ES2233386T3 - Naftaleno-ureas como potenciadores de la captacion de glucosa. - Google Patents

Naftaleno-ureas como potenciadores de la captacion de glucosa.

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ES2233386T3 ES00936360T ES00936360T ES2233386T3 ES 2233386 T3 ES2233386 T3 ES 2233386T3 ES 00936360 T ES00936360 T ES 00936360T ES 00936360 T ES00936360 T ES 00936360T ES 2233386 T3 ES2233386 T3 ES 2233386T3
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Abstract

Compuesto de la fórmula: **(Fórmula)** caracterizado porque R1 y R2 son sustituyentes de los anillos A y son, independientemente, -SO2NR72, -C(O)NR72, -NR7SO2R7, -NR7C (O)R7, -SO2OR7, -C(O)OR7, -OSO2R7 o -OC(O)R7; R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno o un alquilo C1-C6, o R3 y R4 juntos son -(CH2)2-, (-(CH2)3- o (-(CH2)4-;R5 y R6 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C20, alquilo C1-C20 sustituido, ciano, halógeno, nitro, -SR8, -C(O)R8, -SO2OR8, -OSO2R8, -SO2NR82, -NR8SO2R8, -OC(O)R8, -C(O) OR8, -C(O)NR82, -NR8C(O)R8, -OR8 o -NR82; cada R7 y R8 es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-20, alquilo C1-C20 sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo C1-C6, arilalquilo C1-C6 sustituido, heteroarilalquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6 sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; cada Y es, independientemente, alquilo C1-C20, alquilo C1-C20 sustituido, ciano, halógeno, nitro, -SR, , -OR o -N caracterizados porque cada R es, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido; cada x es, independientemente, 0, 1 ó 2; y el linker conecta un carbono designado como c a un carbono designado como d, y es: **(Fórmula)** y, en el que, si R1 y R2 son ambos -SO2OH, entonces: (i) ni R5 ni R6 es -SO2OR8 o -OSO2OR8; y (ii) R5 y R6 no se seleccionan ambos del grupo que consiste en hidroxilo e hidrógeno, a menos que al menos un (Y)x sea (Y¿)x, , en el que x¿ es 1 ó 2 e Y¿ es un halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un único estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros.

Description

Naftaleno-ureas como potenciadores de la captación de glucosa.
Antecedentes de la invención (a) Campo de la invención
La invención se refiere a un medio para potenciar la captación de glucosa dependiente de insulina. Específicamente, la invención se refiere a compuestos que activan la cinasa del receptor de insulina, lo que conduce a un aumento de la captación de glucosa. La invención también se refiere a métodos para tratar la hiperglucemia en seres humanos, y especialmente a métodos para tratar la diabetes tipo II.
(b) Descripción de la técnica relacionada
Entre las muchas funciones realizadas por hormonas peptídicas y proteicas en el metabolismo, está la capacidad para interactuar con receptores con alta especificidad. El receptor de insulina está presente en prácticamente todas las células y a altas concentraciones en las células del hígado, músculos esqueléticos y tejido adiposo. La estimulación del receptor de insulina con insulina es un elemento esencial en el metabolismo y el almacenamiento de los hidratos de carbono.
Los diabéticos o bien carecen de suficiente secreción endógena de la hormona insulina (tipo I) o bien tienen una ruta de señalización mediada por el receptor de insulina que es resistente a la insulina endógena o exógena (tipo II, o diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID)). La diabetes tipo II es la forma más común de diabetes, que afecta a aproximadamente el 5% de los individuos en los países industrializados. En los diabéticos tipo II, los principales tejidos que responden a insulina tales como el hígado, músculo esquelético y adiposo muestran resistencia a la insulina (Haring y Mehnert, Diabetologia 36:176-182 (1993); Haring et al., Diabetologia, 37 Supl. 2:S149-54 (1994)). La resistencia a la insulina en la diabetes tipo II es compleja y probablemente multifactorial, pero parece estar causada por una señal alterada del receptor de insulina al sistema de transporte de glucosa y a la glucógeno sintasa. La alteración de la cinasa del receptor de insulina se ha implicado en la patogénesis de este defecto de señalización. También se encuentra la resistencia a la insulina en muchos individuos que no son diabéticos y puede ser un factor etiológico subyacente en el desarrollo de la enfermedad (Reaven, Diabetes, 37:1595:1607 (1988)).
Se conoce información considerable referente al propio receptor de insulina. El receptor consiste en cuatro subunidades separadas que consisten en dos cadenas \alpha idénticas y dos \beta idénticas. Las subunidades \beta contienen actividad tirosina cinasa y sitios de unión a ATP. El receptor de insulina se activa por autofosforilación de los residuos de tirosina clave en su dominio citoplasmático de tirosina cinasa. Se requiere la autofosforilación para la posterior actividad del receptor de insulina. La autofosforilación estabiliza la cinasa del receptor activado, dando como resultado una cascada de fosforilación que involucra proteínas de señalización intracelular.
En este momento, existen enfoques farmacológicos limitados para el tratamiento de la diabetes tipo II. Actualmente, se utiliza insulina como tratamiento, pero es desventajoso porque la insulina debe inyectarse. Aunque se han descrito varios análogos peptídicos de la insulina, ninguno con un peso molecular inferior a aproximadamente 5000 dalton conserva su actividad. Algunos péptidos que interactúan con sitios de la subunidad \beta del receptor de insulina han mostrado potenciación de la actividad de la insulina en su receptor (Kole et al., J. Biol. Chem., 271:31619-31626 (1996); Kasuya et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 200:777-83 (1994)). Kohanski y otras personas han informado sobre una variedad de especies policatiónicas que generan un efecto basal, pero potencian poco la acción de la insulina (Kohanski, J. Biol. Chem., 264:20984-91 (1989); Xu et al., Biochemistry 30:11811-19 (1991). Estos péptidos actúan aparentemente sobre el dominio citoplasmático de cinasa del receptor de insulina.
Además, se ha encontrado que ciertos componentes no peptídicos potencian las propiedades agonistas de hormonas peptídicas, pero ninguno parece actuar directamente sobre la cinasa del receptor de insulina. Por ejemplo, se ha descrito la capacidad de las tiazolidindionas, tales como pioglitazona, para potenciar la diferenciación de los adipocitos (Kletzien, et al., Mol. Pharmacol., 41:393 (1992)). Estas tiazolidindionas representan una clase de potenciales compuestos antidiabéticos que potencian la respuesta de los tejidos diana para la insulina (Kobayashi, Diabetes, 41:476 (1992)). Las tiazolidindionas activan el receptor \gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR\gamma), el factor de transcripción nuclear involucrado en la diferenciación de los adipocitos (Kliewer et al., J. Biol. Chem., 270:12953 (1995)) y no tienen un efecto directo sobre la cinasa del receptor de insulina. Otros agentes antidiabéticos actualmente en uso incluyen tanto secretagogos de insulina (tales como las sulfonilureas) como biguanidas (tales como metformina) que inhiben la producción de glucosa hepática. Hasta la fecha, no se han descubierto sustancias no peptídicas que puedan imitar el efecto de activación de la insulina sobre el receptor de insulina.
Se conocen bisnaftaleno-ureas en la bibliografía. Se han descrito con profundidad como derivados de ácido polisulfónico de suraminas y como colorantes azoicos. Se ha establecido una variedad de estos derivados polianiónicos de ácido sulfónico como potencial terapéuticas para una variedad indicaciones patológicas. La suramina, descrita en 1917, es un ácido polisulfónico que se ha investigado extensamente (Dressel, J. Chem. Ed., 38:585 (1961); Dressel, J. Chem. Ed., 39:320 (1962)). Tiene usos terapéuticos como un antihelmíntico y antiprotozoario. Más recientemente se ha descrito como un inhibidor para la transcriptasa inversa en ciertos retrovirus murinos y aviarios (De Clercq, Cancer Letter, 8:9 (1979); Mitsuya et al., Science, 226:172 (1984); Gagliardi et al., Cancer. Chemother. Pharmacol., 41:117 (1988); Doukas et al., Cancer Res. 55:5161 (1995); Mohan et al., Antiviral Chem., 2:215 (1991)). Existe un gran número de compuestos relacionados con la suramina. La mayoría de los análogos de suramina que se han notificado tienen funcionalidad de ácido sulfónico múltiple en cada anillo de arilo. Estudios recientes indican que los análogos polianiónicos de suramina tienen actividad antiproliferativa, antiangiogénica y actividad antiviral (Gagliardi et al., Cancer Chemoter. Pharmacol., 41:117 (1988); Doukas et al., Cancer Res., 55:5161 (1995); Mohan et al., Antiviral Chem., 2:215 (1991)). Se han descrito varios ácidos bisnaftilsulfónicos en la bibliografía de patentes como inhibidores complemento (documentos US 4132730, US 4129591, US 4120891, US 4102917, US 4051176). Adicionalmente, existen varias patentes sobre colorantes azoicos (documentos DE 19521589, US 3716368, DE 2216592, FR 1578556) que dan a conocer compuestos azoicos de naftaleno polisulfonados. Sólo se ha informado de compuestos de 2-sulfonamida-3-azo-bisnaftaleno-urea como un líquido de registro (documento JP 58191772). Sin embargo, no se ha sugerido que ninguno de los análogos de suramina o colorantes azoicos sea útil en el tratamiento de la hiperglucemia o la diabetes.
Sumario de la invención
La invención se refiere a bisnaftaleno-ureas que potencian la captación de glucosa en los mamíferos y a composiciones farmacéuticas de las mismas.
En una primera realización, esta invención proporciona compuestos de fórmula I:
1
en la que
R^{1} y R^{2} son sustituyentes de los anillos A y son, independientemente, -SO_{2}NR^{7}_{2}, -C(O)NR^{7}_{2}, -NR^{7}SO_{2}R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{7}, -SO_{2}OR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OSO_{2}R^{7} o -OC(O)R^{7};
R^{3} y R^{4} son, independientemente, hidrógeno o un alquilo C_{1}- C_{6}, o R^{3} y R^{4} juntos son -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}- o 
\hbox{-(CH _{2} ) _{4} -;}
R^{5} y R^{6} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, alquilo C_{1}-C_{20} sustituido, ciano, halógeno, nitro,
-SR^{8}, -C(O)R^{8}, -SO_{2}OR^{8}, -OSO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{8}_{2}, -NR^{8}SO_{2}R^{8}, -OC(O)R^{8}, -C(O) OR^{8}, -C(O)NR^{8}_{2}, -NR^{8}C(O)R^{8}, -OR^{8} o -NR^{8}_{2};
cada R^{7} y R^{8} es, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, alquilo C_{1}-C_{20} sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido, heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
cada Y es, independientemente, alquilo C_{1}-C_{20}, alquilo C_{1}-C_{20} sustituido, ciano, halógeno, nitro, -SR, -OR o -NR_{2}, caracterizados porque cada R es, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido;
cada x es, independientemente, 0, 1 ó 2; y
el linker (molécula de unión / especiador) conecta un carbono designado como c a un carbono designado como d, y es:
2
y, en el que, si R^{1} y R^{2} son ambos -SO_{2}OH, entonces:
(i)
ni R^{5} ni R^{6} es -SO_{2}OR^{8} o -OSO_{2}R^{8}; y
(ii)
R^{5} y R^{6} no se seleccionan ambos del grupo que consiste en hidroxilo e hidrógeno, a menos que al menos un (Y)_{x} sea (Y')_{x'}, en el que x' es 1 ó 2 e Y' es un halógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como un único estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros.
Estos compuestos pueden ser útiles como agonistas de la captación de glucosa y en el tratamiento de la hiperglucemia y la diabetes.
En una segunda realización, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden (a) un vehículo farmacéuticamente aceptable y (b) como principio activo, un compuesto de la primera realización.
Estas composiciones son útiles para estimular la captación de glucosa en las células de un mamífero o para tratar un estado patológico de un mamífero seleccionado del grupo que consiste en hiperglucemia, diabetes tipo I y diabetes tipo II.
Los compuestos de esta invención son útiles para estimular la actividad cinasa del receptor de insulina, poniendo en contacto el receptor de insulina, o la parte de cinasa del mismo, con un compuesto en una cantidad suficiente para estimular la actividad cinasa del receptor de insulina.
Los compuestos de esta invención también son útiles para activar el receptor de insulina, poniendo en contacto el receptor de insulina, o la parte de cinasa del mismo, con un compuesto en una cantidad suficiente para producir la activación del receptor de insulina.
Además, los compuestos de esta invención son útiles para estimular la captación de glucosa en las células que presentan el receptor de insulina, poniendo en contacto las células, opcionalmente en presencia de insulina, con un compuesto en una cantidad suficiente para estimular la captación de glucosa en las células. La captación de glucosa en las células de un mamífero puede producirse administrando el compuesto de la invención al mamífero.
En otras realizaciones, la invención proporciona métodos para la fabricación de medicamentos para tratar hiperglucemia, diabetes tipo I o diabetes tipo II en un mamífero, tal como un ser humano.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1 Muestra la fosforilación de IRS-1 (sustrato 1 del receptor de insulina) y el receptor de insulina con el compuesto 15, con y sin insulina.
Figura 2 Gráfica que muestra el aumento en la fosforilación del receptor de insulina cuando se trata con los compuestos 13 y 15 a diversas concentraciones.
Figura 3 Gráfica que muestra el aumento en la captación de glucosa de las células cuando se tratan con los compuestos 13 ó 15, en presencia o ausencia de insulina.
Figura 4 Muestra el efecto de transporte de glucosa del compuesto 13 ó 15, en presencia o ausencia de wortmanina.
Figura 5 Muestra el efecto de transporte de glucosa del compuesto 15, en presencia o ausencia de wortmanina y citocalasina B.
Figura 6 Muestra la inmunofluorescencia de GLUT4 de células cuando se tratan con el compuesto 15.
Figura 7 Muestra el efecto del compuesto 15 frente a la insulina y el receptor EGF (factor de crecimiento epidérmico).
Figura 8 Gráfica que muestra el efecto hipoglucemiante del compuesto 15 con insulina en un ratón db/db.
Figura 9 Gráfica que muestra el efecto hipoglucemiante del compuesto 15 sólo en un ratón db/db.
Figura 10 Muestra el efecto del compuesto 15 sobre ciertos componentes sanguíneos en un ratón ob/ob.
Figura 11 Muestra el efecto del compuesto 15 sobre los niveles de glucosa en sangre en una rata STZ/HFD.
Figura 12 Muestra la cantidad de fosforilación del receptor de insulina hallada en el tejido muscular tras la administración oral del compuesto 15.
Figura 13 Muestra el efecto del compuesto 15 tras 3 dosis únicas diarias en el ratón db/db.
Figura 14 Muestra el efecto del compuesto 15 tras 3 dosis únicas diarias en la rata STZ/HFD.
Descripción detallada de la invención (a) Definiciones y parámetros generales
"Alquil(o)", como en "alquilo" o "alquiloxilo", significa un resto hidrocarbonado monovalente C_{1}-C_{20} que puede ser lineal, ramificado o cíclico. "Alquilo inferior", como en "alquilo inferior", "halógeno-alquilo inferior", "arilalquilo (inferior)" o "heteroarilalquilo (inferior)", significa un alquilo C_{1}-C_{6}. El término "alquilo inferior" incluye restos tales como metilo, etilo, isopropilo, propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo o ciclohexilo. Se prefieren los alquilos inferiores C_{1}-C_{4}. "Alquilo inferior", tal como se utiliza en el presente documento, incluye restos con un enlace olefínico, tal como alilo.
Un "alquilo sustituido" o "alquilo inferior sustituido" es un alquilo o alquilo inferior, respectivamente, que está normalmente mono, di o trisustituido con un resto tal como arilo, arilo R'-sustituido, heteroarilo, nitro, ciano, halógeno, -OR, -SR, -COR, -OC(O)R, -C(O)OR, -NR_{2}, -SO_{2}OR, -OSO_{2}R, -SO_{2}NR_{2}, -NRSO_{2}R, -CONR_{2} o -NRCOR, en los que cada R es, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior R'-sustituido, arilo, arilo R'-sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (inferior), arilalquilo (inferior) R'-sustituido o arilalquilo (inferior) y cada R' es, independientemente, hidroxilo, halógeno, alquiloxilo inferior, ciano, tio, nitro, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior o amino. Se prefieren particularmente los alquilos sustituidos o alquilos inferiores sustituidos que están sustituidos con de uno a tres de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, halógeno, alquiloxilo inferior, tio, nitro, amino o hidroxilo.
El término "halógeno-alquilo inferior" significa un alquilo inferior sustituido con de uno a tres grupos halógeno y se ponen como ejemplo adicionalmente radicales tales como -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3} y -CH_{2}CCl_{3}.
"Aril(o)", como en "arilo", "ariloxilo" y "arilalquilo (inferior)", significa un radical derivado de un hidrocarburo aromático que contiene de 6 a 20 átomos de anillo de carbono, que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) o dos o más anillos condensados, preferiblemente de 2 a 3 anillos condensados (por ejemplo, naftilo), o dos o más anillos aromáticos, preferiblemente de 2 a 3 anillos aromáticos, que están unidos mediante un enlace sencillo (por ejemplo, bifenilo). El arilo es preferiblemente C_{6}-C_{16} e incluso más preferiblemente, de C_{6} a C_{14}.
Un "arilo sustituido" es un radical arilo que está mono, di o trisustituido, independientemente, con un resto tal como hidroxilo, triazolilo, tetrazolilo, hidroxiisoxazolilo, un residuo de ácido fosfónico o fosfonato, alquilo, alquilo R'-sustituido, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, -SR, -OR, -COR, -OCOR, -SO_{2}OR, -OSO_{2}R, -SO_{2}NR_{2}, -NRSO_{2}R, -COOR, -NR_{2}, -CONR_{2} o -NRCOR, en los que cada R es, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior R'-sustituido, arilo, arilo R'-sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (inferior), arilalquilo (inferior) o arilalquilo (inferior) R'-sustituido y cada R' es, independientemente, hidroxilo, halógeno, alquiloxilo inferior, ciano, tio, nitro, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, amino o -COOR, en el que R es tal como se definió anteriormente. Sustituyentes especialmente preferidos en un arilo sustituido son alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, halógeno, ciano, tio, nitro, amino, alquiloxilo inferior o hidroxilo. Los radicales -SO_{2}OR, -SO_{2}NR_{2}, -COOR y -CONR_{2}, en los que R es hidrógeno o alquilo inferior, son también sustituyentes especialmente preferidos de los arilos sustituidos en los compuestos de la presente invención.
"Heteroaril(o)", como en "heteroarilo", y "heteroarilalquilo (inferior)", significa un radical derivado de un hidrocarburo aromático que contiene de 5 a 14 átomos de anillo de carbono, 1 a 5 de los cuales son heteroátomos elegidos, independientemente, de N, O o S e incluye anillos monocíclicos, heterocíclicos condensados y anillos aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos condensados (por ejemplo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirimidinilo, isoxazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, isobenzofuranilo, purinilo, isoquinolilo, pteridinilo, imidazolilo, piridilo, pirazolilo, pirazinilo, quinolilo, etc.).
Un "heteroarilo sustituido" puede tener desde uno hasta tres sustituyentes tales como un alquilo, alquilo R'-sustituido, halógeno, ciano, nitro, -SR, -OR, -COR, -OOCR, -SO_{2}OR, -OSO_{2}R, -SO_{2}NR_{2}, -NRSO_{2}R, -COOR, -NR_{2}, -CONR_{2} o -NRCOR, en los que cada R es, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior R'-sustituido, arilo, arilo R'-sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (inferior), arilalquilo (inferior) o arilalquilo (inferior) R'-sustituido y cada R' es, independientemente, hidroxilo, halógeno, alquiloxilo inferior, ciano, tio, nitro, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior o amino. Además, dos sustituyentes adyacentes cualesquiera en el heteroarilo pueden opcionalmente formar juntos un alquilendioxilo inferior. Sustituyentes particularmente preferidos en el heteroarilo sustituido incluyen hidroxilo, halógeno, alquiloxilo inferior, ciano, tio, nitro, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior o amino.
"Heterociclilo" significa un radical derivado de un hidrocarburo alifático, cíclico que contiene de 5 a 14 átomos de anillo de carbono, 1 a 5 de los cuales son heteroátomos elegidos, independientemente, de N, O o S. Se prefieren anillos monocíclicos (por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, etc.).
Un "heterociclilo sustituido" puede tener desde uno hasta tres sustituyentes, preferiblemente sustituyentes como un alquilo, alquilo R'-sustituido, halógeno, ciano, nitro, -SR, -OR, -COR, -OOCR, -SO_{2}OR, -OSO_{2}R, -SO_{2}NR_{2},
-NRSO_{2}R, -COOR, -NR_{2}, -CONR_{2} o -NRCOR, en los que cada R es, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquilo R'-sustituido, arilo, arilo R'-sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (inferior), arilalquilo (inferior) o arilalquilo (inferior) R'-sustituido y cada R' es, independientemente, hidroxilo, halógeno, alquiloxilo inferior, ciano, tio, nitro, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior o amino. Sustituyentes preferidos en un heterociclilo sustituido incluyen alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, halógeno, ciano, tio, amino, alquiloxilo inferior o hidroxilo.
"Arilalquilo (inferior)" significa un radical alquilo inferior que está sustituido con un arilo, tal como se definió anteriormente. Un "arilalquilo (inferior) sustituido" significa un radical arilalquilo (inferior) que tiene de uno a tres sustituyentes en la porción de arilo o la porción de alquilo del radical, o ambos.
"Heteroarilalquilo (inferior)" significa un radical alquilo inferior que está sustituido con un heteroarilo, tal como se definió anteriormente. Un "heteroarilarilo (inferior) sustituido" significa un radical heteroarilalquilo (inferior) que tiene de uno a tres sustituyentes en la porción de heteroarilo o la porción de alquilo del radical, o ambos.
Un "alquiloxilo inferior" significa un radical -OR, en el que R es un alquilo inferior.
"Halógeno" significa, bromo, flúor o cloro.
Un "sustituyente que no interfiere" significa un sustituyente que, presente en un compuesto dado, no disminuye sustancialmente ni inhibe de otra manera una bioactividad particular, deseada del compuesto, tal como la capacidad del compuesto para estimular la actividad cinasa del receptor de insulina, para activar el receptor de insulina o para estimular la captación de glucosa en las células que presentan el receptor de insulina. La presencia del sustituyente que no interfiere no debe afectar de manera perjudicial a la bioactividad del compuesto en más de aproximadamente el 30%. Preferiblemente, el sustituyente que no interfiere disminuye la bioactividad del compuesto en menos de aproximadamente el 10%. Más preferiblemente, el sustituyente que no interfiere no disminuye la bioactividad del compuesto en ningún grado detectable. Sin embargo, el efecto de la presencia del sustituyente que no interfiere en el compuesto no tiene por qué ser neutral. Por ejemplo, el sustituyente que no interfiere puede aumentar opcionalmente una bioactividad particular del compuesto. Sustituyentes que no interfieren adecuados incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquilo sustituido, ciano, halógeno, nitro, -SR, -OR y -NR_{2}, en los que cada R es, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido.
Un "enlace azo" es el grupo -N=N-. Un "enlace amida" típico es el grupo
--- 
\delm{N}{\delm{\para}{R}}
--- 
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
---
en el que R puede ser alquilo, arilo o hidrógeno.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" puede ser cualquier sal derivada de un ácido inorgánico u orgánico o una base inorgánica u orgánica. El término "anión farmacéuticamente aceptable" se refiere al anión de tales sales de adición de ácido. El término "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un catión formado mediante la adición de una base. La sal y/o el anión o catión se eligen para que no sean no deseados biológicamente o de otra manera.
"Estereoisómeros" son compuestos que tienen la misma secuencia de enlaces covalentes y se diferencian en la disposición relativa de sus átomos en el espacio.
Pueden formarse "sales internas" o "zwitteriones" transfiriendo un protón del grupo carboxilo al par solitario de electrones del átomo de nitrógeno en el grupo amino.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para realizar tal tratamiento para la enfermedad.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad en un mamífero incluye:
(1)
evitar que la enfermedad aparezca en un mamífero que puede estar predispuesto a la enfermedad, pero que todavía no experimenta o muestra los síntomas de la enfermedad,
(2)
inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo, o
(3)
aliviar la enfermedad, es decir, producir la regresión de la enfermedad.
La "parte de cinasa del mismo", con respecto al receptor de insulina, significa el dominio citoplasmático de tirosina cinasa del receptor de insulina.
(b) Nomenclatura
Los compuestos de fórmula I se numeran y nombran tal como se describe a continuación con referencia a la fórmula Ia.
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Fórmula Ia
3
En el compuesto de fórmula Ia, el sustituyente R^{1} está en la posición 7 del anillo de naftaleno, y R^{2} está en la posición 2 del anillo de naftaleno. Por ejemplo, si R^{1} es SO_{2}OH, R^{2} es SO_{2}OH, R^{3} es H, R^{4} es H, R^{5} es H, R^{6} es H y el linker de aminocarbonilamino se une al C2 del anillo de naftaleno con el sustituyente R^{5} y se une al C7 del anillo de naftaleno con el sustituyente R^{6} en él, entonces el nombre del compuesto es:
ácido 7-{[(7-sulfo-2-naftil)amino]carbonilamino}naftaleno-2-sulfónico.
(c) Compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos
En un aspecto los compuestos de la invención comprenden compuestos de fórmula I:
Fórmula I
4
en la que el linker conecta un carbono que se designa como c con un carbono que se designa como d,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como estereoisómeros individuales o mezclas de estereoisómeros.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula I incluyen compuestos de fórmula Ia
Fórmula Ia
5
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como un único estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros, en la que R^{1} a R^{6}, Y y x son tal como se definieron anteriormente para la fórmula I.
Preferiblemente, cada sustituyente Y que no interfiere es alquilo, alquilo sustituido, ciano, halógeno, nitro, -SR^{9}, -OR^{9} o -NR^{9}_{2}, en los que cada R^{9} es, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. Más preferiblemente, cada Y es alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alquiloxilo inferior, ciano, halógeno, tio, nitro, amino o hidroxilo.
En los compuestos de fórmula I, Ia, cada x es preferiblemente cero o uno. En realizaciones particularmente preferidas, cada x es cero.
En una realización preferida de los compuestos de la invención, R^{1} y R^{2} son, independientemente, -SO_{2}OR^{10},
-C(O)OR^{10}, -SO_{2}NR^{11}R^{10}, -C(O)NR^{11}R^{10}, -OSO_{2}R^{10}, -OC(O)R^{10}, -NR^{11}SO_{2}R^{10}, o -NR^{11}C(O)R^{10}; cada R^{11} es, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior; y cada R^{10} es, independientemente, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo (inferior), arilalquilo (inferior) sustituido, heteroarilalquilo (inferior), heteroarilalquilo (inferior) sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. R^{1} y R^{2} son preferible e independientemente, -SO_{2}NR^{11}R^{10}, -C(O)NR^{11}R^{10}, -NR^{11}SO_{2}R^{10}, o -NR^{11}C(O)R^{10}. En una realización preferida adicional, R^{11} es hidrógeno. Por ejemplo, en compuestos particularmente preferidos, R^{1} y R^{2} son, independientemente, -SO_{2}NHR^{10} o -NHSO_{2}R^{10}.
En una realización preferida alternativa, R^{1} es -SO_{2}OR^{10}, -C(O)OR^{10}, -SO_{2}NR^{11}R^{10}, -C(O)NR^{11}R^{10}, -OSO_{2}R^{10}, -OC(O)R^{10}, -NR^{11}SO_{2}R^{10}, o -NR^{11}C(O)R^{10} y R^{2} es -SO_{2}OR^{11} o -C(O)OR^{11}, en los que R^{10} y R^{11} son tal como se definieron previamente en el párrafo anterior. R^{1} es, preferiblemente, -SO_{2}NR^{11}R^{10}, -C(O)NR^{11}R^{10}, -NR^{11}SO_{2}R^{10}, o -NR^{11}C(O)R^{10}. En una realización preferida adicional, R^{11} es hidrógeno. Por ejemplo, en compuestos particularmente preferidos, R^{1} es - SO_{2}NHR^{10} o -NHSO_{2}R^{10}. En una realización preferida, R^{2} es -C(O)NR^{11}_{2} o -C(O)OR^{11}. En una realización preferida alternativa, R^{2} es -SO_{2}NR^{11}_{2} o -SO_{2}OR^{11}, tal como -SO_{2}OH.
En una realización preferida de la invención, cada R^{10} es, independientemente, un alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo (inferior) sustituido, heteroarilalquilo (inferior) sustituido, heterociclilo sustituido o heteroarilo sustituido; al menos uno de los sustituyentes de R^{10} es R^{12}; cada R^{12} es, independientemente, -SO_{2}OR^{13}, -C(O)OR^{13},
-SO_{2}NR^{13}_{2}, -C(O)NR^{13}_{2}, hidroxilo, triazolilo, tetrazolilo, hidroxiisoxazolilo, un residuo de ácido fosfónico o un residuo de fosfonato; y cada R^{13} es, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior. En esta realización, R^{10} es preferiblemente un arilo sustituido o un heteroarilo sustituido. Se prefiere particularmente que R^{10} sea un sustituyente fenilo. En compuestos preferidos de la invención, cada R^{12} es, independientemente, -C(O)OR^{13}, -C(O)NR^{13}_{2}, -SO_{2}OR^{13}, hidroxilo, triazolilo, tetrazolilo, hidroxiisoxazolilo, un residuo de ácido fosfónico o un residuo de fosfonato. En particular, se prefiere que R^{12} sea -C(O)OR^{13}, -SO_{2}OR^{13}, hidroxilo, triazolilo, tetrazolilo, hidroxiisoxazolilo, un residuo de ácido fosfónico o un residuo de fosfonato. Por ejemplo, cada R^{12} puede ser -C(O)OH, -SO_{2}OR^{13} o -C(O)OCH_{3}. En compuestos preferidos alternativamente, cada R^{12} es, independientemente, -SO_{2}OR^{13} o -SO_{2}NR^{13}_{2}. Se prefiere particularmente que R^{12} sea -SO_{2}OR^{13}. En compuestos especialmente preferidos, R^{12} es -SO_{2}OH. Se prefiere que, cuando R^{12} es -C(O)OR^{13} o -SO_{2}OR^{13}, R^{12} estará adyacente en el anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo a un sustituyente tal como cloro o hidroxilo.
En una realización preferida alternativa de la invención, cada R^{10} es, independientemente, un arilo, heteroarilo, arilalquilo (inferior) o heteroarilalquilo (inferior). En esta realización, R^{10} es preferiblemente fenilo, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo.
Todavía en otros compuestos preferidos de la invención, cada R^{1} y R^{2} son, independientemente, -SO_{2}NR^{7}_{2}, -C(O)NR^{7}_{2},-SO_{2}OR^{7} o -C(O)OR^{7}; y cada R^{7} es, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior. Preferiblemente, R^{1} y R^{2} son, independientemente, -C(O)OR^{7} o -C(O)NR^{7}_{2}. Sin embargo, en otros compuestos preferidos de fórmula I, R^{1} y R^{2} son, independientemente, -SO_{2}OR^{7} o -SO_{2}NR^{7}_{2}. Por ejemplo, R^{1} y R^{2} pueden ser ambos -SO_{2}OH. Preferiblemente, si R^{1} y R^{2} son ambos -SO_{2}OH, entonces R^{5} y R^{6} son ambos ni hidroxilo ni hidrógeno.
Preferiblemente, R^{3} y R^{4} de los compuestos de la invención son hidrógeno.
Preferiblemente, R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, ciano, halógeno, nitro, -OR^{8}, -NR^{8}_{2} o -SR^{8}, en los que cada R^{8} es, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo (inferior), arilalquilo (inferior) sustituido, heteroarilo o heteroarilalquilo (inferior). Más preferiblemente, R^{5} y R^{6} son independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, alquiloxilo inferior, nitro, amino o tio. En muchos compuestos preferidos de la invención, R^{5} y R^{6} son ambos hidrógeno o hidroxilo.
Los compuestos de fórmula I son preferiblemente simétricos.
Se prefieren los compuestos de la invención que comprenden más de un sustituyente preferido. Si un compuesto comprende más sustituyentes preferidos que un segundo compuesto, entonces se prefiere el primer compuesto sobre el segundo. Por ejemplo, compuestos de fórmula I que tienen radicales preferidos para cada sustituyente R^{1} a R^{4} y de R^{10} a R^{12} se prefieren sobre aquellos que tienen radicales preferidos sólo para los sustituyentes R^{1} a R^{3}.
Por ejemplo, compuestos preferidos de la invención incluyen los de fórmula II:
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Fórmula II
6
en la que R^{5} y R^{6} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno e hidroxilo; y cada R^{10} es, independientemente, arilo sustituido o heteroarilo sustituido; al menos uno de los sustituyentes en R^{10} es R^{12}; cada R^{12} es, independientemente, -SO_{2}OR^{13}, -C(O)OR^{13}, -SO_{2}NR^{13}_{2}, -C(O)NR^{13}_{2}, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, un residuo de ácido fosfónico o un residuo de fosfonato; y cada R^{13} es, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como un único estereoisómero o mezclas de estereoisómeros. Preferiblemente, cuando R^{12} es -C(O)OR^{13} o -SO_{2}OR^{13}, R^{12} estará adyacente en el anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo a un sustituyente tal como cloro o hidroxilo.
Otros ejemplos de compuestos de la presente invención incluyen los de fórmula III:
Fórmula III
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en la que R^{5} y R^{6} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno e hidroxilo; R^{10} es arilo sustituido o heteroarilo sustituido; al menos uno de los sustituyentes en R^{10} es R^{12}; cada R^{12} es, independientemente, -SO_{2}OR^{13}, -C(O)OR^{13}, -SO_{2}NR^{13}_{2}, -C(O)NR^{13}_{2}, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, un residuo de ácido fosfónico o un residuo de fosfonato; y cada R^{13} es, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como un único estereoisómero o mezclas de estereoisómeros. Preferiblemente, cuando R^{12} es -CO(O)R^{13} o -SO_{2}OR^{13}, R^{12} estará adyacente en el anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo a un sustituyente tal como cloro o hidroxilo.
Compuestos preferidos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a,
sal disódica del ácido 4-hidroxi-7-{[(5-hidroxi-7-sulfo-(2-naftil))amino]carbonilamino}naftaleno-2-sulfónico;
ácido 3-{[(4-hidroxi-7-{[(5-hidroxi-7-{[(3-sulfofenil)amino]sulfonil}(2-naftil))amino]carbonilamino}-2-naftil)
sulfonil]amino}bencenosulfónico;
ácido 2-[6-({[5-(carboximetoxi)-7-sulfo(2-naftil)]amino}carbonilamino)-3-sulfonaftiloxi]acético;
ácido 3-bromo-7-{[(6-bromo-5-hidroxi-7-sulfo(2-naftil))amino]carbonilamino}-4-hidroxinaftaleno-2-sulfónico;
ácido 4-[(2-sulfofenil)metoxi]-7-[({7-sulfo-5-[(2-sulfofenil)metoxi](2-naftil)}amino)carbonilamino]naftaleno-2-
sulfónico;
ácido 4-hidroxi-7-{[(5-metoxi-7-sulfo(2-naftil))amino]carbonilamino}naftaleno-2-sulfónico;
ácido 4-metoxi-7-{[(5-metoxi-7-sulfo(2-naftil))amino]carbonilamino)naftaleno-2-sulfónico;
ácido 7-[({5-[(etoxicarbonil)metoxi]-7-sulfo(2-naftil)}amino)carbonilamino]-4-hidroxinaftaleno-2-sulfónico;
ácido 4-[(etoxicarbonil)metoxi]-7-[({5-[(etoxicarbonil)metoxi]-7-sulfo(2-naftil)}amino)carbonilamino]naftaleno-2-sulfónico;
ácido 4-(3-sulfopropoxi)-7-({[7-sulfo-5-(3-sulfopropoxi)(2-naftil)]amino}carbonilamino)naftaleno-2-sulfónico;
ácido 4-hidroxi-7-({[7-sulfo-5-(3-sulfopropoxi)(2-naftil)]amino}carbonilamino)naftaleno-2-sulfónico;
N-(5-hidroxi-7-sulfamoil(2-naftil))[(5-hidroxi-7-sulfamoil(2-naftil))amino]carboxamida;
ácido 4-hidroxi-7-{[(5-hidroxi-7-{[(3-sulfonenil)amino]sulfonil}(2-naftil))amino]carbonilamino}naftaleno-2-sulfónico;
3-({[4-hidroxi-7-({[5-hidroxi-7-({[3-(metoxicarbonil)fenil]amino}sulfonil)(2-naftil)]amino}carbonilamino)-2-
naftil]sulfonil}amino)benzoato de metilo;
ácido 3-{[(7-{[(7-{[(3-carboxifenil)amino]sulfonil}-5-hidroxi(2-naftil))amino]carbonilamino}-4-hidroxi-2-naftil)sulfonil]amino}benzoico;
ácido 4-{[(7-{[(7-{[(4-carboxifenil)amino]sulfonil}-5-hidroxi(2-naftil))amino]carbonilamino}-4-hidroxi-2-naftil)sulfonil]amino}benzoico;
ácido 4-{[(4-hidroxi-7-{[N-(5-hidroxi-7-sulfo(2-naftil))carbamoil]amino}-2-naftil)sulfonil]amino}benzoico;
4-({[4-hidroxi-7-({N-[5-hidroxi-7-({[4-(metoxicarbonil)fenil]amino}sulfonil)(2-naftil)]carbamoil}amino)-2-naf-
til]sulfonil}amino)benzoato de metilo;
ácido 4-hidroxi-7-({[5-hidroxi-7-({[4-(metoxicarbonil)fenil]amino}sulfonil)(2-naftil)]amino}carbonilamino)naftaleno-2-sulfónico;
ácido 7-{[(7-sulfo-2-naftil)amino]carbonilamino}naftaleno-2-sulfónico;
ácido 7-{[(7-{[(3-sulfofenil)amino]sulfonil}-2-naftil)amino]carbonilamino}naftaleno-2-sulfónico;
ácido 3-{[(7-{[N-(7-{[(3-sulfofenil)amino]sulfonil}-2-naftil)carbamoil]amino}-2-naftil)sulfonil]amino}benceno-
sulfónico;
3-({[7-({[7-({[3-(metoxicarbonil)fenil]amino}sulfonil)-2-naftil]amino}carbonilamino)-2-naftil]sulfonil}amino)
benzoato de metilo;
ácido 3-{[(7-{[N-(7-{[(3-carboxifenil)amino]sulfonil}-2-naftil)carbamoil]amino}-2-naftil)sulfonil]amino}ben-
zoico;
N-{7-[(fenilamino)sulfonil](2-naftil)}({7-[(fenilamino)sulfonil](2-naftil)}amino)carboxamida;
N-(7-{[(3-sulfamoilfenil)amino]sulfonil}(2-naftil))[(7-{[(3-sulfamoilfenil)amino]sulfonil}(2-naftil))amino]carboxamida;
N-{7-[(3-piridilamino)sulfonil](2-naftil)}({7-[(3-piridilamino)sulfonil](2-naftil)}amino)carboxamida;
N-{7-[(pirazin-2-ilamino)sulfonil](2-naftil)}({7-[(pirazin-2-ilamino)sulfonil](2-naftil)}amino)carboxamida;
N-{7-[(pirimidin-2-ilamino)sulfonil](2-naftil)}({7-[(pirimidin-2-ilamino)sulfonil](2-naftil)}amino)carboxamida;
3-[({7-[(N-{7-[({3-[(4-metilfenil)oxisulfonil]fenil}amino)sulfonil]-2-naftil}carbamoil)amino]-2-naftil}sulfonil)
amino]bencenosulfonato de 4-metilfenilo;
4-[({7-[({7-[({4-[(4-metilfenil)oxisulfonil]fenil}amino)sulfonil]-2-naftil}amino)carbonilamino]-2-naftil}sulfonil)amino]bencenosulfonato de 4-metilfenilo;
ácido 7-[({7-[(pirimidin-2-ilamino)sulfonil]-2-naftil}amino)carbonilamino]naftaleno-2-sulfónico;
ácido 4-{[(7-{[N-(7-{[(4-sulfofenil)amino]sulfonil}-2-naftil)carbamoil]amino}-2-naftil)sulfonil]amino}benceno-
sulfónico;
4-({[7-({N-[7-({[4-(metoxicarbonil)fenil]amino}sulfonil)-2-naftil]carbamoil}amino)-2-naftil]sulfonil}amino)
benzoato de metilo;
ácido 4-{[(7-{[N-(7-{[(4-carboxifenil)amino]sulfonil}-2-naftil)carbamoil]amino}-2-naftil)sulfonil]amino}ben-
zoico;
(2S)-2-({[7-({N-[7-({[(1S)-2-(4-hidroxifenil)-1-(metoxicarbonil)etil]amino}sulfonil)(2-naftil)]carbamoil}amino)
(2-naftil)]sulfonil}amino)-3-(4-hidroxifenil)propanoato de metilo; y
ácido (2S)-2-({[7-({N-[7-({[(1S)-1-carboxi-2-(4-hidroxifenil)etil]amino}sulfonil)(2-naftil)]carbamoil}amino)(2-naftil)]sulfonil}amino)-3-(4-hidroxifenil)propanoico;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, como un único estereoisómero o mezclas de estereoisómeros. Las síntesis y descripciones de estos compuestos se exponen en los ejemplos 1 a 10 de más adelante.
Ciertos compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales. En tales casos, todos los estereoisómeros caen dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de la invención incluyen los estereoisómeros aislados individualmente así como las mezclas de tales estereoisómeros.
Los compuestos de la invención comprenden además las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. Estas sales farmacéuticamente aceptables son adecuadas para su uso en todos los métodos y compuestos farmacéuticos de la presente invención.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales que pueden formarse cuando los protones ácido presentes pueden reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Normalmente, el compuesto original se trata con un exceso de un reactivo alcalino, tal como un hidróxido, carbonato o alcóxido, que contiene un catión apropiado. Cationes tales como Na^{+}, K^{+}, Ca^{2+} y NH_{4}^{+} son ejemplos de cationes presentes en sales farmacéuticamente aceptables. Son especialmente útiles las sales de Na^{+}. Por tanto, bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. Las sales pueden prepararse también utilizando bases orgánicas, tales como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, etanolamina y trometamina.
Si un compuesto de la invención contiene un grupo básico, puede prepararse una sal de adición de ácido. Las sales de adición de ácido de los compuestos se preparan de la manera habitual en un disolvente adecuado, a partir del compuesto original y un exceso de un ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico (dando las sales de sulfato y bisulfato), ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido salicílico, ácido p-toluenosulfónico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido láctico, ácido o-(4-hidroxi-benzoil)benzoico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-cloro-bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metil-biciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido 4,4'-metilenbis(3-hidroxi-2-naftoico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido t-butilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucurónico, ácido glutámico, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares.
Ciertos compuestos de la invención forman sales internas o zwitteriones.
La invención incluye composiciones farmacéuticas de todos los compuestos de la presente invención. Estas composiciones farmacéuticas comprenden (i) un compuesto de la invención como principio activo y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de esta invención, o derivados de los mismos, pueden formularse como disoluciones o polvos liofilizados para la administración parenteral. Los polvos pueden reconstituirse mediante la adición de un diluyente adecuado u otro vehículo farmacéuticamente aceptable antes de su uso. La formulación líquida es generalmente una disolución acuosa, isotónica, tamponada. Ejemplos de diluyentes adecuados son solución salina isotónica normal, dextrosa al 5% en agua o solución tamponada de acetato de sodio o amonio. Tales formulaciones son especialmente adecuadas para la administración parenteral, pero también pueden utilizarse para la administración oral. Puede ser deseable añadir excipientes tales como polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxicelulosa, goma arábiga, polietilenglicol, manitol, cloruro de sodio o citrato de sodio. Alternativamente, estos compuestos pueden encapsularse, prepararse como comprimidos o prepararse en una emulsión o jarabe para la administración oral. Pueden añadirse vehículos farmacéuticamente aceptables, sólidos o líquidos, para mejorar o estabilizar la composición, o para facilitar la preparación de la composición. Vehículos líquidos incluyen almíbar, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina, solución salina, alcoholes y agua. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato de calcio, dihidratado, alabastro, estearato de magnesio o ácido esteárico, talco, pectina, goma arábiga, agar o gelatina. El vehículo también puede incluir un material de liberación sostenida tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solos o con una cera. La cantidad de vehículo sólido varía pero, preferiblemente, estará entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 1 g por dosis unitaria. Las preparaciones farmacéuticas se preparan siguiendo las técnicas convencionales de la farmacia que implican molienda, mezclado, granulación y compresión, cuando sea necesario, para formas de comprimido; o molienda, mezclado y llenado para formas de cápsula de gelatina dura. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en la forma de un jarabe, elixir, emulsión o una suspensión acuosa o no acuosa. Tal formulación líquida puede administrarse directamente por v.o. o llenarse en una cápsula de gelatina blanda. Basándose en un porcentaje en peso, las composiciones farmacéuticas típicas pueden contener desde el 0,1% hasta el 95% de principio activo, más preferiblemente del 1 al 80%.
En el ejemplo 24, de más adelante, se describen algunos ejemplos específicos de composiciones farmacéuticas adecuadas.
Normalmente, una composición farmacéutica de la presente invención se acondicionaría en un envase con una etiqueta que indicara el uso de la composición farmacéutica en el tratamiento de la hiperglucemia, diabetes tipo I y diabetes tipo II, o una combinación de cualquiera de estos estados de enfermedad. Los compuestos pueden administrarse de manera profiláctica antes de una comida para controlar una glucosa excesivamente elevada en los diabéticos tipo II durante un periodo de tiempo tras la comida. Alternativamente, los compuestos pueden administrarse a un diabético para normalizar los niveles excesivamente elevados de glucosa, medidos mediante un dispositivo de monitorización de la glucosa. Finalmente, se sabe que la cantidad muy pequeña de insulina circulante residual hallada en los diabéticos tipo I se utiliza por el organismo para evitar la lipólisis grave y la cetoacidosis resultante. Estos compuestos pueden utilizarse de manera profiláctica contra la cetoacidosis en el paciente diabético tipo I. La administración de estos compuestos pudo proporcionar alivio de la cetoacidosis a través de la activación del receptor de insulina, no para el control de la glucemia, sino para la inhibición de la lipólisis grave en los diabéticos tipo I que no tienen acceso rápido a la insulina.
(c) Métodos de uso de los compuestos de la presente invención
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención pueden estimular la autofosforilación del receptor de insulina (ejemplos 10 y 11, más adelante). Además, se ha demostrado que estos compuestos potencian la capacidad de la insulina para realizar el transporte de glucosa al interior de células de fibroblasto cultivadas (ejemplo 12, más adelante). También se ha demostrado que los compuestos disminuyen los niveles de glucosa en sangre en ratones db/db de una manera independiente de la insulina (figuras 8 y 9, ejemplo 16; figura 11, ejemplo 18).
La capacidad de los compuestos de esta invención para estimular la autofosforilación del receptor de insulina y para estimular la captación de glucosa en las células, que se demuestra en los ejemplos específicos 10-23 más adelante, indica su utilidad en el tratamiento y manejo de sujetos con diabetes. Sin pretender ceñirse a ninguna teoría, se cree que los compuestos de la invención actúan directamente sobre la función cinasa del receptor de insulina y no compite necesariamente con la insulina para unirse al sitio de unión de insulina, ni afectan tampoco la activación del receptor mediante un mecanismo similar al mostrado por la insulina. Por tanto, pueden activar directamente la cinasa para que se autofosforile, potenciar el efecto de la insulina, activar la función cinasa del receptor en la fosforilación de sustratos exógenos y realizar la captación aumentada de glucosa por los adipocitos y células que portan el receptor de insulina, en general, y disminuir la glucemia en sujetos diabéticos. En consecuencia, en virtud de las actividades de los compuestos de la invención, pueden utilizarse para estimular la actividad cinasa de un receptor de insulina, potenciar la activación del receptor de insulina por la insulina, potenciar la estimulación por la insulina de la captación de glucosa celular y estimular la captación de glucosa en sujetos diabéticos. Por tanto, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de hiperglucemia y diabetes en mamíferos.
Un aspecto de la invención se refiere a un método de estimulación de la actividad cinasa del receptor de insulina. Este método comprende poner en contacto un receptor de insulina, o la parte de cinasa del mismo, con un compuesto de la invención en una cantidad suficiente para estimular la actividad cinasa del receptor de insulina. Estimulando la actividad cinasa del receptor de insulina, se potencian tanto la autofosforilación así como la fosforilación de sustratos exógenos. La estimulación de la actividad cinasa del receptor de insulina puede producirse in vivo o in vitro. El método de estimulación de la actividad cinasa del receptor de insulina puede comprender además opcionalmente poner en contacto también el receptor de insulina con insulina.
Los compuestos de la invención han demostrado que presentan actividad estimuladora en el receptor de insulina, con la consiguiente disminución de los niveles de glucosa circulante para un potencial efecto terapéutico en la enfermedad de diabetes. De manera similar, otros compuestos que muestran los mismos efectos sobre el receptor de insulina y, por tanto, sobre la glucosa circulante tienen el potencial de ser útiles para el tratamiento de enfermedades de diabetes. Los compuestos reivindicados en esta patente pueden utilizarse como modelo para descubrir otros nuevos agentes que actúen sobre el receptor de insulina y disminuyan así los niveles de glucosa circulante en los pacientes diabéticos. Las etapas en un procedimiento en el que pueden utilizarse estos agentes para descubrir nuevos agonistas / activadores del receptor de insulina y agentes terapéuticos hipoglucemiantes pueden obtenerse mediante lo siguiente. Los compuestos pueden utilizarse para validar, optimizar y normalizar los ensayos necesarios para el descubrimiento de otros compuestos que:
1.
Activen / estimulen el dominio citoplasmático de cinasa de la cinasa del receptor de insulina o la cinasa del receptor de insulina;
2.
Activen / estimulen el receptor de insulina;
3.
Estimulen la captación de glucosa en células y tejidos;
4.
Disminuyan los niveles de glucosa circulante en los mamíferos;
5.
Disminuyan los niveles de glucosa circulante en los seres humanos;
6.
Inhiban la lipólisis en células y tejidos;
7.
Inhiban la lipólisis en mamíferos.
Estos compuestos pueden utilizarse como un punto de referencia para descubrir compuestos que muestran actividad mejorada en ensayos que:
1.
Activan / estimulan el dominio citoplasmático de cinasa de la cinasa del receptor de insulina o la cinasa del receptor de insulina;
2.
Activan / estimulan el receptor de insulina;
3.
Estimulan la captación de glucosa en células y tejidos;
4.
Disminuyen los niveles de glucosa circulante en los mamíferos;
5.
Disminuyen los niveles de glucosa circulante en los seres humanos;
6.
Inhiben la lipólisis en células y tejidos;
7.
Inhiben la lipólisis en mamíferos.
Combinados con algoritmos que comparan estructuras o propiedades químicas y/o hacen coincidir estructuras o propiedades químicas en bibliotecas de compuestos de prueba, estos compuestos pueden utilizarse para descubrir compuestos que muestran actividad en bioensayos que:
1.
Activan / estimulan el dominio citoplasmático de cinasa de la cinasa del receptor de insulina o la cinasa del receptor de insulina;
2.
Activan / estimulan el receptor de insulina;
3.
Estimulan la captación de glucosa en células y tejidos;
4.
Disminuyen los niveles de glucosa circulante en los mamíferos;
5.
Disminuyen los niveles de glucosa circulante en los seres humanos;
6.
Inhiben la lipólisis en células y tejidos;
7.
Inhiben la lipólisis en mamíferos.
Combinados con algoritmos que comparan estructuras y/o hacen coincidir estructuras para el fin de modelar las interacciones moleculares, estos compuestos pueden utilizarse para descubrir compuestos que muestran actividad en bioensayos que:
1.
Activan / estimulan el dominio citoplasmático de cinasa de la cinasa del receptor de insulina o la cinasa del receptor de insulina;
2.
Activan / estimulan el receptor de insulina;
3.
Estimulan la captación de glucosa en células y tejidos;
4.
Disminuyen los niveles de glucosa circulante en los mamíferos;
5.
Disminuyen los niveles de glucosa circulante en los seres humanos;
6.
Inhiben la lipólisis en células y tejidos;
7.
Inhiben la lipólisis en mamíferos.
Pueden utilizarse compuestos radiactivos de esta patente para diagnosticar la diabetes, debido a que existe una disminución en el número de receptores de insulina en pacientes con diabetes tipo II e incluso en diabetes que presentan factores de riesgo prediabéticos tales como el síndrome X. Una simple biopsia de tejido seguido por exposición de la muestra de tejido a estos compuestos radiactivos puede dar una medida del recuento de receptores para el tejido de la biopsia. Un bajo recuento de densidad de receptores puede utilizarse entonces para diagnosticar la diabetes o prediabetes en el paciente.
Los compuestos radiactivos tienen una larga historia de uso en el descubrimiento de nuevos fármacos. Los compuestos reivindicados en esta patente tienen todos el potencial de radiomarcarse fácilmente y pueden utilizarse para descubrir otros nuevos agentes que actúen sobre el receptor de insulina y disminuyan así los niveles circulantes de glucosa en pacientes diabéticos. El procedimiento en el que estos agentes pueden utilizarse para descubrir nuevos agonistas / activadores del receptor de insulina y agentes terapéuticos hipoglucemiantes en tal como sigue:
Los compuestos radiactivos de esta patente pueden utilizarse para validar, optimizar y normalizar los bioensayos utilizados para el descubrimiento de otros compuestos que:
1.
Activen / estimulen el dominio citoplasmático de cinasa de la cinasa del receptor de insulina o la cinasa del receptor de insulina;
2.
Activen / estimulen el receptor de insulina;
3.
Estimulen la captación de glucosa en células y tejidos;
4.
Disminuyan los niveles de glucosa circulante en los mamíferos;
5.
Disminuyan los niveles de glucosa circulante en los seres humanos;
6.
Inhiban la lipólisis en células y tejidos;
7.
Inhiban la lipólisis en mamíferos.
Los compuestos radiactivos de esta patente pueden utilizarse como un punto de referencia para descubrir compuestos que muestran actividad mejorada en bioensayos que:
1.
Activan / estimulan el dominio citoplasmático de cinasa de la cinasa del receptor de insulina o la cinasa del receptor de insulina;
2.
Activan / estimulan el receptor de insulina;
3.
Estimulan la captación de glucosa en células y tejidos;
4.
Disminuyen los niveles de glucosa circulante en los mamíferos;
5.
Disminuyen los niveles de glucosa circulante en los seres humanos;
6.
Inhiben la lipólisis en células y tejidos;
7.
Inhiben la lipólisis en mamíferos.
En otra realización de la invención, el receptor de insulina se activa poniendo en contacto el receptor de insulina, o la parte de cinasa del mismo, con un compuesto de la invención en una cantidad suficiente para activar el receptor de insulina. El receptor de insulina diana puede estar opcionalmente en la superficie de una célula en un mamífero. En tal caso, la puesta en contacto se realiza administrando el compuesto, o una composición farmacéutica del mismo, al mamífero. Opcionalmente, el método puede comprender además poner el contacto el receptor de insulina con insulina.
En una realización alternativa, los compuestos de la invención se utilizan para estimular la captación de glucosa en las células que portan el receptor de insulina. Este método comprende poner en contacto las células con un compuesto de la invención, opcionalmente en presencia de insulina, y en una cantidad suficiente para estimular la captación de glucosa en las células. Las células diana pueden estar opcionalmente en un mamífero y la etapa de poner en contacto el receptor con el compuesto puede realizarse entonces administrando el compuesto, o una composición farmacéutica del mismo, al mamífero. En una realización del método de estimulación de la captación de glucosa en células que presentan el receptor de insulina, también se ponen en contacto las células con insulina exógena.
Un método de tratamiento de hiperglucemia en un mamífero, preferiblemente un ser humano, también se contempla en la presente invención. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención, o una composición farmacéutica del mismo, a un mamífero. Opcionalmente, el método puede comprender además tratar al mamífero con uno o más formas adicionales de terapia o tratamiento para la hiperglucemia. Por ejemplo, un método puede comprender administrar insulina exógena al mamífero además del compuesto de la invención. Alternativamente, los compuestos de la invención pueden administrarse al mamífero en combinación con un fármaco no insulínico u otro tratamiento alternativo para la hiperglucemia. La cantidad total de la combinación de fármacos administrados al mamífero debe ser una cantidad terapéuticamente eficaz, aunque las cantidades de cada uno de los fármacos individuales pueden ser por sí mismas subóptimas para fines terapéuticos.
Un efecto secundario muy peligroso de la administración de insulina es la hipoglucemia inducida por insulina con la posibilidad de coma y, posiblemente, muerte. Este problema puede volverse muy grave en pacientes diabéticos que desarrollen respuestas imprevisibles a la insulina o que tengan niveles hipervariables de glucosa circulante. Para estos pacientes, la coadministración de estos compuestos con dosis subterapéuticas de insulina minimizará la posibilidad de que el paciente diabético reciba una sobredosis de insulina y padezca las graves consecuencias tales como coma y muerte. Estos compuestos no parecen poder inducir hipoglucemia en presencia o ausencia de insulina. Parecen aumentar la eficacia de la insulina, pero no muestran efectos miméticos de la verdadera insulina como hipoglucemia. Por tanto, estos compuestos son eficaces imitadores de la actividad ("safener") de la insulina.
En una realización de la invención, los compuestos se utilizan para tratar la diabetes tipo I en un mamífero. Este método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención, o una composición farmacéutica del mismo, al mamífero. En una realización preferida, el mamífero es un ser humano. El método de tratamiento de la diabetes tipo I puede comprender además opcionalmente tratar al mamífero con una o más terapias o tratamientos adicionales para la diabetes tipo I. Por ejemplo, en una realización del método de tratamiento de la diabetes tipo I, pueden administrarse al mamífero varios un compuesto de la invención e insulina. Alternativamente, la forma adicional de tratamiento pata la diabetes tipo I que se combina con la administración del compuesto de la invención puede ser un agente antidiabético distinto a la insulina u otra forma alternativa de tratamiento para la diabetes tipo I. De nuevo, la cantidad total de la combinación de agentes antidiabéticos administrada al mamífero debe ser una cantidad terapéuticamente eficaz, aunque las cantidades de cada uno de los fármacos individuales pueden ser subóptimas para fines terapéuticos si esos fármacos iban a administrarse solos al mamífero con diabetes tipo I.
En otra realización de la invención, los compuestos de la invención se utilizan para tratar la diabetes tipo II en un mamífero. Este método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención, o una composición farmacéutica del mismo, al mamífero. De nuevo, el sujeto preferido es un ser humano.
De nuevo, como los demás métodos de tratamiento de esta invención, este método puede comprender además tratar al mamífero con una o más formas adicionales de terapia para la diabetes tipo II, tal como administrar insulina al mamífero. La insulina se administra al mamífero en una cantidad que es terapéuticamente eficaz cuando se utiliza junto con un compuesto de la invención. Esta cantidad terapéuticamente eficaz de insulina, cuando se utiliza en combinación con un compuesto de la invención, puede ser inferior a la cantidad de insulina que sería terapéuticamente eficaz si se administra sola al mamífero. Se entiende que la insulina que se administra en cualquiera de los tratamientos de la presente invención puede aislarse de una fuente natural o puede ser recombinante. Además, puede sustituirse la insulina por un análogo de insulina en cualquiera de los tratamientos de la presente invención.
El uso de los compuestos de la invención para tratar la diabetes tipo II mediante terapia de combinación puede comprender también la administración del compuesto de la invención al mamífero en combinación con un agente antidiabético, no insulínico u otro tratamiento para la diabetes tipo II. Por ejemplo, el fármaco antidiabético que se administra al mamífero en combinación con un compuesto de la invención, puede ser opcionalmente una tiazolidindiona, tal como troglitazona, o una sulfonilurea. La cantidad total de la combinación de fármacos (compuesto de la invención más insulina y/u otro agente antidiabético) administrada al mamífero para el tratamiento de la diabetes tipo II debe ser una cantidad terapéuticamente eficaz, aunque la cantidad de cada uno de los fármacos individuales utilizada en la terapia de combinación puede ser subóptimas para fines terapéuticos si ese fármaco iba a administrarse solo al mamífero con diabetes tipo II.
Por tanto, los compuestos de esta invención se utilizan para potenciar la captación de glucosa en pacientes que requieren tal tratamiento. El método de tratamiento comprende la administración por vía parenteral, y por vía oral, de una cantidad eficaz del compuesto de la invención elegido, preferiblemente disperso en un vehículo farmacéutico. Generalmente se seleccionan unidades de dosificación del principio activo del intervalo de 0,01 a 1000 mg/kg, preferiblemente de 0,01 a 100 mg/kg y más preferiblemente de 0,1 a 50 mg/kg, pero lo determinará rápidamente un experto en la técnica dependiendo de la vía de administración, la edad y estado del paciente. Los compuestos de la invención se administran más preferiblemente en una unidad de dosificación de 1 a 10 mg/kg. Estas unidades de dosificación pueden administrarse de una a diez veces al día para la enfermedad aguda o crónica. No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando los compuestos de la invención se administran según la presente invención.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada para el sujeto que se esté tratando y para la naturaleza del estado del paciente. Las vías de administración incluyen, pero no se limitan a, administración mediante inyección, incluyendo inyección intravenosa, intraperitoneal, intramuscular y subcutánea, mediante administración transmucosa o transdérmica, a través de aplicaciones tópicas, aerosol nasal, supositorio y similares o pueden administrarse por vía oral. Las formulaciones pueden ser opcionalmente formulaciones liposomales, emulsiones, formulaciones diseñadas para administrar el fármaco a través de membranas mucosas o formulaciones transdérmicas. Pueden encontrarse formulaciones adecuadas para cada uno de estos métodos de administración, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, última edición, Mack Publishing Company, Easton, PA.
Se prefieren los métodos, usos, actividades, administración y composiciones farmacéuticas definidos anteriormente para los compuestos de la invención, para aquellos compuestos en los que K=O.
(d) Ejemplos
Los ejemplos que siguen sirven para ilustrar la invención. Los ejemplos no pretenden de ninguna manera limitar el alcance de esta invención, sino que se proporcionan para mostrar cómo se preparan y utilizan los compuestos de esta invención.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante:
(i) condensación intermolecular o intramolecular de un compuesto de fórmula A
8
con un compuesto de fórmula B
\vskip1.000000\baselineskip
9
o la adición del compuesto de fórmula A al compuesto de fórmula B, en los que los grupos amino de las fórmulas A y B están opcionalmente en una forma protegida, con un reactivo bifuncional activado que proporciona el grupo K=C-, en el que K tiene el mismo significado anterior; en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, x e Y se definen según el primer aspecto del Sumario de la invención, X puede ser R^{3} o R^{4}, y WZ puede ser S=C= o O=C=, o W y Z pueden ser R^{3} o R^{4};
para formar un linker entre el compuesto de fórmula A y el compuesto de fórmula B;
(ii)
elaboración química de uno o más sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6}, o Y, en los que dicho sustituyente puede convertirse en otro sustituyente;
(iii)
introducción de un sustituyente R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6}, o Y, en uno o ambos anillos de naftaleno;
(iv)
desprotección;
(v)
elaboración del linker para convertir dicho linker en otro linker;
(vi)
formación o interconversión de sal;
(vii)
hidrólisis del éster;
(viii)
liberación de un ácido o base libre de un compuesto de la reivindicación 1; o
(ix)
separación o síntesis de estereoisómeros.
Los detalles son evidentes a partir de la tabla siguiente, que muestra reacciones típicas para las etapas (i) a (viii).
\vskip1.000000\baselineskip
\underline{Esquema \ de \ reacción}
\underline{Tipo \ de \ reacción}
I
Introducción de sustituyentes en el anillo A
\quad
Elaboración de sustituyentes en el anillo A (bromación, formación de amida, hidrólisis)
\quad
Condensación para formar un linker
II
Condensación para formar un linker
III
Elaboración de sustituyentes en el anillo A (alquilación, hidrólisis)
\quad
Interconversión de sales (NH_{4}^{+} \rightarrow Na^{+})
IV
Elaboración de sustituyentes en el anillo A (alquilación)
\newpage
V
Condensación para formar un linker
\quad
Elaboración de sustituyentes en el anillo A (hidrólisis, acidificación)
VI
Condensación intramolecular para formar un linker
\quad
Desprotección de grupo amino
\quad
Elaboración de sustituyentes en el anillo A (hidrólisis, acidificación)
VII
Condensación para formar el linker
\quad
Elaboración de sustituyentes en el anillo A (hidrólisis, acidificación)
VIII
Adición para formar un linker (-NH_{2} + SCN^{-})
\quad
Elaboración de un linker
10
\quad
Elaboración de sustituyentes en el anillo A (hidrólisis, acidificación)
IX
Adición para formar un linker (-NH_{2} + SCN^{-})
\quad
Elaboración de un linker (alquilación, aminolisis)
\quad
Elaboración de sustituyentes en el anillo A (hidrólisis, acidificación)
X
Condensación para formar un linker.
En una reacción de condensación, se libera una sustancia sencilla, tal como agua, mediante la combinación de dos o más moléculas. La reacción de condensación puede producirse con la adición de cualquiera de varios materiales de partida utilizados en las síntesis orgánicas, tales como dibromoetano y diyodopropano, a una temperatura de entre 50 y 125ºC. Si R^{3} y R^{4} en las fórmulas A y B juntos pueden ser -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}- o -(CH_{2})_{4}-, entonces la condensación es intramolecular (véase el esquema de reacción VI).
La elaboración química de uno o más sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6}, o Y, a través de la conversión de un sustituyente tal en otro sustituyente puede realizarse a través de hidrólisis, formación de sal, acidificación, alquilación, esterificación, oxidación o reducción. En la hidrólisis, un compuesto de éster o amida se disocia mediante su reacción con agua. La hidrólisis se cataliza por ácido o base, y la hidrólisis de una amida generalmente requiere condiciones más vigorosas (por ejemplo, una concentración superior de ácido sulfúrico a de 1 a 100ºC, durante de 1 a 5 horas) que las requeridas para la hidrólisis de ésteres. La reacciones de hidrólisis también pueden llevarse a cabo con ácido clorhídrico acuoso a de 100 a 150ºC y pueden requerir hasta 18 horas.
En la formación de sal, un ácido libre se convierte en una sal a través de la adición de un reactivo básico, tal como hidróxido de sodio o trietanolamina acuosos, que sustituye todos o parte de los iones hidrógeno del ácido por uno o más cationes de una base. La conversión de un compuesto en su correspondiente sal de adición de ácido se consigue mediante tratamiento con una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico. Normalmente, la base libre se disuelve en un disolvente orgánico polar, tal como metanol o etanol, y se añade el ácido en metanol o etanol. La temperatura se mantiene a de 0 a 50ºC. La sal correspondiente precipita espontáneamente o puede hacerse salir de la disolución con un disolvente menos polar. En la acidificación, un compuesto químico se convierte en un ácido.
En la alquilación, se añade un grupo alquilo o se sustituye en un compuesto. La alquilación se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, DMF o THF, a de 0 a 160ºC, normalmente a aproximadamente de 25ºC a reflujo, y requiere algunas de 1 a 18 horas. Finalmente, una reacción de esterificación da como resultado al menos un producto de éster. En breve, el compuesto se hace reaccionar con desde 1,0 hasta 5,0, preferiblemente 2,0, equivalentes molares de un alcanol, un tiol o amoniaco, una monoalquil o dialquilamina, o un aminoalcanol heterocíclico, opcionalmente en presencia de desde 1,0 hasta 1,5, preferiblemente 1,25 equivalentes molares de una base orgánica terciaria tal como 4-dimetilaminopiridina o, preferiblemente, trietilamina, en un disolvente orgánico tal como dioxano, tetrahidrofurano o, preferiblemente, diclorometano. La reacción tiene lugar a de -10 a 50ºC, preferiblemente a temperatura ambiente, durante de 1 a 24 horas, preferiblemente 4 horas.
Ciertos compuestos de fórmula I pueden prepararse a través de adición de ácido. Además, los compuestos de fórmula I pueden prepararse modificando K (en los que K tiene el significado anterior), por ejemplo, alquilando K, seguido por sustitución de amino, en la que un grupo amino sustituye, por ejemplo, un grupo saliente tal como un grupo S-metilo.
En aquellos casos en los que pueden introducirse grupos protectores y eliminarse finalmente, grupo protectores adecuados para grupos amino, hidroxilo, carboxilo son tal como se describen en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, segunda edición, John Wiley and Sons, Nueva York, 1991. La activación de los ácidos carboxílicos puede conseguirse utilizando varios reactivos diferentes, tal como se describe en Larock, et al., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Nueva York, 1989.
Ejemplo 1
Se prepararon los compuestos 3, 4, 8-16 y 19-83 según el esquema de reacción I y el esquema de reacción II.
Esquema de reacción I
11
Sal disódica del ácido 7-{[(7-sulfo-2-naftil)amino]carbonilamino}naftaleno-2-sulfónico (compuesto 3)
Se añadió una disolución de 6,5 mL de NaOH acuoso 10 N (0,065 mol) diluida hasta 30 mL con agua y una disolución de 3,20 g (0,011 mol) de trifosgeno en 30 mL de THF, a porciones, a 5,25 g (0,021 mol) de ácido 7-amino-naftaleno-2-sulfónico suspendido en 80 mL de agua, y alternándolo de manera que el pH de la reacción se mantuviese por encima de 8. Después de que la reacción fue completa por CCF (6:2:1, acetato de etilo:isopropaniol:agua) se disminuyó el pH hasta 1 con HCl acuoso y se eliminaron los compuestos volátiles mediante evaporación rotatoria. El producto sólido se recogió mediante filtración a vacío y se lavó con agua. Esto proporcionó 3,41 g del compuesto 3.
Sal disódica del ácido 4-hidroxi-7-{[(5-hidroxi-7-sulfo-(2-naftil))amino]carbonilamino}naftaleno-2-sulfónico (compuesto 4)
Se añadieron 3,70 g (0,045 moles) de acetato de sodio a 10,77 g (0,045 moles) de ácido 7-amino-4-hidroxinaftaleno-2-sulfónico disuelto en 45 mL de NaOH acuoso 1 N. El pH de la disolución era superior a 9. La reacción se enfrió hasta menos de 5ºC en un baño de hielo-agua. Luego, se añadieron en tres porciones 2,23 g (0,045 moles) de trifosgeno disuelto en 15 mL de THF. El pH de la reacción disminuyó hasta 4-5 y se reajustó hasta 7-8 mediante la adición gota a gota de NaOH acuoso 1 N. La CCF (6:2:1, acetato de etilo:isopropanol:agua) indicó que la reacción era incompleta. Se añadieron otros 2,20 gramos (0,045 moles) de trifosgeno en 10 mL de THF, en porciones, manteniendo el pH superior a 7 mediante la adición de NaOH acuoso 1 N. Cuando se consideró que la reacción era completa por CCF, se disminuyó el pH hasta 1 con HCl acuoso y se eliminaron los compuestos volátiles mediante evaporación rotatoria. El producto sólido se recogió mediante filtración a vacío. Esto proporcionó 10,85 g del compuesto 4.
3-aminobencenosulfonato de 4-metilfenilo (compuesto 5)
Se añadieron 50 g (0,226 moles) de cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo a 50 g (0,463 moles) de p-cresol (4-metilfenol) y 37 mL (0,458 moles) de piridina disuelto en 250 mL de cloroformo. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente. Tras 2 horas, se consideró que la reacción era completa por CCF y se eliminaron los compuestos volátiles mediante evaporación rotatoria. El residuo resultante se trató con 400 mL de bicarbonato de sodio 0,5 M. El producto insoluble se recogió y se lavó con bicarbonato de sodio (2 veces, 200 mL cada vez) y agua (2 veces, 300 mL cada vez). Entonces, se trató el sólido con metanol (200 mL) seguido por agua (200 mL). El sólido se recogió mediante filtración a vacío y se lavó con agua. Este sólido se trató con 170 g (0,897 moles) de cloruro de estaño (II) disuelto en 250 mL de HCl concentrado. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 40 horas. La CCF indicó que la reacción era incompleta, de modo que la reacción se calentó a 50ºC durante 27 horas. El precipitado sólido se recogió mediante filtración vacío y se lavó con HCl 6 N. El sólido se extrajo con acetato de etilo y agua. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se eliminaron los compuestos volátiles mediante evaporación rotatoria para dar 42,5 g del compuesto 5 como un aceite que solidificó al dejarlo en repo-
so.
N-[7-(clorosulfonil)(2-naftil)]{[7-(clorosulfonil)(2-naftil)]amino}carboxamida (compuesto 6)
Se añadieron 116 mL de sulfolano, 25 mL de acetonitrilo, 31 mL de oxicloruro de fósforo y 1 mL de dimetilacetamida a 2,35 g (4,86 mmol) del compuesto 3. La reacción se dejó agitar durante 72 horas a temperatura ambiente. Esto produjo una disolución casi transparente. La reacción se vertió sobre 1,5 L de hielo y el matraz se colocó en un baño de hielo. Una vez que se hubo fundido el hielo, se recogió el sólido mediante filtración a vacío y se lavó con agua. El sólido se secó a alto vacío durante 24 horas. Esto proporcionó 2,56 g del compuesto 6.
Cloruro de 7-{[(7-(clorosulfonil)-5-hidroxi(2-naftil))amino]carbonilamino}-4-hidroxinaftaleno-2-sulfonilo (compuesto 7)
Se añadieron 25 mL de sulfolano:acetonitrilo 1:1 (v:v) y 0,5 mL de dimetilacetamida a 500 mg (0,912 mmol) del compuesto 4 suspendido en 8 mL de oxicloruro de fósforo. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se volvió una disolución transparente que se vertió sobre 500 mL de hielo. La mezcla con hielo se colocó en un baño de hielo y se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente. El sólido resultante se recogió mediante filtración a vacío y se lavó con agua. El sólido se secó a alto vacío durante 24 horas. Esto proporcionó 412 mg de compuesto 7.
Ácido 7-[({7-[({3-[(4-metilfenil)oxisulfonil]fenil}-amino)sulfonil]-2-naftil}amino)carbonilamino]naftaleno-2-sulfónico (compuesto 8) y 3-[({7-[(N-{7-[({3-[(4-metilfenil)oxisulfonil]fenil}amino)sulfonil]-2-naftil}-carbamoil)amino]-2-naftil}sulfonil)amino]bencenosulfonato de 4-metilfenilo (compuesto 9)
Se añadió una disolución de 250 mg (0,49 mmol) del compuesto 6 en 5 mL de THF a 250 mg (0,95 mmol) de 3-aminobencenosulfonato de 4-metilfenilo (compuesto 5) disuelto en 40 mL de piridina. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego, la reacción se extrajo con acetato de etilo y HCl 1 N. La fase de acetato de etilo se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se eliminaron los compuestos volátiles mediante evaporación rotatoria. Los productos se purificaron mediante HPLC (columna C18, de 30 x 250 mm) en fase inversa (RP, "reverse phase") utilizando el sistema tampón de ácido trifluoroacético (TFA) (tampón A: 5% de acetonitrilo, 95% de agua, 0,05% de TFA; tampón B: 95% de acetonitrilo, 5% de agua, 0,05% de TFA; 35 mL/min, 0-100% de B en 45 minutos). Se combinaron las fracciones que contenían el compuesto que eluyó antes y se liofilizaron para proporcionar 9 mg del compuesto 8. Se combinaron las fracciones que contenían el compuesto que eluyó posteriormente y se liofilizaron para proporcionar 51 mg del compuesto 9.
Ácido 4-hidroxi-7-{([(5-hidroxi-7-[({3-[(4-metilfenil)oxisulfonil]fenil}amino)sulfonil]-(2-naftil)}-amino)carbonilamino]naftaleno-2-sulfónico (compuesto 10) y 3-[({4-hidroxi-7-[(N-{5-hidroxi-7-[({3-[(4-metilfenil)-oxisulfonil]fenil}amino)sulfonil](2-naftil)}carbamoil)amino]-2-naftil}sulfonil)amino]bencenosulfonato de 4-metilfenilo (compuesto 11)
Se añadió una disolución de 265 mg (0,49 mmol) del compuesto 7 en 5 mL de THF a 250 mg (0,95 mmol) de 3-aminobencenosulfonato de 4-metilfenilo (compuesto 5) disuelto en 40 mL de piridina. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego, la reacción se extrajo con acetato de etilo y HCl 1 N. La fase de acetato de etilo se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se eliminaron los compuestos volátiles mediante evaporación rotatoria. Los productos se purificaron mediante HPLC (columna C18, de 30 x 250 mm) en fase inversa utilizando el sistema tampón de ácido trifluoroacético (TFA) (tampón A: 5% de acetonitrilo, 95% de agua, 0,05% de TFA; tampón B: 95% de acetonitrilo, 5% de agua, 0,05% de TFA; 35 mL/min, 0-100% de B en 60 minutos). Se combinaron las fracciones que contenían el compuesto que eluyó antes y se liofilizaron para proporcionar 15 mg del compuesto 10. Se combinaron las fracciones que contenían el compuesto que eluyó posteriormente y se liofilizaron para proporcionar 65 mg del compuesto 11.
Sal disódica del ácido 7-{[(7-{[(3-sulfonil)amino]-sulfonil}-2-naftil)amino]carbonilamino}naftaleno-2-sulfónico (compuesto 12)
Se añadieron 2 mL de NaOH 5 N a 8 mg (0,011 mmol) del compuesto 8. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se acidificó con HCl 6 N y la disolución se añadió a una columna de extracción en fase sólida (C18) en fase inversa. La columna se lavó con H_{2}O seguido por CH_{3}CN:H_{2}O 50:50 (v:v) para eluir el producto. Esto proporcionó 5 mg del compuesto 12.
Sal disódica del ácido 3-{[(7-{[N-(7-{[(3-sulfofenil)amino]sulfonil}-2-naftil)carbamoil]amino}-2-naftil)sulfonil]amino}bencenosulfónico (compuesto 13)
Se añadieron 2 mL de NaOH 5 N a 35 mg (0,036 mmol) del compuesto 9. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se acidificó con HCl 6 N y la disolución se añadió a una columna de extracción en fase sólida (C18) en fase inversa. La columna se lavó con H_{2}O seguido por CH_{3}CN:H_{2}O 50:50 (v:v) para eluir el producto. Esto proporcionó 26 mg del compuesto 13.
Ácido 4-hidroxi-7-{[(5-hidroxi-7-{[(3-sulfofenil)amino]-sulfonil}(2-naftil))amino]carbonilamino}naftaleno-2-sulfónico (compuesto 14)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto 10 según el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 12.
Ácido 3-{[(4-hidroxi-7-{[N-(5-hidroxi-7-{[(3-sulfofenil)amino]sulfonil}(2-naftil))carbamoil]amino}-2-naftil)sulfonil]amino}bencenosulfónico (compuesto 15)
Este compuesto se preparó a partir del compuesto 11 según el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 12.
Sal disódica del ácido 3-bromo-7-{[(6-bromo-5-hidroxi-7-sulfo(2-naftil))amino]carbonilamino}-4-hidroxinaftaleno-2-sulfónico (compuesto 16)
Se añadieron 300 \mul de una disolución 1 M de bromo en tetracloruro de carbono a una disolución de 123 mg (0,22 mmol) del compuesto 4 en 1 mL de agua y 2 mL de dioxano. Después de 1 hora, se añadieron a la reacción otros 200 \mul de la disolución de bromo. Después de otra hora, se añadieron a la reacción otros 150 \mul adicionales de la disolución de bromo. Después de 30 minutos, la reacción se vertió en 100 mL de THF para producir un precipitado marrón, que se recogió mediante filtración a vacío. El producto deseado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:isopropanol:agua, 5:2:1) para proporcionar 17 mg del compuesto 16.
Ejemplo 2
En el esquema de reacción II, se describe un método sintético alternativo para los compuestos de la invención. Este método fue útil para la síntesis de cantidades mayores de los productos deseados y se ilustra mediante la síntesis del compuesto 15.
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Esquema de reacción II
12
Acetato de 6-(acetilamino)-3-(clorosulfonil)naftilo (compuesto 17)
Se añadieron 100 mL anhídrido acético y 100 mL de piridina a 50 g (0,209 mmol) del compuesto 2. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado sólido se recogió mediante filtración vacío. Esto proporcionó 83 g de producto, que se secó a alto vacío. Se añadieron 260 mL de oxicloruro de fósforo a este sólido. Esta suspensión se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego, la suspensión oscura se vertió sobre 3 L de hielo. Una vez que se hubo fundido todo el hielo (aproximadamente 3 horas), se recogió el sólido mediante filtración a vacío y se lavó con agua. El sólido se secó a vacío para dar 50 g del compuesto 17.
Sal sódica del ácido 3-{[(7-amino-4-hidroxi-2-naftil)sulfonil]amino}bencenosulfónico (compuesto 18)
Se añadieron 8,1 mL de piridina a 25 g (0,095 mol) del compuesto 5 disuelto en 200 mL de THF. Luego, se añadieron 36,3 g (0,106 mol) del compuesto 17 seguido por 200 mL adicionales de THF. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, se eliminaron los compuestos volátiles y el residuo resultante se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se trató con sulfato de magnesio, se filtró y se eliminaron los compuestos volátiles mediante evaporación rotatoria. El sólido resultante se disolvió en 220 mL de NaOH 5 N y 30 mL de dioxano. La disolución se calentó a 80ºC durante 5 horas. Luego, se disminuyó el pH de la disolución hasta 1 con HCl concentrado. El sólido se recogió mediante filtración a vacío y después se disolvió en 200 mL de agua con 20 mL de NaOH 5 N. La disolución se calentó para dar una disolución turbia que se filtró en caliente para producir una disolución transparente. La disolución se diluyó con agua hasta 1,5 L y luego se ajustó el pH hasta 1 con HCl 6 N. Se formó un precipitado sólido. La suspensión se enfrió en la nevera durante la noche y el sólido se recogió mediante filtración a vacío para proporcionar, tras secado, 21 g del compuesto 18.
Sal disódica del ácido 3-{[(4-hidroxi-7-{[N-(5-hidroxi-7-{[(3-sulfofenil)amino]sulfonil}(2-naftil))carbamoil]amino}-2-naftil)sulfonil]amino}bencenosulfónico (compuesto 15)
Se añadieron 250 mL de tampón acetato (NaOAc/HOAc 1 M, pH 4,6) y 50 mL de THF a 17,7 g (0,045 mol) del compuesto 18. Se formó una disolución marrón oscura. Se añadió gota a gota una disolución de 4,4 g (15 mmol) de trifosgeno en 40 mL de THF a la disolución anterior durante un periodo de 3 horas y 10 minutos. La HPLC indicó que la reacción era completa. La reacción se acidificó con HCl concentrado (15 mL). Se eliminaron todos los compuestos volátiles mediante evaporación rotatoria y el residuo resultante se separó en acetonitrilo, acetonitrilo / heptano y luego heptano. El sólido resultante se disolvió en 140 mL de agua con calentamiento. Después, se añadieron 250 mL de salmuera. Se formó un precipitado sólido. El matraz se mantuvo a 4ºC durante 15 horas, y luego el sólido se recogió mediante filtración a vacío. El sólido se lavó con una pequeña cantidad de agua:salmuera 3:1 enfriado en hielo. Tras el secado a vacío, esto proporcionó 19,2 g del compuesto 15. Se prepararon los siguientes compuestos (tabla 1) según los mismos procedimientos generales que los expuestos en el esquema de reacción I o el esquema de reacción II y detallados en los procedimientos anteriores para la síntesis de los compuestos 3-18. La variedad de moléculas que se utilizaron en lugar del compuesto 5 para la síntesis de los compuestos 19-91, o bien se adquirieron a proveedores comerciales o bien se prepararon mediante métodos habituales conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de la tabla 1 con grupos ácidos se muestran en la forma de ácido libre.
TABLA 1
13
14
15
16
17
18
19
Ejemplo 3
Los compuestos 94-102 se sintetizaron según los procedimientos explicados en el esquema de reacción III.
Esquema de reacción III
20
Sal de diamonio del ácido 7-[({5-etoxicarbonil)metoxi]-7-sulfo(2-naftil)}amino)carbonilamino]-4-hidroxinaftaleno-2-sulfónico (compuesto 94) y sal de diamonio del ácido 4-[(etoxicarbonil)metoxi]-7-[({5-[(etoxicarbonil)metoxi]-7-sulfo(2-naftil)}-amino)-carbonilamino]naftaleno-2-sulfónico (compuesto 95)
Se añadieron 2,5 mL de una disolución 0,2 M de etóxido de sodio en etanol a 275 mg (0,5 mmol) del compuesto 4 suspendido en 50 mL de etanol. Después, se añadieron 56 \muL (0,5 mmol) de bromoacetato de etilo. La mezcla se dejó agitar y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Después, se eliminó el sólido por filtración y los compuestos volátiles se eliminaron del filtrado para proporcionar 220 mg de producto bruto. Los productos se purificaron mediante HPLC (columna C18, de 20 \times 250 mm) en fase inversa utilizando el sistema tampón de acetato de amonio (NH_{4}OAc) (tampón A: 5% de acetonitrilo, 95% de agua, NH_{4}OAc 50 mM; tampón B: 70% de acetonitrilo, 30% de agua, NH_{4}OAc 15 mM; 15 mL/min, 0-100% de B en 30 min.). Se combinaron las fracciones que contenían el compuesto que eluyó antes y se liofilizaron para proporcionar 60 mg del compuesto 94. Se combinaron las fracciones que contenían el compuesto que eluyó posteriormente y se liofilizaron para proporcionar 32 mg del compuesto 95.
Sal disódica del ácido 2-(6-{[N-(5-hidroxi-7-sulfo(2-naftil)carbamoil]amino}-3-sulfonaftiloxi)acético (compuesto 96)
Se añadió 1 mL de NaOH 5 N a 25 mg (0,04 mmol) del compuesto 94. Se dejó agitar la disolución durante 18 horas a temperatura ambiente. El pH se disminuyó hasta 1 con HCl acuoso y el sólido resultante se recogió mediante filtración a vacío para proporcionar 16 mg del compuesto 96.
Sal disódica del ácido 2-[6-({N-[5-(carboximetoxi)-7-sulfo(2-naftil)]carbamoil}amino)-3-sulfonaftiloxi]acético (compuesto 97)
El compuesto 95 se trató como anteriormente el compuesto 94 para proporcionar 11 mg del compuesto 97.
Los siguientes compuestos (tabla 2) se prepararon según los mismos procedimientos generales explicados en el esquema de reacción III y detallados en los procedimientos anteriores para la síntesis de los compuestos 94-97. La variedad de moléculas que se usaron en lugar de bromoacetato de etilo para la síntesis de los compuestos 98-102, fueron adquiridas a proveedores comerciales o preparados según métodos habituales conocidos por los expertos en la técnica. Todos los compuestos de la tabla 2 se muestran en la forma de ácido libre.
TABLA 2
21
Ejemplo 4
Los compuestos 103-105 se sintetizaron según los procedimientos explicados en el esquema de reacción IV.
Esquema de reacción IV
22
Sal dipotásica del ácido 3-{metil[(7-{[(7-{[metil(3-sulfofenil)amino]sulfonil}(2-naftil))amino]-carbonilamino}-(2-naftil))sulfonil]bencenosulfónico (compuesto 103)
Se añadieron 2 mL de DMF a 59 mg (0,071 mmol) del compuesto 13. Luego, se añadieron 38 mg de carbonato de potasio. La suspensión agitada se calentó a 70ºC en un baño de aceite. Luego, se añadieron 36 \muL de yodometano. La reacción se calentó durante 3 horas y se eliminaron los compuestos volátiles mediante evaporación rotatoria. El sólido resultante se disolvió en agua y se añadió a una columna de extracción en fase sólida C18. La columna se lavó con 9 volúmenes de la columna con agua. El producto se eluyó con un 80% de acetonitrilo para proporcionar, tras la evaporación de los compuestos volátiles, 55 mg del compuesto 103.
Los compuestos 104 y 105 (tabla 3) se prepararon mediante el mismo procedimiento general indicado anteriormente para la síntesis del compuesto 103, excepto porque se usó bromuro de alilo en lugar de yoduro de metilo y el compuesto 48 se usó en lugar del compuesto 13. Los compuestos de la tabla 3 con grupos ácidos se muestran en la forma de ácido libre.
TABLA 3
23
Ejemplo 5
Los compuestos 112-114 y 116 se sintetizaron según los procedimientos explicados en el esquema de reacción V.
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Esquema de reacción V
24
Ácido 7-(fluoren-9-iloxicarbonilamino)naftaleno-2-carboxílico (107)
Se añadieron 10 mL de dioxano, 5 mL de carbonato de sodio al 10% y 35 mL de agua a 0,504 g (2,70 mmol) de ácido 7-aminonaftaleno-2-carboxílico (106; preparado según el procedimiento de Harrison, H.A. y Royle, F.A. J. Chem. Soc., 1926,84). A esta disolución transparente se añadieron 0,786 g (2,97 mmol) de cloroformiato de 9-fluorenilmetilo, en porciones, durante 15 minutos. Tras 3 horas, la reacción se acidificó con HCl 1 N y el precipitado blanco resultante se recogió mediante filtración a vacío. El sólido se suspendió en dietil éter y se agitó para dar un precipitado fino que se recogió mediante filtración a vacío. Esto proporcionó 0,948 g del compuesto 107.
3-{[fluoren-9-iloxicarbonilamino)-2-naftil]-carbonilamino}bencenosulfonato de 4-metilfenilo (compuesto 108)
Se añadieron 6,5 mL de cloroformo, 1,3 mL de cloruro de tionilo y 100 \muL de piridina a 104 mg (0,026 mmol) del compuesto 107. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas y después se eliminaron todos los compuestos volátiles a vacío. El residuo se separó a vacío en cloroformo dos veces. Al residuo resultante, suspendido en 15 mL de cloroformo se añadieron 74 mg (0,028 mmol) de 3-aminobencenosulfonato de 4-metilfenilo (compuesto 5) y 27 \muL (0,033 mmol) de piridina como una disolución en 1,5 mL de cloroformo. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, tras lo cual se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N (acuoso). La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró, y se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. El residuo resultante se trató con dietil éter y el precipitado sólido se recogió mediante filtración a vacío. Esto proporcionó 110 mg del compuesto 108.
3-{[(7-amino-2-naftil)sulfonil]amino}bencenosulfonato de 4-metilfenilo (compuesto 110)
Se añadieron 9 mL de THF y 360 \muL de piperidina a 104 mg (0,16 mmol) del compuesto 108. La disolución transparente resultante se dejó agitar durante 6 horas. Luego, la reacción se extrajo con acetato de etilo y HCl 1 N (acuoso). La fase orgánica secada (sulfato de magnesio) se filtró y se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. El residuo resultante se disolvió en diclorometano y se añadieron 3 mL de HCl 1 N en dietil éter y 50 mL de dietil éter para formar un precipitado que se recogió mediante centrifugación. Tras secado, esto proporcionó 75 mg del compuesto 110 como la sal de clorhidrato.
3-[({7-[(N-{7-[({3-[(4-metilfenil)oxisulfonil]fenil}-amino)sulfonil]-2-naftil}carbamoil)amino]-2-naftil}sulfonil)-amino]bencenosulfonato de 4-metilfenilo (compuesto 112)
A 75 mg (0,17 mmol) del compuesto 110 disuelto en 3 mL de THF y 1 mL de agua se añadió, en porciones y alternando, una disolución de 280 \muL de NaOH 5 N (acuoso) en 1 mL de agua seguido por una disolución de 54 mg (0,18 mmol) de trifosgeno en 1 mL de THF. Los compuestos volátiles se eliminaron hasta que se formó un precipitado sólido y una disolución transparente. La disolución se decantó y el sólido se disolvió en diclorometano, y se evaporó 3 veces. Esto produjo un producto insoluble en diclorometano que se recogió mediante filtración a vacío para proporcionar 24 mg del compuesto 112.
Sal disódica del ácido 3-{[(7-{[N-(7-{[(3-sulfofenil)amino]sulfonil}-2-naftil)carbamoil]amino}-2-naftil)sulfonil]amino}bencenosulfónico (compuesto 114)
Se añadieron 1,5 mL de metóxido de sodio 1,37 M en metanol, 1 mL de agua y 0,5 mL de THF a 20 mg (0,02 mol) del compuesto 112. La disolución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se acidificó con HCl 1 N (acuoso) y los compuestos volátiles orgánicos se eliminaron a vacío. El precipitado sólido se recogió mediante filtración a vacío para proporcionar 15 mg del compuesto 114.
3-({7-[(fluoren-9-ilmetoxi)carbonilamino]-2-naftil}-carbonilamino)benzoato de metilo (compuesto 109)
Se añadieron 10 mL de cloroformo, 3,5 mL de cloruro de tionilo y 180 \muL de piridina a 305 mg (0,75 mmol) del compuesto 107. La reacción sedejó agitar a temperatura ambiente durante tres horas, seguido de eliminación de los compuestos volátiles mediante evaporación rotatoria. El residuo resultante se separó dos veces en cloroformo. Luego se añadieron 50 mL de cloroformo, 124 mg (0,82 mmol) de 3-aminobenzoato de metilo y 100 \muL de piridina. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se extrajo dos veces con HCl 1 N (acuoso) y una vez con agua. La fase orgánica seca (sulfato de magnesio) se filtró y se eliminaron los compuestos volátiles mediante evaporación rotatoria. El residuo resultante se trató con metanol para formar un precipitado sólido que se recogió mediante filtración a vacío. Esto proporcionó 380 mg del compuesto 109.
3-[(7-amino-2-naftil)carbonilamino]benzoato de metilo (compuesto 111)
Se añadieron 30 mL de diclorometano, 3 mL THF y 1 mL de piridina a 380 mg (0,70 mmol) del compuesto 109. La disolución transparente resultante se dejó agitar durante tres horas. Después, la reacción se extrajo con acetato de etilo y HCl 1 N (acuoso). La fase orgánica seca (sulfato de magnesio) se filtró y se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. El residuo resultante se disolvió en diclorometano y se añadieron 3 mL de HCl 1 N en dietil éter y 50 mL de dietil éter para formar un precipitado que se recogió mediante filtración a vacío. Tras secado, esto proporcionó 212 mg del compuesto 111 como la sal de clorhidrato.
3-[(7-{[N-(7-{N-[3-(metoxicarbonil)fenil]carbamoil}-2-naftil)carbamoil]amino}-2-naftil)carbonilamino]benzoato de metilo (compuesto 113)
A 21 mg (0,07 mmol) del compuesto 111 disuelto en 2 mL de THF y 1 mL de agua se añadió, en porciones y alternando, una disolución de 112 \muL de NaOH 5 N (acuoso) en 1 mL de agua seguido por una disolución de 28 mg (0,10 mmol) de trifosgeno en 1 mL de THF. La reacción se acidificó con HCl 1 N y se eliminaron los compuestos volátiles hasta que se formó un precipitado sólido y una disolución transparente. El sólido se recogió mediante filtración a vacío para proporcionar 21 mg del compuesto 113.
Ácido 3-[(7-amino-2-naftil)carbonilamino]benzoico (compuesto 115)
Se añadieron 1 mL de metanol, 1 mL de agua y 800 \muL de hidróxido de litio 1 N (acuoso) a 51 mg (0,16 mmol) del compuesto 111. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. El pH de la disolución se disminuyó hasta 3 con HCl 1 N (acuoso) y se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. El sólido resultante se suspendió en agua y se recogió mediante filtración a vacío. Esto proporcionó 16 mg del compuesto 115.
Ácido 3-({7-[(N-{7-{N-(3-carboxifenil)carbamoil]-2-naftil}carbamoil)amino]}-2-naftil}carbonilamino)benzoico (compuesto 116)
A 10 mg (0,03 mmol) del compuesto 115 disuelto en 2 mL de THF y 1 mL de agua se añadió, en porciones y alternando, una disolución de 40 \muL de NaOH 5 N (acuoso) en 0,2 mL de agua seguido por una disolución de 4 mg (0,02 mmol) de trifosgeno en 0,2 mL de THF. La reacción se acidificó con HCl 1 N y se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. El sólido se recogió mediante filtración a vacío para proporcionar 9 mg del compuesto 116.
Los compuestos 112-114 y 116 que se prepararon mediante los procedimientos descritos anteriormente se indican en la tabla 4. Los compuestos con grupos ácidos se muestran en la forma de ácido libre.
TABLA 4
25
Ejemplo 6
Los compuestos 122 y 123 se sintetizaron según los procedimientos explicados en el esquema de reacción VI.
Esquema de reacción VI
26
Sal dipotásica del ácido 7-({2-[(7-sulfo-naftil)amino]etil}amino)naftaleno-2-sulfónico (117)
Se añadieron 50 mL de DMF seca a 2,04 g (9,15 mmol) de ácido 7-amino-2-naftalenosulfónico (compuesto 1). La suspensión agitada se calentó a 110ºC y luego se añadieron 1,4 g de carbonato de potasio seguido por 400 \muL (4,6 mmol) de 1,2-dibromoetano. La reacción se mantuvo a 110ºC durante 18 horas, y a 80ºC durante 18 horas adicionales. Después, la reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado insoluble resultante se recogió mediante filtración a vacío y se lavó con metanol. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:isopropanol:agua 6:2:1). Esto proporcionó 596 mg del compuesto 117.
Sal disódica del ácido 7-((fluoren-9-ilmetoxi)-N-{2-[(fluoren-9-ilmetoxi)-N-(7-sulfo(2-naftil))-carbonilamino]-etil}carbonilamino)naftaleno-2-sulfónico (compuesto 118)
Se añadieron 25 mL de agua y 207 mg de carbonato de sodio a 259 mg (0,47 mmol) del compuesto 117. Después, se añadieron 20 mL de dioxano. A esta disolución turbia agitada se añadieron 290 mg (1,1 mmol) de cloroformiato de 9-fluorenilmetilo (FMOC-Cl) en porciones. Tras 2 horas, se añadieron otros 260 mg (1,0 mmol) de FMOC-Cl y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. Los compuestos volátiles se eliminaron mediante evaporación rotatoria y el sólido resultante se disolvió en agua y se liofilizó. Este producto bruto se usó sin purificación posterior.
5-[({7-[(fluoren-9-ilmetoxi)-N-(2-{(fluoren-9-ilmetoxi)-N-[7-({[4-hidroxi-3-(metoxicarbonil)fenil]amino}sulfonil)(2-naftil)carbonilamino}etil)carbonilamino](2-naftil)}sulfonil)-amino]-2-hidroxibenzoato de metilo (compuesto 119)
Se añadieron 15 mL de oxicloruro de fósforo a todo el compuesto producto 118. Esta suspensión se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión amarilla se vertió en 700 mL de hielo. Una vez que se hubo fundido el hielo, el sólido amarillo se recogió mediante filtración a vacío y se lavó con agua. El sólido se secó a vacío, durante la noche, para proporcionar 194 mg del producto intermedio cloruro de disulfonilo. A este sólido se añadieron 3 mL de THF seguido por una disolución de 72 mg (0,43 mmol) de 5-amino-2-hidroxibenzoato de metilo y 41 \muL de piperidina en 1,5 mL de THF. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se eliminaron los compuestos volátiles mediante evaporación rotatoria. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol al 0,5% en diclorometano. Esto proporcionó 116 mg del compuesto 119.
2-hidroxi-5-[({7-[(2-{[7-({[4-hidroxi-3-(metoxicarbonil)fenil]amino}sulfonil)-(2-naftil)]amino}etil)-amino](2-naftil)}sulfonil)amino]benzoato de metilo (compuesto 120)
Se añadieron 9 mL de una disolución al 5% (v/v) de piperidina en THF a 99 mg (0,08 mmol) del compuesto 119. La suspensión se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se eliminaron los compuestos volátiles mediante evaporación rotatoria. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol al 1% en diclorometano y luego metanol al 2% en diclorometano. Esto proporcionó 64 mg del compuesto 120.
Ácido 5-({[7-({2-[(7-{[(3-carboxi-4-hidroxifenil)amino]-sulfonil}(2-naftil))amino]-etil}-amino)(2-naftil)]sulfonil}-amino)-2-hidroxibenzoico (compuesto 121)
Se añadieron 20 mL de carbonato de sodio saturado, 76 mg de hidrosulfito de sodio (Na_{2}S_{2}O_{4}) y 2 mL de DMF a 64 mg (0,08 mmol) del compuesto 120. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 22 horas. Después, la reacción se extrajo con acetato de etilo y HCl 1 N. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se eliminaron los compuestos volátiles mediante evaporación rotatoria. El producto se purificó mediante HPLC (columna C18, de 250 \times 20 mm) en fase inversa utilizando el sistema tampón de ácido trifluoroacético (TFA) (tampón A: 5% de acetonitrilo, 95% de agua, 0,05% de TFA; tampón B: 95% de acetonitrilo, 5% de agua, 0,05% de TFA; 17 mL/min, 0-50% de B en 10 min., 50% de B durante 17 min., 50-100% B en 20 min.). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se liofilizaron para proporcionar 24 mg del compuesto 121.
Ácido 5-[({7-[3-(7-{[(3-carboxi-4-hidroxifenil)amino]-sulfonil}(2-naftil))-2-oxoimidazolidinil]-(2-naftil)}]-sulfonil)amino]-2-hidroxibenzoico (compuesto 122)
Se añadieron 3 mg (0,010 mmol) de trifosgeno disuelto en 0,5 mL de THF, gota a gota, a 8 mg (0,011 mmol) del compuesto 121 en 2 mL de carbonato de sodio saturado y 2 mL de agua. La adición se realizó durante un periodo de 15 minutos. La reacción se consideró incompleta mediante HPLC, por lo que se añadieron otros 4,5 mg (0,015 mmol) de trifosgeno en 0,5 mL de THF como anteriormente. Tras 2 horas, la reacción se acidificó con HCl 6 N y se formó un precipitado. La suspensión se congeló y se liofilizó. El sólido resultante se disolvió en dimetilsulfóxido/agua/acetonitrilo y se purificó mediante HPLC (columna C18, de 250 \times 20 mm) en fase inversa utilizando el sistema tampón de ácido trifluoroacético (TFA) (tampón A: 5% de acetonitrilo, 95% de agua, 0,05% de TFA; tampón B: 95% de acetonitrilo, 5% de agua, 0,05% de TFA; 19 mL/min, 0-100% de B en 20 min.). Esto proporcionó 1 mg del compuesto deseado 122.
El compuesto 123 se preparó mediante una secuencia sintética similar a la explicada en el esquema de reacción VI.
TABLA 6
27
Ejemplo 7
El compuesto 129 se preparó según el procedimiento explicado en el esquema de reacción VII. El compuesto 126 se preparó a partir de ácido 3-sulfobenzoico, disponible comercialmente, usando procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica.
Esquema de reacción VII
28
Naftaleno-2,7-diamina (compuesto 125)
Se añadieron 25 mL de HCl concentrado y 15 mL de etanol a 1,39 g (6,37 mmol) de 2,7-dinitronaftaleno (124). Luego, se añadieron 9,6 g (50,9 mmol) de cloruro de estaño (II) y la reacción se calentó a 78ºC durante 24 horas. La reacción se basificó con NaOH y se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se eliminaron los compuestos volátiles mediante evaporación rotatoria. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol al 1% en diclorometano. Esto proporcionó 0,965 g del compuesto 125.
3-{[(7-amino-2-naftil)amino]sulfonil}benzoato de metilo (compuesto 127)
Se añadieron 30 mL de THF a 277 mg (1,19 mmol) del compuesto 125. Luego se añadieron a esta suspensión 900 \muL de piridina y 10 mL de sulfolano. Se añadió, gota a gota, una disolución de 307 mg (1,31 mmol) del compuesto 126 en 10 mL de THF. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 14 horas. La reacción se extrajo con acetato de etilo (2\times) y HCl 1 N. Las fases de acetato de etilo se desecharon. La fase acuosa se basificó con NaOH y después se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se extrajo entonces con agua a pH 2,6 hasta que no se detectó más material de partida (125) en la fase orgánica. La fase de acetato de etilo se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se eliminaron los compuestos volátiles mediante evaporación rotatoria. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo y se trató con HCl 1 N en dietil éter. El sólido resultante se recogió para dar 48 mg de compuesto 127 como la sal de clorhidrato.
3-({[7-({[7-({[3-(metoxicarbonil)fenil]sulfonil}amino)-2-naftil]amino}carbonilamino)-2-naftil]amino}sulfonil)ben-zoato de metilo (compuesto 128) y ácido 3-{[(7-{[(7-{[(3-carboxifenil)sulfonil]amino}-2-naftil)amino]carbonilami-no}-2-naftil)amino]sulfonil}benzoico (compuesto 129)
Se añadieron 8 mL de bicarbonato de sodio 1 M y 0,5 mL de THF a 43 mg (0,11 mmol) del compuesto 127 para dar una disolución transparente. Luego se añadió, gota a gota, una disolución de 33 mg (0,11 mmol) de trifosgeno en 0,5 mL de THF. El análisis mediante HPLC mostró que la reacción era incompleta por lo que se añadieron gota a gota otros 33 mg de trifosgeno. Tras mostrar el análisis mediante HPLC que la reacción todavía era incompleta, se añadió una tercera tanda de trifosgeno. La reacción se consideró completa así que se eliminaron los compuestos volátiles mediante evaporación rotatoria y el residuo resultante (compuesto 128) se trató con NaOH 2 N. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la disolución se ajustó a pH 1 con HCl 6 N, y se formó un precipitado. El sólido se recogió mediante filtración a vacío y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 16 mg del compuesto 129.
Ejemplo 8
Los compuestos asimétricos 138-144 se prepararon según los procedimientos generales explicados en el esquema de reacción VIII para la síntesis de los compuestos 136 y 137. Las diversas aminas utilizadas en lugar del compuesto 18 se prepararon mediante el procedimiento general para el compuesto 18 que se explica en el esquema de reacción II.
Esquema de reacción VIII
29
Sal sódica del ácido 7-(acetilamino)naftaleno-2-sulfónico (compuesto 130)
Se añadieron 20 mL de piridina y de anhídrido acético a 3,75 g (16,8 mmol) de ácido 7-amino-naftaleno-2-sulfónico (compuesto 1). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción de color negro se enfrió en un baño de hielo y después se añadieron 45 mL de metanol lentamente. Tras 1 hora, se añadió una disolución de metóxido de sodio (425 mg de sodio en 10 mL de etanol). Se formó un precipitado. La suspensión se dejó agitar durante 2 horas y luego se recogió el sólido mediante filtración a vacío y se lavó con acetato de etilo. Esto proporcionó 4,4 g del compuesto 130.
N-[7-(clorosulfonil)-2-naftil]acetamida (compuesto 131)
Se añadieron 100 mL de oxicloruro de fósforo a 3,6 g (12,5 mmol) del compuesto 130. Luego se añadieron 4 mL de dimetilacetamida, gota a gota. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 horas y entonces se vertió en 2 L de hielo. Una vez que se hubo fundido el hielo, el precipitado sólido se recogió mediante filtración a vacío y se lavó con agua. Tras secado a vacío, esto proporcionó 3,4 g del compuesto 131.
Ácido 5-({[7-(acetilamino)(2-naftil)]sulfonil}amino)-2-clorobenzoico (compuesto 132)
Se disolvieron 15 g (0,087 mol) de ácido 5-amino-2-clorobenzoico en 450 mL de THF y 15 mL de piridina. La disolución se enfrió hasta 5ºC en un baño de hielo-agua. Luego, se añadió una disolución de 20,8 g (0,074 mol) del compuesto 131 disuelto en 200 mL de THF durante un periodo de 10 min. La reacción se mantuvo a 5ºC durante 30 min., y luego se dejo calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se dejó agitar durante 4 horas adicionales. Entonces, la reacción se filtró para eliminar cierto material insoluble y el filtrado transparente resultante se redujo a un sólido mediante la eliminación de los compuestos volátiles por evaporación rotatoria. Este sólido se extrajo con acetato de etilo y HCl 1 N. La fase de acetato de etilo se extrajo además con NaOH 0,5 M (una vez) y NaOH 0,33 M (tres veces). Las fases acuosas se combinaron, se acidificaron con HCl, y se extrajeron de nuevo con acetato de etilo. Tras secado (MgSO_{4}), filtración y eliminación del acetato de etilo mediante evaporación rotatoria, el residuo sólido se disolvió en 2,8 L de metanol/agua 50/50 con calentamiento. La disolución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se eliminó una pequeña cantidad de sólido mediante filtración a vacío y se desechó. El filtrado transparente se dejo asentar durante 48 horas y entonces se redujo en volumen hasta aproximadamente 500 mL mediante evaporación rotatoria. El sólido se recogió mediante filtración a vacío. Después de secado a vacío, esto dio 17,6 g del compuesto 132.
Ácido 5-{[(7-amino(2-naftil))sulfonil]amino}-2-clorobenzoico (compuesto 133)
Se añadieron 100 mL de NaOH 5 N a 13,5 g (0,032 mol) del compuesto 132. La disolución se calentó a 50ºC durante 8 horas. Entonces, la reacción se acidificó con 86 mL de HCl 6 N y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se eliminaron los compuestos volátiles mediante evaporación rotatoria para proporcionar 11,3 g del compuesto 133.
5-{[(7-amino(2-naftil))sulfonil]amino}-2-clorobenzoato de metilo (compuesto 134)
Se añadieron 50 mL de HCl 4 N en dioxano a 10,1 g (0,027 mol) del compuesto 133 disuelto en 250 mL de metanol. La disolución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción era incompleta, por lo que se calentó a reflujo durante 5 horas adicionales. Entonces, se eliminaron los compuestos volátiles mediante evaporación rotatoria y el sólido resultante se extrajo con acetato de etilo y bicarbonato de sodio 0,4 N, agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), filtró, y se eliminaron los compuestos volátiles mediante evaporación rotatoria para proporcionar 8,71 g del compuesto 134.
2-cloro-5-{[(7-isotiocianato(2-naftil))sulfonil]amino}-benzoato de metilo (compuesto 135)
Se añadieron 50 mL de THF a 4,5 g (11,5 mmol) del compuesto 134 y 9,01 g (50,6 mmol) de 1,1'-tiocarbonildiimidazol. La disolución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Entonces, la reacción se vertió en 300 mL de acetato de etilo y se extrajo con HCl 1 N, agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), filtró, y se eliminaron los compuestos volátiles mediante evaporación rotatoria para proporcionar 4,77 g del compuesto 135.
Ácido 3-[({7-[({[7-({[4-cloro-3-(metoxicarbonil)fenil]-amino}sulfonil)(2-naftil)]-amino}-tioxometil)amino]-4-hidroxi-2-naftil}sulfonil)amino]bencenosulfónico (compuesto 136)
Se añadió una disolución de 100 mg (0,25 mmol) del compuesto 18 en 5 mL de DMF a 170 mg (0,39 mmol) del compuesto 135 disuelto en 5 mL de DMF. La disolución se dejó agitar a temperatura ambiente. Tras 4 días, el DMF se eliminó mediante evaporación rotatoria y se mantuvo a alto vacío para eliminar las trazas de DMF. Entonces, el residuo resultante se trató con diclorometano (50 mL) y se sonicó para formar una suspensión. El producto sólido insoluble se recogió mediante filtración a vacío. Este sólido se disolvió en metanol y luego el metanol se eliminó mediante evaporación rotatoria. El sólido resultante se volvió a tratar con diclorometano, se sonicó y se recogió mediante filtración a vacío. Esto produjo 172 mg de un sólido naranja.
Ácido 2-cloro-5-{[(7-{[(5-hidroxi-7-{[(3-sulfofenil)-amino]sulfonil}(2-naftil))amino]-carbonilamino}(2-naftil))-sulfonil]amino}benzoico (compuesto 137)
Se añadieron 15 mL de acetonitrilo seguido por 10 mL de THF y 1 mL de yodometano a 100 mg (0,12 mmol) del compuesto. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 días. El análisis por HPLC indicó que la reacción era completa. Los compuestos volátiles se eliminaron mediante evaporación rotatoria y el residuo se disolvió en NaOH 1 N (acuoso) a 0-5ºC. La reacción se mantuvo en un baño de hielo durante 30 minutos, y entonces se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 2 horas. La disolución de reacción se filtró a través de un filtro de nylon de 0,2 \mum para eliminar cierta turbidez. Entonces se ajustó el pH a aproximadamente 1 con HCl 6 N. El precipitado sólido resultante se recogió mediante filtración a vacío. Esto produjo o 60 mg del compuesto 137.
Los compuestos 138-144 (tabla 7) se prepararon mediante los mismos procedimientos generales que los descritos anteriormente para la síntesis de los compuestos 136 y 137, excepto porque se usaron diferentes aminas en lugar del compuesto 18. Las aminas se prepararon mediante los mismos procedimientos generales que para la síntesis del compuesto 18, tal como se representa en el esquema de reacción II. Los compuestos de la tabla 7 con grupos ácidos se muestran en la forma de ácido libre.
TABLA 7 
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30 
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Ejemplo 9
Los compuestos 169-181 se prepararon según los mismos procedimientos generales explicados en los esquemas de reacción I y II y descritos para los compuestos de la tabla 1. El compuesto ácido 6-amino-naftaleno-2-sulfónico se usó en lugar de los compuestos 1 y 2.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 8 
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31
Ejemplo 10
El compuesto 15 marcado con [^{14}C] se preparó según el procedimiento explicado en el esquema de reacción X.
Esquema de Reacción X
33
Ácido [^{14}C]-3-{[(4-hidroxi-7-{[(5-hidroxi-7-{[(3-sulfofenil)amino]sulfonil}(2-naftil))-amino]carbonilamino}-2-naftil)sulfonil]amino}bencenosulfónico (compuesto [^{14}C]-15)
Se añadieron 58 \muL (0,026 mmol) de 2,6-di-terc-butilpiridina a 51 mg (0,013 mmol) del compuesto 18 disuelto en 1,7 mL de DMF. Entonces, se añadieron 36 \muL (0,007 mmol)de [^{14}C]-fosgeno (al 20% en tolueno) a un tubo de ensayo separado con 13,6 mg (0,020 mmol) de imidazol en 1,7 mL de THF. Esto formó un sólido blanco. Tras 2 min., se añadieron 1,7 mL de DMF a la suspensión en THF para formar una disolución transparente. Esta disolución se añadió a la disolución en DMF del compuesto 18. Tras 4 horas, el producto se purificó mediante HPLC (columna C18, de 250 \times 20 mm) en fase inversa usando el sistema tampón de ácido trifluoroacético (TFA) (tampón A: 5% de acetonitrilo, 95% de agua, 0,1% de TFA; tampón B: 95% de acetonitrilo, 5% de agua, 0,1% de TFA) para dar 16 mg del compuesto [^{14}C]-15 con una actividad de 55 mCi/mmol.
Los nombres de los compuestos preparados según los procedimientos generales descritos y cuyas estructuras se indican en las tablas 1-8 se enumeran en la tabla 9. Los compuestos que presentan funcionalidades ácidas se nombran como el ácido libre original. Se originaron los siguientes nombres de la IUPAC utilizando el programa informático Chemistry 4D Draw^{TM} de ChemInnovation Software, Inc.
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47
Ejemplo 10 Ensayo de autofosforilación del ^{32}P-dominio citoplasmático de cinasa (CKD)
La ruta de señalización de la insulina se activa mediante la estimulación del receptor de insulina. Un componente principal de esta activación es la fosforilación de una porción específica del receptor llamado dominio \beta-cinasa. El dominio \beta-cinasa completo del receptor de insulina humano (CKD) se expresó en, y se purificó a partir de, baculovirus. Se combinó CKD (4,0 \mug/mL), en una disolución de HEPES 29 mM (pH 7,6), 0,05% de Triton X-100, MgCl_{2}10 mM, MnCl_{2} 2 mM (volumen final de 50 \muL), con ATP 50 \muM y 5 \muCi de ^{32}P-ATP (3000 Ci/mmol). Se añadió un compuesto de prueba, o el vehículo (dimetilsulfóxido (DMSO)) hasta una concentración final en DMSO del 1%. La mezcla se incubó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción se finalizó mediante la adición de 10 \muL de EDTA 200 mM. Se retiró un volumen de 30 \muL, se mezcló con 5 \muL de tampón de tratamiento 6X Laemmli de dodecil sulfato de sodio (SDS), y se calentó hasta 94ºC durante 5 minutos. Una alícuota de 20 \muL se corrió entonces en un gel de SDS-PAGE. La radioactividad incorporada en la banda de CKD se cuantificó mediante "Phosphorimaging" (detección y cuantificación de la radiactividad) del gel, o recuento por centelleo de las bandas excitadas. La potencia de un compuesto para aumentar la fosforilación se expresó como % del nivel del vehículo. Los resultados para este ensayo se muestran en la tabla 10, a continuación.
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(Tabla pasa a página siguiente)
48
Ejemplo 11 Ensayo de fosforilación de célula completa
La etapa inicial en la señalización de insulina es la fosforilación del receptor de insulina en respuesta a la unión de insulina. Las células NIH 3T3 que sobreexpresan el receptor de insulina humano (3T3HIR) se hicieron crecer durante 2 días a una densidad de 2\times10^{5}/mL de células en placas de cultivo de 6 pocillos en DMEM con 10% de FBS y L-glutamina. Antes del experimento, las células se privaron de suero durante la noche con DMEM con 0,1% de BSA. A la mañana siguiente, las células se lavaron con PBS y el medio se sustituyó por NaCl 150 mM, KCl 1,7 mM, CaCl_{2}0,9 mM, K_{2}HPO_{4} (pH 7,4), a las que se añadieron los compuestos experimentales, o su vehículo (DMSO). La insulina o su vehículo (BSA al 0,01%) se disolvieron en el tampón de ensayo (que contenía compuesto de prueba o vehículo, respectivamente) hasta una concentración final de 2,5 nM. Tras incubación durante 15 min, las células se lavaron dos veces con PBS frío y lisaron en Tris.HCl 50 mM, NaCl 150 mM pH 7,4, 0,25% de desoxicolato de sodio, 1% de NP-40, EGTA 1 mM, PMSF 1 mM, Na_{3}VO_{4}1 mM, NaF 1 mM, 1 \mug/mL de cada una de aprotinina, leupeptina y pepstatina. Los lisados celulares se clarificaron mediante centrifugación a 12000 rpm, y se estimó la concentración de proteína en los sobrenadantes. El lisado celular total (\sim 20 X g) se llevó a ebullición con tampón de muestra 2X SDS-PAGE durante 3 min. y se cargó en SDS-PAGE al 7,5% con el marcador de proteína multicolor Amersham como un patrón de peso molecular.
Tras completarse la SDS-PAGE, las proteínas se transfirieron a una membrana Immobilon-P y se llevó a cabo el análisis Western incubando la inmunotransferencia con anticuerpo anti-fosfotirosina y se reveló mediante quimioluminiscencia mejorada (ECL), tal como se muestra en la figura 1. La figura 2 muestra el aumento de autofosforilación por los compuestos 13 y 15 a diversas concentraciones.
Ejemplo 12 Ensayo de la actividad de transporte de glucosa
La estimulación del receptor de insulina conduce al transporte de la glucosa desde la sangre hacia las células; modulando así los niveles de glucosa en sangre. Se hicieron crecer fibroblastos 3T3 L1 (ATCC) en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) con un 10% de suero fetal bovino (FBS). Las células se cultivaron en placas de 24 pocillos a una densidad de 3\times10^{4} células/pocillo. Dos días después se alcanzó la confluencia, las células se trataron durante 3 días con isobutilmetilxantina (IBMX) 0,5 mM, dexametasona 1 \muM e insulina 1,7 \muM. Las células se transfirieron a DMEM con 10% de FBS y se complementó con insulina 1,7 \muM durante 2 días más. Las células se mantuvieron en DMEM con un 10% de FBS durante 4 días adicionales. Finalmente, las células se privaron de suero durante la noche en albúmina de suero bovino (BSA) al 0,1% en DMEM.
Al día siguiente, el medio se sustituyó por NaCl 150 mM, KCl 1,7 mM, CaCl_{2} 0,9 mM, K_{2}HPO_{4} (pH 7,4) al que se añadieron los compuestos experimentales o su vehículo (DMSO). La insulina o su vehículo (BSA al 0,01%) se diluyeron en el tampón de ensayo (que contiene el compuesto de prueba o su vehículo, respectivamente) hasta una concentración final de 5,6 nM. Tras incubación durante 30 min a 37ºC, se añadieron 5 \muCi/mL de ^{14}C-2-desoxi-D-glucosa, y la incubación se continuó durante 30 min. adicionales a 37ºC. Las células se lavaron entonces tres veces con PBS frío en hielo/ glucosa 20 mM y se lisaron en 250 \muL de tampón de lisis (Hepes 50 mM pH 7,6, 1% de Triton X-100) durante 30 min. a temperatura ambiente. La radioactividad en el lisado se cuantificó mediante recuento por centelleo.
Una vez que la ^{14}C-2-desoxi-D-glucosa se transporta a la célula, no se libera. Por lo tanto, el transporte de glucosa es proporcional a la cantidad de radioactividad en el lisado. La concentración de compuesto necesaria para producir un incremento en el transporte de glucosa de hasta el 150% del control de vehículo (que generalmente representa la suma de la desviación estándar del control de vehículo más la desviación estándar mayor de la muestra de prueba) se registró como CE (concentración eficaz). Los resultados se muestran en la tabla 11. La figura 13 muestra la captación de glucosa por las células a diversas concentraciones cuando se trataron con el compuesto 13 y el compuesto 15.
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Ejemplo 13 Efecto de wortmanina y citocalasina en la captación de glucosa
La ruta del transporte de glucosa estimulado por la insulina supone la activación de la cinasa PI3. La wortmanina es un inhibidor selectivo de la cinasa PI3 e inhibe el transporte de glucosa estimulado por la insulina. Se pretrataron adipocitos 3T3 L1 con wortmanina 100 nM y se estimularon con los compuestos en presencia o ausencia de insulina. La wortmanina inhibió la estimulación del transporte de glucosa, medido como en el ejemplo 10, mediante el compuesto 15 solo o el compuesto 15 más insulina 5,6 nM. El transporte de glucosa estimulado por la insulina está mediado por proteínas transportadoras de glucosa. La citocalasina B es un inhibidor de los transportadores de glucosa e inhibe la captación de glucosa estimulada por la insulina. Al igual que la wortmanina, la citocalasina B (10 \muM) también inhibió la estimulación del transporte de glucosa, mediado como en el ejemplo 12, mediante el compuesto 15 solo o el compuesto 15 más insulina 5,6 nM. Estos resultados sugieren que la avivación del transporte de glucosa por los compuestos utiliza la maquinaria de señalización de la insulina de las células. Los resultados se muestran en las figuras 4 y 5.
Ejemplo 14 Análisis de inmunofluorescencia de la movilización de GLUT4 en adipocitos 3T3 L1
El transporte dependiente de insulina de la glucosa a las células utiliza proteínas transportadoras de glucosa, tales como la GLUT4. La estimulación con insulina produce que estos transportadores se transloquen desde los sitios de almacenamiento dentro de la célula hasta la membrana celular, en la que facilitan la entrada de glucosa.
Se hicieron crecer adipocitos 3T3 L1 y se diferenciaron como en el ejemplo 10, excepto en que se hicieron crecer en un portaobjetos de cámara de un microscopio. Las células se privaron de suero con BSA al 0,1% en DMEM durante 16 horas y se estimularon con compuesto 15 56 \muM solo, insulina 100 nM durante 1 hora a 37ºC. Las células se fijaron con parafolmaldehído al 3,5% durante 5 minutos y se permeabilizaron con saponina al 0,2% en BSA al 1%, TBS durante 5 minutos seguido de incubación en anticuerpo anti-GLUT4 durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las células se lavaron exhaustivamente y se incubaron con anticuerpo secundario conjugado con FITC durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las células se lavaron, se secaron al aire y se montaron con un medio soporte y se examinaron bajo el microscopio confocal (Stuart A. Ross et. al 1996, J. Biol. Chem. 271, 3328-3332).
Como se muestra en la figura 6, la inmunofluorescencia GLUT4 se distribuyó por toda la célula en células no estimuladas (figura 6A). Tras estimulación con insulina, GLUT4 se observó fundamentalmente en la superficie de la célula (figura 6B), consistente con la translocación inducida por insulina. El tratamiento de células con el compuesto 15 también produjo una translocación aparente de GLUT4 hasta la superficie de la célula (figura 6C), consistente con su capacidad para estimular el transporte de glucosa hacia las células de una manera similar a la insulina.
Ejemplo 15 Selectividad frente a EGFR, PDGFR e IGFR
Para determinar la selectividad de esos compuestos para el receptor de insulina, se examinaron sus efectos sobre otros receptores que comparten un mecanismo similar de activación con el receptor de insulina. Se cultivaron en placa células de carcinoma epidermoide humano (A431) a una densidad de 2\times10^{5} células por pocillo en placas de 6 pocillos, en DMEM con 10% de FBS y L-glutamina y se dejaron crecer hasta un 75% de confluencia. Previo al experimento, las células se privaron de suero durante la noche con DMEM con 0,1% de BSA. A la mañana siguiente, las células se lavaron con PBS y el medio se sustituyó por NaCl 150 mM, KCl 1,7 mM, CaCl_{2} 0,9 mM, K_{2}HPO_{4} (pH 7,4), al que se le añadió el compuesto experimental o su vehículo (DMSO). se diluyó factor de crecimiento epidérmico (EGF) o su vehículo (BSA al 0,01%) se diluyeron en el tampón de ensayo (conteniendo compuesto prueba o su vehículo, respectivamente) hasta una concentración final de 2,5 ng/mL. Tras incubación durante 15 minutos, las células se lavaron dos veces con PBS frío y se lisaron en Tris.HCl 50 mM pH 7,4, NaCl 150 mM, 0,25% de desoxicolato de sodio, 1% de NP40, EGTA 1 mM, PMSF 1 mM, Na_{3}VO_{4} 1 mM, NaF 1 mM, 1 \mug/mL de cada una de aprotinina, leupeptina y pepstatina. Los lisados celulares se clarificaron mediante centrifugación a 12000 rpm, y se estimó la concentración de proteína en los sobrenadantes. El lisado celular total (\sim 20 \mug) se llevó a ebullición con tampón de muestra 2X SDS-PAGE durante 3 min. y se cargó en SDS- PAGE al 7,5% junto con el marcador de proteína multicolor Amersham como un patrón de peso molecular.
Tras completarse la SDS-PAGE, las proteínas se transfirieron a una membrana Immobilon-P y se llevó a cabo el análisis Western incubando la inmunotransferencia con anticuerpo anti-fosfotirosina y se reveló mediante quimioluminiscencia mejorada (ECL). Los resultados se muestran en la figura 7.
El compuesto 15 no aumentó la fosforilación de EGFR en presencia o ausencia de EGF. Usando modificaciones de este protocolo conocido por los expertos en la técnica, así como los tipos de células apropiadas, se encontró asimismo que el compuesto 15 no aumentaba la fosforilación de los receptores del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 1 (IGF-1) o del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) ni en ausencia ni en presencia de sus ligandos endógenos (IGF-1 y PDGF, respectivamente).
Ejemplo 16 Determinación del nivel de glucosa en sangre en ratón db/db
Un modelo aceptado para la diabetes tipo 2 que se ha utilizado para establecer la actividad antidiabética potencial de los compuestos es el ratón db/db. Se utilizaron ratones db/db macho de 7 a 9 semanas de edad (Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine) para el estudio de los efectos de los compuestos sobre los niveles de glucosa en sangre. Los animales se mantuvieron en un ciclo de 12h/12h de luz/oscuridad y los experimentos se iniciaron inmediatamente tras el periodo oscuro (7:00 a.m.). La comida se eliminó a esta hora y se devolvió tras tomar la medida de glucosa en sangre final.
Se preparó insulina (0,5 U/mL, Humulin R, catálogo Hi-201, Lilly, Indianápolis, Indiana) mediante dilución 1:200 de 100 U/mL de insulina madre con PBS (solución salina tamponada con fosfato, Gibco, BRL). Los compuestos se prepararon en un vehículo de PBS o DMSO al 20% en PBS.
Se utilizaron de cinco a 10 animales (peso medio de 40-50 g) en cada condición de tratamiento. Los animales se inyectaron por vía subcutánea con 0,01 U de insulina en PBS o PBS solo, seguido por 0,1 mL de compuesto o su vehículo administrado por vía intraperitoneal.
Se tomaron muestras se sangre por extracción en la cola a 0 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h y 4 h tras la administración del fármaco o vehículo. Las medidas de glucosa se realizaron con un glucómetro y tiras de glucosa (Bayer).
Los datos resultantes se muestran en las figuras 8 y 9. En la figura 8 se muestran, los niveles de glucosa en sangre en varios puntos de tiempo tras inyecciones con solución salina tamponada con fosfato (PBS) solamente, insulina en PBS, o con el compuesto 15 e insulina en PBS. Los niveles de glucosa en sangre se indican como el porcentaje de los valores a "tiempo 0" en los puntos de tiempo indicados. La figura 9 muestra el efecto del compuesto 15 solo (sin insulina añadida) sobre los niveles de glucosa en sangre en los ratones db/db. Los niveles de glucosa en sangre en varios puntos de tiempo se muestran en la figura 9, tras la inyección de los ratones db/db con el compuesto 15 junto con su vehículo (DMSO) e insulina en PBS. Los niveles de glucosa en sangre en varios puntos de tiempo detrás la inyección de PBS solo también se muestran para su comparación. A partir de los datos puede observarse que el compuesto 15 actúa de una manera independiente de insulina para disminuir los niveles de glucosa en sangre.
Ejemplo 17 Disminución de glucosa en sangre, insulina y triglicéridos en el modelo de ratón ob/ob de diabetes tipo 2
Otro modelo habitual de diabetes tipo 2 es el ratón ob/ob. Se alojaron 3-5 ratones ob/ob macho (C57 BL/6J-ob) en una jaula con acceso libre a bolas habituales de comida para roedores. Tras una semana, se les administró una dosis individual del compuesto 15 (30 mg/kg, v.o.). El compuesto 15 produjo una disminución del 13% en los niveles de glucosa en sangre, una disminución del 42% en los niveles de insulina en plasma y una disminución del 15% en los niveles de triglicéridos en plasma. La reducción concomitante de los niveles de glucosa e insulina en plasma concuerdan con una reducción en la resistencia a la insulina. Los resultados se muestran en la figura 10.
Ejemplo 18 Determinación de la glucosa en sangre en el modelo de rata STZ/HFD de diabetes tipo 2
Se perfilaron también compuestos representativos en ratas normales genéticamente facilitándoles una dieta rica en grasas seguido de un tratamiento con una dosis baja de estreptozotocina (STZ/HFD). Este régimen de tratamiento recrea ambos la resistencia a la insulina como la hiperglucemia observadas en la diabetes tipo 2 humana. Las ratas CD macho (Jackson Labs, Bar Harbor ME) se mantuvieron según las directrices de NIH, alojados dos por jaula, y alimentados con comida habitual de laboratorio (Tekland Laboratory Diets, James Grain, San Jose, CA) o la misma comida complementada con barras de chocolate, galletas y patatas fritas de tal modo que su dieta final contenía un 30% de grasa en peso (dieta rica en grasas; "high-fat diet", HFD). Tras dos semanas con esta dieta, a los animales se les administró una inyección de estreptozocina recién preparada (35 mg/kg, i.p.) y se continuó con la HFD. Se usaron en este estudio animales que obtuvieron niveles de glucosa de 190 a 380 mg/dl. Al final del ciclo de 12 horas de luz/oscuridad, y justo antes del experimento, los animales fueron trasladados a nuevas jaulas, sin comida disponible hasta 4 horas después del tratamiento. El compuesto o vehículo (PBS) se administró por v.o. mediante sonda nasogástrica, y se tomaron muestras de sangre según el protocolo aprobado de IACUC usando el método "tail cap" ("capuchón en la cola"). La glucosa se determinó usando el glucómetro Elite (Bayer, Elkhart, IN).
El compuesto 15 produjo una reducción de los niveles de glucosa en sangre, empezando una hora tras la administración y persistiendo durante las 6 horas completas del experimento (figura 11). La reducción fue máxima (20%) 4 horas después de la administración del componente 15. Las potencias de los demás compuestos en este modelo se muestras en la tabla 12.
TABLA 12
Reducción en los niveles de glucosa en sangre en el modelo de rata STZ/HFD tras la administración oral del compuesto (30 mg/kg). Los resultados se muestran como la máxima reducción con el tiempo en el que ocurrió.
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Ejemplo 19 Fosforilación de músculo de rata
El músculo es un tejido particularmente importante para captar glucosa de la sangre en respuesta a la estimulación del receptor de insulina. Por lo tanto, la activación de los receptores de insulina en el músculo es un factor importante en el control de los niveles de glucosa en sangre. A ratas STZ/HFD preparadas como en el ejemplo 17 se les administró una dosis oral del compuesto 15 (30 mg/kg), y se recogieron muestras de músculo en diferentes puntos de tiempo (0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h) y se homogeneizaron en tampón de extracción (Tris.HCl 50 mM pH 7,4, NaCl 150 mM, 0,25% de desoxicolato de sodio, 1% de NP-40, EGTA 1 mM, PMSF 1 mM, Na_{3}VO_{4}1 mM, NaF 1 mM, 1 \mug/ml de cada una de aprotinina, leupeptina y pepstatina).El homogeneizado de tejido se centrifugó a 12K durante 30 minutos a 4ºC, y los sobrenadantes se guardaron. Se inmunoprecipitó una cantidad de proteína igual procedente de cada muestra con anticuerpo anti-receptor de insulina durante 2 h a 4ºC, seguido de otra incubación de 1 h con perlas de proteína G-agarosa. Los inmunocomplejos se lavaron tres veces con el tampón de extracción, y las mezclas se llevaron a ebullición en tampón de carga 2X SDS-PAGE durante 5 min a 100ºC. Las muestras se resolvieron en una SDS-PAGE al 7,5% con el marcador de proteína multicolor Amersham como un patrón de peso molecular.
Tras completarse la SDS-PAGE, las proteínas se transfirieron a una membrana Immobilon-P y se llevó a cabo el análisis Western incubando la inmunotransferencia con anticuerpo anti-fosfotirosina y se reveló mediante quimioluminiscencia mejorada (ECL). La figura 12 muestra que el compuesto 15 produjo un aumento de la autofosforilación del receptor de insulina con un transcurso de tiempo que concuerda con el de la reducción de glucosa en sangre (figura 11).
Ejemplo 20 Dosificación múltiple en ratones db/db
A ratones db/db macho de 7 a 8 semanas de edad (Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine) se les administró el compuesto 15 (56 mg/kg, v.o.) o una cantidad equivalente de su vehículo (PBS), como en el ejemplo 16, diariamente durante 3 días. Se tomaron muestras de sangre según un protocolo aprobado de IACUC (método "tail cap") inmediatamente antes de cada dosis o 3 horas después. Los niveles de glucosa en sangre se midieron un glucómetro Elite (Bayer, Elkhart, IN). Los niveles de glucosa en sangre mostraron un pequeño cambio dos horas después de la administración de PBS (figura 13). Por el contrario, el compuesto 15 redujo los niveles de glucosa en sangre 2 horas después de la administración en cada uno de los 3 días, de un 14 a un 29%.
Ejemplo 21 Dosificación múltiple en ratas STZ/HFD
Se prepararon ratas STZ/HFD como en el ejemplo 18. El compuesto 15 o una cantidad equivalente de su vehículo (PBS) se administró diariamente por vía oral a una dosis de 30 mg/kg. Se tomaron muestras de sangre según un protocolo aprobado de IACUC (método "tail cap") inmediatamente antes de cada dosis y 4 y 6 (sólo el día uno) horas después. Los niveles de glucosa en sangre se midieron utilizando un glucómetro Elite (Bayer, Elkhart, IN). Los niveles de glucosa en sangre del grupo tratado con vehículo disminuyeron durante el transcurso del experimento a medida que los animales se recuperaron de la dosis baja de STZ (figura 14). La administración del compuesto 15 redujo los niveles de glucosa en sangre por debajo de los de grupo tratado con vehículo 6 horas después de la administración, y esta disminución se mantuvo a lo largo de los 3 días restantes.
Ejemplo 22 Toxicidad aguda
Se administró el compuesto 15 en vehículo PBS a ratones db/db macho (i.p) y a ratas CD macho (v.o.) a 300 mg/kg, que es aproximadamente 10 veces su dosis eficaz. No se observó toxicidad aguda.
Ejemplo 23 Prueba de Ames (compuesto 4)
Se probó el compuesto 4 para determinar su capacidad de provocar mutaciones en el operón histidina de cepas TA89, TA100, TA1535, y TA1537 de Salmonella typhimurium, y en el operón triptófano de la cepa WP2uvrA de Escherichia coli. Estas representan pruebas habituales para determinar el potencial mutagénico de los compuestos y se denomina conjuntamente la prueba de Ames. Los compuestos se probaron a dosis no tóxicas (de 50 a 5000 \mug/placa) en ausencia de activación exógena y en presencia de cofactores S-9 plus de hígado de rata inducidos. En las condiciones de este estudio, los componentes no indujeron ningún aumento significativo en el número de colonias revertientes para ninguna de las cepas de muestra y por lo tanto, se consideraron negativas en el ensayo de mutación de incorporación en placa de Salmonella typhimurium/ Escherichia coli.
Ejemplo 24 Interacciones P450
Una ruta principal para la eliminación de fármacos del organismo, que puede limitar su eficacia, es el sistema del citocromo P450 del hígado. El compuesto 15 no inhibió la actividad catalítica de los citocromos humanos P450, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4. Además, los compuestos 15, 53, y 48 no se metabolizaron por los microsomas del hígado de rata tras una incubación de 1 hora.
Ejemplo 25 Formulación de dosificación sólida-preparación de composición farmacéutica oral
Una composición farmacéutica para la administración oral puede prepararse mediante la combinación de lo siguiente:
% p/p
Compuesto de esta invención 10%
Estearato de magnesio 0,5%
Almidón 2,0%
Celulosa HPM 1,0%
Celulosa microcristalina 86,5%
La mezcla puede comprimirse para dar comprimidos, o llenarse dentro de cápsulas de gelatina dura.
El comprimido puede recubrirse aplicando una suspensión de un formador de película (por ejemplo, celulosa HPM), pigmento (por ejemplo, dióxido de titanio) y plastificante (por ejemplo, ftalato de dietilo) y secando la película mediante evaporación del disolvente. La película de recubrimiento puede comprender del 2,0% al 6,0% del peso del comprimido, preferible y aproximadamente el 3,0%.
Ejemplo 26 Preparación de composición farmacéutica oral-cápsula
Una composición farmacéutica de un compuesto de la invención adecuado para la administración oral puede prepararse también mediante la combinación de lo siguiente:
% p/p
Compuesto de esta invención 20%
Polietilenglicol 400 80%
El compuesto medicinal se dispersa o se disuelve en el vehículo líquido, añadiendo un agente de espesamiento, si se requiere. La formulación se encierra entonces en una cápsula de gelatina blanda mediante la tecnología adecuada.
Ejemplo 27 Composición farmacéutica para administración parenteral
Una composición farmacéutica para la administración parenteral puede prepararse mediante la combinación de lo siguiente:
Nivel preferido
Compuesto de esta invención 1,0%
Solución salina 99,0%
La disolución se esteriliza y se sella en envases estériles.
Ejemplo 28 Distribución del compuesto [14C]-15 tras la administración oral
A ratas STZ/HFD, preparadas como en el ejemplo 18, se les administró una única dosis oral de 30 mg/kg del compuesto [14C]-15 marcado con 50 \muCi de 14C preparado como en el ejemplo 11A. Dos horas más tarde los animales se sacrificaron y se extrajeron 200 mg de muestra de varios tejidos mediante un protocolo aprobado de IACUC. Las muestras de tejido se homogeneizaron y se midió su contenido en radioactividad mediante recuento por centelleo. Los niveles más altos de radioactividad se encontraron en el páncreas, el hígado y en el músculo del muslo. Estos se correspondían con concentraciones de compuesto 15 de aproximadamente 780 nM, 200 nM y 175 mM, respectivamente. Estas concentraciones serían suficientes para producir fosforilación in vitro del receptor de insulina. Los niveles más bajos de radioactividad indicativos de concentraciones de 50 nM a 100 nM del compuesto se encontraron en el músculo abdominal, grasa, riñón y bazo. La cantidad de radioactividad en la sangre no era superior a los niveles iniciales.

Claims (39)

1. Compuesto de la fórmula:
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caracterizado porque
R^{1} y R^{2} son sustituyentes de los anillos A y son, independientemente, -SO_{2}NR^{7}_{2}, -C(O)NR^{7}_{2}, -NR^{7}SO_{2}R^{7}, -NR^{7}C(O)R^{7}, -SO_{2}OR^{7}, -C(O)OR^{7}, -OSO_{2}R^{7} o -OC(O)R^{7};
R^{3} y R^{4} son, independientemente, hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{3} y R^{4} juntos son -(CH_{2})_{2}-, -(CH_{2})_{3}- o -(CH_{2})_{4}-; R^{5} y R^{6} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, alquilo C_{1}-C_{20} sustituido, ciano, halógeno, nitro, -SR^{8}, -C(O)R^{8}, -SO_{2}OR^{8}, -OSO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{8}_{2}, -NR^{8}SO_{2}R^{8}, -OC(O)R^{8}, -C(O) OR^{8}, -C(O)NR^{8}_{2}, -NR^{8}C(O)R^{8}, -OR^{8} o -NR^{8}_{2};
cada R^{7} y R^{8} es, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-_{20}, alquilo C_{1}-C_{20} sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido, heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido;
cada Y es, independientemente, alquilo C_{1}-C_{20}, alquilo C_{1}-C_{20} sustituido, ciano, halógeno, nitro, -SR, -OR o -NR_{2}, caracterizados porque cada R es, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido;
cada x es, independientemente, 0, 1 ó 2; y
el linker conecta un carbono designado como c a un carbono designado como d, y es:
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y, en el que, si R^{1} y R^{2} son ambos -SO_{2}OH, entonces:
(i)
ni R^{5} ni R^{6} es -SO_{2}OR^{8} o -OSO_{2}OR^{8}; y
(ii)
R^{5} y R^{6} no se seleccionan ambos del grupo que consiste en hidroxilo e hidrógeno, a menos que al menos un (Y)_{x} sea (Y')_{x'}, en el que x' es 1 ó 2 e Y' es un halógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un único estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque cada x es 0.
3. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de fórmula:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un único estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros.
4. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque cada Y es, independientemente, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno-alquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxilo C_{1}-C_{6}, ciano, halógeno, tio, nitro, amino o hidroxilo.
5. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque
R^{1} y R^{2} son, independientemente, -SO_{2}OR^{10}, -C(O)OR^{10}, -SO_{2}NR^{11}R^{10}, -C(O)NR^{11}R^{10}, -OSO_{2}R^{10}, -OC(O)R^{10}, -NR^{11}SO_{2}R^{10}, o -NR^{11}C(O)R^{10}; cada R^{10} es, independientemente, alquilo C_{1}-C_{20}, alquilo C_{1}-C_{20} sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido, heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; y
cada R^{11} es, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.
6. Compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque R^{1} y R^{2} son, independientemente, -SO_{2}NHR^{10}, -NHSO_{2}R^{10}.
7. Compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque cada R^{10} es, independientemente, arilo, heteroarilo, arilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}.
8. Compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque cada R^{10} es, independientemente un alquilo C_{1}-C_{20} sustituido, arilo sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido, heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido, heterociclilo sustituido o heteroarilo sustituido;
al menos uno de los sustituyentes en R^{10} es R^{12};
cada R^{12} es, independientemente, -SO_{2}OR^{13}, -C(O)OR^{13}, -SO_{2}NR^{13}_{2}, -C(O)NR^{13}_{2}, hidroxilo, triazolilo, tetrazolilo, hidroxiisoxazolilo, un residuo de ácido fosfónico o un residuo de fosfonato; y
cada R^{13} es, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.
9. Compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque cada R^{10} es arilo sustituido.
10. Compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque cada R^{10} es fenilo sustituido.
11. Compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque cada R^{12} es, independientemente, -C(O)OR^{13}, -C(O)NR^{13}_{2}, hidroxilo, triazolilo, tetrazolilo, hidroxiisoxazolilo, un residuo de ácido fosfónico o un residuo de fosfonato.
12. Compuesto según la reivindicación 10, caracterizado porque cada R^{12} es, independientemente, -C(O)OR^{13}, hidroxilo, triazolilo, tetrazolilo, hidroxiisoxazolilo o un residuo de ácido fosfónico.
13. Compuesto según la reivindicación 12, caracterizado porque cada R^{12} es, independientemente, -C(O)OR^{13}.
14. Compuesto según la reivindicación 13, caracterizado porque R^{12} está adyacente en el anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo a un sustituyente adicional.
15. Compuesto según la reivindicación 14, caracterizado porque el sustituyente adicional se selecciona de cloro e hidroxilo.
16. Compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque cada R^{12} es, independientemente, -SO_{2}OR^{13} o -SO_{2}NR^{13}_{2}.
17. Compuesto según la reivindicación 16, caracterizado porque cada R^{12} es, independientemente, -SO_{2}OR^{13}.
18. Compuesto según la reivindicación 17, caracterizado porque R^{12} está adyacente en el anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo a un sustituyente adicional.
19. Compuesto según la reivindicación 18, caracterizado porque el sustituyente adicional se selecciona de cloro e hidroxilo.
20. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R^{1} es -SO_{2}OR^{10}, -C(O)OR^{10}, -SO_{2}NR^{11}R^{10}, -C(O)NR^{11}R^{10}, -OSO_{2}R^{10}, -OC(O)R^{10}, -NR^{11}SO_{2}R^{10}, o -NR^{11}C(O)R^{10};
R^{2} es -SO_{2}NR^{11}_{2}, -C(O)NR^{11}_{2}, -SO_{2}OR^{11} o -C(O)OR^{11};
cada R^{10} es, independientemente, alquilo C_{1}-C_{20}, alquilo C_{1}-C_{20} sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido, heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; y
cada R^{11} es, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.
21. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque
R^{1} y R^{2} son, independientemente, -C(O)OR^{7} o -C(O)NR^{7}_{2}; y
cada R^{7} es, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.
22. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque
R^{1} y R^{2} son, independientemente, -SO_{2}OR^{7} o -SO_{2}NR^{7}_{2}; y
cada R^{7} es, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}.
23. Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado porque R^{1} y R^{2} son -SO_{2}OH.
24. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{20}, alquilo C_{1}-C_{20} sustituido, ciano, halógeno, nitro, -SR^{8}, -OR^{8} o -NR^{8}_{2}; y
cada R^{8} es, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} o heteroarilalquilo C_{1}-C_{6} sustituido.
25. Compuesto según la reivindicación 24, caracterizado porque
R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno-alquilo C_{1}-C_{6}, alquiloxilo C_{1}-C_{6}, ciano, halógeno, tio, amino, nitro o hidroxilo.
26. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque es simétrico.
27. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en:
ácido 3-{[(7-{[N-(7-{[(3-sulfofenil)amino]sulfonil}-(2-naftil))carbamoil]amino}-2-naftil)sulfonil]amino}bence-
nosulfónico,
ácido 3-{[(4-hidroxi-7-{[N-(5-hidroxi-7-{[(3-sulfofenil)-amino]sulfonil}-(2-naftil))carbamoil]amino}-2-naftil)
sulfonil]amino}bencenosulfónico,
ácido 4-{[(7-{[(4-sulfofenil)amino]sulfonil}-2-naftil)amino]carbonilamino}-2-naftil)sulfonil]amino}bencenosul-
fónico,
4-({[7-({N-[7-({[4-(metoxicarbonil)fenil]amino}sulfonil)-2-naftil]carbamoil}amino)-2-naftil]sulfonil}amino)
benzoato de metilo,
ácido 4-{[(7-{[(7-{[(4-carboxifenil)amino]sulfonil}-2-naftil)amino]carbonilamino}-2-naftil)-sulfonil]amino}ben-
zoico,
4-({[4-hidroxi-7-({N-[5-hidroxi-7-({[4-(metoxicarbonil)fenil]amino}sulfonil)(2-naftil)]carbamoil}amino)-2-naf-
til]sulfonil}amino)benzoato de metilo,
ácido 4-{[(7-{[(7-{[(4-(carboxifenil)amino]sulfonil}-5-hidroxi(2-naftil))amino]carbonilamino}-4-hidroxi-2-naf-
til)sulfonil]amino}benzoico,
ácido 3-{[(7-{[N-(7-{[(3-carboxi-2-hidroxifenil)amino]sulfonil}(2-naftil))carbamoil]amino}(2-naftil))sulfonil]
amino}-2-hidroxibenzoico,
ácido 5-{[(7-{[N-(7-{[(3-carboxi-4-hidroxifenil)-amino]sulfonil}(2-naftil))carbamoil]amino}(2-naftil))sulfonil]
amino}-2-hidroxibenzoico,
3-({[7-({[7-({[3-(metoxicarbonil)fenil]amino}sulfonil)-2-naftil]amino}carbonilamino)-2-naftil]sulfonil}amino)
benzoato de metilo,
ácido 3-{[(7-{[(7-{[(3-carboxifenil)amino]sulfonil}-2-naftil)amino]carbonilamino}-2-naftil)sulfonil]amino}ben-
zoico,
\newpage
3-({[4-hidroxi-7-({[5-hidroxi-7-({[3-(metoxicarbonil)fenil]amino}sulfonil)(2-naftil)amino}carbonilamino)-2-naftil]sulfonil}amino)benzoato de metilo,
ácido 3-{[(7-{[(7-{[(3-carboxifenil)amino]sulfonil}-5-hidroxi-(2-naftil))amino]carbonilamino}-4-hidroxi-2-naf-
til)sulfonil]amino}benzoico,
ácido 5-{[(7-{[N-(7-{[(3-carboxi-4-hidroxifenil)amino]sulfonil}-5-hidroxi(2-naftil))carbamoil]amino}-4-hidroxi(2-naftil))sulfonil]amino}-2-hidroxibenzoico,
ácido 5-{[(7-{[N-(7-{[(3-carboxi-4-clorofenil)amino]sulfonil}(2-naftil))carbamoil]amino}(2-naftil))sulfonil]ami-
no}-2-clorobenzoico,
ácido 5-{[(7-{[N-(7-{[(3-carboxi-4-clorofenil)amino]sulfonil}-5-hidroxi(2-naftil))carbamoil]amino}-4-hidroxi(2-naftil))sulfonil]amino}-2-clorobenzoico,
2-hidroxi-5-({[7-({[7-({[4-hidroxi-3-(metoxicarbonil)fenil]amino}sulfonil)(2-naftil)]amino}carbonilamino)(2-
naftil)]sulfonil}amino)benzoato de metilo,
2-cloro-5-({[7-({N-[7-({[4-cloro-3-(metoxicarbonil)fenil]amino}sulfonil)(2-naftil)]carbamoil}amino)(2-naftil)]
sulfonil}amino)benzoato de metilo,
N-(7-{[(3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil)amino]sulfonil}(2-naftil))-[(7-{[(3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil)amino]sulfonil}(2-naftil))amino]carboxamida,
N-(5-hidroxi-7-{[(3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil)amino]sulfonil}(2-naftil))[(5-hidroxi-7-{[(3-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil)amino]sulfonil}(2-naftil))amino]carboxamida,
N-(7-({[3-(dietoxifosforil)fenil]amino}sulfonil)(2-naftil)]{[7-({[3-(dietoxifosforil)fenil]amino}sulfonil)(2-naftil)]
amino}carboxamida,
N-[7-({[3-(etoxi(hidroxifosforil))-fenil]amino}sulfonil)(2-naftil)]{[7-({[3-(etoxi(hidroxifosforil))-fenil]amino}
sulfonil)(2-naftil)]amino}carboxamida,
ácido 2-cloro-5-{[(7-{[(7-{[(4-cloro-3-sulfofenil)amino]sulfonil}(2-naftil))amino]carbonilamino}(2-naftil))sulfo-
nil]amino}bencenosulfónico,
ácido 2-cloro-5-{[(7-{[(7-{[(4-cloro-3-sulfofenil)amino]sulfonil}-5-hidroxi(2-naftil))amino]-carbonilamino}-4-
hidroxi(2-naftil))sulfonil]amino}bencenosulfónico,
ácido 5-[({7-[3-(7-{[(3-carboxi-4-hidroxifenil)amino]sulfonil}(2-naftil))-2-oxoimidazolidinil](2-naftil)}sulfonil)amino]-2-hidroxibenzoico,
ácido 5-[({7-[3-(7-{[(3-carboxi-4-clorofenil)amino]sulfonil}(2-naftil))-2-oxoimidazolidinil](2-naftil)}sulfonil)
amino]-2-clorobenzoico,
ácido 2-cloro-5-{[(7-{[(N-(5-hidroxi-7-{[(3-sulfofenil)amino]sulfonil}(2-naftil))carbamoil]amino}(2-naftil))sul-
fonil]amino}benzoico,
ácido 5-{[(7-{[N-(7-{[(4-carboxifenil)amino]sulfonil}(2-naftil))carbamoil]amino}(2-naftil))sulfonil]amino}-2-
clorobenzoico;
ácido 5-{[(7-{[N-(7-{[(3-carboxifenil)amino]sulfonil}(2-naftil))carbamoil]amino}(2-naftil))sulfonil]amino}-2-
clorobenzoico
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
28. Compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula:
56
caracterizado porque
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de hidrógeno e hidroxilo;
cada R^{10} es, independientemente, arilo sustituido o heteroarilo sustituido;
al menos uno de los sustituyentes en R^{10} es R^{12};
cada R^{12} es, independientemente, -SO_{2}OR^{13}, -C(O)OR^{13}, -SO_{2}NR^{13}_{2}, -C(O)NR^{13}_{2}, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, un residuo de ácido fosfónico o un residuo de fosfonato; y
cada R^{13} es, independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
como un único estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros.
29. Compuesto según la reivindicación 28, caracterizado porque cada R^{10} es arilo sustituido.
30. Compuesto según la reivindicación 29, caracterizado porque cada R^{10} es fenilo sustituido.
31. Compuesto según la reivindicación 30, caracterizado porque cada R^{12} es, independientemente, -SO_{2}OR^{13},
-C(O)OR^{13} o -SO_{2}NR^{13}_{2}.
32. Compuesto según la reivindicación 31, caracterizado porque cada R^{12} es, independientemente, -SO_{2}OR^{13}.
33. Compuesto según la reivindicación 32, caracterizado porque cada R^{12} está adyacente en el anillo de fenilo a un sustituyente adicional.
34. Compuesto según la reivindicación 33, caracterizado porque el sustituyente adicional se selecciona de cloro e hidroxilo.
35. Compuesto según la reivindicación 28, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula:
57
concretamente, ácido 2-cloro-5-{[(7-{[(7-{[(4-cloro-3-sulfofenil)amino]sulfonil}-5-hidroxi(2-naftil)amino]-carbonil-
amino}-4-hidroxi(2-naftil))sulfonil]amino}-bencenosulfónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
36. Composición farmacéutica para tratar un estado patológico de un mamífero seleccionado del grupo que consiste en hiperglucemia, diabetes tipo I y diabetes tipo II, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
37. Composición farmacéutica según la reivindicación 36, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 35.
38. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para tratar un estado patológico en un mamífero seleccionado del grupo que consiste en hiperglucemia, diabetes tipo I y diabetes tipo II.
39. Uso según la reivindicación 38, caracterizado porque el medicamento comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 35.
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