TWI283660B

TWI283660B - Benzene tricarboxylic acid derivatives as insulin receptor activators

Info

Publication number: TWI283660B
Application number: TW090122095A
Authority: TW
Inventors: Louise Robinson; Prasad V V S V Manchem; Nicolas Cairns; Steven R Schow
Original assignee: Telik Inc
Priority date: 2000-09-07
Filing date: 2001-09-06
Publication date: 2007-07-11
Also published as: DE60111948T2; AR030620A1; AU8889101A; US6600069B2; ATE299491T1; DK1315695T3; WO2002020464A2; WO2002020464A8; DE60111948D1; JP2004508348A; ES2241867T3; EP1315695B1; US20020103183A1; EP1315695A2; CA2421581A1; WO2002020464A3

Description

1283660 A7 ____B7____ 五、發明說明（I ) 發明背景 (a) 發明的領域本發明係有關一種化合物，包含該等化合物之醫藥組成物，該等化合物和組成物的用途，和其製備方法。詳而言之，本發明係有關增強胰島素-依賴之葡萄糖攝取的方法。更詳而言之，本發明係有關活化胰島素受體激酶之化合物和醫藥組成物，其導致對胰島素之增加敏感性和葡萄糖攝取的增加，以及製備化合物的方法。同樣地，本發明也有關化合物於治療具有高血糖(尤其是用於類型2糖尿病) 之動物的方法或用途。 (b) 相關技術的說明與受體之高特異性交互作用在新陳代謝中由肽及蛋白質執行的許多功能一起。胰島素受體事實上存在於所有細胞上和高濃度存在於肝、骨骼肌和脂肪組織的細胞上。被胰島素特異性結合和產生胰島素受體的刺激在醣代謝和儲存中是基本要件。糖尿病患者缺乏足夠胰島素激素之內源性分泌(類型1) 或具有胰島素受體-居間之信號路徑，其爲抗內源性或外源性胰島素(類型2，或非胰島素-依賴之糖尿病(NIDDM))。類型2糖尿病是糖尿病的最普通形式，在工業化國家中影響大約5%之個人。在類型2糖尿病患者中，主要胰島素-反應的組織例如肝、骨骼肌和脂肪呈現抗胰島素(Haring和 Mehnert，Diabetologia 36 : 176-182(1993) ; Haring 及其硏究同仁，Diabetologia，37 Suppl 2 : S149-54(1994))。在類型 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1283660 ___B7___ 五、發明說明（^ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2糖尿病中的抗胰島素性是複雜的和像多重因子但由從胰島素受體到葡萄糖輸送系統和到醣原合成酶之損害信號所造成。胰島素受體激酶的損害在此信號缺陷之致病原理中已經產生關係。抗胰島素性也被發現於許多非糖尿病的人中，和可能是疾病發展中的病因因子(Reaven，Diabtes，37 :1595-1607(1988)。已知有關胰島素受體本身的許多資訊。受體由四種分開次單元所組成，該次單元由二個相同α和二個相同次單元所組成。/5-次單元包含酪胺酸激酶活性和ΑΤΡ結合位置。胰島素受體被其細胞質的酪胺酸激酶區域中的主要酪胺酸殘基之自磷酸化作用活化。此自磷酸化作用爲後來胰島素受體的活性所需要的。自磷酸化作用穩定活化的受體激酶而導致包括在細胞內訊號蛋白質的磷酸化小瀑布。目前有治療類型2糖尿病的有限藥理學方法。胰島素現在用於治療，但因爲其必須被注射所以是不利的。雖然幾種胰島素之肽類似物己被揭述，但沒有一個分子量在 5000道耳敦以下者保持活性。一些在胰島素受體的；5 -次單元的位置互相作用的肽已顯示胰島素在其受體上的活性增強（Kole 及其硏究同仁，J. Biol Chem.，271 : 31619-31626(1996) : Kasuya 及其硏究同仁，Biochem. Biophys. Res. Commun.，200 : 777-83(1994))。Kohanski 和其他人已報告多種產生基本效果之多陰離子性種類，但只一點點提高胰島素作用（Kohanski，J. Biol. Chem.，264 : 20984-91(1989); Xu及其硏究同仁，生物化學30 : 11811- 19(1991)。這些肽 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1283660 ___B7___ 五、發明說明（））顯然作用於胰島素受體的細胞質的激酶區域。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此外，某些非肽化合物己被發現增強肽激素之作用劑性質。例如’瞳哇卩定一酮類(例如卩[t格列酮(pioglitazone))的能力，提高adipocyte分化被已描述(Kletzien及其硏究同仁，Mol. Pharmacol·，41 : 393(1992))。該等噻唑啶二酮類代表一種潛在之增強目標組織對胰島素之反應的抗糖尿病化合物之類別（Kobayashi，糖尿病，41 : 476(1992))。噻唑啶二酮類開啓PPARr，包括在adipocyte分化之核轉錄因子 (Kliewer 及其硏究同仁，J. Bio. Chem. 170 ·· 12953(1995)) 0 目前使用中之其他抗糖尿病劑包括制肝臟的葡萄糖攝取的胰島素促分泌素(secretagogues)(例如磺醯脲類)和雙胍類(例如甲福明(metformin))二者。至今，可模擬胰島素在胰島素受體上之活化效果之非肽物質己被發現。苯均三酸醯胺已被廣地硏究。很多有關其在聚合物和聚合物產生之用途的文獻(例如US 5 973 076，EP 940 431 A1)，然而，這些化合物通常是高親脂性和其上沒有附加酸官能性質。具有羧酸作爲端基的化合物被發現爲用於製備聚合物之過渡金屬螯合劑(DE 4229182)，剛性聚醯胺凝膠 (Polym. Mater. Sci. Eng(1992)，66，154)，和作爲鋁和鋁合金的塗料(DE 3327191)。一些苯均三酸醯胺化合物已發現具有生物效應。苯均三酸醯胺已被描述爲作爲血小板聚集抑制劑（jp 08333324A2)和抗-抗發炎劑(US 5750573，美國序號 184,540) ，但是這些化合物具有高鹼性的胍，脒，或唯一醯胺基腙 5 t紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） '~ 1283660 A7 _B7__ 五、發明說明（4 ) 或胍基腙作爲端基官能性質。具有酸端基官能基之化合物包括(EP 741128A2，WO 9614324A1)作爲細胞遷移胺基糖類 (aminosugars)和增殖抑制劑的硫酸酯，且作爲補體抑制劑之多重陰子(multianionic)化合物（美國4123455)。多種包括蘇拉明(suramin)，偶氮基的多陰離性磺酸衍生物和相關的化合物在該技藝中爲已知且已建立作爲多種疾病症狀的有效治療法。蘇拉明，描述在1917，爲已被廣硏究的聚磺酸（Dressel，L Chem. Ed.，38 : 585(1961); Dressel，J. Chem. Ed.，39 : 320(1962))。其具有作爲驅蟲藥和殺原蟲劑之治療用途。更近，已揭示某些鳥類和鼠科反轉錄病毒反轉錄酶的抑制劑(DE Clercq，Cancer Latter，8 : 9(1979) ; Mitsuya 及其硏究同仁，Science，226 : 172(1984)) 。最近的硏究指示多陰蘇拉明類似物具有抗血管生成、抗增生活性，和抗瀘過性毒菌的活性(Gagliardi及其硏究同仁，Cancer Chemother. Pharmacol.，41 : 117(1988) ; Doukas 及其硏究同仁，Cancer Res.，55 : 5161(1995) ; Mohan 及其硏究同仁，Antiviral Chem.，2 : 215(1991))。許多其他經取代之羥基_萘二磺酸酸和雙萘基磺酸已在專利文獻中揭示作爲補體抑制劑（US 4046805，US 4132730，US 4129591，US 4120891，US 4102917，US 4051176)。然而，文獻在苯均三酸醯胺上並沒有諳示這些化合物可使用於治療高血糖或糖尿病。發明的槪述 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283660 A7 _B7_ 五、發明說明（$ ) 本發明的一觀點係有關一種以下式表示的化合物：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (丨）其中： R1及R2分別爲氫，低級烷基，經取代之低級烷基，芳基，經取代之芳基，雜芳基，經取代之雜芳基，雜環基，經取代之雜環基，芳基(低級)烷基，經取代之芳基(低級)烷基，雜芳基(低級)烷基，經取代之雜芳基(低級)烷基，或低級烯基，或R1和R2與連接之氮一起爲C3-C9雜芳基，或G-C5雜環基；及 Z 爲〇H，Cl，Br，F，OR1 或 NfR2，其中 R1 及 R2 如上述所定義；或其醫藥上可接受鹽，或其單一立體異構物或立體異構物之混合物。本發明的第二個觀點係有關一種醫藥組成物，其包括治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，或其單一立體異構物或立體異構物之混合物，和至少一種藥學上可接受的載體。詳而言之，根據較佳具體實施例，該等組 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283660 A7 -----B7____ 五、發明說明（〇成物可用於刺激胰島素受體的激酶活性，活化胰島素受體 ’增強胰島素受體的活化或提高葡萄糖攝取進入細胞內，及結果用於治療高血糖，類型1和類型2糖尿病。本發明的第三個觀點係有關一種刺激胰島素受體之激酶活性的方法，包括接觸胰島素受體或其激酶部分與式I 化合物或其藥學上可接受的鹽，或其單一立體異構物或立體異構物之混合物，於足以刺激胰島素受體之胰島素激酶活性的量。本發明的第四個觀點提供一種活化胰島素受體或增強胰島素受體被胰島素活化之方法，包括接觸胰島素受體或其激酶部分與式I化合物或其藥學上可接受的鹽，或其單一立體異構物或立體異構物之混合物，於足以活化胰島素或增強胰島素受體之胰島素活化作用的量。胰島素在哺乳動物中活化其受體之能力可由投藥式I化合物或其藥學上可接受的鹽，或其單一立體異構物或立體異構物之混合物至哺乳動物中而產生。本發明的第五個觀點提供式I化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其單一立體異構物或立體異構物之混合物，或包含該化合物之組成物，用於刺激葡萄糖攝取進入顯示胰島素受體之細胞內的用途。刺激葡萄糖攝取進入顯示胰島素受體之細胞內的方法包括含在胰島素存在下接觸細胞與式I化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其單一立體異構物或立體異構物之混合物，或其醫藥組成物，於足夠對刺激葡萄糖攝取進入細胞的量。葡萄糖攝取進入哺乳動物 8 $氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " ' --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1283660 ____B7__ 五、發明說明（1) 細胞內可藉由投藥化合物，或其醫藥組成物，到晡乳動物中而產生。本發明進一步觀點係有關式I化合物或其藥學上可接受的鹽，或其單一立體異構物或立體異構物之混合物，或包含該等化合物之組成物，治療哺乳動物(例如人）的高血糖，類型1糖尿病，或類型2糖尿病的用途。治療方法全部包含將治療有效量的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其單一立體異構物或立體異構物之混合物，投藥到需要該治療之哺乳動物的步驟。治療方法也可包括將治療有效量的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽’或其單一立體異構物或立體異構物之混合物，與胰島素一起投藥到晡乳動物。然而本發明另一觀點係有關製備式I化合物，或其藥學上可接受的鹽，或其單一立體異構物或立體異構物之混合物的方法。發明之詳細說明 (a)定義： ’’院基π，如在π院基”或”院氧基π，表示C!-C2〇單價烴部份，其可爲直鏈，支鏈或環狀。”低級烷基”，如在’’低級烷基”，”鹵基-低級烷基π，”芳基(低級)烷基π，或”雜芳基(低級)烷基’，中，表示CVCw烷基。術語”低級烷基π包括該等部份如甲基，乙基，異丙基，丙基，丁基，異丁基，二級-丁基，三級-丁基，戊基，己基，環戊基，瓌丙基甲基，環己基或環己基甲基。CVC6低級烷基爲較佳。 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283660 A7 ___ B7___ 五、發明說明（纟）經取代之烷基或經取代之低級烷基分別爲一種烷基或低級烷基，其典型爲被一種部份例如芳基，經取代之芳基，雜芳基，硝基，氰基，鹵基，-〇R，-SR，-C(〇)R，-〇C(〇)R，-C(〇)〇R，-NRR3，-S(〇)2〇R，-〇S(〇)2R，-S(〇)2NRR3，-NRS(〇)2R3-，C(〇)〇R，-C(〇)NRR3 或-NRC(〇)R3 單-，二-或三取代，其中R及R3分別爲氫，低級烷基，經取代之低級烷基，芳基，經取代之芳基，雜芳基，雜芳基( 低級)烷基，經取代之芳基(低級)烷基，或芳基(低級)烷基。經一至三個選自包括氰基，鹵基，低級烷氧基，硫基，硝基，胺基或羥基取代之經取代之烷基或經取代之低級烷基爲較佳。術語基-低級烷基”表示一種經一個至三個鹵基取代之低級烷基，及進一步以該等基如_CH2，Br，-CF3，-CKbCFs 及-CH2CCh 爲例。 ”芳基π，如在π芳基"，”芳氧基”及”芳基(低級)烷基'’中，表示一種衍生自包含6至20個環碳原子之芳烴，具有單一環(例如，苯基)或二個或以上之稠合環，較佳2至3個之稠合環(例如，奈基)或二個或以上之芳環，較佳2至3 個芳環，其以單鍵連接(例如，聯苯）。芳基爲較佳C6-C16及其至更佳爲c6至CH。 ••經取代之芳基π爲一種經一部份例如烷基，經取代之烷基，乙醯基，芳基，經取代之芳基，鹵基，氰基，硝基，-〇R，-SR，-C(〇)R，-〇C(〇)R，-NRR3，-S(Q)2R，-S(〇)2〇R，-〇s(〇)2r，-s(〇)2nrr3，-nrs(〇)2r3，-C(〇)〇R， 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂---------^^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283660 A7 ------- —_B7___ 五、發明說明（） C(〇)NRR3，四唑基，或—NRC(〇)R3多或單取代之芳基，其中R及R3分別爲氫，低級烷基，經取代之低級烷基，芳基，經取代之芳基，雜芳基，雜芳基(低級)烷基，芳基(低級) 烷基，或經取代之芳基(低級)烷基。經取代之芳基可經上列基之任何組合取代一至七次。然而，較佳地，經取代之芳基爲單-，二-或三取代。經取代之芳基上之特佳取代基爲低級烷基，鹵基-低級烷基，鹵基，氰基，硫基，硝基，胺基，低級烷氧基或羥基。該等基4(〇)況，_s(⑺2〇R，_ S(0)2NRR3，-C(〇)〇R，_c(〇)NRR3及四唑基，其中r及R3 分別爲氫或低級烷基，亦爲本發明化合物上的經取代之芳基的特佳取代基。 ”雜芳基”，如在雜芳基及雜芳基(低級)院基中，表示一種衍生自包含5至14個環原子之芳烴的基，其之丨至5爲分別選自N，0或S之雜原子及包括單環，縮合雜環及縮合碳環及雜環芳族環(例如，_吩基，呋喃基，毗咯基，嘧啶基，異噁唑基，噁唑基，蚓哚基，異苯並呋喃基，嘌呤基，異喹啉基，喋啶基，咪唑基，吡啶基，吡唑基，吡畊基，喹啉基，四唑基，等等）。 ”經取代之雜芳基"可具有一個至三個取代基例如烷基，經取代之烷基，乙醯基，鹵基，氰基，硝基，芳基，經取代之芳基，-〇11，-311，-(：(〇)11，-〇(：(〇)11，"11113，-S(〇)2R，_S(〇)2〇R，-〇S(〇)2R，-S(〇)2NRR3，-NRS(〇)2R3，-C(〇)〇R，-C(〇)NRR3，-NRC(〇)R3或四唑基，其中R及R3分別爲氫，低級烷基，經取代之低級烷基，芳基，經取代之 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283660 A7 _____Β7___ 五、發明說明（〆）芳基，雜芳基，雜芳基(低級)烷基，芳基(低級)烷基，或經取代之芳基(低級)烷基。此外，任何二個在雜芳基上之相鄰取代基可選擇性一起形成低級烷撐二氧基。在經取代之雜芳基上的特佳取代基包括羥基，鹵基，低級烷氧基，氰基，硫基，硝基，低級烷基，鹵基-低級烷基，鹵基-低級烷基或胺基。 ”雜環基π表示一種衍生自包含5至14個環原子之脂族環烴，其之1至5個爲分別選自Ν，0或S之雜原子。單環環（例如，四氫呋喃基，四氫派喃基，派啶基，等等)爲較佳者。 "經取代之雜環基”可具有一個至三個取代基，較佳取代基像烷基，經取代之烷基，鹵基，氰基，硝基，-〇尺，-SR，-C(〇)R，-〇C(〇)R，-NRR3，-S(〇)2〇R，-〇S(〇)2R，-S(〇)2NRR3，-NRS(〇)2R3，-C(〇)〇R，-C(〇)NRR3 或-NRC(〇)R3 ，其中R及R3分別爲氫，低級烷基，經取代之烷基，芳基，經取代之芳基，雜芳基，雜芳基(低級)烷基，芳基(低級) 烷基，或經取代之芳基(低級)烷基。在經取代之雜環基上之較佳取代基包括低級烷基，鹵基-低級烷基，鹵基，氰基，硫基，胺基，低級烷氧基或羥基， ••芳基(低級)烷基π表示一種經芳基取代之低級烷基，如前述所定義。π經取代之芳基(低級)烷基π表示一種在該基之芳基部份或烷基部份或二著上具有一個至三個取代基之芳基(低級)烷基。 ”雜芳基(低級)烷基”表示一種經雜芳基取代之低級烷基 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ---1----丨丨丨-----丨丨丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283660 a7 __ B7 _ 五、發明說明（1丨），如前述所定義。”經取代之雜芳基(低級)芳基，，表示一種在該基之雜芳基或烷基部份或二著上具有一個至三個取代基之雜芳基(低級)烷基。 ••低級烷氧基"表不-OR4基，其中r4爲低級烷基。 π低級烯基”表示具有界定碳原子數目或如果碳原子數目沒有界定則高至10個碳原子；及在該基中具有1個或以上雙鍵之任何直鏈或支鏈不飽和CVGo基。低級嫌基以乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基及己烯基，於其各種異構物形式，其中不飽和鍵可位於該基之任何位置爲例。〃鹵基"表示溴基，碘基，氟基或氯基。 “非干擾(non-interfering)取代基，，(同樣地，例如，在下文式IV的化合物的說明中)表示一種當其存在於所給化合物時，不實質上減少或者抑制（特別是)所要之化合物的生物活性，例如化合物刺激胰島素受體的激酶活性，活化胰島素受體，或刺激葡萄糖攝取進入顯示胰島素受體之細胞內的能力之取代基。非干擾取代基之存在不應有害地影響化合物的生物活性大於約30%。較佳，非干擾取代基減少化合物的生物活性小於約10%。最佳，非干擾取代基不減少化合物的生物活性至任何的可檢測的程度。然而，非干擾取代基存在對化合物的影響不需被中和。例如，非干擾取代基可選擇性增加化合物的一特殊生物活性。適當的非干擾取代基包括，但是不限制於，氫，烷基，經取代之院基，氰基，鹵基，硝基，-SR5，-OR5和-NR5R6，其中R5和 R6分別爲氫，低級烷基或經取代之低級烷基。 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1283660 ___B7___ 五、發明說明（A ) “藥學上可接受的鹽”爲任何可衍生自無機或有機酸或無機或有機鹼的鹽。術語”藥學上可接受的陰離子”係指該酸加成鹽的陰離子。術語”藥學上可接受的陽離子”係指加入鹼所形成的陽離子。鹽及/或陰離子或陽離子不選擇是生物性質否則是不想要的。 “立體異構物”爲該等具有相同的共價鍵序列及其原子在空間上之相對配置不同的化合物。 “內鹽”或”兩性離子”可藉由來自羧基的質子轉移至胺基中的氮原子電子的未共用電子上而形成。術語”不對稱”係指其排列在平面相反側之結構中顯示不相同的化合物。 “活化”衍生物係指賦予化合物在所要化學反應中作用的化合物之反應形式，其中原化合物只有中等反應性或非反應性。活化係藉由形成自由能含量高於原化合物之分子內的衍生物或化學基而達成，其賦與活化形式對於與其他試劑反應更敏感。 “放射性標記“是放射性原子，基或化合物。於化合物內放射性標記的組成和人工產生足以化學分析量的元素之放射性同位素。 “治療有效量”表示當投藥到動物治療疾病時，足以產生治療該疾病的量。哺乳動物之疾病的”治療(treating)”或”治療(treatment)” 包括： (1)預防疾病在可能易罹患疾病但仍未經驗或顯示疾 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1283660 ____B7 _ 五、發明說明（A ) 病的症狀之哺乳動物發生， (2) 抑制疾病，也就是，限制其發展，或 (3) 減輕疾病，也就是，引起疾病的退化。術語”疾病”，在本發明的上下文中，意欲包括高血糖和糖尿病。 ”其激酶部份”，有關於胰島素受體，表示胰島素受體的細胞質酪胺酸激酶區域。 (b)本發明化合物本發明之化合物可以下式表示：〇^^^NR1R2

r"S .z\^\^\^nr1r2 〇 ο

式I 其中： R1及R2分別爲氫，低級烷基，經取代之低級烷基，芳基’經取代之芳基，雜芳基，經取代之雜芳基，雜環基，經取代之雜環基’芳基(低級)烷基，經取代之芳基(低級)烷基’雜芳基(低級)烷基，經取代之雜芳基(低級)烷基，或低級烯基， 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ♦ 訂---------線蠢 1283660 A7 _____B7_— 一_ 五、發明說明（艸）或R1和R2與連接之氮一起爲C3-C9雜芳基’或已<5雜環基；及 Z 爲〇H，Cl，Br，F，OR1 或 NfR2，其中 R1 及 R2 如上述所定義；或其醫藥上可接受鹽，或其單一立體異構物或立體異構物之混合物。某些本發明化合物可包含一個或以上的掌性中心。在該等情形中，所有的立體異構物落在本發明的範圍內。本發明化合物包括個別單離的立體異構物和該立體異構物的混合物。諳熱該技藝者應了解化合物可包含放射性原子或原子等，具有作爲化合物存在於化驗和生物組織中之放射性標記信號的能力，如此可用於，例如，受體化驗，或結合化驗，或追蹤化合在物動物中的分佈和新陳代謝。因此，該化合物包含放射性標記化合物。本發明化合物之藥學上可接受的鹽，陽離子和陰離子也被本發明包括和可使用於此處所描述的方法和醫藥組成物中。藥學上可接受的鹽包括該等當能夠與無機或有機鹼反應之酸質子存在時可被形成的鹽。典型地母化合物以渦量鹼試劑，例如氫氧化物，碳酸鹽或醇鹽，包含適當的陽離子處理。陽離子例如Na+，K+，Ca2+和NH4+是陽離子存在於藥學上可接受的鹽之例子。Na+鹽尤其有用。因此，可接受之無機鹼包括氫氧化鋁’氫氧化鈣，氫氧化鉀，碳酸鈉 16 P氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮^-- --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1283660 ___ Β7_ 五、發明說明（β ) 和氫氧化鈉。鹽也可使用有機鹼，例如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基還原葡糖胺，乙醇胺，和三甲醇胺基甲烷製備。如果本發明化合物包含鹼基，則可製備酸加成鹽。化合物的酸加成鹽在標準方法中於適當溶劑中從母化合物和過量酸，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸(產生硫酸鹽和硫酸氫鹽 )，硝酸，磷酸等等，和有機酸例如乙酸，丙酸，羥基乙酸，丙酮酸，草酸，蘋果酸，丙二酸，琥珀酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，柳酸，P-甲苯磺酸，己酸，庚酸，環戊烷丙酸，乳酸，〇-(4-羥基-苯甲醯基)苯甲酸，1，2-乙烷二磺酸，2-羥基乙烷磺酸，苯磺酸，p-氯苯磺酸，2-萘磺酸，樟腦磺酸，4-甲基-雙環[2.2.2·]辛-2-烯-1-羧酸，葡糖庚酸，葡萄糖酸，4,4’_亞甲基雙(3_羥基-2-萘甲酸)酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，三級-丁基己酸，月桂基硫酸，葡萄糖醛酸，榖胺酸，3-羥基-2-萘甲酸，硬脂酸，己二烯二酸和相似製備。某些化合物形成內鹽或兩性離子。 (c)本發明之較佳具體實施例本發明的一個具體實施例爲一種下式的化合物： 17 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 1283660 _B7_ 五、發明說明（A ) CONR1R2

r^S ZOC^^^^CONR1 R2 其中： R1及R2分別爲氫，低級烷基，經取代之低級烷基，芳基，經取代之芳基，雜芳基，經取代之雜芳基，雜環基，經取代之雜環基，芳基(低級)烷基，經取代之芳基(低級)烷基，雜芳基(低級)烷基，經取代之雜芳基(低級)烷基，或低級烯基，或R1和R2與連接之氮一起爲C3-C9雜芳基，或G-C5雜環基；及 Z 爲〇H，Cl，Br，F，OR1 或 NfR2，其中 R1 及 R2 如上述所定義；其中該化合物不爲3-[(3,5-雙{N-[3,5-雙（甲氧羰基)苯基]胺甲醯基}苯基)羰基-胺基]-5-(甲氧羰基)苯甲酸甲基酯或5-({3,5-雙[Ν-(3,5·二羧基苯基)-胺甲醯基]苯基}羰基胺基)苯-U-二羧酸；或其醫藥上可接受鹽或其單一立體異構物或立體異構物之混合物。本發明另一具體實施例爲一種下式之化合物： C0NR1R2 Λ Z0(T"^^C〇NR1R2 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --*------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1283660 ___B7_ 五、發明說明（d ) 其中： R1及R2分別爲氫，低級烷基，經取代之低級烷基，芳基，經取代之芳基，雜芳基，經取代之雜芳基，雜環基，經取代之雜環基，芳基(低級)烷基，經取代之芳基(低級)烷基，雜芳基(低級)烷基，經取代之雜芳基(低級)烷基，或低級烯基，或R1和R2與連接之氮一起爲C3-C9雜芳基，或0 C5雜環基；及 Z 爲〇H，Cl，Br，F，OR1 或 NfR2，其中 R1 及 R2 如上述所定義；其中若Z爲-NfR2及各R1爲Η及各R2爲3,5-二甲氧羰基苯基或3,5-二羧基苯基，則該化合物必須爲放射性標記，或其醫藥上可接受鹽，或其單一立體異構物或立體異構物之混合物。本發明另一具體實施例爲一種下式之化合物： CONR1R2 ZOiT^^^CONR'R2 其中： R1及R2分別爲氫，低級烷基，經取代之低級烷基，芳基，經取代之芳基，雜芳基，經取代之雜芳基，雜環基’ 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） *------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1283660 ___B7___ 五、發明說明（d ) 經取代之雜環基，芳基(低級)烷基，經取代之芳基(低級)院基，雜芳基(低級)烷基，經取代之雜芳基(低級)烷基’或低級烯基，或R1和R2與連接之氮一起爲C3-C9雜芳基’或C3-C5雜環基；及 Z 爲〇H，Cl，Br，F，OR1 或 NRf，其中 R1 及 R2 如上述所定義；其中若Z爲-NR/R2及(如在上述結構中C0NRR之)各 R1爲Η及(如在上述結構中CONfR2之)各R2爲3,5-二甲氧羰基苯基或3,5-二羧基苯基，則該化合物必須爲不對稱；或其醫藥上可接受鹽，或其單一立體異構物或立體異構物之混合物。本發明進一步具體實施例爲一種下式之化合物： C0NR1R2 Λ ZOCT^^^^CONR1 R2 其中： R1及R2分別爲氫，低級烷基，經取代之低級烷基，芳基，經取代之芳基，雜芳基，經取代之雜芳基，雜環基，經取代之雜環基，芳基(低級)烷基，經取代之芳基(低級)烷基，雜芳基(低級)烷基，經取代之雜芳基(低級)烷基，或低級烯基，或R1和R2與連接之氮一起爲C3-C9雜芳基，或Cs- 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線鲁- 1283660 A7 _B7_ 五、發明說明（4 ) C5雜環基；及 Z 爲〇H，Cl，Br，F，OR1 或 NfR2，其中 R1 及 R2 如上述所定義；其中若各R1爲Η及各R2爲3,5-二甲氧羰基苯基或3,5-二羧基苯基，則Ζ與NfR2不同；或其醫藥上可接受鹽，或其單一立體異構物或立體異構物之混合物。本發明之另一體實施例爲下式之化合物： CONR1R2 ZOCT^^^^CONR1 R2 其中： R1及R2分別爲氫，低級烷基，經取代之低級烷基，芳基，經磺酸基取代之芳基，雜芳基，經取代之雜芳基，雜環基，經取代之雜環基，芳基(低級)烷基，經取代之芳基( 低級)烷基，雜芳基(低級)烷基，經取代之雜芳基(低級)烷基，或低級烯基，或R1和R2與連接之氮一起爲C3-C9雜芳基，或G-G雜環基；及 Z 爲〇H，Cl，Br，F，OR1 或 NfR2，其中 R1 及 R2 如上述所定義；其中該化合物不爲3-[(3,5-雙{N-[3,5-[雙（甲氧羰基)苯基]胺甲醯基}苯基)羰基-胺基]-5-(甲氧羰基)苯甲酸甲基酯或5-({3,5-雙[N-(3,5-二羧基苯基)胺甲醯基]苯基}羰 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283660 A7 ______B7 ____ 五、發明說明（产）基胺基)苯-U-二羧酸；或其醫藥上可接受鹽，或其單一立體異構物或立體異構物之混合物。在上列較佳具體實施例中，各R1爲氫。較佳(第四個具體施例，上述），若R1或R2爲經磺酸基取代之芳基，則芳基爲萘基。更佳地，若R1爲苯基，則磺酸基在R1上之2位置。較佳地，式I化合物定義如下：

式I 其中式I化合物之各R1及R2分別爲氫及芳基或經取代之芳基；及Z爲OH，Cl，Br，F，OR1或NRf，其中R1及 R2如上述所定義；或其醫藥上可接受鹽，或其單一立體異構物或立體異構物之混合物。芳基或經取代之芳基較佳爲萘基或經取代之萘基。或者，芳基或經取代之芳基可爲苯基或經取代之苯基。更佳地，Z爲0H或NfR2。仍更佳，Z爲〇H，R1爲 Η及R2爲經取代之芳基。仍更佳地，R2爲經取代之萘基。 22 —.------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283660 A7 —^^___- 五、發明說明（d) 最佳地，R2爲經S(0)2〇H取代之萘基。在另一具體實施例中，Z爲NfR2，R1爲Η及R2爲經取代之芳基。更佳地，R2爲經取代之苯基。仍更佳地’ r2 爲經1或2個SCbOH或C(0)0R(其中R爲氫或低級院基)取代之苯基。或者，R2爲經取代之萘基。更佳地，r2爲經1 或2個SCbOH或C(0)0R取代之萘基，其中R爲氫或低級烷基。最佳地，R2爲經S〇2〇H取代之萘基。式I之另一較佳化合物爲式Π之化合物： O^^^^NR1R2 r^i r2rin\^^v^nr1r2 ο ο

式II 其中式II化合物之各R1及R2較佳分別爲氫及芳基或經取代之芳基；或其醫藥上可接受鹽，或其單一立體異構物或立體異構物之混合物。芳基或經取代之芳基較佳爲萘基或經取代之萘基。或者，芳基或經取代之芳基可爲苯基或經取代之苯基。式II之特佳化合物爲式III之化合物： 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --*-------------11---訂---------^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283660 A7 __B7 五、發明說明（，）

Η Η

式III 其中各Q分別定義爲非-干擾取代基：低級烷基，經取代之低級烷基，乙醯基，氰基，鹵基，硝基，-SR，-OR，-NRR，，芳基，經取代之芳基，-(：(〇讯，-(：(0)〇11，-C(〇)NRR’，-S(〇)2R，-S(〇)2NRR’，-S(〇)2〇R，雜芳基，或經取代之雜芳基，其中各R及R’分別爲氫，低級烷基，或經取代之低級烷基；及η爲1-5 ;或其醫藥上可接受鹽，或其單一立體異構物或立體異構物之混合物。較佳各Q爲-C(〇)〇R，-C(〇)NRR’，-S(〇)2R，-S(〇)2NRR，，-S(〇)2〇R 或四唑基及n等於1。非-干擾取代基之數目視芳基環(在此情形中，苯基)上之立體排列而定。在本發明之較佳體實施例中，式III化合物之Q爲-C(〇)〇R，-C(〇)NRR，，-S(〇)2〇R，-S(〇)2NRR’或四唑基。更佳地，Q爲-S(〇)2〇R或-S(〇)2NRR，。仍更佳，Q爲_S(〇)2〇H 。在一替代較佳具體實施例中，Q改爲-C(0)0H或四唑基 24 ---------------------訂---------線泰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283660 A7 -—-----B7 五、發明說明（4 ) 式I較佳化合物之實例包括式IV之化合物：

• 式IV 其中各Q及Q’分別定義爲非-干擾取代基：低級烷基，經取代之低級烷基，乙醯基，氰基，鹵基，硝基，-SR， -OR，-NRW，芳基，經取代之芳基，-(：(0)11，_(：(〇)〇尺，-C(〇)NRR’，-S(〇)2R，-S(0)2NRR，，-S(〇)2〇R，雜芳基，或經取代之雜芳基，其中各R及R’分別爲氫，低級烷基，或經取代之低級烷基；及η及η’分別爲〇，1，2, 3, 4或5;或其醫藥上可接受鹽，或其單一立體異構物或立體異構物之混合物。較佳地各Q爲<(〇)〇尺，-(：(〇爪1^’，-3(〇)迢，-S(〇)2NRR·，-S(〇)2〇R或四唑基，其中R及R’如上述所定義。較佳地，η等於1。非-干擾取代基之數目視芳基環(在此情形中，苯基)上之立體排列而定。 25 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283660 A7 _— —_B7__ 五、發明說明（vt) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之較佳體實施例中，式IV化合物之Q爲-C(〇)〇R，-C(〇)NRR’，-S(〇)2〇R，-S(〇)2NRRf_ 四唑基。更佳地，Q爲_S(0)2〇R或AC^NRR1。仍更佳，Q爲-S(0)2〇H 。在一替代較佳具體實施例中，Q取代爲-C(0)〇H或四唑基。最佳地，η爲1，Q爲-S(〇)2〇H，η’爲0-5及Q’爲非_干擾取代基選自包括低級烷基，經取代之低級烷基，乙醯基，氰基，鹵基，硝基，-SR，-OR，-NRR1，芳基，經取代之芳基，-C(〇)R，-C(0)0R，-C(〇)NRR’，雜芳基，或經取代之雜芳基，其中各R及R’分別爲氫，低級烷基，或經取代之低級烷基。其他式I之較佳化合物包括式V化合物： (〇)π 0> n(Q)s o

式V 其中各Q分別定義爲非-干擾取代基：低級烷基，經取 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283660 A7 __B7__ 五、發明說明（A) 代之低級烷基，乙醯基，氰基，鹵基，硝基，-SR，-OR，-NRR’，芳基，經取代之 #S，-C(0)R，-C(0)0R，-C(〇)NRR，，-S(〇)2R，-S(〇)2NRR，，-S(〇)2〇R，雜芳基，或經取代之雜芳基，其中各R及R’分別爲氫，低級烷基，或經取代之低級烷基；及η爲1-5 ;或其醫藥上可接受鹽，或其單一立體異構物或立體異構物之混合物。較佳地各Q爲_ C(〇)〇R，.C(〇)NRR’，-S(〇)2R，-S(〇)2NRR’，-S(〇)2〇R 或四唑基及n等於1。非-干擾取代基之數目視芳基環(在此情形中，苯基)上之立體排列而定。在本發明之較佳體實施例中，式V化合物之Q爲-C(〇)〇R，-C(〇)NRR’，-S(〇)2〇R，-S(〇)2NRR，或四唑基。更佳地，Q 爲-S(0)2〇R 或-S(0)2NRRf。仍更佳，q 爲-S(0)2〇H 。最佳地，η爲1及Q爲-S(0)2〇H。在替代性較佳具體例中，Q取代爲-C(〇)〇H或四唑基。適合使用於本發明醫藥組成物及方法中之本發明化合物包括(但不限制於)下列化合物： 1) 4-((3,5-雙[N-(4-羧基苯基)胺甲醯基]苯基}幾基胺基)苯甲酸 2) 5_({3,5_雙[N_(6-磺酸基萘基)胺甲醯基]苯基基胺基)萘-2-磺酸 3) 4-({3,5-[雙[N-(4-磺酸基苯基)胺甲醯基]苯基}羰基胺基)苯磺酸 4) 8-({3,5-雙[N-(7_磺酸基萘基)胺甲醯基]苯基}羰基胺基)萘-2-磺酸 27 1氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)' 一 ---------------I----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283660 A7 ______Β7___ 五、發明說明（>) 5) 3,5-雙[N-(6-磺酸基萘基)胺甲醯基]苯甲酸 6) 5-((3,5-雙[N-(5-磺酸基萘基)胺甲醯基]苯基}羰基胺基)萘-磺酸 7) 4_({3,5·雙[N-(4-磺酸基萘基)胺甲醯基]苯基}羰基胺基)萘-磺酸 8) 2-((3,5-雙[N-(2-磺酸基苯基)胺甲醯基]苯基}羰基胺基)苯磺酸 9) 2_({3,5-雙[N-(l-磺酸基(2-萘基))胺甲醯基]苯基}羰基胺基)萘-磺酸 10) 3-({3,5-雙[N-(3-磺酸基苯基)胺甲醯基]苯基}羰基胺基)苯磺酸 11) 6-((3,5-雙[N-(6-磺酸基(2-萘基))胺甲醯基]苯基}羰基胺基)萘-2-磺酸 12) 6-({3,5-雙[N_(5-磺酸基(2-萘基))胺甲醯基]苯基}羰基胺基)萘-磺酸 13) 7-({3,5-雙[N-(7-磺酸基(2·萘基))胺甲醯基]苯基}羰基胺基)萘-2_磺酸 14) 2-({3,5·雙[N-(2-竣基苯基)胺甲醯基]苯基}幾基胺基 )苯甲酸 15) 8-({3,5-雙[N-(8-磺酸基萘基)胺甲醯基]苯基}羰基胺基)萘-磺酸 16) 3-[(3,5-雙{N-[3,5-雙（甲氧羰基）苯基]胺甲醯基}苯基)-羰基胺基]-5-(甲氧羰基)苯甲酸甲基酯 Π) M[(3,5-雙{N-[(4-羧基苯基）甲基]胺甲醯基}苯基) 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---------線赢 A7 1283660 __B7 _ 五、發明說明（J) 羰基胺基]_甲基}苯甲酸 18) 3-[(3,5-雙{N-[3-(甲氧羰基)苯基]胺甲醯基}苯基)鑛基-胺基]苯甲酸甲基酯 19) 4-({[3,5-雙(N_{[4-(甲氧羰基)苯基]甲基}胺甲醯基) 苯基]-羰基胺基}甲基)苯甲酸甲基酯 20) 4-[(3,5-雙(N-{4-(甲氧羰基)苯基]胺甲醯基}苯基)簾基-胺基]苯甲酸甲基酯 21) 5-({3,5-雙[N-(3,5-二羧基苯基)胺甲醯基]苯基课基胺基)苯-1,3-二羧酸 22) 3-({3,5-雙[N-(2,3-二羧基苯基)胺甲醯基]苯基}簾基胺基)苯-1，2-二羧酸 23) 2-[(3,5-雙{N-[2-(甲氧羰基)苯基]胺甲醯基}苯基)幾基-胺基]苯甲酸甲基酯及其醫藥上可接受鹽或其單一立體異構物或立體異構物之混合物。上述和上命名之化合物可使用於刺激胰島素受體激酶活性。揭示在本文中的利用性是新穎的且先前未被被揭述過。然而，上列化合物16)和21)的結構揭示於Conrow及其硏究同仁之美國專利第4，123,455和4，159,384號中，其中他們被認爲是作爲補體抑制劑使用，包括在免疫、過敏性和免疫病理反應中之蛋白質的複合基之抑制劑。新穎化合物的合成和說明及新穎化合物的生物化驗槪述於實施例 1中。 (d)藥理學和利用性： 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283660 B7 五、發明說明（J) 本發明化合物已發現結合到激酶區域且刺激受體的自磷酸化作用（下列實施例2)。此外’這些化合物已顯示提高胰島素影響葡萄糖輸送進入培養的adipocytes細胞內能力( 下列實施例3)。在特殊實施例中証明之本發明化合物刺激胰島素受體的自磷酸化作用和刺激葡萄糖攝取進入細胞內的能力指示其在治療和管理糖尿病個體上的有用性。沒有受到任何理論限制，相信本發明化合物直接作用在受體的激酶功能上且不需要與胰島素競爭結合在胰島素-結合位置，他們也不因由胰島素所顯示之機制相似之機制而影響受體的活化。因此，他們能夠直接活化激酶以自磷酸化，以強化胰島素的效果，以活化受體在磷酸化外源受質中的激功能和以產生葡萄糖被adipocytes和具有胰島素受體之細胞一般的增加攝取和降低糖尿病個體的血葡萄糖。因此，藉由本發明化合物活性，他們可用來刺激胰島素受體的激酶活性，提高胰島素受體被胰島素的活化作用，提高細胞葡萄糖攝取被胰島素的刺激，和刺激糖尿病個體之血葡萄糖的降低。因此，本發明化合物可用於糖尿病的治療。更詳言之，本發明方法之一係有關一種刺激胰島素受體的激酶活性之方法。這個方法包括接觸胰島素受體，或其激酶部分，與足以刺激胰島素受體的激酶活性的量之本發明化合物。藉由刺激胰島素受體的激酶活性，自磷酸化作用和外源受質的磷酸化作用皆被提高。胰島素受體的激酶活性的刺激可發生在活體內或活體外。 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1283660 五、發明說明（1 ) 在本發明另一方法中’胰島素受體藉由接觸胰島素受體，或其激酶部分，與足以刺激胰島素受體的激酶活性的量之本發明化合物而活化。目標胰島素受體可選擇性在晡乳動物細胞的表面上。在該情形中，藉由將化合物，或其醫藥組成物，投藥到哺乳動物而產生接觸。在本發明另一方法中’本發明化合物用於刺激在顯示胰島素受體之細胞內葡萄糖的攝取。這個方法包括接觸該等細胞與本發明的化合物，選擇性在胰島素存在下，且在足夠刺激葡萄糖攝取進入細胞內的量。目標細胞可選擇性在晡乳動物中和接觸受體與化合物之步驟然後可藉由將化合物或其醫藥組成物投藥到哺乳動物中而產生。本發明也提供一種治療哺乳動物(較佳人）之高血糖，類型I和II個糖尿病的方法。治療這些情況的方法包括將治療有效量之本發明的化合物或其醫藥組成物，投藥到哺乳動物中。選擇地，該方法可進一步包括治療具有另一形式之高血糖治療的哺乳動物。例如，該方法可包括將治療有效量之本發明化合物，或其醫藥組成物，投藥至具有胰島素的哺乳動物中。被遞送到哺乳動物中之胰島素的量應在治療有效量，當與本發明的化合物一起使用時。然而，與本發明化合物一起遞送到哺乳動物中之量較佳少於單獨遞送到哺乳動物之治療有效量。應了解在任何本發明的治療中投藥的胰島素可單離自天然來源或重組子。此外，胰島素類似物可取代在本發明的任何一個治療中的胰島素。本發明也提供一種製備刺激胰島素受體激酶活性的測 31 i紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G x 297公爱）一— --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283660 A7 ___B7___ 五、發明說明（Y) 試化合物之方法’包括 (a) 使如申請專利範圍第1至33項中任一項的化合物或3-[{3,5-雙{N_[3,5-雙（甲氧羰基)苯基]胺甲醯基}苯基)羰基-胺基]-5-(甲氧羰基)苯甲酸甲基酯或5-({3,5·雙[N-(3,5_Z1 羧基苯基)胺甲醯基]-苯基}羰基胺基)苯-1，3-二羧酸進行胰島素受體激酶刺激的化驗和記錄化驗的結果； (b) 使測試化合物進行化驗和記錄化驗的結果： (c) 比較化驗的結果，藉由刺激胰島素受體激酶活性相似或大於如申請專利範圍第1至33項中任一項的化合物或3-[{3,5-雙(N-[3,5-雙（甲氧羰基)苯基]胺甲醯基}苯基谶基 -胺基]-5-(甲氧羰基)苯甲酸甲基酯或5-({3,5-雙{N-(3,5-二羧基苯基)胺甲醯基]-苯基}羰基胺基)苯-1，3-二羧酸的測試化合物在化驗中被鑑定爲刺激胰島素受體激酶活性的化合物 :和 (d) 藉由本身已知方法製備被鑑定的化合物。本發明進一步提供一種實施化驗之方法，該化驗包括接觸胰島素受體與化合物，該方法包括以式I化合物或其放射性標§5形式實施化驗。較佳，在化驗中所用的化合物爲式I化合物的放射性標記形式。任何本發明之化合物可使用於本發明的方法中。因此，任何本發明的化合物可使用於本發明用於本發明方法的接觸步驟中以刺激胰島素受體的自磷酸化作用，用於刺激葡萄糖進行細胞內的攝取，用於刺激胰島素受體的激酶活性，用於活化胰島素受體，用於刺激葡萄糖進入顯示胰島 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283660 A7 I--~~51- 五、發明說明（“）素受體之細胞內的攝取，用於刺激糖尿病個體中血葡萄糖的降低，和使用於本發明治療哺乳動物之高血糖，類型I 和II糖尿病的方法中的投藥步驟。用於本發明方法實務中的較佳化合物爲本發明較佳化合物，例如式IV和式V的化合物，特別是該等其中Q爲-C(〇)〇R，-C(〇)NRR，，-S(0)2〇R，-S(0)2NRR’或四唑基。進一步地，用於本發明方法實務中的另一較佳化合物爲式IV和V的化合物，其中Q 爲-S(0)2〇H °用於本發明方法實務的最佳化合物爲該等n 等於1和Q爲-S(0)2〇H的式IV和V的化合物。在一替代較佳具體實施例中，Q改爲_C(〇)〇H或四唑基。本發明化合物可使用於製備一種治療高血糖，類型ί 糖尿病或類型II糖尿病之醫藥。本發明化合物的放射性標記形式可作爲一種診斷，鑑定及/或獲得具有刺激胰島素受體的激酶活性，活化胰島素受體，或刺激在顯示胰島素受體之細胞中的葡萄糖攝取之功能的化合物使用。本發明化合物可額外使用於確認、最適化或標準化生物化驗。某些本發明化合物，例如，高反應性醯基鹵，可作爲製備本發明其他化合物的中間產物使用。此外，某些本發明化合物可作爲製備具有較高活性之本發明其他化合物的中間產物使用。 (e)投藥和醫藥組成物本發明的醫藥組成物包括一種式I化合物和至少一種 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1283660 __B7___ 五、發明說明（h) 藥學上可接受的載體。較佳，醫藥組成物可包含式I的較佳化合物，也就是，式II，III，IV或V的化合物，作爲活性成分。特佳醫藥組成物包括式IV或式V的化合物，特別是該等其中Q爲-C(〇)〇R，-C(0)NRR’，-S(0)2〇R，-S(〇)2NRR’或四唑基。進一步地，用於醫藥組成物的仍更佳化合物爲式IV或V的化合物，其中Q爲-S(0)2〇H。用於醫藥組成物的最佳化合物爲該等其中η相等於1和Q爲-S(〇)2〇H的式IV或V的化合物。在一替代較佳具體實施例中，較佳醫藥組成物包括其中Q改爲-C(0)0H或四唑基的式IV或式V化合物。然而，括含本發明的任何一個化合物的醫藥組成物被包括在內。描述在前段的治療方法包括投藥有效量之本發明化合物，較佳分散在醫藥載體中。活性成分的劑量單位通常選擇在0.01到1000毫克/公斤的範圍，較佳0.01到100毫克/公斤和更佳0.1到50毫克/公斤，但將由諳熟該技藝者視投藥的路徑，病人的年齢和情況容易地決定。這些劑量單位可每天一到十次投藥於急性或慢性疾病。當本發明化合物根據本發明投藥時，沒有未預期之無法接受的毒物學效應。諳熟治療該等疾病之技藝者將能夠確定治療有效量的本發明化合物對於給定疾病沒有不適當之實驗和在個人知識和本案揭示中是可信任的。本發明化合物，或其醫藥組成物，可藉由任何適合於治療個體或個體情況之性質的路徑投藥。投藥的路徑包括(但是不限制於)注射投藥，包括 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------I ^---------^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1283660 __B7_ 五、發明說明（0) 靜脈內，腹膜內，肌肉內，和皮下注射，藉由transmucosal 或經皮遞送，藉由局部施用，鼻噴霧，栓劑和等等或可爲口服投藥。調配物可選擇爲微脂粒調配物，乳液，設計成投藥經過黏膜或經皮調配物的藥物之調配物。這些投藥方法的各適當調配物可發現於，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，最新版，Mack 出版公司，Easton PA。組成物可於錠劑，藥九，膠囊，半固體，粉劑，緩釋調配物，溶液，懸浮液，酏劑，氣溶膠，或任何其他適當組成物的形式且一般由本發明化合物組合至少一種藥學上可接受的賦形劑所組成。可接受的賦形劑是非毒性的，幫助投藥，且不會不利影響式I化合物的治療利益。該賦形劑可爲通常對於諳熟該技藝者可得到之任何固體，液體，半固體或，在氣溶膠組成物的情形中，爲氣體賦形劑。本發明的醫藥組成物也可調配成用於非經腸道投藥之溶液或冷凍乾燥粉末。粉末可在使用之前以加入適當稀釋劑或其他藥學上可接受的載體再回復。液態調配物通常爲緩衝’等張，水溶液。適當稀釋劑的例子爲正常等張鹽溶液’在水中的5%葡萄糖或緩衝的乙酸鈉或銨溶液。該等調配物特別適合於非經腸道投藥，但也可用於口服投藥。也可能希望加入賦形劑例如聚乙烯吡咯啶酮，明膠，羥基纖維素’金合歡膠，聚乙二醇，甘露醇，氯化鈉或檸檬酸鈉°或者’這些化合物可包膠，製錠或製備成用於口服投藥之乳液或糖漿。可加入藥學上可接受的固體或液體載體 35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） --.------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1283660 — _____B7___—_ 五、發明說明（A) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以增強或穩定組成物，或幫助組成物的製備。液態載體包括糖漿，花生油，橄攬油，甘油，鹽水，醇和水。固體載體包括澱粉，乳糖，硫酸鈣，二水合物，白土，硬脂酸鎂或硬脂酸，滑石，果膠，金合歡膠，瓊脂或明膠。載體也可包括緩釋物質例如單硬脂酸甘油基酯或二異硬脂甘油基酸，單獨或與蠘一起。固體載體的量改變但是，較佳，每劑量單位在大約20毫克到大約1克之間。醫藥製劑依照硏磨，混合，製粒和壓製，當必要時，用於錠劑形式；或用於硬明膠囊形式爲硏磨，混合和充塡物之醫藥習知技術製造。當使用液態載體時，製劑將爲糖漿，酏劑，乳液或水性或非水性懸浮液的形式。該液態調配物可直接P.O.或裝入軟明膠囊內投藥。適當醫藥組成物的一些特殊例子描述在下面實施例4-6中。典型地，本發明的醫藥組成物將會包裝在具有指示醫藥組成物使用於治療高血糖，類型1糖尿病，或類型2糖尿病或疾病情況之組合的標籤之容器中。 (f)實施例本發明化合物藉由有機化學之習知方法製備。通常，下式的化合物 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1283660 Α7 Β7 五、發明說明（π CONR1R2

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ZOCr^^^CONR1^ (I) 其中： R1及R2分別爲氫，低級烷基，經取代之低級烷基，芳基，經取代之芳基，雜芳基，經取代之雜芳基，雜環基，經取代之雜環基，芳基(低級)烷基，經取代之芳基(低級)烷基，雜芳基(低級)烷基，經取代之雜芳基(低級)烷基，或低級烯基，或R1和R2與連接之氮一起爲C3-C9雜芳基，或C3-C5雜環基；及 Z 爲〇H，Cl，Br，F，OR1 或 NfR2，其中 R1 及 R2 如上述所定義，或其醫藥上可接受鹽，或其單一立體異構物或立體異構物之混合物；可藉由一種包括下列之方法製備： a) 1，3,5-苯三羧酸或其活化衍生物與至少1到至少3莫耳HNfR2的反應，其中R1和R2如上述所義， (b)下式之活化羧基二醯胺 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1283660 五、發明說明（“） C〇NR1R2

R2R1NO(r^^C〇M 與一級胺RWtL·或二級胺fRWH的反應以形成式J 三醯胺，其中Μ爲允許與該胺反應之任何取代基，其+ 和R2如上述所義；或 (c)下式之活化二羧醯胺 CONR1R2

MOC

COM 與一級胺RWH2或二級胺WNH反應以形成式j $ 醯胺，其中Μ爲允許與該胺反應之任何取代基，其中R1 R2如上述所義；或 (d)下式化合物或其活化衍生物的酯化作用 CONR1R2

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1283660 A7 r—Β7 ' 五、發明說明（^}) 以形成式I的酯，其中R1和R2如上述所義；或 (e)下式酯的水解C〇NR1R2

R2R1NOC^^\c〇〇r* 其中R1和R2如上述所義和R*爲or1以形成式〗的化合物的酸或鹽；或 (f) 一個或以上的經取代之R1或R2之取代基的化學方法，其中該取代基可轉變成另一取代基；或 (g) 具有三個NfR2基之式I化合物轉化成具有一個或二個NRf基之式I化合物，其中R1和R2如上所定義，或 (h) 式I化合物轉化成藥學上可接受的鹽；或 (i) 式I化合物的鹽轉化成自由化合物；或 (j) 式I化合物的鹽轉化成藥學上可接受的鹽；或 (k) 任何比例之式I化合物的外消旋混合物解析以產生其立體異構物。式I化合物之合成的實施例依照下列反應流程進行： 39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283660 A7 B7 五、發明說明（J)

MeQ2C

(C0C1)2 C02CH2Ph

COCI Me02C

C0NHR1aR2a ho2c

Me02C

R1bR2b

--------------------訂---------^_^wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Rla，R2a，，Rlb及R2b分別爲如上所定義之R1和 R2，及Z如上所定義。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1283660 __B7 ___ 五、發明說明（1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如上所示，使用乙二醯氯經不同保護之苯三羧酸的單甲基、單-苯甲基酯可轉換成單-醯基氯。與胺的反應提供單-醯胺基化合物。甲酯在鹼性條件下之選擇性皂化，接著酸處理將產另外的羧酸，其可使用乙二醯轉換醯基。與二級胺反應現將產生可爲不對稱的二醯胺基化合物（也就是 Rla#R2a& Rlb#R2b)。藉由更強的皂化條件，或藉由催化的氫解作用，最後羧酸酯可轉換成羧酸。在羧酸的單離之後，酸羧可轉化成醯基鹵，然後與第三種試劑反應以產生具有可能三個不同的醯胺基取代基之式I化合物。其他其中 Z^NfR2的化合物可藉由標準有機合成從羧酸製備。在某些例子中，保護基可被引入和稍後被移除。胺基，羥基，羧基的適當保護基由Greene及其硏究同仁描述在有機合成的保護基，第二版，約翰維斯父子，紐約，1991 。竣酸的活化可藉由使用如Larock，Comprehensive Organic Transformations，（VCH出版，紐約，1989)所描述的許多不同試劑達成。詳而言之，本發明化合物可藉由如下列實施例所示或藉由諳熟該技藝者所知的方法修正舉例之合成而合成。例如，雖然1，3,5-苯三羰基三鹵的鹵素在下列實施例中爲C1 ，諳熟該技藝者應了解任何的鹵素，較佳Cl，Br或F，可被使用於合成本發明化合物中。 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1283660 五、發明說明（〆）苯三羧酸衍生物的製備

,NR1R2 對稱醯胺類似物係藉由三個當量之胺成分與1，3,5-苯三羰基三氯的Schotten-Baumann醯化作用或藉由使用4-(二甲胺基）吡啶在二氯甲烷/吡啶中縮合三當量的胺成分與 1，3,5-苯三羰基三氯而製備。

Schotten-Baumann方法用於所有包含芳族胺以及包含單一羧酸部分之芳族胺的磺酸。4-(二甲胺基)吡啶催化步驟用於所有其他的胺。

一種根據本發明之合成路徑槪述於下列反應流程I中反應流程I --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

CIO

鹼，HNR1R2

0NR1R2 c^^^coci R2 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7

Η 1283660 ___B7___ 五、發明說明（實施例1 : 一般方法A(Schotten_Baumann步驟） 1，3,5-苯三羰基三氯（1.9毫莫耳)在1，4-二噁烷(5毫升) 的溶液經約10分鐘慢慢加到胺成分(11.3毫莫耳)在1N氫氧化鈉的水溶液(或懸浮液)(15毫升)的冰冷卻之攪拌溶液中。在加入期間以小心加入1N氫氧化鈉水溶液維持pH在> 5。反應混合物於0°C攪拌1個小時然後使至室溫。該產物以個別方法純化，視胺成分的結構而定。產物可從反應混合物沈澱及藉由稀鹽酸洗滌或藉由製備級逆相HPLC純化，例如，4·({3,5-雙[正-(4-羧基苯基)胺甲醯基]苯基}羰基胺基)苯甲酸，1 Η 它 NMR : (510·92(3Η，s)，8·77(3Η，s)，7·98(12Η，s) ο 或者’產物藉由溶解在水中和使用丙酮的沈澱作用或藉由製備級逆相HPLC從冷凍乾燥之反應混合物純化，例如，8-({3,5-雙[Ν-(7-磺酸基萘基)胺甲醯基]苯基}羰基胺基)_ 萘-2-磺酸，4， 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283660 A7 B7

五、發明說明（

S〇3Na lE NMR : 511·04(3Η，s)，8·92(3Η，s)8.35(3H，s)， 7·91(3Η，d，J = 8.5Hz)，7,85(3H，d，J = 7·8Ηζ)， 7·74(3Η，d，J = 8.6Hz)，7.55(6H，m) 得自3-或4-胺基苯磺酸(間胺基苯磺酸或磺胺酸)產物，藉由溶解在水中和使用丙酮沈澱或由藉由簡單以水洗滌從冷凍乾燥之反應混合物純化，例如，4-({3,5-雙[N-(4-磺酸基苯基))胺甲醯基]苯基}羰基胺基)苯磺酸，7。

Na〇3S 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- 線攀 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1283660 B7____ 五、發明說明) β NMR : 5 10·64(3Η，s)，8·72(3Η，s)，7·76(6Η，d， J = 8.6 Hz)，7·60(6Η，d，J = 8.6 Hz)。衍生自2-胺基苯磺酸(苯胺-2-磺酸)之產物從反應混合物沈澱且不需要純化作用。 1，3,5-苯三羧酸衍生物(其中Z不是NfR2)的製備對於諳熟該技藝者是可達成的。其中只有二個胺合倂至苯均三酸骨架(衍生自5-胺基萘 -2-磺酸)之雙醯胺產物係在對應三醯胺衍生物所述之類似方式中製備，除了只使用2當量的5-胺基萘-2-磺酸之外。產物在以1M鹽酸調節pH至約2時之沈澱作用直接從反應混合物單離。此外，可在雙醯胺產物上進行進一步修正。例如，化合物5(Z=OH)能夠在自由羧酸官能進一步修正以在羧酸基之適當活化後引入不同醯胺基(與胺的反應)或酯基(與醇的反應）。例如，化合物5使用亞硫醯氯的處理，將會導致Z =C1。或者，化合物5使用亞硫醯氯的處理接著加入在二氯甲烷中的甲醇和後來的純化作用，將導致具有Z=〇Me 的酯。在相似的方式中，醇胺可被取代而導致新的醯胺。諳熟該技藝者應了解，具有合成方法和所要化合物之知識，這些反應可需要或不需要其餘反應官能性質的保護基之處理。一般只使用二當量的胺之方法將產生一種類似於5之化合物和再次自由羧酸的修正可產生其中Z不爲NW的化合物但能夠從不同的胺或酚產生。如前所述，這可需要 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂--------- 線# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283660 A7 B7 五、發明說明（4) 或不需要其餘反應官能性質的保護基之處理。用於所有NMR數據的溶劑爲d6-甲基亞硼。合成化合物的分析數據顯示在下表0中。表0 化合物 1H NMR數據 MS數據理(m/z 關鍵片斷） 1 7.98(12H，s)，8.77(3H，s)，10.92((3H，s) NT 2 7.61 (3H，t，J=7.7 Hz)， 7.68 (3H，d，J=6.8 Hz), 7.77 (3H,dd,J=1.5 Hz,J=8.8 Hz), 7.95 (3H,d,J=8.5 Hz), 8.05 (3H,d,J=8.9 Hz), 8.21 (3H,s), 8.98(3H,s), 10.84 (3H，s) NT 3 7.60 (6H,d,J=8.6 Hz), 7.7660 (6H,d,J=8.6 Hz), 8.72 (3H,s), 10.64 (3H,s) NT 4 7.55-7.65 (6H,m), 7.74 (3H,d,J=8.6 Hz), 7.85 (3H,d,J=7.8 Hz), 7.91 (3H,d,J=8.5 Hz), 8.35 (3H,s), 8.92(3H,s), 11.04 (3H，s) NT 5 7.57-7.64 (4H,m), 7.75 (2H,d,J=7.2 Hz), 7.78-8.02 (4H,m), 8.21 (2H,s), 8.87(2H,s) 309 6 7.48-7.64(3H,m), 7.99 (3H,d,J=7.0 Hz), 8.10 (3H,d,J=8.4 Hz), 8.84 (3H,d,J=8.2 Hz), 8.99(3H,s), 10.82 (3H,s) NT 7 7.54-7.62(3H,m), 8.10 (3H,d,J=7.7 Hz), 8.12 (3H,m), 8.92 (3H,m), 9.03 (3H,s), 10.91 (3H,s) NT 46 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283660 A7 B7 五、發明說明（β) 8 7.16 (3H，t，J=7.6 Hz)，7.44 (3H，t，J=7.1 Hz), 7.75 (3H,d,J=7.8 Hz), 8.52 (3H,d,J=8.3 Hz), 8.68 (3H,s), 11.72(3H,s) NT 9 7.03 (3H,d,J=8.9 Hz), 7.23 (3H,t,J=7.4 Hz), 7.37 (3H,t,J=8.1 Hz), 7.67 (6H,d,J=8.4 Hz), 8.64 (6H,s), 8.77(3H,d,J=8.8 Hz) NT 10 7.30-7.41 (6H,m), 7.88 (3H,dd,J=2.0 Hz,J=7.3 Hz), 8.07 (3H,s), 8.74(3H,s), 10.62 (3H,s) NT 11 7.69 (3H,d,J=8.4 Hz), 7.84 (3H,d,J=8.7 Hz), 7.94-8.03 (6H,m), 8.20 (3H,s), 8.53 (3H,s), 8.87 (3H,s), 10.92 (3H,s) NT 12 7.42 (3H,t,J=7.7 Hz), 7.86-7.90 (9H,m), 8.53 (3H,d,J=2.0 Hz), 8.82 (3H,d,J=9.4 Hz), 8.69 (3H,s), 10.84 (3H,s) NT 13 7.65 (3H,d,J=8.5 Hz), 7.85 (3H,d,J=8.7 Hz), 7.93 (3H,d,J=9.2 Hz), 8.07 (3H,s), 8.14 (3H,dd,J=1.8 Hz,J=8.9 Hz), 8.62 (3H,s), 9.01(3H,s), 11.24 (3H,s) NT 14 7.27 (3H,m), 7.69 (3H,m), 8.06 (3H,d,J=8.0 Hz), 8.68 (3H,d,J=8.3 Hz), 8.82 (3H，m)， 12.49(3H，s) NT 15 7.43 (3H,t,J=7.7 Hz), 7.58 (3H,t,J=7.9 Hz), 7.82 (3H,d,J=7.3 Hz), 7.99 (3H,d,J=7.2 Hz), 8.15 (3H,d,J=6.5 Hz), NT 47 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283660 A7 B7 五、發明說明（ 8.25 (3H，dd， J=1.4 Hz,J=7.4 Hz), 8.60(3H,s), 12.76 (3H,s) 16 NT 783 17 NT 609 18 NT 609 19 NT 651 20 NT 609 21 NT 699 22 NT 699 23 NT 609 所有級備級HPLC純化作用使用250x20 mm ID，5//m 管柱(YMC ODS-AQ)。移動相爲(A)95%水，包含0.05%三氟乙酸之5%乙腈和(B)5%水，包含0.05%三氟乙酸之95 %乙腈。檢測係使用254奈米uv光。 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

化合物 X Y Z 1 (4-羧基苯基)胺基 (4-羧基苯基)甲胺基 (4-羧基苯基)甲胺基 2 (6-磺酸基萘基)胺基 (6-磺酸基萘基)胺基 (6-磺酸基萘基)胺基 3 (4-磺酸基苯基)胺基 (4-磺酸基苯基)胺基 (4-磺酸基苯基)胺基 4 (7-磺酸基萘基)胺基 (7-磺酸基蔡基)胺基 (7-磺酸基萘基)胺基 5 (6-磺酸基萘基)胺基 (6-磺酸基萘基)胺基 0H 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283660 A7 B7 五、發明說明Up 6 (5-磺酸基蔡基)胺基 (5-磺酸基萘基)胺基 (5-磺酸基萘基)胺基 7 (4-磺酸基萘基)胺基 (4-磺酸基蔡基)胺基 (4-磺酸基萘基)胺基 8 (2-磺酸基苯基)胺基 (2-磺酸基苯基)胺基 (2-磺酸基苯基)胺基 9 (4-磺酸基-3-萘基)胺基 (4-磺酸基-3-萘基)胺基 (4-磺酸基冬蔡基)胺基 10 (3-磺酸基苯基)胺基 (3-磺酸基苯基)胺基 (3-磺酸基苯基)胺基 11 (6-磺酸基-2-萘基)胺基 (6-磺酸基-2-萘基)胺基 (6-磺酸基-2-蔡基)胺基 12 (8-磺酸基-3-萘基)胺基 (8-磺酸基-3-萘基)胺基 (8-磺酸基-3-萘基)胺基 13 (7-磺酸基-2-萘基)胺基 (7-磺酸基-2-萘基)胺基 (7-磺酸基·2-萘基)胺基 14 (2-羧基苯基)胺基 (2-羧基苯基)胺基 (2-羧基苯基)胺基 15 (8-磺酸基萘基)胺基 (8-磺酸基萘基)胺基 (8-磺酸基蔡基)胺基 16 (3,5-二甲氧幾基苯基)胺基 (3,5-二甲氧羰基苯基)胺基 (3,5-二甲氧羰基苯基)胺基 17 (4-羧基苯基)甲胺基 (4-羧基苯基)甲胺基 (4-羧基苯基)甲胺基 18 (3-甲氧羰基苯基赚基 (3-甲氧羰基苯基)胺基 (3-甲氧羰基苯基)胺基 19 (4-甲氧羰基苯基)甲胺基 (4-甲氧羰基苯基)甲胺基 (4-甲氧羰基苯基)甲胺基 20 (4-甲氧羰基苯基)胺基 (4-甲氧羰基苯基)胺基 (4-甲氧羰基苯基)胺基 21 (3,5-二羧基苯基)胺基 (3，5-二羧基苯基)胺基 (3,5-二羧基苯基)胺基 22 (2,3-二羧基苯基)胺基 (2,3-二羧基苯基)胺基 (2,3-二羧基苯基)胺基 23 (2-甲氧羰基苯基)胺基 (2-甲氧羰基苯基)胺基 (2-甲氧羰基苯基)胺基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 : 32P-細胞質激酶區域(CKD)自磷酸化作用化驗人類胰島素受體之完全沒-激酶區域(CKD)表現於巴氏病毒且於純化形式。CKD(4.0 // g/毫升），於29mM HEPES(pH 7.6)，0.05% Triton X-100，10 mM MgCl2，2 111]\4 1411(：12的溶液中(50//1最後體積），與5(^]\4八丁？，和 5//Ci 32P-ATP(3000Ci/毫莫耳)合倂。加入測試化合物，或媒液(DMSO)，至1%的最後DMS0濃度。混合物在室溫培養10分鐘。反應以加入10//1之200 mMEDTA結束。移出30/zl體積，與5//1之6X Laemmeli十二基硫酸鈉 49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) " 1283660 A7 __ B7 五、發明§兄明（φ/ ) (SDS)處理緩衝液混合，和加熱到95°C經5分鐘。然後20 // 1部份在SDS-PAGE凝膠上跑。合倂於CKD帶中的放射性藉由凝膠的磷成像(phosphorimaging)或執行帶之閃爍計數定量。這個化驗的結果顯示在表1中。化合物增加磷酸化作用的能力以媒液含量的百分比表示。在証明效果之足夠高的濃度下沒測試顯示100%或以下活性之化合物。 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表1 CKD磷酸化作用化合物 CDK 1 103.7 2 136.8 3 98.9 4 134.9 5 115.6 6 122.7 7 114.1 8 113.2 9 98.8 10 V2.0 11 148.2 12 136.6 13 125.5 14 105.3 15 156.0 16 83.7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283660 A7 B7 五、發明說明（1) 17 90.4 18 94.54 19 104.0 20 77.4 21 97.8 22 118.1 23 87.4 實施例3 :葡萄糖輸送活性 3T3 L1纖維母細胞(ATCC)在具有10%胎牛血淸(FBS) 的Dulbecco氏修正之Eagle培養基(DMEM)中生長。該等細胞以3xl04細胞/井的密度吸量在24_井盤中。在達到合流 (confluence)後二天，該等細胞以0.5 mM異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)，1//M 地塞米松(dexmethasome)，和 1.7mM 胰島素處理3天。該等細胞然後轉移至具有10%新鮮胎牛血淸 (FBS)與1.7 mM胰島素的DMEM中經2天以上。該等細胞在具有l〇%FBS之DMEM中維持另外4天。最後該等細胞在暴露於測試化合物之前，在具有0.1%牛血淸白蛋白 (BSA)之DMEM中血淸餓死過夜。下列天數，培養基以150 mM NaQ，1.7 mM KC1 ’ 0·9 mM CaCh，IGHPCU (pH 7.4)取代，其中加入實驗化合物，或他們的媒液(DMS0)。胰島素或其媒液(0.01% BSA)稀釋在化驗緩衝液(分別包含測試化合物或媒液)中至5·6 nM的最後濃度。在37°C培養30分鐘之後，加0.5 #Ci/毫升之“C-2-脫氧-D-葡萄糖及於37t繼續培養額外30分鐘。該 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） IK------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1283660 A7 B7 五、發明說明（) 等細胞然後以冷卻PBS/20 mM葡萄糖洗滌三次及在室溫下 250// 1 的溶解緩衝液(50 mM HEPES pH 7.6，1% Triton X- 100)溶解30分鐘。溶解產物中的放射性藉由閃爍計數定量〇一旦14C-2-脫氧-D-葡萄糖被輸送細胞內，其不被釋放。因此，葡萄糖輸送與溶解產物中的放射能的量成比例。化合物產生葡萄糖輸送的增加大於媒液控制組之標準偏差加上额1試樣品的最大標準偏差(通常150%的賦形劑控制）的總數所需之濃度以EC(有效濃度)記錄。胃萄糖輸送活性化驗的結果顯示在表2中。表2 1¾糖輸送化合杨 EC(juM) 1 -----_ 3.2 2 ^ 3.2 3 3.2 4 ^^ 3.2 5 ^^ 10 6 _ '—·— 3.2 7 3.2 _ 8 〜^ 3.2 9 NT 10 ^〜 3.2 11 ^ .* ----- NT 12 ^ 3.2 52 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2w χ 297公髮 A7 、發明說明（ 0) 13 NT 14 NT 15 3.2 16 1.6 17 3.2 18 3.2 19 NT 20 3.2 21 3.2 22 3.2 23 1.6 1283660 NT=3.2/zM以上沒測試實施例4. 口服醫藥組成物-固體劑量調配物藉由組合下列成分製備口服投藥的醫藥組成物：

% w/W 本發明化合物 10% 硬脂酸鎂 0.5% 澱粉 2.0% HPM纖維素 1.0% 微晶纖維素 86.5% 混合物可被壓縮成錠劑，或裝入硬明膠膠囊內。錠劑可藉由塗覆薄膜形成劑(例如HPM纖維素），顏料(例如二氧化鈦)和塑化劑(例如酞酸二乙基酯)的懸浮液和藉蒸發溶劑乾燥薄膜而塗佈。薄膜塗層可包含錠劑重量之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^--------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1283660 ___B7___ 五、發明說明（fV) 2.0%至 6.0%，較佳約 3.0%。實施例5. 口服醫藥組成物製備-膠囊。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 也藉由組合下列成分製備適合於口服投藥的本發明化合物之醫藥組成物： % w/w 本發明化合物 20% 聚乙二醇 80% 將醫藥化合物分散或溶解在液態載體中，如果需要加入增稠劑。調配物然後藉由適當的技術封入軟明膠膠囊中〇實施例6.非經腸道投藥的醫藥組成物。非經腸道投藥的醫藥組成物可藉由組合下列成分製備較佳含量式I-VIII的化合物 1.0% 鹽水 99.0% 將溶液滅菌且密封在容器中。本發明的各種修正和變化在沒有離開本發明的範圍和精神下對於諳熟該技藝者是顯而易佑的。雖然發明已在相關特定較佳具體實施例中描述，其應了解本發明申請專利範圍不應被不適當地限制到該等特定具體實施例中。的確，用於進行本發明所述模態之各種修正意欲在下列申請專利範圍之範圍內對於諳熟該技藝者是顯然的。 54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

1283660 i C8 D8 六、申請專利範圍 1. 一種下式所代表的化合物：其中： R爲萘基或經1至3個選自下列基團所取代之萘基： Cm烷基、（1至3鹵基)-取代之C!.6烷基、氰基、鹵基、C!-6 烷氧基、硫基、硝基、胺基、羥基、-SCC^R1、-SCOhOR1、 -SCOhNW、-CXC^OR1、CXC^NfR2或四唑基（其中 R1 及 R2 獨AA地爲氣或Ck院基）及 Z爲F、cn、Br或〇R3或NR3R4，其中R3及R4獨立地爲氫；苯基；經1至3個選自下列基團所取代之苯基：Cw 烷基、（1至3鹵基)-取代之Cw烷基、氰基、鹵基、Cw烷氧基、硫基、硝基、胺基、羥基、-3(〇)21^、-3(0)2〇1^、-SCOhNfR2、-CXCOOR1、CXC^NtR2 或四唑基；萘基；或經 1 至3個選自下列基團所取代之萘基：〇6烷基、（1至3鹵基 )-取代之CY6烷基、氰基、鹵基、烷氧基、硫基、硝基、胺基、羥基、-S(〇)2RI、-S(〇)2〇R1、-S(〇)2NR1R2、-CXOWR1、CXO^fR2或四唑基（其中R1及R2如上述所定義 )，或其醫藥上可接受鹽。 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、v 一口線 1283660 韶 C8 D8 六、申請專利範圍 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z爲〇H 或 NR3R4。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中Z爲OH 〇 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R爲經取代之萘基。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R爲經1或 2個S(〇)2〇H ;或-0(0)0111取代之萘基。 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R爲經 S(〇)2〇H取代之萘基。 7. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中Z爲NR3R4 ，及R3爲氫。 8..如申請專利範圍第7項之化合物，其中R4爲經取代之萘基。 9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中R及R4爲經1或2個S(〇)2〇H或<(0)01^取代之萘基。 10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R及R4爲經S(0)2〇H取代之萘基。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列所組成之族群： 5-({3,5·雙[N-(6-磺酸基萘基)胺甲醯基]苯基}羰基胺基）萘-2-磺酸， 8-({3,5-雙[N-(7-磺酸基萘基)胺甲醯基]苯基丨羰基胺基）萘-2-磺酸， 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） -1 1283660 I D8 六、申請專利範圍 5- ({3,5-雙[N-(5-磺酸基萘基)胺甲醯基]苯基}羰基胺基) 萘-磺酸， 4-({3,5-雙[N-(4-磺酸基萘基)胺甲醯基]苯基}羰基胺基) 蔡-磺酸， 2-({3,5-雙[N-(l-磺酸基(2-萘基))胺甲醯基]苯基}羰基胺基)萘-磺酸， 6- ({3,5-雙[N-(6-磺酸基(2-萘基))胺甲醯基]苯基}羰基胺基)萘-2-磺酸， .6-({3,5-雙[N-(5-磺酸基(2-萘基))胺甲醯基]苯基}羰基胺基)萘-磺酸， 7- ((3,5-雙[N-(7-磺酸基(2-萘基))胺甲醯基]苯基}羰基胺基)萘-2-磺酸， 8- ({3,5-雙[N-(8-磺酸基萘基)胺甲醯基]苯基}羰碁胺基）萘-磺酸，及 3,5-雙[N-(6-磺酸基萘基)胺甲醯基]苯甲酸，及其醫藥上可接受鹽。 12. —種用於治療高血糖、類型I糖尿病或類型II糖尿病之醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第1-11項中任一項的化合物及至少一種醫藥上可接受載體。 13. 如申請專利範圍第1-11項中任一項的化合物，係用於製備用於治療高血糖，類型I糖尿病或類型II糖尿病之醫藥品。 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) —..............MWI........--訂：丨……-------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)