CN117658886A - 一种酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂及制备方法和应用，该酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂的结构式为：
Description
技术领域
本发明属于抑菌药物技术领域，具体涉及一种酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂及制备方法和应用。
背景技术
在抗生素出现以前，人们几乎无法治愈微生物感染所致疾病。1939年7月科学家首次提纯了青霉素，发现可以有效杀死革兰阳性菌。1944年，青霉素正式作为药物在医学上使用，从而挽救了无数的细菌感染病人。20世纪40年代至60年代，多种不同类型的抗生素被依次被开发并应用，抗生素的发展进入黄金期。随着抗生素的广泛应用，临床上细菌对常用抗生素的耐药性也不断增强，耐药性的出现降低了抗生素的疗效。细菌产生耐药性，主要有天然耐药和获得性耐药两种形式。耐药机制主要包括药物被泵排出、抗生素靶点修改、主动外排机制等。耐药性问题在当今世界仍然严重影响着人们的健康。耐药性会随着细菌传下去，从而产生了超级细菌(多重耐药性细菌)，它的出现给人们带来了巨大的灾难，在临床治疗上产生了许多的棘手问题。因此，耐药性问题依然非常严峻。为此，人类需要不断研发新的药物。
目前上市的抗生素类药物主要有四种作用机制，包括抑制细胞壁合成、抑制蛋白质合成、抑制DNA复制、抑制叶酸的生物合成。例如，大环内酯类抗生素可以加速白细胞的凋亡，其作用机制主要包括利用羟基将苷键与分子糖连接，从而抑制蛋白质合成。肽脱甲酰基酶(PDF)是存在于细菌体内一种参与细菌蛋白质合成的金属酶，核糖体-新生链复合物(RNC)在到达PDF催化位点后在N末端蛋氨酸残基处发生共翻译去酰基化，负责催化几乎所有细菌的甲酰化/去甲酰化步骤。PDF的独特之处在于它存在于人类病原体中，当肽脱甲酰酶发生突变或缺失时，细菌的生长和繁殖就会受到抑制。由于真核细胞合成蛋白时脱甲酰化是非必须步骤，所以对于哺乳动物来说，PDF的活性并不重要，因此PDF是开发抗菌药物的理想靶点。此外，PDF是病原体的重要途径的一部分，即使失活，它也不会导致抗性或旁路过程，因此，PDF满足成下一代抗菌药物靶标的所有标准。
尽管细菌PDF早在四十多年前就被发现，但直到20世纪90年代末，才有了一种稳定的天然酶制剂可用，随后才引发了各种抑制物化学类型和临床前候选药物的开发、筛选和随后的报告。多年来，人们已经发现了大量结构多样的PDF抑制剂[22]。放线酰胺素(Actinonin)是首个被发现的天然PDF抑制剂，来自链霉菌，但由于结构稳定性差和清除速度快而无法上市。到目前为止，已报道的PDF抑制剂大多是放线酰胺素的多肽或假肽类似物，此后几种基于放线酰胺素骨架的合成PDF抑制剂如LBK-611、LBM-415、BB-3497、GSK1322322、BB-83698、VRC4307也已被设计并推进到临床前和临床研究(合成路线如下所示)。
尽管这些PDF抑制剂表现出广谱抗菌活性，但其药代动力学特性较差，体内活性较弱。LBM-415和GSK1322322分别是I期和II期临床试验的候选药物，但存在高铁血红蛋白血症和产生反应性有毒代谢物等主要毒性问题。因此PDF抑制剂的结构特征、意义和发展以及现有抑制剂的局限性，都促使我们进行了新型PDF抑制剂的设计、合成、电子研究和生物筛选等。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂及制备方法，与现有药物不同，该类肽脱甲酰基酶抑制剂以酰肼为基本特征，具有毒性小，活性高，结构新颖的特性，能够用于制备抑菌制剂。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂，其特征在于其结构式为：
其中R1为正丁基或环戊甲基；R2为氢、C1-8直链烷基、C3-8环状烷基、苯基、取代苯基、取代联苯基或杂环基。
进一步限定，所述酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂的结构式中R2具体为：
本发明所述酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂的制备方法，其特征在于式(1)所示化合物的合成步骤为：
步骤S1：式A所示化合物中的羧基在缩合剂EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺)、HOBT(1-羟基苯并三唑)和NMM(N-甲基吗啡啉)的共同作用下与肼基化合物反应制备得到酰肼化合物B；
步骤S2：酰肼化合物B在三氟醋酸和二氯甲烷中反应，脱除胺基保护基得到式C所示化合物；
步骤S3：式C所示化合物与式D所示化合物在HATU(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)和DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)作用下缩合得到化合物E；
步骤S4：式E所示化合物在三氟醋酸和二氯甲烷中反应，脱除PMB基团得到目标产物式(1)所示化合物；
合成过程对应的合成路线为：
本发明所述酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂的制备方法，其特征在于式(2)所示化合物的合成步骤为：
步骤S1：式F所示化合物中的羧基在缩合剂EDCI、HOBT和NMM的共同作用下与肼基化合物反应制备得到酰肼化合物G；
步骤S2：酰肼化合物G在三氟醋酸和二氯甲烷中反应，脱除肼基保护基得到式H所示化合物；
步骤S3：式H所示化合物与式D所示化合物在HATU和DIPEA作用下缩合得到式I所示化合物；
步骤S4：式I所示化合物在三氟醋酸和二氯甲烷中反应，脱除PMB基团得到目标产物式(2)所示化合物；
合成过程对应的合成路线为：
本发明所述酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂的制备方法，其特征在于式(3)所示化合物的合成过程为：基于式(1)所示化合物的合成路线，将式A所示化合物Boc-L-脯氨酸更换为(2S)Boc-胺基-2,5-二氢吡咯-2-羧酸，其它反应条件及反应原料同式(1)所示化合物的合成路线，最终得到式(3)所示化合物。
本发明所述酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂的制备方法，其特征在于式(4)所示化合物的合成过程为：基于式(2)所示化合物的合成路线，将式F所示化合物1-Boc胺基-L-脯氨酸更换为(2S)Boc-胺基-2,5-二氢吡咯-2-羧酸，其它反应条件及反应原料同式(2)所示化合物的合成路线，最终得到式(4)所示化合物。
本发明所述酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂在制备抑菌制剂中的应用。
本发明与现有技术相比具有以下优点和有益效果：本发明首次设计合成了一种新型的肽脱甲酰基酶抑制剂，且肽脱甲酰基酶抑制剂具有较好的抑菌活性，该类肽脱甲酰基酶抑制剂以酰肼为基本特征，具有毒性小，活性高，结构新颖的特性。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
以化合物R1＝正丁基，R2＝4-氯基苯基为例，来具体展示通式(1)所示的单酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂的通用合成方法。使用该通用合成方法，通过将原料N-Boc-L-脯氨酸更换为N-Boc-3,4-脱氢-L-脯氨酸，即可制备得到通式(3)所示的单酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂化合物。
步骤S1：
在50mL三口瓶中加入20wt％盐酸水溶液(10.5mL)，搅拌下加入对甲基苯胺(1.0g)，缓慢滴加硝酸钠溶液(0.7g，1.5mL水)，搅拌30min后滴加入二水氯化亚锡(5.3g，23.26mmol)的浓盐酸溶液(5.1mL)，再继续反应1h，过滤，纯水洗涤，干燥后得到白色固体1a1.3230g，产率为90％。
步骤S2：
将二氯甲烷(20mL)、N-Boc-L-脯氨酸(1.1g)、HOBt(0.9g)和N-甲基吗啉(4.0mL)依次加入三口瓶中，搅拌溶解，加入EDCI(1.2g)和对甲基苯肼盐酸盐(0.9167g，5.8mmol)，室温搅拌过夜。反应液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，干燥，旋蒸至干，粗产物柱层析纯化得到固体0.6g。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.69(d,J＝11.7Hz,1H),7.53(d,J＝17.8Hz,1H),6.93(t,J＝8.8Hz,2H),6.66(d,J＝7.8Hz,2H),4.16(dd,J＝8.4,3.0Hz,1H),3.57–3.17(m,2H),2.18(d,J＝3.7Hz,3H),1.96–1.69(m,4H),1.42(d,J＝5.8Hz,9H)。
步骤S3：
将步骤S2得到的产物(0.6384g)和DCM(10mL)加到反应瓶中，搅拌下降温至0℃，再加入三氟乙酸(2.76mL)，搅拌3h。减压浓缩反应液至干，残余物中加入5mL二氯甲烷，搅拌溶解。加入式D所示化合物(0.5g，式D所示化合物的合成参考European Journal ofMedicinalChemistry,86(2014)133e152中报道的方法制备)、DIPEA(1.5g)和HATU(0.8g)，搅拌30min，加入脱Boc后的产物，室温搅拌过夜；反应液分别用水洗、饱和碳酸氢钠溶液洗，干燥，旋蒸，所得油状粗产物柱层析纯化得到黄色油状物0.25g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝61.4Hz,1H),7.32–7.20(m,2H),6.93(d,J＝8.1Hz,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),6.63(d,J＝7.8Hz,2H),4.95–4.57(m,2H),4.38(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),3.75(s,3H),3.60–3.29(m,2H),2.86(ddd,J＝27.5,19.3,9.3Hz,1H),2.32–2.22(m,1H),2.17(s,3H),2.01–1.72(m,3H),1.64–1.42(m,4H),1.39–1.20(m,4H),0.80(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤S4：
将步骤S3得到的产物(0.25g)和DCM(7mL)加到反应瓶中，搅拌溶解后降温至0℃，再加入TFA(3.5mL)，搅拌3h。减压浓缩反应液至干，向残渣中加入15mLDCM溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤溶液至弱碱性，有机相无水硫酸钠干燥，旋蒸，粗品用甲醇/二氯甲烷柱层析纯化得到黄色固体0.10g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),7.70(s,1H),6.84(t,J＝7.1Hz,2H),6.64(d,J＝8.1Hz,2H),4.49(d,J＝5.8Hz,1H),3.50(dd,J＝8.7,6.0Hz,2H),3.09(dd,J＝10.4,7.0Hz,1H),2.27–2.16(m,2H),2.14(s,3H),2.00–1.72(m,4H),1.63–1.46(m,2H),1.44–1.33(m,4H),0.80(t,J＝6.9Hz,3H)。
附表：不同化合物对四种菌株的最小抑制浓度
实施例2
以化合物R1＝正丁基，R2＝5-氟吡啶为例，来具体展示通式(2)所示双酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂的通用合成方法。使用该通用合成方法，通过将原料1-Boc-胺基-L-脯氨酸更换为1-Boc-胺基-3,4-脱氢-L-脯氨酸，即可制备得到通式(4)所示的双酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂化合物。
原料1-Boc-胺基-L-脯氨酸可以通过下列路线合成：
步骤S1：
将((叔丁氧羰基)氨基)-L-脯氨酸(1.1g)、HOBt(1.0g)、二氯甲烷(15mL)和N-甲基吗啉(3.5mL)依次加入三口瓶中，搅拌溶解，加入EDCI(1.2g)和对甲基苯肼盐酸盐(0.9g)，室温搅拌过夜。反应液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，干燥，旋蒸至干，柱层析纯化得到固体0.5g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.16(d,J＝52.9Hz,1H),8.81(s,1H),7.93(dd,J＝15.4,2.8Hz,1H),6.97(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),6.58(dd,J＝9.0,3.4Hz,1H),4.34–4.26(m,1H),3.70–3.41(m,2H),2.34–2.22(m,1H),2.03–1.89(m,3H),1.43(s,9H)。
步骤S2：
将步骤S2得到产物(0.5g)和DCM(10mL)加到反应瓶中，搅拌下降温至0℃，再加入三氟乙酸(4.5mL)搅拌3h。减压浓缩反应液至干，残余物中加入5mL二氯甲烷，搅拌溶解，待用。另一反应瓶中加入式D所示化合物(0.5g)、DIPEA(1.8g)和HATU(0.9g)，搅拌30min，加入脱Boc后的产物，室温搅拌过夜；反应液分别用水洗、饱和碳酸氢钠溶液洗，干燥，旋蒸，所得油状粗产物柱层析纯化得到黄色油状物0.25g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.12(d,J＝57.4Hz,1H),7.88(d,J＝24.5Hz,1H),7.30(dd,J＝22.0,12.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),6.93(dd,J＝26.9,10.1Hz,2H),6.83(d,J＝8.3Hz,2H),4.88–4.58(m,2H),3.75(s,3H),3.65(dd,J＝14.1,7.0Hz,1H),3.34(s,2H),3.01(s,1H),2.71–2.34(m,2H),2.30–2.16(m,1H),1.98–1.77(m,3H),1.66(ddd,J＝23.2,15.0,7.6Hz,2H),1.37–1.23(m,3H),1.14(d,J＝5.7Hz,1H),0.82(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤S3：
将步骤S2得到的产物(0.3g)和DCM(2mL)加到反应瓶中，搅拌溶解后降温至0℃，再加入TFA(2mL)，搅拌3h。减压浓缩反应液至干，向残余物中加入10mLDCM溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤溶液至弱碱性，有机相无水硫酸钠干燥，旋蒸，粗品柱层析纯化，得到黄色固体0.10g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.26(s,1H),9.01(s,1H),8.01–7.74(m,1H),7.59(s,1H),7.13(d,J＝4.3Hz,1H),6.96–6.76(m,1H),3.75–3.48(m,1H),3.37–3.15(m,2H),2.82–2.52(m,2H),2.28–2.07(m,1H),1.90–1.68(m,3H),1.63–1.41(m,1H),1.20(d,J＝11.5Hz,5H),0.80(t,J＝6.1Hz,3H)。
HR-MS(ESI)calc.for C18H27FN6O4(M+Na)+:433.1976,found:433.1977。
附表：不同化合物对四种菌株的最小抑制浓度
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以上显示和描述了本发明的基本原理，主要特征和优点，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围。
Claims (7)
1.酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂，其特征在于其结构式为：
其中R1为正丁基或环戊甲基；R2为氢、C1-8直链烷基、C3-8环状烷基、苯基、取代苯基、取代联苯基或杂环基。
2.根据权利要求1所述的酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂，其特征在于所述酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂的结构式中R2具体为：
3.一种权利要求1或2所述酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂的制备方法，其特征在于式(1)所示化合物的合成步骤为：
步骤S1：式A所示化合物中的羧基在缩合剂EDCI、HOBT和NMM的共同作用下与肼基化合物反应制备得到酰肼化合物B；
步骤S2：酰肼化合物B在三氟醋酸和二氯甲烷中反应，脱除胺基保护基得到式C所示化合物；
步骤S3：式C所示化合物与式D所示化合物在HATU和DIPEA作用下缩合得到化合物E；
步骤S4：式E所示化合物在三氟醋酸和二氯甲烷中反应，脱除PMB基团得到目标产物式(1)所示化合物；
合成过程对应的合成路线为：
4.一种权利要求1或2所述酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂的制备方法，其特征在于式(2)所示化合物的合成步骤为：
步骤S1：式F所示化合物中的羧基在缩合剂EDCI、HOBT和NMM的共同作用下与肼基化合物反应制备得到酰肼化合物G；
步骤S2：酰肼化合物G在三氟醋酸和二氯甲烷中反应，脱除肼基保护基得到式H所示化合物；
步骤S3：式H所示化合物与式D所示化合物在HATU和DIPEA作用下缩合得到式I所示化合物；
步骤S4：式I所示化合物在三氟醋酸和二氯甲烷中反应，脱除PMB基团得到目标产物式(2)所示化合物；
合成过程对应的合成路线为：
5.一种权利要求1或2所述酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂的制备方法，其特征在于式(3)所示化合物的合成过程为：基于式(1)所示化合物的合成路线，将式A所示化合物Boc-L-脯氨酸更换为(2S)Boc-胺基-2,5-二氢吡咯-2-羧酸，其它反应条件及反应原料同式(1)所示化合物的合成路线，最终得到式(3)所示化合物。
6.一种权利要求1或2所述酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂的制备方法，其特征在于式(4)所示化合物的合成过程为：基于式(2)所示化合物的合成路线，将式F所示化合物1-Boc胺基-L-脯氨酸更换为(2S)Boc-胺基-2,5-二氢吡咯-2-羧酸，其它反应条件及反应原料同式(2)所示化合物的合成路线，最终得到式(4)所示化合物。
7.权利要求1或2所述酰肼类肽脱甲酰基酶抑制剂在制备抑菌制剂中的应用。
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