ITTO20000745A1 - Nuovi acidi naftilsolfonici e composti ad essi correlati utli come agonisti dell'assorbimento del glucosio. - Google Patents

Nuovi acidi naftilsolfonici e composti ad essi correlati utli come agonisti dell'assorbimento del glucosio. Download PDF

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Songyuan Shi
Prasad V V S V Manchem
Michael R Kozlowski
Steven R Schow
Robert T Lum
Louise Robinson
Jeong Weong Park
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Description

DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo: "Nuovi acidi naftilsolfonici e composti ad essi correlati utili come agonisti dell'assorbimento del glucosio",
DESCRIZIONE SFONDO DELL' INVENZIONE
(a) Campo dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce a procedimenti, composizioni farmaceutiche e composti per migliorare l'assunzione del glucosio dipendente da insulina. I composti dell'invenzione attivano l'insulino recettore chinasi, con conseguente aumento della sensibilità all'insulina ed aumento dell'assunzione di glucosio. L'invenzione si riferisce in particolare all'uso dei composti nei procedimenti per il trattamento dell'iperglicemia umana e specialmente per il trattamento del diabete di tipo II.
(b) Descrizione della tecnica relativa
Tra le molte funzioni eseguite mediante peptidi ed ormoni proteici nel metabolismo vi è la capacità di interagire con recettori con alta specificità. L'insuline recettore è presente praticamente su tutte le cellule e ad alte concentrazioni sulle cellule del fegato, muscoli scheletrici e tessuto adiposo. La stimolazione del recettore dell'insulina con insulina è un elemento essenziale nel metabolismo ed accumulo dei carboidrati.
I diabetici mancano di una secrezione endogena sufficiente dell'ormone insulina {tipo I) oppure hanno un percorso di segnalazione mediato dal recettore dell'insulina che è resistente all'insulina endogena o esogena (tipo II, o diabete mellito non insulino-dipendente (NIDDM)). Il diabete di tipo II è la forma di diabete più comune, che colpisce circa il 5% degli individui nei paesi industrializzati. Nei diabetici di tipo II, i tessuti principali sensibili all'insulina come il fegato, il muscolo scheletrico ed il grasso, presentano resistenza all'insulina (Haring and Mehnert, Diabetologìa 36:176-182 (1993); Haring et al., Diabetologìa 37 Suppl 2:S149-54 (1994)). La resistenza all'insulina nel diabete di tipo II è complessa e probabilmente dovuta a più fattori, ma sembra provocata da un peggioramento del segnale del recettore dell'insulina per il sistema di trasporto del glucosio e a glicogeno sintasi. Il peggioramento dell'insulino recettore chinasi è stato implicato nella patogenesi di questo difetto di segnalazione. La resistenza all'insulina si presenta pure in molti individui non diabetici, e può essere un fattore eziologico di evidenziazione nello sviluppo della malattia (Reaven, Diabetes, 37:1595-1607 (1988)).
Sul recettore dell'insulina è nota una quantità considerevole di informazioni. Il recettore è costituito da quattro subunità separate formate da due catene a e due catene β identiche. Le subunità β contengono un'attività di tirosina chinasi ed i siti di legame del ATP. Il recettore dell'insulina viene attivato mediante autofosforilazione di residui fondamentali di tirosina nel suo dominio citoplasmatico di tirosina chinasi. Questa autofosforilazione è necessaria per la successiva attività del recettore dell'insulina. L'autofosforilazione stabilizza il recettore chinasi attivato con conseguente cascata di fosforilazione che interessa le proteine di segnale intracellulari.
Attualmente vi sono pochi approcci farmacologici al trattamento del diabete di tipo II. L'insulina viene correntemente usata come trattamento, ma è svantaggiosa poiché deve essere iniettata e poiché la sua estrema potenza richiede un'accurata titolazione della dose. Sebbene siano stati descritti vari analoghi peptidici di insulina, nessuno con un peso molecolare al disotto di circa 5000 Dalton mantiene l'attività. Alcuni peptidi che interagiscono con siti sulla β-subunità del recettore dell'insulina hanno mostrato un miglioramento dell'attività dell'insulina sul suo recettore (Kole et al., J. Biol. Chem., 271:31619-31626 (1996); Kasuya et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 200:777-83 (1994)). Kohanski ed altri hanno descritto una varietà di specie policationiche che generano un effetto basale, ma fanno poco per migliorare l'azione dell'insulina (Kohanski, J. Biol. Chem., 264:20984-91 (1989); Xu et al., Biochemistry 30:11811-19 (1991)). Questi peptidi agiscono apparentemente sul dominio della chinasi citoplasmatica del recettore dell'insulina.
Inoltre, certi componenti non peptidi hanno mostrato di migliorare le proprietà agoniste di ormoni peptidi, ma nessuno sembra agire direttamente sull'insulino recettore chinasi. Per esempio, è stata descritta la capacità dei tiazolidindioni, come il pioglitazone, di migliorare la differenziazione adipocitica (Kletzien et al., Mol. Pharmacol., 41:393 (1992)). Questi tiazolidindioni rappresentano una classe di potenziali composti antidiabetici che migliorano la risposta del tessuto bersaglio all'insulina (Kobayashi, Diabetes, 41:476 (1992)). I tiazolidindioni agiscono in un sito ignoto a valle dello stesso recettore dell'insulina e non hanno un effetto diretto sull'insulino recettore chinasi. Altri agenti antidiabetici abituaimente impiegati comprendono sia stimolatori della secrezione dell'insulina (come le solfoniluree) che biguanidi (come metformin) che inibisce l'emissione di glucosio epatico. Attualmente, sostanze non peptidiche che possano imitare l'effetto di attivazione dell'insulina sul recettore dell'insulina non sono state ancora scoperte.
Vari derivati di acido polianionico solfonico, compreso suramin, coloranti azo e composti relativi, sono noti nella tecnica e sono stati riconosciuti come potenziali prodotti terapeutici per varie indicazioni di malattia. Il Suramin, descritto nel 1917, è un acido polisolfonico che è stato largamente studiato (Dressel, J. Chem. Ed., 38:585 (1961); Dressel, J. Chem. Ed., 39:320 (1962)). Esso ha impieghi terapeutici come antielmintico ed antiprotozoico. Più recentemente, è stato descritto come inibitore della transcriptasi inversa in certi retrovirus aviari e murini (De Clercq, Cancer Letters, 8:9 (1979); Hitsuya et al., Science, 226:172 (1984)). Esistono numerosi composti correlati al suramin. La maggior parte degli analoghi del suramin che sono stati descritti hanno funzionalità multipla di acido solfonico su ciascun anello arilico. Recenti studi indicano che analoghi di suramin polianionici hanno attività antiangiogenica, antiproliferativa ed antivirale (Gagliardi et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 41:117 (1988); Doukas et al., Cancer Res., 55:5161 (1995); Mohan et al., Antiviral Chem., 2:215 (1991)). Numerosi altri acidi bisnaftilsolfonici sono stati descritti nella letteratura brevettuale come inibitori complementari (US 4132730, US 4129591, US 4120891, US 4102917, US 4051176). Inoltre, vi sono numerosi brevetti relativi a coloranti azo (DE 19521589, US 3716368, DE 2216592, FR 1578556) che descrivono azocomposti naftalenici polisolfonati. Tuttavia, nessuno degli analoghi del suramin o coloranti azo è stato indicato come utile nel trattamento dell'iperglicemia o del diabete.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
L'invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche comprendenti acidi naftalensolfonici e composti relativi, che migliorano l'assunzione del glucosio nelle cellule, ad acidi naftalensolfonici e composti relativi, e metodi per migliorare l'assunzione del glucosio nei mammiferi usando queste composizioni e composti farmaceutici.
Secondo un aspetto, la presente invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche comprendenti (i) un veicolo farmaceuticamente accettabile e (ii) come ingrediente attivo, un composto di formula I:
m cui .
R<1 >e R<2 >sono, indipendentemente, idrogeno, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito,
eteroarile, eteroarile sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, arilalchile inferiore, arìlalchile inferiore sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito o alchenile inferiore, oppure R<1 >e R<2>, insieme allo azoto a cui sono attaccati, sono un eteroarile C3-9, eterociclile C3-5 oppure sia R<1 >che R<2 >sono ossigeno e, insieme all'atomo di azoto cui sono collegati, formano un gruppo -NO2,
R<3 >è un sostituente sull'anello B ed è -SO2OR<6>, oppure tetrazolile;
ciascun legante -WY- tra il naftile ed il fenile interseca l'anello A sul naftile ed è, indi-pendentemente, -,
ciascun R<4 >e R<5 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarile sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito o alchenile inferiore,
ciascun R<6 >e R<7 >è, indipendentemente, idrogeno o alchile inferiore,
ciascun R<8 >è, indipendentemente, idrogeno, al-chile inferiore, alchile inferiore sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarile sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, alchenile inferiore, nitro, alogeno, ciano,
-
ciascun R<9 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, arile, arile sostituito, eteroarile, eteroarile sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, arilalchile inferiore o arilalchile inferiore sostituito,
ciascun Z è un sostituente non interferente, ciascun x e v è, indipendentemente, 0, 1, 2 o 3, e
R<10 >è arile, arile sostituito, eteroarile o eteroarile sostituito, opzionalmente sotto forma di un singolo stereoisomero o miscela di stereoisomeri, oppure un loro sale farmaceuticamente accettabile.
In un secondo aspetto, l'invenzione provvede un metodo per stimolare l'attività di chinasi del recettore dell'insulina, comprendente il portare a contatto il recettore dell'insulina, o la sua porzione chinasi, con un composto secondo il primo aspetto della presente invenzione, in una quantità sufficiente a stimolare l'attività di chinasi del recettore dell'insulina.
Secondo un terzo aspetto, la presente invenzione provvede un metodo per attivare il recettore dell'insulina o migliorare l'attivazione del recettore dell'insulina mediante insulina, comprendente il portare a contatto il recettore dell'insulina, o la sua porzione chinasi, con un composto secondo il primo aspetto della presente invenzione in una quantità sufficiente ad attivare il recettore dell'insulina o migliorare l'attivazione dell'insulina da parte del recettore dell'insulina. Il miglioramento della capacità dell'insulina ad attivare il suo recettore in un mammifero può essere effettuato somministrando il composto secondo il primo aspetto della presente invenzione al mammifero.
Secondo un quarto aspetto, l'invenzione provvede l'uso di un composto del primo aspetto della presente invenzione in un procedimento per stimolare l'assunzione di glucosio in cellule che presentano il recettore dell'insulina. Questo metodo di stimolazione dell'assunzione del glucosio in cellule che presentano il recettore dell'insulina comprende il portare a contatto le cellule, in presenza di insulina, con un composto secondo il primo aspetto della presente invenzione in una quantità sufficiente a stimolare l'assunzione del glucosio nelle cellule. L'assunzione del glucosio nelle cellule in un mammifero può essere eseguita somministrando il composto del primo aspetto della presente invenzione al mammifero.
Altri aspetti dell'invenzione si riferiscono all'uso di un composto secondo il primo aspetto della presente invenzione nel trattamento della iperglicemia, diabete di tipo I o diabete di tipo Il in un mammifero, come l'uomo. Questi metodi di trattamento comprendono tutti la fase di somministrazione di una quantità terapeuticamente efficace del composto secondo il primo aspetto della presente invenzione al mammifero. Opzionalmente, i procedimenti di trattamento possono anche comprendere la somministrazione di insulina al mammifero.
Un altro aspetto dell'invenzione si riferisce a composti di formula I, in cui ciascun R<4 >e R<5 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile, arile sostituito con R<11>, arile, arile sostituito con R<11·>, arrisichile inferiore, arilalchile inferiore sostituito con R<11>, eteroarile sostituito con R<11>, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito con R<11>, eterociclile, eterociclile sostituito con R<11 >o alchenile inferiore; ciascun R<11 >è, indipendentemente, arile, arile sostituito, alchile, alchile sostituito, eteroarile sostituito, eteroarile, eterociclile, eterociclile sostituito, alchenile inferiore, nitro, alogeno,
pendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, arile, arile sostituito, eteroarile, eteroarile sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, arilalchile inferiore o arilalchile inferiore sostituito; purché se R<10 >è naftile, v sia 0, e ciascun -WY- è
non è arile né arile sostituito. Composizioni farmaceutiche comprendenti un veicolo farmaceuticamente accettabile e questi composti dell'invenzione come ingredienti attivi vengono fornite secondo un altro aspetto ancora dell'invenzione.
BREVE DESCRIZIONE DEI DISEGNI
La Figura 1 mostra l'effetto di un composto secondo l'invenzione, composto 8, in combinazione con insulina sui livelli di glucosio nel sangue in topi db/db.
La Figura 2 mostra l'effetto di un altro composto dell'invenzione, il composto 10, in combinazione con insulina sui livelli di glucosio nel sangue in topi db/db.
La Figura 3 mostra l'effetto dei composto 8 sulle cellule 3T3 HIR.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
(a) Definizioni e parametri generali
"Alchile", come in "alchile" o "alchilossile", indica una parte idrocarbilica monovalente C1_20 che può essere lineare, ramificata o ciclica. "Alchile inferiore" come in "alchile inferiore", "aloalchile inferiore", "arilalchile inferiore", o "eteroarilalchile inferiore", indica un alchile C1-10- Il termine "alchile inferiore" comprende parti come metile, etile, isopropile, propile, bufile, isobutile, sec-butile, terz-butile, pentile, esile, ciclopentile, ciclopropilmetile, cicloesile o cicloesilmetile. Gli alchili inferiori C16 sono.i preferiti.
Un "alchile sostituito" o "alchile inferiore sostituito" è un alchile o, rispettivamente, un alchile inferiore che è tipicamente mono-, di-, o tri-sostituito con una parte quale arile, arile R'-sostituito, eteroarile, nitro, ciano, alogeno, -OR,
in cui ciascun R è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore R'-sostituito, arile, arile R'-sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, arilalchile inferiore R'-sostituito o arilachile inferiore, e ciascun R' è, indipendentemente, ossidrile, alogeno, alchilossile inferiore, ciano, tio, nitro, alchile inferiore, aloalchile inferiore o ammino. Alchili sostituiti o alchili inferiori sostituiti che sono sostituiti con da uno a tre sostituenti scelti dal gruppo costituito da ciano, alogeno, alchilossile inferiore, tio, nitro, ammino o ossidrile sono particolarmente preferiti.
Il termine "aloalchile inferiore" indica un alchile inferiore sostituito con da uno a tre gruppi alogeno, ed è ulteriormente esemplificato da radicali come -CF3, -CH2CF3 e -CH2CC13.
"Ariìe" come in "arile", "arilossile", e "arilalchile inferiore", indica un radicale derivato da un idrocarburo aromatico contenente da 6 a 20 atomi di carbonio nell'anello, avente un singolo anello (per esempio fenile) oppure due o più anelli condensati, preferibilmente da due a tre anelli condensati (per esempio naftile), oppure due o più anelli aromatici, preferibilmente da due a tre anelli aromatici, che sono legati con un legame singolo (per esempio bifenile). L'arile è preferibilmente e, ancora più preferibilmente,
Un "arile sostituito" è un radicale arilico che è sostituito, in modo singolo o multiplo, con una parte quale un alchile, alchile R-sostituito, alogeno, ciano, nitro, -SR, -OR, -COR, -OCOR,
o -NRCOR, in cui ciascun R è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore R'-sostituito, arile, arile R'-sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, arilalchile inferiore o arilachile inferiore R'-sostituito, e ciascun R' è, indipendentemente, ossidrile, alogeno, alchilossile inferiore, ciano, tio, nitro, alchile inferiore, aloalchile inferiore o animino. Un arile sostituito può essere sostituito da una a sette volte con qualsiasi combinazione dei radicali precedentemente indicati. Preferibilmente, tuttavia, l'arile sostituito è mono-, di- o tri-sostituito. Sostituenti particolarmente preferiti su un arile sostituito sono alchile inferiore, aloalchile inferiore, alogeno, ciano, tio, nitro, animino, alchilossile inferiore o ossidrile. I radicali
quando R è idrogeno o alchile inferiore, sono pure preferibilmente sostituenti di arili sostituiti sui composti della presente invenzione.
"Eteroarile", come in eteroarile e eteroarilalchile inferiore, indica un radicale derivato da un idrocarburo aromatico contenente da 5 a 14 atomi nell'anello, da 1 a 5 dei quali sono eteroatomi scelti, indipendentemente, tra N, 0 o S, e comprendono anelli monociclici, eterociclici condensati e carbociclici condensati ed anelli aromatici eterociclici (come tienile, furile, pirrolile, pirimidinile, isossazolile, ossazolile, indolile, isobenzofuranile, purinile, isochinolile, pteridinile, imidazolile, piridile, pirazolile, pirazinile, chinolile, ecc.). Un "eteroarile sostituito" può avere da uno a tre sostituenti come un alchile, alchile R'-sostituito, alogeno, ciano, nitro,
in cui ciascun R è indipendentemente idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore R'-sostituito, arile, arile R'-sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, arilalchile inferiore o arilalchile inferiore R'-sostituito e ciascun R' è, indipendentemente, ossidrile, alogeno, alchilossile inferiore, ciano, tio, nitro, alchile inferiore, aloalchile inferiore o ammino. Inoltre, qualsiasi coppia di sostituenti adiacenti sull'eteroarile possono opzionalmente formare insieme un alchilendiossile inferiore. Sostituenti particolarmente preferiti sull'eteroarile sostituito comprendono ossidrile, alogeno, alchilossile inferiore, ciano, tio, nitro alchile inferiore, aloalchile inferiore o ammino.
"Eterociclile" indica un radicale derivato da un idrocarburo ciclico alifatico contenente da 5 a 14 atomi nell'anello, da 1 a 5 dei quali sono eteroatomi scelti, indipendentemente, tra N, 0 o S. Sono preferiti gli anelli monociclici (come tetraidrofuranile, tetraidropiranile, piperidinile, ecc.).
Un "eterociclile sostituito" può avere da uno a tre sostituenti, preferibilmente sostituenti come un alchile, alchile R'-sostituito, alogeno, ciano, nitro, -
in cui ciascun R è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile R'-sostituito, arile, arile R'-sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, arilalchile inferiore o arilalchile inferiore R'-sostituito e ciascun R' è, indipendentemente, ossidrile, alogeno, alchilossile inferiore, ciano, tio, nitro, alchile inferiore, aloalchile inferiore o ammino. Sostituenti preferiti su un eterociclile sostituito comprendono alchile inferiore, aloalchile inferiore, alogeno, ciano, tio, ammino, alchilossile inferiore o ossidrile.
"Arilalchile inferiore" indica un radicale alchilico inferiore che è sostituito con un arile, come precedentemente definito. Un "arilalchile inferiore sostituito" indica un radicale arilalchilico inferiore avente da uno a tre sostituenti sulla porzione arilica oppure sulla porzione alchilica del radicale, o su entrambe.
"Eteroarilalchile inferiore" indica un radicale alchilico inferiore che è sostituito con un eteroarile, come precedentemente definito. Un "eteroarilalchile inferiore sostituito" indica un radicale eteroarilalchilico inferiore avente da uno a tre sostituenti sulla porzione eteroarilica o sulla porzione alchilica del radicale o su entrambe.
Un "alchilossile inferiore" indica un radicale -OR, in cui R è un alchile inferiore.
"Alchenile inferiore" indica qualsiasi gruppo C2-10 insaturo ramificato o non ramificato avente il numero di atomi di carbonio specificato, oppure fino a 10 atomi di carbonio se non sono specificate limitazioni sul numero di atomi di carbonio; ed avente uno o più doppi legami nel gruppo. Alchenile inferiore è esemplificato da etenile, propenile, butenile, pentenile ed esenile, nelle loro varie forme isomere, in cui il legame (legami) insaturi possono essere disposti ovunque nel gruppo.
"Alogeno" indica bromo, iodio, fluoro o cloro. Un "sostituente che non interferisce" indica un sostituente che, quando è presente in un dato composto, non diminuisce sostanzialmente o in altro modo inibisce una bioattività particolare desiderata del composto, come la capacità del composto a stimolare l'attività di chinasi del recettore dell'insulina, ad attivare il recettore dell'insulina o a stimolare l'assunzione di glucosio nelle cellule che portano il recettore dell'insulina. La presenza del sostituente che non interferisce non deve influenzare negativamente la bioattività del composto di oltre il 30% circa. Preferibilmente, il sostituente che non interferisce diminuisce la bioattività del composto per meno di circa il 10%. Più preferibilmente, il sostituente che non interferisce non diminuisce la bioattività del composto in alcun modo rilevabile. Tuttavia, l'effetto della presenza del sostituente che non interferisce sul composto non deve essere neutro. Per esempio, il sostituente che non interferisce può aumentare opzionalmente una particolare bioattività del composto. Sostituenti che non interferiscono adatti comprendono, senza essere limitati a questi, alchile, alchile sostituito, ciano, alogeno, nitro, -SR, -OR e -NR2, in cui ciascun R è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore o alchile inferiore sostituito.
Un "sale farmaceuticamente accettabile" può essere qualsiasi sale derivato da un acido inorganico o organico o da una base inorganica o organica. L'espressione "anione farmaceuticamente accettabile" si riferisce all'anione di tali sali di addizione con acido. L'espressione "catione farmaceuticamente accettabile" si riferisce ad un catione formato mediante addizione di una base. Il sale e/oppure l'anione o catione vengono scelti in modo da non essere indesiderabili dal punto di vista biologico o per altre ragioni.
"Stereoisomeri" sono composti che hanno la stessa sequenza di legami covalenti e differiscono nella disposizione relativa dei loro atomi nello spazio .
"Sali interni" o "zwitterioni" possono essere formati trasferendo un protone dal gruppo carbossilico alla coppia isolata di elettroni dell'atomo di azoto nel gruppo amminico.
Una "quantità terapeuticamente efficace" indica la quantità la quale, quando viene somministrata ad un animale per il trattamento di una malattia, è sufficiente ad eseguire il trattamento per la malattia.
"Trattare" o "trattamento" di una malattia in un mammifero comprende:
(1) impedire che si verifichi la malattia in un mammifero che può essere predisposto per la malattia ma non ha ancora manifestato o provato i sintomi della malattia,
(2) inibire la malattia, cioè arrestarne lo sviluppo, oppure
(3) alleviare i sintomi della malattia, cioè provocare la regressione della malattia.
La "sua porzione chinasi", con riferimento al recettore dell'insulina, indica il dominio citoplasmatico di tirosina chinasi del recettore dell'insulina .
L'espressione "in modo noto di per sé" impiegata per descrivere i procedimenti di preparazione dei composti dell'invenzione si riferisce a procedimenti analoghi o procedimenti noti nella tecnica per la preparazione di composti analoghi.
(b) Composti e loro composizioni farmaceutiche Un aspetto della presente invenzione provvede composizioni farmaceutiche che comprendono (i) un veicolo farmaceuticamente accettabile
e (ii), come ingrediente attivo, un composto di formula I:
m cui :
R<1 >e R<2 >sono, indipendentemente, idrogeno, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito,
eteroarile, eteroarile sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarilalchìle inferiore, eteroarilalchìle inferiore sostituito, o alchenile inferiore, oppure R<1 >e R<2>, insieme all'azoto a cui sono collegati, sono eteroarile C3-9, eterociclile C3-5 oppure sia R<1 >che R<2 >sono ossigeno e, insieme all'azoto che li unisce, formano -NO2, R<3 >è un sostituente sull'anello B ed è -SO2OR<6>, -C(0)0R<6>, -S02NR<6>2, -C(0)NR<6>2 oppure tetrazolile;
il legante -WY-, tra il naftile ed il fenile interseca l'anello A sul naftile ed è, indipenden¬
ciascun R<4 >e R<5 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarile sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchìle inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito o alchenile inferiore,
ciascun R<6 >e R<1 >è, indipendentemente, idrogeno o alchile inferiore,
ciascun R<8 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarile sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, alchenile inferiore, nitro, alogeno, ciano,
ciascun R<9 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, arile, arile sostituito, eteroarile, eteroarile sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, arilalchile inferiore o arilalchile inferiore sostituito,
R<10 >è arile, arile sostituito, eteroarile, o eteroarile sostituito,
ogni Z è un sostituente che non interferisce, e ciascun x e v è, indipendentemente, 0, 1, 2 o 3, opzionalmente in forma di un singolo stereoisomero o miscela di stereoisomeri,
oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile. Il legante sinistro è scritto -YW- semplicemente per evidenziare la sua direzionalità.
Questa composizione farmaceutica è utile per stimolare l'assunzione di glucosio in cellule di un mammifero o per trattare una condizione di malattia di un mammifero come iperglicemia, diabete di tipo I o diabete di tipo II.
Un altro aspetto dell'invenzione si riferisce ad un composto di formula I in cui:
ciascun R<4 >e R<5 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile, alchile R<11>-sostituito, arile, arile R<11>-sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore R<11>-sostituito, eteroarile R<11>-sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore R<11>-sostituito, eterociclile, eterociclile R<11>-sostituito o alchenile inferiore; ciascun R<11 >è, indipendentemente, arile, arile sostituito, alchile, alchile sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarile sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, alchenile inferiore, nitro, alogeno, ciano,
e ciascun R<12 >e R<13 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, arile, arile sostituito, eteroarile, eteroarile sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, arilalchile inferiore o arilalchile inferiore sostituito; purché se R<10 >è naftile, v sia 0, e ciascun
quindi (i) Z non è
non è arile né arile sostituito.
Preferibilmente, i composti di formula I sono composti di formula II:
Formula II
in cui ciascuno di
ha il significato precedentemente indicato per i composti di formula I, opzionalmente sotto forma di singoli stereoisomeri o miscele di stereoisomeri, oppure loro sali farmaceuticamente accettabili.
R<10 >dei composti di formula I-II sono preferibilmente arile o arile sostituito. L'arile o arile sostituito è preferibilmente naftile o naftile sostituito. Alternativamente, l'arile o arile sostituito può essere fenile o fenile sostituito. In una realizzazione alternativa preferita, R<10 >è un eteroarile o eteroarile sostituito. Per esempio, R<10 >può essere chinolile.
In un composto di formula I o II, se v è 1, 2 oppure 3, preferibilmente ciascun R<8 >è, indipendentemente , idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, nitro, alogeno, ciano,
in cui R<9 >è idrogeno o alchile inferiore. In realizzazioni particolarmente preferite, R<8 >è idrogeno, alchile inferiore, aloalchile inferiore, nitro, alogeno, ciano, animino, alchilossile inferiore, tio, oppure -C(0)0R<9>, in cui R<9 >è alchile inferiore o idrogeno. Nei composti di formula I e II, v è preferibilmente zero .
Altri composti preferiti di formula I sono composti di formula III:
FormulaII
in cui ciascun sostituente Z e x è indipendentemente definito come nella formula I, opzionalmente sotto forma di singoli stereoisomeri o miscele di stereoisomeri, oppure loro sali farmaceuticamente accettabili.
Composti particolarmente preferiti di formula III sono composti di formula IV:
Formula IV
in cui ciascuno dei sostituenti R<1>, R<2>, R<3>, -WY-, Z e x è indipendentemente definito come per la formula I, opzionalmente sotto forma di singoli stereoisomeri o miscele di stereoisomeri, o loro sali farmaceuticamente accettabili.
Preferibilmente, ciascuno dei sostituenti che non interferiscono Z nei composti di formula I, II, III, e IV è, indipendentemente, alenile, alchile sostituito, ciano, alogeno, nitro, -SR<14>, -OR<14>, oppure -NR<14>2, in cui ciascun R<14 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore o alchile inferiore sostituito. Preferibilmente ciascun Z è alchile inferiore, aloalchile inferiore, alchilossile inferiore, ciano, alogeno, tio, ammino, nitro, o ossidrile. Nei composti preferiti di formula I-IV, ciascun x è 0 oppure 1. Nei composti più preferiti, ciascun x è 0.
Nei composti preferiti di formula I, II, III e IV, R<1 >è alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito,
eteroarile, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito o eteroarilalchile inferiore, e R<2 >è idrogeno o alchile inferiore. Più preferibilmente,
e R<2 >è idrogeno o alchile inferiore.
In una realizzazione preferita dell'invenzione, R<3 >dei composti di formula I-IV è
Nei composti preferiti dell'invenzione,
In una realizzazione alternativa preferita, R<3 >è invece oppure tetrazolile. Per esempio, R<3 >può essere -C(0)0H.
Nei composti preferiti di formula I-IV, ciascun R<4 >e R<5 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile, alchile R<11>-sostituito, arile, arile R<11>-sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore R<11>-sostituito, eteroarile R<11>-sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore R<11>-sostituito, eterociclile, eterociclile R<11>-sostituito o alchenile inferiore, in cui ciascun R<11 >è, indipendentemente, arile, arile sostituito, alchile, alchile sostituito, eteroarile sostituito, eteroarile, eterociclile, eterociclile sostituito, alchenile inferiore, nitro, alogeno, ciano,
e ciascun R<12 >e R<13 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, arile, arile sostituito, eteroarile, eteroarile sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, arilalchile inferiore o arilalchile inferiore sostituito
In composti ulteriormente preferiti di formula I-IV, R<4 >è alchile inferiore, alchile inferiore R<11>.-sostituito, arile, arile R<11>-sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore R<11>-sostituito, eteroarilalchile inferiore o eteroarile e R<5 >è idrogeno o alchile inferiore.
Preferibilmente, ciascun R<11 >è, indipendentemente, arile, arile R<15>-sostituito, alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, eteroarile, nitro, alogeno, ciano, am ino, tio,
ciascun è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, arile, arile R<15>-sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, arilalchile inferiore, o arilalchile inferiore R<15>-sostituito, e ciascun R<15 >è, indipendentemente, alogeno, tio, animino, nitro, ciano, ossidrile, alchile inferiore, aloalchile inferiore o alchilossile inferiore.
In composti preferiti di formula I, II, III e IV, ciascun legante -WY- è, indipendentemente,
In una realizzazione, ciascun legante -WY- è -SO2NR<7>-oppure In un'altra realizzazione, ciascun legante -WY- è . In una realizzazione particolarmente preferita ciascun legante -WY- è, indipendentemente, oppure I composti di formula I-IV in cui ciascun legante -WY-è -C(0)NR<7>- sono i più preferiti.
Nei composti di formula I-IV, ciascun R<7 >è preferibilmente idrogeno.
I composti do formula I-IV, in cui i leganti -WY- sono identici sono preferiti. Questo è specialmente vero per i composti di formula III e IV. Nei composti di formula III e IV, sì preferisce pure che i sostituenti R<3 >siano identici tra di loro ed i gruppi naftile o naftile sostituito ai quali sono attaccati i radicali R<3 >siano pure identici tra di loro. Questa simmetria, tuttavia, non è indispensabile . Per esempio, in un composto di formula IV, un R<3 >può essere -C(0)0H e l'altro R<3 >può essere -SO2OH.
I composti di formula I, II, III o IV comprendenti più di un sostituente preferito sono particolarmente preferiti. Se un composto comprende più di un sostituente preferito rispetto ad un secondo composto, il primo composto è preferito al secondo. Per esempio, composti di formula IV comprendenti radicali preferiti per i sostituenti {Z)x, R<1>, R<2 >e -WY- sono preferiti rispetto a composti di formula I comprendenti radicali preferiti soltanto per i sostituenti {Z)x e -WY-.
Esempi di composti preferiti di formula I comprendono i composti di formula V:
Formula V
in cui
R<4 >è alchile, alchile R<11>-sostituito, arile, arile R<11>-sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore R<1>-sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore R<11>-sostituito, eterociclile, eterociclile R<11>-sostituito, eteroarile o eteroarile R<11>-sostituito;
ciascun R<11 >è, indipendentemente, arile, arile R<15>-sostituito, alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, eteroarile, nitro, alogeno, ciano, ammino, tio,
ciascun R<12 >e R<13 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, arile, arile R<15>-sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, arilalchile inferiore, o arilalchile inferiore R<15>-sostituito; e
R<15 >è, indipendentemente, alogeno, tio, ammino, nitro, ciano, ossidrile, alchile inferiore o alchilossile inferiore;
in cui Z è alchile inferiore, aloalchile inferiore, alchilossile inferiore, ciano, alogeno, tio, ammino, nitro, o ossidrile; e
x è 0, 1 oppure 2,
opzionalmente sotto forma di singoli stereoisomeri o miscele di stereoisomeri,
oppure loro sali farmaceuticamente accettabili.
Un gruppo particolarmente preferito dì composti sono quelli di formula V, in cui:
x è zero;
R<7 >è idrogeno;
R<3 >è -S03H; e
R<4 >è fenile R<11>-sostituito in cui ciascun R<11 >è indipendentemente alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, alchilossile inferiore, ciano, alogeno, tio, ammino, ammido, nitro o ossidrile.
Altri composti preferiti di formula I comprendono composti di formula VI:
in cui:
R<4 >è alchile, alchile R<11>-sostituito, arile, arile R<11>-sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore R<11>-sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore R<11>-sostituito, eterociclile, eterociclile R<11>-sostituito, eteroarile o eteroarile R<11>-sostituito;
ciascun R<11 >è, indipendentemente, arile, arile R<15>-sostituito, alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, eteroarile, nitro, .alogeno, ciano, animino, tio,
ciascun R<12 >e R<13 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, arile, arile R<15>-sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, arilalchile inferiore o arilalchile inferiore R<15>-sostituito; e
R<15 >è, indipendentemente, alogeno, tio, ammino, nitro, ciano, ossidrile, alchile inferiore o alchilossile inferiore;
in cui Z è alchile inferiore, aloalchile inferiore, alchilossile inferiore, ciano, alogeno, tio, araraino, nitro, o ossidrile; e
x è 0, 1 oppure 2,
opzionalmente sotto forma di singoli stereoisomeri o miscele di stereoisomeri,
oppure loro sali farmaceuticamente accettabili.
Composti alternativi preferiti di formula I comprendono composti di formula VII:
in cui :
R<4 >è alchile, alchile R<11>-sostituito, arile, arile R<11>-sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore R<11>-sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore R<11>-sostituito, eterociclile, eterociclile R<11>-sostituito, eteroarile o eteroarile R<11>-sostituito;
ciascun R<11 >è, indipendentemente, arile, arile R<15>-sostituito, alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, eteroarile, nitro, alogeno, ciano, animino, tio,
ciascun R<12 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, arile, arile R<15>-sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, arilalchile inferiore o arilalchile inferiore R<15>-sostituito;
ciascun R<13 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, arilalchile inferiore o arilalchile inferiore R<15>-sostituito;
R<15 >è, indipendentemente, alogeno, tio, ammino, nitro, ciano, ossidrile, alchile inferiore o alchilossile inferiore;
in cui Z è alchile inferiore, aloalchile inferiore, alchilossile inferiore, ciano, alogeno, tio, ammino, nitro, o ossidrile; e
x è 0, 1 oppure 2,
opzionalmente sotto forma di singoli stereoisomeri o miscele di stereoisomeri,
oppure loro sali farmaceuticamente accettabili.
Altri composti preferiti di formula I sono rappresentati dalla formula VIII:
m cui:
R<4 >è alchile, alchile R<11>-sostituito, arile, arile R<11>-sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore R<11>-sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore R<11>-sostituito, eterociclile, eterociclile R<11>-sostituito, eteroarile o eteroarile R<11>-sostituìto;
ciascun R<8 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, nitro, alogeno, ciano,
e
ciascun R<9 >è, indipendentemente, idrogeno o alchile inferiore;
R<10 >è arile, arile R<13>-sostituito, eteroarile o eteroarile R<15>-sostituito;
ciascun R<11 >è, indipendentemente, arile, arile R<15>-sostituito, alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, eteroarile, nitro, alogeno, ciano, animino, tio, ,
ciascun R<12 >e R<13 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, arile, arile R<15>-sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, arilalchile inferiore o arilalchile inferiore R<15>-sostituito; e
R<15 >è, indipendentemente, alogeno, tio, animino, nitro, ciano, ossidrile, alchile inferiore o alchilossile inferiore;
in cui Z è alchile inferiore, aloalchile inferiore, alchilossile inferiore, ciano, alogeno, tio, am ino, nitro, o ossidrile; e
ciascun x è, indipendentemente, 0, 1 oppure 2, opzionalmente sotto forma di singoli stereoìsomeri o miscele di stereoisomeri,
o loro sali farmaceuticamente accettabili.
1 composti di formula V-VIII sono particolarmente preferiti quando ciascun è -S03H oppure tetrazolile e ciascun R<7 >è idrogeno. Alternativamente, ciascun R<3 >è -C00H e ciascun R<7 >è idrogeno.
I composti della presente invenzione che sono adatti per l'uso in composizioni e metodi farmaceutici secondo l'invenzione, comprendono, senza essere limitati a questi, i seguenti composti:
acido 5-({3-[(3-metilfenil)carbonilaminino]-5-[N-(6-solfonaftil)carbamoil]fenil}carbonilammino)naftalen-2-solfonico;
acido 5-({3-[(4-metilfenil)carbonilaminino]-5-[N-(6-solfonaftil)carbamoil]fenil)carbonilammino)naftalen-2-solfonico;
acido 5- ( {3- [ ( 4-metossifenil) carbonilaminino] -5- [N
come singoli stereoisomeri o miscele di stereoisomeri, ed i loro sali farmaceuticamente accettabili .
Le sintesi e le descrizioni di questi composti sono riportate negli Esempi 1 a 11.
Certi composti secondo l'invenzione possono contenere uno o più centri chirali. In tali casi, tutti gli stereoisomeri rientrano nello scopo dell'invenzione, i composti dell'invenzione comprendono gli stereoisomeri singolarmente isolati come pure miscele di tali stereoisomeri.
Sali farmaceuticamente accettabili, cationi ed anioni dei composti dell'invenzione sono pure compresi dalla presente invenzione e sono utili nei procedimenti e nelle composizioni farmaceutiche descritte in questa sede.
I sali farmaceuticamente accettabili comprendono sali che possono venire formati quando i protoni acidi presenti sono in grado di reagire con basi inorganiche o organiche. Tipicamente il composto madre viene trattato con un eccesso di reagente alcalino, come idrossido, carbonato o alcossido, contenente un catione adatto. Cationi come Na<+>, K<+>, Ca<2+ >e NH4<+ >sono esempi di cationi presenti nei sali farmaceuticamente accettabili. I sali sodici sono specialmente utili. Basi inorganiche accettabili comprendono quindi idrossido di alluminio, idrossido di calcio, idrossido di potassio, carbonato di sodio ed idrossido di sodio. I sali possono anche venire preparati usando basi organiche, come sali di ammine primarie, secondarie e terziarie, ammine sostituite comprendenti ammine sostituite presenti in natura ed ammine cicliche, comprese isopropilammina, trimetilammina, dietilammina, trìetilammina, tripropilammina, etanolammina, 2-dimetìlamminoetanolo, trometammina, lisina, arginina, istidina, caffeina, procaina, idrabammina, colina, betaina, etilendiammina, glucosammina, N-alchilglucammine, teobromina, purine, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina e simili.
Se i composti dell'invenzione contengono un gruppo basico, si può preparare un sale di addizione con acido. I sali di addizione con acido dei composti vengono preparati in modo ordinario in un solvente adatto partendo dal composto madre con un eccesso di acido, come acido cloridrico, acido bromidrico, acido solforico (formando i sali solfato e bisolfato), acido nitrico, acido fosforico e simili, nonché acidi organici come acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido ossalico, acido malico, acido maionico, acido suecinico, acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, acido cinnamico, acido mandelico, acido metansolfonico, acido etansolfonico, acido salicilico, acido p-toluensolfonico, acido esanoico, acido eptanoico, acido ciclopentanpropionico, acido lattico, acido o-(4-idrossibenzoil)benzoico, acido 1,2-etandisolfonico, acido 2-idrossietansolfonico, acido benzensolfonico, acido p-clorobenzensolfonico, acido 2-naftalensolfonico, acido canforsolfonico, acido 4-metilbiciclo [2.2.2]ott-2-en-1-carbossilico, acido glucoeptonico, acido gluconico, acido 4,4'-metilenbis-(3-idrossi-2-naftoico), acido 3-fenilpropionico, acido trimetilacetico, acido t-butilacetico, acido laurilsolforico, acido glucuronico, acido glutammico, acido 3-idrossi-2-naftoico, acido stearico, acido muconico e simili.
Alcuni dei composti formano sali interni o zwitterioni.
Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione comprendono preferibilmente un composto preferito di formula I. Per esempio, la composizione farmaceutica può comprendere un composto di formula II, III, IV, V, VI, VII o VIII come ingrediente attivo. Tuttavia, sono previste composizioni farmaceutiche che comprendono uno qualsiasi dei composti dell'invenzione. In ogni caso, le composizioni farmaceutiche dell'invenzione comprendono pure un veicolo farmaceuticamente accettabile.
Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione possono essere formulate come soluzioni o polveri liofilizzate per somministrazione parenterale. Le polveri possono essere ricostituite per aggiunta di un diluente adatto o altro veicolo farmaceuticamente accettabile prima dell'uso. La formulazione liquida è generalmente una soluzione tamponata, isotonica e acquosa. Esempi di diluenti adatti sono normale soluzione isotonica salina, soluzione al 5% di destrosio in acqua o soluzione tamponata di acetato di sodio o di ammonio. Tali formulazioni sono specialmente adatte per somministrazione parenterale, ma possono anche venire usate per somministrazione orale. Può essere desiderabile aggiungere eccipienti come polivinilpirrolidinone, gelatina, idrossicellulosa, gomma arabica, glicole polietilenico, mannitolo, cloruro di sodio o citrato di sodio. Alternativamente, questi composti possono essere incapsulati, pastigliati o preparati in una emulsione o sciroppo per somministrazione orale. Veicoli solidi o liquidi farmaceuticamente accettabili possono venire aggiunti per migliorare o stabilizzare la composizione, oppure per facilitare la preparazione della composizione. I veicoli liquidi comprendono sciroppo, olio di arachidi, olio di oliva, glicerina, soluzione salina, alcoli ed acqua. I veicoli solidi comprendono amido, lattosio, solfato di calcio biidrato, terra alba, stearato di magnesio o acido stearico, talco, pectina, gomma arabica, agar o gelatina. Il veicolo può anche comprendere un materiale a rilascio ritardato, come glicerilmonostearato o glicerildistearato, da solo o con una cera. La quantità di veicolo solido varia ma, preferibilmente, sarà tra circa 20 mg e circa 1 g per dose unitaria. Le preparazioni farmaceutiche vengono preparate secondo le tecniche convenzionali di farmacia, compresa macinazione, miscelazione, granulazione e, quando necessario, compressione per formare compresse; oppure macinazione, miscelazione ed introduzione in capsule di gelatina dura. Quando si usa un veicolo liquido, la preparazione sarà sotto forma di sciroppo, elisir, emulsione oppure una sospensione acquosa o non acquosa, tale formulazione liquida può venire somministrata direttamente per bocca o introdotta in capsule di gelatina morbida.
Alcuni esempi specifici di composizione farmaceutica sono descritti negli Esempi 15-17 seguenti.
Tipicamente, una composizione farmaceutica della presente invenzione può essere confezionata in un contenitore con una etichetta che indica l'uso della composizione farmaceutica nel trattamento dell'iperglicemia, diabete di tipo I o diabete di tipo II, oppure una combinazione delle condizioni di malattia.
(c) Procedimenti di uso dei composti della presente invenzione.
I composti dell'invenzione hanno mostrato di legarsi al dominio chinasi e stimolare la autofosforilazione del recettore (Esempio 12 seguente). Inoltre, questi composti hanno mostrato di migliorare la capacità dell'insulina ad effettuare il trasporto del glucosio in cellule di fibroblasti coltivate (Esempio 13 seguente). I composti hanno pure dimostrato di abbassare i valori del glucosio nel sangue in topi db/db (Figure 1 e 2, Esempio 14).
La capacità dei composti secondo l'invenzione di stimolare la autofosforilazione del recettore di insulina e stimolare l'assunzione del glucosio nelle cellule, che è dimostrata negli specifici Esempi 12 e 14 seguenti, ne indica l'utilità nel trattamento e nella gestione di soggetti diabetici. Senza intendere legarsi ad alcuna teoria, si ritiene che i composti della presente invenzione agiscano direttamente sulla funzione chinasi del recettore e non competano necessariamente con l'insulina per legarsi nel sito di legame dell'insulina, né influenzino l'attivazione del recettore con un meccanismo simile a quello esibito dall'insulina. Quindi, essi sono direttamente in grado di attivare la chinasi per l'autofosforilazione, potenziare l'effetto dell'insulina, attivare la funzione chinasi del recettore nei substrati esogeni di fosforilazione ed influenzare la maggiore assunzione di glucosio da parte degli adipociti e delle cellule portatrici del recettore di insulina in generale e abbassare il contenuto di glucosio nel sangue nei soggetti diabetici. Quindi, per effetto delle attività dei composti dell'invenzione, essi possono venire usati per stimolare l'attività di chinasi di un recettore dell'insulina, migliorare l'attivazione del recettore dell'insulina mediante insulina, migliorare la stimolazione mediante insulina dell'assunzione del glucosio cellulare e stimolare l'assunzione di glucosio in soggetti diabetici. Quindi, i composti della presente invenzione sono utili nel trattamento del diabete.
Un aspetto dell'invenzione si riferisce ad un metodo per stimolare l'attività di chinasi del recettore dell'insulina. Questo metodo comprende portare a contatto il recettore dell'insulina, o la sua porzione chinasi, con un composto dell'invenzione in una quantità sufficiente a stimolare l'attività di chinasi del recettore dell'insulina.
Stimolando l'attività di chinasi del recettore dell'insulina, si migliorano sia la autofosforilazione che la fosforilazione dei substrati esogeni. La stimolazione dell'attività di chinasi del recettore dell'insulina si può verificare in vitro o in vivo.
I composti dell'invenzione hanno mostrato di presentare attività di stimolazione del recettore dell'insulina con conseguente abbassamento dei livelli di glucosio in circolazione per un potenziale effetto terapeutico nel diabete. Analogamente, altri composti che mostrano gli stessi effetti del recettore dell'insulina e, quindi, agiscono sul glucosio in circolazione, hanno il potenziale per essere utili nel trattamento delle malattie diabetiche. I composti rivendicati con il presente brevetto possono venire usati come modello per scoprire altri nuovi agenti che agiscono sul recettore dell'insulina e quindi abbassare i livelli di glucosio in circolazione nei pazienti diabetici. Le fasi in un procedimento in cui questi agenti possono venire utilizzati per scoprire nuovi recettori dell'insulina agonisti/attivatori ed agenti terapeutici di abbassamento del glucosio possono essere realizzate nel modo seguente. I composti possono venire utilizzati per validare, ottimizzare e standardizzare saggi necessari per la scoperta di altri composti che:
1. Attivano/stimolano il dominio chinasi citoplasmatico dell'insulino recettore chinasi o l'insulino recettore chinasi;
2. Attivano/stimolano il recettore dell'insulina;
3. Stimolano l'assunzione di glucosio nelle cellule e nei tessuti;
4. Diminuiscono i livelli di glucosio in circolazione nei mammiferi;
5. Diminuiscono i livelli di glucosio in circolazione nell'uomo;
6. Inibiscono la lipolisi nelle cellule e nei tessuti;
7. Inibiscono la lipolisi nei mammiferi.
Questi composti possono essere utilizzati come base di partenza per scoprire composti che presentano migliorata attività in saggi che:
1. Attivano/stimolano il dominio di chinasi citoplasmatica dell'insulino recettore chinasi o l'insulino recettore chinasi;
2. Attivano/stimolano il recettore dell'insulina;
3. Stimolano l'assunzione del glucosio in cellule e tessuti;
4. Diminuiscono i livelli di glucosio in circolazione nei mammiferi;
5. Diminuiscono i livelli di glucosio in circolazione nell'uomo;
6. Inibiscono la lipolisi in cellule e tessuti;
7. Inibiscono la lipolisi nei mammiferi.
Combinati con algoritmi che confrontano strutture o proprietà chimiche e/oppure confrontano strutture o proprietà chimiche con librerie di composti di prova, questi composti possono venire utilizzati per scoprire composti che presentano attività in biosaggi che:
1. Attivano/stimolano il dominio di chinasi citoplasmatica dell'insulino recettore chinasi o l'insulino recettore chinasi;
2. Attivano/stimolano il recettore dell'insulina;
3. Stimolano l'assunzione di glucosio nelle cellule e nei tessuti;
4. Diminuiscono i livelli di glucosio in circolazione nei mammiferi;
5. Diminuiscono i livelli di glucosio in circolazione nell'uomo;
6. Inibiscono la lipolisi in cellule e tessuti;
7. Inibiscono la lipolisi nei mammiferi.
Combinati con algoritmi che confrontano strutture e/oppure accoppiano strutture allo scopo di modellare interazioni molecolari, questi composti possono venire utilizzati per scoprire composti che mostrano attività in biosaggi che:
1. Attivano/stimolano il dominio di chinasi citoplasmatica dell'insulino recettore chinasi o l'insulino recettore chinasi;
2. Attivano/stimolano il recettore dell'insulina;
3. Stimolano l'assunzione di glucosio in cellule e tessuti;
4. Diminuiscono i livelli di glucosio in circolazione nei mammiferi;
5. Diminuiscono i livelli di glucosio in circolazione nell'uomo;
6. Inibiscono la lipolisi in cellule e tessuti;
7. Inibiscono la lipolisi nei mammiferi.
Secondo un altro aspetto dell'invenzione, il recettore dell'insulina viene attivato portando a contatto il recettore dell'insulina, o la sua porzione chinasi, con un composto dell'invenzione in una quantità sufficiente a stimolare l'attivazione con insulina del suo recettore, opzionalmente in presenza di insulina. Il recettore dell'insulina mirato può opzionalmente essere sulla superficie di una cellula in un mammifero. In tal caso, il contatto viene realizzato somministrando il composto, o una sua composizione farmaceutica, al mammifero.
Secondo un altro aspetto dell'invenzione, i composti dell'invenzione vengono usati per stimolare l'assunzione di glucosio in cellule che presentano il recettore dell'insulina. Questo metodo comprende il portare a contatto le cellule con un composto dell'invenzione, opzionalmente in presenza di insulina ed in una quantità sufficiente a stimolare l'assunzione del glucosio nelle cellule. Le cellule bersaglio possono opzionalmente essere in un mammifero e la fase di portare a contatto il recettore con il composto può quindi venire effettuata somministrando il composto, o una sua composizione farmaceutica, al mammifero.
Un procedimento per trattare l'iperglicemia in un mammifero, preferibilmente un uomo, viene fornito mediante un altro aspetto dell'invenzione. Il procedimento di trattamento dell'iperglicemia in un mammifero comprende la somministrazione di una quantità terapeuticamente efficace di un composto secondo l'invenzione, o una sua composizione farmaceutica, al mammifero. Opzionalmente, il metodo può inoltre comprendere il trattamento del mammifero con un'ulteriore forma di terapia per l'iperglicemia. Per esempio, un procedimento può anche comprendere la somministrazione al mammifero di insulina oltre ai composti dell'invenzione. Alternativamente, i composti dell'invenzione possono venire somministrati al mammifero in combinazione con un farmaco non insulinico o altro trattamento alternativo per l'iperglicemia. La quantità totale della combinazione di farmaci somministrati al mammifero deve essere una quantità terapeuticamente efficace, sebbene le quantità di ciascuno dei singoli farmaci possano di per sé essere subottimali per scopi terapeutici .
Un effetto secondario molto pericoloso della somministrazione di insulina è l'ipoglicemia indotta da insulina con potenziale di coma e, eventualmente, morte. Questo problema può diventare piuttosto grave in pazienti diabetici che sviluppano risposte imprevedibili all'insulina oppure hanno livelli ipervariabili di glucosio in circolazione. Per questi pazienti, la co-somministrazione dei composti dell'invenzione con dosi sub-terapeutiche di insulina ridurrà al minimo la possibilità che il paziente diabetico vada in overdose di insulina e rischi le gravi conseguenze come il coma e la morte. Questi composti sembrano essere incapaci di indurre ipoglicemia in presenza di insulina. Sembra che essi aumentino l'efficacia dell'insulina ma non presentano reali effetti mimetici dell'insulina come l'ipoglicemia. Questi composti sono quindi efficaci per rendere sicura l'insulina.
Un altro aspetto ancora dell'invenzione si riferisce ad un procedimento per il trattamento del diabete di tipo I in un mammifero. Questo procedimento comprende la somministrazione di una quantità terapeuticamente efficace di un composto dell'invenzione, oppure una sua composizione farmaceutica, al mammifero. In una realizzazione preferita, il mammifero è un uomo. Il metodo può opzionalmente comprendere inoltre il trattamento del mammifero con un'ulteriore forma di terapia per il diabete di forma I. Per esempio, l'insulina può anche venire somministrata al mammifero. La quantità di insulina che viene somministrata al mammifero deve essere una dose terapeuticamente efficace quando viene usata insieme ad un composto dell'invenzione. Tuttavia, la quantità somministrata al mammifero insieme ad un composto dell'invenzione è preferibilmente minore della quantià che sarebbe terapeuticamente efficace se somministrata al mammifero da sola. Si comprederà che l'insulina che viene somministrata in uno qualsiasi dei trattamenti della presente invenzione può essere isolata da una fonte naturale oppure può essere ricombinante. Inoltre, un analogo dell'insulina può essere sostituito all'insulina in uno qualsiasi dei trattamenti della presente invenzione.
Secondo altri aspetti dell'invenzione, i composti dell'invenzione, o le loro composizioni farmaceutiche, vengono usati per trattare il diabete di tipo II in un mammifero. Questo procedimento comprende la somministrazione di una quantità terapeuticamente efficace di un composto dell'invenzione, o una sua composizione farmaceutica, al mammifero. Nuovamente, il soggetto preferito è l'uomo. Anche in questo caso, come negli altri metodi di trattamento secondo l'invenzione, questo metodo può inoltre comprendere il trattamento del mammifero con una forma addizionale di terapia per il diabete di tipo II, quale la somministrazione al mammifero di insulina.
I composti secondo l'invenzione, o le loro composizioni farmaceutiche, vengono così usati per migliorare l'assunzione di glucosio in pazienti che richiedono tale trattamento. Il metodo di trattamento comprende la somministrazione parenterale, ed orale, di una quantità efficace del composto scelto, preferibilmente disperso in un veicolo farmaceutico. Le dosi efficaci del composto secondo l'invenzione vengono generalmente scelte tra 0,01 e 1000 mg/kg, preferibilmente tra 0,01 e 100 mg/kg e più preferibilmente tra 1 e 30 mg/kg, ma verrano facilmente determinate da un esperto del settore a seconda della via di somministrazione, età e condizioni del paziente. L'unità di dosaggio può venire somministrata da 1 a 10 volte al giorno per casi acuti o cronici. Non si prevedono effetti tossicologici inaccettabili quando i composti dell'invenzione vengono somministrati secondo la presente invenzione.
I composti dell'invenzione, o loro composizioni farmaceutiche, possono essere somministrati al soggetto da trattare per qualsiasi via adatta ed a seconda della natura delle condizioni del soggetto.
Le vie di somministrazione comprendono, senza essere limitate a queste, somministrazione per iniezione, comprese iniezioni intravenose, intraperitoneali, intramuscolari e sottocutanee, mediante somministrazione transmucosale o transdermica, mediante applicazione topica, spray nasale, supposte e simili oppure la somministrazione può essere fatta oralmente. Le formulazioni possono opzionalmente essere formulazioni liposomiche, emulsioni, formulazioni progettate per somministrare il farmaco attraverso membrane mucose o formulazioni transdermiche. Formulazioni adatte per ciascuno di questi metodi di somministrazione si possono trovare, per esempio, in Remington's Pharmaceutical Science, ultima edizione, MackPublishing Company, Easton, PA. (d) Procedimenti per la preparazione dei composti dell'invenzione.
Un altro aspetto dell'invenzione è un procedimento per la preparazione di composti di formula I. I composti secondo l'invenzione vengono preparati con procedimenti convenzionali di chimica organica in un modo noto di per sé. In alcuni casi si possono introdurre e successivamente rimuovere gruppi protettivi. Gruppi protettivi adatti per i gruppi amminici, ossidrilici, carbossilici, sono descritti in Greene, et al., Protective groups in Organic Synthesis, Seconda Edizione, John Wiley and Sons, New York, 1991. In alcuni casi l'attivazione di gruppi funzionali sarà necessaria per eseguire una particolare reazione. Per esempio, l'attivazione di acidi carbossilici può essere ottenuta usando vari reagenti diversi, come descritto in Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989.
I composti dell'invenzione possono venire preparati mediante acilazione o alchilazione del gruppo amminico in un modo noto di per sé. Per esempio, particolari per l'acilazione sono mostrati nello Schema di reazione I. Nell'alchilazione ad un composto si aggiunge oppure si sostituisce un gruppo alchilico. L'alchilazione viene realizzata in un solvente adatto come, per esempio, acetonitrile, DMF o THF, tra 0 e 160°C, tipicamente tra circa 25°C e il ricadere e richiede da circa 1 a 18 ore. I composti possono analogamente venire sintetizzati mediante reazioni di condensazione in modo noto di per sé. Per esempio, particolari per la condensazione sono rappresentati nello Schema di reazione IV. In una reazione di condensazione viene liberata una sostanza semplice come acqua o HC1 per combinazione di due o più molecole. La reazione di condensazione si può verificare per aggiunta di uno qualsiasi di vari prodotti di partenza utilizzati in sintesi organiche ad una temperatura tra 50 e 125°C. Una reazione di condensazione può anche essere intramolecolare.
Nella reazione di condensazione, i composti di formula I vengono assemblati da sottostrutture α, β e y, che formano la molecola. Le sottostrutture a, β e γ sono indicate nella rivendicazione principale del procedimento. La costruzione richiede gruppi reattivi capaci di formare il legante -WY-. Per esempio, la costruzione può comportare la condensazione di una sottostruttura a attivata con la sottostruttura β-γ o la condensazione della sottostruttura α-β con la sottostruttura attivata y, oppure la condensazione delle sottostrutture attivate a e γ con la sottostruttura β. In quest'ultimo caso, l'identità delle sottostrutture a e y è preferita per evitare miscele di prodotti di reazione. Per assemblare tali componenti di formula I (α-βα), si può fare reagire una sottostruttura attivata β con 2 sottostrutture a (vedi Schema di reazione V).
I componenti di formula I possono anche venire preparati mediante riduzione del nitro gruppo in un modo noto di per sé, come mostrato negli Schemi di reazione I e II. Una forma estere di un composto di formula I può venire idrolizzata per formare il sale o l'acido libero del composto, come rappresentato nello Schema di reazione IV. Nell'idrolisi, l'estere può venire saponificato mediante reazione con acqua o con un alcanolo in presenza di una base. L'idrolisi viene catalizzata con acido o con base e può richiedere anche 18 ore.
Altri procedimenti convenzionali per preparare composti di formula I richiedono l'elaborazione di sostituenti o la conversione di sostituenti. Per esempio, un bromo-sostituente può venire convertito in un gruppo ossidrilico e viceversa.
Inoltre, si possono preparare sali farmaceuticamente accettabili dei composti secondo l'invenzione, come pure le loro corrispondenti basi libere ed una miscela racemica di qualsiasi proporzione di un composto dell'invenzione può venire risolta per ottenere i relativi stereoisomeri. Nella formazione di sale, l'acido libero viene convertito in un sale per aggiunta di un reagente basico, quale una soluzione acquosa di idrossido di sodio o trietanolammina, che sostituisce tutti o parte degli ioni idrogeno dell'acido con uno o più cationi di una base.
I composti secondo l'invenzione possono venire sintetizzati come illustrato nei seguenti esempi o modificando le sintesi esemplificate con mezzi noti a coloro che hanno una ordinaria esperienza in questo campo.
(e) Esempi
Gli esempi seguenti servono ad illustrare la presente invenzione. Gli esempi non intendono in alcun modo limitare il campo della presente invenzione, ma hanno lo scopo di mostrare come preparare ed usare i composti dell'invenzione.
Esempio 1. Sintesi dell'acido 5-({3-[(3-metilfenil)carbonilaminino]-5-[N-(6-solfonaftil)carbamoil]-fenil}carbonilaminino)naftalen-2-solfonico
(composto 7)
Una strada di sintesi secondo la presente invenzione è evidenziata nello Schema di reazione I seguente:
Schema di reazione I
L'acido 5-nitrobenzen-1,3-dicarbossilico, composto 1, viene trasformato nel cloruro biacido (5-nitrobenzen-1,3-dicarbonilcloruro, composto 2) per azione di un eccesso di cloruro di tionile in piridina. Il dicloruro acido viene successivamente fatto reagire con due equivalenti di acido 5-ammino-2-naftalensolfonico, composto 3, per ottenere l'acido 5- ({3-nitro-5-[N-(6-solfonaftil)carbamoil]fenil}-carbonilammino)naftalen-2-solfonico, composto 4. Il nitrogruppo del composto 4 viene ridotto con cloruro di stagno (2) in soluzione acida acquosa ottenendo l'acido 5-({3-ammino-5-[N-{6-solfonaftil)carbamoil]fenil)carbonilaminino)naftalen-2-solfonico, composto 5. Il composto 5 viene fatto reagire con cloruro di 3-metilbenzoile, composto 6 per ottenere il composto 7.
Preparazione dell 'acido 5- ({3-nitro-5- [N- (6-solfonaftil) carbamoil ] fenil)carbonilammino) naftalen-2-solfonico ( composto 4)
Si sospendono 10,56 g (0,05 moli) di acido 5-nitrobenzen-1,3-dicarbossilico in 18 mi {0,165 moli) di cloruro di tionile quindi si aggiungono a 10 mi di piridina. La miscela viene agitata a temperatura ambiente fino ad ottenere una soluzione limpida e quindi agitata ancora per 1 h. L'eccesso di cloruro di tionile viene allontanato sotto vuoto.
Si sospendono 22,33 g (0,10 moli) di acido 5-ammino-2-naftalensolfonico in 150 ml di piridina e si aggiungono al dicloruro precedente in 50 ml (50:50) di diossano e cloroformio agitando energicamente per 1-2 h. Il prodotto grezzo viene precipitato con diossano. Il prodotto oleoso viene raccolto su un imbuto di Buchner. L'olio di colore bruno ottenuto viene disciolto in 500 ml di acqua, quindi lasciato precipitare in 30 minuti. Il prodotto solido viene raccolto per filtrazione. Si ottengono 16,2 g.
Preparazione dell 'acido 5- ((3-ammino-5-[N- (6-solfonaftil) carbamoil ]fenil } carbonilaminino) naftalen-2-solfonico (composto 5)
Si disciolgono 7,00 g (31,0 mmoli) di cloruro di stagno (II) biidrato in 35 mi di acido cloridrico concentrato e si raffredda tra 0 e 5°C in bagno di ghiaccio. Il tutto viene aggiunto in una sola volta a 7,5 g (9,6 mmoli) di 4. La miscela viene agitata energicamente a temperatura ambiente per 2-3 h, quindi viene raffreddata in bagno di ghiaccio. Il materiale solido bianco viene raccolto per filtrazione e lavato con acido cloridrico concentrato (15 mi x 3), acido cloridrico 6 N (15 mi x 3) ed acido I N (20 mi x 4), Il solido viene quindi essiccato in un essiccatore, ottenendo 5,65 g.
Preparazione dell 'acido 5- ({3- ( (3-metilfenil) carbonilammino] -5- [N- ( 6-solfonaftil ) carbamoi] Jfenil }-carbonilammino) naftalen-2-solfonico (composto 7) Si sospendono 100 mg (0,17 mmoli) del composto 5 in 5 mi di piridina e si aggiungono 2 ml di solfolano e 0,030 ml (0,23 mmoli) di cloruro di 3-metilbenzoile. Si agita a temperatura ambiente per circa 16 h. La miscela di reazione diventa una soluzione limpida dalla quale si ottiene un precipitato solido per aggiunta di 100 ml di tetraidrofurano (THF). Il prodotto solido viene raccolto per filtrazione e lavato tre volte con THF. Si ottengono in tal modo 80 mg di polvere biancastra.
Esempio 2 . Sintesi dell'acido 5-({3-[(3-metilfenil)carbonilammino]-5- [N-(6-solfonaftil)carbamoil]-fenil}carbonilammino)naftalen-2-solfonico (composto 7)
A 100 mg (0,17 mmoli) di composto 5 sospeso in 5 ml di piridina e 2 ml di solfolano si aggiungono 23 μl (0,172 mmoli) di cloruro di 3-metilbenzoile. La reazione viene agitata a temperatura ambiente per 16 h. Si aggiungono altri 12 μl (0,085 mmoli) di cloruro di 3-metilbenzoile e si lascia la reazione sotto agitazione per altre 2 h. L'eccesso di cloruro acido viene bloccato per aggiunta di 0,5 ml di metanolo. Il prodotto di reazione viene precipitato per aggiunta di 100 mi di THF e raccolto per filtrazione sotto vuoto, ottenendo 78 mg del composto desiderato. I prodotti vengono identificati mediante <1>H NMR e spettroscopia di massa e la purezza viene valutata mediante RP-HPLC.
Esempio 3. Sintesi dell'acido 2-(N-{3,5-bis[N (6-solfonaftil)carbamoil]fenil)carbamoil)benzoico (composto 17)
A 100 mg (0,17 mmoli) del composto 5 disciolti in 10 mi di dimetilformammide si aggiungono 50 mg (0,337 mmoli) di anidride ftalica. La reazione viene lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 16 h. Si aggiungono altri 25 mg (0,17 mmoli) di anidride ftalica e la reazione viene lasciata sotto agitazione per 24 h. Il prodotto di reazione viene precipitato per aggiunta di 100 mi di THF e raccolto per filtrazione sotto vuoto ottenendo 74 mg del composto desiderato. Il prodotto viene identificato mediante <1>H NMR e spettroscopia di massa e la purezza viene determinata mediante RP-HPLC.
Esempio 4. Sintesi di altri composti di formula V Si preparano i seguenti composti indicati nella Tabella 1 usando procedure simili a quelle descritte negli Esempi 1-3. Le procedure descritte negli Esempi 1-3 possono venire facilmente modificate dagli esperti del ramo per ottenere un'ampia serie di composti di formula V. Per esempio, l'uso di altri cloruri acidi differenti invece del composto 6, nello Schema di reazione I dell'Esempio 1, formerà una varietà di composti differenti di formula V.
TABELLA 1
Le denominazioni IUPAC dei composti indicati nella Tabella 1 precedente, sono elencate nella seguente Tabella 2. Le denominazioni IUPAC vengono generate usando Chemistry 4D Draw™ della ChemInnovation Software, Inc.
TABELLA 2
Esempio 5. Sintesi dell'acido 5-[(3-{[(4-clorofenil) solfonil]ammino}-5-[N-(6-solfonaftil)carbamoil]fenil)carbonilammino]naftalen-2-solfonico (composto 50)
A 100 mg (0,17 mmoli) di composto 5 sospesi in 5 ml di piridina e 2 ml di solfolano si aggiungono 36 mg (0,172 mmoli) di cloruro di 4-clorobenzensolfonile. La reazione viene lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 16 h. Si aggiungono altri 18 mg (0,085 mmoli) del cloruro di 4-clorobenzensolfonile e la reazione viene lasciata sotto agitazione per altre 2 h. Il prodotto di reazione viene precipitato per aggiunta di THF e raccolto mediante filtrazione sotto vuoto. Il prodotto viene identificato mediante <1>H NMR e spettroscopia di massa e la purezza viene determinata mediante RPHPLC.
Esempio 6. Sintesi di altri composti di formula VI Modificando la sintesi descritta nell'Esempio 5 ed usando procedure ben note nel campo, si preparano i composti elencati nella Tabella 3.
TABELLA 3
Le denominazioni IUPAC dei composti indicati nella Tabella 3 precedente, sono riportate in seguito nella Tabella 4. Le denominazioni IUPAC sono state generate usando Chemistry 4D Draw™ della Chemlnnovation Software, Inc.
TABELLA 4
Esempio 7. Preparazione dell'acido 5-[(3-{[(2-clorofenil)animino]carbonilaminino}-5-[N-(6-solfonaftil)carbamoil]fenil)carbonilaminino]naftalen-2-solfonico (composto 59)
A 100 mg (0, 17 mmoli ) di composto 5 disciolti in 10 mi di dimetilformammide e 1 mi di piridina si aggiungono 25 μl (0,207 mmoli) di 2-clorofenilisocianato. Si lascia la reazione sotto agitazione a temperatura ambiente per 16 h. Si aggiungono altri 12 μl (0,103 mmoli) di 2-clorofenilisocianato e la reazione viene lasciata sotto agitazione per altre 2 h. Il prodotto di reazione viene precipitato per aggiunta di THF e raccolto mediante filtrazione sotto vuoto ottenendo 57 mg del composto desiderato. Il prodotto viene identificato mediante <1>H NMR e spettroscopia di massa e la purezza viene determinata mediante RP-HPLC.
Esempio 8. Sintesi di altri composti di formula VII Modificando la sintesi descritta nell'Esempio 7 con l'uso di procedure ben note nella tecnica, si preparano i composti indicati nella Tabella 5.
TABELLA 5
I nomi IUPAC dei composti riportati nella Tabella 5 precedente, sono indicati nella Tabella 6 seguente. I nomi IUPAC sono stati generati usando Chemistry 4D Draw™ della ChemInnovation Software, Ine.
TABELLA 6
Esempio 9. Sintesi di sodio 5-[{3-[(3-clorofenil)carbonilaminino]-5-[N-(6-idrossinaftil)carbamoil]fenil}carbonilammino]naftalen-2-solfonato (composto 82)
Il composto 82 viene sintetizzato secondo le procedure descritte nello Schema di reazione II, III e IV, come appresso descritto.
Schema di reazione II
Preparazione dell 'acido 3-ammino-5- (metossicarbonil) benzoico (composto 68)
A 2,75 g di monometil-5-nitroisoftalato (o acido 5-(metossicarbonil)-3-nitrobenzoico), composto 67, disciolti in 30 mi di THF, si aggiungono 100 mg di carbone palladiato al 10%. La reazione viene eseguita in un idrogenatone Parr sotto atmosfera di azoto a 45 psi, agitando per 16 h. Il catalizzatore solido di palladio viene separato per filtrazione sotto vuoto su celite, ed al filtrato si aggiungono 5 mi di HC11 N in dietiletere. Dopo riposo per 12 h il solido viene raccolto per filtrazione sotto vuoto e lavato con acetato di etile. Si ottengono 1,82 g del prodotto desiderato. Il prodotto viene identificato mediante <1>H NMR e spettroscopia di massa e la purezza viene determinata mediante RP-HPLC.
Preparazione dell 'acido 3- [ (3-clorofenil) carbonilammino] -5- (metossicarbonil) benzoico (composto 70) A 0,576 g (2,49 mmoli) di composto 68 si aggiungono 10 ml di tetraidrofurano, 10 ml di acqua e 2,6 ml di soluzione acquosa 1 N di idrossido di sodio. A questa soluzione di reazione si aggiungono, in piccole porzioni successive, una soluzione di 341 μl (2,74 mmoli) di cloruro di 3-clorobenzoile (composto 69) in 5 mi di THF e 2,6 mi di una soluzione acquosa 1 N di idrossido di sodio. Durante le aggiunte, il pH della soluzione di reazione viene controllato con indicatore su carta e la reazione viene mantenuta ad un pH superiore a 8. Completata l'aggiunta, la cromatografia su strato sottile indica che rimane una certa quantità del composto 68. La procedura precedente viene ripetuta usando 150 μl (1,21 mmoli) di cloruro di 3-clorobenzoile (69) in 5 mi di THF ed una quantità di idrossido di sodio in soluzione acquosa 1 N sufficienti a mantenere la soluzione di reazione ad un pH superiore a 8. Quando l'analisi mediante cromatografia su strato sottile indica il consumo completo del composto 68, la reazione viene estratta con acetato di etile e bicarbonato di sodio acquoso 0,5 N. Lo strato acquoso viene poi acidificato con acido cloridrico 6 N ed estratto con acetato di etile. Lo strato organico viene essiccato su solfato di magnesio e filtrato e le sostanze volatili vengono allontanate sotto vuoto. Il residuo ottenuto viene trattato con acetato di etile/dietiletere 50/50 per formare un solido bianco che viene raccolto mediante filtrazione sotto vuoto. Si ottengono 0,604 g del prodotto desiderato. Il prodotto viene identificato mediante <1>H NMR e spettroscopia di massa e la purezza viene determinata mediante RP-HPLC.
Preparazione del metri 3- (clorocarbonil) -5- [ (3-clorofenil ) carbonilammino] benzoato ( composto 71)
A 0,319 g (0,96 mmoli) del composto 70 si aggiungono 8 mi di cloruro di tienile e la sospensione risultante viene lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 2 h. Si aggiungono quindi 2 gocce di piridina. La reazione diventa immediatamente una soluzione omogenea. Dopo 30 minuti si allontanano i prodotti volatili sotto vuoto e si aggiungono 10 mi di cloroformio che vengono allontanati sotto vuoto per due volte. Si ottiene così un prodotto solido che viene usato senza caratterizzazzione.
Schema di reazione III
Preparazione dell 'acido 5- (acetilammino) naftalen-2-solfonico (composto 73) .
A 29,3 g (0,13 moli) di acido 5-ammino-2-naftalensolfonico (composto 72) si aggiungono 40 mi di piridina e 26 ml di anidride acetica. La sospensione risultante viene lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente. Dopo 24 h la soluzione risultante viene diluita con 60 mi di metanolo, si aggiunge quindi una soluzione di 3,6 g (0,156 moli) di sodio in 100 ml di metanolo, quando inizia a formarsi un precipitato solido, si aggiungono 200 mi di dietiletere e la sospensione viene lasciata sotto agitazione. Il solido viene raccolto mediante filtrazione sotto vuoto e lavato con dietiletere. Si ottengono 38,9 g (0,11 moli) del prodotto desiderato. Il prodotto viene identificato mediante <1>H NMR e spettroscopia di massa e la purezza viene determinata mediante RP-HPLC.
Preparazione del cloruro di 5- (acetilammino) naftalen-2 -sol fonile (composto 74)
A 38,9 g (0,11 moli) del composto 73 si aggiungono 52 ml di ossicloruro di fosforo, 105 ml di solfolano, 105 ml di acetonitrile e 4 ml di dimetilacetammide. La sospensione risultante viene lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 h. Si aggiungono altri 10 ml ciascuno di solfolano ed acetonitrile e la temperatura di reazione viene portata a 50°C. Dopo 2 h la reazione diventa opaca. La temperatura di reazione viene abbassata a 25°C, quindi il contenuto viene versato su 11 di ghiaccio. Quando tutto il ghiaccio è fuso il solido risultante viene raccolto mediante filtrazione sotto vuoto e lavato con acqua fredda. Si ottengono 33,5 g (0,11 moli) del prodotto desiderato. Il prodotto viene identificato mediante <1>H NMR e spettroscopia di massa e la purezza viene determinata mediante RP-HPLC.
Preparazione di 4-metilfenil 5- (acetilammino) naftalen-2-solfonato (composto 75)
A 15,7 mi (150 mmoli) di p-cresolo in 100 ml di piridina raffraddata in bagno di acqua e ghiaccio si aggiunge la metà di 27,7 g (97,6 mmoli) del composto 74. Dopo 10 minuti si aggiunge la rimanente metà del composto 74. Dopo altri 10 minuti la reazione viene tolta dal bagno ghiacciato e lasciata riscaldare fino a temperatura ambiente. La massa viene versata sul ghiaccio ed estratta con diclorometano. Lo strato organico viene lavato con acido cloridrico acquoso 0,1 N e quindi con idrossido di sodio acquoso 1,25 N. Lo strato organico viene essiccato su solfato di magnesio, filtrato ed i prodotti volatili vengono allontanati sotto vuoto. Il residuo viene ricristallizzato da acetato di etile e t-butilmetiletere, ottenendo 11,9 g (33,5 mmoli) del prodotto desiderato. I prodotti volatili vengono allontanati dal filtrato isolando altri 10,5 g (29,5 mmoli) del prodotto desiderato. Il prodotto viene identificato mediante <1>H NMR e spettroscopia di massa e la purezza viene determinata mediante RP-HPLC.
Preparazione di 4~metilfenil-5-amminonaftalen-2-solfonato ( composto 76)
A 9,05 g (0,03 moli) del composto 75 si aggiungono 40 ml di diossano e 120 mi di HCl acquoso 6 N. la sospensione di reazione viene riscaldata a 75°C per 7 h. La soluzione risultante viene riscaldata a temperatura ambiente e neutralizzata con idrossido di sodio acquoso 10 N a pH 10. Si estrae con acetato di etile e lo strato organico viene essiccato su solfato di magnesio, filtato e concentrato a piccolo volume sotto vuoto. Si aggiungono quindi 50 mi di HCl IN in dietiletere per precipitare un solido che viene raccolto per filtrazione sottovuoto. Si ottengono 8,57 g (0,02 mmoli) del prodotto desiderato. Il prodotto viene identificato mediante <1>H NMR e spettroscopia di massa e la purezza viene determinata mediante RP-HPLC.
Schema di reazione IV
Preparazione di metil 5- [ (3-clorofenil) carbonilammino] -3- (N-{ 6- [ ( 4-metilfenil ) ossisolfonil ]naftil } carbamoil) benzoato ( composto 77)
A 0,34 g (0,96 ramoli) del composto 71 si aggiungono 0,33 g 80,96 mmoli) del composto 76, 15 mi di diclorometano e 162 pi di pìridina. Dopo 16 h si estrae due volte con acetato di etile ed acido cloridrico acquoso 0,5 N. Lo strato organico viene essiccato su solfato di magnesio ed essiccato ed i lrodotti volatili vengono allontanati sotto vuoto. Al residuo rimanente si aggiunge diclorometano che viene allontanato per distillazione per due volte ed il solido risultante viene sospeso in diclorometano. Il solido viene raccolto per filtrazione sotto vuoto ottenendo 0,28 g {0,44 mmoli) del prodotto desiderato. Il prodotto viene identificato mediante <1>H NMR e spettroscopia di massa e la purezza viene determinata mediante RP-HPLC.
Preparazione dell 'acido 5- [ (3-clorofenil) carbonilammino ] -3- (N-{ 6-[ (4-metilfenil) ossisolfonil ]naftil)carbamoil) benzoico (composto 78)
A 0,28 g (0,44 mmoli) del composto 77 si aggiungono 50 ml di THF per formare una soluzione omogenea. Si aggiungono quindi 2,24 ml (2,24 mmoli) di una soluzione acquosa 1 N di idrossido di litio. Si ottiene un solido che viene disciolto per aggiunta di 15 mi di acqua. Dopo 10 h il pH viene portato a 1 ed il THF viene allontanato in evaporatore rotante. Il solido rimanente viene raccolto mediante filtrazione sotto vuoto. Si ottengono 0,28 g (0,44 moli) del prodotto desiderato. Il prodotto viene identificato mediante NMR e spettroscopia di massa e la purezza viene determinata mediante RP-HPLC.
Preparazione del 4-metilfenil 5- ( {3- (clorocarbonil) -5- [ (3-clorofenil) carbonilammino]fenil } carbonilammino) naftalen-2-solfonato (composto 79)
A 23,4 mg (38,1 μmoli ) del composto 78 si aggiungono 0,5 ml di cloruro di tionile. La sospensione viene lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 1h. Si aggiunge quindi 1 ml di acetonitrile. Dopo un'altra ora alla reazione, ancora sotto forma di sospensione, si aggiunge 1 altro mi di THF. La soluzione di reazione diventa omogenea entro 1 h. Dopo altri 30 minuti di agitazione i prodotti volatili vengono allontanati sotto vuoto ed il residuo rimanente viene trattato con cloroformio che viene allontanato per distillazione per due volte. Si ottiene un prodotto solido che viene utilizzato senza caratterizzazione.
Preparazione del 4-metilfenil 5- ({ 3- [ (3-clorofenil) carbonilammino ] -5- [ N - (6-idrossinaftil) carbamoil ]fenil } carbonilammino) naftalen-2-solfonato (composto 81)
A 24,1 mg (38,1 pinoli) del composto 79 si aggiungono 10 ml di diclorometano e quindi 16,7 mg (105 pinoli) di 5-ammino-2-naftolo (80) disciolti in 5 ml di diclorometano:THF 1:1. Si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente per 16 h. Si estrae con acetato di etile ed acido cloridrico acquoso 1 N. Lo strato organico viene essiccato su solfato di magnesio e filtrato ed i prodotti volatili vengono allontanati sotto vuoto. Il residuo risultante viene trattato con diclorometano e dietiletere ottenendo una soluzione gialla ed un precipitato solido. Il solido viene raccolto mediante filtrazione sotto vuoto ottenendo 15 mg (19,9 μmoli ) del composto desiderato. Il prodotto viene identificato mediante <1>H NMR e spettroscopia di massa e la purezza viene determinata mediante RP-HPLC.
Preparazione di sodio 5- ( {3- [ (3-clorofenil) carbonilammino] -5- [N (6-idrossinaftil) carbamoil ]fenil } -carbonilammino) naftalen-2-solfonato (82)
A 12,0 mg (15,0 pinoli) del composto 81 si aggiungono 400 μl di metanolo. A questa sospensione agitata si aggiungono 400 μl di una soluzione 1,37 M di metossido di sodio in metanolo, la sospensione diventa rapidamente omogenea. Si agita a temperatura ambiente per 40 h e quindi si acidifica a pH 1 con acido cloridrico 6 N e si allontanano i prodotti volatili per evaporazione a rotazione. Il solido risultante viene sospeso in 0,5 ml acqua e raccolto per centrifugazione. Si ottengono 10 mg (15 pinoli) del composto desiderato. Il prodotto viene identificato mediante <1>H NMR e spettroscopia di massa e la purezza viene determinata mediante RP-HPLC.
Esempio 10. Sintesi di altri composti di formula VIII
Modificando la sintesi descritta nell'Esempio 9 con l'impiego di procedure ben note nella tecnica, si preparano i composti indicati nella Tabella 7 seguente.
I nomi IUPAC dei composti riportati nella Tabella 7 precedente, sono elencati nella successiva Tabella 8. I nomi IUPAC sono stati generati usando Chemistry 4D Draw™ della ChemInnovation Software, Inc .
TABELLA 8
Esempio 11. Sintesi dell'acido 5-({5-[N-(6-carbossinaftil)carbamoil]-3- [(4-metilfenil)carbonilammino]fenil }carbonilanimino)naftalen-2-carbossilico (composto 91)
Il composto 91 viene sintetizzato secondo le procedure evidenziate nello Schema di reazione V e descritte in seguito.
Schema di reazione V
Preparazione del metri 3- (metossicarbonil) -5- [ (4-metilfenil) carbonilammino]benzoato (composto 88) A 1,20 g (5,74 mmoli) di metil 5-ammino-3-(metossicarbonil)benzoato, composto 87, sospesi in 50 ml di cloroformio e 1,05 ml (6,00 mmoli) di isopropilammina, si aggiungono 836 μl (6,32 mmoli) di ptoluoilcloruro in 10 ml di cloroformio nel tempo di 30 minuti. La reazione viene lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 2 h. Si aggiungono quindi altri 100 pi (0,60 mmoli) di diisopropiletilammina e 100 μl (0,76 mmoli) di p-toluoilcloruro in 2 ml di cloroformio. Dopo 30 minuti di aggiunta i prodotti volatili vengono allontanati per evaporazione a rotazione ed il residuo risultante viene disciolto in acetato di etile ed estratto con idrossido di sodio acquoso 0,1 N e successivamente con acqua. Lo strato organico viene essiccato su solfato di magnesio e filtrato ed i prodotti volatili vengono allontanati sotto vuoto. Si ottengono in tal modo 1,86 g (5,68 mmoli) del composto desiderato. Il prodotto viene identificato mediante <1>Η NMR e spettroscopia di massa e la purezza viene determinata mediante RP-HPLC.
Preparazione dell 'acido 5- [ (4-metilfenil) carbonil -ammino] benzen-1 ,3-dicarbossilico (composto 89)
A 1,50 g (4,58 mmoli) del composto 88 sospesi in 50 mi di metanolo, si aggiungono 11 mi (11 mmoli) di soluzione acquosa 1 M di idrossido di litio. La sospensione viene lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 16 h. Si ottiene una soluzione limpida che viene filtrata per separare piccole quantità di residuo insolubile. Il metanolo viene allontanato dal filtrato in evaporatore rotante ed il pH della soluzione acquosa viene abbassato a 1 con acido cloridrico 1 N. Il precipitato solido risultante viene raccolto mediante filtrazione sotto vuoto e lavato con acqua. Si ottengono così 1,37 g (4,57 mmoli) del composto desiderato.
Il prodotto viene identificato mediante <1>Η NMR e spettroscopia di massa e la purezza viene determinata mediante RP-HPLC.
Preparazione del cloruro di 5- [ (4-metilfenil) carbonilammino]benzen-1 ,3 -di carbonile ( composto 90) A 40,0 mg (13,4 mmoli) del composto 89 si aggiungono 2 mi di cloruro di tionile. La sospensione risultante viene lasciata sotto agitazione per 16 h. Si aggiungono quindi 100 μl di piridina. Dopo 30 minuti si ottiene una soluzione limpida. Si agita per altre 4 h quindi si allontanano i prodotti volatili sotto vuoto e si aggiunge cloroformio (10 mi) che viene allontanato sotto vuoto ripetendo l'operazione due volte. Si ottiene un prodotto solido che viene usato senza caratterizzazione.
Preparazione dell 'acido 5- ( { 5- [N- (6-carbossinaftil) carbamoil ] -3- [ ( 4-metilfenil ) carbonilanimino ] fenil } carbonilammino) naftalen-2-carbossilico (composto 91)
A 13,4 mmoli di composto 90 disciolte in 3 ml di cloroformio si aggiungono 50,0 mg (26,7 mmoli) di acido 5-ammino-2-naftoico (vedi Price, C.C.; Michel, R.H. J. Amer. Chem, Soc. 74, 3652 (1952)) disciolto in 4 mi di piridina. La soluzione di reazione viene lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 16 h. Si aggiunge dietiletere per ottenere un precipitato che viene raccolto per precipitazione. Questo solido viene disciolto in metanolo e lasciato a riposo per due giorni. Si raccoglie un precipitato fine per centrifugazione ed il composto desiderato viene purificato mediante RP-HPLC (tampone A: 5% acetonitrile, 95% acqua, 0,05% TFA, tampone B: 95% acetonitrile, 5% acqua, 0,05% TFA) . Si ottengono 1,1, mg (1,73 pinoli) del composto desiderato. Il prodotto viene identificato mediante <1>H NMR e spettroscopia di massa e la purezza viene determinata mediante RP-HPLC.
Esempio 12. Sintesi di altri acidi bisnaftilsolfonici
I seguenti altri composti riportati nella Tabella 9 vengono preparati secondo procedure quali quelle descritte negli esempi 1-3.
TABELLA 9
I nomi IUPAC dei composti indicati nella Tabella 9 precedente sono riportati nella seguente Tabella 10. I nomi IUPAC sono stati generati usando Chemistry 4D Draw™ della ChemInnovation Software, Inc.
TABELLA 10
Esempio 13. Saggio di autofosforilazione del dominio di chinasi <32>P-citoplasmatico (CKD)
Il dominio di β-chinasi completo del recettore dell'insulina umano (CKD) viene espresso in, e purificato da baculovirus. CKD (4,0 pg/ml) in una soluzione di tris-HCl 50 mM, MnCl2 2 mM, MgCl2 10 mM (volume finale 50 μl) viene combinata con 50 pinoli di HTP e 5 pCi di <32>P-ATP (3000 Ci/mmole). Si aggiunge un composto di prova, oppure il veicolo (DMSO), fino ad una concentrazione finale di DMSO dell'1%. La miscela viene incubata per 10 minuti a temperatura ambiente. La reazione viene bloccata per aggiunta di 10 μl di EDTA 200 mM. Si preleva un volume di 30 μl, si miscela con 5 μl di tampone di trattamento di sodio dodecilsolfato (SDS) di Laemmli 6x, e si riscalda a 94°C per 5 minuti. Una aliquota di 20 μl viene quindi passata su gel SDS-PAGE. La radioattività incorporata nella banda di CKD viene quantificata mediante fosfovisualizzazione del gel, oppure conteggio per scintillazione della banda separata.
I risultati di questo saggio sono riportati nella Tabella 11. La potenza di un composto per aumentare la fosforilazione viene espressa come percentuale sul livello del veicolo.
TABELLA 11
Esempio 14. Attività del trasporto dei glucosio Si coltivano fibroblasti 3T3 LI (ATCC) in mezzo di Eagle modificato da Dulbecco (DMEM) con il 10% di siero fetale bovino (mezzo FBS). Le cellule vengono piastrate ad una densità di 3 x 10<4 >cellule/pozzetto in piastre a 24 pozzetti. Due giorni dopo aver raggiunto la confluenza, le cellule vengono trattate per tre giorni con isobutilmetilxantina (IBMX) 0,5 mM, 1 μΜ dì dexametasone additivato con 1,7 μΜ di insulina. Le cellule vengono quindi trasferite al mezzo con 1,7 μΜ di insulina per altri due giorni. Le cellule vengono mantenute nel mezzo per altri quattro giorni. Infine le cellule vengono mantenute in ambiente povero di siero per una notte in albumina di siero bovino allo 0,1% (BSA) in DMEM.
Il giorno successivo il mezzo di coltura viene sostituito con NaCl 150 mM, KCl 1,7 mM, CaCl2 0,9 mM, K2HPO4 1,47 mM (pH 7,4) aggiungendo i composti da provare oppure i loro veicoli (DMSO). L'insulina o il suo veicolo (BSA 0,01%) viene diluita nel tampone di saggio (contenente rispettivamente il composto di prova o il veicolo) fino ad una concentrazione finale di 5,6 mM. Dopo incubazione per 30 minuti a 37°C, si aggiungono 5 μCi/ml di <14>C-2-desossi-D-glucosio, e l'incubazione viene proseguita per altri 30 minuti a 37 °C. Le cellule vengono quindi lavate tre volte con PBS/glucosio 20 mM ghiacciato e Lysol in 250 μl di tampone di lisi (HEPES 50 mM, pH 7,6, 1% di Triton X-100) per 30 minuti a temperatura ambiente. La radioattività nel U sato viene quantificata mediante conteggio per scintillazione.
Quando il <14>C-2-desossi-D-glucosio viene trasportato nella cellule esso non viene più rilasciato. Il trasporto del glucosio è quindi proporzionale alla quantità di radioattività nel lisato. La concentrazione di composto necessaria per produrre un incremento del trasporto del glucosio superiore alla somma dello scostamento standard del veicolo di controllo più lo scostamento standard massimo di un campione di prova (generalmente 150% del veicolo di controllo) viene registrata come EC (concentrazione efficace).
I risultati del saggio di attività di trasporto del glucosio sono riportati nella Tabella 12 seguente.
TABELLA 12
Esempio 15. Determinazione del livello di glucosio nel sangue in topi db/db
Topi maschi db/db dell'età da sette a nove settimane (Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine), vengono usati per studiare gli effetti dei composto sui livelli di glucosio nel sangue. Gli animali vengono mantenuti secondo un ciclo di luce e buio di 12 h/12 h, e le prove vengono iniziate immediatamente dopo il periodo buio (7,00 a.m.). A questo punto si rimuove il mangime e lo si riporta dopo aver eseguito la misurazione finale del glucosio nel sangue.
Si prepara insulina (0,5 U/ml, Humulin R, Catalog HI-201, Lilly, Indianapolis, Indiana) diluendo una soluzione di base a 100 U/ml di insulina 1:200 con PBS (soluzione salina,tamponata con fosfato, Gibco, BRL). I composti vengono preparati in un veicolo di PBS oppure DMSO al 20% in PBS.
In ciascuna condizione di trattamento vengono impiegati dieci animali (peso medio 40-50 g). Agli animali si inietta sottocute una quantità di 0,01 U di insulina in PBS, seguita da 0,1 mi del composto o del suo veicolo somministrati intraperitonealmente. I campioni di sangue vengono prelevati a 0 minuti, 15 minuti, 30 minuti, 1 h, 2h e 4 h dopo la somministrazione del farmaco o del veicolo, mediante prelievo dalla vena caudale. Le misurazioni del glucosio vengono eseguite con glucometro e con strisce di glucosio (Bayer). I dati risultanti sono riportati nelle Figure 1 e 2.
La Figura 1 mostra l'effetto del composto 8 in combinazione con insulina sui livelli di glucosio nel sangue nei topi db/db. I livelli di glucosio nel sangue in vari punti di tempo sono evidenziati dopo l'iniezione sia con insulina in soluzione salina tamponata con fosfato (PBS) che con composto 8 ed insulina in PBS. I livelli di glucosio nel sangue sono indicati come percentuale rispetto ai valori al "tempo 0".
La Figura 2 mostra l'effetto del composto 10 in combinazione con insulina sui livelli di glucosio nel sangue in topi db/db. I livelli di glucosio nel sangue ed in vari punti di tempo sono riportati dopo l'iniezione ai topi db/db del composto 10, del suo veicolo (DMSO) e di insulina in PBS. I livelli di glucosio nel sangue in vari punti di tempo dopo l'iniezione con insulina in PBS oppure con PBS e DMSO sono pure riportati per confronto.
Esempio 16. Effetto sulle cellule 3T3-HIR Cellule 3T3-HIR vengono coltivate in DMEM con il 10% di siero fetale bovino in capsule a 6 pozzetti. Quando si raggiunge una confluenza del 90% le cellule vengono private del siero con lo 0,1% di BSA in DMEM per 16 h. Le cellule vengono stimolate con 3,2, 10, 32, 56 e 100 μΜ di composto in presenza o assenza di 2,5 nM di insulina per 15 minuti a 37°C. le cellule vengono lisate in tampone di lisi e 20 μg di lisato totale delle cellule da ciascun campione vengono passati in SDS-PAGE all'8%, trasferite su membrana Immobilon-P e sondate con anticorpo anti-fosfotirosina. Si identificano e si quantificano le bande della subunità β del recettore dell'insulina e della proteina IRS-1, mediante Phosphorimager (Molecular Dynamics), con autoradiogramma che è riportato nella Figura 3.
Esempio 17. Preparazione di una composizione farmaceutica per uso orale - formulazione di dosaggio solida
Si prepara una composizione farmaceutica da somministrare per via orale, combinando quanto segue:
% p/p Composto dell'invenzione 10% Stearato di magnesio 0,5% Amido 2,0% Idrossipropilmetilcellulosa 1,0% Cellulosa microcristallina 86,5% Dalla miscela si preparano compresse oppure la si introduce in capsule di gelatina dura.
Le compresse possono venire rivestite applicandovi una sospensione di un prodotto che forma una pellicola {per esempio idrossipropilmetilcellulosa), pigmento (per esempio biossido di titanio) e plastificante (per esempio dietilftalato) ed essiccando la pellicola per evaporazione del solvente. La pellicola di rivestimento può costituire dal 2,0% al 6,0% del peso della compressa, preferibilmente circa il 3,0%.
Esempio 18. Preparazione di composizione farmaceutica orale - capsule
Si può pure preparare una composizione farmaceutica di un composto dell'invenzione adatta alla somministrazione orale, combinando quanto segue:
Composto dell'invenzione 20% Glicole polietilenico 80%
Il composto medicinale viene disperso o disciolto nel veicolo liquido con, se necessario, un agente addensante. La formulazione viene quindi introdotta in capsule di gelatina morbida con la tecnologia usuale.
Esempio 19, Composizione farmaceutica per somministrazione parenterale
Si prepara una composizione farmaceutica per somministrazione parenterale combinando:
Quantità preferita Composto di formula I-VIII 1,0% Soluzione fisiologica 99,0%
La soluzione viene sterilizzata e sigillata in contenitori sterili.
Tutti i documenti citati nella descrizione precedente sono incorporati nella presente per riferimento. Varie modifiche e variazioni della presente invenzione appariranno evidenti agli esperti del settore, senza allontanarsi dallo scopo e spirito dell'invenzione. Sebbene l'invenzione sia stata descritta con riferimento a realizzazioni specifiche preferite, si comprenderà che 1'invenzione, come rivendicata, non deve essere indebitamente limitata a tali realizzazioni specifiche. In effetti, varie modifiche dei modi descritti per realizzare l'invenzione, che sono ovvi per gli esperti del settore, sono da intendersi inclusi nello scopo delle rivendicazione seguenti.

Claims (48)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composto di formula:
    m cui: R<1 >e R<2 >sono, indipendentemente, idrogeno, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito,
    eteroarile, eteroarile sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, o alchenile inferiore, oppure R<1 >e R<2>, insieme all'atomo di azoto al quale sono collegati, sono eteroarile C3-9, eterociclile C3-5, oppure sia R<1 >che R<2 >sono ossigeno e, insieme all'atomo di azoto al quale sono collegati, formano -NO2; R<3 >è un sostituente sull'anello B ed è
    oppure tetrazolile; il legante -WY- tra il naftile ed il fenile interseca l'anello A del naftile ed è, indipendentemente,
    ciascun R<4 >e R<5 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile, alchile R<11>-sostituito, arile, arile R<11>-sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore R<11>-sostituito, eteroarile R<11>-sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore R<11>-sostituito, eterociclile, eterociclile R<11 >-sostituito o alchenile inferiore; ciascun R<6 >e R<7 >è, indipendentemente, idrogeno o alchile inferiore; ciascun Z è un sostituente che non interferisce; ciascun x e v è, indipendentemente, 0, 1, 2 o 3; ciascun R<s >è, indipendentemente, idrogeno, alchile, alchile sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarile sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, alchenile inferiore, nitro, alogeno, ciano,
    R<10 >è arile, arile sostituito, eteroarile o eteroarile sostituito; ciascun R<11 >è, indipendentemente, arile, arile sostituito, alchile, alchile sostituito, eteroarile sostituito, eteroarile, eterociclile, eterociclile sostituito, alchenile inferiore, nitro, alogeno,
    ciascun R<9>, R<12>, e R<13 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, arile, arile sostituito, eteroarile, eteroarile sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, arilalchile inferiore o arilalchile inferiore sostituito; purché, se R<10 >è naftile, v è 0, e ciascun -WY-
    to, opzionalmente sotto forma di un singolo stereoisomero o miscela di stereoisomeri, oppure un loro sale farmaceuticamente accettabile.
  2. 2. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui ciascun Z è, indipendentemente, alchile, alchile sostituito, ciano, alogeno, nitro, -SR<14>, -OR<14 >oppure -NR<14>2; e ciascun R<14 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, o alchile inferiore sostituito.
  3. 3. Composto secondo la rivendicazione 2, in cui ciascun Z è alchile inferiore, alogeno alchile inferiore, alchilossile inferiore, ciano-alogeno, tio, ammino, nitro o ossidrile.
  4. 4. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui ciascun x è 0.
  5. 5. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui oppure tetrazolile.
  6. 6. Composto secondo la rivendicazione 5, in cui oppure tatrazolile.
  7. 7. Composto secondo la rivendicazione 1, che è un composto di formula:
    opzionalmente sotto forma di un singolo stereoisomero o miscela di stereoisomeri, oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile.
  8. 8. Composto secondo la rivendicazione 7, in cui R<10 >è arile o arile sostituito, eteroarile o eteroarile sostituito.
  9. 9. Composto secondo la rivendicazione 8, in cui R<10 >è naftile o naftile sostituito, fenile o fenile sostituito.
  10. 10. Composto secondo la rivendicazione 7, in cui se v è 1, 2, oppure 3, ciascun R<8 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, nitro, alogeno, ciano,
    ciascun R<9 >è, indipendentemente, idrogeno o alchile inferiore.
  11. 11. Composto secondo la rivendicazione 10, in cui ciascun R<8 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, aloalchile inferiore, nitro, alogeno, ciano, ammino, alchilossile inferiore, tio, o -C(0)OR<9>; e ciascun R<9 >è, indipendentemente, idrogeno o alchile inferiore.
  12. 12. Composto secondo la rivendicazione 7, in cui v è zero.
  13. 13. Composto secondo la rivendicazione 1, che è un composto di formula:
    opzionalmente sotto forma di un singolo stereoisomero o miscela di stereoisomeri, oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile
  14. 14. Composto secondo la rivendicazione 1, che è un composto di formula:
    opzionalmente sotto forma di un singolo stereoisomero o miscela di stereoisomeri, oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile.
  15. 15. composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1, 7, 13 o 14, in cui ciascun Z è, indipendentemente, alchile, alchile sostituito, ciano, alogeno, nitro, -SR<14>, -OR<14 >o -NR<14>2; e ciascun R<14 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, o alchile inferiore sostituito.
  16. 16. Composto secondo la rivendicazione 15, in cui ciascun Z è alchile inferiore, aloalchile inferiore, alchilossile inferiore, ciano, alogeno, tio ammino, nitro o ossidrile.
  17. 17. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1, 7 o 13, in cui ciascun x è 0.
  18. 18. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1, 7, 13 o 14, in cui R<3 >è -S020R<6 >oppure oppure tetrazolile.
  19. 19. Composto secondo la rivendicazione 18, in cui R<3 >è -SO2OH, -C(O)OH oppure tatrazolile.
  20. 20. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1, 7, 13 o 14, in cui R<1 >è -C(0)R<4>, e R<2 >è idrogeno 0 alchile inferiore.
  21. 21. Composto secondo la rivendicazione 20, in cui R<4 >è alchile inferiore, alchile inferiore R<11>-sostituito, arile, arile R<11>-sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore R<11>-sostituito, eteroarilalchile inferiore o eteroarile; e R<5 >è idrogeno o alchile inferiore
  22. 22. Composto secondo la rivendicazione 21, in cui ciascun R<11 >è, indipendentemente, arile, arile R<15>-sostituito, alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, eteroarile nitro, alogeno, ciano, animino, tio,
    ciascun R<12>, e R<13 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, arile, arile R<15>-sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, arilalchile inferiore, oppure arilalchile inferiore R<15>-sostituito; e ciascun R<15 >è, indipendentemente, alogeno, tio, animino, nitro, ciano, ossidrile, alchile inferiore, aloalchile inferiore o alchilossile inferiore.
  23. 23. Composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1, 7, 13 o 14, in cui ciascun legante -WY- è, indipendentemente,
  24. 24. Composto secondo la rivendicazione 23, in cui ciascun legante -WY- è -C(0)NR<7>-.
  25. 25. Composto secondo la rivendicazione 1, che è un composto di formula:
    m cui: R<4 >è alchile, alchile R<11>-sostituito, arile, arile R<11>-sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore R<11>-sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore R<11>-sostituito, eterociclile, eterociclile R<11>-sostituito, eteroarile o eteroarile R<11>-sostituito; ciascun R<11 >è, indipendentemente, arile, arile R<15>-sostituito, alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, eteroarile, nitro, alogeno, ciano, animino, tio,
    ciascun R<12 >e R<13 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, arile, arile R<15>-sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, arilalchile inferiore o arilalchile inferiore R<15>-sostituito; e R<15 >è, indipendentemente, alogeno, tio, animino, nitro, ciano, ossidrile, alchile inferiore o alchilossile inferiore, in cui Z è alchile inferiore, aloalchile inferiore, alchilossile inferiore, ciano, alogeno, tio, ammino, nitro o ossidrile, e x è 0, 1 oppure 2, opzionalmente sotto forma di un singolo stereoisomero o miscela di stereoisomeri, o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
  26. 26. Composto secondo la rivendicazione 25, in cui ciascun R<5 >è -SO3H, -C(0)0H o tetrazolile; e ciascun R<7 >è idrogeno.
  27. 27. Composto secondo la rivendicazione 26, in cui x e zero R<3 >è -SO3H, e R<4 >è fenile -R<11>-sostituito in cui ciascun R<11 >e, indipendentemente, alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, alchilossile inferiore, ciano, alogeno, tio, animino, airanido, nitro o ossidrile.
  28. 28. Composto secondo la rivendicazione 1, che è un composto di formula:
    in cui: R<4 >è alchile, alchile R<11>-sostituito, arile, arile R<11>-sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore R<11>-sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore R<11>-sostituito, eterociclile, eterociclile R<11>-sostituito, eteroarile o eteroarile R<11>-sostituito; ciascun R<11 >è, indipendentemente, arile, arile R<15>-sostituito, alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, eteroarile, nitro, alogeno, ciano, animino, tio,
    ciascun R<12 >e R<13 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, arile, arile R<15>-sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, arilalchile inferiore o arilalchile inferiore R<15>-sostituito; e R<15 >è, indipendentemente, alogeno, tio, animino, nitro, ciano, ossidrile, alchile inferiore o alchilossile inferiore; Z è alchile inferiore, aloalchile inferiore, alchilossile inferiore, ciano, alogeno, tio, animino, nitro o ossidrile; e x è 0, 1, oppure 2, opzionalmente sotto forma di un singolo stereoisomero o miscela di stereoisomeri, oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile .
  29. 29. Composto secondo la rivendicazione 28, in cui ciascun R<3 >è -SO3H, -C(0)0H o tetrazolile; e ciascun R<7 >è idrogeno.
  30. 30. Composto secondo la rivendicazione 1, che è un composto di formula:
    ìn cui R<4 >è alchile, alchile R<11>-sostituito, arile arile R<11>-sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore R<11>-sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore R<11>-sostituito, eterociclile, eterociclile R<11>-sostituito, eteroarile o eteroarile R<11>-sostituito; ciascun R<11 >è, indipendentemente, arile, arile R<15>-sostituito, alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, eteroarile, nitro, alogeno, ciano, ammino, tio,
    ciascun R<12 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, arile, arile R<15>-sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, arilalchile inferiore o arilalchile inferiore R<15>-sostituito; ciascun R<13 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, arilalchile inferiore o arilalchile inferiore R<15>-sostituito; R<15 >è, indipendentemente, alogeno, tio, ammino, nitro, ciano, ossidrile, alchile inferiore o alchilossile inferiore; in cui Z è alchile inferiore, aloalchile inferiore, alchilossile inferiore, ciano, alogeno, tio, ammino, nitro, o ossidrile; e x è 0, 1 oppure 2, opzionalmente sotto forma di un singolo stereoisomero o miscela di stereoisomeri, oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile.
  31. 31. Composto secondo la rivendicazione 30, in cui ciascun R<3 >è -SO3H, -C(0)0H o tetrazolile; e ciascun R<7 >è idrogeno.
  32. 32. Composto secondo la rivendicazione 1, che è un composto di formula:
    in cui R <4 >è alchile, alchile R<11>-sostituito, arile, arile R<11>-sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore R<11>-sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore R<11>-sostituito eterociclile, eterociclile R<11>-sostituito, eteroarile o eteroarile R<11>-sostituito; ciascun R<8 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, nitro, alogeno, ciano, -
    ciascun R<9 >è, indipendentemente, idrogeno o alchile inferiore; R<50 >è arile, arile R<15,>-sostituito, eteroarile o eteroarile R<15>-sostituito; ciascun R<11 >è, indipendentemente, arile, arile R<15>-sostituito, alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, eteroarile, nitro, alogeno, ciano, ammino, tio,
    ciascun R<12 >e R<13 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore R<15>-sostituito, arile, arile R<15>-sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, arilalchile inferiore o arilalchile inferiore R<15>-sostituito; e R<15 >è, indipendentemente, alogeno, tio, ammino, nitro, ciano, ossìdrile, alchile inferiore o alchilossile inferiore; in cui Z è alchile inferiore, aloalchile inferiore, alchilossile inferiore, ciano, alogeno, tio, ammino, nitro o ossidrile; e ciascun x è, indipendentemente, 0, 1 oppure 2, opzionalmente sotto forma di un singolo stereoisomero o miscela di stereoisomeri, oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile.
  33. 33. Composto secondo la rivendicazione 32, in cui ciascun è -SO3H, -C(0)0H o tetrazolile; e ciascun R<7 >è idrogeno.
  34. 34. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui R<4 >è fenile o naftile opzionalmente sostituito con alchile inferiore, alcossile inferiore, alogeno, nitro, carbossile, ossidrile o zolfo, alchile inferiore opzionalmente sostituito con fenile, fenìlossile, alchilfenilossile inferiore, alcossifenile inferiore, alchilfenile inferiore, alofenile, ammino, carbossile, naftilossile o alchilfenilcarbamoile inferiore, cicloesile, furile, piridile, chinossalile o benzofuranile opzionalmente sostituito con alcossile inferiore, in cui R<2 >è idrogeno, e in cui opzionalmente, R<10 >è naftile opzionalmente sostituito con ossidrile o solfonile, chinolinile o alchile inferiore opzionalmente sostituito con carbossile o fenile opzionalmente sostituito con ossidrile oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile .
  35. 35. Composto secondo la rivendicazione 1, scelto dal gruppo costituito da:
    o loro sali farmaceuticamente accettabili.
  36. 36. Composizione farmaceutica comprendente: (a) un composto secondo la rivendicazione 1 come ingrediente attivo; e (b) un veicolo farmaceuticamente accettabile.
  37. 37. Composizione farmaceutica per il trattamento di una condizione di malattia di un mammifero scelta dal gruppo costituito da iperglicemia, diabete di tipo I e diabete di tipo II, comprendente: (a) un veicolo farmaceuticamente accettabile; e (b) come ingrediente attivo, un composto di formula :
    in cui R<1 >e R<2 >sono, indipendentemente, idrogeno, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito,
    eteroarile, eteroarile sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito o alchenile inferiore, oppure R<1 >e R<2>, insieme all'atomo di azoto al quale sono collegati, sono eteroarile C3-9, eterociclile C3-5, oppure sia R<1 >che R<2 >sono ossigeno e, insieme all'atomo di azoto cui sono uniti, formano —NO?; R<3 >è un sostituente sull'anello B ed è
    oppure tetrazolile; il legante -WY- tra il naftile ed il fenile interseca l'anello A del naftile ed è, indipendentemente,
    ciascun R<4 >e R<5 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarile sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito o alchenile inferiore, ciascun R° e R<7 >è, indipendentemente, idrogeno o alchile inferiore; ciascun Z è un sostituente che non interferisce; ciascun x e v è, indipendentemente, 0, 1, 2 oppure 3; ciascun R<8 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarile sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, alchenile inferiore, nitro, alogeno, ciano,
    ciascun R<9 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, arile, arile sostituito, eteroarile, eteroarile sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, arilalchile inferiore o arilalchile inferiore sostituito; e R<10 >è arile, arile sostituito, eteroarile o eteroarile sostituito, opzionalmente sotto forma di un singolo stereoisomero o miscela di stereoisomeri, oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile.
  38. 38. Procedimento per stimolare l'attività di chinasi del recettore di insulina, comprendente: portare a contatto il recettore dell'insulina o la sua porzione chinasi, con un composto di formula:
    m cui: R<1 >e R<2 >sono, indipendentemente, idrogeno, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito,
    eteroarile, eteroarile sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, arìlalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, oppure alchenile inferiore, oppure R<-1 >e R<2>, insieme all'atomo di azoto cui sono collegati, sono C3-9 eteroarile, C3-5 eterociclile, oppure sia R<1 >che R<2 >sono ossigeno e, insieme all'atomo di azoto cui sono collegati, formano -NO2; R<3 >è un sostituente sull'anello B ed è
    oppure tetrazolile; il legante -WY- tra il naftile ed il fenile interseca l'anello A del naftile ed è, indipendentemente,
    ciascun R<4 >e R<5 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarile sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito o alchenile inferiore, ciascun di R<6 >e R<7 >è, indipendentemente, idrogeno o alchile inferiore; ciascun Z è un sostituente che non interferisce; ciascun x e v è, indipendentemente, 0, 1, 2 oppure 3; ciascun R<8 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile, alchile sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarile sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, alchenile inferiore, nitro, alogeno, ciano,
    ciascun R<9 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, arile, arile sostituito, eteroarile, eteroarile sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, arilalchile inferiore o arilalchile inferiore sostituito; e R<10 >è arile, arile sostituito, eteroarile o eteroarile sostituito opzionalmente sotto forma di un singolo singolo stereoisomero o miscela di stereoisomeri, oppure come un suo sale farmaceuticamente accettabile, in una quantità sufficiente a stimolare l'attività di chinasi del recettore dell'insulina.
  39. 39. Procedimento per attivare il recettore dell'insulina, comprendente: portare a contatto il recettore dell'insulina, o la sua porzione di chinasi, con un composto di formula:
    in cui R<1 >e R<2 >sono, indipendentemente, idrogeno, alchile alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, - - eteroarile, eteroarile sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito o alchenile inferiore, oppure R<1 >e R<2>, insieme all'atomo di azoto cui sono legati, sono C3-9 eteroarile, C3-5 eterociclile, oppure sia R<1 >che R<2 >sono ossigeno e, insieme all'atomo di azoto cui sono legati, formano -Ν02; R<3 >è un sostituente sull'anello B ed è -S020R<6>, - oppure tetrazolile; il legante -WY- tra il naftile ed il fenile interseca l'anello A del naftile ed è, indipendentemente,
    ciascun R<4 >e R<5 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarile sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito o alchenile inferiore, ciascun R<6 >e R<7 >è, indipendentemente, idrogeno o alchile inferiore; ciascun Z è un sostituente che non interferisce; ciascun x e v è, indipendentemente, 0, 1, 2 o 3; ciascun R<8 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarile sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, alchenile inferiore, nitro, alogeno, ciano,
    ciascun R<9 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, arile, arile sostituito, eteroarile, eteroarile sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, arilalchile inferiore o arilalchile inferiore sostituito; e R<10 >è arile, arile sostituito, eteroarile o eteroarile sostituito; opzionalmente sotto forma di un singolo singolo stereoisomero o miscela di stereoisomerì, oppure come suo sale farmaceuticamente accettabile, in una quantità sufficiente ad attivare il recettore dell'insulina.
  40. 40. Procedimento per stimolare l'assunzione di glucosio nelle cellule che presentano il recettore dell'insulina, comprendente: portare a contatto le cellule con un composto di formula:
    m cui R<1 >e R<2 >sono, indipendentemente, idrogeno, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito,
    eteroarile, eteroarile sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, o alchenile inferiore, oppure R<1 >e R<2>, insieme all'atomo di azoto cui sono collegati, sono C3-9 eteroarile, C3-5 eterociclile, oppure sia R<1 >che R<2 >sono ossigeno e, insieme all'atomo di azoto cui sono uniti, formano -NO2; R<3 >è un sostituente sull'anello B ed è
    oppure tetrazolile; il legante -WY- tra il naftile ed il fenile interseca l'anello A del naftile ed è, indipendentemente,
    ciascun R<4 >e R<5 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarile sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito o alchenile inferiore, ciascuno di R<6 >e R7 è, indipendentemente, idrogeno o alchile inferiore; ciascun Z è un sostituente che non interferisce; ciascun x e v è, indipendentemente, 0, 1, 2 oppure 3; ciascun R<8 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarile sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, alchenile inferiore, nitro, alogeno, ciano,
    ciascun R<9 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, arile, arile sostituito, eteroarile, eteroarile sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, arilalchile inferiore o arilalchile inferiore sostituito; e R<10 >è arile, arile sostituito, eteroarile o eteroarile sostituito; opzionalmente sotto forma di un singolo singolo stereoisomero o miscela di stereoisomeri , oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile, in una quantità sufficiente a stimolare l'assunzione di glucosio nelle cellule.
  41. 41. Procedimento per trattare una condizione di malattia in un mammifero, scelta dal gruppo costituito da iperglicemia, diabete di tipo I e diabete di tipo II, comprendente: somministrare una quantità terapeuticamente efficace di un composto di formula:
    in cui: R<1 >e R<2 >sono, indipendentemente, idrogeno, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito,
    eteroarile, eteroarile sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito o alchenile inferiore, oppure R<1 >e R<2>, insieme all'azoto al quale sono uniti, sono C3-9 eteroarile, C3_5 eterociclile, oppure sia R<1 >che R<2 >sono ossigeno e, insieme all'atomo di azoto al quale sono uniti, formano -N02; R<3 >è un sostituente sull'anello B ed è
    oppure tetrazolile; il legante -WY- tra il naftile ed il fenile interseca l'anello A del naftile ed è, indipendentemente,
    ciascun R<4 >e R<5 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarile sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito o alchenile inferiore, ciascun R<6 >e R<7 >è, indipendentemente, idrogeno o alchile inferiore; ciascun Z è un sostituente che non interferisce; ciascun x e v è, indipendentemente, 0, 1, 2 o 3; ciascun R<8 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarile sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, alchenile inferiore, nitro, alogeno, ciano,
    ciascun R<9 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, arile, arile sostituito, eteroarile, eteroarile sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, arilalchile inferiore o arilalchile inferiore sostituito; e R<10 >è arile, arile sostituito, eteroarile o eteroarile sostituito; opzionalmente sotto forma di un singolo singolo stereoisomero o miscela di stereoisomeri, oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile, al mammifero.
  42. 42. Procedimento secondo la rivendicazione 41, comprendente inoltre: il trattamento di detto mammifero con una forma ulteriore di terapia per detta condizione di malattia.
  43. 43. Uso di un composto di formula
    m cui: R<1 >e R<2 >sono, indipendentemente, idrogeno, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito,
    eteroarile, eteroarile sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito o alchenile inferiore, oppure R<1 >e R<2>, insieme all'atomo di azoto al quale sono collegati, sono C3-9 eteroarile, C3-5 eterociclile, oppure sia R<1 >che R<2 >sono ossigeno e, insieme all'azoto al quale sono collegati, formano -N02; R<3 >è un sostituente sull'anello B ed è , - oppure tetrazolile; il legante -WY- tra il naftile ed il fenile, interseca l'anello A del naftile ed è, indipendentemente,
    ciascun R<4 >e R<5 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile, alchile sostituito, arile, arile sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarile sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito o alchenile inferiore, ciascun R<6 >e R<7 >è, indipendentemente, idrogeno o alchile inferiore; ciascun Z è un sostituente che non interferisce; ciascun x e v è, indipendentemente, 0, 1, 2 o 3; ciascun R<8 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, arilalchile inferiore, arilalchile inferiore sostituito, eteroarile sostituito, eteroarile, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, alchenile inferiore, nitro, alogeno, ciano,
    ciascun R<9 >è, indipendentemente, idrogeno, alchile inferiore, alchile inferiore sostituito, arile, arile sostituito, eteroarile, eteroarile sostituito, eteroarilalchile inferiore, eteroarilalchile inferiore sostituito, eterociclile, eterociclile sostituito, arilalchile inferiore o arilalchile inferiore sostituito; e R<10 >è arile, arile sostituito, eteroarile o eteroarile sostituito, opzionalmente sotto forma di un singolo singolo stereoisomero o miscela di stereoisomeri, oppure come un suo sale farmaceuticamente accettabile, nella preparazione di un medicinale per il trattamento di una condizione di malattia in un mammifero, scelta dal gruppo costituito da iperglicemia, diabete di tipo I e di tipo II.
  44. 44. Procedimento per la preparazione di un composto di formula I:
    in cui R<1 >a R<13>, il legante -WY-, Z, x e v hanno il significato specificato nella rivendicazione 1, oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile, comprendente: (a) acilare o alchile detto composto, in cui almeno uno di R<1 >o R<2 >è idrogeno, in modo noto di per sé; oppure (b) condensare la sottostruttura a di detto composto con la sottostruttura β-γ di detto composto, oppure la sottostruttura γ con la sottostruttura α-β di detto composto, oppure la sottostruttura β con le sottostrutture a e γ {essendo dette sottostrutture a e y preferibilmente identiche) di detto composto in un modo noto di per sé; oppure (c) idrolizzare detto composto sotto forma di estere per formare un sale oppure l'acido libero di detto composto; oppure {d) ridurre detto composto in cui sia R<1 >che R<2 >sono ossigeno e, insieme all'azoto che li unisce, formano -NO2, per formare detto composto in cui R<1 >e R<2 >sono idrogeno; oppure (e) elaborare i sostituenti di detti composti in un modo noto di per sé; oppure (f) fare reagire la base libera di detto composto con un acido per formare un sale di addizione farmaceuticamente accettabile; oppure (g) fare reagire un sale di addizione con acido di detto composto con una base per formare la corrispondente base libera; oppure (h) convertire un sale di detto composto in un altro sale farmaceuticamente accettabile di un composto di formula X; oppure (i) risolvere una miscela racemica in qualsiasi proporzione di detto composto per ottenere un suo stereoisomero.
  45. 45. Uso di un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 35 come modello per ottenere e/oppure sviluppare composti che hanno la funzione di stimolare l'attività di chinasi del recettore dell'insulina, attivando il recettore dell'insulina e stimolando l'assunzione di glucosio in cellule che presentano il recettore dell'insulina.
  46. 46. Uso di un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 35 per il trattamento di una condizione di malattia in un mammifero, scelta dal gruppo costituito da iperglicemia, diabete di tipo I, e diabete di tipo II, che comprende la cosomministrazione di detto composto con una dose potenzialmente sub-terapeutica di insulina per raggiungere l'efficacia terapeutica.
  47. 47. Procedimento per preparare composti che imitano la funzione dei composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 35, detto procedimento comprendendo: (a) sottoporre un composto di prova ad una selezione per determinare la sua stimolazione dell'attività di chinasi del recettore dell'insulina in relazione ad un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 35; e (b) preparare detto composto di prova se presenta stimolazione dell'attività di chinasi del recettore dell'insulina.
  48. 48. Uso di un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 35, per validare, ottimizzare o standardizzare biosaggi.
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