JPH03220199A - 新規ｒ１０６類化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、真菌感染症の治療剤として有用な新規只１０
６類化合物に関する。

〔従来の技術〕

従来、真菌感染症の治療剤としては、アンホテリシンＢ
１フルシトシン、ミコナシ−〜の他多数あるが、効力お
よび毒性の点に問題がある。

特に、近年増加傾向にある全身感染に有効な低毒性の薬
剤はきわめて少ない。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は真菌感染症の治療剤として高活性でかつ低毒性
の薬剤を提供することを目的とするものである。

〔ＷＩ＆題を解決するための手段〕

本発明者らは新規な抗生物質の探索な目的として研究を
行い、オーレオパＶデイウムデ〜ランス（Ａｕｒｓｏｂ
ａｓｉｄｉｕｍ　ｐｕｌｌｕｌａｎｓ　−）　Ａ　Ｒ１
０６〔微工研条寄第１９３８号（ＦΣＲＭＥＰ−１９３
８））を始めとするオーレオパシディウム属にａする微
生物の生産する下記−数式（ＩＤで表わされる抗生物質
Ｒ１０６を見い出した（特願平１−３６７３６号［新規
抗生物質Ｒ１０６及びその製造法並びに周速Ｊ及び平成
元年６月１９日に特許出願した「新規抗生物質Ｒ１０６
Ｊ）。

Ｈ１ （式中、Ｒはメチル基またはエチル基、ｘＬはＭｅＰｈ
ｅまたはβ−ＨＯＭｅＰｈｅまたはＰｈｅ　％　Ｘ！は
＆１１０−工１ｅまたはＶａｌまたはＬｅｕ　ＳＸｌは
ＭｅＶａｌまたはＶａ−１、Ｘ４はβ−）１０Ｍｅｖ＆
ｌまたはＴ−ＨＱＭｓＶａｌまたはＭｅｄａｌまたはＶ
ａｌまたはＮ、β−ＭｅＡｓｐまたはＭｅＰｈｅまたは
β−ＨＯＭｅＰｈ＠またはＭｅＤＨｘ、ｓ’Ｖ＆ｌまた
はＭＱＤＨｘ、ａＶＩＬｌである）更に、本発明者らは
上記Ｒ１０６生産菌の培養産物中に新規な抗真菌抗生物
質を検索し、下記一般式（Ｉ，）で表わされる新規Ｒ１
０６類化合物を見出した。

Ｈｓ （式中、 ＡｔはＰｈｅまたはｏ　−ＦＰｈｅまたはｍ　−ＦＰｈ
ｓまたはＴｙｒ　。

ＡｓａはＭｓＰｈｅまたはｏ　−ＦＭｅＰｈｅまたはｍ
　−ＩＦＭａＰｈｅまたはＭｅＴｙｒ　％ Ａ３はＰｒｏまたは４　Ｈ７Ｐまたは５Ｐｒｏ　、。

Ａ４はａｌｌｏ−工１ｅまたはＮ１ｅ Ａ５はＬ＠ｕまたはＮｖａである。

ただしＡｔがＰｈｅで、かつＡ！＆がＭｅＰｈｅで、か
つＡｓがＰｒｏで１かつＡ４が＆１１０−工１ｅで、か
つＡ。

がＬｅｕの場合を除く。） また、上記−数式（ＩＤで表わされる化合物のうち、Ｒ
１０６−Ｉ（Ｒ：エチル基、）Ｃ＋　：　Ｍｅｓｈｓ。

）５　：　ａｌｌｏ−工Ｉｓ　ＳＸ３　：　Ｍｅｄａｌ
、ｘ４：β−ＨＯＭｅ’７ｍｌ　）ｔ　タハＲ１０６−
ＩＶ　（ＲＳＸｓ、Ｘ　ｓ　−、Ｘ　４　Ｇｔ　Ｒ１０
６−１に同じ、ｘｌ：β−ＨＯＭｅＰｈｓ　）を原料と
して、種々の誘導体を合成し鉄量検討し、下記−数式（
Ｉｂ）で示される新規Ｒ１０６類化合物を見出した。

Ｈ３ （第 工 表） Ｈｓ （式中、 Ａ、ｂはＭｅＰｈｅまたはＳａｒまたはＭｓＳｓｒまた
はβ−ｏｘｏＭｅＰｂｅ　。

Ａ＠はβ−ＨＯＭｅＶａｌまたはＳａｒである。

ただし、Ａ、ｂがＭｓＰｈｅで、かつＡ＠がβ−ＨＯＭ
ａＶａｌの場合を除く） そして、上記−数式（Ｉａ）　、　（Ｉｂ）で示される
新規Ｒ１０６類化合物が強い抗真菌活性を有し、かつ低
毒性であることを見出し、本発明を完成した。

本発明の一般式（Ｄで表わされる新規Ｒ１０６類化合物
の代表例として第１表に示した化合物が挙げられる。

０ １ ２ ｏ（％ｅＰｈｅ ｍ−ＩＰＦＢ鋤Ｆｈθ ＭｅＴｙｒ ＭｅＰｈｅ Ｓａｒ ＭｓＳｓｒ ＭｅＰｈｅ Ｓａｒ β−ｏｘｏＭｓＰｈｅ Ｐｒ。

Ｌｅｕ Ｎｖａ　　　　　＃ Ｌｅｕ　　β−ＨＯＭａＶａｌ Ｉ　　β−ＨＯＭｅＶａｌ ＃　　　　　５ａｒ ｐ　　　　　５ａｒ Ｉ　　β−ＨＯＭｅＶａｌ なお、上記式を含む本明細書において用いたアミノ酸の
略号は以下に示すとおりである。

Ｖａｌ　：バリン Ｍｅｄａｌ　：　Ｎ−メチルバリン Ｎｖ＆：ノルバリン β−ＨＯＭｅＶａｌ　：β−ヒドロキシ−Ｎ−メチルバ
リンＰｈｅ　：フェニルアラニン Ｍｅｐｈｅ　：　ｙ−メチルフェニルアラニンβ−ＨＯ
ＭｅＰｈｅ　：β−ヒドロキシ−Ｎ−メチルフェニルア
ラニン β−ｏｘｏＭｅＰｈｅ　：β−オキソ−Ｎ−メチルフェ
ニルアラニンｏ−ＦＰｈｅ　：　ｏ　−（オルト）−フ
ルオロフェニルアラニンｍ−ＦＰｈ＠：　ｒｎ−（メタ
）−フルオロフェニルアラニンｏ−ＦＭｅＰｈｅ　：　
ｏ−フルオロ−Ｎ−メチルフェニルアラニンｍ−ＦＭｅ
Ｐｈｅ　：　ｍ−フルオロ−Ｎ−メチルフェニルアラニ
ン＆１１０−工１θ：アロイソロイシン Ｌｅｕ　：ロイシン Ｎｌｅ　：ノルロイシン Ｐｒ＋）　ニブロリン ４Ｈ，Ｉｌ　：　４−ヒドロキシプロリン５Ｐｒｏ　：
チオプロリン（チアゾリジン−４−カルボン酸）Ｍｅｔ
ｅｒ　：　Ｎ−メチルセリン Ｓａｒ：ザルコシン Ｔｙｒ　：チロシン ＭｅＴｙｒ：　Ｎ−メチルチロシン 一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、上記一般式（
Ｉ＆）で示される本発明の新規Ｒ１０６類化合物の製造
はＲ１０６の生産菌を０−フルオロフェニルアラニン、
ｍ−フルオロフェニルアラニン、チロシン、４−ヒドロ
キシプロリン、チオプロリン、ノルバリン、ノルロイシ
ンなどの一般弐〇）で表わされるＲ１０６には含まれて
いない特定のアミノ酸類を一種、または二種以上添加し
た、栄養源含有培地に接種し、培養、精製することによ
り製造される。本発明の新規Ｒ１０６類化合物の製造に
おいて使用される微生物は、Ｒ１０６の生産能を有する
オーレオバシデイウム（ＡｕｒｅｏｂａｓｉｃＬｉｕｍ
　）属に属する菌株であればよいが工業技術院微生物工
業技術研究所に寄託されているオーレオバシデイウム・
ブ／＋７フンス（Ａｕｒｅｏｂａｅｉｄｉｕｍ　ｐｕｌ
ｌｕｌａｎｓ　）　Ａ　Ｒ１０６〔微工研条寄第１９３
８号（ＦＥＲＭ　ＢＰ　−１９３８）Ｊが好適に利用で
きる。上記のアミノ酸の添加量としては通常０．０１〜
５．０％（Ｗ／Ｖ）が好ましい。

培地に添加する他の成分としてはＲ１０６の生産に使用
されるものであればよく、特に限定はない。培養法につ
いてもＲ１０６の生産に使用されるものであればよく、
特に限定はない。培養物中に蓄積された新規Ｒ１０６類
化合物を培養物中から採取するためにはＲ１０６の採取
に用いられる方法が好適に使用される。すなわち、酢酸
エチル、クロロホルムなどの非親水性有機溶媒による抽
出、シリカゲル、オクタデシル結合シリカゲルなどを用
いたカフムクロマトグフフイーや高速液体クロマトグラ
フィーなどの分離、精製法が有効に利用できる。

また、一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち、上記−
数式（Ｉｂ）で示される本発明の新規Ｒ１０６類化合物
は、Ｒ１０６−１またはＲ１０６−ＩＴを原料として、
下記の様に化学変換によシ製造することができる。

たとえば、Ｒ１０６−１またはＲ１０６−ＩＴを原料と
して、塩基触媒存在下で逆ア〜ドー〃反応を起こさせる
ことにより、原料の構成アミノ酸であるβ−ヒドロキシ
−Ｎ−メチルバリンやβ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルフェ
ニルアラニンがザルコシンに変換した新規Ｒ１０６類化
合物が製造できる。通常、Ｒ１０６−１またはＲ１０６
−ｆｆをジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミドなどの親水性溶媒に溶解し、これに塩
基触媒を加え反応させる。

塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
素化ナトリウムやトリエチルアミンなどの三級アミン類
を用いることができる。この際、水の含量が多いとＲ１
０６類に存在するエステμ結合が切断され、開環化合物
が副生ずるので水の含量を少なくすることが好ましい。

塩基の量、反応温度、時間は使用する塩基によシ異なる
が通常それぞれ０．０１〜１．０％、０℃〜沸点、１０
分から一晩である。

また、Ｒ１０６−ＩＴを原料として、テトフエチ〜アン
モニウムクロリドやβ−（メトキシエトキシメチル）−
トリエチルアンモニウムクロリドなどの四級アンモニウ
ム塩を塩基触媒として用いるとβ−ヒドロキシ−Ｎ−メ
チルフェニルアラニンがＩＩＩ′〜コシンに変化した化
合物以外にＮ−メチルセリンに変化した新規Ｒ１０６類
化合物が副生成物として製造できる。

また、Ｒ１０６−ＩＶを原料としてβ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルフェニルアラニンがβ−オキソ−Ｎ−メチルフ
ェニルアラニンに変換しり新規Ｒ１０６類化合物を製造
することができる。

酸化は通常の酸化剤たとえば無水クロム酸−硫酸（ジョ
ーンズ試薬）などを用いて、常法によシ目的物を製造す
ることができる。

本発明における代表的化合物の理化学的性質および生物
学的性質は次の通りである。

（１）理化学的性質 第１表に示した本発明における代表的化合物の理化学的
性質を第２表に示す。

（２）生物学的性質 ）抗真菌活性 本発明における代表的化合物の真菌類に対する最小生育
阻止濃ｉ　（ＭＩＣ、声ｆ／−）を第３表に示す。

測定はカシトン培地（グルコース２．０％、バクトーカ
シトン０９％、酵母エキス１．０％、ＫＨ＊ＰＯ＋　　
０．１％、Ｎｌ１ｘＨＰＯ４ｏ、　１％、クエン酸ナト
リウム１．０％、寒天２．０％以上の濃度はすべてｖｒ
／ｖ　）を用いた寒天希釈法によシ行った。

関）毒　性 本発明における代表的化合物１．６．８゜１２をそれぞ
れマウス腹腔内に２００ＴＩＩ９／Ｋｆ。

１回投与したところ、いずれの化合物の場合もマウスに
何ら異常が認められなかった。

次に、本発明において原料として用いられるＲ１０６−
Ｉ及びＲ１０６−ＩＶの製造法の一例をｌ前例に示す。

参考例　Ｒ１０６−１，Ｒ１０６−ＩＹの製造Ａｕｒｅ
ｏｂａｓｉｄｉｕｍ　ｐｕｌｌｕｌａｎｓ　ＩＦｘ　Ｒ
１０６（ＦＲＲＭＢＰ−１９３８）を液体培地〔デイフ
コイーストニトロゲンベース０，６７％（Ｗ／−１）、
グルコース２％（Ｗ／ｖ）Ｊｌｏｏｄを入れた５０Ｃ１
ｔ／容の三角フラスコで２５℃、２日間振とうし、種培
養液を得た。この種培養液１０００ｒｎＩ！を１００ｔ
の液体培地Ａ〔グルコース２％、（ＮＨａ）ｘｓＯｍｏ
、５％、ＫＨｌＰＯａ　Ｏ，１５％　、Ｍｇ５０ｍ”　
７ＨｘＯＯ，０５％、ＣａＣｔｓ　Ｏ，０１％、ＮａＣ
ｔｏ、　０１％（以上の濃度はすべてｖ　／　ｖ　）、
ＦｅＣム　０．５声ｆ／ｖｒｌ。

Ｚｎ５Ｏ＋　　０．５戸ｆ／ｄ　　〕を入れた２００を
容ジャーファーメンタ−に接種し、２５℃、９０時間通
気攪拌培養（通気量１００　Ｌ／　ｗｉｎ　　環拌１５
０　ｒｐｍ　）を行った。そして、この培養液にポリペ
プトン１０Ｋｔを加えた液体培地Ｂ（上記液体培地Ａの
１０倍濃度）１０ｔを加え、さらに２５°Ｃで９０時間
通気攪拌培養（上記と同一条件）を行った。

得られた培養液から遠心分離により菌体を集め、アセト
ン１０／を用いて抽出を行った。アセトン抽出液を減圧
濃縮し、アセトンを留去後酢酸エチ／Ｌ／１１で２回抽
出した。抽出液を減圧濃縮、乾固後、残渣をアセトニト
リＩＶ　１００　ｍｌに溶解し、３０回に分は分取用高
速液体クロマトグツフィー〔カフム：ソーケンバツク０
１８　　（綜研化学製）、５αφＸ５０Ｃ１１，移動相
ニア０％（ｖ　／　ｖ　）アセトニトリル水、５　Ｑ　
Ｒｔ／　Ｉｎ１ｎ　％検出：ＵＶ２３０ｎｍ）にかけ、
目的のｕ１０６−ＩＶ（保持時間５０分）、Ｒ１０６−
１（保持時間６７分）のピークを集め、減圧濃縮し１０
６−ＩＶ、Ｒ１０８−Ｉの白色粉末をそれぞれ８１岬、
３５００岬得た。

次に、本発明を実施例により、更に具体的に説明するが
、本発明はこれら実施例に限定されない。

実施例　１　化合物１の調製 材前例１と同様にして調製した穐培養液１　ｔｕｔを液
体培地Ａｌｏｏｆ／を入れた５００ＩＲｔ容三角フヲヌ
コに接種し、２５°Ｃ４日間振とう培養し、主培養液人
を得た。この主培養液Ａに液体培地Ｂ　（液体培地Ａの
１０焙濃度）１０酎及び０−フルオロフェニルアラニン
１００岬を添加シ、さらに２５°Ｃで４日間振とう培養
した。

このようにして得た培養液２５／を遠心分離にかけ、菌
体を集め、菌体にアセトン２５０廚を加え、抽出操作を
行った。アセトン抽出液を減圧Ｓａｔ、、アセトンを留
去後、酢酸エチル１００ＴＲｒで２回抽出した。抽出液
を減圧濃縮、乾固、得られた残渣１．５ｉをメタノール
に溶解し４０回に分け、分取用高速液体クロマトグツフ
ィー〔カフム：　ＹＭＯバック０．、、　（ＹＭＯ社製
）、２ｃｘφ×２５１、移動相ニア０％（ｖ／マ）アセ
トニトリル水、ｌ　Ｑ　ｍｌ　／　ｍｉｎ　％検出；ｔ
ｒｖ２３０ｍｍ〕にかけ、目的の化合物１を含む両分を
集め減圧濃縮することにより、化合物１を１３ｇｌ９得
た。

分子量：　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍＨｚ　　１１３７　（Ｍ＋
Ｈ）、１１５９　　（Ｍ＋ＮＩＬ） アミノ酸分析ニブロリン、アロイソロイシン、ロイシン
、〇−７／Ｌ’オロフェニルアラニン 実施例　２　化合物２の調製 実施例１と同様にして調製した主培養液Ａ１００ＩＩＩ
ｔに液体培地Ｂ１０＋ｗｌ及びｍ−フルオロフェニルア
ラニン１００岬を添加し、さらに２５℃で、４日間振と
う培養した。

このようにして得た培養液４．５１を遠心分離にかけ、
菌体を集め、実施例１と同様に、アセトン抽出、酢酸エ
チル抽出、分取用高速液体クロマトグツフィーにより精
製し、化合物２を７岬得た。

分子量：　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍＨｚ　　１１３７　（Ｍ十
Ｈ）、１１５９　（Ｍ＋Ｎａ） アミノ酸分析：プロリン、アロイソロイシン、ロイシン
、ｍ−フルオロフェニルアヲニン 実施例　３　化合物３の調製 実施例１と同様にして調製した主培養液人に１００１に
液体培地Ｂ　Ｉ　ＱＫｔ及びＬ−チロシン５００岬を添
加し、さらに２５°Ｃで４日間振とう培蓋した。

このようにして得た培養液４．５／を遠心分離にかけ、
菌体を集め、実施例１と同様に、アセトン抽出、酢酸エ
チル抽出、分取用高速液体クロマトグツフィーにより精
製し、化合物３を３岬得た。

分子ｌｋ：　ＦＡＢ　−ＭＳ　ｒｎ／ｚ　　ｌ　１３３
　（Ｍ＋Ｈ）、１１５５　　（Ｍ＋ＮＩＬ） アミノ酸分析ニブロリン、アロイソロイシン、ロイシン
、チ実施例　４　化合物４の調製 実施例１と同様にして調製した主培養液Ａ１００腐ｔに
液体培地ｍｌＯ＋を及びＩ、−４−ヒドロキシプロリン
１００”Ｐを添加し、さらに２５℃で４日間振とう培養
した。

このようにして得た培養液３．６１を遠心分離にかけ、
菌体を集め、実施例１と同様に、アセトン抽出、酢酸エ
チル抽出、分取用高速液体クロマトグラフィーにより精
製し、化合物４を１４岬得た。

分子量：　！ＦＡＢ　−ＭＳ　ｍ／　ｚ　　１１１７　
（Ｍ＋Ｈ）、１１３９　（Ｍ＋Ｎ＆） アミノ酸分析：４−ヒドロキシプロリン、アロイソロイ
シン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例　５　化合物５の調製 実施例１と同様にして調製した主培養液Ａ１００ｙｘｔ
に液体培地ＢＩＱｙｔｌ及びＬ−チオプロリン５００岬
を添加し、さらに、２５℃で４日間振とう培養した。

このようにして得た培ＩＩ液３．４１を遠心分離にかけ
、菌体を集め、実施例１と同様にアセトン抽出、酢酸エ
チル抽出、分取用高速液体クロマトグラフィーにより精
製し、化合物５を３岬得た。

分子量：　ＦＡＢ　−ＭＳ　ｍ／　ｒｒ　　１１１９　
（Ｍ＋Ｈ）、１１４１　（Ｍ＋Ｎ＆） アミノ酸分析：チオプロリン、アロイソロイシン、ロイ
シン、フェニルアラニン 実施例　６　化合物６の調製 実施例１と同様にして調製した主槽１！＃Ａ１００　ｙ
ｓｔに液体培地Ｂ１０射及びＤＬ−ノルロイシン１００
即を添加し、さらに２５°Ｃで４日間振とう培養した。

このようにして得た培＊液２．Ｘｔを遠心分離にかけ、
菌体を集め実施例１と同様にアセトン抽出、酢酸エチ／
Ｌ’抽出、分取用高速液体クロマトグラフィーにより精
製し、化合物６を４８岬得た。

分子ｊ！ｔ：　ＦＡＢ　−ＭＳ　ｍｌｚ　　１１０１　
（Ｍ＋Ｈ）、１１２３　（Ｍ＋Ｎａ） アミノ酸分析ニブロリン、ロイシン、ノルロイシン、フ
ェニルアラニン 実施例　７　化合物７の調製 実施例１と同様にして調製した主培養液Ａ１００１１／
に液体培地Ｂ１０ＩＩＩ！及びＤＬ−ノルバリン１００
岬を添加し、さらに２５℃で４日間振とう培養した。

このようにして得た培養液２．７７　Ｅ遠心分離にかけ
、菌体を集め、実施例１と同様に７セトン抽出、酢酸エ
チル抽出、分取用高速液体クロマトグラフィーにより精
製し、化合物７を１２岬得た。

分子量：　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍｌｚ　　１０８７　（Ｍ＋
Ｈ）、１１０９　　（Ｍ＋Ｎ＆） アミノ酸分析ニブロリン、アロイソロイシン、ノルバリ
ン、フェニルアラニン 実施例　８　化合物８，９の調製 Ｒ１０６−ＩＶ９９ダを無水アセトニトリ／Ｉ／２０１
に溶解し、β−（メトキシエトキシメチル）トリエチル
アンモニウムクロリド４０岬を加え、１６時間加熱還流
した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで３回抽
出した。抽出液を減圧濃縮乾固し、残渣１００Ｗを得た
。

得られた残渣を分取用高速液体クロマトグラフィー〔カ
フム：カプセルバツクＯｕ（資生堂製Ｘ１αφＸ　２５
　ｃｍ　、溶出液ニア０％（ｖ　／　ｖ　）アセトニト
リμ水、３　ｍｌ　／　ｍｉｎ　％検出：ＵＶ２３０ｎ
ｍ）にかけ、化合物８及び９のピークを分取した。

それぞれの分取物を減圧濃縮乾固し、化合物８を３０岬
、化合物９を６岬得た。

化合物８ 分子量：　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍｌｚ　　１０１１　（Ｍ＋
Ｈ）、１０３３　（Ｍ＋Ｎａ） アミノ酸分析：ザルコシン、プロリン、アロイソロイシ
ン、ロイシン、フェニルアラニン 比旋光度：　〔α〕二’　−２９１，８（ｃｌ、０、メ
タノール）化合物９ 分子量：　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍｌｇ　　１０４１　（Ｍ十
Ｈ）、１０６３　（Ｍ＋Ｎａ） アミノ酸分析ニブロリン、アロイソロイシン、ロイシン
、フェニルアラニン 比旋光度：　〔α〕二’　−２３５，３（０１，０、メ
タノ−〜）実施例　９　化合物１０の調製 Ｒ１０６−１５５岬をジメチ／Ｌ’ヌルホキシト５履ｔ
に溶解し６Ｎ水醗化ナトリウム水溶液８μｌを加え室温
で２５分間攪拌した。反応液をＩＮ塩酸水溶液で中和し
、減圧濃縮乾固した後酢酸エチルで抽出し乾燥、減圧濃
縮乾固して残渣５６岬を得た。残渣を分取薄層クロマト
グラフィー〔シリカゲルプレート　メルク４１３８９５
、ｎ−ヘキサン−インプロパノ−Ａ／（６：４））にわ
け化合物１０の部分をかきとりクロロホルム−メタノ−
１’　（９：　１）　５　Ｑｉｔで溶出し減圧濃縮乾固
して化合物１０を３５′ｑ得た。

分子量：　？ＡＢ−ＭＳ　ｍｌｚ　　１０４３　（Ｍ＋
Ｈ）、１０６５　（Ｍ＋Ｎａ） アミノ酸分析：ザルコシン、プロリン、アロイソロイシ
ン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例　１０　化合物１１の調製 Ｒ１０６−ＩＶ５６１”Ｐをジメチルスルホキシド５　
ｔａｂに溶解し６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８μｌを加
え室温で３０分間攪拌した。実施例９と同様の操作を行
ない化合物１１を２８町得た。

分子量＝Ｆ人Ｂ−ＭＳ　ｍｌｚ　　９５３　（Ｍ＋Ｈ）
、９７５　（Ｍ＋Ｎａ） アミノ酸分析：ザルコシン、プロリン、アロイソロイシ
ン、ロイシン、フエニμアヲ＝＝ン 実施例　１１　化合物１２の調製 Ｒ１０６−ｆｌ／７６ｓｐをアセトン５戯に溶解し、こ
れに攪拌水冷下、ジョーンズ試薬０５肩ｔを滴下した。

室温で３０分間攪拌後、水冷下イソゾロパノールｌ　ｊ
Ｌｔを滴下した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を減圧濃縮乾固し、残渣５５岬を得た
。

得られた残渣を分取用高速液体クロマトグラフィー〔溶
出液＝８０％アセトニトリル水、他の条件は実施例８と
同じ〕にかけ、化合物１２のピークを分取した。分取物
を減圧濃縮乾固し、化合物１２を２０岬得た。

公刊＠　：　ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ　　１１１５　（Ｍ
＋Ｈ）、１１３７　（Ｍ＋Ｎａ） アミノ酸分析ニブロリン、アロイソロイシン、ロイシン
、フェニルアツニン 〔発明の効果〕 本発明の新規Ｒ１０６類化合物は毒性が低く、カンジダ
φアμビカンス等の病原性真菌に対して抗菌活性を有す
るので、真菌症の治療剤として有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ）で示される新規Ｒ１０６類。 ▲数式、化学式、表等があります▼…（ I ） （式中、 Ａ＿１はＰｈｅまたはｏ−ＦＰｈｅまたはｍ−ＦＰｈｅ
   またはＴｙｒ、 Ａ＿２はＭｅＰｈｅまたはｏ−ＦＭｅＰｈｅまたはｍ−
   ＦＭｅＰｈｅまたはＭｅＴｙｒ、またはＳａｒまたはＭ
   ｅＳｅｒまたはβ−ｏｘｏＭｅＰｈｅ、 Ａ＿３はＰｒｏまたは４ＨｙｐまたはＳＰｒｏ、Ａ＿４
   はａｌｌｏ−ＩｌｅまたはＮｌｅ、 Ａ＿５はＬｅｕまたはＮｖａ、 Ａ＿６はβ−ＨＯＭｅＶａｌまたはＳａｒである。 ただし、Ａ＿１がＰｈｅで、かつＡ＿２がＭｅＰｈｅで
   、かつＡ＿３がＰｒｏで、かつＡ＿４がａｌｌｏ−Ｉｌ
   ｅで、かつＡ＿５がＬｅｕで、かつＡ＿６がβ−ＨＯＭ
   ｅＶａｌの場合を除く。）