CZ2002234A3 - Nové naftylsulfonové kyseliny a příbuzné sloučeniny jako agonisté příjmu glukosy - Google Patents

Nové naftylsulfonové kyseliny a příbuzné sloučeniny jako agonisté příjmu glukosy Download PDF

Info

Publication number
CZ2002234A3
CZ2002234A3 CZ2002234A CZ2002234A CZ2002234A3 CZ 2002234 A3 CZ2002234 A3 CZ 2002234A3 CZ 2002234 A CZ2002234 A CZ 2002234A CZ 2002234 A CZ2002234 A CZ 2002234A CZ 2002234 A3 CZ2002234 A3 CZ 2002234A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
substituted
heteroaryl
aryl
heterocycle
Prior art date
Application number
CZ2002234A
Other languages
English (en)
Inventor
Shi Songyuan
V. V. S. V. Manchem Prasad
Steven R. Schow
Robert T. Lum
Louise Robinson
Wayne R. Spevak
Michael R. Kozlowski
Sophia Jeong Weong Park
Original Assignee
Telik, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Telik, Inc. filed Critical Telik, Inc.
Publication of CZ2002234A3 publication Critical patent/CZ2002234A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/51—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/57—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/59—Nitrogen analogues of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Nové naftylsulfonové kyseliny a příbuzné sloučeniny jako agonisté příjmu glukosy
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobů, farmaceutických prostředků a sloučenin pro zlepšení příjmu glukosy závislého na inzLilxnu. Sloučeniny podle předkládaného vynalezu aktivuji inzulínovou receptorovou kinasu, což vede ke zvýšené citlivosti na inzulín a ke zvýšení příjmu glukosy. Vynález se týká zejména použití sloučenin ve způsobech léčení lidi s hyperglykémií a zejména léčení cukrovky typu II.
Dosavadní stav techniky
Mezi mnoha funkcemi, které zastávají peptidy a peptidové hormony v metabolismu, je i schopnost interagovat s receptory s vysokou specifitou. Inzulínový receptor je přítomen prakticky na všech buňkách a ve vysokých koncentracích na buňkách jater, kosterního svalstva a tukové tkáně. Stimulace inzulínového receptoru inzulínem je nezbytným prvkem metabolismu cukrů a jejich ukládání.
Diabetici buď mají nedostatečnou endogenní sekreci inzulínového hormonu (typ I) nebo mají signální cestu zprostředkovanou inzulínovým receptorem, která je odolná proti endogennímu nebo exogennimu inzulínu (typ II, nebo diabetes mellitus nezávislý na inzulínu - NIDDM). Cukrovka typu II je nejběžnější formou cukrovky, která postihuje až 5 % jednotlivců v průmyslových zemích. Při cukrovce typu II vykazují hlavní tkáně reagující na inzulín, jako jsou játra, kosterní svalstvo a tuk, odolnost proti inzulínu (Haring a Mehnert, Diabetologia, 36, 176-182 (1993); Haring a kol., Diabetologia, 37, doplněk 2, S149-54 (1994)). Odolnost proti inzulínu při cukrovce typu II je komplexní a pravděpodobně • ♦· · způsobená mnoha faktory, ale zdá se, že je způsobena porušeným signálem z inzulínového receptoru do systému transportu glukosy a glykogensynthase. Porušení inzulínové receptorové kinasy bylo zahrnuto do patogeneze tohoto signálního defektu.
lze také zjistit u mnoha může být výchozím etiologickým (Reaven, Diabetes, 37, 1595-1607 aktivitu a ATP je aktivován zbytku ve své zahrnující intracelulární farmakologického přístupu
Odolnost proti inzulínu nediabetických jedinců, a faktorem při rozvoj i nemoci (1986)).
O samotném inzulínovém receptoru je známo mnoho informací. Receptor sestává ze čtyř oddělených podjednotek sestávajících ze dvou stejných řetězců a a dvou stejných řetězců β. Podjednotky β obsahují tyrosin kinasovou vazebná centra. Inzulínový receptor autofosforylací klíčového tyrosinového cytoplasmické tyrosin kinasové doméně. Tato autofosforylace je vyžadována pro následnou aktivitu inzulínového receptoru. Autofosforylace stabilizuje aktivovanou receptorovou kinasu což vede k fosforylační kaskádě signální proteiny.
V současnosti jsou možnosti k léčení cukrovky typu II omezené. Momentálně se jako léčivo používá inzulín, ale to je nevýhodné, protože inzulín je nutno podávat injekčně a díky tomu, že je velmi účinný, musí se velmi pečlivě stanovovat jeho dávka. Ačkoliv byly popsány některé peptidové analogy inzulínu, žádný s molekulovou hmotností pod 5000 Daltonů si neudržel svou aktivitu. Některé peptidy, které interagují s centrem na β-podjednotkách inzulínového receptoru vykazují zvýšenou aktivitu inzulínu ve vztahu k jeho receptoru (Kole a kol., J. Biol. Chem., 271, 31619 až 31626 (1996); Kasuya a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 200, 777 až 783 (1994)). Kohanski a další popsali různé polykationtové látky, které mají bazální efekt, ale málo ovlivňují působení inzulínu (Kohanski, J. Biol. Chem., 264, 20984 až 20991 (1989); Xu a kol., Biochemistry, 30, 11811 až 11819 (1991). Tyto peptidy zřejmě působí na cytoplasmatickou kinasovou doménu inzulínového receptoru.
Dále bylo zjištěno, že některé nepeptidové složky zlepšují agonistícké vlastnosti peptidových hormonů, ale zdá se, že žádný z nich nepůsobí přímo na inzulínovou receptorovou kinasu. Například byla popsána schopnost thiazolidindionů, jako je pioglitazon, zlepšovat adipocytovou diferenciaci / τζ 1 ' 4- „ _ 1 - — Ί
Cl JVCJ-L
4Ί /
m-r r4- z-v X % I—
Thiazolidindiony působí samotného inzulínového thiazolidindiony představují skupinu potenciálních sloučenin proti cukrovce, která zlepšuje reakci cílové tkáně na inzulín (Kobayashi, Diabetes, 41, 476 (1992)) jako neznámé centrum posměrně od receptoru a nemají přímý vliv na inzulínovou receptorovou kinasu. Další léky proti cukrovce, které se v současnosti používají, zahrnují činidla stimulující produkci inzulínu (jako jsou sulfonylmočoviny) a biguanidy (jako je metformin), které inhibují výstup glukosy z jater. Do současnosti nebyla objevena žádná nepetidová sloučenina, která by dokázala simulovat aktivační účinek inzulínu na inzulínový receptor.
V dané problematice jsou známy různé deriváty polyaniontových sulfonových kyselin, včetně suraminu, azo barviv a příbuzných sloučenin, které byly použity jako možné léky pro různé nemoci. Suramin, popsaný v roce 1917, je polysulfonová kyselina, která byla intenzivně studována (Dressel, J. Chem. Ed. , 38, 585 (1961); Dressel, J. Chem. Ed., 39, 320 (1962)). Je terapeuticky použitelná antihelmintikum a antiprotozoikum. V poslední době popsána jako inhibitor reversní transkriptasy u některých ptačích a myších retrovirů (De Clercq, Cancer Letters, 8, 9 (1979); Mitsuya a kol., Science, 226, 172 (1984)). Existuje velké množství sloučenin příbuzných suraminu. Většina suraminových analogů, které byly popsány, nese na každém arylovém cyklu několik sulfonových skupin. Současné studie ukázaly, že polyaniontové analogy suraminu mají antiangiogenní jako byla aktivitu, antiproliferativní aktivitu a antivirovou aktivitu (Gagliardi a kol., (1988); Doukas a kol
Pharmacol., 41, 117
Cancer Chemother.
, Cancer, Res., 55, 5161 (1995); Mohan a kol., Antiviral Chem., 2, 215 (1991)). V patentové literatuře bylo popsáno mnoho dalších bisnaftylsulfonových kyselin jako doplňkových inhibitorů (US 4 132 730, US 4 129 591, US 4 120 891, US 4 102 917, US 4 051 176) . Dále existuje mnoho puceilcu Lyíídj _l<-ac αζ,υυαινιν jq?, uo / xo joo , DE 2 216 592, FR 1 578 556), které popisují polysulfonované naftalenové azosloučeniny. Nicméně žádný ze suraminových analogů nebo azobarviv nebyl navržen pro použití při léčení hyperglykémie nebo cukrovky.
Podstata vynálezu
Shrnutí předkládaného vynálezu
Předkládaný vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících naftalenové sulfonové kyseliny a příbuzné sloučeniny, které zlepšují příjem glukosy do buněk, naftalenových sulfonových kyselin a příbuzných sloučenin a způsobů zlepšení příjmu glukosy u savců použitím těchto farmaceutických prostředků a sloučenin.
V jednom aspektu je předkládaný vynález směrován na farmaceutické prostředky obsahující (i) farmaceuticky přijatelný nosič a (ii) aktivní složku, což je sloučenina obecného vzorce I:
-WY—(CR82)—R10 kde (I)
R1 a R2 jsou nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, -C(O)R4, -C (O) OR4, -C (O) NR4R5, -S(O)2R4, -S(O)2OR4, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl nebo nižší alkenyl, nebo a R2 dohromady se spojujícím atomem dusíku tvoří C3 až C9 bpt-prnari/l ΓΧ 57 Γ*- b^b cimnvVΊ íig -í Qmi a b r\rm orný kyslíku a dohromady se spojujícím atomem dusíku tvoří -N02, R3 je substituent na kruhu B a jedná se ,6 ιτπ6 r, , \ κτπ6
O -SO2OR°,
-C(0)0R6, -SO2NR62, -C(O)NR62 nebo tetrazolyl;
každá spojka -WY- mezi naf tylem a fenylem se křižuje s kruhem A v naftylu a jedná se nezávisle o -C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -C(0)0-, -0C(0)-, -CH=CH-, -NR7CH2-, -CH2NR7-,
-NR7C(O)NR7-, -NR7C(O)O-, -0C(0)NR7-, -NR7SO2O-, -OSO2NR7-,
-0C(0)0“, -SO2NR7-, -NR7SO2-, -OSO2- nebo -S02O-, každé R4 a R5 je nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný substituovaný aryl(nižší)alkyl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, nebo nižší alkenyl, každé R6 a R7 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl, každé R8 je nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, nižší alkenyl, nitroskupina, aryl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl, substituovaný substituovaný halogen, kyanoskupina, -OR9,
-SR
-C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)0R9,
-NR92, -C(O)NR92,
-nr9so2r9, každé R9 je nižší alkyl, substituovaný
-NR9C(O)R9, -OSO2R9, -S02OR9, -SO2NR92 nebo nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, aryl(nižší)alkyl nebo substituovaný aryl(nižší)alkyl, každé Z je neinterferující substituent, každé x a v je nezávisle 0, 1, 2 nebo 3, a
R10 je aryl, substituovaný substituovaný heteroaryl, aryl, heteroaryl nebo pj. ipčidne způsob stimulace který se provádí ve fo-LLiiě jediného steieoizoiuciu stereoizomerů, nebo její farmaceuticky přijatenou sůl.
V druhém aspektu vynález poskytuje kinasové aktivity inzulínového receptoru, tak, že se do kontaktu přivede inzulínový receptor nebo jeho kinasová Část se sloučeninou z prvního aspektu předkládaného vynálezu v takovém množství, které postačuje pro stimulaci kinasové aktivity inzulínového receptoru.
Ve třetím aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob aktivace inzulínového receptoru nebo zlepšení aktivace inzulínového receptoru inzulínem, který se provádí tak, že se do kontaktu přivede inzulínový receptor nebo jeho kinasová část se sloučeninou z prvního aspektu předkládaného vynálezu v takovém množství, které postačuje pro aktivaci inzulínového receptoru nebo pro zlepšení aktivace inzulínového receptoru inzulínem. Zlepšení schopnosti inzulínu aktivovat svůj receptor u savců lze dosáhnout podáváním sloučeniny z prvního aspektu předkládaného vynálezu savci.
Ve čtvrtém aspektu předkládaný vynález poskytuje použiti sloučeniny z prvního aspektu předkládaného vynálezu ve způsobu stimulace příjmu glukosy do buněk, které mají inzulínový receptor. Tento způsob stimulace příjmu glukosy do buněk, které mají inzulínový receptor se provádí tak, že se do kontaktu přivede buňka v přítomnosti inzulínu se sloučeninou z prvního aspektu předkládaného vynálezu v takovém množství, které postačuje pro stimulaci příjmu glukosy do buněk. Příjem glukosy do buněk u savců lze ovlivnit podáváním sloučeniny z prvního aspektu předkládaného vynálezu savci.
Další aspekty předkládaného vynálezu jsou směrovány na použití sloučeniny z prvního aspektu předkládaného vynálezu pro léčení hyperglykémie, cukrovky typu I nebo cukrovky typu II u savců, jako je člověk. Tyto způsoby léčení všechny zahrnují krok podávání terapeuticky účinného množství
O 1 n11X0*1 » τΐττ ·-? vi Trs 9 Taz-v -i m o Ί ρσιι r* 05 ή o J- W k»4 1 Λ XliJ Íj pj- V XX J_ ii\J UOpUJVU U Jl/ X- C <λΛ. -L. CÁKÁ IXÁ iCl i\_/ V j illAXCíj L4 QU V
Případně způsoby léčení také zahrnují podávání inzulínu savci. Další aspekt předkládaného vynálezu je směrován na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých každé R4 a Rs je nezávisle vodík, alkyl, R11-substituovaný alkyl, aryl, aryl, aryl (nižší) alkyl, Ri:L-substituovaný
R11 - substituovaný aryl(nižší)alkyl, R heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl, heteroaryl,
R11 - substituovaný R11 - subs t i tuovaný subst ituovaný keterocyklus, heterocyklus nebo nižší alkenyl; každé R11 je nezávisle aryl, substituovaný aryl, alkyl, substituovaný alkyl, substituovaný heteroaryl, heterocyklus, substituovaný nižší alkenyl, nitroskupina, halogen, heteroaryl, heterocyklus, kyanoskupina, -0R12, -SR
-C(O)NR 2, -NR1ZC (O) R >13
-C(O)R
-oso2r
OC(O)R12, -C(O)OR
-so2or
-so2nr122
-NR122, nebo
-NR12SO2R12; a každé R12 a R13 je nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, aryl(nižší)alkyl nebo substituovaný aryl(nižší)alkyl; za předpokladu, že když R10 je naftyl, v je 0 a každé -WY- je -C(0)NR7- nebo -NR7C(0)-, pak (i) Z není -SO2OH; a (ii) pokud R2 je -C(O)NR4R5, pak R13 není ani aryl ani substituovaný aryl. Farmaceutické prostředky obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a tyto sloučeniny podle předkládaného vynálezu jako aktivní složky jsou poskytovány ještě dalším aspektem předkládaného vynálezu.
« ·
Stručný popis obrázků
Obrázek 1 ukazuje vliv sloučeniny podle předkládaného vynálezu, sloučenina obecného vzorce VIII, v kombinaci s inzulínem na množství glukosy v krvi u myší db/db.
Obrázek 2 ukazuje vliv další sloučeniny podle předkládaného vynálezu, sloučenina obecného vzorce X, v kombinaci s inzulínem na množství glukosy v krvi u myší db/db.
Obrázek 3 ukazuje vliv sloučeniny obecného vzorce VIII na 3T3 HIR buňky.
Podrobný popis vynálezu (a) Definice a obecné parametry „Alkyl, jak je používán ve výrazech „alkyl nebo „alkoxyl, znamená Ci až C2o jednovazný uhlovodíkový zbytek, který je lineární, rozvětvený nebo cyklický. „Nižší alkyl, jak je používán ve výrazech „nižší alkyl, „halogen nižší alkyl, „aryl(nižší)alkyl nebo „heteroaryl(nižší)alkyl, znamená Ci až C10 alkyl. Pojem „nižší alkyl zahrnuje takové skupiny jako je methyl, ethyl, isopropyl, propyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, terc-butyl, pentyl, hexyl, cyklopentyl, cyklopropylmethyl, cyklohexyl nebo cyklohexylmethyl. Preferovány jsou nižší alkyly Ci až C6.
„Substituovaný alkyl nebo „substituovaný nižší alkyl je alkyl nebo nižší alkyl, který je typicky mono- di- nebo trisubstituovaný skupinou jako je aryl, R'-substituovaný aryl, heteroaryl, nitroskupina, kyanoskupina, halogen, -0R, -SR, -COR, -OC(O)R, -C(O)OR, -NR2, -SO2OR, -OSO2R, -SO2NR2, -NRSO2R, -CONR2 nebo -NRCOR, kde každé R je nezávisle vodík, nižší alkyl, R'-substituovaný nižší alkyl, R'-substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, R'-substituovaný aryl(nižší)alkyl nebo aryl(nižší)alkyl a každé R' je nezávisle hydroxyl, halogen, nižší alyloxyl, kyanoskupina, sulfanyl, • · *· nitroskupina, nižší alkyl, halogen nižší alkyl nebo aminoskupina. Zejména jsou preferovány substituované alkyly nebo substituované nižší alkyly, které jsou substituovány jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny sestávající z kyanoskupiny, halogenu, nižšího alkyloxylu, sulfanylu, nitroskupiny, aminoskupiny nebo hydroxylu.
Pojem „halogen nižší alkyl znamená nižší alkyl substituovaný jedním až třemi halogeny a jeho příklady jsou zbytky jako je -CF3, -CH2CF3 a -CH2CC13.
„Aryl, jak je používán ve výrazech „aryl, „aryloxyl a „aryl(nižší)alkyl, znamená zbytek odvozený od aromatického uhlovodíku sestávajícího ze 6 až 20 atomů uhlíku, který má jeden cyklus (např. fenyl) nebo dva nebo více kondenzovaných cyklů, s výhodou dva až tři kondenzované cykly (např. naftyl), nebo dva nebo více aromatických cyklů, s výhodou dva až tři aromatické cykly, které jsou spojeny jednoduchou vazbou (např. bifenyl) . Aryl je s výhodou C6 až Ci6 a ještě výhodněji C6 až C14 .
„Substituovaný aryl je arylový zbytek, který je substituovaný, vícenásobně nebo jednou, skupinou, jako je alkyl, R’-substituovaný alkyl, halogen, kyanoskupina, nitroskupina, -SR, -OR, -COR, -OCOR, -SO2OR, -OSO2R, -SO2NR2, -NRSO2R, -COOR, -NR2, -CONR2 nebo -NRCOR, kde R je nezávisle vodík, nižší alkyl, R'-substituovaný nižší alkyl, aryl, R'-substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, aryl(nižší)alkyl nebo R'-substituovaný aryl(nižší)alkyl a každé R' je nezávisle hydroxyl, halogen, nižší alkoxyl, kyanoskupina, sulfanyl, nitroskupina, nižší alkyl, halogen nižší alkyl nebo aminoskupina. Substituovaný aryl je případně substituovaný jednou až sedmkrát jakoukoliv kombinací zbytků uvedených výše. S výhodou nicméně substituovaný aryl je mono-, di- nebo trisubstituovaný. Zvláště preferované substituenty na substituovaném arylu jsou nižší alkyl, halogen nižší alkyl, halogen, kyanoskupina, sulfanyl, nitroskupina, aminoskupina, • · »· · · nižší alkoxyl nebo hydroxyl. Zbytky -SO2OR, -SO2NR2, -COOR a -C0NR2, kde R je vodík nebo nižší alkyl jsou také zvláště preferované substituenty substituovaných arylů na sloučeninách podle předkládaného vynálezu.
„Heteroaryl, jak je používán ve výrazech „heteroaryl a „heteroaryl(nižší)alkyl, znamená zbytek odvozený od aromatického uhlovodíku sestávajícího z 5 až 14 atomů v cyklu, z nichž 1 až 5 jsou heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, kyslíku a síry, a zahrnují monocyklické, kondenzované heterocyklícké a kondenzované karbocyklické a heterocyklické aromatické cykly (např. thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, oxazolyl, indolyl, isobenzofuranyl, purinyl, isochinolinyl, pteridinyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrazinyl, chinolyl, atd.).
„Substituovaný heteroaryl případně nese jeden až tři substituenty, jako je alkyl, R'-substituovaný alkyl, halogen, kyanoskupina, nitroskupina, -SR, -OR, -COR, -OOCR, -SO2OR, -0SO2R, -SO2NR2, -NRS02R, -COOR, -NR2, -CONR2 nebo -NRCOR, kde každé R je nezávisle vodík, nižší alkyl, Rsubstituovaný nižší alkyl, aryl, R'-substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, aryl(nižší)alkyl nebo R'-substituovaný aryl(nižší)alkyl a každé R' je nezávisle hydroxyl, halogen, nižší alkoxyl, kyanoskupina, sulfanyl, nitroskupina, nižší alkyl, halogen nižší alkyl nebo aminoskupina. Navíc jakékoliv dva sousední substituenty na heteroarylu případně dohromady tvoří nižší alkylendioxyl. Zvláště preferované substituenty na substituovaném heteroarylu jsou hydroxyl, halogen, nižší alkoxyl, kyanoskupina, sulfanyl, nitroskupina, nižší alkyl, halogen(nižší)alkyl nebo aminoskupina.
„Heterocyklus znamená zbytek odvozený od alifatického, cyklického uhlovodíku sestávajícího z 5 až 14 atomu v cyklu, z nichž 1 až 5 jsou heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, kyslíku nebo síry. Monocyklické cykly (např.
• f φφ φφ φφ φ φφ φ φ φφ φ * φφ φ _ - φφφφφφφφφ 12
ΦΦΦΦ φφ «φ φφφφ φφ φφφφ „Halogen znamená brom, jod, fluor nebo chlor.
„Neinterferujíci substituent znamená substituent, který, když je přítomen na dané sloučenině, podstatně nesníží nebo jinak neutlumí konkrétní požadovanou bioaktivitu dané sloučeniny, jako je schopnost sloučeniny stimulovat kinasovou aktivitu inzulínového receptoru, aktivovat inzulínový receptor nebo stimulovat příjem glukosy do buněk, které mají inzulínový receptor. Přítomnost neinterferujícího substituentu by neměla nepříznivě ovlivnit bioaktivitu sloučeniny více než o 30 %.
S výhodou neinterferujicí substituent sníží bioaktivitu sloučeniny o méně než 10 %. Nejvýhodněji neinterferujicí substituent neovlivní bioaktivitu sloučeniny zjistitelným způsobem. Nicméně vliv přítomnosti neinterferujicího substituentu na sloučeninu nemusí být neutrální. Například neinterferujicí substituent případně zvýší konkrétní bioaktivitu sloučeniny. Vhodné neinterferujicí substituenty zahrnuji, ale nejsou tímto výčtem nijak omezeny, alkyl, substituovaný alkyl, kyanoskupinu, halogen, nitroskupinu, -SR, -OR a -NR2, kde každé R je nezávisle vodík, nižší alkyl nebo substituovaný nižší alkyl.
„Farmaceuticky přijatelná sůl je jakákoliv sůl odvozená od anorganické nebo organické kyseliny nebo anorganické nebo organické báze. Pojem „farmaceuticky přijatelný anion označuje anion od takových solí vzniklých přídavkem kyseliny. Pojem „farmaceuticky přijatelný kation označuje kation od takových solí vzniklých přídavkem báze. Sůl a/nebo anion nebo kation se voli tak, aby nebyly biologicky nebo jinak nežádoucí.
„Stereoizomery jsou sloučeniny, které mají stejné uspořádáni kovalentních vazeb a liší se v relativním umístění atomů v prostoru.
„Vnitřní soli nebo „zwitterionty lze vytvořit přesunutím protonu z karboxylové skupiny na volný elektronový pár dusíkového atomu aminoskupiny.
• · · ·*» · 4 · ··»· ♦ ♦ ·· ··»· ·» 4444 „Terapeuticky účinné množství znamená, že množství které, pokud se podá živočichovi za účelem léčení nemoci, postačuje k vyvolání léčení takové nemoci.
„Léčení nebo „léčba nemoci u savce zahrnuje:
(1) prevenci nemoci tak, aby se neobjevila u savce, který má předpoklady pro nemoc, ale ještě nemá nemoc nebo příznaky nemoci, (2) inhibici nemoci, tj. zastavení jejího rozvoje, nebo (3) utlumení příznaků nemoci, tj. způsobení ústupu nemoci.
„Kinasová část ve vztahu k inzulínovému receptoru znamená cytoplasmatřekou tyrosin kinasovou doménu inzulínového receptoru.
Vyjádření „způsob známý samo sebou používaný pro popsání postupů přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu označuje analogický postup nebo postupy známé v dané problematice pro přípravu analogických sloučenin.
(b) Sloučeniny a jejich farmaceutické prostředky Jedním aspektem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutických prostředků, které obsahují (i) farmaceuticky přijatelný nosič a (ii) jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce I:
(I) kde 1 2
R a R jsou nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, -C{O)R4, -C (O) OR4, -C (O) NR4RS, -SÍCÚsR4, -S(O)2OR4, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, atd.) jsou preferovány.
„Substituovaný heterocyklus případně nese jeden až tři substituenty, jako je alkyl, R'-substituovaný alkyl, halogen, kyanoskupina, nitroskupina, -SR, -0R, -COR, -OOCR, -SO2OR, -OSO2R, -SO2NR2í -NRSO2R, -COOR, -NR2, -CONR2 nebo -NRCOR, kde každé R je nezávisle vodík, nižší alkyl, R'-substituovaný alkyl, aryl, R'-substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, aryl(nižší)alkyl nebo R'-substituovaný aryl(nižší)alkyl a každé R' je nezávisle hydroxyl, halogen, nižší alkoxyl, kyanoskupina, sulfanyl, nitroskupina, nižší alkyl, halogen nižší alkyl nebo aminoskupina. Preferované substituenty na substituovaném heterocyklu jsou nižší alkyl, halogen nižší alkyl, halogen, kyanoskupina, sulfanyl, aminoskupina, nižší alkoxyl nebo hydroxyl, „Aryl(nižší)alkyl znamená nižší alkylový zbytek, který je substituovaný arylem, který byl definován výše. „Substituovaný aryl(nižší)alkyl znamená aryl(nižší)alkyl, který nese jeden až tři substituenty na arylové části nebo alkylové části, případně na obou.
„Heteroaryl(nižší)alkyl znamená nižší alkylový zbytek, který je substituovaný heteroarylem, který byl definován výše. „Substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl znamená heteroaryl(nižší)alkyl, který nese jeden až tři substituenty na heteroarylové části nebo alkylové části, případně na obou.
„Nižší alkoxyl znamená zbytek -0R, kde R je nižší alkyl.
„Nižší alkenyl znamená jakoukoliv rozvětvenou nebo nerozvětvenou nenasycenou C2 až C10 skupinu, která má naznačený počet atomu uhlíku, nebo do deseti atomů pokud není uvedeno žádné omezení počtu atomů uhlíku a obsahuje jednu nebo více dvojných vazeb. Příklady nižšího alkenylu jsou ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl a hexenyl včetně jejich různých izomerních forem, ve kterých jsou nenasycené vazby umístěny kdekoliv ve skupině.
Μ ·· * * Φ I φφφ· φ« φφ ·Φ · φ substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl nebo nižší alkenyl, nebo R1 a R2 dohromady se spojujícím atomem dusíku tvoří C3 až Cg heteroaryl, C3 až C5 heterocyklus, nebo jsou R1 a R2 atomy kyslíku a dohromady se spojujícím atomem dusíku tvoří -N02,
R3 je substituent na kruhu B a jedná se o -SO20R6, -C(O)OR6, -SO2NR6a, -C(O)NR62 nebo tetrazolyl;
každá spojka -WY- mezi naftylem a fenylem se křižuje s kruhem A v naftylu a jedná se nezávisle o -C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -C(O)0-, -0C(0)-, -CH=CH-, -NR7CH2-, -CH2NR7-,
-NR7C(O)NR7-, -NR7C(O)O-, -OC(O)NR7-, -nr7so2o-, -oso2nr7-,
-0C{0)0-, -SO2NR7-, -NR7SO2-, -OS02- nebo -S020-, je nezávisle vodík, alkyl, substituovaný aryl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl, substituovaný substituovaný subst i tuovaný aryl(nižší)alkyl, substituovaný substituovaný každé R a alkyl, aryl, substituovaný heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, nebo nižší alkenyl, každé R6 a R7 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl, každé Re je nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, nižší alkenyl, nitroskupina, halogen, kyanoskupina, -0R9, -SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9,
-NR9C(O)R9, -OSO2R9, -SO2OR9, -SO2NR92 nebo
-NR92,
-C(O)NR 2,
-NR’SO2R9, každé R9 je nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, aryl(nižší)alkyl nebo nižší alkyl, substituovaný sub s t i t uováný substituovaný substituovaný aryl(nižší)alkyl,
R10 je aryl, substituovaný substituovaný heteroaryl, aryl, heteroaryl nebo ·
·· ··* ·« a a #»n každé Z je neinterferující substituent, a každé x a v je nezávisle O, 1, 2 nebo 3, případně ve formě jediného stereoizomeru nebo směsi stereoí zomerů, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Levá spojka je napsána jako -YW- jednoduše proto, aby se vyjádřil její směr.
Tento farmaceutický prostředek je použitelný pro stimulaci příjmu glukosy do buněk u savců nebo pro léčení savčích nemocí, jako je hyperglykémie, cukrovka typu I nebo cukrovka typu II.
Další aspekt předkládaného vynálezu je směrován na sloučeninu obecného vzorce I, ve které každé R je nezávisle vodík, alkyl, R11-substituovaný alkyl, aryl, R11-substituovaný aryl, aryl(nižší)alkyl, R11-substituovaný
R -substituovaný heteroaryl, aryl(nižší)alkyl, heteroaryl, substituovaný R11 -sub s t i tuovaný heteroaryl(nižší)alkyl,
R11 -heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, nebo nižší alkenyl; každé R11 je nezávisle aryl, substituovaný aryl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, nižší alkenyl, nitroskupina, halogen, kyanoskupína, -0R12, -SR12,
-C(O)R
-nr122 ,
-oso2r
-OC(O)R12,
-SO2OR12, -SO2NR122 nebo -NR12SO2R32; a každé R12 a R13 je nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, aryl(nižší)alkyl nebo substituovaný aryl(nižší)alkyl; za předpokladu, že když R10 je naftyl, v je 0 a každé -WY- je -C(O)NR7- nebo -NR7C(O)~, pak (i) Z není -SO2OH; a (ii) pokud R1 nebo R2 je -C(O)NR4R5, pak R13 není ani aryl ani substituovaný aryl.
-CtOjOR1
C(O)NR132, -NRí2C(0)R «I »· *» ** >« «··· * it Β « £ Β · · · · Φ · • · · · « * Β Β B • BBB ·« «Β »44· ·· ·<··
Sloučenina obecného obecného vzorce II:
vzorce I je s výhodou sloučenina
(II) kde každé R1 až R3, R8, R10, v, Z, -WY- a x odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce I, případně ve formě jediného stereoizomeru nebo směsi stereoizomerů, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
R10 je ve sloučeninách obecného vzorce I a II s výhodou aryl nebo substituovaný aryl. Aryl nebo substituovaný aryl je případně fenyl nebo substituovaný fenyl. V alternativním preferovaném provedení R10 je heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl. Například R10 je případně chinolyl.
Ve sloučeninách obecného vzorce I a II, pokud v je 1, 2 nebo 3, pak s výhodou každé Ra je nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, nitroskupina, halogen, kyanoskupina, -0R9, -SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C{O)OR9, -NR92,
-C(O)NR92, -NR9C(O)R9, -OSO2R9, -SO2OR9, -SO2NR92 nebo -NR9SO2R9, kde každé R9 je vodík nebo nižší alkyl. V zejména preferovaných provedeních, R8 je vodík, nižší alkyl, halogen nižší alkyl, nitroskupina, halogen, kyanoskupina, aminoskupina, nižší alkoxyl, sulfanyl nebo -C(O)OR9, kde R9 je nižší alkyl nebo vodík. Ve sloučeninách obecných vzorců I a I v je s výhodou nula.
Další preferované sloučeniny obecného sloučeniny obecného vzorce III:
vzorce I jsou • *
(III) kde každý substituent R1, R2, R3, -WY-, Z a x odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce I, případné ve formě jediného stereoizomeru nebo směsi stereoizomerú, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zejména preferované sloučeniny obecného vzorce III jsou sloučeniny obecného vzorce IV;
kde každý substituent R1, R2, R3, -WY-, Z a x odpovídají definici uvedené u sloučeniny obecného vzorce I, případně ve formě jediného stereoizomeru nebo směsi stereoizomerú, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
S výhodou každý neinterferující substituent Z ve sloučeninách obecných vzorců I, II, III nebo IV je nezávisle alkyl, substituovaný alkyl, kyanoskupina, halogen, nitroskupina, -SR14, -0R14 nebo -NR142, kde každé R14 je nezávisle vodík, nižší alkyl nebo substituovaný nižší alkyl. S výhodou každé Z je nižší alkyl, halogen nižší alkyl, nižší alkoxyl, kyanoskupina, halogen, sulfanyl, aminoskupina, nitroskupina nebo hydroxyl. V preferovaných sloučeninách obecných vzorců I až IV, každé x je 0 nebo 1. V nejpreferovanějších sloučeninách, každé x je 0.
V preferovaných sloučeninách obecných vzorců I, II, III nebo IV R1 je alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5, -S(O)2R4, -S(O)20R4, heteroaryl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl nebo heteroaryl(nižší)alkyl a Rz je vodík nebo nižší alkyl. Nejvýhodněji R1 je -C(O)R4, -C(O)NR4R5 nebo -SO2R4 a R2 je vodík nebo nižší alkyl.
V preferovaném provedení předkládaného vynálezu, R3 ve sloučeninách obecných vzorců I až IV je -SO2OR6 nebo -SO2NR62. V preferovaných sloučeninách podle předkládaného vynálezu, R3 je -SO2OH. V alternativním preferovaném provedení, R3 je -C(O)OR6, -C(O)NR62 nebo tetrazolyl. Například R3 je -C(O)OH,
V preferovaných sloučeninách obecných vzorců I až IV, každé R4 a R5 alkyl, aryl,
R11- substituovaný je nezávisle vodík, alkyl, R11-substituovaný aryl, aryl(nižší)alkyl,
R11 - subs t i tuovaný aryl(nižší)alkyl, R11-substituovaný heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný R11-heteroaryl (nižší) alkyl, heterocyklus, R11-substituovaný heterocyklus, nebo nižší alkenyl, kde každé R11 je nezávisle aryl, substituovaný aryl, substituovaný heteroaryl, substituovaný heterocyklus, halogen, -C (O) OR12, kyanoskupina,
-OR
-NR±z2r -C(O)NR132, alkyl, substituovaný alkyl, heteroaryl, heterocyklus, nižší alkenyl, nitroskupina, , -SR12, -C(O)R12, -OC(O)R12,
-NR12C(O)R13, -oso2r12, -so2or12,
-SO2NR 2 nebo -NR SO2R a každé R a R je nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, aryl(nižší)alkyl nebo substituovaný aryl(nižší)alkyl.
V dále preferovaných sloučeninách obecných vzorců I až IV, je nižší alkyl.
R11-subs ti tuovaný nižší alkyl, aryl,
R11-substituovaný aryl, aryl (nižší ) alkyl, R11-subs ti tuovaný aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl nebo heteroaryl a R5 je vodík nebo nižší alkyl.
« ♦ • ·
R-substituovaný aryl(nizsi)alkyl ,1S
Ξ výhodou každé R11 je nezávisle aryl, R15-substituovaný aryl, nižší alkyl, R15-substituovaný nižší alkyl, heteroaryl, heterocyklus, nitroskupina, halogen, kyanoskupina, aminoskupina, sulfanyl, -0R12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12,
-C(O)NR132 nebo -NR12C (O) R13, každé R12 a R13 je nezávisle vodík, nižší alkyl, R1S-substituovaný nižší alkyl, aryl, aryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, nebo R15-substituovaný aryl(nižší)alkyl a každé R13 je nezávisle halogen, sulfanyl, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxy1, nižší alkyl, halogen nižší alkyl nebo nižší alkoxyl.
V preferovaných sloučeninách obecných vzorců I, II, III a IV, každá spojka -WY- je nezávisle -C(0)NR7-, -NR7C(O)-,
-SO2NR7-, -NR7SO2- nebo -NR7C (O) NR7-. V jednom provedení, každá spojka -WY- je -SO2NR7-, -NR7SO2-. V dalším provedení, každá spojka -WY- je -NR7C (O) NR7-. V dalším zvláště preferovaném provedení, každá spojka -WY- je nezávisle -C(O)NR7- nebo -NR7C(O)-. Sloučeniny obecných vzorců I až IV, kde každá spojka -WY- je -C(O)NR7-, jsou nejpreferovanější.
Ve sloučeninách obecných vzorců I až IV, každé R7 je s výhodou vodík.
Sloučeniny obecných vzorců I až IV, ve kterých spojky -WYjsou stejné jsou preferovány. To platí zejména pro sloučeniny obecných vzorců III a IV. Ve sloučeninách obecných vzorců III a IV se také preferuje, aby substituenty R3 byly stejné a naftyly nebo substituované naftyly, ke kterým jsou zbytky R3 připojeny, byly také stejné. Tato symetrie nicméně není vyžadována. Například ve sloučenině obecného vzorce IV, jedno R3 je případně -C(O)OH a druhé R3 je případně -SO2OH.
Sloučeniny obecných vzorců I, II, III nebo IV obsahující více než jeden preferovaný substituent jsou zvláště preferované. Pokud sloučenina obsahuje více preferovaných substituentů než jiná sloučenina, pak je první sloučenina preferovanější než druhá. Například, sloučeniny obecného vzorce IV obsahující preferované zbytky jako substituenty (Z)x, R1, R2 a —WY- jsou preferovanější než sloučeniny obecného vzorce I obsahující preferované zbytky pouze jako substituenty (Z)x a -WY-.
Příklady preferovaných sloučenin obecného vzorce I zahrnují sloučeniny obecného vzorce V:
(V) kde:
R4 je alkyl, R11-substituovaný alkyl, R11-substituovaný aryl, aryl(nižší)alkyl, R11-substituovaný aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, R11-substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, R11-substituovaný heterocyklus, heteroaryl nebo R11-substituovaný heteroaryl;
každé R11 je nezávisle aryl, R1S-substituovaný aryl, nižší alkyl, R15-substituovaný nižší alkyl, heteroaryl, nitroskupina, halogen, kyanoskupina, aminoskupina, sulfanyl, -OR12, -C(O)R12, -0C(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR132 nebo -NR12C (O) R13 ;
každé R12 a R13 je nezávisle vodík, nižší alkyl, R15-substituovaný nižší alkyl, aryl, R15-substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, aryl(nižší)alkyl nebo RlS-substituovaný aryl(nižší)alkyl a
R15 je nezávisle, halogen, sulfanyl, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, nižší alkyl nebo nižší alkoxyl;
kde Z je nižší alkyl, halogen nižší alkyl, nižší alkoxyl, kyanoskupina, halogen, sulfanyl, aminoskupina, nitroskupina nebo hydroxyl; a * « x j e Ο , 1 nebo 2, případně ve formě jediného stereoizomerů, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zejména preferovaná skupina sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce V, ve kterých:
x je nula;
stereoizomerů nebo směsi vodík;
R je -SO3H; a
R4 je R11-substituovaný fenyl, ve kterém každé R11 je nezávisle nižší alkyl, R15-substituovaný nižší alkyl, nižší aikoxyl, kyanoskupina, halogen, sulfanyl, aminoskupina, amid, nitroskupina nebo hydroxyl.
Další preferované sloučeniny obecného vzorce I jsou
R11 - substituovaný aryl(nižší)alkyl,
R“* je alkyl,
R11-substituovaný aryl, aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, alkyl, aryl,
R-substi tuováný R11 - subst i tuovaný R11- sub s t i tuovaný heterocyklus, heteroaryl nebo R11-substituovaný heteroaryl;
každé R11 je nezávisle aryl, R15-substituovaný aryl, nižší alkyl, R15-substituovaný nižší alkyl, heteroaryl, nitroskupina,
-C(O)R halogen, kyanoskupina, aminoskupina, sulfanyl, -OR12,
-OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR132 nebo -NR12C (O) R13 ;
každé R12 a R13 je nezávisle vodík, nižší alkyl, R15-substituovaný nižší alkyl, aryl, R15-substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, aryl(nižší)alkyl nebo R15-substituovaný aryl (nižší) alkyl a
R1S je nezávisle, halogen, sulfanyl, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, nižší alkyl nebo nižší alkoxyl;
kde Z je nižší alkyl, halogen nižší alkyl, nižší alkoxyl, kyanoskupina, halogen, sulfanyl, aminoskupina, nitroskupina nebo hydroxyl; a x je 0, 1 nebo 2, případně ve formě jediného stereoizomeru nebo směsi stereoizomerů, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Alternativní preferované sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce VII:
R -subs t i tuovaný alkyl, aryl,
R“ je alkyl,
R11-substituovaný aryl, aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, heteroaryl nebo R11-substituovaný heteroaryl;
každé R11 je nezávisle aryl, R15-substituovaný aryl, nižší alkyl, R15-substituovaný nižší alkyl, heteroaryl, nitroskupina, halogen, kyanoskupina, aminoskupina, sulfanyl, -OR12, -C(O)R12,
-OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR132 nebo -NR12C (O) R13 ;
aryl(nižší)alkyl, R -substituovaný
R -substituovaný R11 -sub s t i tuovaný každé R12 je nezávisle vodík, nižší alkyl, R15-substituovaný nižší alkyl, aryl, R15-substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, aryl(nižší)alkyl nebo R13-substituovaný aryl(nižší)alkyl;
každé R13 je nezávisle vodík, nižší alkyl, R15-substituovaný nižší alkyl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, aryl(nižší)alkyl nebo R15-substituovaný aryl(nižší)alkyl;
R15 je nezávisle, halogen, sulfanyl, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, nižší alkyl nebo nižší alkoxyl;
kde Z je nižší alkyl, halogen nižší alkyl, nižší alkoxyl, kyanoskupina, halogen, sulfanyl, aminoskupina, nitroskupina nebo hydroxyl; a x je 0, 1 nebo 2, případně ve formě jediného stereoizomeru nebo směsi stereoizomeru, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další preferované sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce VIII:
(VIII)
R11-substituovaný
R’ je alkyl,
R11-substituovaný aryl, aryl(nižší)alkyl, aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, alkyl, aryl,
R‘‘ - substituovaný R11-subs t i tuovaný R11 -substituovaný heterocyklus, heteroaryl nebo R11-substituovaný heteroaryl;
» 4 ·**· každé R8 je nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, nitroskupina, halogen, kyanoskupina, -0R9, -SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9, -NR92, -C(O)NR92, -NR9C(O)R9, -OSO2R9, -SO2OR9, -SO2NR92 nebo -NR9SO2R9; a každé R9 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl;
R10 je aryl, R15-substituovaný aryl, heteroaryl nebo R15-substituovaný heteroaryl;
každé R11 je nezávisle aryl, Rls-SLibstituovaný aryl, nižší alkyl, R15-substituovaný nižší alkyl, heteroaryl, nitroskupina, halogen, kyanoskupina, aminoskupina, sulfanyl, -0R12, -C(O)R12, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR132 nebo -NR12C (0) R13 ;
každé R12 a R±J je nezávisle vodík, nižší alkyl, R15-substituovaný nižší alkyl, aryl, R15-substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, aryl(nižší)alkyl nebo R15-substituovaný aryl (nižší) alkyl; a
R15 je nezávisle, halogen, sulfanyl, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, nižší alkyl nebo nižší alkoxyl;
kde Z je nižší alkyl, halogen nižší alkyl, nižší alkoxyl, kyanoskupina, halogen, sulfanyl, aminoskupina, nitroskupina nebo hydroxyl; a x je nezávisle 0, 1 nebo 2, případně ve formě jediného stereoizomeru nebo směsi stereoizomerú, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecných vzorců V až VIII jsou zejména preferovány, pokud každé R3 je -SO3H nebo tetrazolyl a každé R7 je vodík. Alternativně každé R3 je -COOH a každé R7 je vodík.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které jsou vhodné pro použití ve farmaceutických prostředcích a způsobech podle předkládaného vynálezu zahrnují, ale tímto výčtem nejsou nijak omezeny, následující sloučeniny:
5- ({ 3 - [ (3-methylfenyl)karbonylamino] - 5-[W-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyljkarbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
• · «+*··»« ·· «··* *» ·· ···* ·* ··»
- ({3 - [ (4 - methylfenyl)karbonylamino] - 5 - [27- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5- ({ 3- [ (4-methoxyf enyl) karbonyl amino] -5 - [27- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino) naftalen-2-sulfonová kyselina;
5- ({3- [ (3-chlorfenyl)karbonylamino]-5-[27- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5- ({3- [ (3-fluorfenyl) karbonylamino] -5- [27- (6-sulfonaftyl) karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5- ( {3- [ (4-fluorfenyl)karbonylamino] -5-[27- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5- ({3- [ (3-methoxyfenyl) karbonylamino] -5- [27- (6-sulfonaftyl) -karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5- ({3- [ (4-nitrofenyl) karbonylamino] - 5- [27- (6-sulfonaftyl) karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5- ( {3 - [ (3 -nitrofenyl) karbonylamino] - 5- [27- (6-sulfonaftyl) karbamoyl]fenylJkarbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5- ({3- [ (3-nitro-4-methylfenyl)karbonylamino] - 5- [27- (6-sulfonaftyl) karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
2- (27- {3,5-bis [N- (6-sulfonaftyl) karbamoyl] f enyl} karbamoyl) benzoová kyselina;
- (27- {3,5-bis [N- (6-sulfonaftyl) karbamoyl] fenyl} karbamoyl) -4,5-dichlorbenzoová kyselina;
5- ({3- [ (4-chlorfenyl) karbonylamino] -5- [27- (6-sulfonaftyl) karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
- (27-{3,5-bis [N- (6-sulfonaftyl) karbamoyl] f enyl} karbamoyl) -3,5-dichlorbenzoová kyselina;
2- (27- {3,5-bis [N- (6-sulfonaftyl) karbamoyl] fenyl}karbamoyl) -6-hydroxybenzoová kyselina;
5- ({3- (fenylkarbonylamino) -5- [27- (6-sulfonaftyl) karbamoyl] fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5- ({3- (acetylamino) -5- [27- (6-sulfonaftyl) karbamoyl] fenyl} karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5- ({3-(2-naftylkarbonylamino)-5-[17-(6-sulfonaftyl)karbamoyl] fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5- ({3 -(1-naftylkarbonylamino)-5-[17- (6-sulfonaftyl)karbamoyl] fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5-({3 -[(2-methylfenyl)karbonylamino]-5 -[17-(6 -sulfonaftyl) karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
(S)-3-amino-3- (N- {3,5-bis[N-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl }karbamoyl)propanová kyselina;
- (N- {3,5-bis[N-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbamoyl) -3-fenylpropanová kyselina;
3- (17- {3,5-bis[N-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbamoyl) -2-fenylpropanová kyselina;
5-({5-[(6-sulfonaftyl)karbamoyl] - 3 -[(2-sulfofenyl)karbonylamino] fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
3- (17- {3,5-bis [N-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbamoyl) benzoová kyšelina;
4- (17- { 3,5-bis[N-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbamoyl) benzoová kyselina;
3-(N- {3,5-bis[N-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbamoyl) propanová kyselina;
5- ({3-(cyklohexylkarbonylamino)-5-[17- (6-sulfonaftyl)karba moyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5-({3-(furylkarbonylamino)-5-[17-{6 -sulfonaftyl)karbamoyl] fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
-({3 -(4-pyridylkarbonylanino)- 5 - [17-(6 -sulfonaftyl)karbamoyl] fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5-({3-(3-pyridylkarbonylamino)-5-[17-(6-sulfonaftyl)karbamoyl] fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5-({3 -(2 - fenylacetylamino)- 5 -[17-(6 -sulfonaftyl)karbamoyl] fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5-({3-(2-fenoxyacetylamino)-5- [17- (6-sulfonaftyl)karbamoyl] fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
7 ·*«*·«· · · ···« ·· ·· ··♦· ·· ····
5- ({3 - [2όχο-2-(2-chinolyl)acetylamino]-5-[W- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5- ({3- [2- (4-methylfenoxy)acetylamino] -5- [JV- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5-({3-[2-(4-methoxyfenyl)acetylamino]-5-[N- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl/karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5- [ (3- { 3- [W- (4-methyl fenyl) karbamoyl] propanoylamino} -5- fW - (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5-({3-[2-(4-methylfenyl)acetylamino]-5-[W- (6-sulfonaf tyl )karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5- ({3- [2-(3-chlorfenyl)acetylamino]-5-[W-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenylJkarbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5-({5-[(3-amino-4-methylfenyl)karbonylamino]-3- [N- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5-({5-[2-(2-naftyloxy)acetylamino]-3-[W-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5-({5-[(7-methoxybenzo[d]furan-2-yl)karbonylamino]-3- [W-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5-({3- [ (fenylsulfonyl)amino]-5-[N-(6-sulfonaftyl)karbamoyl] fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5-({3-[(2-naftylsulfonyl)amino]-5-[W-(6-sulfonaftyl)karba moyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5- [ (3-{ [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}-5-[N- (6-sulfonaftyl )karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
· · 9 · · • · · «
5- [ (3 -{ [(4 - fluorfeny1)sulfony1]amino}-5- [N- (6-sulfonaftyl )karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5-[(3-{[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]amino}-5-[W- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2 -sulfonová kyselina;
5- [ (3-{ [(4-methylfeny1)sulfonyl]amino}-5-[N- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5- ({3- [(1-naftylsulfonyl)amino] -5-[W-(6-sulfonaftyl)karba moyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina,·
5-[(3-{[(2,4,6-trimethylfenyl)sulfonyl]amino}-5- [N- (6-sul fonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5- [ (5- [ (benzylsulfonyl)amino]-3-[N-(6-sulfonaftyl)karbamoyl] fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5- [ (3-{ [ (3-chlorfenyl)amino]karbonylamino}-5-[W- (6-sulfonaftyl) karbamoyl] fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5-[(3-{ [(4-chlorfenyl)amino]karbonylamino}-5-[W- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5-[(3-{ [(2-chlorfenyl)amino]karbonylamino}-5- [N- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina,·
- [ (3 - { [ (2-methyl fenyl) amino] karbonylamino} - 5- [ΛΓ- (6-sulfonaftyl) karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5-[(3 -{[(3-methylfenyl)amino]karbonylamino}- 5 -[N- (6 - sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5- [ (3 -{ [ (4-methylfenyl)amino]karbonylamino}-5- [Ν'- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
« «
5- [ (3- { [(2-methoxyfenyl)amino]karbonylamino}-5-[N- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5- [ (3-{[(3-methoxyfenyl)amino]karbonylamino}-5-[W-(6-sulfonaf ty1)karbamoyl]fenyl}karbony1ami no)na f t alen-2 - sulf onová kyselina;
5- [ (3-{ [ (4-methoxyfenyl) amino] karbonylamino} -5- [ΛΓ- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5-({3-[(fenylamino)karbonylamino]-5-[N- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5-({3 -[(3-chlorfenyl)karbonylamino]-5-[N-(6-hydroxynaftyl)karbamoyl]fenylJkarbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5- ({3- [ (3-chlorfenyl)karbonylamino]-5-(W-naftylkarbamoyl) fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5-({3-[(4-methylfenyl)karbonylamino]-5-[W- (8-chinolyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
(2S) -2-({5- [ {4-methylfenyl)karbonylamino]-3-[N-(6-sulfonaftyl) karbamoyl] fenyl}karbonylamino)-3-fenylpropanová kyselina;
5- ({3 - [ (4-methylfenyl)karbonylamino]-5-[W- (6-sulfamoylnaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
5-({5“[N- (6-karboxynaftyl)karbamoyl]-3-[(4-methylfenyl)karbonylamino]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-karboxylová kyselina;
5-({3-amino-5-[N-methyl-N-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl} -N-methylkarbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina; a
5-({5-[(3-chlorfenyl)karbonylamino]-3-[N-methyl-N- (6-sulfonaftyl) karbamoyl]fenyl}-N-methylkarbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina;
případně ve formě jediného stereoizomeru nebo směs stereoizomerů, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Syntézy a popis těchto sloučenin jsou uvedeny v příkladech 1 až 11.
Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují
V takových případech do spadají také všechny předkládaného vynálezu soli, kationty vynálezu také a anionty spadaj í do způsobech a jedno nebo více chirálních center rámce předkládaného vynálezu stereoizomery. Sloučeniny podle zahrnují jednotlivé izolované stereoizomery stejně jako směsi všech těchto stereoizomerů.
Farmaceuticky přijatelné sloučenin podle předkládaného předkládaného vynálezu a jsou použitelné ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli, které vznikají pokud jsou přítomny kyselé protony schopné reagovat s anorganickými nebo organickými bázemi. Typicky se k původní sloučenině přidá přebytek alkalického činidla, jako je hydroxid, uhličitan nebo alkoxid, obsahujícího vhodný kation. Příklady kationtů přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích jsou kationty, jako je Na+, K+, Ca2+ a NH4 +. Zejména jsou použitelné soli Na+. Přijatelné anorganické báze proto zahrnují hydroxid hlinitý, hydroxid vápenatý, hydroxid draselný, uhličitan sodný a hydroxid sodný. Soli lze také připravit za použití organických bází, jako jsou soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů včetně přírodních substituovaných aminů a cyklických aminů včetně isopropylaminu, trimethylaminu, diethylaminu, triethylaminu, tripropylaminu, ethanoldiaminu, 2-dimethylaminoethanolu, tromethaminu, lysinu, argininu, histidinu, kofeinu, prokainu, hydrabaminu, cholinu, betainu, ethylendiaminu, glukosaminu, N-alkylglukaminů, theobrominu, purinů, piperazinů, piperidinů, N-ethylpiperidinu a podobně.
Pokud sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují bazickou skupinu, lze připravit sůl vzniklou přídavkem « · ··»· ·* »· *·· · kyseliny. Soli vzniklé přídavkem kyseliny lze ze sloučenin vyrobit standardním způsobem ve vhodném rozpouštědle tak, že se k původní sloučenině přidá přebytek kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová (která poskytuje síranové a hydrogensíranové soli), kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně, a organických kyselin, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina pyrohroznová, kyselina štavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina methansulfonová, ethansulfonová, kyselina salicylová, p-toluensulfonová, kyselina hexanová, kyselina kyselina cyklopentanpropionová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina mandlová, kyselina kyselina heptanová, kyselina o-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina 1,2-ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-chlorbenzensulfonová, kyselina 2-naftalensulfonová, kyselina kafrsulfonová, kyselina 4-methyl-bicyklo[2.2.2]okt-2-en-l-karboxylová, kyselina glukoheptonová, kyselina glukonová, kyselina 4,4'-methylenbis(3-hydroxy-2-naftoová), kyselina 3-fenylpropionová, kyselina trimethyloctová, kyselina terc-butyloctová, kyselina laurylsírová, kyselina glukuronová, kyselina glutamová, kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, kyselina stearová, kyselina mukonová a podobně.
Některé sloučeniny tvoří vnitřní soli nebo zwitterionty. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu s výhodou obsahují preferovanou sloučeninu obecného vzorce I. Například farmaceutický prostředek případně obsahuje jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce II, III, IV, V, VI, VII nebo VIII. Nicméně do rámce předkládaného vynálezu spadají farmaceutické prostředky obsahující jakoukoliv sloučeninu podle předkládaného vynálezu. Ve všech případech farmaceutické • · · · · · ll·* ·· ··*· ·<
vynálezu také obsahují e předkládaného vynálezu jsou prostředky podle předkládaného farmaceuticky přijatelný nosič.
Farmaceutické prostředky podl ve formě roztoků nebo lyofilizovaných prášků pro parenterální podávání. Prášky lze před použitím rekonstituovat přidáním vhodného ředidla nebo jiného farmaceuticky přijatelného nosiče. Tekutý prostředek je obecně pufrovaný, isotonický, vodný roztok. Příklady vhodných ředidel jsou normální isotonický roztok soli, 5% dextrosa, vyjádřeno v procentech hmotnostních, ve vodě nebo pufrovaném roztoku octanu sodného nebo octanu amonného. Takové prostředky jsou zvláště vhodné pro parenterální podávání, ale také je lze použít pro orální podávání. Někdy je žádoucí přidat excipienty, jako je polyvinylpyrrolidon, želatina, hydroxycelulosa, akacia, polyethylenglykol, mannitol, chlorid sodný nebo citrát sodný. Alternativně lze tyto sloučeniny zapouzdřit, tabletovat nebo připravit ve formě emulze nebo sirupu pro orální podávání. Farmaceuticky přijatelné pevné nebo tekuté nosiče lze přidat pro zlepšení nebo stabilizaci prostředku nebo pro usnadnění přípravy prostředku. Tekuté nosiče zahrnují sirup, arašídový olej, olivový olej, glycerin, fyziologický roztok, alkoholy a vodu. Pevné nosiče zahrnují škrob, laktosu, dihydrát síranu vápenatého, terra alba, stearát hořečnatý nebo kyselinu stearovou, talek, pektin, akacii, agar nebo želatinu. Nosič také případně obsahuje látku způsobující postupné uvolňování, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, samostatně nebo s voskem. Množství pevného nosiče se mění, ale s výhodou je v rozmezí 2 0 mg až 1 g na jednotkovou dávku. Farmaceutické prostředky se vyrábějí běžnými technikami používanými ve farmacii, které zahrnují mletí, míchání, granulování a stlačování, pokud je to nutné, pro tabletované formy; nebo mletí, míchání a plnění pro tvrdé želatinové kapsle. Pokud je použit tekutý nosič, prostředek bude ve formě sirupu, nápoje, emulze nebo vodné nebo nevodné suspenze. Takové tekuté prostředky lze podávat přímo perorálně nebo je plnit do měkkých želatinových kapslí.
Některé konkrétní příklady vhodných farmaceutických prostředků jsou popsány dále v příkladech 15 až 17.
Typicky je farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu balen v nádobce s označením uvádějícím použití farmaceutického prostředku pro léčení hyperglykémie, cukrovky typu I nebo cukrovky typu II nebo kombinace těchto nemocí.
(c) Způsoby použití sloučenin podle předkládaného vynálezu
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu se váží na kinasovou doménu a stimulují autofosforylaci receptoru (příklad 12) . Navíc bylo prokázáno, že tyto sloučeniny zlepšují schopnost inzulínu ovlivňovat transport glukosy do kultivovaných fibroblastových buněk (příklad 13) .
prokázáno, že sloučeniny podle předkládaného glukosy v krvi u db/db myší
Také bylo vynálezu snižují hladinu (obrázky 1 a 2, příklad 14). Schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu stimulovat autofosforylaci inzulínového receptoru a stimulovat příjem glukosy do buněk, která je prokázána v konkrétních příkladech (příklady 12 až 14 dále), ukazuje na jejich použitelnost pro léčení pacientů s cukrovkou. Bez vazby na nějakou konkrétní teorii se předpokládá, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu působí přímo na kinasovou funkci receptoru a nesoutěží s inzulínem o vazbu k vazebnému centru pro inzulín ani neovlivňují aktivaci receptoru mechanismem podobným tomu, který využívá inzulín. Proto jsou schopny přímo aktivovat kinasu pro autofosforylaci, zesílit vliv inzulínu, aktivovat kinasovou funkci receptoru při fosforylaci exogenních substrátů a vyvolat zvýšený příjem glukosy adipocyty a buňkami, které nesou inzulínový receptor, obecně a snížit hladinu glukosy v krvi u pacientů s cukrovkou. Proto lze díky aktivitám sloučenin podle předkládaného vynálezu • φ ► ·· · ·· « φφφφ φ φ φ*·φ použít tyto sloučeniny pro stimulaci kinasové aktivity inzulínového receptoru, zlepšení aktivace inzulínového receptoru inzulínem, zlepšení příjmu glukosy do buněk stimulací inzulínem a stimulování příjmu glukosy u pacientů s cukrovkou. Proto jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu použitelné pro léčení cukrovky.
Jeden aspekt předkládaného vynálezu je směrován na způsob stimulace kinasové aktivity inzulínového receptoru. Tento způsob zahrnuje uvedení inzulínového receptoru nebo jeho kinasové části do kontaktu se sloučeninou podle předkládaného vynálezu v množství postačujícím pro stimulování kinasové aktivity inzulínového receptoru. Stimulací kinasové aktivity inzulínového receptoru se zlepší autofosforylace stejně jako fosforylace exogenních substrátů. Ke stimulaci kinasové aktivity inzulínového receptoru dochází in vivo nebo in vitro.
sloučeninách podle předkládaného vynálezu bylo prokázáno, že vykazují stimulační aktivitu ve vztahu k inzulínovému receptoru s následným snížením množství obíhající glukosy vhodnou pro případný terapeutický efekt při onemocnění cukrovkou. Podobně i jiné sloučeniny, které vykazují stejný vliv na inzulínový receptor a tím i na obíhající glukosu, mají potenciál být použitelné pro léčení onemocnění cukrovkou. Sloučeniny patentově nárokované v předkládaném vynálezu lze použít jako model pro objevení dalších nových Činidel, která působí na inzulínový receptor a tím i snižují množství obíhající glukosy u pacientů s cukrovkou. Kroky v postupu, ve kterém lze tato činidla použít pro objevení nových agonistů/aktivátorů inzulínového receptoru a terapeutických činidel snižujících hladinu glukosy, lze provést následujícím způsobem. Sloučeniny lze použít pro vyhodnocení, optimalizaci a standardizaci testů nezbytných pro objevení dalších sloučenin, které:
* 4 ··
«44 •4 44*4
1. Aktivují/stimulují cytoplasmatickou kinasovou doménu kinasy inzulínového receptoru nebo kinasu inzulínového receptoru;
2. Aktivují/stimulují inzulínový receptor;
3. Stimulují příjem glukosy do buněk a tkání;
4. Snižují hladinu obíhající glukosy u savců;
5. Snižují hladinu obíhající glukosy u lidi;
6. Inhibují lipolýzu v buňkách a tkáních;
7. Inhibují lipolýzu u savců.
Tyto sloučeniny lze použít jako měřítko pro zjištění sloučenin, které vykazuji zlepšenou aktivitu v testech a které:
1. Aktivují/stimulují cytoplasmatickou kinasovou doménu kinasy inzulínového receptoru nebo kinasu inzulínového receptoru,·
2. Aktivují/stimulují inzulínový receptor;
3. Stimulují příjem glukosy do buněk a tkání;
4. Snižují hladinu obíhající glukosy u savců;
5. Snižují hladinu obíhající glukosy u lidí;
6. Inhibují lipolýzu v buňkách a tkáních;
7. Inhibují lipolýzu u savců.
Společně s algoritmy, které porovnávají struktury nebo chemické vlastnosti a/nebo shodu struktur nebo chemických vlastností v knihovnách testovaných sloučenin, lze tyto sloučeniny použít pro zjištění sloučenin, které vykazují zlepšenou aktivitu v biotestech a které:
1. Aktivují/stimulují cytoplasmatickou kinasovou doménu kinasy inzulínového receptoru nebo kinasu inzulínového receptoru;
2. Aktivují/stimulují inzulínový receptor;
3. Stimulují příjem glukosy do buněk a tkání;
4. Snižují hladinu obíhající glukosy u savců;
5. Snižují hladinu obíhající glukosy u lidí;
6. Inhibují lipolýzu v buňkách a tkáních;
inzulínové «« ·· ** ·» « 4 · * · 44 · « 4 4 4 « 4 « 4 4 4 4 « 4 • · · * · * «««· 44 «4 ·Μ· «« ·*
4 4 4 • * ♦ • 4 4 • 4 4 «· 4444
7. Inhibují lipolýzu u savců.
Společně s algoritmy, které porovnávají struktury a/nebo shodu struktur za účelem modelování molekulových interakcí, lze tyto sloučeniny použít pro zjištění sloučenin, které vykazují zlepšenou aktivitu v biotestech a které:
1. Aktivují/stimulují cytoplasmatickou kinasovou doménu kinasy inzulínového receptoru nebo kinasu inzulínového receptoru;
2. Aktivuj i/stimuluj i inzulínový receptor;
3. Stimulují příjem glukosy do buněk a tkání;
4. Snižují hladinu obíhající glukosy u savců;
5. Snižují hladinu obíhající glukosy u lidí;
6. Inhibují lipolýzu v buňkách a tkáních;
7. Inhibují lipolýzu u savců.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu je inzulínový receptor aktivován tak, že se uvede inzulínový receptor nebo jeho kinasová část do kontaktu se sloučeninou podle předkládaného vynálezu v množství postačujícím pro stimulování aktivace inzulínového receptoru, případně v přítomnosti inzulínu. Cílový inzulínový receptor je případně na povrchu buňky savců. V takovém případě se kontakt provádí podáváním sloučeniny nebo jejího farmaceutického prostředku savci.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu se sloučeniny podle předkládaného vynálezu používají pro stimulaci příjmu glukosy do buněk nesoucích inzulínový receptor. Tento způsob zahrnuje uvedení buněk do kontaktu se sloučeninou podle předkládaného vynálezu, případně v přítomnosti inzulínu, a v množství postačujícím pro stimulování příjmu glukosy do buněk. Cílové buňky jsou případně v savci a krok kontaktu receptoru se sloučeninou se pak provádí podáváním sloučeniny nebo jejího farmaceutického prostředku savci.
Způsob léčení hyperglykémie u savců, s výhodou u lidí, je dalším aspektem předkládaného vynálezu. Způsob léčení hyperglykémie u savců zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jejího farmaceutického prostředku savci. Případně tento způsob dále zahrnuje léčení savce další formou terapie pro hyperglykémii. Například jeden způsob případně zahrnuje podávání inzulínu savci spolu se sloučeninou podle předkládaného vynálezu. Alternativně lze sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávat savci v kombinaci s neinzulínovým lékem nebo jiným alternativním léčením hyperglykémie. Celkové množství kombinace léků podávaných savci musí být terapeuticky účinné množství, i když množství každého jednotlivého léku samo o sobě je případně nedostačující pro terapeutické účely.
Velmi nebezpečný vedlejší účinek podávání inzulínu je inzulínem vyvolaná hypoglykémie s možností kómatu až, případně, úmrtí. Tento problém je zvláště velký u pacientů s cukrovkou, kteří mají nepředvídatelnou reakci na inzulín nebo mají silně proměnlivé množství obíhající glukosy. U těchto pacientů spolupodávání sloučenin podle předkládaného vynálezu spolu s dávkami inzulínu, které jsou nižší než terapeutické, minimalizuje možnost toho, že se pacient s cukrovkou předávkuje inzulínem a nastane u něho některý z nebezpečných následků, jako je kóma nebo až úmrtí. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu zvyšují účinnost inzulínu, ale nenapodobují účinek inzulínu tak, aby vyvolaly hypoglykémii. Tyto sloučeniny proto zvyšují bezpečnost užívání inzulínu.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká způsobu léčení cukrovky typu I u savců. Tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jejího farmaceutického prostředku savci. V preferovaném provedení je savec člověk. Způsob případně dále zahrnuje léčení savce další formou terapie pro cukrovku typu I. Například lze savci také podávat inzulín. Množství inzulínu, které se podává savci by mělo být terapeuticky účinné množství, pokud se používá ve spojení se sloučeninou » *
podle předkládaného vynálezu. Nicméně množství podávané savci spolu se sloučeninou podle předkládaného vynálezu je s výhodou nižší než množství, které by bylo terapeuticky účinné, při samostatném podávání savci. Rozumí se, že inzulín, který se podává v jakémkoliv léčení podle předkládaného vynálezu, je buď izolovaný z přírodních zdrojů nebo rekombinantní. Navíc, lze pro jakékoliv léčení podle předkládaného vynálezu místo inzulínu použít inzulínový analog.
V ještě dalších aspektech předkládaného vynálezu se sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jejich farmaceutické prostředky používají pro léčení cukrovky typu II u savců. Tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jejího farmaceutického prostředku savci. Opět je preferovaným pacientem člověk. A opět jako v případě dalších způsobů léčení podle předkládaného vynálezu zahrnuje tento způsob případně léčení savce další formou terapie pro cukrovku typu II, jako je podávání inzulínu savci.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jejich farmaceutické prostředky se tak používají pro zlepšení příjmu glukosy u pacientů, kteří takové léčení potřebují. Způsob léčení zahrnuje parenterální a orální podávání účinného množství vybrané sloučeniny, s výhodou dispergované ve farmaceutickém nosiči. Účinná dávka sloučeniny podle předkládaného vynálezu se obvykle volí v rozsahu 0,01 mg/kg až 1000 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg až 100 mg/kg a ještě výhodněji 1 mg/kg až 3 0 mg/kg, ale odborník v dané problematice vhodnou dávku snadno stanoví na základě způsobu podávání, věku a stavu pacienta. Jednotkovou dávku lze podávat jednou až desetkrát denně v případě akutních nebo chronických onemocnění. V případě, že jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu podávány v souladu s předkládaným vynálezem, nelze očekávat žádné nepřijatelné toxikologické účinky.
• · • » i
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo jejich farmaceutické prostředky lze podávat jakýmkoliv způsobem vhodným pro léčeného pacienta a povahu pacientova stavu. Způsoby podávání zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nijak omezeny, podávání injekcemi včetně intravenózních, itraperitoneálních, intramuskulárních a subkutánních injekcí, přes sliznice nebo přes pokožku pomocí povrchové aplikace, nosního spreje, čípku a podobně, nebo lze podávat orálně. Prostředky jsou případně liposomální prostředky, emulze, prostředky určené pro podávání léku přes membrány sliznice nebo transdermální prostředky. Vhodné prostředky pro každý z těchto způsobů podávání lze nalézt například v „Remington's Pharmaceutical Sciences, poslední vydání, Mack Publishing Company, Easton, PA.
(d) Způsob přípravy sloučenin podle předkládaného vynálezu
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se připravují běžnými způsoby organické chemie způsobem známým samo sebou. V některých případech lze zavést chránící skupiny a později je odstranit. Vhodné chránící skupiny pro aminoskupinu, hydroxyl a karboxyl jsou popsány v knize Greene a kol., „Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley and sons, New York, 1991. V některých případech je pro provedení konkrétní reakce nutná aktivace funkčních skupin. Například aktivace karboxylových kyselin lze dosáhnout použitím mnoha různých činidel, která jsou popsána v knize Larock, „Comprehensive Organiuc Transformations, VCH Publishers, New York, 1989.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit acylací nebo alkylací aminoskupiny způsobem známým samo sebou. Například bližší podrobnosti pro acylaci jsou uvedeny v reakčním schématu 1 . Při alkylaci se ke sloučenině přidává alkylová skupina nebo dochází ve sloučenině k substituci.
• ♦ * * sebou. Například bližší uvolňuje jednoduchá látka, kondenzační reakci dochází
Alkylace se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například acetonitril, DMF nebo THF, při 0 °C až 160 °C, typicky při 25 °C až teplotě varu použitého rozpouštědla a trvá 1 až 18 hodin. Sloučeniny lze podobně syntetizovat kondenzačními reakcemi způsobem známým samo podrobnosti pro kondenzaci jsou uvedeny v reakčním schématu 4. Při kondenzační reakci se po sloučení dvou nebo více molekul jako je voda nebo HC1. Ke po přidání jakéhokoliv počtu výchozích látek používaných v organické syntéze při teplotě 50 °C až 125 °C. Kondenzační reakce je případně také intramolekulární.
Při kondenzační reakci se sloučeniny obecného vzorce I sestavují z podstruktur α, β a γ, čímž vznikne výsledná molekula. Podstruktury «, β a γ jsou definovány v hlavním způsobovém nároku. Sestavování zahrnuje reaktivní skupiny, které jsou schopné vytvořit spojku -WY-. Například sestavování zahrnuje kondenzaci aktivované podstruktury a s podstrukturou β-γ nebo kondenzaci pod struktury α-β s aktivovanou podstrukturou γ nebo kondenzaci aktivovaných podstruktur a a γ s podstrukturou β. V posledním případě je preferováno pokud jsou podstruktury a a γ stejné, aby se zabránilo vzniku směsi produktů. Aby se sestavila taková sloučenina obecného vzorce I (α-β-α) nechá se reagovat jedna aktivovaná podstruktura β se dvěma podstrukturami a (viz reakční schéma 5).
Sloučeniny obecného vzorce I lze také připravit redukcí nitroskupiny způsobem známým samo sebou, jak je uvedeno v reakčních schématech 1 nebo 2. Esterovou formu sloučeniny obecného vzorce I lze hydrolyzovat na formu soli nebo volné kyseliny této sloučeniny, jak je uvedeno v reakčním schématu 4. Při hydrolýze lze ester zmýdelnit reakcí s vodou nebo alkanolem v přítomnosti báze. Hydrolýzu lze katalyzovat kyselinou nebo bází a tato reakce případně trvá až 18 hodin.
« «
Další běžné postupy pro přípravu sloučenin obecného vzorce I zahrnují zpracování substituentů nebo přeměnu substituentů. Například brom lze převést na hydroxyl a naopak.
Dále lze připravit farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle předkládaného vynálezu, stejně jako jejich odpovídající volné báze, a racemickou směs v jakýchkoliv poměrech sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze rozštěpit na jednotlivé stereoizomery. Ve formě soli. lze volnou kyselinu převést na sůl přidáním bazického činidla, jako je hydroxid sodný nebo triethanolamin, který nahradí všechny nebo část iontů vodíku z kyseliny jedním nebo více kationty báze.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze syntetizovat tak, jak je ukázáno v následujících příkladech, nebo úpravou uvedených syntéz způsoby, které jsou odborníkům v dané problematice známé.
Příklady provedení vynálezu (e) Příklady
Následující příklady slouží jako ilustrace předkládaného vynálezu. Tyto příklady žádným způsobem neomezují rámec předkládaného vynálezu, ale jsou zde uvedeny jako ukázka, jak vyrobit a používat sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Příklad 1
Syntéza 5-{{3-[{3-methylfenyl)karbonylamino]-5-[N- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonové kyseliny (sloučenina strukturního vzorce 7)
Jeden syntetický způsob podle předkládaného vynálezu je uveden na reakčním schématu 1.
Reakční schéma 1
(7)
5-nitrobenzen-1,3-dikarboxylová kyselina (sloučenina strukturního vzorce 1) byla převedena na dichlorid kyseliny (5-nitrobenzen-l,3-dikarbonylchlorid, sloučenina strukturního vzorce 2) působením přebytku thionylchloridu v pyridinu. Dichlorid kyseliny se pak nechal reagovat se dvěma molárními ekvivalenty 5-amino-2-naftalensulfonové kyseliny, sloučeniny strukturního vzorce 3, čímž byl získán bisamid (5-({3-nitro-5-[ΛΓ-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylaniino) naf talen-2-sulfonová kyselina, sloučenina strukturního vzorce 4) . Nitroskupina sloučeniny strukturního vzorce 4 byla redukována za použití chloridu cínatého ve vodném roztoku kyseliny, čímž byla získána 5 - ({ 3-amino-5 - [N- (6 - sulf onaf tyl) karbamoyl]fenyl[karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina, sloučenina strukturního vzorce 5. Sloučenina strukturního vzorce 5 se nechala reagovat s 3-methylbenzoylchloridem, sloučeninou strukturního vzorce 6, což poskytlo sloučeninu strukturního vzorce 7.
• ·· · ·<
Příprava 5-({3-nitro-5-[W-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonové kyseliny (sloučeniny strukturního vzorce 4)
10,56 g (0,05 molu) 5-nitrobenzen-1,3-dikarboxylové kyseliny bylo thionylchloridu a suspendováno v 18 ml (0,165 molu) pak bylo přidáno 10 ml pyridinu. Výsledná směs byla míchána za laboratorní teploty dokud z ní nevznikl čirý roztok a pak byla míchána dále po dobu jedné hodiny. Přebytek thionylchloridu byl odstraněn za sníženého tlaku.
22,33 g (0,10 molu) 5-amino-2-naftalensulfonové kyseliny bylo suspendováno ve 150 ml pyridinu a za intenzivního míchání během 1 až 2 hodin přidáno k výše uvedenému dichloridu v 50 ml směsi dioxanu a chloroformu
Surový produkt byl vysrážen dioxanem.
produkt byl oddělen na Buchnerově nálevce. Hnědě zbarvený olej ovitý produkt byl rozpuštěn v 500 ml vody a pak byl ponechán po dobu 30 minut srážet. Vyloučený pevný materiál byl odfiltrován. Bylo získáno 16,2 g látky.
kyseliny obj emove) (50 : 50,
Olejovitý
Příprava 5-{{3-amino-5-[N- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonové kyseliny (sloučenina strukturního vzorce 5)
7,00 g (31,00 mmolu) dihydrátu chloridu cínatého bylo rozpuštěno ve 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ochlazeno ledovou lázní na teplotu 0 °C až 5 °C. Pak bylo najednou přidáno 7,5 g (9,6 mmolu) sloučeniny strukturního vzorce 4 . Výsledná reakční směs byla intenzivně míchána po dobu 2 až 3 hodin za laboratorní teploty a pak byla ochlazena ledovou lázní. Bílý pevný materiál byl odfiltrován a promyt koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (3 x 15 ml), 6 M kyselinou chlorovodíkovou (3 x 15 ml) a 1 M kyselinou chlorovodíkovou (4 x 20 ml) . Pevná látka pak byla sušena v exsikátoru a nakonec bylo získáno 5,65 g látky.
» ·
Příprava 5-({3 - [(3-methylfeny1)karbonylamino]-5-[N-(6-sul fonaftyl)karbamoyl] fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonové kyseliny (sloučenina strukturního vzorce 7)
100 mg (0,17 molu) sloučeniny strukturního vzorce 5 bylo suspendováno v 5 ml pyridinu a 2 ml sulfolanu a pak bylo přidáno 0,030 ml (0,23 mmolu) 3-methylbenzoylchloridu.
Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Během této doby se z reakční směsi stal čirý roztok a pevná látka byla vysrážena tetrahydrofuranem (THF) (100 ml) . Pevná látka byla odfiltrována a třikrát promyta THF. Tím bylo získáno 80 mg téměř bílého prášku.
Příklad 2
Syntéza 5-({3-[(3-methylfenyl)karbonylamino]-5-[N- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonové kyseliny (sloučenina strukturního vzorce 7)
100 mg (0,17 mmolu) sloučeniny strukturního vzorce 5 bylo suspendováno v 5 ml pyridinu a 2 ml sulfolanu a pak bylo přidáno 23 μΐ (0,172 mmolu) 3-methylbenzoylchloridu. Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Pak bylo přidáno dalších 12 μΐ (0,085 mmolu)
3-methylbenzoylchloridu a výsledná reakční směs byla míchána po dobu dalších 2 hodin. Přebytek chloridu kyseliny byl odstraněn pomocí přídavku 0,5 ml methanolu. Produkt reakce byl vysrážen přídavkem THF (100 ml) a odfiltrován odsátím, čímž bylo získáno 78 mg požadované sloučeniny. Produkt byl identifikován pomocí 1H NMR a hmotové spektrometrie a čistota byla stanovena pomocí RP-HPLC.
Příklad 3
Syntéza 2-(N- {3,5-bis[N-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbamoylamino)benzoové kyseliny (sloučenina strukturního vzorce 17) • «
1
Ke 100 mg (0,17 mmolu) sloučeniny strukturního vzorce 5 rozpuštěné v 10 ml dimethylformamidu bylo přidáno 50 mg (0,337 mmolu) anhydridu kyseliny ftalové. Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Pak bylo přidáno dalších 25 mg (0,17 mmolu) anhydridu kyseliny ftalové a výsledná reakční směs byla míchána po dobu dalších 24 hodin. Produkt reakce byl vysrážen přídavkem THF (100 ml) a odfiltrován odsátím, čímž bylo získáno 74 mg požadované sloučeniny. Produkt byl identifikován pomocí XH NMR a hmotové spektrometrie a čistota byla stanovena pomocí RP-HPLC.
Příklad 4
Syntéza dalších sloučenin obecného vzorce V
Následující sloučeniny uvedené v tabulce 1 byl připraveny stejnými postupy jaké byly popsány v příkladech 1 až 3. Odborník v dané problematice dokáže snadno upravit postupy popsané v příkladech 1 až 3 tak, že lze získat širokou škálu sloučenin obecného vzorce V. Například použití různých alternativních chloridů kyseliny místo sloučeniny strukturního vzorce 6 v reakčním schématu I příkladu 1 by vedlo k vzniku různých sloučenin obecného vzorce V.
Tabulka 1
Sloučenina strukturního vzorce R4 R2
7 3-methylfenyl H
8 4-methylfenyl H
9 4-methoxyfenyl H
10 3-chlorfenyl H
11 3 -fluorfenyl H
12 4 - fluorfeny1 H
13 3-methoxyfenyl H
14 4-nitrofenyl H
15 3-nitrofenyl H
16 3-nitro-4-methylfenyl H
17 2-karboxyfenyl H
18 4,5-dichlor-2-karboxyfenyl H
19 4-chlorfenyl H
20 3,6-dichlor-2-karboxyfenyl H
21 2-karboxy-3 -hydroxyfenyl H
22 f enyl H
23 methyl H
24 2-naftyl H
25 1-naftyl H
26 2-karboxy-1-aminoethyl H
27 2-karboxy-l-fenylethyl H
28 2-karboxy-2-fenylethyl H
29 2-sulfofenyl H
30 3 -karboxyf enyl H
31 4-karboxyfenyl H
32 2-karboxyethyl H
33 cyklohexyl H
34 2-furyl H
35 4-pyridyl H
36 3-pyridyl H
37 fenylmethyl H
38 fenoxymethyl H
39 2-chinoxalyl H
40 4-methylfenoxymethyl H
41 4-methoxyfenylmethyl H
« «
42 2 - [ {4-methylfenyl)karbamoyl]ethyl H
43 4-methylfenylmethyl H
44 3-chlorfenylmethyl H
45 3 -amino-4-methylfenyl H
46 (2-naftyloxy)methyl H
47 7 -methoxybenzo[b]furan-2-yl H
IUPAC názvy sloučenin uvedených v tabulce 1 jsou uvedeny v následující tabulce 2. IUPAC názvy byly vytvořeny pomocí programu Chemistry 4D Draw™ od firmy Chemlnnovation Software, lne.
Tabulka 2
Sloučenina strukturního vzorce IUPAC název
7 5-({3 -[{3-methylfenyl)karbonylamino] -5-[W- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen- -2-sulfonová kyselina
8 5 - ({3 - [ (4-methylfenyl)karbonylamino] -5 - [W- (6 - sul- fonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen- -2-sulfonová kyselina
9 5 -({3 -[{4-methoxyfenyl)karbonylamino]- 5 - [W- (6- - sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)- naftalen-2-sulfonová kyselina
10 5 -({3 - [(3 - chlorfenyl)karbonylamino]- 5 -[N- (6 - sul- fonaftyl·)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen- -2-sulfonová kyselina
11 5-({3-[(3-fluorfenyl)karbonylamino]-5-[N- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen- -2-sulfonová kyselina
12 5 - ({ 3 - [ (4 - f luorf enyl) karbonylamino] - 5 - [ΛΖ- ( 6 - sul fonaftyl)karbamoyl] fenyl}karbonylamino)naftalen-
« v ··«« · · ♦ · · * * 48 ··*;!.*.·· • « » · · · ·· ··»« ·« 4« ···· · ·
-2-sulfonová kyselina
13 5 - ( {3 - [ ( 3 -methoxyfenyl)karbonylamino] - 5 - [W- ( 6 -sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)- nafLalen-2sulfonová kyselina
14 5 -({3 - [ (4-nitrofenyl)karbonylamino]- 5-[N- (6-sul- fonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen- -2-sulfonová kyselina
15 5 - ({ 3 - [ {3-nitrofenyl)karbonylamino] - 5- [N- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen- -2-sulfonová kyselina
16 5 - ({3- [ (3-nitro-4-methylfenyl)karbonylamino]- 5- [W- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonyl- amino)naftalen-2-sulfonová kyselina
17 2 - (N- {3,5-bis[N-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}- karbamoyl}benzoová kyselina
18 2 - (W- {3,5-bis[N-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}- karbamoyl) -4,5-dichlorbenzoová kyselina
19 5 - {{3 - [ (4-chlorfenyl)karbonylamino]-5-[N- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)- naftalen-2-sulfonová kyselina
20 2 -(N- {3,5-bis[N-(6 -sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}- karbamoyl)-3,5-dichlorbenzoová kyselina
21 2-(N- {3,5-bis[N-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}- karbamoyl)-6-hydroxybenzoová kyselina
22 5-({3-(fenylkarbonylamino) -5- [N- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina
23 5 - ( { 3 - (ace tyl amino) - 5 - [JV- ( 6- sulf onaf tyl) karbamoyl] fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina
24 5- ({3 -(2-naftylkarbonylamino)- 5 -[W- (6-sulfonaf tyl) karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2- -sulfonová kyselina
25 5 - ({3 - (1 - naftyl karbonyl amino) - 5 - [JV- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2— sulfonová kyselina
26 (S)-3-amino-3-(N-{3,5 bis[N-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbamoyl)propanová kyselina
27 3 - (W- {3,5-bis[N- (6 - sulf onaf tyl) karbamoyl] fenyl} - karbamoyl)-3-fenylpropanová kyselina
28 3 -(2V- {3,5-bis[N (6 sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}- karbamoyl)-2-fenylpropanová kyselina
29 5-C{5- [ (6-sulfonaftyl)karbamoyl]-3-[(2-sulfofenyl)karbonylamino]fenyl}karbonylamino)naftalen- -2-sulfonová kyselina
30 3-(N- {3,5-bis[N-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl)- karbamoyl)benzoová kyselina
31 4-(N- {3,5-bis[N-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl)- karbamoyl)benzoová kyselina
32 3 -(W- {3,5-bis[N-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl)- karbamoyl)propanová kyselina
33 5-({3 -(cyklohexylkarbonylamino)-5- [N-{6 -sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl)karbonylamino)naftalen-2 - -sulfonová kyselina
34 5-({3-(furylkarbonylamino)-5-[N- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl)karbonylamino)naftalen-2-sulfo- nová kyselina
35 5-({3 -(4-pyridylkarbonylamino)- 5-[N- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2- -sulfonová kyselina
36 5-({3-(3-pyridylkarbonylamino)-5-[N-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl)karbonylamino)naftalen-2- -sulfonová kyselina
37 5-{{3-(2-fenylacetylamino)-5- [W- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina
• * »»
1« «0
38 5-({3-(2-fenoxyacetylamino)-5-[N-{6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfo- nová kyselina
39 5 - ({3 - [2 -oxo-2 - (2 -chinolyl) ace ty lamino] - 5 - [.iY- (6 -sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)- naftalen-2-sulfonová kyselina
40 5-({3-[2-{4-methylfenoxy)acetylamino]-5-[N-(6— -sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)- naftalen-2-sulfonová kyselina
41 5-({3 - [2-(4-methoxyfenyl)acetylamino] -5- [W- (6- -sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)- naftalen-2-sulfonová kyselina
42 5 - [ ( 3 -{3 - [N- (4-methylfenyl)karbamoyl]propanoylamino} - 5 - [JV- (6 - sulf onaf tyl) karbamoyl] f enyl} karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina
43 5 -({3 -[2 -{4-methylfenyl)acetylamino]- 5 - [N- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)- naftalen-2-sulfonová kyselina
44 5-({3 -[2-(3-chlorfenyl)acetylamino]-5-[W- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)- naftalen-2-sulfonová kyselina
45 5-({5-[(3-amino-4-methylfenyl)karbonylamino]-3- [ΔΓ- (6 - sul f onaf tyl) karbamoyl ] f enyl }karbonyl - amino)naftalen-2-sulfonová kyselina
46 5-({5-[2-(2-naftyloxy)acetylamino]-3-[N- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)- naftalen-2-sulfonová kyselina
47 5 -({5-[{7-methoxybenzo[d]furan-2-yl)karbonylamino]-3-[W- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}- karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina
4« ·· ·· • · · · · • * · ·
Příklad 5
Syntéza 5 - [ (3 -{ [ (4 - chlorfeny1)sulfonyl]amino}- 5 -IN-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl)karbonylamino]naftalen-2 -sulfonové kyseliny {sloučenina strukturního vzorce 50)
Ke 100 mg (0,17 mmolu) sloučeniny strukturního vzorce 5 suspendované v 5 ml pyridinu a 2 ml sulfolanu bylo přidáno 36 mg (0,172 mmolu) 4-chlorbenzensulfonylchloridu. Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Pak bylo přidáno dalších 18 mg (0,085 mmolu) 4-chlorbenzensulfonylchloridu a výsledná reakční směs byla míchána po dobu dalších 2 hodin. Produkt reakce byl vysrážen přídavkem THF a odfiltrován odsátím. Produkt byl identifikován pomocí lH NMR a hmotové spektrometrie a čistota byla stanovena pomoc í RP-HPLC.
Příklad 6
Syntéza dalších sloučenin obecného vzorce VI
Úpravou syntézy popsané v příkladu 5, s použitím postupů dobře známých v dané problematice, byly připraveny sloučeniny uvedené v tabulce 3.
Tabulka 3
Sloučenina strukturního vzorce R4 r
48 f enyl H
49 2-naftyl H
50 4-chlorfenyl H
·* ·· • · · · · « · · ·· ·»·* ·· *♦··
51 4 -fluorfenyl H
52 4-methoxyfenyl H
53 4-methylfenyl H
54 1-naftyl H
55 2,4,6-trimethylfenyl H
56 fenylmethyl H
IUPAC názvy sloučenin uvedených v tabulce 3 jsou uvedeny v následující tabulce 4. IUPAC názvy byly vytvořeny pomocí programu Chemistry 4D Draw™ od firmy Chemlnnovation Software, lne.
Tabulka 4
Sloučenina strukturního vzorce IUPAC název
48 5- {{3- [(fenylsulfonyl)amino]-5-[N- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sul- fonová kyselina
49 5 - ({3 - [ (2-naf tyl sul f onyl) amino] - 5- [JV- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sul- fonová kyselina
50 5- [(3-( [ (4-chlorfenyl)sulfonyl]amino}-5-[N- (6- -sulfonaftyl)karbamoyl]fenylJkarbonylamino)naf- talen-2 - sulfonová kyselina
51 5 - [ (3-{ [ (4-fluorfenyl)sulfonyl]amino}-5-[N- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naf- talen-2-sulfonová kyselina
52 5-[(3-{[(4-methoxyfenyl)sulfonyl]amino}-5-[N- (6-sulfonaftyl)karbamoyl] fenyl}karbonylamino)naf- talen-2-sulfonová kyselina
53 5-[(3-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}-5-[W- (6— -sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naf-
·· • · · · » ♦ · · ·♦·· ·* ···· ·· ·*·♦
talen-2-sulfonová kyselina
54 5- ( {3 - [ (1-naftylsulfonyl)amino]- 5- [N-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2- -sulfonová kyselina
55 5-[(3-{[(2,4,6-trimethylfenyl)sulfonyl]amino}-5-[W- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino} naf talen-2 -sulf onová kyselina
56 5-[(5-[(benzylsulfonyl)amino] -3-[W- (6-sulfonaf- tyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sul- fonová kyselina
Příklad 7
Příprava 5 - [ (3 - { [ (2-chlorfenyl)amino] karbonylamino}- 5 -[N-{6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl)karbonylamino]naftalen-2-sulfonové kyseliny (sloučenina strukturního vzorce 59)
Ke 100 mg (0,17 mmolu) sloučeniny strukturního vzorce 5 rozpuštěné v 10 ml dimethylformamidu a 1 ml pyridinu bylo přidáno 25 μΐ (0,207 mmolu) 2-chlorfenylisokyanátu. Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Pak bylo přidáno dalších 12 μΐ (0,103 mmolu) 2-chlorfenylisokyanátu a výsledná reakční směs byla míchána po dobu dalších 2 hodin. Produkt reakce byl vysrážen přídavkem THF a odfiltrován odsátím, čímž bylo získáno 57 mg požadované sloučeniny. Produkt byl identifikován pomocí XH NMR a hmotové spektrometrie a čistota byla stanovena pomocí RP-HPLC.
Příklad 8
Syntéza dalších sloučenin obecného vzorce VII
Úpravou syntézy popsané v příkladu 7, s použitím postupů dobře známých v dané problematice, byly připraveny sloučeniny uvedené v tabulce 5.
• · »· » ·
R4
Sloučenina strukturního vzorce R4 R2
57 3-chlorfenyl H
58 4-chlorfenyl H
59 2-chlorfenyl H
60 2-methylfenyl H
61 3-methylfenyl H
62 4-methylfenyl H
63 2 -me t hoxy f enyl H
64 3-methoxyfenyl H
65 4 -me t hoxyf enyl H
66 fenyl H
IUPAC názvy sloučenin uvedených v tabulce 5 jsou uvedeny v následující tabulce 6. IUPAC názvy byly vytvořeny pomocí programu Chemistry 4D Draw™ od firmy Chemlnnovation Software, lne,
Tabulka 4
Sloučenina strukturního vzorce IUPAC název
57 5- [ (3- { [ (3-chlorfenyl)amino]karbonylamino}-5-[N-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)-
• · ·· ·· ·· « · · · · · · • * · · * » · · · ·· ·♦·♦ ·· ····
naftalen-2-sulfonová kyselina
58 5- [ (3- { [ (4-chlorfenyl) amino] karbonylamino} - 5 - [17- -(6 -sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)- naftalen-2-sulfonová kyselina
59 5 - [ (3 - { [ (2-chlorf enyl) amino] karbonylamino} - 5 - [17-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)- naftalen-2-sulfonová kyselina
60 5 [(3 {[ (2 - methyl f enyl) amino] karbonylamino} -5- [17- -(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)- naftalen-2-sulfonová kyselina
61 5- [ (3 - { [ (3-methylfenyl) amino] karbonylamino} - 5- [17-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)- naftalen-2-sulfonová kyselina
62 5 - [ (3 - { [ (4 -methylf enyl) amino] karbonylamino} -5 - [17-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)- naftalen-2-sulfonová kyselina
63 5-[(3 -{ [(2-methoxyfenyl)amino]karbonylamino}-5- [17- (6-sulfonaf tyl) karbamoyl] fenyl}karbonylamino) naftalen-2-sulfonová kyselina
64 5- [ (3-{ [ (3-methoxyfenyl)amino]karbonylamino}-5- [17- (6-sulfonaftyl) karbamoyl] fenyl}karbonylamino) naftalen-2-sulfonová kyselina
65 5- [ (3- { [ (4-methoxyfenyl)amino]karbonylamino}-5 - - [17- (6-sulfonaf tyl) karbamoyl] fenyl}karbonyl- amino)naftalen-2-sulfonová kyselina
66 5- ({ 3 - [ ( fenyl amino) karbonylamino] - 5- [17- (6-sulf o- naftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2- -sulfonová kyselina
• 9
Příklad 9
Syntéza sodné soli kyseliny 5-({3-[(3-chlorfenyl)karbonylamino] - 5 - [N-(6-hydroxynaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonové (sloučenina strukturního vzorce 82)
Sloučenina strukturního vzorce 82 byla syntetizována postupy uvedenými v reakčních schématech 2, 3 a 4 a které jsou popsány dále.
Reakční schéma 2
OCHL
OCH3 +
O
Cl
Cl (69)
OCI-L
Cl
OCH, (70)
Cl
Příprava 3-amino-5 -(methoxykarbonyl)benzoové kyseliny (sloučenina strukturního vzorce 68)
K 2,75 g monomethyl-5-nitroisoftalátu (nebo kyseliny 5-(methoxykarbonyl)-3-nitrobenzoové), sloučenina strukturního vzorce 67, rozpuštěného ve 30 ml THF bylo přidáno 100 mg 10% palladia na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních. Reakční směs byla umístěna do Parrovy hydrogenační nádoby pod vodíkovou atmosférou o tlaku 310,275 kPa a protřepávána po dobu 16 hodin. Pevný palladiový katalyzátor byl odfiltrován odsátím přes křemelinu a do filtrátu bylo přidáno 5 ml 1 M ·· ·· ·· wt ·· * ··«· »«·· · · · · ··«··· ·«· ···· ·« · ···* ·« ···· roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Po 12 hodinách stání byla vyloučená pevná látka odfiltrována odsátím a byla promyta ethylacetátem. Tím bylo získáno 1,82 g požadované sloučeniny. Produkt byl identifikován pomocí ΣΗ NMR a hmotové spektrometrie a čistota byla stanovena pomocí RP-HPLC.
Příprava 3-[(3-chlorfenyl)karbonylamino]-5-(methoxykarbonyl)benzoové kyseliny (sloučenina strukturního vzorce 70)
K 0,576 g (2,49 mmolu) sloučeniny strukturního vzorce 68 bylo přidáno 10 ml THF, 10 ml vody a 2,6 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného ve vodě. Do této reakční směsi byl po malých částech přidán roztok 341 μΐ (2,74 mmolu)
3-chlorbenzoylchloridu (sloučenina strukturního vzorce 69) v 5 ml THF a 2,6 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného ve vodě. Během přidávání bylo pH reakční směsi sledováno pomocí pH papírku a reakční směs byla udržována při pH vyšším než 8. Po ukončení přidávání bylo kontrolou pomocí TLC zjištěno, že zbyla ještě nějaká sloučenina strukturního vzorce 68. Výše uvedený postup byl tedy zopakován za použití 150 μΐ (1,21 mmolu) 3-chlorbenzoylchloridu (sloučenina strukturního vzorce 69) v 5 ml THF a takového množství 1 M roztoku hydroxidu sodného ve vodě, které postačovalo k udržení pH reakční směsi nad Jakmile bylo podle TLC zjištěno úplné vymizení strukturního vzorce 68, reakční směs byla extrahována ethylacetátem a 0,5 M roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě. Pak byla vodná vrstva okyselena 6 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4), přefiltrována a těkavé podíly byly odstraněny za sníženého tlaku. K výslednému odparku byla přidána směs ethylacetátu s diethyletherem (50/50, objemově), čímž byla získána bílá pevná látka, která byla odfiltrována odsátím. Takto bylo získáno 0,604 g požadovaného produktu. Produkt byl identifikován pomocí 'H NMR a hmotové spektrometrie a čistota byla stanovena pomocí RP-HPLC.
hodnotou 8 sloučeniny ·« ·· v* ♦* * « · « » · « · • · « · · · ·· • · ···· ··
9 9 »99
99·9 · ····
Příprava methylesteru kyseliny 3 -(chlorkarbonyl)- 5 -[(3 -chlorfenyl)karbonylamino]benzoové (sloučenina strukturního vzorce 71)
K 0,319 g (0,96 mmolu) sloučeniny strukturního vzorce 70 bylo přidáno 8 ml thionylchloridu a výsledná suspenze byla ponechána míchat po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Pak bylo přidáno 5 kapek pyridinu. Reakční směs se pak okamžitě vyčeřila do formy homogenního roztoku. Po 30 minutách byly těkavé podíly odstraněny za sníženého tlaku a dvakrát byl přidán chloroform (10 ml) a odpařen za sníženého tlaku. Tím byl získán pevný produkt, který byl dále použit bez charakterizace.
Reakční schéma 3
Příprava 5-(acetylamino)naftalen-2-sulfonová kyseliny (sloučenina strukturního vzorce 73)
K 29,3 g (0,13 molu) 5-amino-2-naftalensulfonové kyseliny (sloučenina strukturního vzorce 72) bylo přidáno 40 ml pyridinu a 26 ml anhydridu kyseliny octové. Výsledná suspenze «9 *· 99 »9*9 9 9 « * • 9 9 9 · 9 • 99»·· · • 9 9 ·,·99 «9 99
9 · 9
9 ·
9 «
9 9 *9 999* byla ponechána míchat za laboratorní teploty. Po 24 h byl výsledný roztok zředěn 60 ml methanolu. Pak byl přidán roztok 3,6 g (0,156 molu) sodíku ve 100 ml methanolu. Jakmile se začala tvořit pevná sraženina, bylo přidáno 200 ml diethyletheru a výsledná suspenze byla ponechána míchat. Pevná látka byla odfiltrována odsátím a byla promyta diethyletherem. Tím bylo získáno 38,9 g (0,11 molu) požadovaného produktu. Produkt byl identifikován pomocí 3Η NMR a hmotové spektrometrie a čistota byla stanovena pomocí RP-HPLC.
Příprava 5-(acetylamino)naftalen-2-sulfonylchloridu (sloučenina strukturního vzorce 74)
K 38,9 g (0,11 molu) sloučeniny strukturního vzorce 73 bylo přidáno 52 ml oxychloridu fosforečného, 105 ml sulfolanu, 105 ml acetonitrilu a 4 ml dimethylacetamidu. Výsledná suspenze byla ponechána míchat po dobu 24 h za laboratorní teploty. Pak bylo přidáno dalších 10 ml sulfolanu a 10 ml acetonitrilu a teplota reakce byla zvýšena na 50 °C. Po 2 h se reakční směs stala neprůhlednou. Teplota reakce byla sníženan na 25 °C a vše bylo nalito do 1 1 ledu. Jakmile všechen led roztál, výsledná pevná látka byla odfiltrována odsátím a promyta ledovou vodou. Tím bylo získáno 33,5 g (0,11 molu) požadovaného produktu. Produkt byl identifikován pomocí 1H NMR a hmotové spektrometrie a čistota byla stanovena pomocí RP-HPLC.
Příprava 4-methylfenyl-5-(acetylamino)naftalen-2-sulfonátu (sloučenina strukturního vzorce 75)
K 15,7 ml (150 mmolu) p-kresolu ve 100 ml pyridinu ochlazeném ledovou lázní byla přidána polovina 27,7 g (97,6 mmolu) sloučeniny strukturního vzorce 74. Po 10 minutách byla přidána zbylá polovina sloučeniny strukturního vzorce 74 . Po dalších 10 minutách byla reakční směs vyjmuta z ledové lázně a ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Reakční směs • · pak byla nalita do ledu a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta 0,1 M kyselinou chlorovodíkovou a 1,25 M roztokem hydroxidu sodného ve vodě. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) , přefiltrována a těkavé podíly byly odstraněny za sníženého tlaku. Odparek byl krystalizován ze směsi ethylacetát/terc-butylmethylether, čímž bylo získáno 11,9 g (33,5 mmolu) požadovaného produktu. Těkavé podíly byly z filtrátu odpařeny a tím bylo získáno dalších 10,5 g (29,5 mmolu) požadovaného produktu. Produkt byl identifikován pomoci 1H NMR a hmotové spektrometrie a čistota byla stanovena pomocí RP-HPLC.
Příprava 4-methylfenyl-5-aminonaftalen-2-sulfonátu (sloučenina strukturního vzorce 76)
K 9,05 g bylo přidáno chlorovodíkové (0,03 molu) sloučeniny strukturního vzorce 75 40 ml dioxanu a 120 ml 6 M kyseliny Reakční suspenze byla po dobu 7 hodin zahřívána na teplotu 75 °C. Výsledný roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu a netralizován 10 M roztokem hydroxidu sodného ve vodě na pH 10. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) , přefiltrována a za sníženého tlaku odpařena na malý objem. Pak bylo přidáno 50 ml 1 M roztoku chlorovodíku v diethyletheru, čímž vznikla pevná látka, která byla odfiltrována odsátím. Tím bylo získáno 8,57 g (0,02 molu) požadovaného produktu. Produkt byl identifikován pomocí 1H NMR a hmotové spektrometrie a čistota byla stanovena pomocí RP-HPLC.
A ·
Reakční schéma 4
Příprava methyl-5-[(3-chlorfenyl)karbonylamino]-3-(N- {6-[(4-methylfenyl)oxysulfonyl] naftyl}karbamoyl)benzoátu (sloučenina strukturního vzorce 77)
K 0,34 g (0,96 mmolu) sloučeniny strukturního vzorce 71 bylo přidáno 0,33 g (0,96 mmolu) sloučeniny strukturního vzorce 76, 15 ml dichlormethanu a 162 μΐ pyridinu. Po 16 h byla reakční směs dvakrát extrahována ethylacetátem s 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva pak byla extrahována 1 M roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) , přefiltrována a těkavé podíly byly odpařeny za sníženého tlaku. Výsledný odparek byl dvakrát odpařen s dichlormethanem a nakonec byl suspendován • · * · · · · • · · · · · · · · · ·' v dichlormethanu. Pevná látka byla odfiltrována odsátím. Tím bylo získáno 0,28 g (0,44 mmolu) požadovaného produktu. Produkt byl identifikován pomocí 1H NMR a hmotové spektrometrie a čistota byla stanovena pomocí RP-HPLC.
Příprava 5 - [ (3-chlorfenyl)karbonylaminoj -3 - (N- {6 - [ (4-methylfenyl)oxysulfonyl]naftyl}karbamoyl)benzoové kyseliny (sloučenina strukturního vzorce 78)
K 0,28 g (0,44 mmolu) sloučeniny strukturního vzorce 77 bylo přidáno 5 0 ml THF tak, že vznikl homogenní roztok. Pak bylo přidáno 2,24 ml (2,24 mmolu) 1 M roztoku hydroxidu lithného ve vodě. Tím vznikla pevná látka, která byla rozpuštěna přidáním 15 ml vody. Po 10 hodinách bylo pH erakční směsi sníženo na hodnotu 1 a těkavý THF byl odpařen na rotační odparce. Výsledný odparek byl odfiltrován odsátím. Tím bylo získáno 0,28 g (0,44 mmolu) požadovaného produktu. Produkt byl identifikován pomocí 3H NMR a hmotové spektrometrie a čistota byla stanovena pomocí RP-HPLC.
Příprava 4 -methylfenyl-5 -({3 -(chlorkarbonyl)-5-((3 -chlorfenyl)karbonylaminoj fenyl}karbonylaminojnaftalen-2-sulfonátu (sloučenina strukturního vzorce 79)
K 23,4 mg (38,1 pmolu) sloučeniny strukturního vzorce 78 bylo přidáno 0,5 ml thionylchloridu. Vzniklá suspenze byla míchána po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty. Pak byl přidán 1 ml acetonitrilu. Po další hodině, kdy reakční směs stále zůstala ve formě suspenze, byl přidán 1 ml THF. Pak se během jedné hodiny reakční směs vyčeřila do formy homogenního roztoku. Po dalších 30 minutách míchání byly těkavé podíly odstraněny za sníženého tlaku a výsledný odparek byl dvakrát odpařen s chloroformem. Tím byl získán pevný produkt, který byl bez charakterizace použit dále.
·· Μ • ·
Příprava 4-methylfenyl-5-({3- [ (3-chlorfenyl)karbonylamino]-5- [N- (6-hydroxynaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonátu {sloučenina strukturního vzorce 81)
K 24,1. mg (38,1 pmolu) sloučeniny strukturního vzorce 79 bylo přidáno 10 ml dichlormethanu a pak 16,7 mg (105 pmolů) 5-amino-2-naftolu (sloučenina strukturního vzorce 80) rozpuštěného v 5 ml směsi dichlormethanu s THF (1 : 1, objemově) . reakční směs byla ponechána míchat po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs extrahována ethylacetátem a 1 M kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) , přefiltrována a těkavé podíly byly odpařeny za sníženého tlaku. K výslednému odparku byl přidán dichlormethan a diethylether, čímž vznikl žlutý roztok a pevná sraženina. Pevná látka byla odfiltrována odsátím, čímž bylo získáno 15 mg (19,9 pmolu) požadované sloučeniny. Produkt byl identifikován pomocí ΧΗ NMR a hmotové spektrometrie a čistota byla stanovena pomocí RP-HPLC.
Příprava sodné soli 5-({3-[(3-chlorfenyl)karbonylamino]- 5 - [N- (6-hydroxynaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonátu (sloučenina strukturního vzorce 82)
K 12,0 mg (15,0 pmolu) sloučeniny strukturního vzorce 81 bylo přidáno 400 μΐ methanolu. K této míchané suspenzi bylo přidáno 400 μΐ 1,37 M roztoku methoxidu sodného v methanolu. Suspenze se pak rychle vyčeřila do formy homogenního roztoku: Reakční směs pak byla ponechána míchat po dobu 4 0 hodin za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs okyselena pomocí 6 M kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 1 a těkavé podíly byly odstraněny na vakuové rotační odparce. Výsledný odparek byl suspendován v 0,5 ml vody a pevná látka byla oddělena odstředěním. Tím bylo získáno 10 mg (15 pmolu) požadované sloučeniny. Produkt byl identifikován pomocí 1H NMR a hmotové spektrometrie a čistota byla stanovena pomocí RP-HPLC.
Příklad 10
Syntéza dalších sloučenin obecného vzorce VIII
Úpravou syntézy popsané v příkladu 9, s použitím postupů dobře známých v dané problematice, uvedené v tabulce 7.
byly připraveny sloučeniny
Tabulka 7
Sloučenina strukturního vzorce R4 R10
82 /O
u w
83 /Cl
U ΥγχΥ
84 Yú yyyy
ch3 Υ^'''Υ
85 Yú ΧΎ°Η
\Y--· 'CH,
0
86 Yú
U-· Y
IUPAC názvy sloučenin uvedených v tabulce 7 jsou uvedeny v následující tabulce 8. IUPAC názvy byly vytvořeny pomocí * · programu Chemistry 4D Draw' od firmy Chemlnnovat ion Software, lne .
Tabulka 8
Sloučenina strukturního vzorce IUPAC název
82 Sodná sůl 5-({3-[(3-chlorfenyl)karbonylamino]- 5-[N- (6-hydroxynaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonyl- amino)naftalen-2-sulfonové kyseliny
83 5-({3- [ (3-chlorfenyl)karbonylamino]-5-(N-naftylkarbamoyl)fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfo- nová kyselina
84 5-({3 -[(4-methylfenyl)karbonylamino] -5 -[N- (8-chinolyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2- -sulfonová kyselina
85 (2S) -2-({5-[(4-methylfenyl)karbonylamino] -3-[N-(6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)-3 - -fenylpropanová kyselina
86 5-({3-[(4-methylfenyl)karbonylamino] -5- [W- (6— -sulfamoylnaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)- naftalen-2-sulfonová kyselina
Příklad 11
Syntéza 5- ({5 - [N- (6-karboxynaftyl)karbamoyl]-3 - [(4-methylfenyl)karbonylamino]fenyl}karbonylamino) naftalen-2-karboxylové kyseliny (sloučenina strukturního vzorce 91)
Sloučenina strukturního vzorce 91 byla syntetizována postupy uvedenými na reakčním schématu 5 a popsanými dále.
* « • ·
OH
Příprava methyl-3-(methoxykarbonyl)-5-[(4-methylfenyl' karbonylamino]benzoátu (sloučenina strukturního vzorce 88)
K 1,20 g karbonyl)benzoátu suspendované v methyl-5-amino-3-(methoxystrukturního vzorce 87) a 1,05 ml (6,00 mmolu) (5,74 mmolu) (sloučenina 50 chloroformu diisopropylethylaminu bylo během 30 minut přidáno (6,32 mmolu) p-toluylchloridu v 10 ml chloroformu.
836 μΐ Reakční směs byla ponechána míchat po dobu 2 hodin za laboratorní teploty. Pak bylo přidáno dalších 100 μΐ (0,60 mmolu) diisopropylethylaminu a 100 μΐ (0,76 mmolu) p-toluylchloridu ve 2 ml chloroformu. Po dalších 30 minutách byly těkavé podíly odstraněny na rotační odparce a výsledný odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu a extrahován 0,1 M roztokem hydroxidu sodného ve vodě a pak ještě vodou. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) , přefiltrována a těkavé podíly byly odstřaněny odpařením za sníženého tlaku. Tím bylo získáno 1,86 g (5,68 mmolu) požadované sloučeniny. Produkt byl identifikován pomocí ΤΗ NMR a hmotové spektrometrie a čistota byla stanovena pomocí RP-HPLC.
Příprava 5-[(4-methylfenyl)karbonylamino]benzen-1,3-dikarboxylové kyseliny (sloučenina strukturního vzorce 89)
K 1,50 g (4,58 mmolu) sloučeniny strukturního vzorce 88 suspendované v 5 0 ml methanolu bylo přidáno 11 ml (11 mmolů) 1 M roztoku LiOH ve vodě. Suspenze byla ponechána míchat po dobu 16 hodin za laboratorní teploty. Tím vznikl téměř čirý roztok, který byl přefiltrován tak, aby se odstranilo malé množství nerozpustného materiálu, Methanol byl z filtrátu odstraněn na rotační odparce a pH vodného roztoku bylo sníženo na hodnotu 1 pomocí 1 M kyseliny chlorovodíkové. Výsledná pevná sraženina byla odfiltrována odsátím a promyta vodou. Tím bylo získáno 1,37 g (4,57 mmolu) požadované sloučeniny. Produkt byl identifikován pomocí 1H NMR a hmotové spektrometrie a čistota byla stanovena pomocí RP-HPLC.
Příprava 5- [ (4-methylfenyl)karbonylamino]benzen-1,3-dikarbonylchloridu (sloučenina strukturního vzorce 90)
K 40,0 mg (13,4 mmolu) sloučeniny strukturního vzorce 89 byly přidány 2 ml thionylchloridu. Výsledná suspenze byla ponechána míchat po dobu 16 hodin. Pak bylo přidáno 100 μΐ pyridinu. Reakční směs se během následujících 30 minut vyčeřila do formy čirého roztoku. Pak byla reakční směs dále míchána ještě po dobu dalších 4 hodin. Těkavé podíly byl odstraněny za sníženého tlaku a k odparku byl dvakrát přidán chloroform (10 ml) a odpařen za sníženého tlaku. Tím byl získán pevný produkt, který byl bez charakterizace použit dále.
Příprava 5-({5- [W- (6-karboxynaftyl)karbamoyl] -3 - [ (4 -methylfenyl)karbonylamino]fenyl}karbonylamino)naftalen-2 -karboxylové kyseliny (sloučenina strukturního vzorce 91)
K 13,4 mmolu sloučeniny strukturního vzorce 90 rozpuštěné v 3 ml chloroformu bylo přidáno 50,0 mg (26,7 mmolu) 5-amino-2-naftoové kyseliny (viz Price, C.C., Michel, R.H., J. Am. Chem. Soc., 74, 3652 (1952)) rozpuštěné ve 4 ml pyridinu.
Reakční směs byla ponechána míchat za laboratorní teploty po dobu 16 hodin. Pak byl přidán diethylether tak, že se vytvořila sraženina, která byla oddělena odstředěním. Tato pevná látka byla rozpuštěna v methanolu a 2 dny ponechána krystalizovat. Jemná sraženina byla oddělena odstředěním a požadovaná sloučenina byla Čištěna RP-HPLC (pufr A: 5 % objemových acetonitrilu, 95 % objemových vody; pufr B: 95 % objemových acetonitrilu, 5 % objemových vody, 0,05 % objemových TFA) . Tím bylo získáno 1,1 mg (1,73 pmolu) požadované sloučeniny. Produkt byl identifikován pomocí 1H NMR a hmotové spektrometrie a čistota byla stanovena pomocí
RP-HPLC.
Příklad 12
Syntéza dalších bisnaftylsulfonových kyselin
Následující další sloučeniny uvedené v tabulce 9 byly připraveny za použití postupů popsaných v příkladech 1 až 3.
Tabulka 9
Sloučenina strukturního vzorce R1 R2 R3
92 N-methyl-(6-sulfo- naftyl)amino H W-methyl-(6-sulfo- naftyl)amino
93 N-methyl-(6-sulfo- naftyl)amino 3-chlor- benzoyl W-methyl-(6-sulfo- naftyl)amino
IUPAC názvy sloučenin uvedených v tabulce 9 jsou uvedeny v následující tabulce 10. IUPAC názvy byly vytvořeny pomocí programu Chemistry 4D Draw™ od firmy Chemlnnovation Software, lne.
Tabulka 10
Sloučenina strukturního vzorce IUPAC název
92 5- ({3-amino-5- [2í-methyl-N- (6-sulfonaftyl) karbamoyl] fenyl}-W-methylkarbonylamino)naftalen-2- -sulfonová kyselina
93 5- ({5- [ (3-chlorfenyl)karbonylamino]-3-[N-methyl-N- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}-N-methylkarbony lamino) naftalen-2-sulfonová kyselina
Příklad 13
Test autofosforylace 32P-cytoplasmatické kinasové domény (CKD)
Kompletní β-kinasová doména lidského inzulínového receptoru (CKD) byla exprimována a čištěna z baciloviru. CKD (4,0 pg/ml) v roztoku 50 mM Tris»HCl, 2 mM MnCl2, 10 mM MgCl2 (50 μΐ finální objem) byla spojena s 50 pmol ATP a 5 pCi 32P-ATP (3000 Ci/mmolu). Testovaná sloučenina nebo nosič (DMSO) byly přidány tak, že konečná koncentrace DMSO byla 1%, vyjádřeno v procentech hmotnostních. Výsledná směs byla inkubována po dobu 10 minut 2a laboratorní teploty. Reakce byla ukončena přidáním 10 μΐ 200 mM EDTA. Podíl objemu 30 μΐ byl odebrán, smíchán s 5 μΐ úpravového pufru 6X Laemmeli • t dodecylsulfát sodný (SDS) a zahříván na teplotu 94 °C po dobu 5 minut. Podíl o objemu 20 μΐ pak byl analyzován na SDS-PAGE gelu. Radioaktivita v jednotlivých CKD pásech byla vyhodnocena fosforoimaginací gelu nebo scintilačním měřením vyříznutých pásů.
Výsledky tohoto testu jsou uvedeny v tabulce 11. Vliv sloučeniny na zvýšení fosforylace je vyjádřen jako procenta vlivu nosiče.
Tabulka 11
Sloučenina strukturního vzorce Aktivita (% kontroly)
7 93,3
8 130,5
9 125,3
10 123,1
11 94
12 88,6
13 83,7
14 81,7
15 88,2
16 99,9
17 92,7
18 95,3
19 99
20 84,9
21 104,3
22 75,9
23 86,8
24 89,6
25 83,7
26 91,4
27 161,2
28 84,6
* « • * *« ·· ·«
7ΐ ·«« · * · · · · ««·« ·· ·» ···· ·· ····
29 75,6
30 84 , 1
31 159,2
32 109,9
33 122,5
34 119,5
35 105,9
36 123,2
37 113,2
38 84,7
39 96,9
40 130,7
41 136,6
42 116,7
43 124,2
44 124,8
48 114,2
49 109,3
50 123,8
51 133,0
52 111,1
53 105,7
54 46,5
55 121,6
56 102,4
57 109,6
58 106,4
59 120,4
60 97,5
61 114,6
62 102,8
63 94,4
64 58,3
« * • * · 4 · · · · * ·· »··*
65 85,9
66 115,5
Příklad 14
Aktivita při transportu glukosy
3T3 fibroblasty (ATCC) byly kultivovány v Eagleově médiu upraveném podle Dulbecca (DMEM) s 10% telecím sérem (FBS, médium) . Buňky byly naneseny s hustotou 3 x 104 buněk / jamka do destiček o 24 jamkách. Dva dny po dosažení spojení byl k buňkám na dobu 3 dnů přidán 0,5 mM isobutylmethylxanthin (IBMX) a 1 μΜ dexamethason doplněný 1,7 μΜ inzulínem. Pak byly buňky na dobu dalších 2 dnů přeneseny do média obsahujícího 1,7 μΜ inzulín. Buňky pak byly drženy v médiu ještě po dobu dalších 4 dnů. Nakonec byly buňky přes noc ponechány stát bez séra v 0,1% hovězím sérum albuminu (ESA) v DMEM.
Následující den bylo kultivační médium nahrazeno 150 mM NaCl, 1,7 mM KC1, 0,9 mM CaCl2, 1,4 7 mM K2HPO4 (pH 7,4), do kterého byly přidány buď testované sloučeniny nebo nosič (DMSO). Inzulín nebo jeho nosič (0,01 % BSA) byl zředěn v testovacím pufru (obsahujícím buď testované sloučeniny nebo nosič) na finální koncentraci 5,6 nM. Po 30 minutách inkubace při teplotě 37 °C bylo přidáno 5 pCi/ml 14C-2-Dixie-D-glukosy a inkubace pokračovala po dobu dalších 30 minut při teplotě 37 °C. Buňky pak byly třikrát promyty ledovou PBS / 20 mM glukosa a pak byl na dobu 30 minut za laboratorní teploty přidán Lysol ve 250 μΐ lýzovacího pufru (50 mM HEPES o pH 7,6, 1% Triton X-100). Radioaktivita v lyzátu byla vyhodnocena scintílačním měřením.
Jakmile se jednou 14C-2-deoxy-D-glukosa dostane do buněk pak se již neuvolní. Traksport glukosy je proto úměrný množství radioaktivity v lyzátu. Koncentrace sloučeniny nutná pro dosažení zvýšení transportu glukosy o více než součet standardní odchylky v případe kontroly nosičem plus největší • 4 • 4 4 4« «4 4444 44 *44« standardní odchylka testovaného vzorku (obecně 150 % kontroly nosičem) bylo zaznamenáno jako EC (účinná koncentrace).
Výsledky testu aktivity při transportu glukosy jsou uvedeny v následující tabulce 12.
Tabulka 12
Sloučenina strukturního vzorce ECso (μΜ)
7 >250
8 3
9 10
10 20
11 20
13 200
15 240
16 20
17 >250
18 >250
19 150
21 >250
22 200
23 >250
39 100
40 >250
83 90
45 9
Příklad 15
Sedm až devět týdnů staří samci db/db myší (Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine) byl použiti pro studium vlivů sloučenin podle předkládaného vynálezu na hladinu glukosy v krvi. Zvířata byla udržována v cyklu 12 h světlo / 12 h tma a experimenty byly započaty ihned po uplynutí cyklu tmy (7:00 ráno). V tomto čase byla odebrána potrava a byla vrácena až po provedení konečného měření glukosy v krvi.
• · • 9 φ 9 9 9 · 9 99« «··· 99 99 9999 ·· ·
Inzulín (0,5 U/ml, Humulin R, katalog HI-201, Lilly, Indianopolis, Indiana) byl připraven ředěním 100 U/ml zásobního inzulínu v poměru 1 : 200 s PBS (fyziologický roztok s fosfátovým pufrem, Gibco, BRL). Sloučeniny byly připraveny v PBS nebo v 20% DMSO v PBS jako nosiči.
Pět až dest zvířat (průměrná hmotnost 40 g až 50 g) bylo použito pro každé léčení. Zvířatům byl subkutánně injikován buď inzulín v PBS a následně bylo intraperitonálně injikováno 0,1 ml sloučeniny nebo jejího nosiče. Vzorky krve byly odebrány v čase 0 minut, 15 minut, 30 minut, 1 hodina, 2 hodiny a 4 hodiny po podání léku nebo nosiče z ocasní cévy. Měření glukosy bylo provedeno přístrojem Glucometer nebo proužky Glusose strip (Bayer). Výsledná data jsou uvedena na obrázcích 1 a 2.
Obrázek 1 ukazuje vliv sloučeniny strukturního vzorce 8 v kombinaci s inzulínem na hladinu glukosy v krvi u myší db/db. Hladiny glukosy v krvi v různých časových bodech jsou uvedeny po injekci buď inzulínu ve fyziologickém roztoku s fosfátovým pufrem (PBS) nebo sloučeniny strukturního vzorce 8 a inzulínu v PBS. Hladiny glukosy v krvi jsou uvedeny jako procenta hodnot v čase „0 minut.
Obrázek 2 ukazuje vliv sloučeniny strukturního vzorce 10 v kombinaci s inzulínem na hladinu glukosy v krvi u myší db/db. Hladiny glukosy v krvi v různých časových bodech jsou uvedeny po injekci sloučeniny strukturního vzorce 10, jejího nosiče (DMSO) a inzulínu v PBS. Hladiny glukosy v krvi v různých časových bodech po injekci inzulínu v PBS nebo PBS a DMSO jsou uvedeny pro srovnání.
Příklad 16
Vliv na 3T3-HIR buňky
3T3-HIR buňky byly kultivovány v DMEM s 10% FBS v šesti jamkových miskách. Po dosažení 90% spojení byly buňky po dobu 16 hodin ponechány bez séra s 0,1% BSA v DMEM. Buňky byly po «φ • · dobu 15 minut při teplotě 37 °C stimulovány 3,2, 10, 32, 56 a 100 μΜ sloučeniny v přítomnosti nebo bez přítomnosti 2,5 nM inzulínu. Pak byly buňky lýzovány v lýzovacím pufru a 20 pg buněčného lvzátu z každého vzorku bylo děleno na 8% SDS-PAGE, přeneseno na membránu Immobilon-P a označeno anti-fosfotyrosinovou protilátkou. β-pojednotka inzulínového receptoru a pásy IRS-1 proteinu byly identifikovány a kvantifikovány pomoci přístroje Phosphoimager (Molecular Dynamics) s autoradiogramem uvedeným na obrázku 3.
Přiklad 17
Orální farmaceutický prostředek připravený jako přípravek v pevné dávkovači formě
Farmaceutický prostředek pro orální podávání lze připravit smícháním následujících složek:
% hmotnostní
Sloučenina podle předkládaného vynálezu 10 %
Stearát hořečnatý 0,5 %
Škrob 2,0 %
Hydroxypropylmethylcelulosa 1,0 %
Mikrokrystalická celulosa 86,5 %
Tuto směs lze stlačit do tablet nebo plnit do tvrdých želatinových kapsulí. Tablety lze potahovat s použitím látek tvořících suspenzi nebo film (např. hydroxypropylmethylcelulosa), pigmentu (např. oxid titaničitý) a plastifikátoru (např. diethylftalát) a vysušit film odpařením rozpouštědla. Potak filmu tvoří 2,0 % hmotnostních až 6,0 % hmotnostních hmotnosti tablety, s výhodou tvoří 3,0 % hmotnostních hmotnosti tablety.
• ·» ·· • · ·· ·· • * · · · * · • · · · ·
Příklad 18
Orální farmaceutický prostředek připravený ve formě kapsulí
Farmaceutický prostředek sloučeniny podle předkládaného vynálezu vhodný pro orální podávání lze také připravit smícháním následujících složek:
% hmotnostní
Sloučenina podle předkládaného vynálezu 20 %
Polyethylenglykol 80 %
Sloučenina podle předkládaného vynálezu se disperguje nebo rozpustí v tekutém nosiči, do kterého bylo podle potřeby přidáno zahušúovadlo. Prostředek byl pak vhodnou technologií uzavřen do měkkých želatinových kapsulí.
Příklad 19
Farmaceutický prosřtedek pro parenterální podávání
Farmaceutický prostředek pro parenterální podávání lze připravit smícháním následujících složek:
Preferované množství
Sloučenina obecného vzorce I až VIII 1,0 %
Fyziologický roztok 99,0 %
Soztok se sterilizuje a uzavře do sterilních nádobek.
Všechny dokumenty citované v uvedené přihlášce jsou zde uvedeny jako reference. Různé úpravy a variace předkládaného vynálezu budou odborníkům v dané problematice zřejmé a spadají do rámce předkládaného vynálezu. Ačkoliv byl vynález popsán v souvislosti s konkrétními preferovanými provedeními, je třeba chápat, že vynález tak jak je patentově nárokován není omezen pouze na tato konkrétní provedeni. Různé úpravy posaných způsobů provedení předkládaného vynálezu budou ** ·· *« ♦» »* ·· • · k k k · · * » V · • · * ·· · «· ·
odborníkům v dané problematice následujících patentových nároků.
zřejmé a spadají do rámce
Průmyslová využitelnost
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné pro výrobu léků.

Claims (46)

1. Sloučenina obecného vzorce I:
WY—(CR®)—R10 (i) kde
R1 a R2 jsou nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4RS,
-S(O)2R4, -S(O)2OR4, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heterocyklus, s ub s t i t uováný substituovaný heterocyklus, aryl(nižší)alkyl, aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl nebo nižší alkenyl, nebo R1 a R2 dohromady se spojujícím atomem dusíku tvoří C3 až C9 heteroaryl, C3 až C5 heterocyklus, nebo jsou R1 a R2 atomy kyslíku a dohromady se spojujícím atomem dusíku tvoří -N02;
R3 je substituent na kruhu B a jedná se o -SO20R6, -C(O)OR6, -SO2NR62, -C(O)NR62 nebo tetrazolyl;
spojka -WY- mezi naftylem a fenylem se křižuje s kruhem A naftylu a jedná se nezávisle o -C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -C(0)0-,
-0C(0)-, -CH=CH-, -NR7CH2-, -CH2NR7-, -NR7C (O) NR7-, -NR7C(O)O-,
-OC(O)NR7-, -NR7SO2O-, -OSO2NR7-, -0C(0)0-, -SO2NR7-, -nr7so2-,
-0S02- nebo -S020-;
každé R4 a R5 je nezávisle vodík, alkyl, R11-substituovaný alkyl, aryl, R11-substituovaný aryl, aryl(nižší)alkyl, R11 - substituovaný aryl (nižší } alkyl, R11-substituovaný heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl,
R11-substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus,
R11-substituovaný heterocyklus, nebo nižší alkenyl;
každé R6 a R7 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl; každé Z je neiterferující substituent;
každé x a v je nezávisle O, 1, 2 nebo 3,každé R8 je nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, nižší alkenyl, nitroskupina, halogen, kyanoskupina, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9,
-NR%, -C(O)NR%, -NR9C(O)R9, -OSO2R9, -SO2OR9, -SO2NR9? nebo
-NR9SO2R9;
substituovaný subs t i tuovaný
R10 je aryl, substituovaný aryl, substituovaný heteroaryl;
každé R11 je nezávisle aryl, substituovaný aryl, alkyl, substituovaný alkyl, substituovaný heteroaryl, heteroaryl, substituovaný heterocyklus, nižší alkenyl, heteroaryl nebo heterocyklus, nitroskupina, halogen, kyanoskupina, -OR
-SR
-OC(O)R12, -C(O)OR12, -NR122, -C(O)NR132,
-SO2OR12, -SO2NR122 nebo -NR12SO2R12; a
NR12C (O) R
-C (0) R -OSO2R každé R9, substituovaný
R12 a
R13 je nezávisle vodík, nižší alkyl, alkyl, aryl, substituovaný aryl, mzsi heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nížší)alkyl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, aryl(nižší)alkyl nebo substituovaný aryl(nižší)alkyl;
za předpokladu, že když R10 je naftyl, v je 0 a každé -WYje -C(0)NR7- nebo -NR7C(O)- pak Z není -SO2OH; a pokud R1 nebo R2 je -C(O)NR4R5, pak R13 není ani aryl ani substituovaný aryl, případně ve formě jediného stereoizomerů nebo směsi stereoizomerů, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které Z je nezávisle alkyl, substituovaný alkyl, nitroskupina, -SR14, -OR14 nebo -NR142 ;
kyanoskupina, a
halogen, ·· »9
9 9 * • 9 9 • 9» 99 ·« 99
9 9 9 ·
9 9 ·
9 9 9
99 9999
99 99 • 9 9 9 • 9 9 • 99
9 9 9 99 V každé R14 je nezávisle vodík, substituovaný nižší alkyl.
nižší alkyl nebo
3. Sloučenina podle nároku 2, ve které Z je nižší alkyl, halogen nižší alkyl, nižší alkoxyl, kyanoskupina, halogen, sulfanyl, aminoskupina, nitroskupina nebo hydroxyl.
4. Sloučenina podle nároku 1, ve které každé x je 0,
5. Sloučenina podle nároku 1, ve které R3 je -SO2OR6,
-SO2NR62, -C(O)OR6, -C(O)NR62 nebo tetrazolyl.
6. Sloučenina podle nároku 5, ve které R3 je -S02OH, -C(O)OH nebo tetrazolyl.
7. Sloučenina podle nároku 1, kdy se jedná o sloučeninu obecného vzorce II:
(II) případně ve formě jediného stereoizomeru nebo směsi stereoizomerů, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
8. Sloučenina podle nároku 7, ve které R10 je aryl nebo substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl.
9. Sloučenina podle nároku 8, ve které R10 je fenyl nebo substituovaný fenyl,
10. Sloučenina podle nároku 7, ve které v je 1, 2 nebo 3, a · « ··« * · · a»·· ·· *» aaa* ·· ··»· každé R8 je nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, nitroskupina, halogen, kyanoskupina, -OR9, -SR9,
-C(O)R9, -0C(O)R9, -C(O)OR9, -NR92, -C(O)NR92, -NR9C(O)R9,
-0S02R9, -SO2OR9, -S02NR92 nebo -NR9SO2R9; a každé R9 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl.
11. Sloučenina podle nároku 10, ve které každé R8 je nezávisle vodik, nižší alkyl, halogen nižší alkyl, nitroskupina, halogen, kyanoskupina, aminoskupina, nižší alkoxyl, sulfanyl nebo -C(O)OR9; a každé R9 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl.
12. Sloučenina podle nároku 7, ve které v je nula.
13. Sloučenina podle nároku 1, kdy se jedná o sloučeninu obecného vzorce III:
(lil) případně ve formě jediného stereoizomeru nebo směsi stereoizomerů, nebo jej i farmaceuticky přijatelnou sůl.
14. Sloučenina obecného vzorce IV:
podle nároku 1, kdy se jedná o sloučeninu (IV) • · • · · •4 ·»·· případně ve formě jediného stereoizomerů nebo směsi stereoizomerů, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
15. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1, 7, 13 nebo 14, ve které každé Z je nezávisle alkyl, substituovaný každé R14 je nezávisle vodík, nižší alkyl nebo substituovaný nižší alkyl.
16. Sloučenina podle nároku 15, ve které každé Z je nižší alkyl, halogen nižší alkyl, nižší aikoxyl, kyanoskupina, halogen, sulfanyl, aminoskupina, nitroskupina nebo hydroxyl.
17. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1, 7 nebo 13, ve které každé x je 0.
18. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1, 7, 13 nebo 14, ve které R3 je ~SO2OR6 nebo -SO2NR%, -C(O)0Rs, -C(O)NR62 nebo tetrazolyl.
19. Sloučenina podle nároku 18, ve které R3 je -SO2OH, -C(O)OH nebo tetrazolyl.
20. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1, 7, 13 nebo 14, ve které R1 je -C(O)R4, -C(O)NR4R5 nebo -S(O)2R4; a
R2 je vodík nebo nižší alkyl,
21. Sloučenina podle nároku 20, ve které R4 je nižší alkyl, R11-substituovaný nižší alkyl, aryl, R11-substituovaný aryl, aryl(nižší)alkyl, R11-substituovaný aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl nebo heteroaryl; a
R5 je vodík nebo nižší alkyl.
• ·
22. Sloučenina podle nároku 21, ve které každé R11 je nezávisle aryl, R15-substituovaný aryl, substituovaný nižší alkyl, heteroaryl, nižší alkyl, nitroskupina, halogen, kyanoskupina, aminoskupina, sulfanyl, -OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR132 nebo -NR12C (O) R13 ;
každé R12 a R13 je nezávisle vodík,
-OR
C (O) R nižší alkyl,
R -substituovaný nižší alkyl, aryl, R -substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, aryl(nižší)alkyl nebo R15-substituovaný aryl(nižší)alkyl; a každé R15 je nezávisle halogen, sulfanyl, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, nižší alkyl, halogen nižší alkyl nebo nižší alkoxyl.
23. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1, 7, 13 nebo 14, ve které každá spojka -WY- je nezávisle -C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -SO2NR7-, -NR7SO2- nebo -NR7C (O) NR7-.
24. Sloučenina podle nároku 23, ve které každá spojka -WYje -C(O)NR7- .
25. Sloučenina podle nároku l,kdy se jedná o sloučeninu obecného vzorce V:
kde:
R4 je alkyl, R11-substituovaný alkyl, R11-substituovaný aryl, aryl(nižší)alkyl, R11-substituovaný aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, R31-substituovaný • · ·* heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, R11-substituovaný heterocyklus, heteroaryl nebo R11-substituovaný heteroaryl;
každé R11 je nezávisle aryl, R15-substituovaný aryl, nižší alkyl, R15-substituovaný nižší alkyl, heteroaryl, nitroskupina, halogen, kyanoskupina, aminoskupina, sulfanyl, -OR12, -C(O)R12,
-OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR132 nebo -NR12C (O) R13 ;
každé R12 a R13 je nezávisle vodík, nižší alkyl, R15-substituovaný nižší alkyl, aryl, R15 - substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, aryl(nižší)alkyl nebo R15-substituovaný aryl {nižší) alkyl; a
R15 je nezávisle, halogen, sulfanyl, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, nižší alkyl nebo nižší alkoxyl;
kde Z je nižší alkyl, halogen nižší alkyl, nižší alkoxyl, kyanoskupina, halogen, sulfanyl, aminoskupina, nitroskupina nebo hydroxyl; a x je 0, 1 nebo 2, případně ve formě jediného stereoizomeru nebo směsi stereoizomerů, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
26. Sloučenina podle nároku 25, ve které každé R3 je -SO3H, -C(O)OH nebo tetrazolyl; a každé R7 je vodík.
27. Sloučenina podle nároku 26, ve které x je nula,
R3 je -SO3H, a
R4 je Ri:L-substituovaný fenyl, ve kterém každé R11 je nezávisle nižší alkyl, R15 - substituovaný nižší alkyl, nižší alkoxyl, nitroskupina, halogen, sulfanyl, aminoskupina, amid, nitroskupina nebo hydroxyl.
28. Sloučenina podle nároku 1, kdy se jedná o sloučeninu obecného vzorce VI:
kde :
1θ alkyl,
R11-substituovaný aryl, alkyl, aryl, R11 -subs t ituovaný R11- substituovaný
R11- substituovaný
R11 - substituovaný aryl(nižší)alkyl, aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, heteroaryl nebo Ri:L-substituovaný heteroaryl;
každé R11 je nezávisle aryl, R15-substituovaný aryl, nižší alkyl, R15-substituovaný nižší alkyl, heteroaryl, nitroskupina, halogen, kyanoskupina, aminoskupina, sulfanyl, -0R12, -C(O)R12,
-OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR132 nebo -NR12C (0) R13;
každé R12 a R13 je nezávisle vodík, nižší alkyl, R15-substituovaný nižší alkyl, aryl, R15-substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, aryl(nižší)alkyl nebo R15-subs ti tuovaný aryl (nižší ) alkyl; a
R15 je nezávisle, halogen, sulfanyl, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, nižší alkyl nebo nižší alkoxyl;
Σ je nižší alkyl, halogen nižší alkyl, nižší alkoxyl, kyanoskupina, halogen, sulfanyl, aminoskupina, nitroskupina nebo hydroxyl; a x je 0, 1 nebo 2, případně ve formě jediného stereoizomeru nebo směsi stereoi zomerů, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
• * · *
29. Sloučenina podle nároku 28, ve které každé R3 je SO3H, -C(O)OH nebo tetrazolyl; a každé R7 je vodík.
kde: R4 ?e alkyl, lil subs t i tuovaný aryl, alkyl, aryl, R11 - substituovaný R11-substituovaný
R11 - substituovaný aryl(nižší)alkyl, aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, R11-substituovaný heterocyklus, heteroaryl nebo R11-substituovaný heteroaryl;
každé R11 je nezávisle aryl, R15-substituovaný aryl, nižší alkyl, R15-substituovaný nižší alkyl, heteroaryl, nitroskupina, halogen, kyanoskupina, aminoskupina, sulfanyl, -OR12, -C(O)R12,
-OC(0)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR132 nebo -NR1ZC (0) R13,každé
R -substituovaný nižší alkyl, aryl, je nezávisle vodík, nižší alkyl,
Ri=-substituovaný aryl, heteroaryl(nižší)alkyl, aryl(nižší)alkyl nebo heteroaryl,
R15-substituovaný aryl(nižší)alkyl;
každé vodík, alkyl, nezávisle
R15-substituovaný nižší heteroaryl(nižší)alkyl, aryl(nižší)alkyl nebo R15-substituovaný aryl(nižší)alkyl;
ie nižší alkyl, heteroaryl,
R15 je nezávisle, halogen, sulfanyl, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, nižší alkyl nebo nižší alkoxyl;
kde Z je nižší alkyl, halogen nižší alkyl, nižší alkoxyl, kyanoskupina, halogen, sulfanyl, aminoskupina, nitroskupina nebo hydroxyl; a x je 0, 1 nebo 2, případně ve formě jediného stereoizomeru nebo směsi stereoizomerů, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
31. Sloučenina podle nároku 30, ve které každé R3 je -SO3H, -C(O)OH nebo tetrazolyl; a každé R7 je vodík.
32 .
obecného
Sloučenina podle vzorce VIII:
nároku 1, kdy se jedná o sloučeninu (VIII kde: ,4
R11 -substituovaný alkyl, aryl,
R1* je alkyl,
R11-substituovaný aryl, aryl(nižší)alkyl, aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižši)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, heteroaryl nebo R11-substituovaný heteroaryl;
každé Rb je nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný >n.
R11- substituovaný 11 substituovaný
RL J - subs t. i t uovaný nižší alkyl, nitroskupina, halogen, kyanoskupina, -OR9,
SR
-C(O)R9, -0C(O)R9, -C(O)OR9, -NR92, -C(O)NR92, -NR9C(O)R9,
-OSO2R9, -SO2OR9, -SO2NR92 nebo -NR9SO2R9; a každé R9 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl,R10 je aryl, R15-substituovaný aryl, heteroaryl nebo R15-substituovaný heteroaryl;
každé R11 je nezávisle aryl, R15-substituovaný aryl, nižší alkyl, R15 - substituovaný nižší alkyl, heteroaryl, nitroskupina, halogen, kyanoskupina, aminoskupina, sulfanyl, -0R12, -C(O)R12,
-OC(O)R12, -C(O)OR12, -C(O)NR132 nebo -NR12C (O) R13 ;
každé R12 a R13 je nezávisle vodík, nižší alkyl, R15-substituovaný nižší alkyl, aryl, R15-substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, aryl(nižší)alkyl nebo R15-substituovaný aryl(nižší)alkyl; a
R15 je nezávisle, halogen, sulfanyl, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, nižší alkyl nebo nižší alkoxyl;
kde Z je nižší alkyl, halogen nižší alkyl, nižší alkoxyl, kyanoskupina, halogen, sulfanyl, aminoskupina, nitroskupina nebo hydroxyl; a každé x je nezávisle 0, 1 nebo 2, případně ve formě jediného stereoizomeru nebo směsi stereoizomerů, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
33. Sloučenina podle nároku 32, ve které R3 je -SO3H, -C(O)OH nebo tetrazolyl;
a každé R7 je vodík.
34. Sloučenina podle nároku 1, ve které
R4 je fenyl nebo naftyl případně substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem, halogenem, nitroskupinou, karboxylem, hydroxylem nebo sulfoskupinou, nižší alkyl případně substituovaný fenylem, fenyloxylem, nižší alkylfenyloxyl, nižší alkoxyfenyl, nižší alkylfenyl, • · helogenfenyl, aminoskupina, karboxyl, naftyloxyl nebo nižší alkylfenylkarbamoyl, cyklohexyl, furyl, pyridyl, chinoxalyl nebo benzofuranyl případně substituovaný nižším alkoxylem, kde R2 je vodík, a kde případně, R10 je naftyl substituovaný hydroxylem nebo sulfonylem, chinolinyl, nebo nižší alkyl případně substituovaný karboxylem nebo fenyl případně substituovaný hydroxylem, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
35. Sloučenina podle nároku 34 vybraná ze skupiny sestávající z:
5-({3 -[(4-methylfenyl)karbonylamino]-5-[W- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyljkarbonylamino)naftalen-2-sulfonové kyseliny,
5-{{3-[(4-methoxyfenyl)karbonylamino]-5- [W- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonové kyseliny,
5-({3-[(3-chlorfenyl)karbonylamino]-5-[W- (6-sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl)karbonylamino)naftalen-2-sulfonové kyseliny,
5 - ({3 - [ (3 -nitro-4-methylfenyl)karbonylamino]-5 - [W- (6 -sulfonaftyl)karbamoyl]fenyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonové kyseliny, a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
36. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje:
(a) sloučeninu podle nároku 1 jako aktivní složku; a (b) farmaceuticky přijatelný nosič.
37. Farmaceutický prostředek pro léčení savci nemoci vybrané ze skupiny sestávající z hyperglykémie, cukrovky typu I a cukrovky typu II, vyznačuj ící tím, že obsahuje:
(a) farmaceuticky přijatelný nosič; a ««·* (b) jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce I:
(I) kde
R1 a R2 jsou nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5,
-S(O)2R4, -S(O)2OR4, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl nebo nižší alkenyl, nebo R1 a R2 dohromady se spojujícím atomem dusíku tvoří C3 až C9 heteroaryl, C3 až C5 heterocyklus, nebo jsou R1 a R2 atomy kyslíku a dohromady se spojujícím atomem dusíku tvoří -N02;
R3 je substituent na kruhu B a jedná se o ~SQ2OR6, -C(O)OR6, -SO2NR62, -C(O)NR62 nebo tetrazolyl;
spojka -WY- mezi naftylem a fenylem se křižuje s kruhem A naftylu a jedná se nezávisle o -C(0)NR7-, -NR7C(O)-, -C(0)0-,
-OC(O)~, -CH=CH-, -NR7CH2-, -CH2NR7-, -NR7C (O) NR7-, -NR7C (O) O-,
-OC(O)NR7-, -NR7SO2O-, -OSO2NR7-, -OC (O) 0-, -SO2NR7-, -NR7SO2-,
-0S02- nebo -S020-;
každé R4 a Rs je nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, nebo nižší alkenyl;
každé RĚ a R7 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl; každé Z je neíterferuj£cí substituent; každé x a v je nezávisle 0, 1, 2 nebo 3;
každé Rs je nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší}alkyl, substituovaný heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší}alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, nižší alkenyl, nitroskupina, subs tituovaný substituovaný halogen, kyanoskupina, -OR9, -SR5, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9,
-NR%,
-C(O)NR92, -NR9C(O)R9, -OSO2R9, -SO2OR9, -SO2NR92 nebo
-NR9SO2R9;
každé R je nižší alkyl, subst ituovaný substituovaný subst ituovaný nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, aryl(nižší)alkyl substituovaný aryl(nižší)alkyl; a
R10 je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl substituovaný heteroaryl, případně ve formě jediného stereoizomeru nebo stereoizornéru, nebo její farmaceuticky přijatelnou sul.
nebo nebo směsi
38. Způsob stimulace kinasové aktivity inzulínového receptoru, vyznačující se tím, že se inzulínový receptor nebo jeho kinasová část uvede do kontaktu se sloučeninou obecného vzorce I:
(I) kde
R1 a R2 * jsou nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5,
-S(O)2R4, -S(O)2OR4, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, substituovaný heterocyklus, aryl(nižší)alkyl, aryl(nižší}alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl nebo nižší alkenyl, nebo R1 a R2 dohromady se spojujícím atomem dusíku tvoří C3 až C9 heteroaryl, C3 až C5 heterocyklus, nebo jsou R1 a R2 atomy kyslíku a dohromady se spojujícím atomem dusíku tvoří -N0;, ;
R3 je substituent na kruhu B a jedná se o -SO2OR6, heterocyklus, subs t ituovaný •C(O)OR6, -SO2NRe
-C(O)NR62 nebo tetrazolyl;
subst ituovaný heteroaryl, aryl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl, substituovaný substituovaný spojka -WY- mezi naftylem a fenylem se křižuje s kruhem A naftylu a jedná se nezávisle o -C(O)NR7-, -NR7C(0)-, -C(0)0-,
-0C(0)-, -CH=CH-, -NR7CH2-, -CH2NR7-, -NR7C (O) NR7- , -NR7C(O)O-,
-OC(O)NR7-, -NR7SO2O-, -0SO2NR7-, -0C(0)0-, -SO2NR7-, -nr7so2-,
-0S02- nebo -S020-;
každé R4 a Rs je nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, nebo nižší alkenyl;
každé R6 a R7 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl; každé Z je neiterferující substituent; každé x a v je nezávisle 0, 1, 2 nebo 3;
každé RB je nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, nižší alkenyl, nitroskupina, substituovaný substituovaný halogen, kyanoskupina, -0R9, -SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9,
-NR 2, -C(O)NR%,
-NR9SO2R9;
,9
-so2nr%
-NRC(O)R\ -OSO2R9, -SO2OR9, každé R9 je nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný nebo nižší alkyl, substituovaný subst i tuovaný aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, ·· • · • · aryl(nižší)alkyl aryl, heteroaryl substituovaný heterocyklus, substituovaný aryl(nižší)alkyl; a
R10 je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl;
případně ve formě jediného stereoizomeru nebo směsi stereoizomeru, nebo její farmaceuticky přijatelnou soli, v množství postačujícím pro stimulaci kinasové aktivity inzulínového receptoru.
nebo
39. Způsob aktivace inzulínového receptoru, vyznačující se tím, že se inzulínový receptor nebo jeho kinasová část uvede do kontaktu se sloučeninou obecného vzorce I:
(I) kde
R1 a R2 jsou nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl,
-C(O)R4,
C (O) OR4,
C(O)NR4Rb,
-S(O)2R4, -S(O)2OR4, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl nebo nižší alkenyl, nebo R1 a R2 dohromady se spojujícím atomem dusíku tvoří C3 až C9 heteroaryl, C3 až C5 heterocyklus, nebo jsou R1 a R2 atomy kyslíku a dohromady se spojujícím atomem dusíku tvoří -NO2;
’3 - ~ substituent na kruhu B
56 r+ / \ τ.τπ θ a jedná se o -SO2ORe,
RJ je
-C(O)OR6, -S02NRb2, -C(O)NRb2 nebo tetrazolyl;
spojka -WY- mezi naftylem a fenylem se křižuje s kruhem A naftylu a jedná se nezávisle o -C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -C(0)0-, • *
I
-0C(0)-, -CH=CH-, -NR7CH2CH2NR7-, -NR7C(O)NR7-, -NR7C(O)O-,
-OC(O)O-, -S02NR7
-nr'so2subs t i tuovaný heteroaryl, aryl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl, substituovaný substituovaný
-OC(O)NR7-, -NR7SO2O-, -OSO2NR7-,
-0S02- nebo -S030-;
každé R4 a R5 je nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, nebo nižší alkenyl;
každé Re a R7 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl; každé Z je neiterferující substituent; každé x a v je nezávisle 0, 1, 2 nebo 3;
každé Rs je nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, nižší alkenyl, nitroskupina, substituovaný substituovaný halogen, kyanoskupina, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9,
-nr92, •C(O)NR92, -NR9C(O)R9, -OSO2R9,
SO2OR9,
-SO2NR 2 nebo nižší alkyl, substituovaný substituovaný substituovaný
NRySO2R ;
každé R9 je nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, aryl(nižší)alkyl nebo substituovaný aryl(nižší)alkyl; a
R10 je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl;
případně ve formě jediného stereoizomeru nebo směsi stereoizomerů, nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, v množství postačujícím pro aktivaci inzulínového receptoru.
·»··
40. Způsob stimulace příjmu glukosy do buněk nesoucích inzulínový receptor, vyznačující se tím, že se buňky uvedou do kontaktu se sloučeninou obecného vzorce I:
(I) kde
R1 a R2 jsou nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5,
-S(O)2R4, -S(O)2OR4, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl nebo nižší alkenyl, nebo R1 a R2 dohromady se spojujícím atomem dusíku tvoří C3 až C9 heteroaryl, C3 až C5 heterocyklus, nebo jsou R1 a R2 atomy kyslíku a dohromady se spojujícím atomem dusíku tvoří -NO2;
R3 je substituent na kruhu B a jedná se o -SO2OR6, -C(O)OR6, -S02NR%, -C(O)NR% nebo tetrazolyl;
spojka -WY- mezi naftylem a fenylem se křižuje s kruhem A naftylu a jedná se nezávisle o -C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -C(0)O-,
-OC(O)
CH=CHNR'CH2·
-ch2nr'
-NR7C (O) NR7-, -NR7C(0)O-,
-OC(O)NR7-, -NR7SO2O-, -OSO2NR7 -0S02- nebo -SO2O-;
je alkyl, aryl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, nebo nižší alkenyl;
každé R6 a R7 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl; každé Z je neiterferující substituent;
-OC (O) o·
SO?NR
-NR7SO každé R4 a R5 je nezávisle vodík, alkyl, substituovaný substituovaný heteroaryl, aryl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl, substituovaný substituovaný
0*00 » 0 0 00 0 každé x a v je nezávisle O, 1, 2 nebo 3;
každé R8 je nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, nižší alkenyl, nitroskupina, subst i tuovaný substituovaný halogen, kyanoskupina, -0R9, -SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9,
-NR
-C(O)NR92, -NR9C(O)R9, -OSO2R9, -SO2OR9, -SO2NR92 nebo
-NR9SO2R9;
každé R9 je nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, substituovaný substituovaný substituovaný nebo heterocyklus, aryl(nižší)alkyl substituovaný aryl(nižší)alkyl; a
R10 je aryl, substituovaný aryl, substituovaný heteroaryl;
případně ve formě jediného stereoizomerů nebo stereoizomerů, nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, v množství postačujícím pro stimulaci přijmu glukosy do buněk.
heteroaryl nebo směsi
41. Způsob léčení nemoci u savce vybrané ze skupiny sestávající z hyperglykémie, cukrovky typu I a cukrovky typu II, vyznačující se tím, že se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I:
(I) kde ·· 4 · ·«
R1 a R2 jsou nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, -C(O)R4,
C(O)OR , -C(O)NR4R5,
-S(O)2R4, -S(O)2OR4, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl nebo nižší alkenyl, nebo R1 a R2 dohromady se spojujícím atomem dusíku tvoří C3 až Cg heteroaryl, C3 až Cs heterocyklus, nebo jsou R1 a R2 atomy kyslíku a dohromady se spojujícím atomem dusíku tvoří -N02;
R3 je substituent na kruhu B a jedná se o -SO2OR6, -C(O)OR6, -SO2NR62, -C(O)NR62 nebo tetrazolyl;
spojka -WY- mezi naftylem a fenylem se křižuje s kruhem A naftylu a jedná se nezávisle o -C(O)NR7-, -NR7C(O)
C (0)0-00(0)-, -CH=CH-, -NR7CH2-, -CH2NR7-, -NR7C (0) NR7-, -NR7C(O)0-,
-0C(0)NR7-, -NR7S020-, -OSO2NR7-,
-0S02- nebo -S020-;
-00(0)0-, -S02NR7-, -NR7S0 každé R4 je nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný heteroaryl, aryl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl, subs t i tuovaný subs t i tuovaný substituovaný aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, nebo nižší alkenyl;
každé R6 a R7 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl; každé Z je neiterferující substituent; každé x a v je nezávisle 0, 1, 2 nebo 3;
každé R8 je nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, nižší alkenyl, nitroskupina, halogen, kyanoskupina, -OR9, -SR9, -C(0)R9, -0C(0)R9, -C(0)0R9,
-C(O)NR92, -NR9C(O)R9, -oso2r9, -SO2OR9, -SO2NR92 substituovaný substituovaný
-NR92, nebo
-NR9SO2R9;
• * « t· ♦· ι · · • « a • 4 I každé R je nižší alkyl, substituovaný substituovaný subst ituovaný nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, aryl(nižší)alkyl substituovaný aryl(nižší)alkyl; a
R10 je aryl, substituovaný aryl, substituovaný heteroaryl;
případně ve formě jediného stereoizomerů nebo stereoizomerů, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, savci.
nebo heteroaryl nebo směsi
42. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že dále zahrnuje léčení tohoto savce další formou terapie určené pro danou nemoc.
Použití sloučeniny obecného vzorce I :
(I) kde
R1 a R2 * jsou nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, -C(O)R4, -C(O)OR4, -C(O)NR4R5,
-S(O)2R4, -S(O}2OR4, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, heterocyklus, substituovaný heterocyklus, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl nebo nižší alkenyl, nebo R1 a R2 dohromady se spojujícím atomem dusíku tvoří C3 až C9 heteroaryl, C3 až C5 heterocyklus, nebo jsou R1 a R2 atomy kyslíku a dohromady se spojujícím atomem dusíku tvoří -N02;
« ·*
R3 je substituent na kruhu B a jedná se o -SO2OR6, -C(O)OR6, -SO2NR62, -C(O)NR62 nebo tetrazolyl;
spojka -WY- mezi naftylem a fenylem se křižuje s kruhem A naftylu a jedná se nezávisle o -C(O)NR7-, -NR7C(O)-, -C(0)0-,
-0C(0)-, -CH=CH~, -NR7CH2-, -CH2NR7-, -NR7C (O) NR7-, -NR7C(O)O-,
-OC(O)NR7-, -NR7SO2O-, -OSO2NR7-, -OC(0)O-, -SO2NR7-, -NR7SO2-,
-0S02- nebo -S020-;
každé R4 a R5 je nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl, subs t i tuovaný substituovaný heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, nebo nižší alkenyl;
každé R6 a R7 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl; každé Z je neiterferující substituent; každé x a v je nezávisle 0, 1, 2 nebo 3;
každé R8 je nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, nižší alkenyl, nitroskupina, substituovaný substituovaný halogen, kyanoskupina, -OR9, -SR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -C(O)OR9,
-NR92, -C(O)NR92,
-NR9SO2R9;
každé R9 je nižší alkyl, substituovaný subs t i tuovaný substituovaný
-NR9C(O)R9, -OSO2R9, -SO2OR9, -SO2NR92 nebo nezávisle vodík, nižší alkyl, substituovaný aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklus, heterocyklus, aryl(nižší)alkyl nebo substituovaný aryl(nižší)alkyl; a
R10 je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, případně ve formě jediného stereoizomeru nebo směsi stereoizomerů,
100 • * ·»·· »· ·* «·♦· ·· ··· nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pro přípravu léku na léčení nemoci savce vybrané ze skupiny sestávající z hyperglykémie, cukrovky typu I a cukrovky typu II.
44. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I:
kde R1 až R13, spojka -WY-, Z, x a v jsou definovány podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(a) acylaci nebo alkylaci takové sloučeniny, ve které alespoň jedno z R1 nebo R2 je vodík, způsobem známým samo sebou; nebo (b) kondenzaci podstruktury a takové sloučeniny s podstrukturou β-γ takové sloučeniny nebo podstruktury γ s podstrukturou α-β takové sloučeniny nebo podstruktury β s podstrukturami a a γ, s výhodou tak, že podstruktury a a γ jsou stejné, takové sloučeniny způsobme známým samo sebou; nebo (c) hydrolýzu takové sloučeniny ve formě esteru na formu soli nebo volné kyseliny takové sloučeniny; nebo (d) redukci takové sloučeniny, ve které R1 i R2 jsou kyslíky a spolu se spojujícím atomem dusíku tvoří -NO2, na formu sloučeniny, ve které R1 i R2 jsou vodíky; nebo
101 (e) zpracováni substituentu. v takových sloučeninách způsobem známým samo sebou; nebo (f) reakci volné báze takové sloučeniny s kyselinou tak, že vznikne farmaceuticky přijatelná sůl; nebo (g) reakci soli takové sloučeniny vzniklé přídavkem kyseliny s bází na formu odpovídající volné báze; nebo (h) převedeni soli takové sloučeniny na jinou farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce X; nebo (i) rozštěpení racemické směsi v jakýchkoliv poměrech takové sloučeniny tak, že se získají její stereoizomery.
45. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 35 jako modelu pro získání a/nebo vývoj sloučenin, které dokáží stimulovat kinasovou aktivitu inzulínového receptoru, aktivovat inzulínový receptor a stimulovat příjem glukosy do buněk, které nesou inzulínový receptor.
46. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 35 pro léčení nemoci savce vybrané ze skupiny sestávající z hyperglykémie, cukrovky typu I a cukrovky typu II, které zahrnuje spolupodávání takové sloučeniny s podterapeutickou dávkou inzulínu tak, aby se dosáhlo terapeutické účinnosti.
47. Způsob přípravy sloučenin, které napodobují funkci sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 35, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(a) podrobení testované sloučeniny výběru pro stanovení její stimulace kinasové aktivity inzulínového receptoru ve vztahu ke sloučenině podle kteréhokoliv z nároků 1 až 35; a (b) příprava takové testované sloučeniny v případě, že vykazuje stimulaci kinasové aktivity inzulínového receptoru.
102 ·· ·· ·· ·· » « « · · · * · • · · * · · ···»*· · • · · · · · «φ«· ·· *· ··»·
48, Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 35 pro vyhodnocení, optimalizaci nebo standardizaci biotestů.
CZ2002234A 1999-07-29 2000-07-28 Nové naftylsulfonové kyseliny a příbuzné sloučeniny jako agonisté příjmu glukosy CZ2002234A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14644499P 1999-07-29 1999-07-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002234A3 true CZ2002234A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=22517390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002234A CZ2002234A3 (cs) 1999-07-29 2000-07-28 Nové naftylsulfonové kyseliny a příbuzné sloučeniny jako agonisté příjmu glukosy

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6653321B1 (cs)
EP (1) EP1200396A1 (cs)
JP (1) JP2003507361A (cs)
KR (1) KR100639544B1 (cs)
CN (1) CN1282641C (cs)
AR (1) AR031524A1 (cs)
AU (1) AU773828B2 (cs)
BR (1) BR0012836A (cs)
CA (1) CA2377668C (cs)
CZ (1) CZ2002234A3 (cs)
EA (1) EA006704B1 (cs)
FR (2) FR2796942B1 (cs)
HK (1) HK1046268B (cs)
HU (1) HUP0202168A3 (cs)
IL (2) IL147032A0 (cs)
IT (1) ITTO20000745A1 (cs)
MX (1) MXPA02001023A (cs)
NO (1) NO20020425L (cs)
NZ (1) NZ516249A (cs)
PL (1) PL353359A1 (cs)
TR (1) TR200200250T2 (cs)
TW (1) TWI256384B (cs)
UA (1) UA74555C2 (cs)
WO (1) WO2001012591A1 (cs)
ZA (1) ZA200200128B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2241867T3 (es) * 2000-09-07 2005-11-01 Telik, Inc. Amidas del acido bencenotricarboxilico como activadores del receptor de insulina.
US6528037B2 (en) 2000-10-11 2003-03-04 Telik, Inc. Method for determining whether a compound is an insulin receptor kinase activator
US20130261130A1 (en) * 2010-11-01 2013-10-03 Shaheen Ahmed Neurotrypsin inhibitors
CN104557695A (zh) * 2015-02-12 2015-04-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其用途
CN106831567A (zh) * 2015-02-12 2017-06-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其用途
CN104557698A (zh) * 2015-02-12 2015-04-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含喹啉基和烷氧苯基结构的葡萄糖激酶活化剂及用途
CN104557700A (zh) * 2015-02-12 2015-04-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含腈基喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
CN104592112A (zh) * 2015-02-12 2015-05-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含喹啉和硝基苯结构的葡萄糖激酶活化剂及用途
CN104592113A (zh) * 2015-02-12 2015-05-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含喹啉和腈基苯结构的葡萄糖激酶活化剂及用途
CN104610143A (zh) * 2015-02-12 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基喹啉结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH488212A (de) 1967-09-01 1970-03-31 Ciba Geigy Photographisches Material
US4118232A (en) 1971-04-07 1978-10-03 Ciba-Geigy Ag Photographic material containing sulphonic acid group containing disazo dyestuffs
CA987310A (en) 1971-04-07 1976-04-13 Ciba-Geigy Ag Azo dyestuffs, their manufacture and use
US4051176A (en) 1976-05-10 1977-09-27 American Cyanamid Company Ureidophenylenebis(carbonylimino)dinaphthalenetrisulfonic acid compounds
US4129591A (en) 1976-10-27 1978-12-12 American Cyanamid Company Ureida-phenylenebis(substituted imino)multianionic substituted dinaphthalene sulfonic acids and salts
US4102917A (en) * 1977-06-01 1978-07-25 American Cyanamid Company Substituted phenyl naphthalenesulfonic acids
US4120891A (en) 1977-07-01 1978-10-17 American Cyanamid Company Ureylene naphthalene sulfonic acids
US4132730A (en) * 1977-07-29 1979-01-02 American Cyanamid Company Ureylene naphthalene sulfonic acids
US4229371A (en) * 1977-07-29 1980-10-21 American Cyanamid Company Ureylene naphthalene sulfonic acid intermediates
WO1992022610A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Azo-dye derivatives exhibiting anti-hiv activity
US5589510A (en) 1994-06-02 1996-12-31 Fuji Immunopharmaceuticals Corp. Method for inhibiting retroviral infection by administering a naphthalenesulfonic acid compound
DE19521589A1 (de) 1995-06-14 1996-12-19 Bayer Ag Polyfunktionelle Azoreaktivfarbstoffe
CA2278023A1 (en) * 1997-01-15 1998-07-23 Telik, Inc. Modulators of insulin receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
FR2796942A1 (fr) 2001-02-02
FR2796942B1 (fr) 2003-02-07
AU773828B2 (en) 2004-06-10
CN1365354A (zh) 2002-08-21
US6653321B1 (en) 2003-11-25
EP1200396A1 (en) 2002-05-02
CA2377668A1 (en) 2001-02-22
AR031524A1 (es) 2003-09-24
JP2003507361A (ja) 2003-02-25
ZA200200128B (en) 2003-04-07
TR200200250T2 (tr) 2002-05-21
MXPA02001023A (es) 2003-07-21
IL147032A0 (en) 2002-08-14
AU6506600A (en) 2001-03-13
CA2377668C (en) 2008-12-02
KR100639544B1 (ko) 2006-10-27
FR2830531A1 (fr) 2003-04-11
HUP0202168A2 (en) 2002-10-28
NZ516249A (en) 2004-03-26
ITTO20000745A0 (it) 2000-07-28
TWI256384B (en) 2006-06-11
IL147032A (en) 2006-08-01
UA74555C2 (en) 2006-01-16
ITTO20000745A1 (it) 2002-01-28
NO20020425D0 (no) 2002-01-28
HK1046268B (zh) 2007-09-07
HK1046268A1 (en) 2003-01-03
EA006704B1 (ru) 2006-02-24
WO2001012591A1 (en) 2001-02-22
BR0012836A (pt) 2002-04-30
HUP0202168A3 (en) 2005-04-28
CN1282641C (zh) 2006-11-01
PL353359A1 (en) 2003-11-17
KR20020033746A (ko) 2002-05-07
FR2830531B1 (fr) 2006-09-22
EA200200095A1 (ru) 2002-06-27
NO20020425L (no) 2002-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU776438B2 (en) Naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
EP2018165B1 (fr) COMPOSES DIMERES AGONISTES DES RECEPTEURS DES FGFs
CZ2002234A3 (cs) Nové naftylsulfonové kyseliny a příbuzné sloučeniny jako agonisté příjmu glukosy
US8877739B2 (en) Prophylactic agent or therapeutic agent for diabetes or obesity
US9000208B2 (en) Glutamate derivatives or salts thereof
EP1289936B1 (en) Substituted stilbenes as glucose uptake enhancers
EP1315695B1 (en) Benzene tricarboxylic acid amides as insulin receptor activators
AU2001288891B2 (en) Benzene tricarboxylic acid amides as insulin receptor activators
AU2001288891A1 (en) Benzene tricarboxylic acid amides as insulin receptor activators