ES2241867T3 - Amidas del acido bencenotricarboxilico como activadores del receptor de insulina. - Google Patents
Amidas del acido bencenotricarboxilico como activadores del receptor de insulina.Info
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Abstract
El uso de un compuesto de fórmula: en la que: R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, aril(alquilo C1- C10), aril(alquilo C1-C10) sustituido, heteroaril(alquilo C1-C10), heteroaril(alquilo C1-C10) sustituido o alquenilo C2-C10, o R1 y R2 junto con el nitrógeno común son heteroarilo C3¿C9 o heterociclo C3¿C5, y Z es OH, Cl, Br, F, OR1 o NR1R2, en donde R1 y R2 son como se han definido anteriormente, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de estereoisómero simple o de mezcla de estereoisómeros del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
Description
Amidas del ácido bencenotricarboxílico como
activadores del receptor de insulina.
La presente invención se refiere a compuestos
químicos, composiciones farmacéuticas que comprenden los citados
compuestos, usos de los citados compuestos y composiciones y
procesos para su fabricación. Específicamente, esta invención se
refiere a medios para aumentar la absorción insulinodependiente de
glucosa. Más específicamente, la invención concierne a compuestos y
composiciones farmacéuticas que activan la quinasa del receptor de
insulina, lo cual origina una sensibilidad mayor a la insulina y un
incremento de la absorción de glucosa, así como a procesos para la
preparación de los compuestos. Como tal, la invención también
concierne a métodos o usos de los compuestos para el tratamiento de
animales con hiperglucemia, especialmente para el tratamiento de la
diabetes tipo 2.
Entre las muchas funciones realizadas por
hormonas peptídicas y proteínicas en el metabolismo está la
interacción de alta especificidad con receptores. El receptor de
insulina está presente en casi todas las células y, a altas
concentraciones, en las células del hígado, músculos esqueléticos y
tejido adiposo. La unión específica por insulina y la estimulación
resultante del receptor de insulina es un elemento esencial en el
metabolismo y almacenamiento de los hidratos de carbono.
Los diabéticos carecen de secreción endógena
suficiente de la hormona insulina (diabetes tipo 1) o tienen una
ruta de señalización mediada por el receptor de insulina que es
resistente a la insulina endógena o exógena [diabetes mellitus tipo
2 o no insulinodependiente (NIDDM)]. La diabetes tipo 2 es la forma
más común de diabetes, afectando aproximadamente al 5% de
individuos en las naciones industrializadas. En los diabéticos tipo
2, los tejidos principales sensibles a la insulina, como el hígado,
músculos esqueléticos y tejido graso, exhiben resistencia a la
insulina [Haring y Mehnert, Diabetologia,
36:176-182 (1993); Haring et al.,
Diabetologia, 37 supl. 2:S149-154 (1994)]. La
resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 es compleja y
probablemente multifactorial pero parece ser causada por una señal
deteriorada desde el receptor de insulina al sistema de transporte
de glucosa y a glucógeno sintasa. Se ha implicado el deterioro de
la quinasa del receptor de insulina en la patogénesis de este
defecto de señalización. También se ha encontrado resistencia a la
insulina en muchos individuos no diabéticos y esto puede ser un
factor etiológico fundamental en el desarrollo de la enfermedad
[Reaven, Diabetes, 37:1.595-1.607
(1988)].
Se conoce considerable información relativa al
propio receptor de insulina. El receptor consta de cuatro
subunidades distintas que consisten en dos subunidades á idénticas
y dos subunidades \beta idénticas. Las subunidades \beta
contienen un sitio de actividad de tirosina quinasa y los sitios de
unión a ATP. El receptor de insulina es activado por
autofosforilación de restos clave de tirosina en su dominio de
tirosina quinasa citoplasmática. Esta autofosforilación se requiere
para la actividad posterior del receptor de insulina. La
autofosforilación estabiliza la quinasa del receptor activado
originando una cascada de fosforilación que implica a proteínas
intracelulares de señalización.
En la actualidad hay soluciones farmacológicas
limitadas para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Actualmente se
usa insulina como tratamiento pero tiene el inconveniente de que
debe ser inyectada. Aunque se han descrito varios análogos
peptídicos de insulina, ninguno con un peso molecular inferior a
aproximadamente 5.000 daltones conserva la actividad. Algunos
péptidos que interaccionan con sitios de la subunidad \beta del
receptor de insulina han mostrado aumento de la actividad de
insulina sobre su receptor [Kole et al., J. Biol..
Chem., 271:31.619-31.626 (1996); Kasuya et
al., Biochem. Biophys. Res. Commun.,
200:777-783 (1994)]. Kohanski y otros han publicado
una diversidad de especies policatiónicas que generan un efecto
basal pero aumentan poco la acción de insulina [Kohanski, J.
Biol.. Chem., 264:20.984-20.991 (1989); Xu et
al., Biochemistry, 30:11.811-11.819
(1991)]. Aparentemente estos péptidos actúan sobre el dominio de la
quinasa citoplasmática del receptor de insulina.
Además, se ha encontrado que ciertos componentes
no peptídicos aumentan las propiedades agonistas de hormonas
peptídicas pero parece que ninguno actúa directamente sobre la
quinasa del receptor de insulina. Por ejemplo, se ha descrito la
capacidad de tiazolidinodionas, como pioglitazona, de aumentar la
diferenciación de adipocitos [Kletzien et al., Mol.
Pharmacol., 41:393 (1992)]. Estas tiazolidinodionas representan
una clase de compuestos antidiabéticos potenciales que aumentan la
respuesta de tejidos diana a la insulina [Kobayashi,
Diabetes, 41:476 (1992)]. Las tiazolidinodionas ponen en
marcha el PPAR_{\gamma}, factor de transcripción nuclear implicado
en la diferenciación de adipocitos [Kliewer et al., J.
Bio. Chem., 170:12.953 (1995)]. Otros agentes antidiabéticos
actualmente en uso incluyen secretagogos de insulina (como las
sulfonilureas) y biguanidas (como la metformina) que inhiben la
producción hepática de glucosa. Hasta la fecha, no se han
descubierto sustancias no peptídicas que puedan imitar el efecto
activador de insulina en el receptor de insulina.
Se han estudiado extensamente las amidas del
ácido trimésico. Hay numerosas citas relativas a su uso en
polímeros y generación de polímeros (por ejemplo, US 5.973.076 y EP
940431A1). Sin embargo, estos compuestos son generalmente muy
lipófilos y no tienen una funcionalidad ácida anexa a ellos. Se ha
encontrado que compuestos con ácidos carboxílicos como grupos
terminales son útiles como quelatos de metales de transición para
la preparación de polímeros (DE 4.229.182), geles rígidos de
poliamidas [Polym. Mater. Sci. Eng. (1992), 66, 154] y como
recubrimientos de aluminio y aleaciones de aluminio (DE
3.327.191).
Se ha encontrado que algunas amidas del ácido
trimésico tienen efectos biológicos. Se han descrito amidas del
ácido trimésico como inhibidores de la agregación de plaquetas (JP
08333324A2) y antiinflamatorios (US 5.750.573, número de serie
184.540), pero estos compuestos tienen una guanidina muy básica,
amidina o una única amidinohidrazona o guanilhidrazona como
funcionalidades terminales. Compuestos con grupos funciones
terminales muy ácidos incluyen (EP 741128A2, WO 96/14324A1) ésteres
sulfatos de aminoazúcares como inhibidores de la migración y
proliferación de células, y compuestos multianiónicos como
inhibidores del complemento (US 4.123.455).
En la técnica se conocen una diversidad de
derivados de ácidos sulfónicos polianiónicos y se han establecido
como agentes terapéuticos potenciales para una diversidad de
enfermedades. La suramina, descrita en 1917, es un ácido
polisulfónico que ha sido investigado extensamente [Dressel, J.
Chem. Ed., 38:585 (1961); Dressel, J. Chem. Ed., 39:320
(1962)]. Tiene usos terapéuticos como antihelmíntico y
antiprotozoario. Más recientemente, se ha descrito como inhibidor de
la transcriptasa inversa en ciertos retrovirus aviares y murinos
[De Clercq, Cancer Letter, 8:9 (1979); Mitsuya et
al., Science, 226:172 (1984)]. Estudios recientes indican
que análogos polianiónicos de la suramina tienen actividad
antiangiogénica, antiproliferativa y antivírica [Gagliardi et
al., Cancer Chemother. Pharmacol., 41:117 (1988); Doukas
et al., Cancer Res., 55:5.161 (1995); Mohan et
al., Antiviral Chem., 2:215 (1991)]. En la bibliografía
de patentes se han descrito una serie de otros ácidos
hidroxinaftalenodisulfónicos sustituidos como inhibidores del
complemento (US 4.046.805, US 4.132.730, US 4.129.591, US
4.120.891, US 4.102.917 y US 4.051.176). Sin embargo, la
bibliografía sobre las amidas del ácido trimésico no sugiere que
estos compuestos sean útiles en el tratamiento de la hiperglucemia
o diabetes.
Un aspecto de esta invención se refiere al uso de
compuestos representados por la siguiente fórmula:
en la
que:
R^{1} y R^{2} son, independientemente,
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, arilo, arilo
sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo,
heterociclo sustituido, aril(alquilo
C_{1}-C_{10}), aril(alquilo
C_{1}-C_{10}) sustituido,
heteroaril(alquilo C_{1}-C_{10}),
heteroaril(alquilo C_{1}-C_{10})
sustituido o alquenilo C_{2}-C_{10}, o R^{1}
y R^{2} junto con el nitrógeno común son heteroarilo
C_{3}-C_{9} o heterociclo
C_{3}-C_{5}, y
Z es OH, Cl, Br, F, OR^{1} o NR^{1}R^{2},
en donde R^{1} y R^{2} son como se han definido
anteriormente,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, en forma de estereoisómero simple o de mezcla de
estereoisómeros de los mismos,
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la hiperglucemia, diabetes tipo 1 o diabetes tipo
2.
Un segundo aspecto de la invención se refiere a
compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R es naftilo o naftilo sustituido, y
Z es OH, Cl, Br, F, OR^{1} o NR^{1}R^{2},
en donde R^{1} y R^{2} son, independientemente, hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, arilo, arilo
sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo,
heterociclo sustituido, aril(alquilo
C_{1}-C_{10}), aril(alquilo
C_{1}-C_{10}) sustituido,
heteroaril(alquilo C_{1}-C_{10}),
heteroaril(alquilo C_{1}-C_{10})
sustituido o alquenilo C_{2}-C_{10}, o R^{1} y
R^{2} junto con el nitrógeno común son heteroarilo
C_{3}-C_{9} o heterociclo
C_{3}-C_{5},
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, en forma de estereoisómero simple o de mezcla de
estereoisómeros de los mismos.
Un tercer aspecto de la invención se refiere al
uso de compuestos de fórmula (Ia) o de una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en forma de estereoisómero simple o de
mezcla de estereoisómeros de los mismos, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la hiperglucemia, diabetes tipo
1 o diabetes tipo 2.
Un cuarto aspecto de la invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
(Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de
estereoisómero simple o de mezcla de estereoisómeros del mismo, y
por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Específicamente, los compuestos representados por
las fórmulas (I) y (Ia) y las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos, en forma de estereoisómero simple o de mezcla de
estereoisómeros de los mismos, son útiles para estimular la
actividad de quinasa del receptor de insulina, activar el receptor
de insulina, aumentar la activación del receptor de insulina o
aumentar la absorción de glucosa en las células y, por
consiguiente, son útiles para el tratamiento de la hiperglucemia,
diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2.
Un aspecto adicional de la invención se refiere
al uso de los compuestos de fórmula I o de sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos o de estereoisómeros simples o mezclas de
estereoisómeros de los mismos o de composiciones que contienen
dichos compuestos en el tratamiento de la hiperglucemia, diabetes
tipo 1 o diabetes tipo 2 en mamíferos, como seres humanos. Todos
estos métodos de tratamiento comprenden la etapa de administrar una
cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I o de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o de un estereoisómero
simple o mezcla de estereoisómeros del mismo al mamífero que
necesite dicho tratamiento. El método de tratamiento también puede
comprender administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente
eficaz del compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo o de un estereoisómero simple o mezcla de
estereoisómeros del mismo, con insulina.
También otro aspecto de la invención se refiere a
los procesos para la preparación de compuestos de fórmula I o de
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o de
estereoisómeros simples o mezclas de estereoisómeros de los
mismos.
"Alquilo", como en "alquilo" o
"alquiloxi", significa un resto hidrocarbilo monovalente
C_{1}-C_{20} que puede ser lineal, ramificado o
cíclico. "Alquilo inferior", como en "alquilo inferior",
"halo(alquilo inferior)", "aril(alquilo
inferior)" o "heteroaril(alquilo inferior)",
significa un alquilo C_{1}-C_{10}. El término
"alquilo inferior" incluye restos como metilo, etilo,
isopropilo, propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo,
ciclopropilmetilo, ciclohexilo o ciclohexilmetilo. Se prefieren
alquilos inferiores C_{1}-C_{6}.
"Alquilo sustituido" o "alquilo inferior
sustituido" es un alquilo o alquilo inferior, respectivamente,
que está típicamente mono-, di- o trisustituido con un resto como
arilo, arilo sustituido, heteroarilo, nitro, ciano, halo,
-OR, -SR, -C(O)R, -OC(O)R,
-C(O)OR, -NRR^{3}, -S(O)_{2}OR,
-OS(O)_{2}R, -S(O)_{2}NRR^{3},
-NRS(O)_{2}R^{3}, -C(O)OR,
-C(O)NRR^{3} o -NRC(O)R^{3}, en
donde R y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, alquilo
inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido,
heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior),
aril(alquilo inferior) sustituido o aril(alquilo
inferior). Se prefieren particularmente alquilos sustituidos o
alquilos inferiores sustituidos que estén sustituidos con uno a
tres sustituyentes seleccionados del grupo formado por ciano, halo,
alquiloxi inferior, tío, nitro, amino o hidroxi.
El término "halo(alquilo inferior)"
significa un alquilo inferior sustituido con uno a tres grupos
halo, que además pueden ser ejemplificados por radicales
como -CH_{2}Br, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3} y
-CH_{2}CCl_{3}.
"Arilo", como en "arilo",
"ariloxi" y "aril(alquilo inferior)", significa un
radical derivado de un hidrocarburo aromático que contiene 6 a 20
átomos de carbono en el anillo y que tiene un solo anillo (por
ejemplo, fenilo), o dos o más anillos condensados, preferiblemente
2 a 3 anillos condensados (por ejemplo, naftilo) o dos o más
anillos aromáticos, preferiblemente 2 a 3 anillos aromáticos, que
están unidos por un enlace simple (por ejemplo, bifenilo).
El arilo es preferiblemente C_{6}-C_{16} y
aún más preferiblemente C_{6} a C_{14}.
"Arilo sustituido" es un radical arilo que
está sustituido, una o varias veces, con un resto como alquilo,
alquilo sustituido, acetilo, arilo, arilo sustituido, halo, ciano,
nitro, -OR, -SR, -C(O)R,
-OC(O)R, -NRR^{3}, -S(O)_{2}R,
-S(O)_{2}OR, -OS(O)_{2}R,
-S(O)_{2}NRR^{3},
-NRS(O)_{2}R^{3}, -C(O)OR,
-C(O)NRR^{3}, tetrazolilo o
-NRC(O)R^{3}, en donde R y R^{3} son,
independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior
sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo,
heteroaril(alquilo inferior), aril(alquilo inferior) o
aril(alquilo inferior) sustituido. Un arilo sustituido puede
estar sustituido una a siete veces con cualquier combinación de los
radicales antes enumerados. Sin embargo, preferiblemente el arilo
sustituido es mono-, di- o trisustituido. Sustituyentes
especialmente preferidos en un arilo sustituido son alquilo
inferior, halo(alquilo inferior), halo, ciano, tío, nitro,
amino, alquiloxi inferior o hidroxi. Los radicales
-S(O)_{2}R, -S(O)_{2}OR,
-S(O)_{2}NRR^{3}, -C(O)OR,
-C(O)NRR^{3} y tetrazolilo, en los que R y R^{3}
son, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior son también
sustituyentes especialmente preferidos de arilos sustituidos en los
compuestos de la presente invención.
"Heteroarilo", como en "heteroarilo" y
"hetaroaril(alquilo inferior)", significa un radical
derivado de un hidrocarburo aromático que contiene 5 a 14 átomos en
el anillo, de los que 1 a 5 son hetroátomos elegidos,
independientemente, de N, O o S, e incluye anillos monocíclicos,
heterocíclicos condensados, carbocíclicos condensados y aromáticos
heterocíclicos (por ejemplo, tienilo, furilo, pirrolilo,
pirimidinilo, isoxazolilo, oxazolilo, indolilo, isobenzofuranilo,
purinilo, isoquinolilo, pteridinilo, imidazolilo, piridilo,
pirazolilo, pirazinilo, quinolilo, tetrazolilo, etc.).
Un "heteroarilo sustituido" puede tener uno
a tres sustituyentes como alquilo, alquilo sustituido, acetilo,
halo, ciano, nitro, arilo, arilo sustituido, -OR, -SR,
-C(O)R, -OC(O)R, -NRR^{3},
-S(O)_{2}R, -S(O)_{2}OR,
-OS(O)_{2}R, -S(O)_{2}NRR^{3},
-NRS(O)_{2}R^{3}, -C(O)OR,
-C(O)NRR^{3}, -NRC(O)R^{3} o
tetrazolilo, en donde R y R^{3} son, independientemente,
hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo,
arilo sustituido, heteroarilo, heteroaril(alquilo inferior),
aril(alquilo inferior) o aril(alquilo inferior)
sustituido. Además, opcionalmente cualesquiera dos sustituyentes
adyacentes del heteroarilo pueden formar juntos un alquilenodioxi
inferior. Sustituyentes particularmente preferidos en el
heteroarilo sustituido incluyen hidroxi, halo, alquiloxi inferior,
ciano, tío, nitro, alquilo inferior, halo(alquilo inferior)
o amino.
"Heterociclo" significa un radical derivado
de un hidrocarburo alifático cíclico que contiene 5 a 14 átomos en
el anillo, de los que 1 a 5 son heteroátomos elegidos,
independientemente, de N, O o S. Se prefieren anillos monocíclicos
(por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo,
etc.).
Un "heterociclo sustituido" puede tener uno
a tres sustituyentes, preferiblemente sustituyentes como alquilo,
alquilo sustituido, halo, ciano, nitro, -OR, -SR,
-C(O)R, -OC(O)R, -NRR^{3},
-S(O)_{2}OR, -OS(O)_{2}R,
-S(O)_{2}NRR^{3},
-NRS(O)_{2}R^{3}, -C(O)OR,
-C(O)NRR^{3} o -NRC(O)R^{3}, en
donde R y R^{3} son, independientemente, hidrógeno, alquilo
inferior, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo,
heteroaril(alquilo inferior), aril(alquilo inferior) o
aril(alquilo inferior) sustituido. Los sustituyentes
particularmente preferidos en un heterociclo sustituido incluyen
alquilo inferior, halo(alquilo inferior), halo, ciano, tío,
amino, alquiloxi inferior o hidroxi.
"Aril(alquilo inferior)" significa un
radical alquilo inferior que está sustituido con un arilo, definido
anteriormente. "Aril(alquilo inferior) sustituido"
significa un radical aril(alquilo inferior) que tiene uno a
tres sustituyentes en la porción arílica o en la porción alquílica
del radical o en ambas porciones.
"Heteroaril(alquilo inferior)"
significa un radical alquilo inferior que está sustituido con un
heteroarilo, definido anteriormente. "Heteroaril(alquilo
inferior) sustituido" significa un radical
heteroaril(alquilo inferior) que tiene uno a tres
sustituyentes en la porción heteroarílica o en la porción alquílica
del radical o en ambas porciones.
"Alquiloxi inferior" significa un radical
-OR^{4}, en donde R^{4} es alquilo inferior.
"Alquenilo inferior" significa un grupo
C_{2}-C_{10} insaturado (ramificado o no
ramificado) que tiene el número especificado de átomos de carbono o
hasta 10 átomos de carbono si no se especifica limitación alguna en
el número de átomos de carbono y que tiene 1 o más dobles enlaces
en el grupo. Ejemplos de alquenilo inferior son etenilo, propenilo,
butenilo, pentenilo y hexenilo, en sus diversas formas isómeras, en
los que el o los dobles enlaces pueden estar situados en cualquier
parte del grupo.
"Halo" significa bromo, yodo, fluoro o
cloro.
"Sustituyente que no interfiere" (como, por
ejemplo, en la descripción de compuestos de la fórmula IV indicada
más adelante) significa un sustituyente que, cuando está presente
en un compuesto dado, no disminuye sustancialmente ni inhibe una
bioactividad particular deseada del compuesto, como la capacidad del
compuesto de estimular la actividad de quinasa del receptor de
insulina, activar el receptor de insulina o estimular la absorción
de glucosa en células que tienen el receptor de insulina. La
presencia del sustituyente que no interfiere no debe afectar
perjudicialmente a la bioactividad del compuesto en más de
aproximadamente 30%. Preferiblemente, el sustituyente que no
interfiere disminuye la bioactividad del compuesto en menos de
aproximadamente 10%. Lo más preferiblemente, el sustituyente que no
interfiere no disminuye la bioactividad del compuesto en un grado
detectable. Sin embargo, el efecto de la presencia del sustituyente
que no interfiere en el compuesto no necesita ser neutra. Por
ejemplo, el sustituyente que no interfiere puede incrementar
opcionalmente una bioactividad particular del compuesto.
Sustituyentes adecuados que no interfieren incluyen, pero sin
carácter limitativo, hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido,
ciano, halo, nitro, -SR^{5}, -OR^{5} y -NR^{5}R^{6}, en
los que R^{5} y R^{6} son, independientemente, hidrógeno,
alquilo inferior o alquilo inferior sustituido.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" puede
ser cualquier sal derivada de un ácido inorgánico u orgánico o de
una base inorgánica u orgánica. El término "anión
farmacéuticamente aceptable" se refiere al anión de dichas sales
por adición de un ácido. El término "catión farmacéuticamente
aceptable" se refiere a un catión formado por adición de una
base. La sal y/o el anión o catión se eligen para no ser indeseable
biológicamente ni de algún otro modo.
"Estereoisómeros" son compuestos que tienen
la misma secuencia de enlaces covalentes y difieren en la
disposición relativa de sus átomos en el espacio.
Se pueden formar "sales internas" o
"zwitteriones" transfiriendo un protón del grupo carboxilo al
par de electrones desapareados del átomo de nitrógeno del grupo
amino.
El término "asimétrico" se refiere a
compuestos que no presentan identidad entre sus constituyentes
dispuestos en caras opuestas de un plano.
Derivado "activado" se refiere a una forma
reactiva de un compuesto que hace activo al compuesto en una
reacción química deseada, en la que el compuesto original es sólo
moderadamente reactivo o no reactivo. La activación se consigue por
formación de un derivado o un grupo químico en la molécula con un
contenido mayor de energía libre que el del compuesto original, lo
cual hace que la forma activada sea más susceptible a reaccionar
con otro reactivo.
"Radiomarcador" es un átomo, radical o
compuesto radiactivo. El radiomarcado consiste en introducir y
producir artificialmente isótopos radiactivos de un elemento en un
compuesto en cantidad suficiente para el análisis químico.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa
la cantidad que, cuando se administra a un animal para tratar una
enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento de la
enfermedad.
"Tratar" o "tratamiento" de una
enfermedad en un mamífero incluye:
- (1)
- prevenir que ocurra la enfermedad en un mamífero que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que todavía no padece ni presenta síntomas de la enfermedad,
- (2)
- inhibir la enfermedad, esto es, detener su desarrollo, o
- (3)
- aliviar la enfermedad, esto es, causar regresión de la enfermedad.
El término "enfermedad", en el contexto de
la presente invención, incluye la hiperglucemia y la diabetes.
"Porción de quinasa", referida al receptor
de insulina, significa el dominio de la tirosina quinasa
citoplasmática del receptor de insulina.
Los compuestos de la presente invención se pueden
representar por la siguiente fórmula:
Fórmula
I
en la
que:
R^{1} y R^{2} son, independientemente,
hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo,
arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo,
heterociclo sustituido, aril(alquilo inferior),
aril(alquilo inferior) sustituido, heteroaril(alquilo
inferior), heteroaril(alquilo inferior) sustituido o
alquenilo inferior, o R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno
común son heteroarilo C_{3}-C_{9} o heterociclo
C_{3}-C_{5}, y
Z es OH, Cl, Br, F, OR^{1} o NR^{1}R^{2},
en donde R^{1} y R^{2} son como se han definido
anteriormente,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos o un estereoisómero simple o mezcla de estereoisómeros de
los mismos.
Ciertos compuestos de la invención pueden
contener uno o más centros quirales. En tales casos, todos los
estereoisómeros están dentro del alcance de esta invención. Los
compuestos de la invención incluyen los estereoisómeros aislados
individualmente así como mezclas de dichos estereoisómeros.
Los expertos ordinarios en la técnica deben
entender que los compuestos pueden comprender un átomo o átomos
radiactivos capaces de servir como radiomarcadores para señalar la
presencia de los compuestos en ensayos y en tejidos biológicos,
pudiendo ser útiles, por ejemplo, en ensayos de receptores o en
ensayos de unión, o para seguir la distribución y metabolismo de
los compuestos en un animal. Así, el citado compuesto comprende un
compuesto radiomarcado.
Las sales farmacéuticamente aceptables y los
cationes y aniones de los compuestos de la invención también están
comprendidos por la presente invención y son útiles en los métodos
y composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
sales que se pueden formar cuando los protones ácidos presentes
pueden reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Típicamente se
trata el compuesto matriz con un exceso de un reactivo alcalino,
como un hidróxido, carbonato o alcóxido, que contenga un catión
apropiado. Cationes como Na^{+}, K^{+}, Ca^{2+} y
NH_{4}^{+} son ejemplos de cationes presentes en sales
farmacéuticamente aceptables. Especialmente útiles son las sales de
Na^{+}. Por lo tanto, las bases inorgánicas aceptables incluyen
hidróxido de aluminio, hidróxido cálcico, hidróxido potásico,
carbonato sódico e hidróxido sódico. También se pueden preparar
sales usando bases orgánicas, como etanolamina, dietanolamina,
trietanolamina, N-metilglucamina y trometamina.
Si los compuestos de la invención contienen un
grupo básico, se puede preparar una sal por adición de un ácido. Se
preparan sales de los compuestos por adición de un ácido de una
manera estándar, en un disolvente adecuado, a partir del compuesto
matriz y un exceso de un ácido, como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico (que da las sales sulfatos y
bisulfatos), ácido nítrico, ácido fosfórico, etc., o de un ácido
orgánico, como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico,
ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido salicílico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido hexanoico, ácido
heptanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido láctico, ácido
o-(4-hidroxi-benzoil)benzoico,
ácido etano-1,2-disulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-clorobencenosulfónico, ácido
naftaleno-2-sulfónico, ácido
canfosulfónico, ácido
4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido
4,4'-metilenobis(3-hidroxi-2-naftoico),
ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético,
ácido terc-butilacético, ácido laurilsulfúrico,
ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
ácido esteárico, ácido mucónico, etc.
Algunos de los compuestos forman sales internas o
zwitteriones.
Una realización de la invención es un compuesto
de fórmula
en la
que:
R^{1} y R^{2} son, independientemente,
hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo,
arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo,
heterociclo sustituido, aril(alquilo inferior),
aril(alquilo inferior) sustituido, heteroaril(alquilo
inferior), heteroaril(alquilo inferior) sustituido o
alquenilo inferior, o R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno
común son heteroarilo C_{3}-C_{9} o heterociclo
C_{3}-C_{5}, y
Z es OH, Cl, Br, F, OR^{1} o NR^{1}R^{2},
en donde R^{1} y R^{2} son como se han definido
anteriormente,
y en el que el citado compuesto no es
3-[(3,5-bis{N-[3,5-bis(metoxi-
carbonil)fenil]carbamoil}fenil)carbonilamino]-5-(metoxicarbonil)benzoato
de metilo ni ácido 5-({3,5-bis[N-(3,5-
dicarboxifenil)carbamoil]fenil}carbonilamino)benceno-1,3-dicarboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o
un estereoisómero simple o mezcla de estereoisómeros del mismo.
Una realización adicional de la invención es un
compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} y R^{2} son, independientemente,
hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo,
arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo,
heterociclo sustituido, aril(alquilo inferior),
aril(alquilo inferior) sustituido, heteroaril(alquilo
inferior), heteroaril(alquilo inferior) sustituido o
alquenilo inferior, o R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno
común son heteroarilo C_{3}-C_{9} o heterociclo
C_{3}-C_{5}, y
Z es OH, Cl, Br, F, OR^{1} o NR^{1}R^{2},
en donde R^{1} y R^{2} son como se han definido
anteriormente,
y en el que si Z es -NR^{1}R^{2}, cada
R^{1} es H y cada R^{2} es
3,5-dimetoxicarbonil-fenilo o
3,5-dicarboxifenilo, entonces el compuesto debe
estar radiomarcado,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o
un estereoisómero único o mezcla de estereoisómeros del mismo.
También otra realización de la invención es un
compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} y R^{2} son, independientemente,
hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo,
arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo,
heterociclo sustituido, aril(alquilo inferior),
aril(alquilo inferior) sustituido, heteroaril(alquilo
inferior), heteroaril(alquilo inferior) sustituido o
alquenilo inferior, o R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno
común son heteroarilo C_{3}-C_{9} o heterociclo
C_{3}-C_{5}, y
Z es OH, Cl, Br, F, OR^{1} o NR^{1}R^{2},
en donde R^{1} y R^{2} son como se han definido
anteriormente,
y en el que si Z es -NR^{1}R^{2}, cada
R^{1} (del grupo CONR^{1}R^{2} en la estructura arriba
representada) es H y cada R^{2} (del grupo CONR^{1}R^{2} en
la estructura arriba representada) es
3,5-dimetoxicarbonilfenilo o
3,5-dicarboxifenilo, entonces el compuesto debe ser
asimétrico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o
un estereoisómero único o mezcla de estereoisómeros del mismo.
\newpage
Una realización adicional de la invención es un
compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} y R^{2} son, independientemente,
hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo,
arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo,
heterociclo sustituido, aril(alquilo inferior),
aril(alquilo inferior) sustituido, heteroaril(alquilo
inferior), heteroaril(alquilo inferior) sustituido o
alquenilo inferior, o R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno
común son heteroarilo C_{3}-C_{9} o heterociclo
C_{3}-C_{5}, y
Z es OH, Cl, Br, F, OR^{1} o NR^{1}R^{2},
en los que R^{1} y R^{2} son como se han definido
anteriormente,
y en el que si cada R^{1} es H y cada R^{2}
es 3,5-dimetoxicarbonilfenilo o
3,5-dicarboxifenilo, entonces Z es diferente de
NR^{1}R^{2},
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o
un estereoisómero simple o mezcla de estereoisómeros del mismo.
Una realización adicional de la invención es un
compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} y R^{2} son, independientemente,
hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo,
arilo sustituido con un grupo sulfo, heteroarilo, heteroarilo
sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, aril(alquilo
inferior), aril(alquilo inferior) sustituido,
heteroaril(alquilo inferior), heteroaril(alquilo
inferior) sustituido o alquenilo inferior, o R^{1} y R^{2} junto
con el nitrógeno común son heteroarilo
C_{3}-C_{9} o heterociclo
C_{3}-C_{5}, y
Z es OH, Cl, Br, F, OR^{1} o NR^{1}R^{2},
en donde R^{1} y R^{2} son como se han definido
anteriormente,
y en el que el citado compuesto no es
3-[(3,5-bis{N-[3,5-bis(metoxicarbonil)fenil]carbamoil}fenil)carbonilamino]-5-(metoxicarbonil)benzoato
de metilo ni ácido
5-({3,5-bis[N-(3,5-dicarboxifenil)carbamoil]fenil}carbonilamino)benceno-1,3-dicarboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o
un estereoisómero único o mezcla de estereoisómeros del mismo.
En una realización más preferida de las
realizaciones preferidas antes enumeradas, cada R^{1} es
hidrógeno.
Preferiblemente (para la quinta realización
preferida antes citada), si R^{1} o R^{2} son arilo sustituido
con un grupo sulfo, el arilo es naftilo. Más preferiblemente, si
R^{1} es fenilo, entonces el grupo sulfo está en la posición 2 de
R^{1}.
\newpage
Preferiblemente, los compuestos de fórmula I se
definen como sigue:
Fórmula
I
en la que cada R^{1} y R^{2} de
los compuestos de fórmula I son respectivamente hidrógeno y arilo o
arilo sustituido y Z es OH, Cl, Br, F, OR^{1} o NR^{1}R^{2},
en donde R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente, o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un
estereoisómero único o mezcla de estereoisómeros de los mismos. El
arilo o arilo sustituido es preferiblemente naftilo o naftilo
sustituido. Alternativamente, el arilo o arilo sustituido puede ser
fenilo o fenilo
sustituido.
Más preferiblemente, Z es OH o NR^{1}R^{2}.
Aún más preferiblemente, Z es OH, R^{1} es H y R^{2} es arilo
sustituido. Aún más preferiblemente, R^{2} es naftilo sustituido.
Lo más preferiblemente, R^{2} es naftilo sustituido con
S(O)_{2}OH.
En otra realización preferida, Z es
NR^{1}R^{2}, R^{1} es H y R^{2} es arilo sustituido. Más
preferiblemente, R^{2} es fenilo sustituido. Aún más
preferiblemente, R^{2} es fenilo sustituido con 1 ó 2 grupos
SO_{2}OH o C(O)OR en el que R es hidrógeno o
alquilo inferior. Alternativamente, R^{2} es naftilo sustituido.
Más preferiblemente, R^{2} es naftilo sustituido con 1 ó 2 grupos
SO_{2}OH o C(O)OR en donde R es hidrógeno o alquilo
inferior. Lo más preferiblemente, R^{2} es naftilo sustituido con
SO_{2}OH.
Otro compuesto preferido de fórmula I es un
compuesto de fórmula II:
Fómrula
II
en la que cada R^{1} y R^{2} de
los compuestos de fórmula II son preferiblemente hidrógeno y arilo
o arilo sustituido respectivamente, o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos o un estereoisómero único o mezcla de
estereoisómeros de los mismos. El arilo o arilo sustituido es
preferiblemente naftilo o naftilo sustituido. Alternativamente, el
arilo o arilo sustituido puede ser fenilo o fenilo
sustituido.
Compuestos especialmente preferidos de fórmula II
son compuestos de fórmula III:
\newpage
Fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada Q se define
independientemente como un sustituyente que no interfiere: alquilo
inferior, alquilo inferior sustituido, acetilo, ciano, halo, nitro,
-SR, -OR, -NRR', arilo, arilo sustituido, -C(O)R,
-C(O)OR, -C(O)NRR',
-S(O)_{2}R, -S(O)_{2}NRR',
-S(O)_{2}OR, heteroarilo o heteroarilo sustituido,
donde cada R y R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo
inferior o alquilo inferior sustituido y n es 1-5, o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un
estereoisómero único o mezcla de estereoisómeros de los mismos.
Preferiblemente cada Q es -C(O)OR,
-C(O)NRR', -S(O)_{2}R,
-S(O)_{2}NRR', -S(O)_{2}OR o
tetrazolilo y n es igual a 1. El número de los sustituyentes que no
interfieren depende de las disposiciones espaciales en el anillo
arilo (en este caso,
fenilo).
En una realización preferida de la invención, Q
de los compuestos de fórmula III es -C(O)OR,
-C(O)NRR', -S(O)_{2}
OR, -S(O)_{2}NRR' o tetrazolilo. Más preferiblemente, Q es -S(O)_{2}OR o -S(O)_{2}NRR'. Aún más preferiblemente, Q es -S(O)_{2}OH. En una realización alternativa preferida, Q es -C(O)OH o tetrazolilo.
OR, -S(O)_{2}NRR' o tetrazolilo. Más preferiblemente, Q es -S(O)_{2}OR o -S(O)_{2}NRR'. Aún más preferiblemente, Q es -S(O)_{2}OH. En una realización alternativa preferida, Q es -C(O)OH o tetrazolilo.
Ejemplos de compuestos preferidos de fórmula I
incluyen compuestos de fórmula IV:
Fórmula
IV
en la que cada Q y Q' se definen
independientemente como un sustituyente que no interfiere: alquilo
inferior, alquilo inferior sustituido, acetilo, ciano, halo, nitro,
-SR, -OR, -NRR', arilo, arilo sustituido, -C(O)R,
-C(O)OR, -C(O)NRR',
-S(O)_{2}R, -S(O)_{2}NRR',
-S(O)_{2}OR, heteroarilo o heteroarilo sustituido,
cada R y R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior
o alquilo inferior sustituido y n y n' son independientemente
0, 1, 2, 3, 4 ó 5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos o un estereoisómero o mezcla de estereoisómeros de los
mismos. Preferiblemente cada Q es -C(O)OR,
-C(O)NRR', -S(O)_{2}R,
-S(O)_{2}NRR', -S(O)_{2}OR o
tetrazolilo, en donde R y R' son como se han definido anteriormente.
Preferiblemente, n es igual a 1. El número de los sustituyentes que
no interfieren depende de las disposiciones espaciales en el anillo
arilo (en este caso,
fenilo).
En una realización preferida de la invención, Q
de los compuestos de fórmula IV es -C(O)OR,
-C(O)NRR', -S(O)_{2}
OR, -S(O)_{2}NRR' o tetrazolilo. Más preferiblemente, Q es -S(O)_{2}OR o -S(O)_{2}NRR'. Aún más preferiblemente, Q es -S(O)_{2}OH. En una realización alternativa preferida, Q es -C(O)OH o tetrazolilo. Lo más preferiblemente, n es 1, Q es -S(O)_{2}OH, n' es 0-5 y Q' es un sustituyente que no interfiere seleccionado del grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acetilo, ciano, halo, nitro, -SR, -OR, -NRR', arilo, arilo sustituido, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', heteroarilo o heteroarilo sustituido, en los que cada R y R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido.
OR, -S(O)_{2}NRR' o tetrazolilo. Más preferiblemente, Q es -S(O)_{2}OR o -S(O)_{2}NRR'. Aún más preferiblemente, Q es -S(O)_{2}OH. En una realización alternativa preferida, Q es -C(O)OH o tetrazolilo. Lo más preferiblemente, n es 1, Q es -S(O)_{2}OH, n' es 0-5 y Q' es un sustituyente que no interfiere seleccionado del grupo formado por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acetilo, ciano, halo, nitro, -SR, -OR, -NRR', arilo, arilo sustituido, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', heteroarilo o heteroarilo sustituido, en los que cada R y R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido.
Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen
compuestos de fórmula V:
Fórmula
V
en la que cada Q se define
independientemente como un sustituyente que no interfiere: alquilo
inferior, alquilo inferior sustituido, acetilo, ciano, halo, nitro,
-SR, -OR, -NRR', arilo, arilo sustituido, -C(O)R,
-C(O)OR, -C(O)NRR',
-S(O)_{2}R, -S(O)_{2}NRR',
-S(O)_{2}OR, heteroarilo o heteroarilo sustituido,
en donde cada R y R' son, independientemente, hidrógeno, alquilo
inferior o alquilo inferior sustituido y n es
1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos o un estereoisómero único o mezcla de estereoisómeros de
los mismos. Preferiblemente cada Q es -C(O)OR,
-C(O)NRR', -S(O)_{2}R,
-S(O)_{2}NRR', -S(O)_{2}OR o
tetrazolilo y n es igual a 1. Preferiblemente, n es igual a 1. El
número de los sustituyentes que no interfieren depende de las
disposiciones espaciales en el anillo arilo (en este caso,
fenilo).
En una realización preferida de la invención, Q
de los compuestos de fórmula V es -C(O)OR,
-C(O)NRR', -S(O)_{2}
OR, -S(O)_{2}NRR' o tetrazolilo. Más preferiblemente, Q es -S(O)_{2}OR o -S(O)_{2}NRR'. Aún más preferiblemente, Q es -S(O)_{2}OH. Lo más preferiblemente, n es 1 y Q es -S(O)_{2}OH. En una realización alternativa preferida, Q es -C(O)OH o tetrazolilo.
OR, -S(O)_{2}NRR' o tetrazolilo. Más preferiblemente, Q es -S(O)_{2}OR o -S(O)_{2}NRR'. Aún más preferiblemente, Q es -S(O)_{2}OH. Lo más preferiblemente, n es 1 y Q es -S(O)_{2}OH. En una realización alternativa preferida, Q es -C(O)OH o tetrazolilo.
Compuestos de la presente invención que son
adecuados para usarlos en composiciones farmacéuticas y métodos de
la invención incluyen, pero sin carácter limitativo, los siguientes
compuestos:
(1) ácido
4-({3,5-bis[N-(4-carboxifenil)carbamoil]fenil}carbonilamino)benzoico,
(2) ácido
5-({3,5-bis[N-(6-sulfonaftil)carbamoil]fenil}carbonilamino)naftaleno-2-sulfónico,
(3) ácido
4-({3,5-bis[N-(4-sulfofenil)carbamoil]fenil}carbonilamino)benceno-sulfónico,
(4) ácido
8-({3,5-bis[N-(7-sulfonaftil)carbamoil]fenil}carbonilamino)naftaleno-2-sulfónico,
(5) ácido
3,5-bis[N-(6-sulfonaftil)carbamoil]benzoico,
(6) ácido
5-({3,5-bis[N-(5-sulfonaftil)carbamoil]fenil}carbonilamino)naftaleno-sulfónico,
(7) ácido
4-({3,5-bis[N-(4-sulfonaftil)carbamoil]fenil}carbonilamino)naftalenosulfónico,
(8) ácido
2-({3,5-bis[N-(2-sulfofenil)carbamoil]fenil}carbonilamino)benceno-sulfónico,
(9) ácido
2-({3,5-bis[N-(1-sulfo(2-naftil))carbamoil]fenil}carbonilamino)naftaleno-sulfónico,
(10) ácido
3-({3,5-bis[N-(3-sulfofenil)carbamoil]fenil}carbonilamino)benceno-sulfónico,
(11) ácido
6-({3,5-bis[N-(6-sulfo(2-naftil))carbamoil]fenil}carbonilamino)naftaleno-2-sulfónico,
(12) ácido
6-({3,5-bis[N-(5-sulfo(2-naftil))carbamoil]fenil}carbonilamino)naftalenosulfónico,
(13) ácido
7-({3,5-bis[N-(7-sulfo(2-naftil))carbamoil]fenil}carbonilamino)naftaleno-2-sulfónico,
(14) ácido
2-({3,5-bis[N-(2-carboxifenil)carbamoil]fenil}carbonilamino)benzoico,
(15) ácido
8-({3,5-bis[N-(8-sulfonaftil))carbamoil]fenil}carbonilamino)naftalenosulfónico,
(16)
3-[(3,5-bis{N-[3,5-bis(metoxicarbonil)fenil]carbamoil}fenil)carbonilamino]-5-(metoxicarbonil)benzoato
de metilo,
(17) ácido
4-{[(3,5-bis{N-[(4-carboxifenil)metil]carbamoil}fenil)carbonilamino]-metilbenzoico,
(18)
3-[(3,5-bis{N-[3-(metoxicarbonil)fenil]carbamoil}fenil)carbonilamino]benzoato
de metilo,
(19)
4-({[3,5-bis(N-{[4-(metoxicarbonil)fenil]metil}carbamoil)fenil]carbonilamino}metilbenzoato
de metilo,
(20)
4-[(3,5-bis{N-[4-(metoxicarbonil)fenil]carbamoil}fenil)carbonilamino]benzoato
de metilo,
(21) ácido
5-({3,5-bis[N-(3,5-dicarboxifenil)carbamoil]fenil}carbonilamino]benceno-1,3-dicarboxílico,
(22) ácido
3-({3,5-bis[N-(2,3-dicarboxifenil)carbamoil]fenil}carbonilamino]benceno-1,2-dicarboxílico,
(23)
2-[(3,5-bis{N-[2-(metoxicarbonil)fenil]carbamoil}fenil)carbonilamino]benzoato
de metilo,
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos y estereoisómeros únicos o mezclas de
estereoisómeros de los
mismos.
Los compuestos anteriormente descritos y los
anteriormente enumerados son útiles para estimular la actividad de
quinasa del receptor de insulina. Esta utilidad aquí descrita es
nueva y no ha sido descrita anteriormente. Sin embargo, las
estructuras de los compuestos (16) y (21) anteriormente enumerados
se describen en las patentes de los Estados Unidos números
4.123.455 y 4.159.384 concedidas a Conrow et al., en las que
se dice que son útiles como inhibidores del complemento e
inhibidores de un grupo complejo de proteínas implicadas en
respuestas inmunológicas, alérgicas e inmunopatológicas.
Las síntesis y descripciones de los nuevos
compuestos y ensayos biológicos de los nuevos compuestos se
detallan en el ejemplo 1.
Se ha encontrado que los compuestos de la
invención se unen al dominio de quinasa y estimulan la
autofosforilación del receptor (ejemplo 2). Además, se ha
demostrado que estos compuestos aumentan la capacidad de la insulina
de realizar el transporte de glucosa en adipocitos cultivados
(ejemplo 3).
La capacidad de los compuestos de la invención de
estimular la autofosforilación del receptor de insulina y estimular
la absorción de glucosa en células, que se demuestra en los
ejemplos específicos, indica su utilidad en el tratamiento y
atención de pacientes con diabetes. Sin pretender estar ligado por
teoría alguna, se cree que los compuestos de esta invención actúan
directamente sobre la función de quinasa del receptor y no compiten
necesariamente con la insulina para unirse al sitio de unión de la
insulina ni realizan activación del receptor por un mecanismo
similar al exhibido por la insulina. Así, pueden activar
directamente la autofosforilación de la quinasa, potenciar el efecto
de la insulina, activar la función de quinasa del receptor en la
fosforilación de sustratos exógenos y realizar mayor absorción de
glucosa por adipocitos y células que lleven el receptor de insulina
en general y reducir el nivel sanguíneo de glucosa en pacientes
diabéticos. En consecuencia, debido a las actividades de los
compuestos de la invención, estos se pueden usar para estimular la
actividad de quinasa de un receptor de insulina, aumentar la
activación del receptor de insulina por insulina, aumentar la
estimulación por insulina de la absorción celular de glucosa y
estimular la reducción del nivel sanguíneo de glucosa en pacientes
diabéticos. Así, los compuestos de esta invención son útiles en el
tratamiento de la diabetes.
Más específicamente, uno de los métodos de la
invención se refiere a un método de estimular la actividad de
quinasa del receptor de insulina. Este método comprende poner en
contacto el receptor de insulina, o la porción de quinasa del mismo,
con un compuesto de la invención en una cantidad suficiente para
estimular la actividad de quinasa del receptor de insulina.
Estimulando la actividad de quinasa del receptor de insulina, se
aumenta la autofosforilación así como la fosforilación de sustratos
exógenos. La estimulación de la actividad de quinasa del receptor de
insulina puede ocurrir in vivo o in vitro.
En otro método de la invención, el receptor de
insulina se activa poniendo en contacto el receptor, o la porción de
quinasa del mismo, con un compuesto de la invención en una cantidad
suficiente para estimular la activación de insulina en su receptor.
Opcionalmente el receptor diana de insulina puede estar en la
superficie de una célula de un mamífero. En tal caso, el contacto
se realiza administrando al mamífero el compuesto o una composición
farmacéutica del mismo.
En otro método de la invención, los compuestos de
la invención se usan para estimular la absorción de glucosa en
células que tienen el receptor de insulina. Este método comprende
poner en contacto las células con un compuesto de la invención,
opcionalmente en presencia de insulina, y en una cantidad suficiente
para estimular la absorción de glucosa en las células.
Opcionalmente las células diana pueden estar en un mamífero y la
etapa de poner en contacto el receptor con el compuesto se puede
realizar entonces administrando al mamífero el compuesto o una
composición farmacéutica del mismo.
La invención proporciona también un método de
tratar la hiperglucemia y las diabetes tipos 1 y 2 en un mamífero,
preferiblemente en el hombre. El método de tratar estas
enfermedades comprende administrar al mamífero una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o de una
composición farmacéutica del mismo. Opcionalmente, el método puede
comprender además tratar el mamífero con una forma adicional de
terapia de la hiperglucemia. Por ejemplo, el método puede
comprender administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la invención, o de una composición
farmacéutica del mismo, con insulina. La cantidad de insulina que
se administra al mamífero debe ser una cantidad terapéuticamente
eficaz cuando se use junto con un compuesto de la invención. Sin
embargo, la cantidad administrada a un mamífero junto con un
compuesto de la invención es preferiblemente menor que una cantidad
que sería terapéuticamente eficaz si se administrara sola al
mamífero. Se debe entender que la insulina que se administra en
cualquiera de los tratamientos de la presente invención puede ser
aislada de un origen natural o recombinante. Además, la insulina
puede ser sustituida por un análogo de insulina en cualquiera de
los tratamientos de la presente invención.
La invención proporciona también un método de
preparar un compuesto de ensayo que estimula la actividad de quinasa
del receptor de insulina, método que comprende:
- (a)
- someter un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 ó 3-[(3,5-bis{N-3,5-bis(metoxicarbonil)fenil]carbamoil}fenil)carbonilamino]-5-(metoxicarbonil)benzoato de metilo o ácido 5-({3,5-bis{N-3,5-dicarboxifenil)carbamoil]fenil}carbonilamino]benceno-1,3-dicarboxilico a un ensayo de estimulación de la quinasa del receptor de insulina y anotar los resultados del ensayo,
- (b)
- someter un compuesto de ensayo al ensayo y anotar los resultados del ensayo,
- (c)
- comparar los resultados de los ensayos,
- con lo que un compuesto de ensayo que estimule en el ensayo la actividad de quinasa del receptor de insulina igual o más que el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 o que 3-[(3,5-bis{N-3,5-bis(metoxicarbonil)fenil]carbamoil}fenil)carbonilamino]-5-(metoxicarbonil)-benzoato de metilo o que el ácido 5-({3,5-bis{N-3,5-dicarboxifenil)carbamoil]fenil}carbonilamino]benceno-1,3-dicarboxilico se identifica como compuesto que estimula la actividad de quinasa del receptor de insuli-na, y
- (d)
- preparar por un método conocido per se el compuesto identificado.
La invención proporciona además un método de
realizar un ensayo, comprendiendo el citado ensayo poner en contacto
un receptor de insulina con un compuesto, método que comprende
realizar el ensayo con un compuesto de fórmula I o con una forma
radiomarcada del mismo. Preferiblemente, el compuesto usado en el
ensayo es una forma radiomarcada de un compuesto de fórmula I.
En los métodos de la invención se puede usar
cualquier compuesto de la invención. Así, se puede usar cualquier
compuesto de la invención en la etapa de puesta en contacto de los
métodos de la invención para estimular la autofosforilación del
receptor de insulina, estimular la absorción de glucosa en células,
estimular la actividad de quinasa del receptor de insulina, activar
el receptor de insulina, estimular la absorción de glucosa en
células que tienen el receptor de insulina o estimular la reducción
del nivel sanguíneo de glucosa en pacientes diabéticos y en la
etapa de administración en el método de la invención para tratar la
hiperglucemia y las diabetes tipos 1 y 2 en un mamífero. Los
compuestos preferidos para la práctica de los métodos de la
invención son los compuestos preferidos de esta invención, como
los compuestos de fórmulas IV y V, particularmente aquellos
en los que Q es -C(O)OR, -C(O)NRR',
-S(O)_{2}OR, -S(O)_{2}NRR' o
tetrazolilo. Además, los compuestos aún más preferidos para la
práctica de los métodos de la invención son compuestos de fórmulas
IV y V en las que Q es -S(O)_{2}OH. Los compuestos
más preferidos para la práctica de los métodos de la invención son
compuestos de fórmulas IV y V en las que n es igual a 1 y Q es
-S(O)_{2}OH. En una realización alternativa
preferida, Q es -C(O)OH o tetrazolilo.
Los compuestos de la invención se pueden usar en
la preparación de un medicamento para el tratamiento de la
hiperglucemia, diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2.
Se puede usar una forma radiomarcada de un
compuesto de la invención como diagnóstico para identificar y/u
obtener compuestos que tienen la función de estimular la actividad
de quinasa del receptor de insulina, activar el receptor de insulina
o estimular la absorción de glucosa en células que tienen el
receptor de insulina.
Los compuestos de la invención se pueden usar
adicionalmente en ensayos de validación, optimización y
estandarización.
Ciertos compuestos de la invención como, por
ejemplo, los haluros de ácido muy reactivos, se pueden usar como
intermedios para preparar otros compuestos de la invención.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
comprenden un compuesto de fórmula I y por lo menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente la composición
farmacéutica puede comprender, como ingrediente activo, un
compuesto preferido de fórmula I, esto es, un compuesto de fórmula
II, III, IV o V. Las composiciones farmacéuticas particularmente
preferidas comprenden compuestos de fórmula IV o V, particularmente
aquellos en los que Q es -C(O)OR,
-C(O)NRR', -S(O)_{2}OR,
-S(O)_{2}NRR' o tetrazolilo. Además, los compuestos
aún más preferidos para las composiciones farmacéuticas son
compuestos de fórmula IV o V en los que Q es
-S(O)_{2}OH. Los compuestos más preferidos para las
composiciones farmacéuticas son compuestos de fórmula IV o V en los
que n es igual a 1 y Q es -S(O)_{2}OH o tetrazolilo.
En una realización alternativa, las composiciones farmacéuticas
preferidas comprenden compuestos de fórmula IV o V en los que Q es
-C(O)OH o tetrazolilo. Sin embargo, se contemplan
composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los
compuestos de la invención.
El método de tratamiento descrito en la sección
anterior comprende la administración de una cantidad eficaz de un
compuesto de la invención, preferiblemente en un excipiente
farmacéutico. Las dosis unitarias del ingrediente activo se
seleccionan generalmente en el intervalo de 0,01 a 1.000 mg/kg,
preferiblemente de 0,01 a 100 mg/kg y más preferiblemente de 0,1 a
50 mg/kg, pero pueden ser determinadas fácilmente por los expertos
en la técnica, dependiendo de la vía de administración, edad y
enfermedad del paciente. Estas dosis unitarias pueden ser
administradas una a diez veces al día en el caso de enfermedad
aguda o crónica. No se esperan efectos toxicológicos adversos
cuando, de acuerdo con la presente invención, se administran
compuestos de la invención.
Los expertos ordinarios en la técnica de tratar
dichas enfermedades podrán averiguar la cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la invención para una enfermedad dada,
sin experimentación indebida y dependiendo del conocimiento personal
y la descripción de esta solicitud. Los compuestos de la invención o
las composiciones farmacéuticas de los mismos se pueden administrar
por cualquier vía adecuada al paciente a tratar y a la naturaleza
de la enfermedad del paciente. Las vías de administración incluyen,
pero sin carácter limitativo, administración por inyección, incluida
inyección intravenosa, intraperitoneal, intramuscular y subcutánea,
por administración a través de una mucosa o de la piel y mediante
aplicaciones tópicas, nebulización nasal, supositorios o
administración oral. Opcionalmente las formulaciones pueden ser
formulaciones liposómicas o formulaciones diseñadas para administrar
el fármaco a través de mucosas o de la piel. Se pueden encontrar
formulaciones adecuadas para cada uno de estos métodos de
administración, por ejemplo, en Pharmaceutical Sciences, de
Remington, última edición, Mack Publishing, Easton, PA.
Las composiciones pueden tomar la forma de
pastillas, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de
liberación sostenida, elixires, aerosoles o cualquier otra
composición apropiada y comprenden, en general, un compuesto de la
invención combinado con por lo menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, ayudan a la
administración y no afectan adversamente al beneficio terapéutico
del compuesto de fórmula I. Tales excipientes pueden ser sólidos,
líquidos, semisólidos o, en el caso de una composición en aerosol,
un excipiente gaseoso que está disponible generalmente para un
experto en la materia.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
también se pueden formular en forma de soluciones o polvos
liofilizados para administración parenteral. Los polvos pueden ser
reconstituidos por adición, antes de su uso, de un diluyente
adecuado o de otro excipiente farmacéuticamente aceptable. Las
formulaciones líquidas son generalmente una solución acuosa
isotónica tamponada. Ejemplos de diluyentes adecuados son solución
salina isotónica normal, solución de 5% de dextrosa en agua o
solución tamponada de acetato sódico o amónico. Dichas
formulaciones son especialmente adecuadas para administración
parenteral pero también se pueden usar para administración oral.
Puede ser deseable añadir excipientes como polivinilpirrolidona,
gelatina, hidroxicelulosa, acacia, polietilenglicol, manitol,
cloruro sódico o citrato sódico. Alternativamente, estos compuestos
se pueden preparar en forma de cápsulas, pastillas o emulsión o
jarabe para administración oral. Se pueden añadir portadores sólidos
o líquidos farmacéuticamente aceptables para mejorar o estabilizar
la composición o facilitar la preparación de la composición. Los
portadores líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de
oliva, glicerol, solución salina, alcoholes y agua. Los portadores
sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato cálcico dihidrato,
alabastro, estearato magnésico o ácido esteárico, talco, pectina,
acacia, agar y gelatina. El portador también puede incluir un
material de liberación sostenida, como monoestearato de glicerilo,
solo o mezclado con cera. La cantidad de portador sólido varía
pero, preferiblemente, será entre aproximadamente 20 mg y
aproximadamente 1 g por dosis unitaria. Las preparaciones
farmacéuticas se preparan siguiendo las técnicas farmacéuticas
convencionales que implican trituración, mezclado, granulación y
compresión, cuando sea necesario, en el caso de comprimidos, o
trituración, mezclado, granulación y llenado en el caso de cápsulas
de gelatina dura. Cuando se usa un excipiente líquido, la
preparación estará en forma de jarabe, elixir, emulsión o
suspensión acuosa o no acuosa. Dicha formulación líquida puede ser
administrada directamente por vía oral o en forma de cápsulas de
gelatina blanda.
En los ejemplos 4-6 se describen
ejemplos específicos de composiciones farmacéuticas adecuadas.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas de
la presente invención estarán contenidas en un envase con una
etiqueta que indique el uso de la composición farmacéutica en el
tratamiento de la hiperglucemia, diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2
o una combinación de estas enfermedades.
Los compuestos de la invención se preparan por
métodos convencionales de química orgánica.
Generalmente, un compuesto de fórmula
en la
que:
R^{1} y R^{2} son, independientemente,
hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo,
arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo,
heterociclo sustituido, aril(alquilo inferior),
aril(alquilo inferior) sustituido, heteroaril(alquilo
inferior), heteroaril(alquilo inferior) sustituido o
alquenilo inferior, o R^{1} y R^{2} junto con el nitrógeno
común son heteroarilo C_{3}-C_{9} o heterociclo
C_{3}-C_{5}, y
Z es OH, Cl, Br, F, OR^{1} o NR^{1}R^{2},
en donde R^{1} y R^{2} son como se han definido
anteriormente,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o
un estereoisómero simple o mezcla de estereoisómeros del mismo,
se puede preparar por un proceso que
comprende:
- (a)
- reacción de un ácido benceno-1,3,5-tricarboxílico o un derivado activado del mismo con por lo menos 1 a 3 moles de HNR^{1}R^{2} en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente,
- (b)
- reacción de una carboxidiamida activada de fórmula
- con una amina primaria R^{1}NH_{2} o una amina secundaria R^{1}R^{2}NH para formar una triamida de fórmula I, en la que M es cualquier sustituyente que permita la reacción con la citada amina y R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente, o
- (c)
- reacción de una dicarboxiamida activada de fórmula
- con una amina primaria R^{1}NH_{2} o una amina secundaria R^{1}R^{2}NH para formar una triamida de fórmula I, en la que M es cualquier sustituyente que permita la reacción con la citada amina y R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente, o
- (d)
- esterificación de un compuesto de fórmula
- o de un derivado activado del mismo para formar un éster de fórmula I en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente, o
- (e)
- hidrólisis de un éster de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente y R* es OR^{1}, para formar un ácido o una sal de un compuesto de fórmula I, o
- (f)
- elaboración química de uno o más sustituyentes de R^{1} y R^{2} sustituidos, en los que los citados sustituyentes son convertibles en otros sustituyentes, o
- (g)
- conversión de un compuesto de fórmula I con tres grupos NR^{1}R^{2} en un compuesto de fórmula I con uno o dos grupos NR^{1}R^{2} en los que R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente, o
- (h)
- conversión del compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable, o
- (i)
- conversión de una sal del compuesto de fórmula I en un compuesto libre, o
- (j)
- conversión de una sal del compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable, o
- (k)
- resolución de una mezcla racémica de cualesquiera proporciones del compuesto de fórmula I para dar un estereoisómero del mismo.
\newpage
Un ejemplo de la síntesis de compuestos de
fórmula I se realiza de acuerdo con el siguiente esquema de
reacciones:
esquema en el que R^{1a},
R^{2a}, R^{1b} y R^{2b} son independientemente R^{1} y
R^{2} definidos anteriormente y Z es como se ha definido
anteriormente.
Como se muestra en el esquema anterior, un éster
monometílico o monobencílico del ácido bencenotricarboxílico,
protegido diferencialmente, se puede convertir en el cloruro del
monoácido usando cloruro de oxalilo. La reacción con una amina da
un compuesto monoamido. La saponificación selectiva del éster
metílico bajo condiciones ácidas, seguida de un tratamiento ácido,
da otro ácido carboxílico que se puede convertir en el cloruro de
ácido usando cloruro de oxalilo. La reacción con una segunda amina
dará ahora un compuesto diamido que puede ser asimétrico (esto es,
R^{1a} \neq R^{2a} y/o R^{1b} \neq R^{2b}). El éster
carboxílico final se puede convertir en el ácido carboxílico
forzando más las condiciones de saponificación o por hidrogenolisis
catalítica. Después de aislarlo, el ácido carboxílico se puede
convertir en el haluro de ácido y reaccionar después con un tercer
reactivo para dar un compuesto de fórmula I con potencialmente tres
sustituyentes amido diferentes. A partir del ácido carboxílico se
pueden preparar otros compuestos en los que Z \neq
NR^{1}R^{2} mediante síntesis orgánica estándar.
En algunos casos, se pueden introducir y separar
después grupos protectores. Grupos protectores adecuados de los
grupos amino, hidroxilo y carboxilo se describen en Greene et
al., Protective Groups in Organic Synthesis, segunda
edición, John Wiley and Sons, Nueva York, 1991. La activación de
ácidos carboxílicos se puede conseguir usando una serie de
diferentes reactivos como se describe en Larock, Comprehensive
Organic Transformations, VCH Publishers, Nueva York, 1989.
Específicamente, los compuestos de la invención
se pueden sintetizar como se muestra en los siguientes ejemplos o
modificando las síntesis ejemplificadas por medios conocidos por
los expertos ordinarios en la técnica. Por ejemplo, aunque en el
ejemplo siguiente el halógeno del trihaluro de
benceno-1,3,5-tricarbonilo es Cl,
los expertos en la técnica deben entender que, para sintetizar los
compuestos de la invención, se puede usar cualquier halógeno,
preferiblemente Cl, Br o F.
Los análogos amidos simétricos se prepararon por
acilación de Schotten-Baumnn de tres equivalentes
del componente amino con tricloruro de
benceno-1,3,5-tricarbonilo o por
condensación de tres equivalentes del componente amino con
tricloruro de
benceno-1,3,5-tricarbonilo usando
como catalizador 4-(dimetil-amino)piridina
en cloruro de metileno/piridina.
Se usó el método de
Schotten-Bauman para todas las aminas aromáticas que
contenían ácidos sulfónicos así como para las aminas aromáticas que
contenían un único resto ácido carboxílico. El procedimiento
catalizado por 4-(dimetil-amino)piridina se
usó para todas las otras aminas.
Una ruta de síntesis de acuerdo con la presente
invención se detalla en el siguiente esquema de reacción 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de reacción
1
Se añadió lentamente, en aproximadamente 10
minutos, una solución de tricloruro de
benceno-1,3,5-tricarbonilo (1,9
mmol) en 1,4- dioxano (5 ml) a una solución (o suspensión) enfriada
por hielo y agitada del componente amino (11,3 mmol) en hidróxido
sódico acuoso 1N (15 ml). Durante la adición se mantuvo el pH por
encima de 5 por adición cuidadosa de hidróxido sódico acuoso 1N. Se
agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0ºC y después se dejó
enfriar a temperatura ambiente.
Los productos se purificaron por métodos
individuales, dependiendo de la estructura del componente
amino.
El producto se puede precipitar de la mezcla de
reacción y purificar lavando con ácido clorhídrico diluido o por
HPLC (cromatografía líquida de alta presión) preparativa de fase
inversa, por ejemplo, ácido
4-({3,5-bis[N-(4-carboxi-fenil)carbamoil]fenil}carbonilamino)benzoico
(compuesto 1):
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H: \delta 10,92 (3H,
s), 8,77 (3H, s), 7,98 (12H, s).
Alternativamente, el producto se purificó de la
mezcla liofilizada de la reacción por disolución en agua y
precipitación con acetona o por HPLC preparativa de fase inversa,
por ejemplo, ácido
8-({3,5-bis[N-(7-sulfonaftil)carba-moil]fenil}carbonilamino)naftaleno-2-sulfónico
(compuesto 4):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H: \delta 11,04 (3H,
s), 8,92 (3H, s), 8,35 (3H, s), 7,91 (3H, d, J=8,5 Hz), 7,85 (3H,
d, J=7,8 Hz), 7,74 (3H, d, J=8,6 Hz), 7,55 (6H, m).
Los productos derivados del ácido 3- o
4-aminobencenosulfónico (ácido metanílico o
sulfanílico) se purificaron de la mezcla liofilizada de la reacción
por disolución en agua y precipitación con acetona o por
simple lavado con agua, por ejemplo, ácido
4-({3,5-bis[N-(4-sulfofenil)carbamoil]fenil}carbonilamino)bencenosulfónico
(compuesto 7):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN-^{1}H: \delta 10,64 (3H,
s), 8,72 (3H, s), 7,96 (6H, d, J=8,6 Hz), 7,60 (6H, d, J=8,6
Hz).
El producto derivado del ácido
2-aminobencenosulfónico (ácido
anilino-2-sulfónico) precipitó de la
mezcla de reacción y no se necesitó purificarlo.
La preparación de derivados del ácido
benceno-1,3,5-tricarboxílico en los
que Z no es NR^{1}R^{2} es fácilmente accesible a los expertos
en la técnica.
El producto bisamido en el que se incorporan sólo
dos aminas a la estructura del ácido trimésico (derivado del ácido
5-aminonaftaleno-2-sulfónico)
se preparó de una manera análoga a la descrita para los
correspondientes derivados triamidos, excepto que sólo se usaron 2
equivalentes de ácido
5-aminonaftaleno-2-sulfónico.
El producto se aisló de la mezcla de reacción por precipitación o
ajustando el pH a aproximadamente 2 con ácido clorhídrico 1M.
Además, se puede realizar otra modificación en el
producto bisamido. Por ejemplo, el compuesto 5 (Z = OH) se puede
modificar en la función de ácido carboxílico libre introduciendo un
grupo amido diferente (reacción con una amina) o un grupo éster
(reacción con un alcohol) después de activar apropiadamente el grupo
ácido carboxílico. Por ejemplo, el tratamiento del compuesto 5 con
cloruro de tionilo originará un compuesto en el que Z = Cl.
Alternativamente, el tratamiento del compuesto 5 con cloruro de
tionilo, seguido de la adición de metanol en cloruro de metileno y
la posterior purificación, originará un éster en el que Z = OMe. De
una manera similar, se puede sustituir el alcohol por una amina
para originar nuevas amidas. Los expertos ordinarios en la técnica
deben entender, teniendo conocimiento de métodos de síntesis y de
los compuestos deseados, que estas reacciones pueden o no requerir
manipulación de grupos protectores de las funcionalidades reactivas
restantes.
En general el método de usar sólo dos
equivalentes de amina producirá un compuesto análogo al compuesto 5
y una modificación del ácido carboxílico libre producirá compuestos
en los que Z no es NR^{1}R^{2} pero puede ser generado a partir
de una amina diferente o fenol. Como antes, esto puede o no requerir
manipulación de grupos protectores de las funcionalidades reactivas
restantes.
El disolvente para todos los datos de RMN fue
d_{6}-metil sulfóxido. En la siguiente tabla 0 se
muestran los datos analíticos de los compuestos sintetizados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
En todas las purificaciones con HPLC preparativa
se usó una columna de 250 x 20 mm, 5 \mum (YMC,
ODS-AQ). Las fases móviles fueron (A) 95% de agua y
5% de acetonitrilo que contenía 0,05% de ácido trifluoroacético y
(B) 5% de agua y 95% de acetonitrilo que contenía 0,05% de ácido
trifluoroacético. La detección fue con luz ultravioleta a 254
nm.
Se expresó y purificó el dominio completo de
\beta-quinasa (CKD) del receptor humano de
insulina en baculovirus. Se combinó CKD (4,0 \mug/ml), en una
solución de HEPES 29 mM (pH 7,6), 0,05% de Triton
X-100, MgCl_{2} 10 mM y MnCl_{2} 2 mM (volumen
final 50 \mul), con ATP 50 \muM y ^{32}P-ATP
de 5 \muCi (3.000 Ci/mmol). Se añadió un compuesto de ensayo o el
vehículo [dimetil sulfóxido (DMSO)] hasta una concentración final de
DMSO de 1%. Se incubó la mezcla durante 10 minutos a temperatura
ambiente. Se terminó la reacción por adición de 10 \mul de EDTA
200 mM. Se separó un volumen de 30 \mul, se mezcló con 5 \mul
de tampón de tratamiento de dodecilsulfato sódico (SDS) Laemmeli 6X
y se calentó a 95ºC durante 5 minutos. Después se sometió una parte
alícuota de 20 \mul a electroforesis en gel de poliacrilamida con
dodecil sulfato sódico (PAGE-SDS). Se cuantificó la
radiactividad incorporada en la banda de CKD fosforrevelando el gel
o contando por centelleo las bandas excitadas.
En la tabla 1 se muestran los resultados de este
ensayo. La potencia de un compuesto de incrementar la fosforilación
se expresa como porcentaje con respecto al nivel del vehículo. Los
compuestos que muestran actividades a 100% o menos no se ensayaron
a concentraciones suficientemente altas para demostrar su
efecto.
| Compuesto | CKD |
| 1 | 103,7 |
| 2 | 136,8 |
| 3 | 98,9 |
| 4 | 134,9 |
| 5 | 115,6 |
| 6 | 122,7 |
| 7 | 114,1 |
| 8 | 113,2 |
| 9 | 98,8 |
| 10 | 92,0 |
| 11 | 148,2 |
| 12 | 136,6 |
| 13 | 125,5 |
| 14 | 105,3 |
| 15 | 156,0 |
| 16 | 83,7 |
| 17 | 90,4 |
| 18 | 94,54 |
| 19 | 104,0 |
| 20 | 77,4 |
| 21 | 97,8 |
| 22 | 118,1 |
| 23 | 87,4 |
Se cultivaron fibroblastos 3T3 L1 (ATCC) en medio
de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) con 10% de suero fetal
bovino (FBS). Las células se colocaron en placas de 24 pocillos a
una densidad de 3x10^{4} células/pocillo. Dos días después de
haberse alcanzado la confluencia, se trataron las células durante 3
días con isobutilmetilxantina (IBMX) 0,5 mM, dexametasona 1 \muM e
insulina 1,7 \muM. Después se mantuvieron las células en DMEM con
10% de suero bovino nuevo con insulina 1,7 \muM durante 2 días
más. Se mantuvieron las células en DMEM con 10% de FBS durante 4
días más. Finalmente se mantuvieron las células durante una noche
en seroalbúmina bovina (BSA) del 0,1% en DMEM antes de exponerlas a
los compuestos de ensayo.
Al día siguiente, se reemplazó el medio con una
solución de NaCl 150 mM, KCl 1,7 mM, CaCl_{2} 0,9 mM y
K_{2}HPO_{4} (pH 7,4) a la que se había añadido los compuestos
de ensayo o su vehículo (DMSO). Se diluyó insulina o su vehículo
(BSA del 0,01%) en el tampón de ensayo (que contenía compuesto de
ensayo o vehículo, respectivamente) hasta una concentración final
de 5,6 nM. Después de incubar durante 30 minutos a 37ºC, se
añadieron 0,5 \muCi/ml de
^{14}C-2-desoxi-D-glucosa
y se continuó incubando durante otros 30 minutos a 37ºC. Las células
se lavaron después 3 veces con PBS/glucosa 20 mM enfriado por hielo
y se lisaron en 250 \mul de tampón de lisis [HEPES 50 mM (pH
7,6), 1% de Triton X-100] durante 30 minutos a
temperatura ambiente. Se cuantificó la radiactividad en el lisado
mediante recuento por centelleo.
Una vez que la
^{14}C-2-desoxi-D-glucosa
se transporta al interior de la célula, no se libera. El transporte
de glucosa es, por lo tanto, proporcional a la cantidad de
radiactividad presente en el lisado. Se anotó como EC
(concentración eficaz) la concentración de compuesto necesaria para
producir un incremento en el transporte de glucosa mayor que la
suma de la desviación estándar del control de vehículo más la
desviación estándar mayor de una muestra de ensayo (generalmente
150% del control de vehículo).
En la tabla 2 se muestran los resultados del
ensayo de actividad de transporte de glucosa.
| Compuesto | EC (\muM) |
| 1 | 3,2 |
| 2 | 3,2 |
| 3 | 3,2 |
| 4 | 3,2 |
| 5 | 10 |
| 6 | 3,2 |
| 7 | 3,2 |
| 8 | 3,2 |
| 9 | NT |
| 10 | 3,2 |
| 11 | NT |
| 12 | 3,2 |
| 13 | NT |
| 14 | NT |
| 15 | 3,2 |
| 16 | 1,6 |
| 17 | 3,2 |
| 18 | 3,2 |
| 19 | NT |
| 20 | 3,2 |
| 21 | 3,2 |
| 22 | 3,2 |
| 23 | 1,6 |
| NT = no ensayado por encima de 3,2 \muM |
Se preparó una composición farmacéutica para
administración oral combinando los siguientes ingredientes:
| % (p/p) | |
| Compuesto de la invención | 10 |
| Estearato magnésico | 0,5 |
| Almidón | 2,0 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 1,0 |
| Celulosa microcristalina | 86,5 |
La mezcla se comprimió para formar comprimidos o
se rellenó en cápsulas de gelatina dura.
Los comprimidos se recubrieron aplicando una
suspensión de un formador de película (por ejemplo,
hidroxipropilcelulosa), un pigmento (por ejemplo, dióxido de
titanio) y un plastificante (por ejemplo, ftalato de dietilo) y se
secó la película por evaporación del disolvente. El recubrimiento
de la película puede constituir 2,0 a 6,0% del peso del comprimido,
preferiblemente aproximadamente 3,0%.
También se puede preparar una composición
farmacéutica de un compuesto de la invención adecuada para
administración oral combinando los siguientes ingredientes:
| % (p/p) | |
| Compuesto de la invención | 20 |
| Polietilenglicol | 80 |
El compuesto medicinal se dispersa o disuelve en
el excipiente líquido añadiendo, si se requiere, un agente
espesante. La formulación se encapsula en cápsulas de gelatina
blanda usando tecnología adecuada.
Se puede preparar una composición farmacéutica
para administración parenteral combinando los siguientes
ingredientes:
| Nivel preferido (%) | |
| Compuesto de fórmula I-VIII | 1,0 |
| Solución salina | 99,0 |
La solución se esteriliza y se sella en ampollas
estériles.
Diversas modificaciones y variaciones de la
presente invención serán evidentes a los expertos en la técnica sin
salirse del alcance ni del espíritu de la invención. Aunque se ha
descrito la invención en relación con realizaciones preferidas
específicas, se debe entender que la invención no debe quedar
limitada indebidamente a dichas realizaciones específicas.
Realmente, dentro del alcance de la invención se incluyen diversas
modificaciones de los modos descritos para realizar la invención
que son evidentes a los expertos en la técnica.
Claims (22)
1. El uso de un compuesto de fórmula:
en la
que:
R^{1} y R^{2} son, independientemente,
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, arilo, arilo
sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo,
heterociclo sustituido, aril(alquilo
C_{1}-C_{10}), aril(alquilo
C_{1}-C_{10}) sustituido,
heteroaril(alquilo C_{1}-C_{10}),
heteroaril(alquilo C_{1}-C_{10})
sustituido o alquenilo C_{2}-C_{10}, o R^{1} y
R^{2} junto con el nitrógeno común son heteroarilo
C_{3}-C_{9} o heterociclo
C_{3}-C_{5}, y
Z es OH, Cl, Br, F, OR^{1} o NR^{1}R^{2},
en donde R^{1} y R^{2} son como se han definido
anteriormente,
o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en forma de estereoisómero simple o de mezcla de
estereoisómeros del mismo,
en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la hiperglucemia, diabetes tipo 1 o diabetes tipo
2.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que el compuesto es de fórmula:
en la que R es naftilo o naftilo
sustituido y Z es como se ha definido en la reivindicación
1,
o de una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en forma de estereoisómero simple o de mezcla de
estereoisómeros del mismo.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
que incluye además una cantidad eficaz de insulina.
4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el medicamento es para un ser
humano.
5. Un compuesto de fórmula:
en la
que:
R es naftilo o naftilo sustituido, y
Z es OH, Cl, Br, F, OR^{1} o NR^{1}R^{2},
en donde R^{1} y R^{2} son, independientemente, hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, arilo, arilo
sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo,
heterociclo sustituido, aril(alquilo
C_{1}-C_{10}), aril(alquilo
C_{1}-C_{10}) sustituido,
heteroaril(alquilo C_{1}-C_{10}),
heteroaril(alquilo C_{1}-C_{10})
sustituido o alquenilo C_{2}-C_{10}, o R^{1} y
R^{2} junto con el nitrógeno común son heteroarilo
C_{3}-C_{9} o heterociclo
C_{3}-C_{5},
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en forma de estereoisómero simple o de mezcla de estereoisómeros del
mismo.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que Z es OH o NR^{1}R^{2}.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que Z es OH.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, en el que R es naftilo sustituido.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que R es naftilo sustituido con
S(O)_{2}OH.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que Z es NR^{1}R^{2}, R^{1} es hidrógeno y R^{2} es
arilo sustituido.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
10, en el que R^{2} es naftilo sustituido.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
11, en el que R y R^{2} son naftilo sustituido con uno o dos
-S(O)_{2}
OH o -C(O)OR' en el que R' es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}.
OH o -C(O)OR' en el que R' es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
12, en el que R y R^{2} son naftilo sustituido con uno o dos
-S(O)_{2}
OH.
OH.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, seleccionado de:
ácido
5-({3,5-bis[N-(6-sulfonaftil)carbamoil]fenil}carbonilamino)naftaleno-2-sulfónico,
ácido
8-({3,5-bis[N-(7-sulfonaftil)carbamoil]fenil}carbonilamino)naftaleno-2-sulfónico,
ácido
5-({3,5-bis[N-(5-sulfonaftil)carbamoil]fenil}carbonilamino)naftalenosulfónico,
ácido
4-({3,5-bis[N-(4-sulfonaftil)carbamoil]fenil}carbonilamino)naftalenosulfónico,
ácido
2-({3,5-bis[N-(1-sulfo(2-naftil))carbamoil]fenil}carbonilamino)naftalenosulfónico,
ácido
6-({3,5-bis[N-(6-sulfo(2-naftil))carbamoil]fenil}carbonilamino)naftaleno-2-sulfónico,
ácido
6-({3,5-bis[N-(5-sulfo(2-naftil))carbamoil]fenil}carbonilamino)naftalenosulfónico,
ácido
7-({3,5-bis[N-(7-sulfo(2-naftil))carbamoil]fenil}carbonilamino)naftaleno-2-sulfónico
y
ácido
8-({3,5-bis[N-(8-sulfonaftil)carbamoil]fenil}carbonilamino)naftalenosulfónico.
15. Un compuesto de fórmula:
en la
que:
cada Q y Q' es un sustituyente que no interfiere
seleccionado independientemente de alquilo
C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, acetilo, ciano, halo,
nitro, -SR, -OR, -NRR', arilo, arilo sustituido,
-C(O)R, -C(O)OR,
-C(O)NRR', -S(O)_{2}R,
-S(O)_{2}NRR', -S(O)_{2}OR,
heteroarilo y heteroarilo sustituido, donde cada R y R' es,
independientemente, hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10} o alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido, y n y n' son
independientemente números enteros de 0 a 5,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en forma de estereosiómero único o mezcla de estereoisómeros del
mismo.
16. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que Q es -C(O)OR,
-C(O)NRR', -S(O)_{2}R,
-S(O)_{2}
NRR', -S(O)_{2}OR o tetrazolilo.
NRR', -S(O)_{2}OR o tetrazolilo.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
15 ó 16, en el que n es 1.
18. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 16, en el que Q es
-S(O)_{2}NRR' o -S(O)_{2}OR.
19. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 18, en el que Q es
-S(O)_{2}OH.
20. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 16, en el que Q es -C(O)OH o
tetrazolilo.
21. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a
20 y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
22. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 21, para el tratamiento de la hiperglucemia,
diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2.
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