트로, 할로, 시아노, 아미노, 티오, -OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR13 2, 또는 -NR12C(O)R13이고, 각 R12및 R13은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 아릴, R15-치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 아릴(저급)알킬, 또는 R15-치환 아릴(저급)알킬이고, 각 R15는 독립적으로, 할로, 티오, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 또는 저급 알킬옥시이다.
화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, 및 IV 의 바람직한 화합물에서, 각 -WY- 연결기는 독립적으로, -C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -SO2NR7-, -NR7SO2- 또는 -NR7C(O)NR7- 이다. 한 구현예에서, 각 -WY- 연결기는 -SO2NR7- 또는 -NR7SO2- 이다. 또다른 구현예에서, 각 -WY- 연결기는 -NR7C(O)NR7- 이다. 특히 바람직한 구현예에서, 각 -WY- 연결기는 독립적으로, -C(O)NR7- 또는 -NR7C(O)- 이다. 각 -WY- 연결기가 -C(O)NR7- 인 화학식 Ⅰ 내지 Ⅳ 의 화합물이 가장 바람직하다.
화학식 Ⅰ 내지 Ⅳ 의 화합물에서, 각 R7이 바람직하게는 수소이다.
-WY- 연결기가 동일한 화학식 Ⅰ 내지 Ⅳ 의 화합물이 바람직하다. 이는 특히 화학식 Ⅲ 및 Ⅳ 의 화합물에 대해서도 마찬가지이다. 화학식 Ⅲ 및 Ⅳ 의 화합물에서, R3치환기가 서로 동일하고, R3라디칼이 부착된 나프틸 또는 치환 나프틸기가 서로 동일한 것이 바람직하다. 그러나, 상기 대칭은 반드시 요구되는 것은 아니다. 예를 들면, 화학식 Ⅳ 의 화합물에서, R3이 -C(O)OH 일 수 있고, 다른 R3이 -SO2OH 일 수 있다.
둘 이상의 바람직한 치환기를 함유하는 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 또는 Ⅳ 의 화합물이 특히 바람직하다. 첫번째 화합물이 두번째 화합물보다 더욱 바람직한 치환기를 함유하는 경우, 첫번째 화합물이 두번째 화합물보다 바람직하다. 예를 들면, 치환기 (Z)x, R1, R2, 및 -WY- 에 대한 바람직한 라디칼을 함유하는 화학식 Ⅳ 의 화합물이 오직 치환기 (Z)x및 -WY- 만에 대한 바람직한 라디칼을 함유하는 화학식 Ⅰ의 화합물보다 바람직하다.
화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물의 예로는, 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 형태인, 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
[식 중,
R4는 알킬, R11-치환 알킬, 아릴, R11-치환 아릴, 아릴(저급)알킬, R11-치환 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴(저급)알킬, R11-치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, R11-치환 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 R11-치환 헤테로아릴이고;
각 R11는 독립적으로, 아릴, R15-치환 아릴, 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 헤테로아릴, 니트로, 할로, 시아노, 아미노, 티오, -OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR13 2또는 -NR12C(O)R13이고,
각 R12및 R13는 독립적으로, 수소, 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 아릴, R15-치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 아릴(저급)알킬, 또는 R15-치환 아릴(저급)알킬이고;
R15는 독립적으로, 할로, 티오, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알킬옥시이고;
여기서, Z 는 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알킬옥시, 시아노, 할로, 티오, 아미노, 니트로, 또는 히드록시이고;
x 는 0, 1, 또는 2 이다].
화합물의 특히 바람직한 기는 하기의 화학식 Ⅴ 의 화합물이다: [식 중,
x 는 0 이고;
R7은 수소이고;
R3은 -SO3H 이고;
R4는 R11-치환 페닐이다 (여기서 각 R11은 독립적으로 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 시아노, 할로, 티오, 아미노, 아미도, 니트로 또는 히드록시임)].
화학식 Ⅰ의 다른 바람직한 화합물로서, 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 형태인, 화학식 Ⅵ 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
[식 중,
R4는 알킬, R11-치환 알킬, 아릴, R11-치환 아릴, 아릴(저급)알킬, R11-치환 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴(저급)알킬, R11-치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, R11-치환 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 R11-치환 헤테로아릴이고;
각 R11는 독립적으로, 아릴, R15-치환 아릴, 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 헤테로아릴, 니트로, 할로, 시아노, 아미노, 티오, -OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR13 2또는 -NR12C(O)R13이고,
각 R12및 R13는 독립적으로, 수소, 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 아릴, R15-치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 아릴(저급)알킬, 또는 R15-치환 아릴(저급)알킬이고;
R15는 독립적으로, 할로, 티오, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알킬옥시이고;
여기서 Z 는 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알킬옥시, 시아노, 할로, 티오, 아미노, 니트로, 또는 히드록시이고;
x 는 0, 1, 또는 2 이다].
화학식 Ⅰ의 다른 바람직한 화합물로서, 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 형태인, 화학식 Ⅶ 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
[식 중,
R4는 알킬, R11-치환 알킬, 아릴, R11-치환 아릴, 아릴(저급)알킬, R11-치환 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴(저급)알킬, R11-치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, R11-치환 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 R11-치환 헤테로아릴이고;
각 R11는 독립적으로, 아릴, R15-치환 아릴, 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 헤테로아릴, 니트로, 할로, 시아노, 아미노, 티오, -OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR13 2또는 -NR12C(O)R13이고,
각 R12은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 아릴, R15-치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 아릴(저급)알킬, 또는 R15-치환 아릴(저급)알킬이고;
각 R13는 독립적으로, 수소, 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 헤테로아릴,헤테로아릴(저급)알킬, 아릴(저급)알킬, 또는 R15-치환 아릴(저급)알킬이고;
R15는 독립적으로, 할로, 티오, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알킬옥시이고;
여기서 Z 는 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알킬옥시, 시아노, 할로, 티오, 아미노, 니트로, 또는 히드록시이고;
x 는 0, 1, 또는 2 이다].
화학식 Ⅰ의 다른 바람직한 화합물로서, 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 형태인, 화학식 Ⅷ 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
[식 중,
R4는 알킬, R11-치환 알킬, 아릴, R11-치환 아릴, 아릴(저급)알킬, R11-치환 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴(저급)알킬, R11-치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, R11-치환 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 R11-치환 헤테로아릴이고;
각 R8은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 니트로, 할로, 시아노, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -NR9 2, -C(O)NR9 2, -NR9C(O)R9, -OSO2R9, -SO2OR9, -SO2NR9 2, 또는 -NR9SO2R9이고;
각 R9는 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;
R10은 아릴, R15-치환 아릴, 헤테로아릴 또는 R15-치환 헤테로아릴이고;
각 R11는 독립적으로, 아릴, R15-치환 아릴, 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 헤테로아릴, 니트로, 할로, 시아노, 아미노, 티오, -OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR13 2또는 -NR12C(O)R13이고,
각 R12및 R13는 독립적으로, 수소, 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 아릴, R15-치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 아릴(저급)알킬, 또는 R15-치환 아릴(저급)알킬이고;
R15는 독립적으로, 할로, 티오, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알킬옥시이고;
여기서 Z 는 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알킬옥시, 시아노, 할로, 티오, 아미노, 니트로, 또는 히드록시이고;
x 는 0, 1, 또는 2 이다].
화학식 Ⅴ 내지 Ⅷ 의 화합물은 각 R3이 -SO3H 또는 테트라졸릴이고, 각 R7이 수소인 경우 특히 바람직하다. 대안적으로, 각 R3는 -COOH 이고, 각 R7은 수소이다.
약제 조성물 및 본 발명의 방법에 사용되기 적당한 본 발명의 화합물은 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 형태인, 하기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 하기 화합물에 제한되는 것은 아니다:
5-({3-[(3-메틸페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-[(4-메틸페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-[(4-메톡시페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-[(3-클로로페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-[(3-플루오로페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-((4-플루오로페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-[(3-메톡시페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-[(4-니트로페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-[(3-니트로페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-[(3-니트로-4-메틸페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
2-(N-{3,5-비스[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르바모일)벤조산;
2-(N-{3,5-비스[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르바모일)-4,5-디클로로벤조산;
5-({3-[(4-클로로페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
2-(N-{3,5-비스[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르바모일)-3,5-디클로로벤조산;
2-(N-{3,5-비스[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르바모일)-6-히드록시벤조산;
5-({3-(페닐카르보닐아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-(아세틸아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-(2-나프틸카르보닐아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-(1-나프틸카르보닐아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-[(2-메틸페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
(3S)-3-아미노-3-(N-{3,5-비스[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르바모일)프로파노산;
3-(N-{3,5-비스[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르바모일)-3-페닐프로파노산;
3-(N-{3,5-비스[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르바모일)-2-페닐프로파노산;
5-({5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]-3-[(2-술포페닐)카르보닐아미노]페닐)}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
3-(N-{3,5-비스[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르바모일)벤조산;
4-(N-{3,5-비스[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르바모일)벤조산;
3-(N-{3,5-비스[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르바모일)프로파노산;
5-({3-(시클로헥실카르보닐아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-(2-푸릴카르보닐아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-(4-피리딜카르보닐아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-(3-피리딜카르보닐아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-(2-페닐아세틸아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-(2-페녹시아세틸아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-(2-옥소-2-(2-퀴놀릴)아세틸아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-[2-(4-메틸페녹시)아세틸아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-[2-(4-메톡시페닐)아세틸아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-[(3-({3-[N-(4-메틸페닐)카르바모일]프로파노일아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-[2-(4-메틸페닐)아세틸아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-[2-(3-클로로페닐)아세틸아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({5-[(3-아미노-4-메틸페닐}카르보닐아미노]-3-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({5-(2-(2-나프틸옥시)아세틸아미노)-3-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({5-[(7-메톡시벤조[d]푸란-2-일)카르보닐아미노]-3-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-[(페닐술포닐)아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-[(3-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-[(3-{[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산;
5-[(3-{[(4-메톡시페닐)술포닐)아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산;
5-[(3-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-[(1-나프틸술포닐)아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}-카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-[(3-{[(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산;
5-[(5-{[벤질술포닐]아미노}-3-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산;
5-[(3-{[(3-클로로페닐)아미노]카르보닐아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일)페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산;
5-[(3-{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산;
5-[(3-{[(2-클로로페닐)아미노]카르보닐아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산;
5-[(3-{[(2-메틸페닐)아미노]카르보닐아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산;
5-[(3-{[(3-메틸페닐)아미노]카르보닐아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산;
5-[(3-{[(4-메틸페닐)아미노]카르보닐아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산;
5-[(3-{[(2-메톡시페닐)아미노]카르보닐아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산;
5-[(3-{[(3-메톡시페닐)아미노]카르보닐아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산;
5-[(3-{[(4-메톡시페닐)아미노]카르보닐아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-[(페닐아미노)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-[(3-클로로페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-히드록시나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-[(3-클로로페닐)카르보닐아미노]-5-(N-나프틸카르바모일)페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({3-[(4-메틸페닐)카르보닐아미노]-5-(N-(8-퀴놀릴)카르바모일)페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
(2S)-2-({5-[(4-메틸페닐)카르보닐아미노]-3-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)-3-페닐프로파노산;
5-({3-[(4-메틸페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술파모일나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
5-({5-[N-(6-카르복시나프틸)카르바모일]-3-[(4-메틸페닐)카르보닐아미노]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-카르복실산;
5-({3-아미노-5-[N-메틸-N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}-N-메틸카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산; 및
5-({5-[(3-클로로페닐)카르보닐아미노]-3-[N-메틸-N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}-N-메틸카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산.
이러한 화합물의 합성 및 설명은 실시예 1 내지 11 에 나타내었다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있다. 상기 경우, 모든 입체이성질체는 또한 본 발명의 범위내에 해당한다. 본 발명의 화합물은 개별적으로 단리된 입체이성질체 뿐만 아니라, 상기 입체이성질체의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 양이온 및 음이온은 또한 본 발명에 의해 포함되고, 본원에 기재된 약제 조성물 및 방법에 유용하다.
약제학적으로 허용가능한 염은 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우, 형성될 수 있는 염을 포함한다. 전형적으로 본 발명의 화합물은 적당한 양이온을 포함하는, 과잉의 알칼리 시약, 예컨대 히드록시드, 카르보네이트 또는 알콕시드 등으로 처리된다. Na+, K+, Ca2+및 NH4 +등의 양이온은 약제학적으로 허용가능한 염 중에 존재하는 양이온의 예가 된다. Na+염이 특히 유용하다. 그러므로, 허용가능한 무기 염기는 알루미늄 히드록시드, 칼슘 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 나트륨 카르보네이트 및 나트륨 히드록시드를 포함한다. 염은 또한 1차, 2차 및 3차 아민, 자연발생 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘,카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 등을 포함하는 고리형 아민의 염 등의 무기 염기를 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기성 기를 함유하는 경우, 산부가염이 제조될 수 있다. 화합물의 산부가염은 모 화합물 및 과잉의 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 (술페이트 및 비술페이트 염을 제공), 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 살리실산, p-톨루엔술폰산, 헥사노산, 헵타노산, 시클로펜타프로피온산, 락트산, o-(4-히드록시벤조일)벤조산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸-비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-나프토)산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, t-부틸아세트산, 라우릴황산, 글루쿠론산, 글루탐산, 3-히드록시-2-나프토산, 스테아르산, 뮤콘산 등으로부터 적당한 용매 중에 표준 방법으로 제조된다.
특정 화합물은 분자내염 또는 쯔비터이온을 형성한다.
본 발명의 약제 조성물은 바람직하게는 화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물을 함유한다. 예를 들면, 약제 조성물은 화학식 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ, Ⅵ, Ⅶ, 또는 Ⅷ 의 화합물을 유효 성분으로서 함유할 수 있다. 그러나, 본 발명의 임의의 화합물을 함유하는 약제 조성물이 고려된다. 모든 경우, 본 발명의 약제 조성물은 또한 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
본 발명의 약제 조성물은 비경구 투여를 위한 용액 또는 동결건조 분말로서 제형화될 수 있다. 분말은 적당한 희석제 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 담체의 첨가에 의해 사용전 재현탁될 수 있다. 액체 제형물은 일반적으로 완충된, 등장성 수용액이다. 적당한 희석제의 예로는 보통의 등장성 염수용액, 5% 수중 덱스트로오스 또는 완충된 나트륨 또는 암모늄 아세테이트 용액이다. 상기 제형물은 특히 비경구 투여에 적당하지만, 또한 경구 투여에 사용될 수 있다. 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 히드록시셀룰로오스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨 또는 나트륨시트레이트 등의 부형제를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 이와 다르게는, 이러한 화합물은 경구 투여를 위해 캡슐화, 정제화될 수 있거나, 또는 에멀션 또는 시럽 중에서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체는 조성물의 강화 또는 안정화를 위해, 또는 조성물의 제조를 용이하게 하기 위해 첨가될 수 있다. 액체 담체는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 글리세린, 염수, 알콜 및 물을 포함한다. 고체 담체는 전분, 락토오스, 칼슘 술페이트, 디히드레이트, 토양 알바 (terra alba), 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산, 탈크, 펙틴, 아카시아, 아가 또는 젤라틴을 포함한다. 담체는 또한 단독으로 또는 왁스와 함께, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 등의 서방형 물질을 포함한다. 고체 담체의 양은 다양하지만, 바람직하게는 투여 단위당 약 20 mg 내지 약 1 g 일 것이다. 약제 제제는 필요한 경우, 정제형을 위한 분쇄, 혼합, 과립화, 및 압축, 또는 경젤라틴 캡슐형을 위한 분쇄, 혼합및 충진을 포함하는 약학업계의 하기 통상적인 기술에 따라 제조된다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 엘릭시르, 에멀션 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형태일 것이다. 상기 액체 제형물은 경구로 직접 투여되거나, 연젤라틴 캡슐내에 충진된다.
적당한 약제 조성물의 일부의 구체적인 예가 하기 실시예 15 내지 17 에 기재되어 있다.
전형적으로, 본 발명의 약제 조성물은 고혈당, 타입 Ⅰ 당뇨, 또는 타입 Ⅱ 당뇨, 조합된 상기 질환 상태의 치료에서 약제 조성물의 용도를 지시하는 라벨을 갖는 용기내에 포장될 수 있다.
(c) 본 발명의 화합물의 사용 방법
본 발명의 화합물은 키나아제 도메인에 결합하고, 수용체의 자가인산화를 자극하는 것이 확인되었다 (하기 실시예 12). 덧붙여, 이러한 화합물은 글루코오스를 배양된 섬유아세포내로 전달을 유효하게 하는 인슐린의 능력을 강화하는 것을 나타내었다 (하기 실시예 13). 화합물은 또한 db/db 마우스에서의 혈중 글루코오스 수준을 강하시키는 것을 나타내었다 (도 1 및 2, 실시예 14).
구체적인 실시예, 하기 실시예 12 내지 14 에서 설명된, 인슐린 수용체의 자가인산화를 자극하고, 세포 내로의 글루코오스의 섭취를 자극하는 본 발명의 화합물의 능력은 당뇨 환자의 치료 및 취급에서의 유용함을 나타낸다. 어떠한 이론에 구애되지 않고, 본 발명의 화합물은 수용체의 키나아제 기능에 대해 직접 작용하며, 인슐린 결합 부위에 결합하기 위한 인슐린과 반드시 경쟁해야 하는 것은 아니고, 인슐린에 의해 나타는 바와 유사한 메카니즘에 의해 수용체의 활성화를 유효하게 하는 것은 아니라 여겨진다. 그러므로, 본 화합물은 직접 키나아제를 활성화시켜 자가인산화시키고, 인슐린의 작용을 강화하고, 세포외 기질을 인산화시키는 데에 있어서 수용체의 키나아제 기능을 활성화시키고, 일반적으로 지방 세포 및 인슐린 수용체를 갖는 세포에 의한 글루코오스 섭취를 증가시키고, 당뇨 환자의 혈중 글루코오스를 강하시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 활성에 의해, 인슐린 수용체의 키나아제 활성을 자극하고, 인슐린에 의해 인슐린 수용체의 활성화를 강화시키고, 세포의 글루코오스 섭취의 인슐린에 의한 자극을 강화시키고, 당뇨 환자의 글루코오스 섭취를 자극시키는 데에 사용될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 당뇨 치료에 유용하다.
본 발명의 한 국면은 인슐린 수용체의 키나아제 활성을 자극하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 인슐린 수용체, 또는 그의 키나아제 부분과, 인슐린 수용체의 키나아제 활성을 자극하기 충분한 양의 본 발명의 화합물을 접촉시키는 것을 포함한다. 인슐린 수용체의 키나아제 활성을 자극함으로써, 자가인산화 뿐만 아니라 세포외 기질의 인산화가 모두 강화된다. 인슐린 수용체의 키나아제 활성의 자극은 생체내 또는 시험관내에서 발생할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당뇨병에서 잠재적인 치료 효과를 위해 인슐린 수용체에서 자극 활성을 나타내고, 후속적으로 순환 글루코오스 수준을 강하시키는 것이 증명되었다. 유사하게, 인슐린 수용체에 대해, 그러므로 순환 글루코오스에 대한 동일한 효과를 나타내는 다른 화합물은 당뇨병의 치료에 유용한 잠재력을 갖는다.본 특허에서 청구된 화합물은 인슐린 수용체에 대해 작용하고, 그럼으로써 당뇨 환자의 순환 글루코오스 수준을 강하시키는 다른 새로운 제제를 발견하기 위한 모델로서 사용될 수 있다. 이러한 제제가 새로운 인슐린 수용체 촉진제/활성제 및 글루코오스-강하 치료제를 발견하기 위해 유용할 수 있는 방법에서의 단계들이 하기에 의해 달성될 수 있다. 화합물은 하기와 같은 다른 화합물의 발견에 필요한 분석을 검증하고, 최적화하고, 표준화할 수 있다:
1. 인슐린 수용체 키나아제의 세포질 키나아제 도메인 또는 인슐린 수용체 키나아제를 활성화/자극시킴;
2. 인슐린 수용체를 활성화/자극시킴;
3. 세포 및 조직내로의 글루코오스 섭취를 자극시킴;
4. 포유 동물에서 순환 글루코오스 수준을 강하시킴;
5. 인간에서 순환 글루코오스 수준을 강하시킴;
6. 세포 및 조직에서 지방분해를 저해함;
7. 포유 동물에서 지방분해를 저해함.
이러한 화합물은 분석에서 개선된 활성을 나타내는 하기와 같은 화합물을 발견하기 위한 기준으로서 사용될 수 있다:
1. 인슐린 수용체 키나아제의 세포질 키나아제 도메인 또는 인슐린 수용체 키나아제를 활성화/자극시킴;
2. 인슐린 수용체를 활성화/자극시킴;
3. 세포 및 조직내로의 글루코오스 섭취를 자극시킴;
4. 포유 동물에서 순환 글루코오스 수준을 강하시킴;
5. 인간에서 순환 글루코오스 수준을 강하시킴;
6. 세포 및 조직에서 지방분해를 저해함;
7. 포유 동물에서 지방분해를 저해함.
시험 화합물의 라이브러리내에서 구조 또는 화학 성질의 비교 및/또는 구조 또는 화학 성질을 매칭하는 알고리즘과 조합하여, 이러한 화합물은 생분석에서 활성을 나타내는 하기와 같은 화합물을 발견하기 위해 사용될 수 있다:
1. 인슐린 수용체 키나아제의 세포질 키나아제 도메인 또는 인슐린 수용체 키나아제를 활성화/자극시킴;
2. 인슐린 수용체를 활성화/자극시킴;
3. 세포 및 조직내로의 글루코오스 섭취를 자극시킴;
4. 포유 동물에서 순환 글루코오스 수준을 강하시킴;
5. 인간에서 순환 글루코오스 수준을 강하시킴;
6. 세포 및 조직에서 지방분해를 저해함;
7. 포유 동물에서 지방분해를 저해함.
구조의 비교 및/또는 분자 상호작용을 모델링하기 위해 구조를 매칭하는 알고리즘과 조합하여, 이러한 화합물은 생분석에서 활성을 나타내는 하기와 같은 화합물을 발견하기 위해 사용될 수 있다:
1. 인슐린 수용체 키나아제의 세포질 키나아제 도메인 또는 인슐린 수용체 키나아제를 활성화/자극시킴;
2. 인슐린 수용체를 활성화/자극시킴;
3. 세포 및 조직내로의 글루코오스 섭취를 자극시킴;
4. 포유 동물에서 순환 글루코오스 수준을 강하시킴;
5. 인간에서 순환 글루코오스 수준을 강하시킴;
6. 세포 및 조직에서 지방분해를 저해함;
7. 포유 동물에서 지방분해를 저해함.
본 발명의 또다른 국면에서, 인슐린 수용체는, 임의로 인슐린의 존재하에, 인슐린 수용체 또는 그의 키나아제 부분과, 그 수용체의 인슐린으로인한 활성화를 자극하기 충분한 양의 본 발명의 화합물을 접촉시킴으로써 활성화된다. 표적 인슐린 수용체는 포유 동물에서 세포의 표면에 임의로 존재할 수 있다. 이 경우, 화합물 또는 그의 약제 조성물을 포유 동물에게 투여함으로써 접촉이 유효하게 된다.
본 발명의 또다른 국면에서, 본 발명의 화합물은 인슐린 수용체를 전시하는 세포내로의 글루코오스 섭취를 자극하기 위해 사용된다. 이 방법은 임의로 인슐린의 존재하에, 세포내로의 글루코오스 섭취를 자극하기 충분한 양으로, 본 발명의 화합물과 세포를 접촉시키는 것을 포함한다. 표적 세포는 포유 동물에서 임의로 존재할 수 있고, 화합물과 수용체를 접촉시키는 단계는 화합물 또는 그의 약제 조성물을 포유 동물에게 투여함으로써 유효하게 될 수 있다.
포유 동물, 바람직하게는 인간에서의 고혈당 치료 방법은 본 발명의 또다른 면에 의해 제공된다. 포유 동물에서 고혈당의 치료 방법은 본 발명의 화합물 또는 그의 약제 조성물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 임의로, 이 방법은 부가 형태의 고혈당 치료법으로 포유 동물을 치료하는 것을 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 한 방법은 또한 본 발명의 화합물에 부가하여 인슐린을 포유 동물에게 투여하는 것을 또한 포함할 수 있다. 이와 다르게는, 고혈당의 치료를 위해 비인슐린 약물 또는 다른 대안적인 치료와 조합하여, 본 발명의 화합물을 포유 동물에게 투여할 수 있다. 포유 동물에게 투여되는 약물을 조합하는 전체 양은, 각각 개별적인 약물의 양이 그 자체로는 치료 목적을 위해 하위최적 (suboptimal)일 수 있지만, 치료적으로 유효해야 한다.
인슐린 투여의 매우 위험한 부작용은 혼수상태 가능성 및 사망 가능성이 있는 인슐린 유도의 고혈당이다. 이 문제는 인슐린에 대한 예측되지 않는 반응을 보이거나, 매우 다양한 순환 글루코오스 수준을 갖는 당뇨 환자에서 매우 심각하게 될 수 있다. 이러한 환자에게, 본 발명의 화합물을 하위-치료적 투여량의 인슐린과 함께 투여하는 것은, 당뇨 환자가 인슐린에 대해 과투여량으로인해 혼수상태 및 사망과 같은 심각한 결과를 겪을 가능성을 최소화할 것이다. 이러한 화합물은 인슐린의 존재하에 고혈당을 유도시킬 수 없는 것으로 보인다. 이러한 화합물은 인슐린의 유효성을 증가시키지만, 고혈당과 같은 실제의 인슐린 모방 효과를 나타내지 않는 것으로 보인다. 그러므로, 이러한 화합물은 효과적인 인슐린 독성완화제 (safener) 이다.
본 발명의 또다른 면은 포유 동물에서의 타입 Ⅰ 당뇨의 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 치료적으로 유효한 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제 조성물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 포유 동물은 인간이다. 상기 방법은 부가 형태의 타입 Ⅰ 당뇨 치료법으로 포유 동물을 치료하는 것을 더 포함한다. 예를 들면, 인슐린은 또한 포유 동물에게 투여될 수 있다. 포유 동물에 전달되는 인슐린의 양은 본 발명의 화합물과 함께 사용시 치료적으로 유효량이어야 한다. 그러나, 본 발명의 화합물과 함께 포유 동물에 전달되는 양은, 단독으로 포유 동물에게 전달되는 경우, 치료적으로 유효한 양보다 바람직하게는 더 적다. 임의의 본 발명의 치료에서 투여되는 인슐린은 천연원 또는 재조합체로부터 단리될 수 있다고 이해된다. 덧붙여, 인슐린 유사체는 임의의 본 발명의 치료에서 인슐린을 대체할 수 있다.
본 발명의 또다른 국면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제 조성물은 포유 동물에서 타입 Ⅱ 당뇨의 치료에 사용된다. 이 방법은 치료적으로 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제 조성물을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 이 경우도, 바람직한 대상은 인간이다. 또한, 본 발명의 다른 치료 방법과 같이, 이 방법은 부가 형태의 포유 동물에게 인슐린을 투여하는 등의 타입 Ⅱ 당뇨에 대한 치료법으로 포유 동물을 치료하는 것을 더 포함할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제 조성물은 상기 치료를 요구하는 환자에서 글루코오스 섭취를 강화하는 데에 사용된다. 치료 방법은 바람직하게는 약제학적 담체 중에 분산된, 유효량의 선택된 화합물의 비경구 및 경구 투여를 포함한다. 본 발명의 화합물의 유효 투여량은 일반적으로는 0.01 내지 1000 mg/kg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg, 더욱 바람직하게는 1 내지 30 mg/kg 의 범위에서 선택되지만, 투여 경로, 환자의 연령 및 상태에 따라 상이하며 당업자들에 의해 용이하게 결정될 것이다. 투여 단위는 급성 또는 만성 질환에 대해 매일 1 내지 10 회 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 본 발명에 따라 투여되는 경우 허용불가능한 독성학적 효과는 예측되지 않는다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약제 조성물은 치료될 환자 및 환자의 상태의 성질에 적당한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여 경로는 정맥내, 복강내, 근육내, 및 피하 주사를 포함하는 주사, 국소 적용, 비강 분무, 좌약 등을 통한 점막 또는 경피 전달에 의한 투여를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니며, 경구로 투여될 수 있다. 제형물은 임의로 리포솜 제형물, 에멀션, 점막을 투과하여 약물을 투여하기 위해 고안된 제형물 또는 경피 제형물일 수 있다. 각각의 이러한 투여 방법에 적당한 제형물은 예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 최신판, Mack Publishing Company, Easton, PA] 에서 발견될 수 있다.
(d) 본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명의 또다른 국면은 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법이다. 본 발명의 화합물은 공지 방법 그대로의 유기 화학의 통상적인 방법에 의해 제조된다. 일부의 경우, 보호기가 도입될 수 있고, 후에 제거될 수 있다. 아미노, 히드록실, 카르복실기에 대한 적당한 보호기는 문헌 [Greene 등,Protective Groups in Organic Synthesis, 2판, John Wiley and Sons, New York, 1991] 에 기재되어 있다. 일부의 경우, 관능기의 활성화는 특별한 반응을 수행하기 위해 요구될 것이다. 예를 들면, 카르복실산의 활성화는 문헌 [Larock,Comprehensive OrganicTransformations, VCH Publishers, New York, 1989] 에 기재된 다수의 상이한 시약을 사용함으로써 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지 방법 그대로의 아미노기의 아실화 또는 알킬화를 통해 제조될 수 있다. 예를 들면, 아실화의 구체예를 반응식 Ⅰ에 나타낸다. 알킬화에서, 알킬기는 화합물에 첨가되거나, 또는 치환될 수 있다. 알킬화는 적당한 용매, 예컨대 아세토니트릴, DMF, 또는 TMF 중에서, 0 내지 160 ℃, 전형적으로는 약 25 ℃에서, 환류하에, 1 내지 18 시간 동안 수행된다. 화합물은 마찬가지로 공지 방법 그대로의 축합 반응을 통해 합성될 수 있다. 예를 들면, 축합의 구체 내용을 반응식 Ⅳ 에 나타낸다. 축합 반응에서, 단순 기질, 예를 들면, 물 또는 HCl 은 둘 이상의 분자의 조합에 의해 방출된다. 축합 반응은 50 내지 125 ℃ 에서 유기 합성에서 사용되는 다수의 임의의 출발 물질의 첨가시 발생할 수 있다. 분자간의 축합 반응이 또한 발생할 수 있다.
축합 반응에서, 화학식 Ⅰ 의 화합물은 분자를 구성하는 하위 구조 α, β 및 γ로부터 어셈블링된다. 하위 구조 α, β 및 γ를 주요 방법 청구항에 나타낸다. 어셈블리는 연결기 -WY- 를 형성할 수 있는 반응기를 포함한다. 예를 들면, 어셈블리는 활성화된 하위 구조 α와 하위 어셈블리 β- γ와의 축합, 또는 하위 어셈블리 α- β 와 활성화된 하위 구조 γ의 축합, 또는 활성화된 하위 구조 α및 γ와 하위 구조 β와의 축합을 포함할 수 있다. 후자의 경우, 하위 구조 α및 γ의 동일성은 반응 생성물의 혼합물을 피하기 위해 바람직하다. 화학식 Ⅰ(α-β-α) 의 구성성분을 어셈블링하기 위해, 하나의 활성화된 하위 구조 β를 두하위 구조 α와 반응시킬 수 있다 (반응식 Ⅴ 참고).
화학식 Ⅰ의 구성성분은 공지 방법 그대로의 니트로기의 환원에 의해 제조될 수 있고, 이는 반응식 Ⅰ 또는 Ⅱ에 나타내었다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 에스테르 형은 가수분해되어 염 또는 화합물의 유리산을 형성할 수 있고, 이는 반응식 Ⅳ 에 나타내었다. 가수분해에서, 에스테르는 염기의 존재하에 물, 또는 알카놀과의 반응에 의해 비누화될 수 있다. 가수분해는 산 또는 염기에 의해 촉매되고, 이는 18 시간을 소요할 수 있다.
또한, 화학식 Ⅰ의 화합물의 통상적인 제조 방법은 치환기의 합성 또는 치환기의 전환을 포함한다. 예를 들면, 브로모 치환기는 히드록시기로 전환될 수 있고, 그의 역 또한 마찬가지이다.
또한, 본 발명의 화합물의 약제 조성물이 제조될 수 있고, 뿐만 아니라 상응하는 유리 염기, 및 임의의 비율의 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물이 용해되어 그의 입체이성질체를 산출할 수 있다. 염 형성에서, 유리산은 수성 히드록시드 또는 트리에탄올아민과 같은 염기성 시약의 첨가를 통해 염으로 전환되고, 이는 산의 수소 이온의 전부 또는 부분을 염기의 하나 이상의 양이온으로 대체한다.
본 발명의 화합물은 하기 실시예에 나타낸 바와 같이, 또는 당업자들에게 공지된 수단에 의해 예시된 합성을 변형하여 합성될 수 있다.
(e) 실시예
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것이다. 실시예는 어떠한방식으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니며, 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 사용 방법을 나타내기 위해 제공된 것이다.
실시예 1. 5-({3-[(3-메틸페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산 (화합물 7) 의 합성
본 발명에 따른 한 합성 경로를 하기 반응식 Ⅰ에 개략적으로 나타내었다:
5-니트로벤젠-1,3-디카르복실산, 화합물 1 을 디산 클로라이드(5-니트로벤젠-1,3-디카르보닐 클로라이드, 화합물 2) 로, 피리딘 중에서 과량의 티오닐 클로라이드의 작용에 의해 전환시켰다. 그 다음, 디산 클로라이드를 2 당량의 5-아미노-2-나프탈렌 술폰산, 화합물 3 과 반응시켜 비스-아미드 (5-({3-니트로-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산, 화합물 4) 을 수득하였다. 화합물 4 의 니트로기를 주석(Ⅱ) 클로라이드를 사용하여 산 수용액 중에서 환원시켜, 5-({3-아미노-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산, 화합물 5 를 수득하였다. 화합물 5 를 3-메틸벤조일 클로라이드, 화합물 6 과 반응시켜 화합물 7 을 수득하였다.
5-({3-니트로-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산 (화합물 4) 의 제조
10.56 g (0.05 mol) 의 5-니트로벤젠-1,3-디카르복실산을 18 mL (0.165 mol) 의 티오닐 클로라이드 중에 현탁한 후, 10 mL 피리딘에 첨가하였다. 혼합물을 투명한 용액이 될때까지 실온에서 교반한 후, 1 시간 더 교반하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공제거하였다.
22.33 g (0.10 mol) 의 5-아미노-2-나프탈렌술폰산을 150 mL 의 피리딘 중에서 현탁하고, 상기 50 mL (50:50) 의 디옥산 및 CHCl3중의 디산 클로라이드에 격렬한 교반하에 1 내지 2 시간 동안 첨가하였다. 조 생성물을 디옥산으로 침전시켰다. 오일 생성물을 뷔흐너 (Buchner) 깔때기 상에서 수합하였다. 갈색 오일 생성물을 500 mL 의 물 중에 용해시킨 후, 30 분에 걸쳐 침전시켰다. 고체 물질을 여과를 사용하여 수합하였다. 16.2 g 을 수득하였다.
5-({3-아미노-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산 (화합물 5) 의 제조
7.00 g (31.0 mmol) 의 주석(Ⅱ) 클로라이드 디히드레이트를 35 mL 의 농축HCl 중에 용해시키고, 0 내지 5 ℃ 까지 얼음조에서 냉각시켰다. 이를 7.5 g (9.6 mmol) 의 화합물 4 에 한 부로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 내지 3 시간 동안 격렬하게 교반한 후, 얼음조에서 냉각하였다. 백색 고체 물질을 여과에 의해 수합하고, 농축 HCl (15 mL x 3), 6N HCl (15 mL x 3), 및 1N HCl (20 mL x 4) 로 세척하였다. 이어서, 고체를 건조기에서 건조시켜, 5.65 g 을 수득하였다.
5-({3-[(3-메틸페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산 (화합물 7) 의 제조
100 mg (0.17 mmol) 의 화합물 5 를 5 mL 의 피리딘 및 2 mL 의 술폴란 중에 현탁하고, 0.030 mL (0.23 mmol) 의 3-메틸벤조일 클로라이드를 첨가하였다. 실온에서 약 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 투명 용액이 되었고, 고체 물질이 테트라히드로푸란 (THF) (100 mL) 에 의해 침전되었다. 고체 물질을 여과를 사용하여 수합하고, THF 로 3회 세척하였다. 80 mg 의 회백색 분말을 수득하였다.
실시예 2. 5-({3-[(3-메틸페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산 (화합물 7) 의 합성
5 mL 의 피리딘 및 2 mL 의 술폴란 중에 용해된 100 mg (0.17 mmol) 의 화합물 5 에 23 μL (0.172 mmol) 의 3-메틸벤조일 클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 부가적인 12 μL (0.085 mmol) 의 3-메틸벤조일 클로라이드를 첨가하고, 반응물을 2 시간 더 교반하였다. 과량의 산 클로라이드를 0.5 mL 의 메탄올 첨가에 의해 급랭하였다. 반응 생성물이 THF (100mL) 의 첨가시 침전하였고, 진공여과에 의해 수합하여, 78 mg 의 목적 화합물을 수득하였다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광법에 의해 확인하고, 순도를 RP-HPLC 에 의해 측정하였다.
실시예 3. 2-(N-{3,5-비스[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르바모일)벤조산 (화합물 17) 의 합성
10 mL 의 디메틸포름아미드 중에 용해된 100 mg (0.17 mmol) 의 화합물 5 에 50 mg (0.337 mmol) 의 프탈산 무수물을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 부가적인 25 mg (0.17 mmol) 의 프탈산 무수물을 첨가하고, 반응물을 24 시간 더 교반하였다. 반응 생성물이 THF (100 mL) 의 첨가시 침전하였고, 진공여과에 의해 수합하여, 74 mg 의 목적 화합물을 수득하였다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광법에 의해 확인하고, 순도를 RP-HPLC 에 의해 측정하였다.
실시예 4. 화학식 Ⅴ의 부가 화합물 합성
표 1 에 나타낸 하기 화합물을 실시예 1 내지 3 에 개략적으로 나타낸 것들과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. 실시예 1 내지 3 에 기재된 과정은 당업자에 의해 용이하게 변형되어, 광범위한 배열의 화학식 Ⅴ의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들면, 실시예 1의 반응식 Ⅰ의 화합물 6 대신 다양한 대안적인 산 클로라이드를 사용하여, 여러 상이한 화학식 Ⅴ의 화합물을 제조한다.
화합물 R1 R2
7 3-메틸페닐 H
8 4-메틸페닐 H
9 4-메톡시페닐 H
10 3-클로로페닐 H
11 3-플루오로페닐 H
12 4-플루오로페닐 H
13 3-메톡시페닐 H
14 4-니트로페닐 H
15 3-니트로페닐 H
16 3-니트로-4-메틸-페닐 H
17 2-카르복시페닐 H
18 4,5-디클로로-2-카르복시페닐 H
19 4-클로로페닐 H
20 3,6-디클로로-2-카르복시페닐 H
21 2-카르복시-3-히드록시페닐 H
22 페닐 H
23 메틸 H
24 2-나프틸 H
25 1-나프틸 H
26 2-카르복시-1-아미노에틸 H
27 2-카르복시-1-페닐에틸 H
28 2-카르복시-2-페닐에틸 H
29 2-술포페닐 H
30 3-카르복시페닐 H
31 4-카르복시페닐 H
32 2-카르복시에틸 H
33 시클로헥실 H
34 2-푸릴 H
35 4-피리딜 H
36 3-피리딜 H
37 페닐메틸 H
38 페녹시메틸 H
39 2-퀴녹살릴 H
40 4-메틸페녹시메틸 H
41 4-메톡시페닐메틸 H
42 2-[(4-메틸페닐)카르바모일]에틸 H
43 4-메틸페닐메틸 H
44 3-클로로페닐메틸 H
45 3-아미노-4-메틸페닐 H
46 (2-나프틸옥시)메틸 H
47 7-메톡시벤조[b]푸란-2-일 H
상기 표 1 에 나타낸 화합물의 IUPAC 명을 하기 표 2 에 나열하였다. IUPAC 명을 Chemistry 4D DrawTM(ChemInnovation Software, Inc) 를 사용하여 만들었다.
화합물 IUPAC 명
7 5-({3-[(3-메틸페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
8 5-({3-[(4-메틸페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
9 5-({3-[(4-메톡시페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
10 5-({3-[(3-클로로페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
11 5-({3-[(3-플루오로페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
12 5-({3-((4-플루오로페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
13 5-({3-[(3-메톡시페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
14 5-({3-[(4-니트로페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
15 5-({3-[(3-니트로페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
16 5-({3-[(3-니트로-4-메틸페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
17 2-(N-{3,5-비스[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르바모일)벤조산
18 2-(N-{3,5-비스[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르바모일)-4,5-디클로로벤조산
19 5-({3-[(4-클로로페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
20 2-(N-{3,5-비스[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르바모일)-3,5-디클로로벤조산
21 2-(N-{3,5-비스[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르바모일)-6-히드록시벤조산
22 5-({3-(페닐카르보닐아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
23 5-({3-(아세틸아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
24 5-({3-(2-나프틸카르보닐아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
25 5-({3-(1-나프틸카르보닐아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
26 (3S)-3-아미노-3-(N-{3,5-비스[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르바모일)프로파노산
27 3-(N-{3,5-비스[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르바모일)-3-페닐프로파노산
28 3-(N-{3,5-비스[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르바모일)-2-페닐프로파노산
29 5-({5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]-3-[(2-술포페닐)카르보닐아미노]페닐)}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
30 3-(N-{3,5-비스[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르바모일)벤조산
31 4-(N-{3,5-비스[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르바모일)벤조산
[표 2 계속]
32 3-(N-{3,5-비스[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르바모일)프로파노산
33 5-({3-(시클로헥실카르보닐아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
34 5-({3-(2-푸릴카르보닐아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
35 5-({3-(4-피리딜카르보닐아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
36 5-({3-(3-피리딜카르보닐아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
37 5-({3-(2-페닐아세틸아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
38 5-({3-(2-페녹시아세틸아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
39 5-({3-(2-옥소-2-(2-퀴놀릴)아세틸아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
40 5-({3-[2-(4-메틸페녹시)아세틸아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
41 5-({3-[2-(4-메톡시페닐)아세틸아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
42 5-[(3-({3-[N-(4-메틸페닐)카르바모일]프로파노일아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산
43 5-({3-[2-(4-메틸페닐)아세틸아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
44 5-({3-[2-(3-클로로페닐)아세틸아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
45 5-({5-[(3-아미노-4-메틸페닐}카르보닐아미노]-3-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
46 5-({5-(2-(2-나프틸옥시)아세틸아미노)-3-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
47 5-({5-[(7-메톡시벤조[d]푸란-2-일)카르보닐아미노]-3-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
실시예 5 5-[(3-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산 (화합물 50) 의 합성
5 mL 의 피리딘 및 2 mL 의 술폴란 중에 현탁된 100 mg (0.17 mmol) 의 화합물 5 에 36 mg (0.172 mmol) 의 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 부가적인 18 mg (0.085 mmol) 의 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 첨가하고, 반응물을 2 시간 더 교반하였다. 반응 생성물이 THF 의 첨가시 침전하였고, 진공여과에 의해 수합하였다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광법에 의해 확인하고, 순도를 RP-HPLC 에 의해 측정하였다.
실시예 6. 화학식 Ⅵ 의 부가 화합물의 합성
당업계 주지의 방법을 사용하는 실시예 5 에 기재된 합성을 변형함으로써, 표 3 에 나열된 화합물을 제조하였다.
화합물 R1 R2
48 페닐 H
49 2-나프틸 H
50 4-클로로페닐 H
51 4-플루오로페닐 H
52 4-메톡시페닐 H
53 4-메틸페닐 H
54 1-나프틸 H
55 2,4,6-트리메틸페닐 H
56 페닐메틸 H
상기 표 3 에 나타낸 화합물의 IUPAC 명을 하기 표 4 에 나열하였다. IUPAC 명을 Chemistry 4D DrawTM(ChemInnovation Software, Inc) 를 사용하여 만들었다.
화합물 IUPAC 명
48 5-({3-[(페닐술포닐)아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
49 5-({3-[(2-나프틸술포닐)아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
50 5-[(3-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노)-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
51 5-[(3-{[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산
52 5-[(3-{[(4-메톡시페닐)술포닐)아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산
53 5-[(3-{[(4-메틸페닐)술포닐]아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산
54 5-({3-[(1-나프틸술포닐)아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}-카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
55 5-[(3-{[(2,4,6-트리메틸페닐)술포닐]아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산
56 5-[(3-{[벤질술포닐]아미노}-3-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산
실시예 7. 5-[(3-{[(2-클로로페닐)아미노]카르보닐아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산 (화합물 59) 의 합성
10 mL 의 디메틸포름아미드 및 1 mL 의 피리딘 중에 현탁된 100 mg (0.17 mmol) 의 화합물 5 에 25μL (0.207 mmol) 의 2-클로로페닐 이소시아네이트를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 부가적인 12 μL (0.103 mmol) 의 2-클로로페닐 이소시아네이트를 첨가하고, 반응물을 2 시간 더 교반하였다. 반응 생성물이 THF 의 첨가시 침전하였고, 진공여과에 의해 수합하여, 57 mg 의 목적 화합물을 수득하였다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광법에 의해 확인하고, 순도를 RP-HPLC 에 의해 측정하였다.
실시예 8. 화학식 Ⅶ 의 부가 화합물의 합성
당업계 주지의 과정을 사용하는 실시예 7 에 기재된 합성을 변형함으로써,표 5 에 나타낸 화합물을 제조하였다.
화합물 R1 R2
57 3-클로로페닐 H
58 4-클로로페닐 H
59 2-클로로페닐 H
60 2-메틸페닐 H
61 3-메틸페닐 H
62 4-메틸페닐 H
63 2-메톡시페닐 H
64 3-메톡시페닐 H
65 4-메톡시페닐 H
66 페닐 H
상기 표 5 에 나타낸 화합물의 IUPAC 명을 하기 표 6 에 나열하였다. IUPAC 명을 Chemistry 4D DrawTM(ChemInnovation Software, Inc) 를 사용하여 만들었다.
화합물 IUPAC 명
57 5-[(3-{[(3-클로로페닐)아미노]카르보닐아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일)페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산
58 5-[(3-{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산
59 5-[(3-{[(2-클로로페닐)아미노]카르보닐아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산
60 5-[(3-{[(2-메틸페닐)아미노]카르보닐아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산
61 5-[(3-{[(3-메틸페닐)아미노]카르보닐아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산
62 5-[(3-{[(4-메틸페닐)아미노]카르보닐아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산
63 5-[(3-{[(2-메톡시페닐)아미노]카르보닐아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산
64 5-[(3-{[(3-메톡시페닐)아미노]카르보닐아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산
65 5-[(3-{[(4-메톡시페닐)아미노]카르보닐아미노}-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐)카르보닐아미노]나프탈렌-2-술폰산
66 5-({3-[(페닐아미노)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
실시예 9. 나트륨 5-({3-[(3-클로로페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-히드록시나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술포네이트 (화합물 82) 의 합성
하기 기재된 반응식 Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ 에 개략적으로 나타낸 과정에 따라 화합물 82 를 합성하였다.
3-아미노-5-(메톡시카르보닐)벤조산 (화합물 68) 의 제조
30 mL 의 THF 중에 용해된 2.75 g 의 모노-메틸-5-니트로이소프탈레이트 (또는 5-(메톡시카르보닐)-3-니트로벤조산), 화합물 67 에 100 mg 의 10 % 탄소상 팔라듐을 첨가하였다. 반응물을 45 psi의 H2대기하에 파르 (Parr) 수소화기에 두고, 16 시간 동안 진탕하였다. 고체 팔라듐 촉매를 셀라이트를 통한 진공여과에 의해 제거하고, 디에틸 에테르 중의 5 mL 의 1N HCl 를 여과물에 첨가하였다. 12 시간 동안 정치한 후, 고체를 진공 여과에 의해 수합하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 1.82 g 의 목적 생성물을 수득하였다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광법에 의해 확인하고, 순도를 RP-HPLC 에 의해 측정하였다.
3-[(3-클로로페닐)카르보닐아미노]-5-(메톡시카르보닐)벤조산 (화합물 70) 의 제조
0.576 g (2.49 mmol) 의 화합물 68 에 10 mL 의 THF, 10 mL 의 물, 및 2.6 mL 의 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 상기 반응 용액에 대안적으로 소량으로 5 mL 의 THF 및 2.6 mL 의 1N 수산화나트륨 수용액 중의 341 μL (2.74 mmol) 의 3-클로로벤조일 클로라이드 (화합물 69) 의 용액을 첨가하였다. 첨가하는 동안, 반응 용액의 pH 를 pH 페이퍼에 의해 확인하고, 반응 pH 를 8 이 초과하도록 유지하였다. 첨가를 완료한 후, TLC 는 화합물 68 이 잔존함을 나타내었다. 5 mL 의 THF 및 pH 8 초과를 유지하기 충분한 1N 수산화나트륨 수용액 중의 150 μL (1.21 mmol) 의 3-클로로벤조일 클로라이드 (69) 를 사용하여, 상기 과정을 반복하였다. TLC 분석이 화합물 68 의 완전환 소진을 나타낸 후, 반응물을 에틸 아세테이트 및 0.5 N 수성 중탄산나트륨으로 추출하였다. 이어서, 수성층을 6 N HCl 로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 휘발물을 진공제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/디에틸 에테르 50/50 으로 처리하여 백색 고체를 형성하고, 이를 진공여과에 의해 수합하였다. 0.604 g 의 목적 생성물을 수득하였다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광법에 의해 확인하고, 순도를 RP-HPLC 에 의해 측정하였다.
메틸 3-(클로로카르보닐)-5-[(3-클로로페닐)카르보닐아미노]벤조에이트 (화합물 71) 의 제조
0.319 g (0.96 mmol) 의 화합물 70 에 8 mL 의 티오닐 클로라이드를 첨가하고, 생성된 현탁액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 5 방울의 피리딘을 첨가하였다. 반응물은 즉시 균질한 용액이 되었다. 30 분후, 휘발물을 진공제거하고, 클로로포름 (10 mL) 을 첨가하고, 2회 진공제거하였다. 고체 생성물을 수득하였고, 이를 특징부여없이 사용하였다.
5-(아세틸아미노)나프탈렌-2-술폰산 (화합물 73) 의 제조
29.3 g (0.13 mol)의 5-아미노-2-나프탈렌술폰산 (화합물 72) 에 40 mL 의 피리딘 및 26 mL 의 아세트산 무수물을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 교반하였다. 24 시간 후, 생성된 용액을 60 mL 의 메탄올로 희석하였다. 이어서, 100 mL 의 메탄올 중의 3.6 g (0.156 mol) 의 나트륨 용액을 첨가하였다. 고체 침전물이 형성되기 시작한 후, 200 mL 의 디에틸 에테르를 첨가하고, 현탁액을 교반하였다. 고체를 진공여과에 의해 수합하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 38.9 g (0.11 mol) 의 목적 생성물을 수득하였다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광법에 의해 확인하고, 순도를 RP-HPLC 에 의해 측정하였다.
5-(아세틸아미노)나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 (화합물 74) 의 제조
38.9 g (0.11 mol)의 화합물 73 에 52 mL 의 인 옥시클로라이드, 105 mL 의 술폴란, 105 mL 의 아세토니트릴, 및 4 mL 의 디메틸아세트아미드를 첨가하였다.생성된 현탁액을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 각각 10 mL 의 술폴란 및 아세토니트릴을 더 첨가하고, 반응 온도를 50 ℃ 까지 증가시켰다. 2 시간 후, 반응물은 불투명해졌다. 반응 온도를 25 ℃ 까지 감소시킨 후, 반응물을 1 L 의 얼음상에 부었다. 모든 얼음이 용융된 후, 생성된 고체를 진공여과에 의해 수합하고, 냉수로 세척하였다. 33.5 g (0.11 mol) 의 목적 생성물을 수득하였다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광법에 의해 확인하고, 순도를 RP-HPLC 에 의해 측정하였다.
4-메틸페닐 5-(아세틸아미노)나프탈렌-2-술포네이트 (화합물 75) 의 제조
얼음/수조에서 냉각된 100 mL 의 피리딘 중의 15.7 mL (150 mmol) 의 p-크레솔에, 27.7 g (97.6 mmol)의 화합물 74 의 반을 첨가하였다. 10 분 후, 남은 반의 화합물 74 를 첨가하였다. 10 분이 더 경과된 후, 반응물을 냉수조로부터 제거하고, 상온까지 데웠다. 반응물을 얼음상에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 0.1 N 수성 HCl, 이어서 1.25 N 수성 NaOH로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 휘발물을 진공제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/t-부틸 메틸 에테르로부터 재결정화하여, 11.9 g (33.5 mmol) 의 목적 생성물을 수득하였다. 휘발물을 여과물로부터 제거하고, 10.5 g (29.5 mmol) 의 목적 생성물을 더 단리하였다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광법에 의해 확인하고, 순도를 RP-HPLC 에 의해 측정하였다.
4-메틸페닐 5-아미노나프탈렌-2-술포네이트 (화합물 76) 의 제조
9.05 g (0.03 mol) 의 화합물 75 에, 40 mL 의 디옥산 및 120 mL 의 6N 수성 HCl 을 첨가하였다. 반응 현탁액을 75 ℃ 까지 7 시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 실온까지 냉각하고, 10 N 수성 수산화나트륨으로 pH 10 까지 중성화하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 휘발물을 진공제거하였다. 이어서, 50 mL 의 디에틸 에테르 중의 1N HCl 을 첨가하여 고체를 형성하고, 이를 진공여과에 의해 수합하였다. 8.57 g (0.02 mol) 의 목적 생성물을 수득하였다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광법에 의해 확인하고, 순도를 RP-HPLC 에 의해 측정하였다.
메틸 5-[(3-클로로페닐)카르보닐아미노]-3-(N-{6-[(4-메틸페닐)옥시술포닐]나프틸}카르바모일)벤조에이트 (화합물 77) 의 제조
0.34 g (0.96 mmol) 의 화합물 71 에, 0.33 g (0.96 mmol) 의 화합물 76, 15 mL 의 디클로로메탄, 및 162 μL 의 피리딘을 첨가하였다. 16 시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트로부터 0.5 N 수성 HCl 을 사용하여 2회 추출하였다. 이어서, 유기층을 1M 수성 중탄산나트륨으로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 휘발물을 진공제거하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄으로부터 2회 스트리핑하고, 생성된 고체를 디클로로메탄 중에 현탁하였다. 고체를 진공여과에 의해 수합하였다. 0.28 g (0.44 mmol) 의 목적 생성물을 수득하였다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광법에 의해 확인하고, 순도를 RP-HPLC 에 의해 측정하였다.
5-[(3-클로로페닐)카르보닐아미노]-3-(N-{6-[(4-메틸페닐)옥시술포닐]나프틸}카르바모일)벤조산 (화합물 78) 의 제조
0.28 g (0.44 mmol) 의 화합물 77 에, 50 mL 의 THF 을 첨가하여 균질한 용액을 형성하였다. 이어서, 2.24 mL (2.24 mmol) 의 1N 수산화리튬 수용액을 첨가하였다. 이는 고체를 생성하였고, 이를 15 mL의 물의 첨가에 의해 용해시켰다. 10 시간 후, 반응 pH 를 1 까지 낮추고, 휘발성 THF 을 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성된 고체를 진공여과에 의해 수합하였다. 0.28 g (0.44 mmol) 의 목적 생성물을 수득하였다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광법에 의해 확인하고, 순도를 RP-HPLC 에 의해 측정하였다.
4-메틸페닐 5-({3-(클로로카르보닐)-5-[(3-클로로페닐)-카르보닐아미노]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술포네이트 (화합물 79) 의 제조
23.4 mg (38.1 μmol) 의 화합물 78 에, 0.5 mL 의 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 현탁액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 mL 의 아세토니트릴을 첨가하였다. 또 1시간 후, 반응물이 현탁액으로 잔존하여, 1 mL 의 THF 을 첨가하였다. 반응 용액은 1 시간 내에 균질하게 되었다. 30 분 동안 더 교반한 후, 휘발물을 진공제거하고, 생성된 잔류물을 클로로포름으로부터 2 회 스트리핑하였다. 고체 생성물을 수득하였고, 특징부여없이 사용하였다.
4-메틸페닐 5-({3-[(3-클로로페닐)-카르보닐아미노]-5-[N-(6-히드록시나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술포네이트 (화합물 81) 의 제조
24.1 mg (38.1 μmol) 의 화합물 79 에, 10 mL 의 디클로로메탄을 첨가하고, 이어서 5 mL 의 1:1 디클로로메탄:THF 중에 용해된 16.7 mg (105 μmol) 의 5-아미노-2-나프톨 (80) 을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 1N 수성 HCl 로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 휘발물을 진공제거하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 처리하여, 황색 용액 및 고체 침전물을 형성하였다. 고체를 진공여과에 의해 수합하여, 15 mg (19.9 μmol) 의 목적 생성물을 수득하였다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광법에 의해 확인하고, 순도를 RP-HPLC 에 의해 측정하였다.
나트륨 5-({3-[(3-클로로페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-히드록시나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술포네이트 (화합물 82) 의 제조
12.0 mg (15.0 μmol) 의 화합물 81 에 400 μL 의 메탄올을 첨가하였다. 교반된 현탁액에, 400 μL 의 1.37 M 메탄올 중의 나트륨 메톡시드 용액을 첨가하였다. 현탁액은 곧 균질하게 되었다. 반응물을 상온에서 40 시간 동안 교반하였다. 6N HCl 을 사용하여 반응물을 pH 1 까지 산성화하고, 휘발물을 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성된 고체를 0.5 mL 의 물중에 현탁하고, 고체를 원심분리에 의해 수합하였다. 10 mg (15 μmol) 의 목적 화합물을 수득하였다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광법에 의해 확인하고, 순도를 RP-HPLC 에 의해 측정하였다.
실시예 10. 화학식 Ⅷ 의 부가 화합물의 합성
당업계 주지된 과정을 사용하는 실시예 9에 기재된 합성을 변형함으로써, 하기 표 7 에 나타낸 화합물을 제조하였다.
상기 표 7 에 나타낸 화합물의 IUPAC 명을 하기 표 8 에 나열하였다. IUPAC 명을 Chemistry 4D DrawTM(ChemInnovation Software, Inc) 를 사용하여 만들었다.
화합물 번호 IUPAC 명
82 나트륨 5-({3-[(3-클로로페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-히드록시나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술포네이트
83 5-({3-[(3-클로로페닐)카르보닐아미노]-5-(N-나프틸카르바모일)페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
84 5-({3-[(4-메틸페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(8-퀴놀릴)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
85 (2S)-2-({5-[(4-메틸페닐)카르보닐아미노]-3-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)-3-페닐프로파노산
86 5-({3-[(4-메틸페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술파모일나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
실시예 11. 5-({5-[N-(6-카르복시나프틸)카르바모일]-3-[(4-메틸페닐)카르보닐아미노]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-카르복실산 (화합물 91) 의 합성
화합물 91 을 하기 기재된 반응식 Ⅴ의 개략적으로 나타낸 과정에 따라 합성하였다.
메틸 3-(메톡시카르보닐)-5-[(4-메틸페닐)카르보닐아미노]벤조에이트 (화합물 88) 의 제조
50 mL 의 클로로포름 및 1.05 mL (6.00 mmol) 의 디이소프로필에틸아민 중에 현탁된 1.20 g (5.74 mmol) 의 메틸 5-아미노-3-(메톡시카르보닐)벤조에이트, 화합물 87 에, 10 mL 의 클로로포름 중의 836 μL (6.32 mmol) 의 p-톨루오일 클로라이드를 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 2 mL 의 클로로포름 중의 100 μL (0.60 mmol) 의 디이소프로필에틸아민 및 100 μL (0.76 mmol) 의 p-톨루오일 클로라이드를 더 첨가하였다. 30 분 후, 휘발물을 회전 증발에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1 N 수성 NaOH 로 추출하고, 이어서 물로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 휘발물을 진공제거하였다. 1.86 g (5.68 mmol) 의 목적 화합물을 수득하였다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광법에 의해 확인하고, 순도를 RP-HPLC 에 의해 측정하였다.
5-[(4-메틸페닐)카르보닐아미노]벤젠-1,3-디카르복실산 (화합물 89) 의 제조
50 mL 의 메탄올 중에 현탁된 1.50 g (4.58 mmol) 의 화합물 88 에 11 mL (11 mmol) 의 1M 수성 LiOH 를 첨가하였다. 현탁액을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 거의 투명한 용액을 수득하였고, 이를 여과하여 소량의 불용성 물질을 제거하였다. 메탄올을 휘발물로부터 회전 증발에 의해 제거하고, 1N HCl 을 사용하여 수용액의 pH 를 1 까지 낮추었다. 생성된 고체 침전물을 진공여과에 의해 수합하고, 물로 세척하였다. 1.37 g (4.57 mmol) 의 목적 화합물을 수득하였다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광법에 의해 확인하고, 순도를 RP-HPLC 에 의해 측정하였다.
5-[(4-메틸페닐)카르보닐아미노]벤젠-1,3-디카르보닐 클로라이드 (화합물 90) 의 제조
40.0 mg (13.4 mmol) 의 화합물 89 에 2 mL 의 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 100 μL 의 피리딘을 첨가하였다. 반응물은 30 분 후 투명한 용액이 되었다. 반응물을 4 시간 더 교반하였다. 휘발물을 진공제거하고, 클로로포름 (10 mL) 을 첨가하고, 2회 진공제거하였다. 고체 생성물을 수득하였고, 이를 특징부여없이 사용하였다.
5-({5-[N-(6-카르복시나프틸)카르바모일]-3-[(4-메틸페닐)카르보닐아미노]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-카르복실산 (화합물 91) 의 제조
3 mL 의 클로로포름 중의 13.4 mmol 의 화합물 90 에 4 mL 의 피리딘 중에 용해된 50.0 mg (26.7 mmol) 의 화합물 (5-아미노-2-나프토산) (참고, Price, C.C.; Michel, R. H.J. Amer. Chem.Soc. 74, 3652 (1952)) 을 첨가하였다. 반응 용액을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하여 침전물을 형성하고, 이를 원심분리에 의해 수합하였다. 이 고체를 메탄올 중에 용해시키고, 2 일 동안 정치시켰다. 미세한 침전물을 원심분리에 의해 수합하고, 목적 화합물을 RP-HPLC (완충액 A: 5% 아세토니트릴, 95 % 물, 0.05 % TFA, 완충액 B: 95% 아세토니트릴, 5% 물, 0.05 % TFA) 에 의해 정제하였다. 1.1 g (1.73 μmol) 의 목적 화합물을 수득하였다. 생성물을1H NMR 및 질량 분광법에 의해 확인하고, 순도를 RP-HPLC 에 의해 측정하였다.
실시예 12. 부가 비나프틸술폰산의 합성
표 9 에 나타낸 하기 부가 화합물을 실시예 1 내지 3 에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다.
화합물 R1 R2 R3
92 N-메틸-(6-술포나프틸)아미노 H N-메틸-(6-술포나프틸)아미노
93 N-메틸-(6-술포나프틸)아미노 3-클로로벤조일 N-메틸-(6-술포나프틸)아미노
상기 표 9 에 나타낸 화합물의 IUPAC 명을 하기 표 10 에 나열하였다. IUPAC 명을 Chemistry 4D DrawTM(ChemInnovation Software, Inc) 를 사용하여 만들었다.
화합물 IUPAC 명
92 5-({3-아미노-5-[N-메틸-N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}-N-메틸카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
93 5-({5-[(3-클로로페닐)카르보닐아미노]-3-[N-메틸-N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}-N-메틸카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산
실시예 13. 32 P-세포질 키나아제 도메인 (CKD) 자가인산화 분석
완전한 인간 인슐린 수용체의 β-키나제 도메인 (CKD) 를 바큘로바이러스에서 발현시키고, 그로부터 정제하였다. 50 mM 트리스ㆍHCl, 2 mM MnCl2, 10 mM MgCl2의 용액 중의 CKD (4.0 ㎍/mL) (최종 부피 50 ㎕) 를 50 μmol ATP 및 5 μCi32P-ATP (3000 Ci/mmol) 와 조합하였다. 시험 화합물, 또는 베히클 (DMSO) 를 최종 DMSO 농도 1% 까지 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 반응을 10 ㎕의 200 mM EDTA 의 첨가에 의해 종료시켰다. 30 ㎕ 부피를 제거하고, 5 ㎕ 의 6X Laemmeli 나트륨 도데실 술페이트 (SDS) 처리 완충액과 혼합하고, 94 ℃ 까지 5 분동안 가열하였다. 이어서, 20 ㎕ 분취량을 SDS-PAGE 겔 상에서 러닝시켰다. CKD 밴드내로 함입된 방사성을 겔의 포스포이미징 (phosphorimaging) 에 의해, 또는 활성 밴드의 신틸레이션 카운팅에 의해 정량하였다.
이 분석에 대한 결과를 표 11 에 나타내었다. 인산화를 증가시키는 화합물의 효능은 베히클 수준의 백분율로서 나타내었다.
[표 11 계속]
실시예 14. 글루코오스 전달 활성
3T3 L1 섬유아세포 (ATCC) 를 둘베코 변형 이글스 배지 (DMEM) 중에서 10% 우태혈청 (FBS, 배지) 과 함께 배양하였다. 세포를 24-웰 플레이트에 3x104세포/웰 의 밀도로 깔았다. 콘플루언스에 도달한 후 2일에, 세포를 1.7 μM 인슐린으로 보충된 0.5 mM 이소부틸메틸잔틴 (IBMX), 1μM 덱사메타손으로 3일 동안 처리하였다. 이어서, 세포를 1.7 μM 인슐린을 갖는 배지로 옮겨 2일 더 두었다. 세포를 배지에서 추가적으로 4 일 동안 유지시켰다. 최종적으로 세포를 DMEM 중에서 0.1% 소혈청알부민 (BSA) 중에서 밤새 혈청 결핍 (serum starved) 시켰다.
다음날, 배양 배지를 150 mM NaCl, 1.7 mM KCl, 0.9 mM CaCl2, 1.47 mM K2HPO4(pH 7.4) 로 대체하고, 여기에 실험 화합물 또는 그의 베히클 (DMSO) 을 첨가하였다. 인슐린 또는 그의 베히클 (0.01 % BSA) 을 분석 완충액 (각각 시험 화합물 또는 베히클을 포함) 중에서 최종 농도 5.6 nM 로 희석하였다. 37 ℃ 에서 30 분 동안 인큐베이션한 후, 5 μCi/mL14C-2-Dixie-D-글루코오스를 첨가하고, 인큐베이션을 30 분 동안 37 ℃에서 계속하였다. 이어서, 세포를 250 ㎕의 용균 완충액 (50 mM HEPES pH 7.6, 1% 트리톤 X-100) 중의 빙냉의 PBS/20 mM 글루코오스 및 Lysol 로 3회 30 분 동안 실온에서 세척하였다. 용균물 중의 방사성을 신틸레이션 카운팅에 의해 정량하였다.
일단14C-2-디옥시-D-글루코오스가 세포내로 전달되면, 이것은 방출되지 않는다. 글루코오스 전달은 그러므로 용균물 중의 방상성의 양에 비례한다. 베히클 제어의 표준 편차 및 시험 샘플의 최대 표준 편차 (일반적으로 150 % 의 베히클 제어) 의 합 보다 더욱 크게 글루코오스 전달을 증가시키는 데에 필요한 화합물의 농도를 EC (유효 농도) 로서 기록하였다.
글루코오스 전달 활성 분석의 결과를 하기 표 12 에 나타내었다.
실시예 15. db/db 마우스에서의 혈중 글루코오스 수준 결정
7 내지 9 주령 수컷 db/db 마우스 (Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine) 를 혈중 글루코오스 수준에 대한 화합물의 효과의 연구에 사용하였다. 마우스를 12h/12h 낮/밤 주기에 두고, 실험을 밤 기간 후 즉시 개시하였다 (7:00 a.m.). 이때 사료를 회수하고, 최종 혈중 글루코오스 측정을 수행한 후 돌려주었다.
100 U/mL 스톡 인슐린을 1:200 으로 PBS (인산완충염수, Gibco, BRL) 를 사용하여 희석함으로써, 인슐린 (0.5 U/mL, Humulin R, Catalog HI-201, Lilly, Indianapolis, Indiana) 을 제조하였다. 화합물을 PBS 또는 PBS 중의 20% DMSO 의 베히클 중에서 제조하였다.
5 내지 10 개체를 (평균 체중 40 내지 50 g) 각 처리 조건에 사용하였다. 마우스에 PBS 중의 0.01 U 인슐린을 피하주사하고, 이어서 0.1 mL 의 화합물 또는 그의 베히클을 복강내주사하였다. 혈액 샘플을 약물 또는 베히클 투여후 0 분, 15 분, 30 분, 1시간, 2 시간 및 4 시간에 꼬리 채혈에 의해 채취하였다. 글루코미터 및 글루코오스 스트립 (Bayer) 을 사용하여 글루코오스를 측정하였다. 수득된 데이타를 도 1 및 도 2 에 나타내었다.
도 1 은 db/db 마우스에서의 혈중 글루코오스 수준에 대한 인슐린과 조합된 화합물 8 의 효과를 나타낸다. 인산완충염수 (PBS) 중의 인슐린 또는 PBS 중의 화합물 8 및 인슐린을 주사한 후 다양한 시점의 혈중 글루코오스 수준을 나타낸다. 혈중 글루코오스 수준을 "0-시간" 값의 백분율로서 기록하였다.
도 2 는 db/db 마우스에서의 혈중 글루코오스 수준에 대한 인슐린과 조합된 화합물 10 의 효과를 나타낸다. PBS 중의 화합물 10, 그의 베히클 (DMSO) 및 인슐린을 db/db 마우스에 주사한 후 다양한 시점의 혈중 글루코오스 수준을 나타낸다. PBS 중의 인슐린, 또는 PBS 및 DMSO 를 주사한 후의 다양한 시점에서의 혈중 글루코오스 수준을 비교하여 나타내었다.
실시예 16. 3T3-HIR 세포에 대한 효과
3T3-HIR 세포를 6 웰 디쉬에서 10% FBS 의 DMEM 에서 배양하였다. 90 % 콘플루언시에 도달한 후, 세포를 0.1 % BSA 의 DMEM 에서 16 시간 동안 혈청 결핍시켰다. 세포를 2.5 nM 인슐린의 존재 또는 부재하에 15 분 동안 37 ℃ 에서 3.2, 10, 32, 56 및 100 μM 의 화합물로 자극하였다. 세포를 용균 완충액 중에서 용균시키고, 각 샘플로부터 20 ㎍의 총 세포 용균물을 8% SDS-PAGE 중에 용해시키고, Immobilon-P 막 상으로 옮기고, 항-포스포티로신 항체로 프로빙하였다. 인슐린 수용체 β-서브유닛 및 IRS-1 단백질 밴드를 도 3 에 나타낸 오토라디오그램으로 포스포이미져 (Phosphorimager, Molecular Dynamics) 를 사용하여 확인 및 정량하였다.
실시예 17. 경구 약제 조성물 제제 - 고체 투약 제형물
경구 투여용 약제 조성물을 하기를 조합하여 제조할 수 있다:
중량%
본 발명의 화합물 10%
마그네슘 스테아레이트0.5 %
전분2.0 %
히드록시프로필메틸셀룰로오스 1.0 %
미세결정형 셀룰로오스86.5 %
혼합물을 정제로 압축하고, 경젤라틴 캡슐내로 충진하였다.
정제를 필름형성제 (예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스), 안료 (예를 들면, 티타늄 디옥시드), 및 가소화제 (예를 들면, 디에틸 프탈레이트) 의 현탁액을 사용하고, 용매의 증발에 의해 필름을 건조함으로써 코팅할 수 있다. 필름 코팅은 2.0 % 내지 6.0 %, 바람직하게는 약 3.0 % 의 정제 중량을 포함할 수 있다.
실시예 18. 경구 약제 조성물 제제 - 캡슐
경구 투여에 적당한 본 발명의 약제 조성물을 하기를 조합함으로써 제조할 수 있다:
중량%
본 발명의 화합물 20 %
폴리에틸렌 글리콜80%
의약 조성물을 필요한 경우 증점제를 첨가하여, 액체 담체 중에 분산 또는 용해시킨다. 이어서, 제형물을 적당한 기술에 의해 연젤라틴 캡슐내에 봉입한다.
실시예 19. 비경구 투여용 약제 조성물
비경구 투여용 약제 조성물을 하기를 조합함으로써 제조할 수 있다:
바람직한 수준
화학식 Ⅰ 내지 Ⅷ 의 화합물1.0 %
염수99.0 %
용액을 멸균하고, 멸균 용기에 봉합한다.
상기 명세서 중에 인용된 모든 문헌은 본원에서 참고로 포함된다. 본 발명의 범위 및 취지로부터 이탈하지 않고, 본 발명 다양하게 수정 및 변형될 수 있음은 당업자들에게 명백할 것이다. 본 발명이 구체적인 바람직한 구현예와 함께 기재되었지만, 청구된 본 발명은 상기 구체적인 구현예에 제한되는 것은 아니라고 이해되어야 한다. 사실상, 당업자들에게 명백한 본 발명을 수행하기 위해 기재된 형태의 다양한 수정이 하기 청구범위의 범위내에서 의도된다.

Claims (48)

  1. 임의로 단일 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물 형태인, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [식 중,
    R1및 R2는 독립적으로, 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, -S(O)2R4, -S(O)2OR4, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 또는 저급 알케닐이거나, 또는 R1및 R2는 연결된 질소와 함께 C3-C9헤테로아릴, C3-C5헤테로시클릴이거나, 또는 R1및 R2모두 산소이고, 연결된 질소와 함께 -NO2를 형성하고;
    R3은 고리 B 상의 치환기이고, -SO2OR6, -C(O)OR6, -SO2NR6 2, -C(O)NR6 2또는 테트라졸릴이고;
    나프틸 및 페닐 사이의 각 연결기 -WY- 는 나프틸 상의 고리 A 를 가로지르고, 독립적으로 -C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH=CH-, -NR7CH2-, -CH2NR7-, -NR7C(O)NR7-, -NR7C(O)O-, -OC(O)NR7-, -NR7SO2O-, -OSO2NR7-, -OC(O)O-, -SO2NR7-, -NR7SO2-, -OSO2- 또는 -SO2O- 이고;
    각 R4및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, R11-치환 알킬, 아릴, R11-치환 아릴, 아릴(저급)알킬, R11-치환 아릴(저급)알킬, R11-치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, R11-치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, R11-치환 헤테로시클릴, 또는 저급 알케닐이고;
    각 R6및 R7은 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;
    각 Z 는 비간섭 치환기이고;
    각 x 및 v 는 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3 이고;
    각 R8은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 저급 알케닐, 니트로, 할로, 시아노, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -NR9 2, -C(O)NR9 2, -NR9C(O)R9, -OSO2R9, -SO2OR9, -SO2NR9 2, 또는 -NR9SO2R9이고;
    R10은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이고;
    각 R11은 독립적으로 아릴, 치환 아릴, 알킬, 치환 알킬, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 저급 알케닐, 니트로, 할로, 시아노, -OR12, -SR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -NR12 2, -C(O)NR13 2, -NR12C(O)R13, -OS2R12, -SO2OR12, -SO2NR12 2또는 -NR12SO2R12이고;
    각 R9, R12및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴(저급)알킬, 또는 치환 아릴(저급)알킬이고;
    단, R10이 나프틸이고, v 가 0 이고, 각 -WY- 가 -C(O)NR7- 또는 -NR7C(O)- 인 경우, Z 가 -SO2OH 가 아니고; R1또는 R2가 -C(O)NR4R5인 경우, R13이 아릴 및 치환 아릴이 아니다].
  2. 제 1 항에 있어서, 각 Z 가 독립적으로, 알킬, 치환 알킬, 시아노, 할로, 니트로, -SR14, -OR14, 또는 -NR14 2이고,
    각 R14가 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 치환 저급 알킬인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 각 Z 가 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알킬옥시, 시아노, 할로, 티오, 아미노, 니트로 또는 히드록시인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 각 x 가 0 인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R3이 -SO2OR6, -SO2NR6 2, -C(O)OR6, -C(O)NR6 2또는 테트라졸릴인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R3이 -SO2OH, -C(O)OH 또는 테트라졸릴인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물의 형태인, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
  8. 제 7 항에 있어서, R10이 아릴 또는 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, R10이 나프틸 또는 치환 나프틸, 페닐 또는 치환 페닐인 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서, v 가 1, 2 또는 3 인 경우,
    각 R8이 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 니트로, 할로, 시아노, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -NR9 2, -C(O)NR9 2, -NR9C(O)R9, -OSO2R9, -SO2OR9, -SO2NR9 2또는 -NR9SO2R9이고;
    각 R9가 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, 각 R8이 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 니트로, 할로, 시아노, 아미노, 저급 알킬옥시, 티오 또는 -OC(O)R9이고;
    각 R9가 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  12. 제 7 항에 있어서, v 가 0 인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물의 형태인, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
  14. 제 1 항에 있어서, 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물의 형태인, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
  15. 제 1 항, 제 7 항, 제 13 항 또는 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    각 Z 가 독립적으로, 알킬, 치환 알킬, 시아노, 할로, 니트로, -SR14, -OR14, 또는 -NR14 2이고;
    각 R14가 독립적으로 수소, 저급 알킬, 또는 치환 저급 알킬인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, 각 Z 가 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알킬옥시, 시아노, 할로, 티오, 아미노, 니트로, 또는 히드록시인 화합물.
  17. 제 1 항, 제 7 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 x 가 0 인 화합물.
  18. 제 1 항, 제 7 항, 제 13 항 또는 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -SO2OR6, -SO2NR6 2, -C(O)OR6, -C(O)NR6 2또는 테트라졸릴인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, R3이 -SO2OH, -C(O)OH 또는 테트라졸릴인 화합물.
  20. 제 1 항, 제 7 항, 제 13 항 또는 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -C(O)R4, -C(O)NR4R5또는 -SO2R4이고;
    R2가 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서, 각 R4가 저급 알킬, R11-치환 저급 알킬, 아릴, R11-치환아릴, 아릴(저급)알킬, R11-치환 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴(저급)알킬, 또는 헤테로아릴이고;
    R5가 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서, 각 R11가 독립적으로, 아릴, R15-치환 아릴, 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 헤테로아릴, 니트로, 할로, 시아노, 아미노, 티오, -OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR13 2, 또는 -NR12C(O)R13이고;
    각 R12및 R13가 독립적으로, 수소, 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 아릴, R15-치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 아릴(저급)알킬, 또는 R15-치환 아릴(저급)알킬이고;
    각 R15가 독립적으로, 할로, 티오, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 또는 저급 알킬옥시인 화합물.
  23. 제 1 항, 제 7 항, 제 13 항 또는 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 각 -WY- 연결기가 독립적으로, -C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -SO2NR7-, -NR7SO2- 또는 -NR7C(O)NR7- 인 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서, 각 -WY- 연결기가 -C(O)NR7- 인 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서, 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물의 형태인, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [식 중,
    R4는 알킬, R11-치환 알킬, 아릴, R11-치환 아릴, 아릴(저급)알킬, R11-치환 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴(저급)알킬, R11-치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, R11-치환 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 R11-치환 헤테로아릴이고;
    각 R11는 독립적으로, 아릴, R15-치환 아릴, 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 헤테로아릴, 니트로, 할로, 시아노, 아미노, 티오, -OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR13 2또는 -NR12C(O)R13이고;
    각 R12및 R13는 독립적으로, 수소, 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 아릴, R15-치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 아릴(저급)알킬, 또는 R15-치환 아릴(저급)알킬이고;
    R15는 독립적으로, 할로, 티오, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알킬옥시이고;
    여기서, Z 는 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알킬옥시, 시아노, 할로, 티오, 아미노, 니트로, 또는 히드록시이고;
    x 는 0, 1, 또는 2 이다].
  26. 제 25 항에 있어서, 각 R3이 -SO3H, -C(O)OH 또는 테트라졸릴이고; 각 R7이 수소인 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서, x 가 0 이고, R3이 -SO3H 이고, R4가 R11-치환 페닐 (여기서, 각 R11은 독립적으로 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 시아노, 할로, 티오, 아미노, 아미도, 니트로 또는 히드록시임) 인 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서, 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물의 형태인, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [식 중,
    R4는 알킬, R11-치환 알킬, 아릴, R11-치환 아릴, 아릴(저급)알킬, R11-치환 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴(저급)알킬, R11-치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, R11-치환 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 R11-치환 헤테로아릴이고;
    각 R11는 독립적으로, 아릴, R15-치환 아릴, 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 헤테로아릴, 니트로, 할로, 시아노, 아미노, 티오, -OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR13 2또는 -NR12C(O)R13이고;
    각 R12및 R13는 독립적으로, 수소, 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 아릴, R15-치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 아릴(저급)알킬, 또는 R15-치환아릴(저급)알킬이고;
    R15는 독립적으로, 할로, 티오, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알킬옥시이고;
    여기서 Z 는 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알킬옥시, 시아노, 할로, 티오, 아미노, 니트로, 또는 히드록시이고;
    x 는 0, 1, 또는 2 이다].
  29. 제 28 항에 있어서, 각 R3이 -SO3H, -C(O)OH 또는 테트라졸릴이고; 각 R7이 수소인 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서, 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물의 형태인, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [식 중,
    R4는 알킬, R11-치환 알킬, 아릴, R11-치환 아릴, 아릴(저급)알킬, R11-치환아릴(저급)알킬, 헤테로아릴(저급)알킬, R11-치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, R11-치환 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 R11-치환 헤테로아릴이고;
    각 R11는 독립적으로, 아릴, R15-치환 아릴, 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 헤테로아릴, 니트로, 할로, 시아노, 아미노, 티오, -OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR13 2또는 -NR12C(O)R13이고;
    각 R12은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 아릴, R15-치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 아릴(저급)알킬, 또는 R15-치환 아릴(저급)알킬이고;
    각 R13는 독립적으로, 수소, 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 아릴(저급)알킬, 또는 R15-치환 아릴(저급)알킬이고;
    R15는 독립적으로, 할로, 티오, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알킬옥시이고;
    여기서 Z 는 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알킬옥시, 시아노, 할로, 티오, 아미노, 니트로, 또는 히드록시이고;
    x 는 0, 1, 또는 2 이다].
  31. 제 30 항에 있어서, 각 R3이 -SO3H, -C(O)OH 또는 테트라졸릴이고; 각 R7이 수소인 화합물.
  32. 제 1 항에 있어서, 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물의 형태인, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [식 중,
    R4는 알킬, R11-치환 알킬, 아릴, R11-치환 아릴, 아릴(저급)알킬, R11-치환 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴(저급)알킬, R11-치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, R11-치환 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 R11-치환 헤테로아릴이고;
    각 R8은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 니트로, 할로, 시아노, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -NR9 2, -C(O)NR9 2, -NR9C(O)R9, -OSO2R9, -SO2OR9, -SO2NR9 2, 또는 -NR9SO2R9이고;
    각 R9는 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;
    R10은 아릴, R15-치환 아릴, 헤테로아릴 또는 R15-치환 헤테로아릴이고;
    각 R11는 독립적으로, 아릴, R15-치환 아릴, 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 헤테로아릴, 니트로, 할로, 시아노, 아미노, 티오, -OR12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR13 2또는 -NR12C(O)R13이고,
    각 R12및 R13는 독립적으로, 수소, 저급 알킬, R15-치환 저급 알킬, 아릴, R15-치환 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 아릴(저급)알킬, 또는 R15-치환 아릴(저급)알킬이고;
    R15는 독립적으로, 할로, 티오, 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, 저급 알킬 또는 저급 알킬옥시이고;
    여기서 Z 는 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 저급 알킬옥시, 시아노, 할로, 티오, 아미노, 니트로, 또는 히드록시이고;
    x 는 0, 1, 또는 2 이다].
  33. 제 32 항에 있어서, 각 R3이 -SO3H, -C(O)OH 또는 테트라졸릴이고; 각 R7이 수소인 화합물.
  34. 제 1 항에 있어서, R4가 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 니트로, 카르복시, 히드록시, 또는 술포로 임의 치환된 페닐 또는 나프틸, 페닐, 페닐옥시, 저급 알킬페닐옥시, 저급 알콕시페닐, 저급 알킬페닐, 할로페닐, 아미노, 카르복시, 나프틸옥시, 또는 저급 알킬페닐카르바모일로 임의 치환된 저급 알킬, 또는 저급 알콕시로 치환된 벤조푸라닐, 시클로헥실, 푸릴, 피리딜, 또는 퀴녹살릴이고,
    R2이 수소이고,
    임의로, R10이 히드록시 또는 술포닐로 임의 치환된 나프틸, 퀴놀리닐 또는 카르복시로 임의 치환된 저급 알킬 또는 히드록시로 임의 치환된 페닐인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  35. 제 34 항에 있어서, 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    5-({3-[(4-메틸페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐} 카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
    5-({3-[(4-메톡시페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
    5-({3-[(3-클로로페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산;
    5-({3-[(3-니트로-4-메틸페닐)카르보닐아미노]-5-[N-(6-술포나프틸)카르바모일]페닐}카르보닐아미노)나프탈렌-2-술폰산.
  36. (a) 유효 성분으로서 제 1 항의 화합물; 및
    (b) 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약제 조성물.
  37. 하기를 함유하는, 고혈당, 타입 Ⅰ 당뇨, 및 타입 Ⅱ 당뇨로 구성된 군으로부터 선택되는 포유 동물의 질환 상태를 치료하기 위한 약제 조성물.
    (a) 약제학적으로 허용가능한 담체; 및
    (b) 유효 성분으로서, 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 형태인, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [식 중,
    R1및 R2는 독립적으로, 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, -S(O)2R4, -S(O)2OR4, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 또는 저급 알케닐이거나, 또는 R1및 R2는 연결된 질소와 함께 C3-C9헤테로아릴, C3-C5헤테로시클릴이거나, 또는 R1및 R2모두 산소이고, 연결된 질소와 함께 -NO2를 형성하고;
    R3은 고리 B 상의 치환기이고, -SO2OR6, -C(O)OR6, -SO2NR6 2, -C(O)NR6 2또는 테트라졸릴이고;
    나프틸 및 페닐 사이의 각 연결기 -WY- 는 나프틸 상의 고리 A 를 가로지르고, 독립적으로 -C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH=CH-, -NR7CH2-, -CH2NR7-, -NR7C(O)NR7-, -NR7C(O)O-, -OC(O)NR7-, -NR7SO2O-, -OSO2NR7-, -OC(O)O-, -SO2NR7-, -NR7SO2-, -OSO2- 또는 -SO2O- 이고;
    각 R4및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 또는 저급 알케닐이고;
    각 R6및 R7은 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;
    각 Z 는 비간섭 치환기이고;
    각 x 및 v 는 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3 이고;
    각 R8은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 저급 알케닐, 니트로, 할로, 시아노, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -NR9 2, -C(O)NR9 2, -NR9C(O)R9, -OSO2R9, -SO2OR9, -SO2NR9 2, 또는 -NR9SO2R9이고;
    각 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴(저급)알킬, 또는 치환 아릴(저급)알킬이고;
    R10은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이다].
  38. 인슐린 수용체, 또는 그의 키나아제 부분을, 인슐린 수용체의 키나아제 활성을 자극하기 충분한 양으로, 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 형태인, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 인슐린 수용체의 키나아제 활성을 자극하는 방법:
    [식 중,
    R1및 R2는 독립적으로, 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, -S(O)2R4, -S(O)2OR4, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 또는 저급 알케닐이거나, 또는 R1및 R2는 연결된 질소와 함께 C3-C9헤테로아릴, C3-C5헤테로시클릴이거나, 또는 R1및 R2모두 산소이고, 연결된 질소와 함께 -NO2를 형성하고;
    R3은 고리 B 상의 치환기이고, -SO2OR6, -C(O)OR6, -SO2NR6 2, -C(O)NR6 2또는 테트라졸릴이고;
    나프틸 및 페닐 사이의 각 연결기 -WY- 는 나프틸 상의 고리 A 를 가로지르고, 독립적으로 -C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH=CH-, -NR7CH2-, -CH2NR7-, -NR7C(O)NR7-, -NR7C(O)O-, -OC(O)NR7-, -NR7SO2O-, -OSO2NR7-, -OC(O)O-, -SO2NR7-, -NR7SO2-, -OSO2- 또는 -SO2O- 이고;
    각 R4및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 또는 저급 알케닐이고;
    각 R6및 R7은 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;
    각 Z 는 비간섭 치환기이고;
    각 x 및 v 는 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3 이고;
    각 R8은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 저급 알케닐, 니트로, 할로, 시아노, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -NR9 2, -C(O)NR9 2, -NR9C(O)R9, -OSO2R9, -SO2OR9, -SO2NR9 2, 또는 -NR9SO2R9이고;
    각 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬,헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴(저급)알킬, 또는 치환 아릴(저급)알킬이고;
    R10은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이다].
  39. 인슐린 수용체, 또는 그의 키나아제 부분을, 인슐린 수용체를 활성화시키기 충분한 양으로, 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 형태인, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 인슐린 수용체를 활성화시키는 방법:
    [식 중,
    R1및 R2는 독립적으로, 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, -S(O)2R4, -S(O)2OR4, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 또는 저급 알케닐이거나, 또는 R1및 R2는 연결된 질소와 함께 C3-C9헤테로아릴, C3-C5헤테로시클릴이거나, 또는 R1및 R2모두 산소이고, 연결된 질소와 함께 -NO2를 형성하고;
    R3은 고리 B 상의 치환기이고, -SO2OR6, -C(O)OR6, -SO2NR6 2, -C(O)NR6 2또는 테트라졸릴이고;
    나프틸 및 페닐 사이의 각 연결기 -WY- 는 나프틸 상의 고리 A 를 가로지르고, 독립적으로 -C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH=CH-, -NR7CH2-, -CH2NR7-, -NR7C(O)NR7-, -NR7C(O)O-, -OC(O)NR7-, -NR7SO2O-, -OSO2NR7-, -OC(O)O-, -SO2NR7-, -NR7SO2-, -OSO2- 또는 -SO2O- 이고;
    각 R4및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 또는 저급 알케닐이고;
    각 R6및 R7은 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;
    각 Z 는 비간섭 치환기이고;
    각 x 및 v 는 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3 이고;
    각 R8은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 저급 알케닐, 니트로, 할로, 시아노, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -NR9 2, -C(O)NR9 2, -NR9C(O)R9, -OSO2R9, -SO2OR9, -SO2NR9 2, 또는 -NR9SO2R9이고;
    각 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴(저급)알킬, 또는 치환 아릴(저급)알킬이고;
    R10은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이다].
  40. 인슐린 수용체를 전시하는 세포를, 세포내로의 글루코오스 섭취를 자극하기 충분한 양으로, 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물 형태인, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 인슐린 수용체를 전시하는 세포내로의 글루코오스 섭취를 자극하는 방법:
    [식 중,
    R1및 R2는 독립적으로, 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, -S(O)2R4, -S(O)2OR4, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 또는 저급 알케닐이거나, 또는 R1및 R2는 연결된 질소와 함께 C3-C9헤테로아릴, C3-C5헤테로시클릴이거나, 또는 R1및 R2모두 산소이고, 연결된 질소와 함께 -NO2를 형성하고;
    R3은 고리 B 상의 치환기이고, -SO2OR6, -C(O)OR6, -SO2NR6 2, -C(O)NR6 2또는 테트라졸릴이고;
    나프틸 및 페닐 사이의 각 연결기 -WY- 는 나프틸 상의 고리 A 를 가로지르고, 독립적으로 -C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH=CH-, -NR7CH2-, -CH2NR7-, -NR7C(O)NR7-, -NR7C(O)O-, -OC(O)NR7-, -NR7SO2O-, -OSO2NR7-, -OC(O)O-, -SO2NR7-, -NR7SO2-, -OSO2- 또는 -SO2O- 이고;
    각 R4및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 또는 저급 알케닐이고;
    각 R6및 R7은 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;
    각 Z 는 비간섭 치환기이고;
    각 x 및 v 는 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3 이고;
    각 R8은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 저급 알케닐, 니트로, 할로, 시아노, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -NR9 2, -C(O)NR9 2, -NR9C(O)R9, -OSO2R9, -SO2OR9, -SO2NR9 2, 또는 -NR9SO2R9이고;
    각 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴(저급)알킬, 또는 치환 아릴(저급)알킬이고;
    R10은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이다].
  41. 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물의 형태인, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈당, 타입 Ⅰ 당뇨, 및 타입 Ⅱ 당뇨로 구성된 군으로부터 선택되는 포유 동물에서의 질환 상태의 치료 방법:
    [식 중,
    R1및 R2는 독립적으로, 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, -S(O)2R4, -S(O)2OR4, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 또는 저급 알케닐이거나, 또는 R1및 R2는 연결된 질소와 함께 C3-C9헤테로아릴, C3-C5헤테로시클릴이거나, 또는 R1및 R2모두 산소이고, 연결된 질소와 함께 -NO2를 형성하고;
    R3은 고리 B 상의 치환기이고, -SO2OR6, -C(O)OR6, -SO2NR6 2, -C(O)NR6 2또는 테트라졸릴이고;
    나프틸 및 페닐 사이의 각 연결기 -WY- 는 나프틸 상의 고리 A 를 가로지르고, 독립적으로 -C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH=CH-, -NR7CH2-, -CH2NR7-, -NR7C(O)NR7-, -NR7C(O)O-, -OC(O)NR7-, -NR7SO2O-, -OSO2NR7-, -OC(O)O-, -SO2NR7-, -NR7SO2-, -OSO2- 또는 -SO2O- 이고;
    각 R4및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 또는 저급 알케닐이고;
    각 R6및 R7은 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;
    각 Z 는 비간섭 치환기이고;
    각 x 및 v 는 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3 이고;
    각 R8은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 저급 알케닐, 니트로, 할로, 시아노, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -NR9 2, -C(O)NR9 2, -NR9C(O)R9, -OSO2R9, -SO2OR9, -SO2NR9 2, 또는 -NR9SO2R9이고;
    각 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴(저급)알킬, 또는 치환 아릴(저급)알킬이고;
    R10은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이다].
  42. 제 41 항에 있어서, 상기 질환 상태에 대한 부가 형태의 치료법으로 상기 포유 동물을 치료하는 것을 더 포함하는 치료 방법.
  43. 고혈당, 타입 Ⅰ 당뇨, 및 타입 Ⅱ 당뇨로 구성된 군으로부터 선택되는 포유 동물에서의 질환 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 임의로 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물의 형태인, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도:
    [식 중,
    R1및 R2는 독립적으로, 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, -C(O)R4,-C(O)OR4, -C(O)NR4R5, -S(O)2R4, -S(O)2OR4, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 또는 저급 알케닐이거나, 또는 R1및 R2는 연결된 질소와 함께 C3-C9헤테로아릴, C3-C5헤테로시클릴이거나, 또는 R1및 R2모두 산소이고, 연결된 질소와 함께 -NO2를 형성하고;
    R3은 고리 B 상의 치환기이고, -SO2OR6, -C(O)OR6, -SO2NR6 2, -C(O)NR6 2또는 테트라졸릴이고;
    나프틸 및 페닐 사이의 각 연결기 -WY- 는 나프틸 상의 고리 A 를 가로지르고, 독립적으로 -C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH=CH-, -NR7CH2-, -CH2NR7-, -NR7C(O)NR7-, -NR7C(O)O-, -OC(O)NR7-, -NR7SO2O-, -OSO2NR7-, -OC(O)O-, -SO2NR7-, -NR7SO2-, -OSO2- 또는 -SO2O- 이고;
    각 R4및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 또는 저급 알케닐이고;
    각 R6및 R7은 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;
    각 Z 는 비간섭 치환기이고;
    각 x 및 v 는 독립적으로, 0, 1, 2 또는 3 이고;
    각 R8은 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴(저급)알킬, 치환 아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 저급 알케닐, 니트로, 할로, 시아노, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -NR9 2, -C(O)NR9 2, -NR9C(O)R9, -OSO2R9, -SO2OR9, -SO2NR9 2, 또는 -NR9SO2R9이고;
    각 R9는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로아릴(저급)알킬, 치환 헤테로아릴(저급)알킬, 헤테로시클릴, 치환 헤테로시클릴, 아릴(저급)알킬, 또는 치환 아릴(저급)알킬이고;
    R10은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이다].
  44. 하기를 포함하는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    [식 중, R1내지 R13, 연결기 -WY-, Z, x 및 v 는 제 1 항에 정의된 바와 같음]:
    (a) 공지 방법 그대로 R1또는 R2중 하나 이상이 수소인 상기 화합물을 아실화 또는 알킬화시킴; 또는
    (b) 공지 방법 그대로 상기 화합물의 하위 구조 α와 상기 화합물의 하위 구조 β-γ을 축합시킴, 또는 상기 화합물의 하위 구조 γ와 하위 구조 α-β을 축합시킴, 또는 상기 화합물의 하위 구조 β와 하위 구조 α및 γ을 축합시킴 (바람직하게는 상기 하위 구조 α및 γ는 동일함); 또는
    (c) 에스테르 형태의 상기 화합물을 가수분해하여, 상기 화합물의 염 또는 유리산을 형성함; 또는
    (d) R1및 R2가 모두 산소인 상기 화합물을 연결된 질소와 함께 환원하여, R1및 R2가 수소인 상기 화합물을 형성함; 또는
    (e) 공지 방법 그대로, 상기 화합물의 치환기를 가공함; 또는
    (f) 상기 화합물의 유리 염기를 산과 반응시켜, 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 생성시킴; 또는
    (g) 상기 화합물의 산부가염을 염기와 반응시켜, 상응하는 유리 염기를 생성시킴; 또는
    (h) 상기 화합물의 염을 화학식 X 의 또다른 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환함; 또는
    (i) 임의 비율의 상기 화합물의 라세미 혼합물을 용해하여, 그의 입체이성질체를 생성시킴.
  45. 인슐린 수용체의 키나아제 활성을 자극하는 기능, 인슐린 수용체를 활성화시키는 기능, 및 인슐린 수용체를 전시하는 세포내로의 글루코오스 섭취를 자극하는 기능을 갖는 화합물을 수득 및/또는 개발하기 위한 모델로서의 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  46. 치료 효능을 달성하기 위해 인슐린의 잠재적인 하위 치료적 투여량과 함께 하기 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 고혈당, 타입 Ⅰ 당뇨, 및 타입 Ⅱ 당뇨로 구성된 군으로부터 선택되는, 포유 동물에서의 질환 상태를 치료하기 위한 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  47. 하기를 포함하는, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항의 화합물의 기능과 유사한 화합물의 제조 방법:
    (a) 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항의 화합물과 관련된 인슐린 수용체의 키나아제 활성의 자극을 결정하기 위해 시험 화합물을 스크리닝함; 및
    (b) 인슐린 수용체의 키나아제 활성의 자극을 나타내는 경우, 상기 시험 화합물을 제조함.
  48. 생분석을 검증하거나, 최적화하거나, 또는 표준화하기 위한 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
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