DE60017554T2 - Naphthalin-harnstoffe als glukoseaufnahmeverstärker - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • (a) Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Steigerung der Insulin-abhängigen Glucoseaufnahme. Spezieller betrifft die Erfindung Verbindungen, welche die Insulin-Rezeptor-Kinase aktivieren, was zu einer gesteigerten Glucose-Aufnahme führt. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von Hyperglykämie bei Menschen und insbesondere Verfahren zur Behandlung von Diabetes Typ II.
  • (b) Beschreibung des Standes der Technik
  • Unter den vielen Funktionen, die von Peptid- und Protein-Hormonen im Metabolismus ausgeübt werden, befindet sich die Fähigkeit, mit hoher Spezifität mit Rezeptoren wechselzuwirken. Der Insulin-Rezeptor ist auf praktisch allen Zellen und mit hohen Konzentrationen auf den Zellen der Leber, der Skelettmuskulatur und des Fettgewebes vorhanden. Die Stimulation des Insulin-Rezeptors mit Insulin ist ein wesentliches Element im Kohlenhydrat-Metabolismus und in der Kohlenhydrat-Speicherung.
  • Diabetikern fehlt entweder eine ausreichende endogene Sekretion des Insulin-Hormons (Typ I) oder sie weisen einen Insulin-Rezeptor-vermittelten Signalübertragungsweg auf, der gegenüber endogenem oder exogenem Insulin resistent ist (Typ II oder nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM)). Diabetes Typ II ist die häufigste Form von Diabetes und beeinträchtigt etwa 5 % der Individuen in den Industrienationen. Bei Diabetikern vom Typ II zeigen die hauptsächlichen auf Insulin antwortenden Gewebe, wie Leber, Skelettmuskulatur und Fett, eine Insulinresistenz (Haring und Mehnert, Diabetologia 36:176–182 (1993); Haring et.al., Diabetologia, 37 Suppl. 2:S149–54 (1994)). Die Resistenz gegen Insulin bei Diabetes Typ II ist kom plex und wahrscheinlich multifaktoriell, scheint aber durch ein beeinträchtigtes Signal vom Insulin-Rezeptor zum Glucose-Transportsystem und zur Glycogen-Synthase verursacht zu sein. Die Beeinträchtigung der Insulin-Rezeptor-Kinase ist mit der Pathogenese dieses Signalübertragungs-Defekts in Verbindung gebracht worden. Eine Insulinresistenz wird auch bei vielen nicht zuckerkranken Individuen gefunden und kann ein zugrunde liegender ätiologischer Faktor bei der Entwicklung der Krankheit sein (Reaven, Diabetes, 37: 1595–1607 (1988)).
  • Es ist eine beträchtliche Information über den Insulin-Rezeptor selbst bekannt. Der Rezeptor besteht aus vier separaten Untereinheiten, die aus zwei identischen α- und zwei identischen β-Ketten bestehen. Die β-Untereinheiten enthalten Tyrosin-Kinase-Aktivität und die ATP-Bindungsstellen. Der Insulin-Rezeptor wird durch Autophosphorylierung der Schlüssel-Tyrosinreste in seiner zytoplasmatischen Tyrosin-Kinase-Domäne aktiviert. Diese Autophosphorylierung ist für die anschließende Aktivität des Insulin-Rezeptors erforderlich. Die Autophosphorylierung stabilisiert die aktivierte Rezeptor-Kinase, was eine Phosphorylierungs-Kaskade zur Folge hat, an der intrazelluläre Signalübertragungs-Proteine beteiligt sind.
  • Zur Zeit gibt es begrenzte pharmakologische Ansätze zur Behandlung von Diabetes Typ II. Insulin wird derzeit als Behandlung verwendet, ist aber unvorteilhaft, da Insulin injiziert werden muss. Obwohl mehrere Peptid-Analoga von Insulin beschrieben worden sind, behält keines mit einem Molekulargewicht unter etwa 5000 Dalton die Aktivität bei. Einige Peptide, die mit Stellen auf der β-Untereinheit des Insulin-Rezeptors wechselwirken, haben eine Verstärkung der Aktivität des Insulins an seinem Rezeptor gezeigt (Kole et al., J. Biol. Chem. 271:31619–31626 (1996)); Kasuya et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 200:777–783 (1994)). Kohanski und andere haben über eine Vielfalt von polykationischen Spezies berichtet, die eine Basalwirkung erzeugen, aber die Insulin-Wirkung wenig verstärken (Kohanski, J. Biol. Chem. 264: 20984–20991 (1989); Xu et al., Biochemistry 30:11811–11819 (1991)). Diese Peptide wirken offensichtlich auf die zytoplasmatische Kinase-Domäne des Insulin-Rezeptors ein.
  • Zusätzlich wurde gefunden, dass gewisse Nicht-Peptid-Komponenten die Agonisten-Wirkungen von Pepetid-Hormonen verstärken, aber keine scheint direkt auf die Insulin-Rezeptor-Kinase einzuwirken. Beispielsweise wurde die Fähigkeit von Thiazolidindionen, wie Pioglitazon, beschrieben, die Adipozyten-Differenzierung zu verstärken (Kletzien et al., Mol. Pharmacol. 41:393 (1992)). Diese Thiazolidindione stellen eine Klasse von potenziellen antidiabetischen Verbindungen dar, welche die Antwort von Zielgeweben auf Insulin verstärken (Kobayashi, Diabetes, 41:476 (1992)). Die Thiazolidindione schalten den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor γ (PPARγ) an, den Zellkern-Transkriptionsfaktor, der an der Adipozyten-Differenzierung beteiligt ist (Klieweret al., J. Biol. Chem., 270:12953 (1995)), und weisen keine direkte Wirkung auf die Insulin-Rezeptor-Kinase auf. Andere Antidiabetes-Mittel, die derzeit in Verwendung sind, umfassen sowohl Insulin-Sekretagoga (wie die Sulfonylharnstoffe) als auch Biguanidine (wie Methformin), welche den Leber-Glucose-Ausstoß hemmen. Bis heute haben sich Nicht-Peptid-Substanzen, welche die aktivierende Wirkung von Insulin auf den Insulin-Rezeptor nachahmen, der Entdeckung entzogen.
  • Bisnaphthalinharnstoffe sind in der Literatur bekannt. Sie werden umfangreich als Polysulfonsäure-Derivate von Suramin und als Azofarbstoffe beschrieben. Eine Vielfalt dieser polyanionischen Sulfonsäure-Derivate ist als potentielle Therapeutika für eine Vielfalt von Krankheitsindikationen eingeführt worden. Das 1917 beschriebene Suramin ist eine Polysulfonsäure, die umfangreich untersucht worden ist (Dressel, J. Chem. Ed., 38:585 (1961); Dressel, J. Chem. Ed., 39:320 (1962)). Es findet therapeutische Verwendungen als Wurmmittel und Antiprotozoenmittel. In jüngerer Zeit wurde es als Inhibitor der Reversen Transkriptase in gewissen Vogel- und Mäuse-Retroviren beschrieben (De Glercq, Cancer Letter, 8:9 (1979); Mitsuya et al., Science 226:172 (1984); Gagliardi et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 41:117 (1988); Doukas et al., Cancer Res. 55:5161 (1995); Mohan et al., Antiviral Chem, 2:215 (1991)). Es gibt große Zahlen von mit Suramin verwandten Verbindungen. Die meisten der Suramin-Analoga, die mitgeteilt worden sind, weisen mehrere Sulfonsäure-Funktionalitäten an jedem Arylring auf. Neuere Untersuchungen zeigen an, dass polyanionische Suramin-Analoga eine antiangiogenetische, antiproliferative Wirkung und eine antivirale Wirkung aufweisen (Gagliardi et al., Cancer Chemother.
  • Pharmacol., 41:117 (1988); Doukas et al., Cancer Res., 55:5161 (1995); Mohan et al., Antiviral Chem., 2:215 (1991)). Eine Anzahl von Bisnaphthylsulfonsäuren ist in der Patentliteratur als Komplement-Inhibitoren beschrieben worden ( US 4132730 , US 4129591 , US 4120891 , US 4102917 , US 4051176 ). Zusätzlich gibt es eine Anzahl von Azofarbstoff-Patenten ( DE 19521589 , US 3716368 , DE 2216592 , FR 1578556 ), die polysulfonierte Naphthalinazo-Verbindungen offenbaren. Bisnaphthalinharnstoff-2-sulfonamid-3-azo-Verbindungen sind lediglich als Aufzeichnungsflüssigkeit mitgeteilt worden ( JP 58191772 ). Jedoch ist keines der Suramin-Analoga oder keiner der Azofarbstoffen als bei der Behandlung von Hyperglykämie oder Diabetes nützlich vorgeschlagen worden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung ist auf Bisnaphthalinharnstoffe, welche die Glucose-Aufnahme in Säugern verstärken, und auf pharmazeutische Zusammensetzungen derselben gerichtet.
  • In einer ersten Ausführungsform stellt diese Erfindung Verbindungen der Formel I:
    Figure 00040001
    in der
    R1 und R2 Substituenten an den Ringen A sind und unabhängig -SO2NR7 2, -C(O)NR7 2, -NR7SO2R7, -NR7C(O)R7, -SO2OR7, -C(O)OR7, -OSO2R7 oder -OC(O)R7 sind;
    R3 und R4 unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl sind oder R3 und R4 zusammen -(CH2)2-, -(CH2)3- oder (-CH2)4- sind;
    R5 und R6 unabhängig Wasserstoff, (C1-C20)-Alkyl, substituiertes (C1-C20)-Alkyl, Cyano, Halogen, Nitro, -SR8, -C(O)R8, -SO2OR8, -OSO2R8, -SO2NR8 2, -NR8SO2R8, -OC(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8 2, -NR8C(O)R8, -OR8 oder -NR8 2 sind;
    R7 und R8 jeweils unabhängig Wasserstoff, (C1-C20)-Alkyl, substituiertes (C1-C20)-Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aryl-(C1-C6)-alkyl, substituiertes Aryl-(C1-C6)-alkyl, Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl, substituiertes Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sind;
    jedes Y unabhängig (C1-C20)-Alkyl, substituiertes (C1-C20)-Alkyl, Cyano, Halogen, Nitro, -SR, -OR oder -NR2 ist, dadurch gekennzeichnet, dass jedes R unabhängig Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder substituiertes (C1-C6)-Alkyl ist;
    jedes x unabhängig 0, 1 oder 2 ist; und
    der "linker" einen Kohlenstoff, der als c bezeichnet wird, mit einem Kohlenstoff, der als d bezeichnet wird, verbindet und:
    Figure 00050001
    ist,
    und wobei, falls R1 und R2 beide -SO2OH sind, dann:
    • (i) weder R5 noch R6 für -SO2OR8 oder -OSO2R8 steht; und
    • (ii) R5 und R6 nicht beide aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy und Wasserstoff besteht, falls nicht mindestens ein (Y)x für (Y')x' steht, worin x' für 1 oder 2 steht und Y' ein Halogen ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben als ein einzelnes Stereoisomer oder eine Mischung von Stereoisomeren bereit.
  • Diese Verbindungen können als Glucose-Aufnahme-Agonisten und bei der Behandlung von Hyperglykämie und Diabetes nützlich sein.
  • In einer zweiten Ausführungsform stellt diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die (a) einen pharmazeutisch verträglichen Träger und (b) als aktiven Bestandteil eine Verbindung der ersten Ausführungsform umfassen.
  • Diese Zusammensetzungen sind zur Stimulierung der Aufnahme von Glucose in Zellen in einem Säuger oder zur Behandlung eines Säuger-Krankheitszustandes nützlich, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hyperglykämie, Diabetes Typ I und Diabetes Typ II.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind zur Stimulierung der Kinase-Aktivität des Insulin-Rezeptors nützlich, indem man den Insulin-Rezeptor oder den Kinase-Teil desselben mit einer Verbindung in einer Menge in Kontakt bringt, die ausreicht, um die Kinase-Aktivität des Insulin-Rezeptors zu stimulieren.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch zur Aktivierung des Insulin-Rezeptors nützlich, indem man den Insulin-Rezeptor oder den Kinase-Teil desselben mit einer Verbindung in einer Menge in Kontakt bringt, die ausreicht, um die Aktivierung des Insulin-Rezeptors zu bewirken.
  • Weiter sind die Verbindungen dieser Erfindung zur Stimulierung der Aufnahme von Glucose in Zellen nützlich, die den Insulin-Rezeptor aufweisen, indem man die Zellen gegebenenfalls in Anwesenheit von Insulin mit einer Verbindung in einer Menge in Kontakt bringt, die ausreicht, um die Aufnahme von Glucose in die Zellen zu stimulieren. Die Aufnahme von Glucose in Zellen in einem Säuger kann durch Verabreichung der Verbindung der Erfindung an den Säuger bewirkt werden.
  • In weiteren Ausführungsformen stellt die Erfindung Verfahren zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Hyperglykämie, Diabetes Typ I oder Diabetes Typ II bei einem Säuger, wie einem Menschen, bereit.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt die Phosphorylierung von IRS-1 und des Insulin-Rezeptors mit der Verbindung 15 mit und ohne Insulin.
  • 2 ist eine graphische Darstellung, welche die Zunahme der Phosphorylierung des Insulin-Rezeptors zeigt, wenn er mit den Verbindungen 13 und 15 in verschiedenen Konzentrationen behandelt wird.
  • 3 sind graphische Darstellungen, welche die Erhöhung der Glucose-Aufnahme von Zellen zeigen, wenn sie mit den Verbindungen 13 oder 15 in Anwesenheit oder Abwesenheit von Insulin behandelt werden.
  • 4 zeigt den Glucosetransport-Effekt der Verbindung 13 oder 15 in Anwesenheit oder Abwesenheit von Wortmannin.
  • 5 zeigt den Glucosetransport-Effekt der Verbindung 15 in Anwesenheit oder Abwesenheit von Wortmannin und Cytochalasin B.
  • 6 zeigt die GLUT4-Immunfluoreszenz von Zellen, wenn sie mit der Verbindung 15 behandelt worden sind.
  • 7 zeigt die Wirkung der Verbindung 15 auf den Insulin- und EGF-Rezeptor.
  • 8 ist eine graphische Darstellung, welche die Blutglucose-erniedrigende Wirkung der Verbindung 15 mit Insulin in einer db/db-Maus zeigt.
  • 9 ist eine graphische Darstellung, welche die Blutglucose-erniedrigende Wirkung der Verbindung 15 allein in einer db/db-Maus zeigt.
  • 10 zeigt die Wirkung der Verbindung 15 auf gewisse Blut-Komponenten in einer ob/ob-Maus.
  • 11 zeigt die Wirkung der Verbindung 15 auf Blutglucose-Spiegel in einer STZ/HFD-Ratte.
  • 12 zeigt den Grad der Insulin-Rezeptor-Phosphorylierung, die in Muskelgewebe nach oraler Verabreichung der Verbindung 15 gefunden wird.
  • 13 zeigt die Wirkung der Verbindung 15 nach 3 einzelnen täglichen Dosen in der db/db-Maus.
  • 14 zeigt die Wirkung der Verbindung 15 nach 3 einzelnen täglichen Dosen in der STZ/HFD-Ratte.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • (a) Definitionen und allgemeine Parameter
  • "Alkyl" wie in "Alkyl" oder "Alkyloxy" bedeutet eine einwertige (C1-C20)-Hydrocarbyl-Einheit, die linear, verzweigt oder cyclisch sein kann. "Niederalkyl" wie in "Niederalkyl" oder "Halogenniederalkyl", "Aryl(nieder)alkyl" oder "Heteroaryl(nieder)alkyl" bedeutet ein (C1-C6)-Alkyl. Der Ausdruck "Niederalkyl" schließt Einheiten wie Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopentyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclohexyl ein. (C1-C4)-Niederalkyle sind bevorzugt. "Niederalkyl", wie hierin verwendet, schließt Einheiten mit einer olefinischen Bindung, wie Allyl, ein.
  • Ein "substituiertes Alkyl" oder "substituiertes Niederalkyl" ist in Alkyl oder Niederalkyl, das typisch mit einer Einheit wie Aryl, R'-substituiertem Aryl, Heteroaryl, Nitro, Cyano, Halogen, -OR, -SR, -COR, -OC(O)R, -C(O)OR, -NR2, -OSO2R, -SO2OR, -SO2NR2, -NRSO2R, -CONR2 oder NRCOR mono-, di- oder trisubstituiert ist, worin jedes R unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, R'-substituiertes Niederalkyl, Aryl, R'-substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(nieder)alkyl, R'-substituiertes Aryl(nieder)alkyl oder Aryl(nieder)alkyl ist und jedes R' unabhängig Hydroxy, Halogen, Niederalkoxy, Cyano, Thio, Nitro, Niederalkyl, Halogenniederalkyl oder Amino ist. Substituierte Alkyle oder substituierte Niederalkyle, die mit einem bis drei Substituenten substituiert sind, welche aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Cyano, Halogen, Niederalkyloxy, Thio, Nitro, Amino oder Hydroxy besteht, sind besonders bevorzugt.
  • Der Ausdruck "Halogenniederalkyl" bedeutet ein Niederalkyl, das mit einer bis drei Halogengruppen substituiert ist, und wird weiter durch Reste wie -CF3, -CH2CF3 und -CH2CCl3 beispielhaft erläutert.
  • "Aryl" wie in "Aryl", "Aryloxy" und "Aryl(nieder)alkyl" bedeutet einen Rest, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoff, der 6 bis 20 Ringkohlenstoffatome enthält, mit einem einzigen Ring (z.B.Phenyl) oder zwei oder mehr kondensierten Ringen, bevorzugter 2 oder 3 kondensierten Ringen (z.B. Naphthyl), oder zwei oder mehr aromatischen Ringen, bevorzugt 2 oder 2 aromatischen Ringen, die durch eine Einfachbindung verknüpft sind (z.B. Biphenyl), abstammt. Das Aryl ist bevorzugt C6-C16 und noch bevorzugter C6 bis C14.
  • Ein "substituiertes Aryl" ist ein Aryl-Rest, der mit einer Einheit wie einem Hydroxy-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Hydroxyisoxazolyl-, Phosphonsäure- oder Phophonat-Rest, Alkyl, R'-substituiertem Alkyl, Halogen, Trifluormethyl. Cyano, Nitro, -SR, -OR, -COR, -OCOR, -SO2OR, -OSO2R, -SO2NR2, -NRSO2R, -COOR, -NR2, -CONR2 oder -NRCOR unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist, wobei jedes R unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, R'-substituiertes Niederalky, Aryl, R'-substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(nieder)alkyl, R'-substituiertes Aryl(nieder)alkyl oder Aryl(nieder)alkyl ist und jedes R' unabhängig Hydroxy, Halogen, Niederalkyloxy, Cyano, Thio, Nitro, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Amino oder -COOR ist, worin R wie vorstehend definiert ist. Besonders bevorzugte Substituenten an einem substituierten Aryl sind Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Halogen, Cyano, Thio, Nitro, Amino, Niederalkyloxy oder Hydroxy. Die Reste -SO2OR, -SO2NR2, -COOR und -CONR2, worin R Wasserstoff oder Niederalkyl ist, sind ebenfalls besonders bevorzugte Substituenten von substituierten Arylen an den Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • "Heteroaryl" wie in "Heteroaryl" und "Heteroaryl(nieder)alkyl" bedeutet einen Rest, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoff abstammt, der 5 bis 14 Ringatome enthält, von denen 1 bis 5 Heteroatome sind, die unabhängig aus N, O oder S ausgewählt sind, und monocyclische, kondensierte heterocyclische und kondensierte carbocyclische und heterocyclische aromatische Ringe einschließt (z.B. Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrimidinyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Indolyl, Isobenzofuranyl, Purinyl, Isochinolyl, Pteridinyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Chinolyl usw.).
  • Ein "substituiertes Heteraryl" kann einen bis drei Substituenten aufweisen, wie Alkyl, R'-substituiertes Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -SR, -OR, -COR, -OOCR, -OSO2R, -SO2OR, -SO2NR2, -NRSO2R, -OOCR, -NR2, -CONR2 oder -NRCOR, worin jedes R unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, R'-substituiertes Niederalkyl, Aryl, R'-substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(nieder)alkyl, Aryl(nieder)alkyl oder R'-substituiertes Aryl(nieder)alkyl ist und jedes R' unabhängig Hydroxy, Halogen, Niederalkyloxy, Cyano, Thio, Nitro, Niederalkyl, Halogenniederalkyl oder Amino ist. Zusätzlich können irgendwelche zwei benachbarten Substituenten an dem Heteroaryl gegebenenfalls zusammen ein Niederalkylendioxy bilden. Besonders bevorzugte Substituenten an dem substituierten Heteroaryl umfassen Hydroxy, Halogen, Niederalkyloxy, Cyano, Thio, Nitro, Niederalkyl, Halogenniederalkyl oder Amino.
  • "Heterocyclyl" bedeutet einen Rest, der von einem aliphatischen, cyclischen Kohlenwasserstoff abgeleitet ist, der 5 bis 14 Ringatome enthält, von denen 1 bis 5 Heteroatome sind, die unabhängig aus N, O oder S ausgewählt sind. Monocyclische Ringe (z.B. Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl usw.) sind bevorzugt.
  • Ein "substituiertes Heterocyclyl" kann einen bis drei Substituenten aufweisen, bevorzugt Substituenten wie ein Alkyl, R'-substituiertes Alkyl, Halogen, Cyano, Nitro, -SR, -OR, -COR, -OOCR, -SO2OR, -OSO2R, -SO2NR2, -NRSO2R, -COOR, -NR2, -CONR2 oder -NRCOR, worin jedes R unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, R'-substituiertes Alkyl, Aryl, R'-substituiertes Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl(nieder)alkyl, Aryl(nieder)alkyl oder R'-substituiertes Aryl(nieder)alkyl ist und jedes R' unabhängig Hydroxy, Halogen, Niederalkyloxy, Cyano, Thio, Nitro, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Halogen oder Amino ist ist. Bevorzugte Substituenten an einem substituierten Heterocyclyl umfassen Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Halogen, Cyano, Thio, Amino, Niederalkyloxy oder Hydroxy.
  • "Aryl(nieder)alkyl" bedeutet einen Niederalkyl-Rest, der mit einem Aryl substituiert ist, wie vorstehend definiert. Ein "substituiertes Aryl(nieder)alkyl" bedeutet einen Aryl(nieder)alkyl-Rest mit einem bis drei Substituenten an dem Aryl-Teil oder dem Alkyl-Teil des Restes oder an beiden.
  • "Heteroaryl(nieder)alkyl" bedeutet einen Niederalkyl-Rest, der mit einem Heteroaryl substituiert ist, wie vorstehend definiert. Ein "substituiertes Heteroaryl(nieder)alkyl" bedeutet einen Heteroaryl(nieder)alkyl-Rest mit einem bis drei Substituenten an dem Heteroaryl-Teil oder dem Alkyl-Teil des Restes oder an beiden.
  • Ein "Niederalkyloxy" bedeutet einen Rest -OR, in dem R Niederalkyl ist.
  • "Halogen" bedeutet Brom, Fluor oder Chlor.
  • Ein "nicht-störender Substituent" bedeutet einen Substituenten, der, wenn er an einer gegebenen Verbindung vorliegt, eine spezielle, gewünschte Bioaktivität der Verbindung, wie die Fähigkeit der Verbindung, die Kinase-Aktivität des Insulin-Rezeptors zu stimulieren, den Insulin-Rezeptor zu aktivieren oder die Aufnahme von Glucose in den Insulin-Rezeptor aufweisende Zellen zu stimulieren, nicht wesentlich verringert oder auf andere Weise hemmt. Die Anwesenheit eines nicht-störenden Substituenten sollte die Bioaktivität der Verbindung um nicht mehr als etwa 30 nachteilig beeinflussen. Bevorzugt verringert der nicht-störende Substituent die Bioaktivität der Verbindung um weniger als etwa 10 %. Am bevorzugtesten verringert der nicht-störende Substituent die Bioaktivität der Verbindung in keinem nachweisbaren Maß. Jedoch muss die Auswirkung der Anwesenheit des nicht-störenden Substituenten an der Verbindung nicht neutral sein. Beispielsweise kann der nicht-störende Substituent gegebenenfalls eine spezielle Bioaktivität der Verbindung erhöhen. Geeignete nicht-störende Substituenten umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cyano, Halogen, Nitro, -SR, -OR und -NR2, worin jedes R unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl oder substituiertes Niederalkyl ist.
  • Eine "Azo-Verknüpfung" ist die Gruppe -N=N-. Eine typische "Amid-Verknüpfung" ist die Gruppe
    Figure 00110001
    in der R Alkyl, Aryl oder Wasserstoff sein kann.
  • Ein "pharmazeutisch verträgliches Salz" kann irgendein Salz sein, das von einer anorganischen oder organischen Säure oder einer anorganischen oder organischen Base abgeleitet ist. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Anion" bezeichnet das Anion eines derartigen Säureadditionssalzes. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Kation" bezeichnet ein Kation, das durch Addition einer Base gebildet ist. Das Salz und/oder das Anion oder Kation werden so gewählt, dass sie nicht biologisch oder auf andere Weise unerwünscht sind.
  • "Stereoisomere" sind Verbindungen, welche die gleiche Reihenfolge von kovalenten Bindungen aufweisen und sich in der relativen Anordnung ihrer Atome im Raum unterscheiden.
  • "Innere Salze" oder "Zwitterionen" können durch Übertragung eines Protons von der Carboxylgruppe auf das freie Elektronenpaar des Stickstoffatoms in der Aminogruppe gebildet werden.
  • "Therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge, welche, wenn sie einem Säuger zur Behandlung einer Krankheit verabreicht wird, ausreicht, um eine derartige Behandlung für die Krankheit zu bewirken.
  • "Behandeln" oder "Behandlung" einer Krankheit bei einem Säuger umfasst:
    • (1) Verhüten, dass die Krankheit in einem Säuger auftritt, der für die Krankheit anfällig sein kann, aber noch nicht die Symptome der Krankheit erfährt oder zeigt,
    • (2) Hemmen der Krankheit, d.h. Anhalten ihrer Entwicklung, oder
    • (3) Mildern der Krankheit, d.h. Verursachen des Rückgangs der Krankheit.
  • Der "Kinase-Teil derselben" mit Bezug auf den Insulin-Rezeptor bedeutet die zytoplasmatische Tyrosin-Kinase-Domäne des Insulin-Rezeptors.
  • (b) Nomenklatur
  • Die Verbindungen der Formel I werden, wie nachstehend mit Bezug auf die Formel Ia beschrieben, nummeriert und benannt.
  • Figure 00130001
    Formel Ia
  • In der Verbindung der Formel Ia liegt der Substituent R1 an der Position 7 des Naphthalinrings vor und liegt R2 an der Position 2 des Naphthalinrings vor. Wenn zum Beispiel R1 für SO2OH steht, R2 für SO2OH steht, R3 für H steht, R4 für H steht, R5 für H steht, R6 für H steht und der Aminocarbonylamino-Linker am C2 des Naphthalinrings mit dem Substituenten R5 angebracht ist und am C7 des Naphthalinrings mit dem Substituenten R6 angebracht ist, ist der Name der Verbindung:
    7-{[(7-Sulfo-2-naphthyl)amino]carbonylamino}naphthalin-2-sulfonsäure
  • (c) Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen derselben
  • In einem Aspekt umfassen die Verbindungen der Erfindung Verbindungen der Formel I:
    Figure 00130002
    Formel I in der der Linker einen Kohlenstoff, der als c bezeichnet ist, mit einem Kohlenstoff, der als d bezeichnet ist, verbindet.
    und pharmazeutisch verträgliche Salze derselben als einzelne Stereoisomere oder Mischungen von Stereoisomeren.
  • Bevorzugt umfassen die Verbindungen der Formel I Verbindungen der Formel Ia
    Figure 00140001
    Formel Ia oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben als einzelnes Stereoisomer oder Mischung von Stereoisomeren, worin R1 bis R6, Y und x wie vorstehend für die Formel I definiert sind.
  • Bevorzugt ist jeder nicht-störende Substituent Y Alkyl, substituiertes Alkyl, Cyano, Halogen, Nitro, -SR9, -OR9 oder -NR92, worin jedes R9 unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl oder substituiertes Niederalkyl ist. Am bevorzugtesten ist jedes Y Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkyloxy, Cyano, Halogen, Thio, Nitro, Amino oder Hydroxy.
  • In den Verbindungen der Formel I, Ia ist jedes x bevorzugt null oder eins. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist jedes x null.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Erfindung sind R1 und R2 unabhängig -SO2OR10, -C(O)OR10, -SO2NR11R10, -C(O)NR11R10, -OSO2R12, -OC(O)R10, -NR11SO2R10 oder -NR11C(O)R10; ist jedes R11 unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl; und ist jedes R10 unabhängig Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aryl(nieder)alkyl, substituiertes Aryl(nieder)alkyl, Heteroaryl(nieder)alkyl, substituiertes Heteroaryl(nieder)alkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl. R1 und R2 sind bevorzugt unabhängig -SO2NR11R10, -C(O)NR11R10, -NR11SO2R10 oder -NR11C(O)R10. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R11 Wasserstoff. Zum Beispiel sind in besonders bevorzugten Verbindungen R1 und R2 unabhängig -SO2NHR10 oder -NHSO2R10.
  • In einer alternativen bevorzugten Ausführungsform steht R1 für -SO2OR10, -C(O)OR10, -SO2NR11R10, -C(O)NR11R10, -OSO2R10, -OC(O)R10, -NR11SO2R10 oder -NR11C(O)R10 und steht R2 für -SO2OR11 oder -C(O)OR11, worin R10 und R11 wie vorstehend in dem vorangehenden Absatz definiert sind. R1 ist bevorzugt -SO2NR11R10, -C(O)NR11R10, -NR11SO2R10 oder -NR11C(O)R10. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R11 Wasserstoff. Beispielsweise steht in besonders bevorzugten Verbindungen R1 für -SO2NHR1 oder -NHSO2R10. In einer bevorzugten Ausführungsform steht R2 für -C(O)NR11 2 oder -C(O)OR11. In einer alternativen bevorzugten Ausführungsform steht R2 für -SO2NR11 2 oder -SO2OR11, wie -SO2OH.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist jedes R10 unabhängig ein substituiertes Alkyl, substituiertes Aryl, substituiertes Aryl(nieder)alkyl, substituiertes Heteroaryl(nieder)alkyl, substituiertes Heterocyclyl oder substituiertes Heteroaryl; steht mindestens einer der Substituenten an R10 für R12; ist jedes R12 unabhängig -SO2OR13, -C(O)OR13, -SO2NR13 2, -C(O)NR13 2, Hydroxy, Triazolyl, Tetrazolyl, Hydroxyisoxazolyl, ein Phosphonsäure-Rest, ein Phosphonat-Rest; und ist jedes R13 unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl. R10 in dieser Ausführungsform ist bevorzugt ein substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl. Es wird besonders bevorzugt, dass R10 ein substituiertes Phenyl ist. In bevorzugten Verbindungen der Erfindung steht jedes R12 unabhängig für -C(O)OR13, -C(O)NR13 2, -SO2OR13, Hydroxy, Triazolyl, Tetrazolyl, Hydroxyisoxazolyl, einen Phosphonsäure-Rest oder einen Phosphonat-Rest. Insbesondere wird bevorzugt, dass R12 für -C(O)OR13, -SO2OR13, Hydroxy, Triazolyl, Tetrazolyl, Hydroxyisoxazolyl, einen Phosphonsäure-Rest oder einen Phosphonat-Rest steht. Beispielsweise kann jedes R12 für -C(O)OH, -SO2OH13 oder -C(O)OCH3 stehen. In alternativen bevorzugten Verbindungen ist jedes R12 unabhängig -SO2OR13 oder -SO2NR132. Es wird besonders bevorzugt, dass R12 für -SO2OR13 steht. In besonders bevorzugten Verbindungen steht R12 für -SO2OH. Es wird bevorzugt, dass, wenn R12 für -C(O)OR13 oder -SO2OR13 steht, R12 an dem Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Ring benachbart zu einem Substituenten, wie Chlor oder Hydroxy, vorliegt.
  • In einer alternativen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist jedes R10 unabhängig ein Aryl, Heteroaryl, Aryl(nieder)alkyl oder Heteroaryl(nieder)alkyl. In dieser Ausführungsform ist R10 bevorzugt Phenyl, Pyridyl, Pyrazinyl oder Pyrimidinyl.
  • In noch anderen bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind R1 und R2 jeweils unabhängig -SO2NR7 2, -C(O)NR7 2, -SO2OR7 oder -C(O)OR7; und ist R7 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl. Bevorzugt sind R1 und R2 unabhängig -C(O)OR7 oder -C(O)NR7 2. In anderen bevorzugten Verbindungen der Formel I sind R1 und R2 jedoch unabhängig -SO2OR7 oder -SO2NR7 2. Beispielsweise können R1 und R2 beide -SO2OH sein. Bevorzugt sind, wenn R1 und R2 beide -SO2OH sind, R5 und R6 nicht beide entweder Hydroxy oder Wasserstoff.
  • Bevorzugt sind R3 und R4 der Verbindungen der Erfindung Wasserstoff.
  • Bevorzugt sind R5 und R6 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cyano, Halogen, Nitro, -OR8, -NR8 2 oder -SR8, worin jedes R8 unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, substituiertes Niederalkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aryl(nieder)alkyl, substituiertes Aryl(nieder)alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl(nieder)alkyl ist. Am bevorzugtesten sind R5 und R6 unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkyloxy, Nitro, Amino oder Thio. In vielen bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind R5 und R6 beide Wasserstoff oder Hydroxy.
  • Die Verbindungen der Formel I sind bevorzugt symmetrisch.
  • Verbindungen der Erfindung, die mehr als einen bevorzugten Substituenten umfassen, sind bevorzugt. Wenn eine Verbindung mehr bevorzugte Substituenten als eine zweite Verbindung umfasst, wird die erste Verbindung gegenüber der zweiten bevorzugt. Beispielsweise werden Verbindungen der Formel I, die bevorzugte Reste für jeden Substituenten R1 bis R4 und R10 bis R12 aufweisen, gegenüber denjenigen bevorzugt, die bevorzugte Reste nur für die Substituenten R1 bis R3 aufweisen.
  • Zum Beispiel umfassen bevorzugte Verbindungen der Erfindung diejenigen der Formel II:
    Figure 00170001
    Formel II in der R5 und R6 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Hydroxy; und jedes R10 unabhängig substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist; mindestens einer der Substituenten an R10 für R12 steht, jedes R12 unabhängig -SO2OR13, -C(O)OR13, -SO2NR13 2, -C(O)NR13 2, Triazolyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl, ein Phosphonsäure-Rest oder ein Phosphonat-Rest ist; und jedes R13 unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl ist,
    und pharmazeutisch verträgliche Salze derselben als einzelne Stereoisomere oder Mischungen von Stereoisomeren. Bevorzugt ist, wenn R12 für -CO(O)R13 oder -SO2OR13 steht, R12 an dem Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Ring einem Substituenten, wie Chlor oder Hydroxy, benachbart.
  • Weitere Beispiele für Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen diejenigen der Formel III:
    Figure 00180001
    Formel III in der R5 und R6 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Hydroxy; R10 substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist; mindestens einer der Substituenten an R10 für R12 steht; jedes R12 unabhängig -SO2OR13, -C(O)OR13, -SO2NR13 2, -C(O)NR13 2, Triazolyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl, ein Phosphonsäure-Rest oder ein Phosphonat-Rest ist; und jedes R13 unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl ist,
    und pharmazeutisch verträgliche Salze derselben als einzelne Stereoisomere oder Mischungen von Stereoisomeren. Bevorzugt ist, wenn R12 für -CO(O)R13 oder -SO2OR13 steht, R12 an dem Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclyl-Ring einem Substituenten, wie Chlor oder Hydroxy, benachbart.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, die folgenden Verbindungen:
    4-Hydroxy-7-{[(5-hydroxy-7-sulfo(2-naphthyl))amino]carbonylamino}naphthalin-2-sulfonsäure-Dinatriumsalz;
    3-{[(4-Hydroxy-7-{[(5-hydroxy-7-{[(3-sulfophenyl)amino]sulfonyl}(2-naphthyl))amino]carbonylamino}-2-naphthyl)sulfonyl]amino}benzolsulfonsäure;
    2-[6-({[5-(Carboxymethoxy)-7-sulfo(2-naphthyl)]amino}carbonylamino)-3-sulfonaphthyloxy]essigsäure;
    3-Brom-7-{[(6-brom-5-hydroxy-7-sulfo(2-naphthyl))amino]carbonylamino}-4-hydroxynaphthalin-2-sulfonsäure;
    4-[(2-Sulfophenyl)methoxy]-7-[({7-sulfo-5-[(2-sulfophenyl)methoxy](2-naphthyl)}amino)carbonylamino]naphthalin-2-sulfonsäure;
    4-Hydroxy-7-{[(5-methoxy-7-sulfo(2-naphthyl))amino]carbonylamino}naphthalin-2-sulfonsäure;
    4-Methoxy-7-{[(5-methoxy-7-sulfo(2-naphthyl))amino]carbonylamino}naphthalin-2-sulfonsäure;
    7-[({5-[(Ethoxycarbonyl)methoxy]-7-sulfo(2-naphthyl)}amino)carbonylamino]-4-hydroxynaphthalin-2-sulfonsäure;
    4-[(Ethoxycarbonyl)methoxy]-7-[({5-[(ethoxycarbonyl)methoxy]-7-sulfo-(2-naphthyl)}amino)carbonylamino]naphthalin-2-sulfonsäure;
    4-(3-Sulfopropoxy)-7-({[7-sulfo-5-(3-sulfopropoxy)(2-naphthyl)]amino}carbonylamino}naphthalin-2-sulfonsäure;
    4-Hydroxy-7-({[7-sulfo-5-(3-sulfopropoxy)(2-naphthyl)]amino}carbonylamino)naphthalin-2-sulfonsäure;
    N-(5-Hydroxy-7-sulfamoyl(2-naphthyl))[(5-hydroxy-7-sulfamoyl(2-naphthyl))amino]carboxamid;
    4-Hydroxy-7-{[(5-hydroxy-7-{[(3-sulfophenyl)amino]sulfonyl}(2-naphthyl))amino]carbonylamino}naphthalin-2-sulfonsäure;
    Methyl-3-({[4-hydroxy-7-({[5-hydroxy-7-({[3-(methoxycarbonyl)phenyl]amino}sulfonyl)(2-naphthyl)]amino}carbonylamino)-2-naphthyl]sulfonyl}amino)benzoat;
    3-{[(7-{[(7-{[(3-Carboxyphenyl)amino]sulfonyl}-5-hydroxy(2-naphthyl))amino]carbonylamino}-4-hydroxy-2-naphthyl)sulfonyl]amino}benzoesäure;
    4-{[(7-{[(7-{[(4-Carboxyphenyl)amino]sulfonyl}-5-hydroxy-(2-naphthyl))amino]carbonylamino}-4-hydroxy-2-naphthyl)sulfonyl]amino}benzoesäure;
    4-{[(4-Hydroxy-7-{[N-(5-hydroxy-7-sulfo(2-naphthyl))carbamoyl]amino}-2-naphthyl)sulfonyl]amino}benzoesäure;
    Methyl-4-({[4-hydroxy-7-({N-[5-hydroxy-7-({[4-(methoxycarbonyl)phenyl]amino}sulfonyl)(2-naphthyl)]carbamoyl}amino)-2-naphthyl]sulfonyl}amino)benzoat;
    4-Hydroxy-7-({[5-hydroxy-7-({[4-(methoxycarbonyl)phenyl]amino}sulfonyl)(2-naphthyl)]amino}carbonylamino)naphthalin-2-sulfonsäure;
    7-{[(7-Sulfo-2-naphthyl)amino]carbonylamino}naphthalin-2-sulfonsäure;
    7-{[(7-{[(3-Sulfophenyl)amino]sulfonyl}-2-naphthyl)amino]carbonylamino}naphthalin-2-sulfonsäure;
    3-{[(7-{[N-(7-{[(3-Sulfophenyl)amino]sulfonyl}-2-naphthyl)carbamoyl]amino}-2-naphthyl)sulfonyl]amino}benzolsulfonsäure;
    Methyl-3-({[7-({[7-({[3-(methoxycarbonyl)phenyl]amino}sulfonyl)-2-naphthyl]amino}carbonylamino)-2-naphthyl]sulfonyl}amino)benzoat;
    3-{[(7-{[N-(7-{[(3-Carboxyphenyl)amino]sulfonyl}-2-naphthyl)carbamoyl]amino}-2-naphthyl)sulfonyl]amino}benzoesäure;
    N-{7-[(Phenylamino)sulfonyl](2-naphthyl)}({7-[(phenylamino)sulfonyl](2-naphthyl)}amino)carboxamid;
    N-(7-{[(3-Sulfamoylphenyl)amino]sulfonyl}(2-naphthyl))[(7-{[(3-sulfamoylphenyl)amino]sulfonyl}(2-naphthyl))amino]carboxamid;
    N-{7-[(3-Pyridylamino)sulfonyl](2-naphthyl)}({7-[(3-pyridylamino)sulfonyl](2-naphthyl)}amino)carboxamid;
    N-{7-[(Pyrazin-2-ylamino)sulfonyl](2-naphthyl)}({7-[(pyrazin-2-ylamino)sulfonyl](2-naphthy])}amino)carboxamid;
    N-{7-[(Pyrimidin-2-ylamino)sulfonyl](2-naphthyl)}({7-[(pyrimidin-2-ylamino)sulfonyl](2-naphthyl)}amino)carboxamid;
    4-Methylphenyl3-[({7-[(N-{7-[({3-[(4-methylphenyl)oxysulfonyl]phenyl}amino)sulfonyl]-2-naphthyl}carbamoyl)amino]-2-naphthyl}sulfonyl)arnino]benzolsulfonat;
    4-Methylphenyl-4-[({7-[({7-[({4-[(4-methylphenyl)oxysulfonyl]phenyl}amino)sulfonyl]-2-naphthyl}amino)carbonylamino]-2-naphthyl}sulfonyl)amino]benzolsulfonat;
    7-[({7-[(Pyrimidin-2-ylamino)sulfonyl]-2-naphthyl}amino)carbonylamino]naphthalin-2-sulfonsäure;
    4-{[(7-{[N-(7-{[(4-Sulfophenyl)amino]sulfonyl}-2-naphthyl)carbamoyl]amino}-2-naphthyl)sulfonyl]amino}benzolsulfonsäure;
    Methyl-4-({[7-({N-[7-({[4-(methoxycarbonyl)phenyl]amino}sulfonyl)-2-naphthyl]carbamoyl}amino)-2-naphthyl]sulfonyl}amino)benzoat;
    4-{[(7-{[N-(7-{[(4-Carboxyphenyl)amino]sulfonyl}-2-naphthyl)carbamoyl]amino}-2-naphthyl)sulfonyl]amino}benzoesäure;
    Methyl-(2S)-2-({[7-({N-[7-({[(1S)-2-(4-hydroxyphenyl)-1-(methoxycarbonyl)ethyl]amino}sulfonyl)(2-naphthyl)]carbamoyl}amino)(2-naphthyl)]sulfonyl}amino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoat; und
    (2S)-2-({[7-({N-[7-({[(1S)-1-Carboxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]amino}sulfonyl)(2-naphthyl)]carbamoyl}amino)(2-naphthyl)]sulfonyl}amino)-3-(4-hydroxyphenyl)propansäure;
    und deren pharmazeutisch verträglichen Salze als einzelne Stereoisomere oder Mischungen von Stereoisomeren. Synthesen und Beschreibungen dieser Verbindungen sind in den nachstehenden Beispielen 1 bis 10 angegeben.
  • Gewisse Verbindungen der Erfindung können ein oder mehrere chirale Zentren enthalten. In derartigen Fällen fallen alle Stereoisomere in den Bereich dieser Erfindung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen die einzelnen isolierten Stereoisomere sowie Mischungen derartiger Stereoisomere.
  • Die Verbindungen der Erfindung umfassen weiter pharmazeutisch verträgliche Salze der hierin offenbarten Verbindungen. Diese pharmazeutisch verträglichen Salze sind zur Verwendung in allen Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geeignet.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen Salze, die gebildet werden können, wenn vorhandene saure Protonen mit anorganischen oder organischen Basen reagieren können. Typisch wird die Ausgangsverbindung mit einem Überschuss eines alkalischen Reagens, wie Nydroxid, Carbonat oder Alkoholat, das ein geeignetes Kation enthält, behandelt. Kationen wie Na+, K+, Ca2+ und NH4 + sind Beispiele für Kationen, die in pharmazeutisch verträglichen Salzen vorliegen. Die Na+-Salze sind besonders bevorzugt. Verträgliche anorganische Basen umfassen deshalb Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid. Salze können auch unter Verwendung von organischen Basen, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin und Thromethamin, hergestellt werden.
  • Wenn die Verbindung der Erfindung eine basische Gruppe enthält, kann ein Säureadditionssalz hergestellt werden. Säureadditionssalze der Verbindungen werden auf Standard-Weise in einem geeigneten Lösungsmittel aus der Ausgangsverbindung und einem Überschuss an Säure hergestellt, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure (was das Sulfat- und Eisulfat-Salz ergibt), Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Salicylsäure, p-Toluolsulfonsäure, Hexansäure, Heptansäure, Cyclopentanpropionsäure, Milchsäure, o-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Camphersulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-1-carbonsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, 4,4'-Methylenbis(3-hydroxy-2-naphthoe)säure, 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, t-Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Glucuronsäure, Glutaminsäure, 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, Stearinsäure, Muconsäure und dergleichen.
  • Gewisse Verbindungen der Erfindung bilden innere Salze oder Zwitterionen.
  • Die Erfindung schließt pharmazeutische Zusammensetzungen von allen Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen (i) eine Verbindung der Erfindung als aktiven Bestandteil und (ii) mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der Verbindungen dieser Erfindung oder von deren Derivaten können als Lösungen oder lyophilisierte Pulver für die parenterale Verabreichung formuliert werden. Pulver können durch Zugabe eines geeigneten Verdünnungsmittels oder eines anderen pharmazeutisch annehmbaren Trägers vor der Verwendung rekonstituiert werden. Die flüssige Formulierung ist im Allgemeinen eine gepufferte, isotone wässrige Lösung. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind normale isotone Kochsalzlösung, 5 % Dextrose in Wasser oder gepufferte Natrium- oder Ammoniumacetat-Lösung. Derartige Formulierungen sind insbesondere für die parenterale Verabreichung geeignet, können aber auch für die orale Verabreichung verwendet werden. Es kann wünschenswert sein, Hilfsstoffe zuzusetzen, wie Polyvinylpyrrolidinon, Gelatine, Hydroxycellulose, Akaziengummi, Polyethylenglycol, Mannit, Natriumchlorid oder Natriumcitrat. Alternativ können diese Verbindungen eingekapselt, tablettiert oder in einer Emulsion oder einem Sirup für die orale Verabreichung aufbereitet werden. Pharmazeutisch verträgliche feste oder flüssige Träger können zugesetzt werden, um die Zusammensetzung zu verbessern oder zu stabilisieren oder die Herstellung der Zusammensetzung zu erleichtern. Flüssige Träger umfassen Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Glycerin, Kochsalzlösung, Alkohole und Wasser. Feste Träger umfasse Stärke, Lactose, Calciumsulfat-Dihydrat, Kaolin, Magnesiumstearat oder Stearinsäure, Talkum, Pectin, Akaziengummi, Agar oder Gelatine. Der Träger kann auch ein Material zur verzögerten Freisetzung, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit einem Wachs, umfassen. Die Menge an festem Träger variiert, liegt aber bevorzugt zwischen etwa 20 mg und etwa 1 g pro Dosierungseinheit. Die pharmazeutischen Präparate werden gemäß herkömmlichen Verfahren der Pharmazie hergestellt, welche ein Mahlen, Mischen, eine Granulation und ein Komprimieren, wenn erforderlich, für Tablettenformen; oder ein Mahlen, Mischen und Füllen für Hartgelatinekapsel-Formen beinhalten. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, liegt das Präparat in Form eines Sirups, Elixiers, einer Emulsion oder einer wässrigen oder nicht-wässrigen Suspension vor. Eine derartige flüssige Formulierung kann direkt p.o. verabreicht oder in eine Weichgelatinekapsel abgefüllt werden. Auf Gewichtsprozent-Basis können typische pharmazeutische Zusammensetzungen 0,1 bis 95 % aktiven Bestandteil, bevorzugter 7 bis 80 % umfassen.
  • Einige spezielle Beispiele für geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen sind im nachstehenden Beispiel 24 beschrieben.
  • Typisch wäre eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einem Behälter mit einem Etikett abgepackt, welches die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung bei der Behandlung von Hyperglykämie, Diabetes Typ I und Diabetes Typ II oder einer Kombination von irgendwelchen dieser Krankheitszustände anzeigt. Die Verbindungen können prophylaktisch vor einer Mahlzeit verabreicht werden, um übermäßig erhöhte Glucose bei Diabetikern vom Typ II über eine Zeitspanne nach der Mahlzeit zu regulieren. Alternativ können die Verbindungen einem Diabetiker verabreicht werden, um übermäßig erhöhte Glucosespiegel zu normalisieren, wie sie durch eine Glucose-Überwachungsvorrichtung gemessen werden. Schließlich ist bekannt, dass die sehr geringe Menge an verbleibendem zirkulierendem Insulin, die bei Diabetikern vom Typ I gefunden wird, vom Körper verwendet wird, um eine schwere Lipolyse und die resultierende Ketoacidose zu verhüten. Diese Verbindungen können prophylaktisch gegen Ketoacidose bei Patienten vom Typ I verwendet werden. Die Verabreichung dieser Verbindungen könnte über eine Insulin-Rezeptor-Aktivierung nicht zur Regulierung des Blutzuckers, sondern zur Hemmung von schwerer Lipolyse bei Diabetikern vom Typ I, die keinen leichten Zugang zu Insulin haben, für eine Erleichterung der Ketoacidose sorgen.
  • (c) Verwendungsverfahren der Verbindungen der vorliegenden Erfindung
  • Es wurde gefunden, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Autophosphorylierung des Insulin-Rezeptor stimulieren (nachstehendes Beispiel 10 und 11). Zusätzlich wurde gezeigt, dass diese Verbindungen die Fähigkeit von Insulin erhöhen, den Transport von Glucose in kultivierte Fibroblasten-Zellen zu bewirken (nachstehendes Beispiel 12). Es wurde auch gezeigt, dass die Verbindungen Blutglucose-Spiegel in db/db-Mäusen auf Insulin-abhängige Weise erniedrigen (8 und 9, Beispiel 16; 11, Beispiel 18).
  • Die Fähigkeit der Verbindungen dieser Erfindung, die Autophosphorylierung des Insulin-Rezeptors zu stimulieren und die Aufnahme von Glucose in Zellen zu stimulieren, was in den nachstehenden speziellen Beispielen 10–23 demonstriert wird, zeigt deren Nützlichkeit bei der Behandlung und Handhabung von Patienten mit Diabetes. Ohne dass man durch irgendeine Theorie gebunden sein will, nimmt man an, dass die Verbindungen der Erfindung direkt auf die Kinase-Funktion des Insulin-Rezeptors einwirken und nicht notwendigerweise mit Insulin um eine Bindung an der Insulin-Bindungsstelle konkurrieren, noch die Aktivierung des Rezeptors durch einen Mechanismus bewirken, der demjenigen ähnlich ist, der von Insulin gezeigt wird. So sind sie in der Lage, direkt die Kinase zu einer Autophosphorylierung zu aktivieren, die Wirkung von Insulin zu potenzieren, die Kinase-Funktion des Rezeptors bei der Phosphorylierung von exogenen Substraten zu aktivieren und eine erhöhte Auf nahme von Glucose durch Adipozyten und Insulin-Rezeptor-tragende Zellen allgemein zu bewirken und die Blutglucose bei diabetischen Patienten zu erniedrigen. Deshalb können aufgrund der Wirkungen der Verbindungen der Erfindung diese verwendet werden, um die Kinase-Aktivität eines Insulin-Rezeptors zu stimulieren, die Aktivierung des Insulin-Rezeptors durch Insulin zu verstärken, die Stimulierung einer zellulären Glucose-Aufnahme durch Insulin zu verstärken und die Glucose-Aufnahme bei diabetischen Patienten zu stimulieren. So sind die Verbindungen dieser Erfindung bei der Behandlung von Hyperglykämie und Diabetes bei Säugern nützlich.
  • Ein Aspekt der Erfindung ist auf ein Verfahren zur Stimulierung der Kinase-Aktivität des Insulin-Rezeptors gerichtet. Dieses Verfahren umfasst das In-Kontakt-Bringen des Insulin-Rezeptors oder des Kinase-Teils desselben mit einer Verbindung der Erfindung in einer Menge, die ausreicht, um die Kinase-Aktivität des Insulin-Rezeptors zu stimulieren. Durch Stimulierung der Kinase-Aktivität des Insulin-Rezeptors werden sowohl die Autophosphorylierung als auch die Phosphorylierung von exogenen Substraten verstärkt. Die Stimulation der Kinase-Aktivität des Insulin-Rezeptors kann entweder in vivo oder in vitro stattfinden. Das Verfahren zur Stimulierung der Kinase-Aktivität des Insulin-Rezeptors kann gegebenenfalls auch das In-Kontakt-Bringen des Insulin-Rezeptors mit Insulin umfassen.
  • Es wurde demonstriert, dass die Verbindungen der Erfindung eine stimulierende Aktivität am Insulin-Rezeptor mit einer anschließenden Erniedrigung der zirkulierenden Glucosespiegel für eine potentielle therapeutische Wirkung bei der Diabetes-Krankheit zeigen. Ähnlich weisen andere Verbindungen, welche die gleichen Wirkungen auf den Insulin-Rezeptor und demgemäß auf zirkulierende Glucose zeigen, das Potential auf, für die Behandlung der Diabetes-Krankheit nützlich zu sein. Die in diesem Patent beanspruchten Verbindungen können als Modell verwendet werden, um andere neue Mittel zu entdecken, die auf den Insulin-Rezeptor einwirken und dadurch zirkulierende Glucosespiegel bei diabetischen Patienten erniedrigen. Die Schritte in einem Verfahren, in dem diese Mittel verwendet werden können, um neue Insulin-Rezeptor-Agonisten/Aktivatoren und Glucoseerniedrigende therapeutische Mittel zu entdecken, können anhand des Folgenden erzielt werden. Die Verbindungen können verwendet werden, um Assays zu validieren, zu optimieren und standardisieren, welche für die Entdeckung von anderen Verbindungen erforderlich sind, die:
    • 1. die zytoplasmatische Kinase-Domäne der Insulin-Rezeptor-Kinase oder die Insulin-Rezeptor-Kinase aktivieren/stimulieren;
    • 2. den Insulin-Rezeptor aktivieren/stimulieren;
    • 3. die Glucose-Aufnahme in Zellen und Gewebe stimulieren;
    • 4. zirkulierende Glucosespiegel bei Säugern erniedrigen;
    • 5. zirkulierende Glucosespiegel bei Menschen erniedrigen;
    • 6. die Lipolyse in Zellen und Geweben hemmen;
    • 7. die Lipolyse in Säugern hemmen.
  • Diese Verbindungen können als Fixpunkt verwendet werden, um Verbindungen zu entdecken, die in Assays eine verbesserte Aktivität zeigen und die:
    • 1. die zytoplasmatische Kinase-Domäne der Insulin-Rezeptor-Kinase oder die Insulin-Rezeptor-Kinase aktivieren/stimulieren;
    • 2. den Insulin-Rezeptor aktivieren/stimulieren;
    • 3. die Glucose-Aufnahme in Zellen und Gewebe stimulieren;
    • 4. zirkulierende Glucosespiegel bei Säugern erniedrigen;
    • 5. zirkulierende Glucosespiegel bei Menschen erniedrigen;
    • 6. die Lipolyse in Zellen und Geweben hemmen;
    • 7. die Lipolyse in Säugern hemmen.
  • In Kombination mit Algorithmen, welche Strukturen oder chemische Eigenschaften vergleichen und/oder Strukturen oder chemische Eigenschaften innerhalb von Bibliotheken von Testverbindungen in Übereinstimmung bringen, können diese Verbindungen verwendet werden, um Verbindungen zu entdecken, die eine Aktivität in Bioassays zeigen und die:
    • 1. die zytoplasmatische Kinase-Domäne der Insulin-Rezeptor-Kinase oder die Insulin-Rezeptor-Kinase aktivieren/stimulieren;
    • 2. den Insulin-Rezeptor aktivieren/stimulieren;
    • 3. die Glucose-Aufnahme in Zellen und Gewebe stimulieren;
    • 4. zirkulierende Glucosespiegel bei Säugern erniedrigen;
    • 5. zirkulierende Glucosespiegel bei Menschen erniedrigen;
    • 6. die Lipolyse in Zellen und Geweben hemmen;
    • 7. die Lipolyse in Säugern hemmen.
  • In Kombination mit Algorithmen, die Strukturen vergleichen und/oder Strukturen für den Zweck der Modellierung von molekularen Wechselwirkungen angleichen, können diese Verbindungen verwendet werden, um Verbindungen zu entdecken, die eine Aktivität in Bioassays zeigen und die:
    • 1. die zytoplasmatische Kinase-Domäne der Insulin-Rezeptor-Kinase oder die Insulin-Rezeptor-Kinase aktivieren/stimulieren;
    • 2. den Insulin-Rezeptor aktivieren/stimulieren;
    • 3. die Glucose-Aufnahme in Zellen und Gewebe stimulieren;
    • 4. zirkulierende Glucosespiegel bei Säugern erniedrigen;
    • 5. zirkulierende Glucosespiegel bei Menschen erniedrigen;
    • 6. die Lipolyse in Zellen und Geweben hemmen;
    • 7. die Lipolyse in Säugern hemmen.
  • Radioaktive Verbindungen dieses Patents können verwendet werden, um Diabetes zu diagnostizieren, da bei Patienten mit Diabetes Typ II und selbst bei Patienten, die prädiabetische Risikofaktoren, wie das Syndrom X, zeigen, eine Verringerung der Zahl von Insulin-Rezeptoren vorliegt. Eine einfache Gewebebiopsie, gefolgt vom Einwirkenlassen der radioaktiven Verbindungen auf die Gewebeprobe, kann ein Maß für die Rezeptorzahl des Biopsiegewebes liefern. Eine niedrige Rezeptordichte-Zahl kann dann verwendet werden, um bei dem Patienten Diabetes oder Prädiabetes zu diagnostizieren.
  • Radioaktive Verbindungen weisen eine lange Verwendungsgeschichte bei der Entdeckung von neuen Arzneistoffen auf. Die in diesem Patent beanspruchten Verbindungen weisen alle das Potential auf, leicht radiomarkiert zu werden, und können verwendet werden, um andere neue Mittel zu entdecken, die auf den Insulin-Rezeptor einwirken und dadurch zirkulierende Glucosespiegel bei diabetischen Patienten erniedrigen. Das Verfahren, in dem diese Mittel verwendet werden können, um neue Insulin-Rezeptor-Agonisten/Aktivatoren und Glucose-erniedrigende therapeutische Mittel zu entdecken, ist wie folgt:
    Radioaktive Verbindungen dieses Patents können verwendet werden, um Bioassays zu validieren, zu optimieren und zu standardisieren, welche zur Entdeckung von anderen Verbindungen verwendet werden, die:
    • 1. die zytoplasmatische Kinase-Domäne der Insulin-Rezeptor-Kinase oder die Insulin-Rezeptor-Kinase aktivieren/stimulieren;
    • 2. den Insulin-Rezeptor aktivieren/stimulieren;
    • 3. die Glucose-Aufnahme in Zellen und Gewebe stimulieren;
    • 4. zirkulierende Glucosespiegel bei Säugern erniedrigen;
    • 5. zirkulierende Glucosespiegel bei Menschen erniedrigen;
    • 6. die Lipolyse in Zellen und Geweben hemmen;
    • 7. die Lipolyse in Säugern hemmen.
  • Radioaktive Verbindungen dieses Patents können als Fixpunkte verwendet werden, um Verbindungen zu entdecken, die eine verbesserte Aktivität in Bioassays zeigen und die:
    • 1. die zytoplasmatische Kinase-Domäne der Insulin-Rezeptor-Kinase oder die Insulin-Rezeptor-Kinase aktivieren/stimulieren;
    • 2. den Insulin-Rezeptor aktivieren/stimulieren;
    • 3. die Glucose-Aufnahme in Zellen und Gewebe stimulieren;
    • 4. zirkulierende Glucosespiegel bei Säugern erniedrigen;
    • 5. zirkulierende Glucosespiegel bei Menschen erniedrigen;
    • 6. die Lipolyse in Zellen und Geweben hemmen;
    • 7. die Lipolyse in Säugern hemmen.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird der Insulin-Rezeptor durch In-Kontakt-Bringen des Insulin-Rezeptors oder seines Kinase-Teils mit einer Verbindung der Erfindung in einer Menge aktiviert, die ausreicht, um den Insulin-Rezeptor zu aktivieren. Der angezielte Insulin-Rezeptor kann gegebenenfalls auf der Oberfläche einer Zelle in einem Säuger vorliegen. In einem derartigen Fall wird das In-Kontakt-Bringen durch Verabreichen der Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung derselben an den Säuger bewirkt. Gegebenenfalls kann das Verfahren weiter das In-Kontakt-Bringen des Insulin-Rezeptors mit Insulin umfassen.
  • In einer alternativen Ausführungsform werden die Verbindungen der Erfindung verwendet, um die Aufnahme von Glucose in Zellen zu stimulieren, welche den Insulin-Rezeptor aufweisen. Dieses Verfahren umfasst das In-Kontakt-Bringen der Zellen mit einer Verbindung der Erfindung, gegebenenfalls in Anwesenheit von Insulin, und in einer Menge, die ausreicht ist, um die Aufnahme von Glucose in die Zellen zu stimulieren. Die Ziel-Zellen können gegebenenfalls in einem Säuger vorliegen, und der Schritt des In-Kontakt-Bringens des Rezeptors mit der Verbindung kann dann durch Verabreichung der Verbindung oder der pharmazeutischen Zusammensetzung derselben an den Säuger bewirkt werden. In einer Ausführungsform des Verfahrens der Stimulierung der Aufnahme von Glucose in Zellen, welche den Insulin-Rezeptor aufweisen, werden die Zellen auch mit exogenem Insulin in Kontakt gebracht.
  • Ein Verfahren zur Behandlung von Hyperglykämie bei einem Säuger, bevorzugt einem Menschen, wird ebenfalls von der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen. Die Verfahren umfassen die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung derselben an einen Säuger. Gegebenenfalls kann das Verfahren weiter die Behandlung des Säugers mit einer oder mehreren zusätzlichen Formen der Therapie oder Behandlung für Hyperglykämie umfassen. Beispielsweise kann ein Verfahren die Verabreichung von exogenem Insulin zusätzlich zu der Verbindung der Erfindung an den Säuger umfassen. Alternativ können die Verbindungen der Erfindung dem Säuger in Kombination mit einem Nicht-Insulin-Arzneistoff oder einer alternativen Behandlung für Hyperglykämie verabreicht werden. Die Gesamtmenge der Kombination von Arzneistoffen, die dem Säuger verabreicht wird, muss eine therapeutisch wirksame Menge sein, obwohl die Mengen von jedem der einzelnen Arzneistoffe selbst für therapeutische Zwecke suboptimal sein können.
  • Eine sehr gefährliche Nebenwirkung der Verabreichung von Insulin ist eine Insulininduzierte Hypoglykämie mit dem Potential für Koma und möglicherweise Tod. Dieses Problem kann bei diabetischen Patienten sehr schwerwiegend werden, die unvorhersehbare Reaktionen auf Insulin entwickeln oder hypervariable Spiegel an zirkulierender Glucose aufweisen. Bei diesen Patienten minimiert die Verabreichung dieser Verbindungen zusammen mit subtherapeutischen Insulindosen die Möglichkeit, dass der diabetische Patient Insulin überdosiert und an den schweren Folgen wie Koma und Tod leidet. Diese Verbindungen scheinen in Anwesenheit oder Abwesenheit von Insulin nicht in der Lage zu sein, eine Hypoglykämie zu induzieren. Sie scheinen die Wirksamkeit von Insulin zu erhöhen, zeigen aber keine wahren Insulin-nachahmenden Wirkungen wie Hypoglykämie. Diese Verbindungen sind demgemäß wirksame Insulin-Einsparungsmittel.
  • In einer Ausführungsform werden die Verbindungen verwendet, um Diabetes Typ I bei einem Säuger zu behandeln. Dieses Verfahren umfasst die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung derselben an den Säuger. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Säuger ein Mensch. Das Verfahren zur Behandlung von Diabetes Typ I kann gegebenenfalls weiter die Behandlung des Säugers mit einer oder mehreren zusätzlichen Therapien oder Behandlungen für Diabetes Typ I umfassen. Beispielsweise kann in einer Ausführungsform des Verfahrens zur Behandlung der Diabetes vom Typ I dem Säuger sowohl eine Verbindung der Erfindung als auch Insulin verabreicht werden. Alternativ kann die zusätzliche Form der Behandlung für Diabetes Typ I, die mit einer Verabreichung der Verbindung der Erfindung kombiniert wird, ein von Insulin verschiedenes Antidiabetes-Mittel oder eine weitere alternative Form der Behandlung für Diabetes Typ I sein. Wieder muss die Gesamtmenge der Kombination an Antidiabetes-Mitteln, die dem Säuger verabreicht wird, eine therapeutisch wirksame Menge sein, obwohl die Mengen von jedem der einzel nen Arzneistoffe für therapeutische Zwecke suboptimal sein können, falls diese Arzneistoffe allein dem Säuger mit Diabetes Typ I zuzuführen wären.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen verwendet, um Diabetes Typ II bei einem Säuger zu behandeln. Dieses Verfahren umfasst die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung derselben an den Säuger. Wiederum ist das bevorzugte Subjekt ein Mensch.
  • Wieder kann, wie die anderen Behandlungsverfahren der Erfindung, dieses Verfahren weiter die Behandlung des Säugers mit einer oder mehreren zusätzlichen Formen der Therapie oder Behandlung für Diabetes Typ II umfassen, wie die Verabreichung von Insulin an den Säuger. Das Insulin wird dem Säuger in einer Menge zugeführt, die therapeutisch wirksam ist, wenn es in Verbindung mit einer Verbindung der Erfindung verwendet wird. Diese therapeutisch wirksame Insulin-Menge, kann, wenn sie in Kombination mit einer Verbindung der Erfindung verwendet wird, geringer sein als die Insulin-Menge, die therapeutisch wirksam wäre, wenn sie dem Säuger allein zugeführt würde. Es versteht sich, dass das Insulin, das in irgendeiner der Behandlungen der vorliegenden Erfindung verabreicht wird, entweder aus einer natürlichen Quelle isoliert oder rekombinant sein kann. Zusätzlich kann anstelle von Insulin bei jeder der Behandlungen der vorliegenden Erfindung ein Insulin-Analogon eingesetzt werden.
  • Die Verwendung der Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von Diabetes Typ II durch eine Kombination kann auch die Verabreichung der Verbindung der Erfindung an den Säuger in Kombination mit einem Nicht-Insulin-Antidiabetes-Mittel oder einer anderen Behandlung für Diabetes Typ II umfassen. Beispielsweise kann der Antidiabetes-Arzneistoff, der dem Säuger in Verbindung mit einer Verbindung der Erfindung verabreicht wird, gegebenenfalls ein Thiazolidindion, wie Troglitazon, oder ein Sulfonylharnstoff sein. Die Gesamtmenge der Kombination von Arzneistoffen (erfindungsgemäße Verbindung plus Insulin und/oder anderer Antidiabetes-Arzneistoff), die dem Säuger zur Behandlung von Diabetes Typ II verabreicht wird, muss eine therapeutisch wirksame Menge sein, obwohl die Mengen von jedem der einzelnen Arzneistoffe, die in der Kombinationstherapie verwendet werden, für therapeutische Zwecke suboptimal sein kann, wenn diese Arzneistoffe dem Säuger mit Diabetes Typ II allein zuzuführen wären.
  • Die Verbindungen dieser Erfindungen werden demgemäß verwendet, um die Glucose-Aufnahme bei Patienten zu verstärken, die eine solche Behandlung benötigen. Das Behandlungsverfahren umfasst die parenterale oder orale Verabreichung einer wirksamen Menge der gewählten Verbindung der Erfindung, vorzugsweise in einem pharmazeutischen Träger dispergiert. Dosierungseinheiten des aktiven Bestandteils werden im Allgemeinen aus dem Bereich von 0,01 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,01 bis 100 mg/kg und bevorzugter 0,1 bis 50 mg/kg ausgewählt, werden aber leicht vom Fachmann abhängig vom Verabreichungsweg, dem Alter und dem Zustand des Patienten festgelegt. Die Verbindungen der Erfindung werden am bevorzugtesten in einer Dosierungseinheit von 1 bis 10 mg/kg verabreicht. Diese Dosierungseinheiten können 1- bis 10-mal täglich bei einer akuten oder chronischen Krankheit verabreicht werden. Es werden keine unannehmbaren toxikologischen Wirkungen erwartet, wenn die Verbindungen der Erfindung gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf jedem Weg verabreicht werden, der für das behandelte Individuum und die Natur des Zustandes des Individuums geeignet ist. Verabreichungswege umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, eine Verabreichung durch Injektion, einschließlich intravenöser, intraperitonealer, intramuskulärer oder subkutaner Injektion, durch transmukosale oder transdermale Zufuhr, durch topische Anwendungen, Nasenspray, Suppositorium und dergleichen, oder sie können oral verabreicht werden. Formulierungen können gegebenenfalls Liposomen-Formulierungen, Emulsionen, Formulierungen, die ausgelegt sind, um den Arzneistoff durch Schleimhäute zu verabreichen, oder transdermale Formulierungen sein. Geeignete Formulierungen für jedes dieser Verabreichungsverfahren können z.B. in Remington's Phamaceutical Sciences, letzte Auflage, Mack Publishing Company, Easton, PA, gefunden werden.
  • Die oben für die Verbindungen der Erfindung aufgezeigte(n) Verfahren, Verwendungen, Wirkungen, Verabreichung und pharmazeutische Zusammensetzungen werden für die Verbindungen bevorzugt, in denen K=O.
  • (d) Beispiele
  • Die Beispiele, die folgen, dienen dazu, diese Erfindung zu erläutern. Die Beispiele sollen auf keine Weise den Bereich dieser Erfindung beschränken, sondern werden bereitgestellt, um zu zeigen, wie die Verbindungen dieser Erfindung herzustellen und zu verwenden sind.
  • Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch:
    • (i) intermolekulare oder intramolekulare Kondensation einer Verbindung der Formel A
      Figure 00340001
      mit einer Verbindung der Formel B
      Figure 00340002
      oder die Addition der Verbindung der Formel A an die Verbindung der Formel B, wobei die Aminogruppen der Formeln A und B gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einem aktivierten bifunktionellen Reagens, das die Gruppe K=C- bereitstellt, wobei K die vorstehende Bedeutung aufweist; worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, x und Y wie gemäß dem ersten Aspekt der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, X für R3 oder R4 stehen kann und WZ für S=C= oder O=C= stehen kann oder W und Z für R3 oder R4 stehen können; um einen Linker zwischen der Verbindung der Formel A und der Verbindung der Formel B zu bilden;
    • (ii) chemische Ausarbeitung eines oder mehrerer Substituenten R1, R2, R5 und R6 oder Y, wobei der Substituent in einen anderen Substituenten umwandelbar ist;
    • (iii) Einführung eines Substituenten R1, R2, R5 und R6 oder Y in einen oder beide der Naphthalinringe;
    • (iv) Entfernung von Schutzgruppen;
    • (v) Ausarbeitung des Linkers, um den Linker in einen anderen Linker zu überführen;
    • (vi) Salzbildung oder Umwandlung in ein anderes Salz;
    • (vii) Esterhydrolyse;
    • (viii) Freisetzung einer freien Säure oder Base einer Verbindung der Formel I; oder
    • (ix) Stereoisomer-Auftrennung oder -Synthese.
  • Einzelheiten werden aus der folgenden Tabelle ersichtlich, die typische Reaktionen für die Schritte (i) bis (viii) zeigt.
    REAKTIONSSCHEMA ART DER REAKTION
    I Einführung von Substituenten in den Ring A Ausarbeitung von Substituenten am Ring A (Bromierung, Amid-Bildung, Hydrolyse) Kondensation zur Bildung des Linkers
    II Kondensation zur Bildung des Linkers
    III Ausarbeitung von Substituenten am Ring A (Alkylierung, Hydrolyse) Umwandlung von Salzen ineinander (NH4 + → Na+
    IV Ausarbeitung von Substituenten amRing A (Alkylierung)
    V Kondensation zur Bildung des Linkers Ausarbeitung von Substituenten am Ring A (Hydrolyse, Ansäuerung)
    VI Intramolekulare Kondensation zur Bildung des Linkers Entfernung der Schutzgruppe von Aminogruppe Ausarbeitung von Substituenten am Ring A (Hydrolyse, Ansäuerung)
    VII Kondensation zur Bildung des Linkers Ausarbeitung von Substituenten am Ring A (Hydrolyse, Ansäuerung)
    VIII Addition zur Bildung von Linker (-NH2 + SCN-) Ausarbeitung des Linkers
    Figure 00360001
    Ausarbeitung von Substituenten am Ring A (Hydrolyse, Ansäuerung)
    IX Addition zur Bildung des Linkers (-NH2 + SCN-) Ausarbeitung des Linkers (Alkylierung, Aminolyse) Ausarbeitung von Substituenten am Ring A (Hydrolyse, Ansäuerung)
    X Kondensation zur Bildung des Linkers.
  • In einer Kondensationsreaktion wird eine einfache Substanz wie Wasser durch die Kombination von zwei oder mehr Molekülen freigesetzt. Die Kondensationsreaktion kann unter Zugabe irgendeines einer Anzahl von Ausgangsmaterialien, die in organischen Synthesen verwendet werden, wie Dibromethan und Diiodpropan, bei einer Temperatur zwischen 50 und 125°C stattfinden. Sollten R1 und R4 in den Formeln A und B zusammen -(CH2)2-, -(CH2)3- oder (CH2)4- sein können, ist die Kondensation intramolekular (siehe Reaktionsschema VI).
  • Die chemische Ausarbeitung von einem oder mehreren der Substituenten R1, R2, R5 und R6 oder Y über die Umwandlung eines derartigen Substituenten in einen anderen Substituenten kann über Hydrolyse, Salzbildung, Ansäuerung, Alkylierung, Veresterung, Oxidation oder Reduktion bewerkstelligt werden. Bei der Hydrolyse wird eine Ester- oder Amid-Verbindung durch Reaktion mit Wasser dissoziiert. Die Hydrolyse wird durch Säure oder Base katalysiert, und die Hydrolyse eines Amids fordert im Allgemeinen strengere Bedingungen (zum Beispiel eine höhere Konzentration an Schwefelsäure bei 1 bis 100°C über 1 bis 5 Stunden) als jene, die für die Hydrolyse von Estern erforderlich sind. Die Hydrolysereaktionen können auch mit wässriger Salzsäure bei 100 bis 150°C durchgeführt werden und können so viel wie 18 Stunden erfordern.
  • Bei der Salzbildung wird eine freie Säure über die Addition eines basischen Reagens, wie wässrigen Natriumhydroxids oder Triethanolamins, das alle oder einen Teil der Wasserstoffionen der Säure durch ein oder mehrere Kationen einer Base ersetzt, in ein Salz überführt. Die Umwandlung einer Verbindung in ihr entsprechendes Säureadditionssalz wird über eine Behandlung mit einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, bewerkstelligt. Typisch wird die freie Base in einem polaren organischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol gelöst, und die Säure wird in Methanol oder Ethanol dazugegeben. Die Temperatur wird bei 0 bis 50°C gehalten. Das entsprechende Salz fällt spontan aus oder kann mit einem weniger polaren Lösungsmittel aus der Lösung gedrängt werden. Bei einer Ansäuerung wird eine chemische Verbindung in eine Säure überführt.
  • Bei einer Alkylierung wird eine Alkylgruppe an eine Verbindung addiert oder in diese substituiert. Die Alkylierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, DMF oder THF, bei 0 bis 160°C, typisch bei etwa 25°C bis Rückfluss durchgeführt und erfordert etwa 1 bis 18 Stunden. Schließlich hat eine Veresterungsreaktion die Bildung von mindestens einem Esterprodukt zum Ergebnis. Kurz gesagt, wird die Verbindung mit 1,0 bis 5,0, bevorzugt 2,0 Moläquivalenten eines Alkohols, eines Thiols oder von Ammoniak, eines Monoalkyl- oder Dialkylamins oder eines heterocyclischen Aminoalkanols gegebenenfalls in Anwesenheit von 1,0 bis 1,5, bevorzugt 1,25 Moläquivalenten einer tertiären organischen Base wie 4-Dimethylaminopyridin oder vorzugsweise Triethylamin in einem organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder bevorzugt Dichlormethan umgesetzt. Die Reaktion findet bei –10 bis 50°C, bevorzugt bei Umgebungstemperatur, über 1 bis 24 Stunden, bevorzugt 4 Stunden statt.
  • Gewisse Verbindungen der Formel 1 können über eine Säureaddition hergestellt werden. Weiter können die Verbindungen der Formel I durch Modifikation von K (worin K die obige Bedeutung aufweist) hergestellt werden, zum Beispiel durch Alkylierung von K, gefolgt von Amino-Substitution, in der eine Aminogruppe zum Beispiel eine Abgangsgruppe wie die S-Methylgruppe ersetzt.
  • In den Fällen, in denen Schutzgruppen eingeführt und schließlich entfernt werden können, sind geeignete Schutzgruppen für Amino-, Hydroxy-, Carboxylgruppen wie in Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, zweite Auflage, John Wiley and Sons, New York, 1991, beschrieben. Die Aktivierung von Carbonsäuren kann unter Verwendung einer Anzahl von verschiedenen Reagenzien erzielt werden, wie in Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, beschrieben.
  • Beispiel 1.
  • Die Verbindungen 3, 4, 8–16 und 19–93 wurden gemäß dem Reaktionsschema I und dem Reaktionsschema II hergestellt.
  • Figure 00390001
    Reaktionsschema I
  • 7-{[(7-Sulfo-2-naphthyl)amino]carbonylamino}naphthalin-2-sulfonsäure-Dinatriumsalz (Verbindung 3). Zu 5,25 g (0,021 Mol) 7-Aminonaphthalin-2-sulfonsäure, suspendiert in 80 ml Wasser, wurden eine mit Wasser auf 30 ml verdünnte Lösung von 6,5 ml 10 N wässrigem NaOH (0,065 Mol) und eine Lösung von 3,20 g (0,011 Mol) Triphosgen in 30 ml THF portionsweise und abwechselnd so gegeben, dass der pH der Reaktion über 8 gehalten wurde. Nachdem die Reaktion mittels DSC (6:2:1 Ethylacetat:Isopropanol:Wasser) beendet war, wurde der pH mit wässriger HCl auf 1 erniedrigt, und die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung entfernt. Das feste Produkt wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Dies lieferte 3,41 g Verbindung 3.
  • 4-Hydroxy-7-{((5-hydroxy-7-sulfo(2-naphthyl))amino]carbonylamino}naphthalin-2-sulfonsäure-Dinatriumsalz (Verbindung 4). Zu 10,77 g (0,045 Mol) 7-Amino-4-hydrdoxynaphthalin-2-sulfonsäure, gelöst in 45 ml 1 N wässrigem NaOH und 50 ml Wasser, wurden 3,70 g (0,045 Mol) Natriumacetat gegeben. Der pH der Lösung war über 9. Die Reaktion wurde in einem Eiswasserbad auf unter 5°C abgekühlt. Dann wurden 2,23 g (0,045 Mol) Triphosgen, gelöst in 15 ml THF, in drei Portionen dazugegeben. Der pH der Reaktion fiel auf 4–5 und wurde durch tropfenweise Zugabe von 1 N wässrigem NaOH wieder auf 7–8 eingestellt. DSC (6:2:1 Ethylacetat:Isopropanol:Wasser) zeigte an, dass die Reaktion unvollständig war. Weitere 2,20 g (0,045 Mol) Triphosgen in 10 ml THF wurden portionsweise dazugegeben, wobei der pH durch die Zugabe von 1 N wässrigem NaOH über 7 gehalten wurde. Als mittels DSC beurteilt wurde, dass die Reaktion vollständig war, wurde der pH mit wässriger HCl auf 1 erniedrigt, und die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung entfernt. Das feste Produkt wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Dies lieferte 10,85 g Verbindung 4.
  • 4-Methylphenyl-3-aminobenzolsulfonat (Verbindung 5). Zu 50 g (0,463 Mol) p-Tresol (4-Methylphenol) und 37 ml (0,458 Mol) Pyridin, gelöst in 250 ml Chloroform, wurden 50 g (0,226 Mol) 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid gegeben. Man ließ die Reaktion bei Umgebungstemperatur rühren. Nach 2 Stunden wurde mittels DSC beurteilt, dass die Reaktion vollständig war, und die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung entfernt. Der resultierende Rückstand wurde mit 400 ml 0,5 M Natriumbicarbonat behandelt. Das unlösliche Produkt wurde gesammelt und mit Natriumbicarbonat (2-mal, jeweils 200 ml) und Wasser (2-mal, jeweils 300 ml) gewaschen. Der Festkörper wurde dann mit Methanol (200 ml), gefolgt von Wasser (200 ml), behandelt. Der Festkörper wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Dieser Festkörper wurde mit 170 g (0,897 Mol) Zinn(II)-chlorid, gelöst in 250 ml konzentrierter HCl, behandelt. Man ließ die Reaktion 40 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. DSC zeigte an, dass die Reaktion unvollständig war, demgemäß wurde die Reaktion 27 Stunden bei 50°C erwärmt. Der feste Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und mit 6 N HCl gewaschen. Der Festkörper wurde mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung entfernt, was 42,5 g Verbindung 5 als Öl lieferte, das sich beim Stehen verfestigte.
  • N-[7-(Chlorsulfonyl)(2-naphthyl)]{[7-(chlorsulfonyl)(2-naphthyl)]amino}carboxamid (Verbindung 6). Zu 2,35 g (4,86 mMol) Verbindung 3 wurden 116 ml Sulfolan, 25 ml Acetonitril, 31 ml Phosphor(III)-oxychlorid und 1 ml Dimethylacetamid gegeben. Man ließ die Reaktion 72 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Dies erzeugte eine nahezu klare Lösung. Die Reaktion wurde auf 1,5 l Eis gegossen, und der Kolben wurde in ein Eisbad gegeben. Nachdem alles Eis geschmolzen war, wurde der Festkörper durch Vakuumfiltration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Festkörper wurde 24 Stunden unter Hochvakuum getrocknet. Dies lieferte 2,56 g Verbindung 6.
  • 7-{[(7-(Chlorsulfonyl)-5-hydroxy-(2-naphthyl))amino]carbonylamino}-4-hydroxynaphthalin-2-sulfonylchlorid (Verbindung 7). Zu 500 mg (0,912 mMol) Verbindung 4, suspendiert in 8 ml Phosphor(III)-oxychlorid, wurden 25 ml 1:1 (Vol.:Vol.) Sulfolan:Acetonitril und 0,5 ml Dimethylacetamid gegeben. Man ließ die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Die Reaktion wurde zu einer klaren Lösung, die auf 500 ml Eis gegossen wurde. Die Eismischung wurde in ein Eisbad gegeben und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der resultierende Festkörper wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Festkörper wurde 24 Stunden unter Hochvakuum getrocknet. Dies lieferte 412 mg Verbindung 7.
  • 7-[({7-[({3-[(4-Methylphenyl)oxysulfonyl]phenyl}amino)sulfonyl]-2-naphthyl}amino)carbonylamino]naphthalin-2-sulfonsäure (Verbindung 8) und 4-Methylphenyl-3-[({7-[(N{7-(({3-((4-methylphenyl)oxysulfonyl]phenyl}amino)sulfonyl]-2-naphthyl}carbamoyl)amino]-2-naphthyl}sulfonyl)amino]benzolsulfonat (Verbindung 9). Zu 250 mg (0,95 mMol) 4-Methylphenyl-3-aminobenzolsulfonat (Verbindung 5), gelöst in 40 ml Pyridin, wurde eine Lösung von 250 mg (0,49 mMol) Verbindung 6 in 5 ml THF gegeben. Man ließ die Reaktion 3 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Dann wurde die Reaktion mit Ethylacetat und 1 N HCl extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung entfernt. Die Produkte wurden durch Umkehrphasen- (RP-) HPLC (C18, 30 × 250 mm-Säule) unter Verwendung eines Trifluoressigsäure- (TFA-) Puffersystems (Puffer A: 5 % Acetonitril, 95 % Wasser, 0,05 % TFA; Puffer B: 95 Acetonitril, 5 % Wasser, 0,05 % TFA; 35 ml/min, 0–100 % B in 45 min) gereinigt. Fraktionen, welche die früher eluierende Verbindung enthielten, wurden vereinigt und lyophilisiert, was 9 mg Verbindung 8 bereitstellte. Fraktionen, welche die später eluierende Verbindung enthielten, wurden vereinigt und lyophilisiert, was 51 mg Verbindung 9 lieferte.
  • 4-Hydroxy-7-[({5-hydroxy-7-[({3-j(4-methylphenyl)oxysulfonyl]phenyl}amino)sulfonyl](2-naphthyl)}amino)carbonylamino]naphthalin-2-sulfonsäure (Verbindung 10) und 4-Methylphenyl-3-[({4-hydroxy-7-[(N-{5-hydroxy-7-[({3-[(4-methylphenyl)oxysulfonyl]phenyl}amino)sulfonyl](2-naphthyl)}carbamoyl)amino]-2-naphthyl}sulfonyl)amino]benzolsulfonat (Verbindung 11). Zu 250 mg (0,95 mMol) 4-Methylphenyl-3-aminobenzolsulfonat (Verbindung 5), gelöst in 40 ml Pyridin, wurde eine Lösung von 265 mg (0,49 mMol) Verbindung 7 in 5 ml THF gegeben. Man ließ die Reaktion 3 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Dann wurde die Reaktion mit Ethylacetat und 1 N HCl extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung entfernt. Die Produkte wurden durch Umkehrphasen-HPLC (C18, 30 × 250 mm-Säule) unter Verwendung eines Trifluoressigsäure- (TFA-) Puffersystems (Puffer A: 5 % Acetonitril, 95 % Wasser, 0,05 % TFA; Puffer B: 95 % Acetonitril, 5 % Wasser, 0,05 % TFA; 35 ml/min, 0–100 % B in 60 min) gereinigt. Fraktionen, welche die früher eluierende Verbindung enthielten, wurden vereinigt und lyophilisiert, was 15 mg Verbindung 10 lieferte. Fraktionen, welche die später eluierende Verbindung enthielten, wurden vereinigt und lyophilisiert, was 65 mg Verbindung 11 lieferte.
  • 7-{[(7-{[(3-Sulfophenyl)amino]sulfonyl}-2-naphthyl)amino]carbonylamino}naphthalin-2-sulfonsäure-Dinatriumsalz (Verbindung 12). Zu 8 mg (0,011 mMol) Verbindung 8 wurden 2 ml 5 N NaOH gegeben. Man ließ die Reaktion 6 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Die Reaktion wurde mit 6 N HCl angesäuert, und die Lösung wurde in eine kleine Umkehrphasen(C18)-Festphasen-Extraktionssäule gegeben. Die Säule wurde mit H2O, gefolgt von 50:50 (Vol.:Vol.) CH3CN:H2O, gewaschen, um das Produkt zu eluieren. Dies lieferte 5 mg Verbindung 12.
  • 3-{[(7-{[N-(7-{((3-Sulfophenyl)amino]sulfonyl}-2-naphthyl)carbamoyl]amino}-2-naphthyl)sulfonyl]amino}benzolsulfonsäure-Dinatriumsalz (Verbindung 13). Zu 35 mg (0,036 mMol) Verbindung 9 wurden 2 ml 5 N NaOH gegeben. Man ließ die Reaktion 6 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Die Reaktion wurde mit 6 N HCl angesäuert, und die Lösung wurde in eine kleine Umkehrphasen(C18)-Festphasen-Extraktionssäule gegeben. Die Säule wurde mit H2O, gefolgt von 50:50 (Vol.:Vol.) CH3CN:H2O, gewaschen, um das Produkt zu eluieren. Dies lieferte 26 mg Verbindung 13.
  • 4-Hydroxy-7-{[(5-hydroxy-7-{[(3-sulfophenyl)amino]sulfonyl}(2-naphthyl))amino]carbonylamino}naphthalin-2-sulfonsäure (Verbindung 14). Diese Verbindung wurde gemäß dem für die Synthese der Verbindung 12 beschriebenen Verfahren aus der Verbindung 10 hergestellt.
  • 3-{[(4-Hydroxy-7-{[N-(5-hydroxy-7-{[(3-sulfophenyl)amino]sulfonyl}(2-naphthyl))carbamoyl]amino}-2-naphthyl)sulfonyl]amino}benzolsulfonsäure (Verbindung 15). Diese Verbindung wurde gemäß dem für die Synthese der Verbindung 12 beschriebenen Verfahren aus der Verbindung 11 hergestellt.
  • 3-Brom-7-{[(6-brom-5-hydroxy-7-sulfo(2-naphthyl))amino]carbonylamino}-4-hydroxynaphthalin-2-sulfonsäure-Dinatriumsalz (Verbindung 16). Zu einer Lösung von 123 mg (0,22 mMol) Verbindung 4 in 1 ml Wasser und 2 ml Dioxan wurden 300 μl einer 1 M Lösung von Brom in Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Nach 1 Stunde wurden weitere 200 μl Bromlösung zu der Reaktion gegeben. Nach einer weiteren Stunde wurden zusätzliche 150 μl der Bromlösung zu der Reaktion gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion in 100 ml THF gegossen, was einen braunen Niederschlag erzeugte, der durch Vakuumfiltration gesammelt wurde. Das gewünschte Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (5:2:1 Ethylacetat:Isopropanol:Wasser) gereinigt, was 17 mg Verbindung 16 lieferte.
  • Beispiel 2
  • Ein alternatives synthetisches Verfahren für die Verbindungen der Erfindung ist im Reaktionsschema II beschrieben. Dieses Verfahren war für die Synthese größerer Mengen der gewünschten Produkte nützlich und wird durch die Synthese der Verbindung 15 veranschaulicht.
  • Figure 00440001
    Reaktionsschema II
  • 6-(Acetylamino)-3-(chlorsulfonyl)naphthylacetat (Verbindung 17). Zu 50 g (0,209 mMol) Verbindung 2 wurden 100 ml Acetanhydrid und 100 ml Pyridin gegeben. Man ließ die Reaktion 16 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Der feste Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Dies lieferte 83 g Produkt, das unter Hochvakuum getrocknet wurde. Zu diesem Festkörper wurden 260 ml Phoshor(III)-oxychlorid gegeben. Man ließ diese Suspension 16 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Dann wurde die dunkle Lösung auf 3 l Eis gegossen. Nachdem alles Eis geschmolzen war (etwa 3 Stunden), wurde der Festkörper durch Vakuumfiltration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Festkörper wurde im Vakuum getrocknet, was 50 g Verbindung 17 lieferte.
  • 3-{[(7-Amino-4-hydroxy-2-naphthyl)sulfonyl]amino}benzolsulfonsäure-Natriumsalz (Verbindung 18). Zu 25 g (0,095 Mol) Verbindung 5, gelöst in 200 ml THF, wurden 8,1 ml Pyridin gegeben. Dann wurden 36,3 g (0,106 Mol) Verbindung 17 dazugegeben, gefolgt von zusätzlichen 200 ml THF. Man ließ die Reaktion 16 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Dann wurden die flüchtigen Stoffe entfernt, und der resultierende Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 N HCl verteilt. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat behandelt, filtriert, und die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung entfernt. Der resultierende Festkörper wurde in 220 ml 5 N NaOH und 30 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wurde 5 Stunden bei 80°C erwärmt. Dann wurde der pH der Lösung mit konzentrierter HCl auf 1 erniedrigt. Der Festkörper wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und dann in 200 ml Wasser mit 20 ml 5 N NaOH gelöst. Die Lösung wurde erwärmt, was eine trübe Lösung ergab, die heiß filtriert wurde, um eine klare Lösung zu erzeugen. Die Lösung wurde mit Wasser auf 1,5 l verdünnt, und dann wurde der pH mit 6 N HCl auf 1 eingestellt. Ein fester Niederschlag bildete sich. Die Suspension wurde über Nacht im Kühlschrank gekühlt, und der Festkörper wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, was nach Trocknen 21 g Verbindung 18 lieferte.
  • 3-{[(4-Hydroxy-7-{[N-(5-hydroxy-7-{[(3-sulfophenyl)amino]sulfonyl}(2-naphthyl))carbamoyl]amino}-2-naphthyl)sulfonyl]amino}benzolsulfonsäure-Dinatriumsalz (Verbindung 15). Zu 17,7 g (0,045 Mol) Verbindung 18 wurden 250 ml Acetat-Puffer (1 M NaOAc/HOAc, pH 4,6) und 50 ml THF gegeben. Dies bildete eine dunkelbraune Lösung. Eine Lösung von 4,4 g (15 mMol) Triphosgen in 40 mg THF wurde über eine Zeitspanne von 3 Stunden und 10 min zu der obigen Lösung getropft. HPLC zeigte an, dass die Reaktion beendet war. Die Reaktion wurde mit konzentrierter HCl (15 ml) angesäuert. Alle flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung entfernt, und die resultierende Schmiere wurde aus Acetonitril, Acetonitril/Heptan und dann Heptan desorbiert. Der resultierende Festkörper wurde in 140 ml Wasser unter Erwärmen gelöst. Dann wurden 250 ml Kochsalzlösung dazugegeben. Es bildete sich ein fester Niederschlag. Der Kolben wurde 15 Stunden bei 4°C gehalten, und dann wurde der Festkörper durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Festkörper wurde mit einer kleinen Menge eiskalter 3:1 Wasser:Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen unter Hochvakuum lieferte dies 19,2 g Verbindung 15.
  • Die folgenden Verbindungen (Tabelle 1) wurden gemäß den gleichen allgemeinen Verfahren hergestellt wie jenen, die im Reaktionsschema I oder Reaktionsschema II umrissenen und in den obigen Verfahren für die Synthese der Verbindungen 3–18 detailliert angegebenen sind. Die Vielfalt von Molekülen, die anstelle der Verbindung 5 für die Synthese der Verbindungen 19–91 verwendet wurde, wurde entweder von kommerziellen Lieferanten erworben oder wurde anhand von dem Fachmann geläufige Standardverfahren hergestellt. Verbindungen in Tabelle 1 mit sauren Gruppen sind in der freien Säure-Form gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Beispiel 3
  • Die Verbindungen 94–102 wurden gemäß den im Reaktionsschema III umrissenen Verfahren synthetisiert.
  • Figure 00540001
    Reaktionsschema III
  • 7-[({5-((Ethoxycarbonyl)methoxy]-7-sulfo(2-naphthyl)}amino)carbonylamino]-4-hydroxynaphthalin-2-sulfonsäure, Diammoniumsalz (Verbindung 94) und 4-[(Ethoxycarbonyl)methoxy]-7-[({5-((ethoxycarbonyl)methoxy]-7-sulfo(2-naphthyl)}amino)carbonylamino]naphthalin-2-sulfonsäure, Diammoniumsalz (Verbindung 95). Zu 275 mg (0,5 mMol) Verbindung 4, suspendiert in 50 ml Ethanol, wurden 2,5 ml einer 0,2 M Lösung von Natriumethanolat in Ethanol gegeben. Dann wurden 56 μl (0,5 mMol) Ethylbromacetat dazugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt und refluxiert. Dann wurde der Festkörper durch Filtration entfernt, und die flüchtigen Stoffe wurden aus dem Filtrat entfernt, was 220 mg Rohprodukt bereitstellte. Die Produkte wurden durch Umkehrphasen-HPLC (C18, 20 × 250 mm-Säule) unter Verwendung eines Ammoniumacetat- (NH4OAc-) Puffersystems (Puffer A: 5 % Acetonitril, 95 % Wasser, 50 mM NH4OAc; Puffer B: 70 % Acetonitril, 30 % Wasser, 15 mM NH4OAc; 15 ml/min, 0–100 % B in 30 min) gereinigt. Fraktionen, welche die früher eluierende Verbindung enthielten, wurden vereinigt und lyophilisiert, was 60 mg Verbindung 94 bereitstellte. Fraktionen, welche die später eluierende Verbindung enthielten, wurden vereinigt und lyophilisiert, was 32 mg Verbindung 95 bereitstellte.
  • 2-(6-{[N-(5-Hydroxy-7-sulfo(2-naphthyl))carbamoyl]amino}-3-sulfonaphthyloxy)essigsäure-Dinatriumsalz (Verbindung 96). Zu 25 mg (0,04 mMol) Verbindung 94 wurde 1 ml 5 N NaOH gegeben. Man ließ die Lösung 18 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Der pH wurde mit wässriger HCl auf 1 erniedrigt, und der resultierende Festkörper wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, was 16 mg Verbindung 96 lieferte.
  • 2-[6-({N-(5-(Carboxymethoxy)-7-sulfo(2-naphthyl)]carbamoyl}amino)-3-sulfonaphthyloxy]essigsäure-Dinatriumsalz (Verbindung 97). Die Verbindung 95 wurde wie oben bei der Verbindung 94 behandelt, was 11 mg Verbindung 97 bereitstellte.
  • Die folgenden Verbindungen (Tabelle 2) wurden gemäß den gleichen allgemeinen Verfahren hergestellt wie jenen, die im Reaktionsschema III umrissenen und in den obigen Verfahren für die Synthese der Verbindungen 94–97 in Einzelheiten angeführt sind. Die Vielfalt von Molekülen, die anstelle von Ethylbromacetat für die Synthese der Verbindungen 98–102 verwendet wurde, wurde entweder von kommerziellen Lieferanten erworben oder wurde gemäß dem Fachmann geläufigen Standardverfahren hergestellt. Alle Verbindungen in Tabelle 2 sind in der freien Säure-Form gezeigt.
  • Tabelle 2
    Figure 00560001
  • Beispiel 4
  • Die Verbindungen 103–105 wurden gemäß dem im Reaktionsschema IV umrissenen Verfahren synthetisiert.
  • Figure 00560002
    Reaktionsschema IV
  • 3-{Methyl[(7-{[(7-{[methyl-(3-sulfophenyl)amino]sulfonyl}(2-naphthyl))amino]carbonylamino}-(2-naphtyl))sulfonyl]amino}benzolsulfonsäure-Dikaliumsalz (Verbindung 103). Zu 59 mg (0,071 mMol) Verbindung 13 wurden 2 ml DMF gegeben. Dann wurden 38 mg Kaliumcarbonat dazugegeben. Die gerührte Suspension wurde bei 70°C in einem Ölbad erwärmt. Dann wurden 36 μl Iodmethan dazugegeben. Die Reaktion wurde 3 Stunden erwärmt, und dann wurden die flüchtigen Stoffe durch Rotationsverdampfung entfernt. Der resultierende Festkörper wurde in Wasser gelöst und in eine C18-Festphasen-Extraktionssäule gegeben. Die Säule wurde mit 9 Säulenvolumina Wasser gewaschen. Das Produkt wurde mit 80%-igem Acetonitril eluiert, was nach Verdampfen der flüchtigen Stoffe 55 mg Verbindung 103 lieferte.
  • Die Verbindungen 104 und 105 (Tabelle 3) wurden durch das gleiche allgemeine Verfahren, wie oben für die Synthese der Verbindung 103 angegeben, hergestellt, außer dass Allylbromid anstelle von Methyliodid verwendet wurde und die Verbindung 48 anstelle der Verbindung 13 verwendet wurde. Verbindungen in Tabelle 3 mit sauren Gruppen sind in der freien Säure-Form gezeigt.
  • Tabelle 3
    Figure 00570001
  • Beispiel 5
  • Die Verbindungen 112–114 und 116 wurden gemäß den im Reaktionsschema V umrissenen Verfahren synthetisiert.
  • Figure 00580001
    Reaktionsschema V
  • 7-(Fluoren-9-yloxycarbonylamino)naphthalin-2-carbonsäure (107). Zu 0,504 g (2,70 mMol) 7-Aminonaphthalin-2-carbonsäure (106; hergestellt gemäß dem Verfahren in Harrison, H.A. und Royle, F.A. J. Chem. Soc., 1926, 84) wurden 10 ml Dioxan, 5 ml 10%-iges Natriumcarbonat und 35 ml Wasser gegeben. Zu dieser klaren Lösung wurden portionsweise über 15 Minuten 0,786 g (2,97 mMol) 9-Fluorenylmethylchlorformiat gegeben. Nach 3 Stunden wurde die Reaktion mit 1 N HCl angesäuert, und der resultierende weiße Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Festkörper wurde in Diethylether suspendiert und gerührt, was einen feinen Niederschlag ergab, der durch Vakuumfiltration gesammelt wurde. Dies lieferte 0,948 g Verbindung 107.
  • 4-Methylphenyl-3-{[7-(fluoren-9-yloxycarbonylamino)-2-naphthyl]carbonylamino}benzolsulfonat (Verbindung 108). Zu 104 mg (0,026 mMol) Verbindung 107 wurden 6,5 ml Chloroform, 1,3 ml Thionylchlorid und 100 μl Pyridin gegeben. Man ließ die Reaktion 3 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren, und dann wurden alle flüchtigen Stoffe im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zweimal im Vakuum aus Chloroform abgestreift. Zu dem resultierenden Festkörper, der in 15 ml Chloroform suspendiert wurde, wurden 74 mg (0,028 mMol) 4-Methylphenyl-3-aminobenzolsulfonat (Verbindung 5) und 27 μl (0,033 mMol) Pyridin als Lösung in 1,5 ml Chloroform gegeben. Man ließ die Reaktion 16 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren, wonach sie zwischen Ethylacetat und 1 N HCl (wässrig) verteilt wurde. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert, und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt. Der resultierende Rückstand wurde mit Diethylether behandelt, der feste Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Dies lieferte 110 mg Verbindung 108.
  • 4-Methylphenyl-3-{[(7-amino-2-naphthyl)sulfonyl]amino}benzolsulfonat (Verbindung 110). Zu 104 mg (0,16 mMol) Verbindung 108 wurden 9 ml THF und 360 μl Piperidin gegeben. Man ließ die resultierende klare Lösung 6 Stunden rühren. Dann wurde die Reaktion mit Ethylacetat und 1 N HCl (wässrig) extrahiert. Die getrocknete organische Schicht (Magnesiumsulfat) wurde filtriert, und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt. Der resultierende Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, und 3 ml 1 N HCl in Diethylether und 50 ml Diethylether wurden dazugegeben, was einen Niederschlag bildete, der durch Zentrifugation gesammelt wurde. Nach Trocknen lieferte dies 75 mg Verbindung 110 als Hydrochlorid-Salz.
  • 4-Methylphenyl-3-[({7-[(N-{7-(({3-((4-methylphenyl)oxysulfonyl]phenyl}amino)sulfonyl]-2-naphthyl}carbamoyl)amino]-2-naphthyl}sulfonyl)amino]benzolsulfonat (Verbindung 112). Zu 75 mg (0,17 mMol) Verbindung 110, gelöst in 3 ml THF und 1 ml Wasser, wurden portionsweise und abwechselnd eine Lösung von 280 μl 5 N NaOH (wässrig) in 1 ml Wasser, gefolgt von einer Lösung von 74 mg (0,18 mMol) Triphosgen in 1 ml THF, gegeben. Die flüchtigen Stoffe wurden entfernt, bis sich ein fester Niederschlag und eine klare Lösung bildeten. Die Lösung wurde dekantiert, und der Festkörper wurde dreimal in Dichlormethan gelöst und eingedampft. Dies erzeugte ein in Dichlormethan unlösliches Produkt, das durch Vakuumfiltration gesammelt wurde, was 74 mg Verbindung 112 bereitstellte.
  • 3-{[7-{[N-(7-{[(3-Sulfophenyl)amino]sulfonyl}-2-naphthyl)carbamoyl]amino}-2-naphthyl)sulfonyl]amino}benzolsulfonsäure-Dinatriumsalz (Verbindung 114). Zu 20 mg (0,02 Mol) Verbindung 112 wurden 1,5 ml 1,37 M Natriumethanolat in Methanol, 1 ml Wasser und 0,5 ml THF gegeben. Man ließ die resultierende Lösung 2 Tage bei Umgebungstemperatur rühren. Die Reaktion wurde mit 1 N HCl (wässrig) angesäuert, und die organischen flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt. Der feste Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, was 15 mg Verbindung 114 lieferte.
  • Methyl-3-({7-[(fluoren-9-ylmethoxy)carbonylamino]-2-naphthyl}carbonylamino)benzoat (Verbindung 109). Zu 305 mg (0,75 mMol) Verbindung 107 wurden 10 ml Chloroform, 3,5 ml Thionylchlorid und 180 μl Pyridin gegeben. Man ließ die Reaktion 3 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren, gefolgt von der Entfernung von flüchtigen Stoffen durch Rotationsverdampfung. Der resultierende Rückstand wurde zweimal aus Chloroform gestrippt. Dann wurden 50 ml Chloroform, 124 mg (0,82 mMol) Methyl-3-aminobenzoat und 100 μl Pyridin dazugegeben. Man ließ die Reaktion 16 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Die Reaktion wurde zweimal mit 1 N HCl (wässrig) und einmal mit Wasser extrahiert. Die getrocknete organische Schicht (Magnesiumsulfat) wurde filtriert, und die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung entfernt. Der resultierende Rückstand wurde mit Methanol behandelt, was einen festen Niederschlag bildete, der durch Vakuumfiltration gesammelt wurde. Dies lieferte 380 mg Verbindung 109.
  • Methyl-3-((7-amino-2-naphthyl)carbonylamino]benzoat (Verbindung 111). Zu 380 mg (0,7 mMol) Verbindung 109 wurden 30 ml Dichlormethan, 3 ml THF und 1 ml Piperidin gegeben. Man ließ die resultierende klare Lösung 3 Stunden rühren. Dann wurde die Reaktion mit Ethylacetat und 1 N HCl (wässrig) extrahiert. Die getrocknete organische Schicht (Magnesiumsulfat) wurde filtriert, und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt. Der resultierende Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, und 3 ml 1 N HCl in Diethylether und 50 ml Diethylether wurden dazugegeben, was einen Niederschlag bildete, der durch Vakuumfiltration gesammelt wurde. Nach Trocknen lieferte dies 212 mg Verbindung 111 als Hydrochlorid-Salz.
  • Methyl-3-[(7-{[N-(7-{N-[3-(methoxycarbonyl)phenyl]carbamoyl}-2-naphthyl)carbamoyl]amino}-2-naphthyl)carbonylamino]benzoat (Verbindung 113). Zu 21 mg (0,07 mMol) Verbindung 111, gelöst in 2 ml THF und 1 ml Wasser, wurden dann portionsweise und abwechselnd eine Lösung von 112 μl 5 N NaOH (wässrig) in 1 ml Wasser, gefolgt von einer Lösung von 28 mg (0,10 mMol) Triphosgen in 1 ml THF, gegeben. Die Reaktion wurde mit 1 N HCl angesäuert, und die flüchtigen Stoffe wurden entfernt, bis sich ein fester Niederschlag und eine klare Lösung bildeten. Der Festkörper wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, was 21 mg Verbindung 113 bereitstellte.
  • 3-[(7-Amino-2-naphthyl)carbonylamino]benzoesäure (Verbindung 115). Zu 51 mg (0,16 mMol) Verbindung 111 wurden 1 ml Methanol, 1 ml Wasser und 800 μl 1 N Lithiumhydroxid (wässrig) gegeben. Man ließ die Reaktion 16 Stunden. bei Umgebungstemperatur rühren. Der pH der Lösung wurde mit 1 N HCl (wässrig) auf 3 erniedrigt, und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt. Der resultierende Festkörper wurde in Wasser suspendiert und durch Vakuumfiltration gesammelt. Dies lieferte 16 mg Verbindung 115.
  • 3-({7-[(N-{7-[N-(3-Carboxyphenyl)carbamoyl]-2-naphthyl}carbamoyl)amino]-2-naphthyl}carbonylamino)benzoesäure (Verbindung 116). Zu 10 mg (0,03 mMol) Verbindung 115, gelöst in 2 ml THF und 1 ml Wasser, wurden portionsweise und abwechselnd eine Lösung von 40 μl 5 N NaOH (wässrig) in 0,2 ml Wasser, gefolgt von einer Lösung von 4 mg (0,02 mMol) Triphosgen in 0,2 ml THF, gegeben. Die Reaktion wurde mit 1 N HCl angesäuert, und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt. Der Festkörper wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, was 9 mg Verbindung 116 bereitstellte.
  • Die Verbindungen 112–114 und 116, die anhand der oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, sind in Tabelle 4 angegeben. Verbindungen mit sauren Gruppen sind in der freien Säure-Form gezeigt.
  • Tabelle 4
    Figure 00620001
  • Beispiel 6
  • Die Verbindungen 122 und 123 wurden gemäß den im Reaktionsschema VI umrissenen Verfahren synthetisiert.
  • Figure 00620002
    Reaktionssschema VI
  • 7-({2-[(7-Sulfo-2-naphthyl)amino]ethyl}amino)naphthalin-2-sulfonsäure, Dikaliumsalz (Verbindung 117). Zu 2,04 g (9,15 mMol) 7-Amino-2-naphthalinsulfonsäure (Verbindung 1) wurden 50 ml trockenes DMF gegeben. Die gerührte Suspension wurde bei 110°C gehalten, und dann wurden 1,4 g Kaliumcarbonat zugesetzt, gefolgt von 400 μl (4,6 mMol) 1,2-Dibromethan. Die Reaktion wurde 18 Stunden bei 110°C und dann zusätzliche 18 Stunden bei 80°C gehalten. Dann ließ man die Reaktion auf Umgebungstemperatur abkühlen. Der resultierende unlösliche Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und mit Methanol gewaschen. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (6:2:1 Ethylacetat:Isopropanol:Wasser) gereinigt. Dies lieferte 596 mg Verbindung 117.
  • 7-((Fluoren-9-ylmethoxy)-N-{2-[(fluoren-9-ylmethoxy)-N-(7-sulfo(2-naphthyl))carbonylamino]ethyl}carbonylamino)naphthalin-2-sulfonsäure, Dinatriumsalz (Verbindung 118). Zu 259 mg (0,47 mMol) Verbindung 117 wurden 25 ml Wasser und 207 mg Natriumcarbonat gegeben. Dann wurden 2 ml Dioxan dazugegeben. Zu dieser gerührten trüben Lösung wurden portionsweise 290 mg (1,1 mMol) 9-Fluorenylmethylchlorformiat (FMOC-Cl) gegeben. Nach 2 Stunden wurden weitere 260 mg (1,0 mMol) FMOC-Cl dazugegeben, und man ließ die Reaktion 12 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung entfernt, und der resultierende Festkörper wurde in Wasser gelöst und lyophilisiert. Dieses Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Methyl-5-[({7-[(fluoren-9-ylmethoxy)-N-(2-{(fluoren-9-ylmethoxy)-N-[7-({[4-hydroxy-3-(methoxycarbonyl)phenyl]amino}sulfonyl)(2-naphthyl)]carbonylamino}ethyl)carbonylamino](2-naphthyl)}sulfonyl)amino]-2-hydroxybenzoat (Verbindung 119). Zu der gesamten Produktverbindung 118 wurden 15 ml Phosphor(III)-oxychlorid gegeben. Man ließ diese Suspension 24 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Die gelbe Suspension wurde auf 700 ml Eis gegossen. Nachdem das Eis geschmolzen war, wurde der gelbe Festkörper durch Vakuumfiltration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Festkörper wurde im Vakuum über Nacht getrocknet, was 194 mg des Zwischenprodukt-Disulfonylchlorids lieferte. Zu diesem Festkörper wurden 3 ml THF gegeben, gefolgt von einer Lösung von 72 mg (0,43 mMol) Methyl-5-amino-2-hydroxybenzoat und 41 μl Pyridin in 1,5 ml THF. Man ließ die Reaktion 12 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat und 1 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert, und die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung entfernt. Der resultierende Festkörper wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Elution mit 0,5 % Methanol in Dichlormethan gereinigt. Dies lieferte 116 mg Verbindung 119.
  • Methyl-2-hydroxy-5-[({7-j(2-{[7-({[4-hydroxy-3-(methoxycarbonyl)phenyl]amino}sulfonyl)-(2-naphthyl)]amino}ethyl)amino](2-naphthyl)}sulfonyl)amino]benzoat (Verbindung 120). Zu 99 mg (0,08 mMol) Verbindung 119 wurden 9 ml einer 5%-igen (Vol./Vol.) Lösung von Piperidin in THF gegeben. Man ließ die Suspension 24 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat und 1 N HCl verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert, und die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung entfernt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Elution mit 1 % Methanol in Dichlormethan und dann 2 % Methanol in Dichlormethan gereinigt. Dies lieferte 64 mg Verbindung 120.
  • 5-({[7-({2-j(7-{[(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)amino]sulfonyl}(2-naphthyl))amino]ethyl}amino)(2-naphthyl)]sulfonyl}amino)-2-hydroxybenzoesäure (Verbindung 121). Zu 64 mg (0,08 mMol) Verbindung 120 wurden 20 ml gesättigtes Natriumcarbonat, 76 mg Natriumhydrosulfit (Na2S2O4) und 2 ml DMF gegeben. Man ließ die Reaktion 22 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Dann wurde die Reaktion mit Ethylacetat und 1 N HCl extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert, und die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung entfernt. Das Produkt wurde durch Umkehrphasen-HPLC (C18, 250 × 20 mm-Säule) unter Verwendung eines Trifluoressigsäure- (TFA-) Puffersystems (Puffer A: 5 % Acetonitril, 95 % Wasser, 0,05 % TFA; Puffer B: 95 % Acetonitril, 5 % Wasser, 0,05 % TFA; 17 ml/min: 0–50 % B in 10 min, 50 % B über 17 min, 50–100 % B in 20 min) gereinigt. Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und lyophilisiert, was 24 mg Verbindung 121 bereitstellte.
  • 5-[({7-[3-(7-{[(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)amino]sulfonyl}(2-naphthyl))-2-oxoimidazolidinyl]-(2-naphthyl)}sulfonyl)amino]-2-hydroxybenzoesäure (Verbindung 122). Zu 8 mg (0,011 mMol) Verbindung 121 in 2 ml gesättigtem Natriumcarbonat und 2 ml Wasser wurden 3 mg (0,010 mMol) Triphosgen, gelöst in 0,5 ml THF, getropft. Die Zugabe wurde über eine Zeitspanne von 15 min vorgenommen. Es wurde mittels HPLC beurteilt, dass die Reaktion unvollständig war, und so wurden weitere 4,5 mg (0,015 mMol) Triphosgen in 0,5 ml THF wie zuvor dazugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Reaktion mit 6 N HCl angesäuert, und es bildete sich ein Niederschlag. Dies Suspension wurde eingefroren und lyophilisiert. Der resultierende Festkörper wurde in Dimethylsulfoxid/Wasser/Acetonitril gelöst und durch Umkehrphasen-HPLC (C18, 250 × 20 mm-Säule) unter Verwendung eines Trifluoressigsäure- (TFA-) Puffersystems (Puffer A: 5 % Acetonitril, 95 % Wasser, 0,05 % TFA; Puffer B: 95 % Acetonitril, 5 % Wasser, 0,05 % TFA; 19 ml/min; 0–100 % B in 20 min) gereinigt. Dies lieferte 1 mg der gewünschten Verbindung 122.
  • Die Verbindung 123 wurde durch eine ähnliche synthetische Sequenz hergestellt, wie sie im Reaktionsschema VI umrissen ist.
  • Tabelle 6
    Figure 00650001
  • Beispiel 7
  • Die Verbindung 129 wurde gemäß dem im Reaktionsschema VII umrissenen Verfahren hergestellt. Die Verbindung 126 wurde aus kommerziell erhältlicher 3-Sulfobenzoesäure unter Verwendung von dem Fachmann geläufigen Standardverfahren hergestellt.
  • Figure 00660001
    Reaktionsschema VII
  • Naphthalin-2,7-diamin (Verbindung 125). Zu 1,39 g (6,37 mMol) 2,7-Dinitronaphthalin (124) wurden 25 ml konzentrierte HCl und 15 ml Ethanol gegeben. Dann wurden 9,6 g (50,9 mMol) Zinn(II)-chlorid dazugegeben, und die Reaktion wurde 24 Stunden bei 78°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit NaOH basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert, und die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung entfernt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Elution mit 1 % Methanol in Dichlormethan gereinigt. Dies lieferte 0,965 g Verbindung 125.
  • Methyl-3-{[(7-amino-2-naphthyl)amino}sulfonyl}benzoat (Verbindung 127). Zu 277 mg (1,19 mMol) Verbindung 125 wurden 30 ml THF gegeben. Dann wurden 900 μl Pyridin und 10 ml Sulfolan zu dieser Suspension gegeben. Eine Lösung von 307 mg (1,31 mMol) Verbindung 126 in 10 ml THF wurde dazugetropft. Man ließ die Reaktion 14 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Die Reaktion wurde mit Ethylacetat (2×) und 1 N HCl extrahiert. Die Ethylacetat-Schichten wurden verworfen. Die wässrige Schicht wurde mit NaOH basisch gemacht und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde dann mit Wasser bei pH 2,6 extrahiert, bis kein Ausgangsmaterial (Verbindung 125) mehr in der organischen Schicht nachgewiesen wurde. Die Ethylacetat-Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert, und die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung entfernt. Der resultierende Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit 1 N HCl in Diethylether behandelt. Der resultierende Festkörper wurde gesammelt, was 48 mg Verbindung 127 als Hydrochlorid-Salz lieferte.
  • Methyl-3-({[7-({[7-({[3-(methoxycarbonyl)phenyl]sulfonyl}amino)-2-naphthyl]amino}carbonylamino)-2-naphthyl]amino}sulfonyl)benzoat (Verbindung 128) und 3-{[(7-{[(7-{[(3-Carboxyphenyl)sulfonyl]amino}-2-naphthyl)amino]carbonylamino}-2-naphthyl)amino]sulfonyl}benzoesäure (Verbindung 129). Zu 43 mg (0,11 mMol) Verbindung 127 wurden 8 ml 1 N Natriumbicarbonat und 0,5 ml THF gegeben, was eine klare Lösung ergab. Dann wurde eine Lösung von 33 mg (0,11 mMol) Triphosgen in 0,5 ml THF dazugetropft. Die HPLC-Analyse zeigte, dass die Reaktion unvollständig war, und so wurden weitere 33 mg Triphosgen dazugetropft. Nachdem die HPLC-Analyse gezeigt hatte, dass die Reaktion immer noch unvollständig war, wurde eine dritte Beschickung Triphosgen dazugegeben. Die Reaktion wurde als vollständig beurteilt, und so wurden die flüchtigen Stoffe durch Rotationsverdampfung entfernt, und der resultierende Rückstand (Verbindung 128) wurde mit 2 N NaOH behandelt. Man ließ die Reaktion 14 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Dann wurde die Lösung mit 6 N HCl auf pH 1 eingestellt, und es bildete sich ein Niederschlag. Der Festkörper wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und durch Kieselgel-Säulenchromatograhie gereinigt, was 16 mg Verbindung 129 lieferte.
  • Beispiel 8
  • Die unsymmetrischen Verbindungen 138–144 wurden gemäß den allgemeinen Verfahren hergestellt, die im Reaktionsschema VIII für die Synthese der Verbindungen 136 und 137 umrissen sind. Die verschiedenen Amine, die anstelle der Verbindung 18 verwendet wurden, wurden durch das allgemeine Verfahren für die Verbindung 18 hergestellt, das im Reaktionsschema II umrissen ist.
  • Figure 00680001
    Reaktionsschema VIII
  • 7-(Acetylamino)naphthalin-2-sulfonsäure-Natriumsalz (Verbindung 130). Zu 3,75 g (16,8 mMol) 7-Aminonaphthalin-2-sulfonsäure (Verbindung 1) wurden jeweils 20 ml Pyridin und Acetanhydrid gegeben. Man ließ die Reaktion 24 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Die schwarze Reaktion wurde in einem Eisbad gekühlt, und dann wurden 45 ml Methanol langsam dazugegeben. Nach 1 Stunde wurde eine Lösung von Natriummethanolat (425 mg Natrium in 10 ml Methanol) dazugegeben. Es bildete sich ein Niederschlag. Man ließ die Suspension 2 Stunden rühren, und dann wurde der Festkörper durch Vakuumfiltration gesammelt und mit Ethylacetat gewaschen. Dies lieferte 4,4 g Verbindung 130.
  • N-[7-(Chlorsulfonyl)-2-naphthyl]acetamid (Verbindung 131). Zu 3,6 g (12,5 mMol) Verbindung 130 wurden 100 ml Phosphor(III)-oxychlorid gegeben. Dann wurden 4 ml Dimethylacetamid dazugetropft. Man ließ die Reaktion 5 Stunden bei Raumtemperatur rühren und goss sie dann auf 2 l Eis. Nachdem das Eis geschmolzen war, wurde der Niederschlag durch Vakuumfiltration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum lieferte dies 3,4 g Verbindung 131.
  • 5-({[7-(Acetylamino)(2-naphthyl)]sulfonyl}amino)-2-chlorbenzoesäure (Verbindung 132). 15 g (0,087 Mol) 5-Amino-2-chlorbenzoesäure wurden in 450 ml THF und 15 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wurde in einem Eiswasserbad auf 5°C abgekühlt. Dann wurde eine Lösung von 20,8 g (0,074 Mol) Verbindung 131, gelöst in 200 ml THF, über eine 10-minütige Zeitspanne dazugegeben. Die Reaktion wurde 30 min bei 5°C gehalten und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Man ließ die Reaktion 4 zusätzliche Stunden rühren. Dann wurde die Reaktion filtriert, um etwas unlösliches Material zu entfernen, und das resultierende klare Filtrat wurde durch die Entfernung der flüchtigen Stoffe mittels Rotationsverdampfung zu einem Festkörper konzentriert. Dieser Festkörper wurde mit Ethylacetat und 1 N HCl extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde weiter mit 0,5 M NaOH (einmal) und 0,33 M NaOH (dreimal) extrahiert. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt, mit HCl angesäuert und zurück in Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen (MgSO4), Filtration und Entfernung des Ethylacetats durch Rotationsverdampfung wurde der feste Rückstand unter Erwärmen in 2,8 l 50/50 Methanol/Wasser gelöst. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen, und eine kleine Menge Feststoff wurde durch Vakuumfiltration entfernt und verworfen. Man ließ das klare Filtrat 48 Stunden absitzen, und es wurde dann durch Rotationsverdampfung auf ein Volumen von etwa 500 ml verringert. Der Festkörper wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Nach Trocknen im Vakuum lieferte dies 17,6 g Verbindung 132.
  • 5-{[(7-Amino(2-naphthyl))sulfonyl]amino}-2-chlorbenzoesäure (Verbindung 133). Zu 13,5 g (0,32 Mol) Verbindung 132 wurden 100 ml 5 N NaOH gegeben. Die Lösung wurde 8 Stunden bei 50°C erwärmt. Dann wurde die Reaktion mit 86 ml 6 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wurde mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert, und die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung entfernt, was 11,3 g Verbindung 133 lieferte.
  • Methyl-5-{[(7-amino(2-naphthyl))sulfonyl]amino}-2-chlorperbenzoat (Verbindung 134). Zu 10,1 g (0,027 Mol) Verbindung 133, gelöst in 250 ml Methanol, wurden 50 ml 4 N HCl in Dioxan gegeben. Man ließ diese Lösung 18 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Die Reaktion war unvollständig, und so wurde sie zusätzliche 5 Stunden am Rückfluss erwärmt. Dann wurden die flüchtigen Stoffe durch Rotationsverdampfung entfernt, und der resultierende Festkörper wurde mit Ethylacetat und 0,4 N Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert, und die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung entfernt, was 8,71 g Verbindung 134 lieferte.
  • Methyl-2-chlor-5-{[(7-isothiocyanato(2-naphthyl))sulfonyl]amino}benzoat (Verbindung 135). Zu 4,5 g (11,5 mMol) Verbindung 134 und 9,01 g (50,6 mMol) 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol wurden 50 ml THF gegeben. Man ließ die Lösung 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Dann wurde die Reaktion in 300 ml Ethylacetat gegossen und mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert, und die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung entfernt, was 4,77 g Verbindung 135 lieferte.
  • 3-[({7-[({[7-({[4-Chlor-3-(methoxycarbonyl)phenyl]amino}sulfonyl)(2-naphthyl)]amino}thioxomethyl)amino]-4-hydroxy-2-naphthyl}sulfonyl)amino]benzolsulfonsäure (Verbindung 136). Zu 170 mg (0,39 mMol) Verbindung 135, gelöst in 5 ml DMF, wurde eine Lösung von 100 mg (0,25 mMol) Verbindung 18 in 5 ml DMF gegeben. Man ließ die Reaktion bei Umgebungstemperatur rühren. Nach 4 Tagen wurde das DMF durch Rotationsverdampfung entfernt, und man hielt unter Hochvakuum, um Spuren vom DMF zu entfernen. Dann wurde der resultierende Rückstand mit Dichlormethan (50 ml) behandelt und beschallt, um eine Suspension zu bilden. Das feste unlösliche Produkt wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Dieser Festkörper wurde in Methanol gelöst, und dann wurde das Methanol durch Rotationsverdampfung entfernt. Der resultierende Festkörper wurde wieder mit Dichlormethan behandelt, beschallt und durch Vakuumfiltration gesammelt. Dies lieferte 172 mg orangen Festkörper.
  • 2-Chlor-5-{[(7-{[(5-hydroxy-7-{[(3-sulfophenyl)amino]sulfophenyl}(2-naphthyl))amino]carbonylamino}(2-naphthyl))sulfonyl]amino}benzoesäure (Verbindung 137). Zu 100 mg (0,12 mMol) Verbindung 136 wurden 15 ml Acetonitril gegeben, gefolgt von 10 ml THF und 1 ml Iodmethan. Man ließ die Reaktion 4 Tage bei Umge bungstemperatur rühren. Die HPLC-Analyse zeigte an, dass die Reaktion vollständig war. Die flüchtigen Stoffe wurden durch Rotationsverdampfung entfernt, und der Rückstand wurde in 1 N NaOH (wässrig) bei 0–5°C gelöst. Die Reaktion wurde 30 Minuten in einem Eisbad gehalten und dann über 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionslösung wurde durch ein 0,2 μm-Nylonfilter filtriert, um etwas Trübung zu entfernen. Der Reaktions-pH wurde mit 6 N HCl auf etwa 1 eingestellt. Der resultierende feste Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Dies lieferte 60 mg Verbindung 137.
  • Die Verbindungen 138–144 (Tabelle 7) wurden durch die gleichen allgemeinen Verfahren, wie oben für die Synthese der Verbindungen 136 und 137 beschrieben, hergestellt, außer dass andere Amine anstelle der Verbindung 18 verwendet wurden. Die Amine wurden durch das gleiche allgemeine Verfahren wie bei der Synthese der Verbindung 18, dargestellt im Reaktionsschema II, hergestellt. Die Verbindungen in Tabelle 7 mit sauren Gruppen sind in freier Säure-Form gezeigt.
  • Tabelle 7
    Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Beispiel 9
  • Die Verbindungen 169–181 (Tabelle 8) wurden gemäß den gleichen allgemeinen Verfahren hergestellt, die in den Reaktionsschemata I und II umrissen und für Verbindungen in Tabelle 1 beschrieben wurden. Die Verbindung 6-Aminonaphthalin-2-sulfonsäure wurde anstelle der Verbindungen 1 und 2 verwendet.
  • Figure 00720002
  • Tabelle 8
    Figure 00720003
  • Figure 00730001
  • Beispiel 10
  • Die [14C]-markierte Verbindung 15 wurde gemäß dem im Reaktionsschema X umrissenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 00740001
    Reaktionsschema X
  • [14C]-3-{[(4-Hydroxy-7-{[(4-hydroxy-7-{[(5-hydroxy-7-{[(3-sulfophenyl)amino]sulfonyl}(2-naphthyl))amino]carbonylamino}-2-naphthyl)sulfonyl]amino}benzolsulfonsäure (Verbindung [14C]-15). Zu 51 mg (0,013 mMol) Verbindung 18, gelöst in 1,7 ml DMF, wurden 58 μl (0,026 mMol) 2,6-Di-tert-butylpyridin gegeben. Dann wurden in ein getrenntes Reagenzglas mit 13,6 mg (0,020 mMol) Imidizol in 1,7 ml DHF 36 μl (0,007 mMol) [14C]-Phosgen (20%-ig in Toluol) gegeben. Dieses bildete einen weißen Festkörper. Nach 2 min wurden 1,7 ml DMF zu der THF-Suspension gegeben, was eine klare Lösung bildete. Diese Lösung wurde zu der DMF-Lösung der Verbindung 18 gegeben. Nach 4 Stunden wurde das Produkt durch Umkehrphasen-HPLC (C18, 250 × 20 mm-Säule) unter Verwendung eines Trifluoressigsäure- (TFA-) Puffersystems (Puffer A: 5 % Acetonitril, 95 % Wasser, 0,1 % TFA; Puffer B: 95 % Acetonitril, 5 % Wasser, 0,1 % TFA) gereinigt, was 16 mg Verbindung [14C]-15 mit einer Aktivität von 55 mCi/mMol ergab.
  • Die Namen der Verbindungen, die gemäß den beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt wurden und deren Strukturen in den Tabellen 1–8 angegeben sind, sind in Tabelle 9 aufgeführt. Verbindungen, die saure Funktionalitäten aufweisen, werden als freie Stammsäure benannt. Die folgenden IUPAC-Namen wurden unter Verwendung des Softwareprogramms Chemistry 4D DrawTM von ChemInnovation Software, Inc., abgeleitet.
  • Tabelle 9
    Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Beispiel 10
  • Assay der 32P-Autophosphorylierungs der zytoplasmatischen Kinase-Domäne (ZKD)
  • Der Insulin-Signalübertragungs-Weg wird durch Stimulation des Insulin-Rezeptors aktiviert. Eine Hauptkomponente dieser Aktivierung ist die Phosphorylierung eines speziellen Abschnitts des Rezeptors, der als β-Kinase-Domäne bezeichnet wird. Die komplette β-Kinase-Domäne des Human-Insulin-Rezeptors (ZKD) wurde in Baculovirus exprimiert und daraus gereinigt. ZKD (4,0 μg/ml) in einer Lösung von 29 mM HEPES (pH 7,6), 0,05 % Triton X-100, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2 (50 μl Endvolumen) wurde mit 50 μM ATP und 5 μCi 32P-ATP (3000 Ci/mMol) vereinigt. Eine Testverbindung oder das Vehikel (Dimethylsulfoxid (DMSO)) wurde auf eine End-DMSO-Konzentration von 1 % dazugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 10 μl 200 mM EDTA beendet. Ein 30 μl-Volumen wurde entfernt, mit 5 μl 6X Laemmeli-Natriumdodecylsulfat- (SDS-) Behandlungspuffer gemischt und 5 Minuten auf 94°C erwärmt. Eine 20 μl-Aliquote wurde dann einem SDS-PAGE-Gel laufen gelassen. Die Radioaktivität, die der ZKD-Bande einverleibt wurde, wurde durch Phosphor-Imaging des Gels oder durch Szintillationszählung der ausgeschnittenen Banden quantitativ bestimmt. Die Potenz einer Verbindung für die Erhöhung der Phosphorylierung wurde als Prozent des Vehikelniveaus ausgedrückt. Die Ergebnisse dieses Assays sind in der nachstehenden Tabelle 10 gezeigt.
  • Tabelle 10
    Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Beispiel 11
  • Phosphorylierungsassay mit ganzen Zellen
  • Der anfängliche Schritt im Insulin-Signalübertragungs-Weg ist die Phosphorylierung des Insulin-Rezeptors als Antwort auf eine Insulin-Bindung. NIH 3T3-Zellen, die den Human-Insulin-Rezeptor (3T3HIR) überexprimieren, wurden über 2 Tage bei einer Dichte von 2 × 105/ml Zellen in Kulturschalen mit 6 Vertiefungen in DMEM mit 10 % FBS und L-Glutamin gezüchtet. Vor dem Experiment wurden die Zellen über Nacht ohne Serum mit DMEM mit 0,1 % BSA ausgehungert. Am folgenden Morgen wurden die Zellen mit PBS gewaschen, und das Medium wurde durch 150 mM NaCl, 1,7 mM KCl, 0,9 mM CaCl2, K2HPO4 (pH 7,4) ersetzt, dem entweder die experimentellen Verbindungen oder ihr Vehikel (DMSO) zugesetzt wurde. Insulin oder sein Vehikel (0,01 % BSA) wurde in dem Assaypuffer (der Testverbindung bzw. Vehikel enthielt) auf eine Endkonzentration von 2,5 nM verdünnt. Nach 15-minütigem Inkubieren wurden die Zellen zweimal mit kalter PBS gewaschen und in 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 150 mM NaCl, 0,25 Natriumdesoxycholat, 1 % NP-40, 1 mM EGTA, 1 mM PMSF, 1 mM Na3VO4, 1 mM NaF, 1 μg/ml jeweils von Aprotinin, Leupeptin und Pepstatin lysiert. Die Zell-Lysate wurden durch Zentrifugation bei 12000 U/min geklärt, und die Protein-Konzentration der Überstände wurde abgeschätzt. Das Gesamt-Zell-Lysat (ca. 20 × g) wurde mit 2X SDS-PAGE-Probenpuffer 3 min lang gekocht und zusammen mit Amersham Rainbow-Markerprotein als Molekulargewichtsstandard in 7,5 SDS-PAGE geladen.
  • Nach Beendigung der SDS-PAGE wurden die Proteine auf eine Immobilon-P-Membran überführt, und eine Western-Analyse wurde durchgeführt, indem man den Blot mit Anti-Phosphotyrosin-Antikörper inkubierte und durch verstärkte Chemilumineszenz (VCL) entwickelte, wie in 1 gezeigt. In 2 ist die Zunahme der Autophosphorylierung durch die Verbindungen 13 und 15 bei verschiedenen Konzentrationen gezeigt.
  • Beispiel 12
  • Glucosetransport-Aktivitätsassay
  • Die Stimulation des Insulin-Rezeptors führt zum Transport von Glucose aus dem Blut in Zellen, was so die Blutglucose-Spiegel moduliert. 3T3 L1-Fibroblasten (ATCC) wurden in Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) mit 10 % fetalem Rinderserum (FBS) gezüchtet. Die Zellen wurden bei einer Dichte von 3 × 104 Zellen/Vertiefung in Platten mit 24 Vertiefungen plattiert. Zwei Tage, nachdem Konfluenz erreicht war, wurden die Zellen 3 Tage lang mit 0,5 mM Isobutylmethylxanthin (IBMX), 1 μM Dexamethason und 1,7 μM Insulin behandelt. Die Zellen wurden für weitere 2 Tage in DMEM mit 10 % FBS überführt und mit 1,7 μM Insulin ergänzt. Die Zellen wurden zusätzliche 4 Tage in DMEM mit 10 FBS gehalten. Schließlich wurden die Zellen über Nacht ohne Serum in 0,1 Rinder-Serumalbumin (BSA) in DMEM ausgehungert.
  • Am folgenden Tag wurde das Medium durch 150 mM NaCl, 1,7 mM KCl, 0,9 mM CaCl2, K2HPO4 (pH 7,4) ersetzt, wozu entweder die experimentellen Verbindungen oder deren Vehikel (DMSO) gegeben wurden. Insulin oder sein Vehikel (0,01 % BSA) wurde in dem Assaypuffer (der Testverbindung bzw. Vehikel enthielt) auf eine Endkonzentration von 5,6 nM verdünnt. Nach 30-minütiger Inkubation bei 37°C wurden 5 μCi/ml 14C-2-Desoxy-D-glucose dazugegeben, und die Inkubation wurde zusätzliche 30 Minuten bei 37°C fortgesetzt. Die Zellen wurden dreimal mit eiskalter PBS/20 mM Glucose gewaschen und in 250 μl Lyse-Puffer (50 mM Hepes, pH 7,6, 1 % Triton X-100) 30 min bei Raumtemperatur lysiert. Die Radioaktivität im Lysat wurde durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt.
  • Wenn 14C-2-Desoxy-D-glucose einmal in die Zelle transport ist, wird sie nicht freigesetzt. Der Glucosetransport ist deshalb proportional zu der Menge an Radioaktivität in dem Lysat. Die Konzentration an Verbindung, die erforderlich ist, um eine Erhöhung des Glucosetransports auf mehr als 150 % der Vehikel-Kontrolle zu erzeugen (was im Allgemeinen die Summe der Standardabweichung der Vehikel-Kontrolle plus der größten Standardabweichung einer Testprobe darstellt), wurde als die EK (effektive Konzentration) vermerkt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 gezeigt. In 3 ist die Glucose-Aufnahme durch Zellen bei verschiedenen Konzentrationen gezeigt, wenn sie mit der Verbindung 13 und der Verbindung 15 behandelt werden.
  • Tabelle 11
    Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Beispiel 13
  • Auswirkung von Wortmannin und Cytochalasin auf die Glucose-Aufnahme
  • Der Glucosetransport-Stoffwechselweg, der durch Insulin stimuliert wird, beinhaltet die Aktivierung von PI3-Kinase. Wortmannin ist ein selektiver Inhibitor von PI3-Kinase und hemmt den Insulin-stimulierten Glucosetransport. 3T3 L1-Adipozyten wurden mit 100 mM Wortmannin vorbehandelt und mit den Verbindungen in Anwesenheit oder Abwesenheit von Insulin stimuliert. Wortmannin hemmte die Stimulation des Glucosetransports, gemessenen wie in Beispiel 10, durch entweder die Verbindung 15 allein oder die Verbindung 15 plus 5,6 nM Insulin. Der Insulin-stimulierte Glucosetransport wird durch Glucose-Transporterproteine vermittelt. Cytochalasin B ist ein Inhibitor der Glucose-Transporter und hemmt die Insulin-stimulierte Glucose-Aufnahme. Wie Wortmannin hemmt Cytochalasin B (10 μM) auch die Stimulation des Glucose-Transports, gemessen wie in Beispiel 12, durch entweder die Verbindung 15 allein oder die Verbindung 15 plus 5,6 nM Insulin. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Aktivierung des Glucosetransports durch die Verbindungen die Insulin-Signalübertraguns-Maschinerie der Zellen verwendet. Die Ergebnisse sind in den 4 und 5 gezeigt.
  • Beispiel 14
  • Immunofluoreszenz-Analyse der GLUT4-Mobilisierung in 3T3 Li-Adipozyten
  • Der Insulin-abhängige Transport von Glucose in Zellen verwendet Glucose-Transporterproteine, wie GLUT4. Die Stimulation mit Insulin bewirkt, dass diese Transporter sich von Speicherstellen innerhalb der Zelle zu der Zellmembran verlagern, wodurch sie den Glucoseeintritt erleichtern.
  • 3T3 L1-Adipozyten wurden wie in Beispiel 10 gezüchtet und differenziert, außer dass sie auf einem Mikroskopkammer-Objektträger gezüchtet wurden. Die Zellen wurden ohne Serum 16 Stunden lang mit 0,1 % BSA in DMEM ausgehungert und mit 56 μM Verbindung 15 allein, 100 nM Insulin 1 Stunde lang bei 37°C stimuliert. Die Zellen wurden mit 3,5 %-igem Paraformaldehyd 5 Minuten lang fixiert und mit 0,2 % Saponin in 1 % BSA, TBS 5 min lang permeabilisiert, gefolgt von einer Inkubation mit Anti-GLUT4-Antikörper über 30 min bei Raumtemperatur. Die Zellen wurden ausgiebig gewaschen und mit FITC-konjugiertem sekundärem Antikörper 30 min lang bei Raumtemperatur inkubiert. Die Zellen wurden gewaschen, an Luft getrocknet und mit Einbettungsmedium eingebettet und unter einem konfokalen Mikroskop überprüft (Stuart A. Ross et al., 1996, J. Biol. Chem. 271:3328–3332).
  • Wie in 6 gezeigt, war in nicht-stimulierten Zellen die GLUT4-Immunfluoreszenz durch die ganze Zelle hindurch verteilt (6A). Nach der Stimulation durch Insulin wurde das GLUT4 hauptsächlich an der Zelloberfläche gesehen (6B), was mit der Insulin-induzierten Translokation in Einklang stand. Die Behandlung von Zellen mit Verbindung 15 erzeugte ebenfalls eine offensichtliche Translokation von GLUT4 an die Zelloberfläche (6C), was mit dessen Fähigkeit in Einklang steht, den Glucose-Transport in Zellen auf Insulinartige Weise zu stimulieren.
  • Beispiel 15
  • Selektivität gegüber EGFR, PDGFR und IGFR
  • Um die Selektivität dieser Verbindungen für den Insulin-Rezeptor zu bestimmen, wurden ihre Wirkungen auf andere Rezeptoren überprüft, die sich ähnliche Aktivierungsmechanismen mit dem Insulin-Rezeptor teilen. Human-Epidermoid-Karzinom (A431)-Zellen wurden bei einer Dichte von 2 × 105 Zellen pro Vertiefung in Schalen mit 6 Vertiefungen in DMEM mit 10 % FBS und L-Glutamin plattiert und bis 75 % Konfluenz gezüchtet. Vor dem Experiment wurden die Zellen ohne Serum über Nacht mit DMEM mit 0,1 % BSA ausgehungert. Am folgenden Morgen wurden die Zellen mit PBS gewaschen, und das Medium wurde durch 150 mM NaCl, 1,7 mM KCl, 0,9 mM CaCl2, K2HPO4 (pH 7,4) ersetzt, wozu entweder die experimentelle Verbindung oder deren Vehikel (DMSO) gegeben wurde. Epidermaler Wachstumsfaktor (EGF) oder dessen Vehikel (0,01 %-iges BSA) wurde in dem Assaypuffer (der Testverbindung bzw. Vehikel enthielt) auf eine Endkonzentration von 2,5 ng/ml verdünnt. Nach 15-minütiger Inkubation wurden die Zellen zweimal mit kalter PBS gewaschen und in 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 150 mM NaCl, 0,25 % Natriumdesoxycholat, 1 % NP40, 1 mM EGTA, 1 mM PMSF, 1 mM Na3VO4, 1 mM NaF, 1 μg/ml jeweils von Aprotinin, Leupeptin und Pepstatin lysiert. Die Zell-Lysate wurden durch Zentrifugation bei 12000 U/min geklärt, und die Proteinkonzentration der Überstände wurde abgeschätzt. Gesamt-Zell-Lysat (ca. 20 μg) wurde mit 2X SDS-PAGE-Probenpuffer 3 min lang gekocht und zusammen mit Amersham Rainbow-Markerprotein als Molekulargewichtsstandard in 7,5 % SDS-PAGE geladen.
  • Nach Beendigung der SDS-PAGE wurden die Proteine auf eine Immobilon-P-Membran überführt, und eine Western-Analyse wurde durchgeführt, indem man den Blot mit Anti-Phosphotyrosin-Antikörper inkubierte und durch verstärkte Chemilumineszenz (VCL) entwickelte. Die Ergebnisse sind in 7 gezeigt.
  • Die Verbindung 15 erhöhte die Phosphorylierung von EGFR in Anwesenheit oder Abwesenheit von EGF nicht. Unter Verwendung von Modifikationen dieses Protokolls, die dem Fachmann bekannt sind, sowie der geeigneten Zelltypen wurde gleichermaßen gefunden, dass die Verbindung 15 die Phosphorylierung des Rezeptors des Insulin-artigen Wachstumsfaktors Typ 1 (IGF-1) oder des Plättchenwachstumsfaktors (PDGF) weder in Abwesenheit noch in Anwesenheit von deren endogenen Liganden (IGF-1 bzw. PDGF) erhöhte.
  • Beispiel 16
  • Glucose-Spiegel-Bestimmung in der db/db-Maus
  • Ein akzeptiertes Modell von Diabetes Typ 2, das verwendet worden ist, um die potentielle antidiabetische Wirkung von Verbindungen festzustellen, ist die db/db-Maus. Sieben 9 Wochen alte männliche db/db-Mäuse (Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine) wurden verwendet, um die Auswirkungen von Verbindungen auf Blutglucose-Spiegel zu untersuchen. Die Tiere wurden in einem 12 h/12 h Licht/Dunkel-Zyklus gehalten, und man begann mit den Experimenten sofort nach der Dunkelperiode (7:00 Uhr morgens). Zu diesem Zeitpunkt wurde die Nahrung entfernt und wieder zurückgegeben, nachdem die End-Blutglucose-Messung vorgenommen war.
  • Insulin (0,5 E/ml), Humulin R, Katalog HI-201, Lilly, Indianapolis, Indiana) wurde präpariert, indem man 100 E/ml Vorrats-Insulin 1:200 mit PBS (Phosphatgepufferter Kochsalzlösung, Gibco, BRL) verdünnte. Die Verbindungen wurden in einem Vehikel aus entweder PBS oder 20 % DMSO in PBS präpariert.
  • 5 bis 10 Tiere (durchschnittliches Gewicht 40–50 g) wurden bei jeder Behandlungsbedingung verwendet. Den Tieren wurde subkutan entweder 0,01 E Insulin in PBS oder PBS allein injiziert, gefolgt von 0,1 ml Verbindung oder deren Vehikel, die bzw. das intraperitoneal zugeführt wurde. Blutproben wurden 0 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h und 4 h nach Verabreichung des Arzneistoffs oder Vehikels aus dem Schwanz entnommen. Die Glucose-Messungen wurden mit einem Glucometer und Glucose-Streifen (Bayer) vorgenommen.
  • Die resultierenden Daten sind in den 8 und 9 gezeigt. In 8 sind Blutglucose-Spiegel zu verschiedenen Zeitpunkten nach Injektionen mit Phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) allein, Insulin in PBS oder mit Verbindung 15 und Insulin in PBS gezeigt. Die Blutglucose-Spiegel sind als Prozentsatz der "0-Zeit"-Werte zu den angegebenen Zeitpunkten mitgeteilt. 9 zeigt die Wirkung der Verbindung 15 allein (ohne zugesetztes Insulin) auf die Blutglucose-Spiegel in db/db-Mäusen. Blutglucose-Spiegel zu verschiedenen Zeitpunkten sind in 9 nach Injektion von Verbindung 15 zusammen mit deren Vehikel (DMSO) und Insulin in PBS in db/db-Mäuse gezeigt. Blutglucose-Spiegel zu verschiedenen Zeitpunkten nach Injektion von PBS allein sind in ebenfalls zum Vergleich gezeigt. Aus den Daten ist ersichtlich, dass die Verbindung 15 auf Insulin-abhängige Weise unter Erniedrigung von Blutglucose-Spiegeln wirkt.
  • Beispiel 17
  • Erniedrigung von Blutglucose, Insulin und Triglyceriden in dem ob/ob-Maus-Modell von Diabetes Typ 2
  • Ein weiteres Standardmodell von Diabetes Typ 2 ist die ob/ob-Maus. Männliche ob/ob-Mäuse (C57 BL/6J-ob) wurden zu 3–5 in einem Käfig mit freiem Zugang zu Standard-Nagerfutter-Pellets untergebracht. Nach einer Woche wurde ihnen eine einzige Dosis der Verbindung 15 (30 mg/kg, p.o.) verabreicht. Die Verbindung 15 erzeugte eine 13%-ige Abnahme der Blutglucose-Spiegel, eine 42%-ige Abnahme der Plasma-Insulin-Spiegel und eine 15 %-ige Abnahme der Plasma-Triglycerid-Spiegel. Die gleichzeitige Verringerung von Plasma-Glucose- und Insulin-Spiegeln steht mit einer Verringerung der Insulin-Resistenz in Einklang. Die Ergebnisse sind in 10 gezeigt.
  • Beispiel 18
  • Blutglucose-Bestimmung im STZ/HFD-Rattenmodell von Diabetes Typ 2
  • Von repräsentativen Verbindungen wurde auch ein Profil in genetisch normalen Ratten erstellt, denen eine Diät mit hohem Fettgehalt verabreicht wurde, gefolgt von einer Behandlung mit einer niedrigen Dosis von Streptozotocin (STZ/HFD). Dieses Behandlungsschema erzeugt sowohl die Insulin-Resistenz als auch die Hyperglykämie, die bei menschlichem Diabetes Typ 2 gesehen wird. Männliche CD-Ratten (Jackson Labs, Bar Harbor ME) wurden gemäß den NIH-Richtlinien gehalten, zu zweit pro Käfig untergebracht, entweder mit Standard-Laborfutter (Tekland Laboratory Diets, James Grain, San Jose, CA) oder dem gleichen Futter gefüttert, das mit Schokoladenriegeln, Plätzchen und Kartoffelchips so ergänzt war, dass die Endnahrung 30 Gewichts% Fett enthielt (Nahrung mit hohem Fettgehalt; HFD). Nach zwei Wochen mit dieser Nahrung wurde den Tieren eine Injektion von frisch hergestelltem Streptozotocin (35 mg/kg, i.p.) verabreicht, und die HFD wurde fortgesetzt. Die Tiere, die Glucosespiegel von 190 bis 380 mg/dl erreichten, wurden in dieser Studie verwendet. Am Ende des 12-stündigen Hell-Dunkel-Zyklus und unmittelbar vor dem Experiment wurden die Tiere in neue Käfige gegeben, wo bis 4 Stunden nach der Behandlung kein Futter verfügbar war. Die Verbindung oder Vehikel (PBS) wurde p.o. durch Magensonde verabreicht, und Blutproben wurden anhand des anerkannten IACUC-Protokolls unter Verwendung des Schwanzkappenverfahrens entnommen. Glucose wurde unter Verwendung des Glucometers Elite (Bayer, Elkhart, IN) bestimmt.
  • Die Verbindung 15 erzeugte eine Verringerung der Blutglucose-Spiegel, die eine Stunde nach Verabreichung begann und über die gesamten 6 Stunden des Experiments anhielt (11). Die Verringerung war 4 Stunden nach der Verabreichung der Verbindung 15 maximal (20 %). Die Potenzen anderer Verbindungen in diesem Modell sind in Tabelle 12 gezeigt.
  • Tabelle 12
  • Verringerung der Blutglucose-Spiegel im STZ/HFD-Rattenmodell nach oraler Verbindungsverabreichung (30 mg/kg). Die Ergebnisse sind als maximale Verringerung gegen die Zeit gezeigt, bei der sie auftrat.
  • Figure 00920001
  • Beispiel 19
  • Rattenmuskel-Phosphorylierung
  • Die Muskulatur ist ein besonders wichtiges Gewebe für die Aufnahme von Glucose aus dem Blut als Antwort auf eine Insulin-Rezeptor-Stimulation. Die Aktivierung von Muskel-Insulin-Rezeptoren ist deshalb ein wichtiger Faktor bei der Steuerung von Blutglucose-Spiegeln. STZ/HFD-Ratten, vorbereitet wie in Beispiel 17, wurde eine orale Dosis der Verbindung 15 (30 mg/kg) verabreicht, und Muskelproben wurden zu verschiedenen Zeitpunkten (0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h) geerntet und in Extraktionspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 150 mM NaCl, 0,25 Natriumdesoxycholat, 1 % NP40, 1 mM EGTA, 1 mM PMSF, 1 mM Na3VO4, 1 mM NaF, 1 μg/ml jeweils von Aprotinin, Leupeptin und Pepstatin) homogenisiert. Das Gewebehomogenisat wurde 30 min bei 4°C bei 12K zentrifugiert, und der Überstand wurde aufbewahrt. Eine gleiche Proteinmenge aus jeder Probe wurde mit Anti-Insulin-Rezeptor-Antikörper über 2 h bei 4°C immungefällt, gefolgt von einer weiteren einstündigen Inkubation mit Protein G-Agarose-Perlen. Die Immunkomplexe wurden dreimal mit dem Extraktionspuffer gewaschen, und die Proben wurden in 2X SDS-PAGE-Beladungspuffer 5 min lang bei 100°C gekocht.
  • Die Proben wurden zusammen mit Amersham Rainbow-Markerprotein als Molekulargewichtsstandard in einer 7,5 % SDS-PAGE aufgetrennt.
  • Nach Beendigung der SDS-PAGE wurden die Proteine auf eine Immobilon-P-Membran überführt, und eine Western-Analyse wurde durchgeführt, indem man den Blot mit Anti-Phosphotyrosin-Antikörper inkubierte und durch verstärkte Chemilumineszenz (VCL) entwickelte. 12 zeigt, dass die Verbindung 15 eine Erhöhung der Phosphorylierung des Insulin-Rezeptors mit einem Zeitverlauf erzeugte, der mit demjenigen der Blutglucose-Verringerung in Einklang stand (11).
  • Beispiel 20
  • Multiverabreichung in db/db-Mäusen
  • Männlichen db/db-Mäusen, 7 bis 8 Wochen alt (Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine) wurde Verbindung 15 (56 mg/kg, p.o.) oder ein äquivalente Menge von deren Vehikel (PBS) wie in Beispiel 16 täglich über 3 Tage verabreicht. Blutproben wurden durch ein IACUC-anerkanntes Protokoll (Schwanzkappenverfahren) unmittelbar vor jeder Verabreichung oder 3 Stunden später entnommen. Glucose-Spiegel wurden unter Verwendung eines Glucometers Elite (Bayer, Elkhart, IN) gemessen. Die Blutglucose-Spiegel zeigten 2 Stunden nach PBS-Verabreichung wenig Änderung (13). Im Gegensatz dazu erniedrigte die Verbindung 15 die Blutglucose-Spiegel 2 Stunden nach Verabreichung an jedem der 3 Tage um 14 bis 29 %.
  • Beispiel 21
  • Multiverabreichung in STZ/HFD-Ratten
  • STZ/HFD-Ratten wurden wie in Beispiel 18 vorbereitet. Die Verbindung 15 oder eine äquivalente Menge des Vehikels (PBS) wurde täglich auf dem oralen Weg mit einer Dosis von 30 mg/kg verabreicht. Blutproben wurden durch ein IACUC- anerkanntes Protokoll (Schwanzkappenverfahren) unmittelbar vor jeder Verabreichung und 4 und 6 (nur am Tag eins) Stunden später entnommen. Blutglucose-Spiegel wurden unter Verwendung eines Glucometers Elite (Bayer, Elkhart, IN) gemessen. Die Blutglucose-Spiegel der mit Vehikel behandelten Gruppe fielen im Verlauf des Experiments, als sich die Tiere von der niedrigen STZ-Dosis erholten (14). Die Verabreichung der Verbindung 15 erniedrigte die Blutglucose-Spiegel 6 Stunden nach Verabreichung unter diejenigen der mit Vehikel behandelten Gruppe, und diese Erniedrigung wurde während des ganzen Rests der 3 Tage aufrechterhalten.
  • Beispiel 22
  • Akute Toxizität
  • Die Verbindung 15 wurde männlichen db/db-Mäusen (i.p.) und männlichen CD-Ratten (p.o.) mit 300 mg/kg verabreicht, was etwa das 10-fache ihrer effektiven Dosis ist. Es wurde keine akute Toxizität beobachtet.
  • Beispiel 23
  • Ames-Test (Verbindung 4)
  • Die Verbindung 4 wurde bezüglich ihrer Fähigkeit getestet, Mutationen im Histidin-Operon der Salmonella typhimurium-Stämme TA89, TA100, TA1535 und TA1537 und am Tryptophan-Operon des Escherichia coli-Stamms WP2uvrA zu verursachen. Diese stellen Standardtests für das mutagene Potential von Verbindungen dar und werden kollektiv als Ames-Test bezeichnet. Die Verbindungen wurden bei nicht-toxischen Dosen (50 bis 5000 μg/Platte) in Abwesenheit von exogener Aktivierung und in Anwesenheit von induziertem Rattenleber-S-9 plus Cofaktoren getestet. Unter den Bedingungen dieser Studie induzierten die Verbindungen keine signifikante Erhöhung der Zahl der Revertanten-Kolonien bei irgendeinem der Teststämme und wurden deshalb als negativ in dem Salmonella typhimurium/Escherichia coli-Platten-Einverleibungsmutationsassay beurteilt.
  • Beispiel 24
  • P450-Wechselwirkungen
  • Ein Haupt-Stoffwechselweg für die Eliminierung von Arzneistoffen aus dem Körper, welcher deren Wirksamkeit beschränken kann, ist das Cytochrom P450-System der Leber. Die Verbindung 15 hemmte nicht die katalytische Aktivität der Human-Cytochrome P450, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4. Zusätzlich wurden die Verbindungen 13, 53 und 48 nach einstündiger Inkubation nicht durch Rattenleber-Mikrosomen metabolisiert.
  • Beispiel 25
  • Orales pharmazeutisches Zusammensetzungspräparat – feste Dosierungsformulierung
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung für die orale Verabreichung kann unter Vereinigung der Folgenden hergestellt werden:
    % Gew./Gew.
    Verbindung dieser Erfindung 10 %
    Magnesiumstearat 0,5 %
    Stärke 2,0 %
    NPM-Cellulose 1,0 %
    Mikrokristalline Cellulose 86,5 %
  • Diese Mischung kann zu Tabletten komprimiert oder in Harigelatinekapseln gefüllt werden.
  • Die Tabletten können durch Aufbringen einer Suspension eines Filmbildners (z.B. NPM-Cellulose), Pigments (z.B. Titandioxid) und Weichmachers (z.B. Diethylphthalat) und Trocknen des Films durch Verdampfen des Lösungsmittels überzogen werden. Der Filmüberzug kann 2,0 % bis 6,0 % des Tablettengewichts, bevorzugt etwa 3,0 %, umfassen.
  • Beispiel 26
  • Orales pharmazeutisches Zusammensetzungspräparat – Kapseln
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung einer Verbindung der Erfindung, die für die orale Verabreichung geeignet ist, kann auch durch Vereinigen der Folgenden hergestellt werden:
    % Gew./Gew.
    Verbindung dieser Erfindung 20 %
    Polyethylenglycol 400 80 %
  • Die medizinische Verbindung wird in einem flüssigen Träger dispergiert oder gelöst, falls erforderlich mit einem zugesetzten Verdickungsmittel. Die Formulierung wird dann durch eine geeignete Technologie in eine Weichgelatinekapsel eingeschlossen.
  • Beispiel 27
  • Pharmazeutische Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung für die parenterale Verabreichung kann durch Vereinigung der Folgenden hergestellt werden:
    Bevorzugter Gehalt
    Verbindung dieser Erfindung 1,0 %
    Kochsalzlösung 99,0 %
  • Die Lösung wird sterilisiert und in sterile Behälter eingeschlossen.
  • Beispiel 28
  • Verteilung der Verbindung [14C]-15 nach oraler Verabreichung
  • STZ/HDF-Ratten, wie in Beispiel 18 vorbereitet, wurde eine einzige orale Dosis von 30 mg/kg Verbindung [14C]-15 verabreicht, die mit 50 μCi 14C markiert und wie in Beispiel 11 A hergestellt war. Zwei Stunden später wurden die Tiere euthanasiert, und 200 mg-Proben von verschiedenen Geweben wurden durch ein IACUC-anerkanntes Protokoll entfernt. Die Gewebeproben wurden homogenisiert, und ihr Radioaktivitätsgehalt wurde durch Szintillationszählung gemessen. Die höchsten Radioaktivitätspegel wurden im Pankreas, in der Leber und in der Oberschenkelmuskulatur gefunden. Diese entsprachen Konzentrationen an Verbindung 15 von etwa 780 nM, 200 nM bzw. 175 nM. Diese Konzentrationen wären ausreichend, um in vitro eine Insulin-Rezeptor-Phosphorylierung zu erzeugen. Niedrigere Radioaktivitätspegel, die Konzentrationen der Verbindung von 50 nM bis 100 nM anzeigten, wurden in der Bauchmuskulatur, im Fett, in der Niere und in der Milz gefunden. Die Menge an Radioaktivität im Blut war nicht über Hintergrundpegeln.

Claims (39)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00980001
    dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 Substituenten an den Ringen A sind und unabhängig -SO2NR7 2, -C(O)NR7 2, -NR7SO2R7, -NR7C(O)R7, -SO2OR7, -C(O)OR7, -OSO2R7 oder -OC(O)R7 sind; R3 und R4 unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl sind oder R3 und R4 zusammen -(CH2)2-, -(CH2)3- oder (-CH2)4- sind; R5 und R6 unabhängig Wasserstoff, (C1-C20)-Alkyl, substituiertes (C1-C20)-Alkyl, Cyano, Halogen, Nitro, -SR8, -C(O)R8, -SO2OR8, -OSO2R8, -SO2NR8 2, -NR8SO2R8, -OC(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR82, -NR8C(O)R8, -OR8 oder -NR8 2 sind; R7 und R8 jeweils unabhängig Wasserstoff, (C1-C20)-Alkyl, substituiertes (C1-C20)-Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aryl-(C1-C6)-alkyl, substituiertes Aryl-(C1-C6)-alkyl, Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl, substituiertes Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl sind; jedes Y unabhängig (C1-C20)-Alkyl, substituiertes (C1-C20)-Alkyl, Cyano, Halogen, Nitro, -SR, -OR oder -NR2 ist, dadurch gekennzeichnet, dass jedes R unabhängig Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder substituiertes (C1-C6)-Alkyl ist; jedes x unabhängig 0, 1 oder 2 ist; und der "linker" einen Kohlenstoff, der als c bezeichnet wird, mit einem Kohlenstoff, der als d bezeichnet wird, verbindet und:
    Figure 00990001
    ist und wobei, falls R1 und R2 beide -SO2OH sind, dann: (i) weder R5 noch R6 für -SO2OR8 oder -OSO2R8 steht; und (ii) R5 und R6 nicht beide aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy und Wasserstoff besteht, falls nicht mindestens ein (Y)x für (Y')x' steht, worin x' für 1 oder 2 steht und Y' ein Halogen ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben als ein einzelnes Stereoisomer oder eine Mischung von Stereoisomeren.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass jedes x für 0 steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung der Formel:
    Figure 00990002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben als ein einzelnes Stereoisomer oder eine Mischung von Stereoisomeren ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass jedes Y unabhängig (C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkyloxy, Cyano, Halogen, Thio, Nitro, Amino oder Hydroxy ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 unabhängig -SO2OR10, -C(O)OR10, -SO2NR11R10, -C(O)NR11R10, -OSO2R10, -OC(O)R10, -NR11SO2R10 oder -NR11C(O)R10 sind; jedes R10 unabhängig (C1-C20)-Alkyl, substituiertes (C1-C20)-Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aryl-(C1-C6)-alkyl, substituiertes Aryl-(C1-C6)-alkyl, Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl, substituiertes Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl ist; und jedes R11 unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 unabhängig für -SO2NHR10 oder -NHSO2R10 stehen.
  7. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass jedes R10 unabhängig Aryl, Heteroaryl, Aryl-(C1-C6)-alkyl oder Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass jedes R10 unabhängig ein substituiertes (C1-C20)-Alkyl, substituiertes Aryl, substituiertes Aryl-(C1-C6)-alkyl, substituiertes Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl, substituiertes Heterocyclyl oder substituiertes Heteroaryl ist; mindestens einer der Substituenten an R10 für R12 steht; jedes R12 unabhängig -SO2OR13, -C(O)OR13, -SO2NR132, -C(O)NR13 2, Hydroxy, Triazolyl, Tetrazolyl, Hydroxyisoxazolyl, ein Phosphonsäurerest oder ein Phosphonatrest ist; und jedes R13 unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass jedes R10 substituiertes Aryl ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass jedes R10 substituiertes Phenyl ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass jedes R12 unabhängig -C(O)OR13, -C(O)NR13 2, Hydroxy, Triazolyl, Tetrazolyl, Hydroxyisoxazolyl, ein Phosphonsäurerest oder ein Phosphonatrest ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass jedes R12 unabhängig -C(O)OR13, Hydroxy, Triazolyl, Tetrazolyl, Hydroxyisoxazolyl oder ein Phosphonsäurerest ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass jedes R12 unabhängig -C(O)OR13 ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R12 an dem Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylring einem weiteren Substituenten benachbart ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der weitere Substituent aus Chlor und Hydroxy ausgewählt ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass jedes R12 unabhängig -SO2OR13 oder -SO2NR132 ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass jedes R12 unabhängig -SO2OR13 ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R12 an dem Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylring einem weiteren Substituenten benachbart ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass der weitere Substituent aus Chlor und Hydroxy ausgewählt ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für -SO2OR10, -C(O)OR10, -SO2NR11R10, -C(O)NR11R10, -OSO2R10, -OC(O)R10, -NR11SO2R10 oder -NR11C(O)R10 steht; R2 für -SO2NR11 2, -C(O)NR11 2, -SO2OR11 oder -C(O)OR11 steht; jedes R10 unabhängig (C1-C20)-Alkyl, substituiertes (C1-C20)-Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aryl-(C1-C6)-alkyl, substituiertes Aryl-(C1-C6)-alkyl, Hetero aryl-(C1-C6)-alkyl, substituiertes Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl ist; und jedes R11 unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 unabhängig -C(O)OR7 oder -C(O)NR7 2 sind; und jedes R7 unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 unabhängig -SO2OR7 oder -SO2NR7 2 sind; und jedes R7 unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 für -SO2OH stehen.
  24. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R5 und R6 unabhängig Wasserstoff, (C1-C20)-Alkyl, substituiertes (C1-C20)-Alkyl, Cyano, Halogen, Nitro, -SR8, -OR8 oder -NR8 2 sind; und jedes R8 unabhängig Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, substituiertes (C1-C6)-Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aryl-(C1-C6)-alkyl, substituiertes Aryl-(C1-C6)-alkyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl oder substituiertes Heteroaryl-(C1-C6)-alkyl ist.
  25. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass R5 und R6 unabhängig Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Cyano, Halogen, Thio, Amino, Nitro oder Hydroxy sind.
  26. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie symmetrisch ist.
  27. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: 3-{[(7-{[N-(7-{[(3-Sulfophenyl)amino]sulfonyl}-(2-naphthyl))carbamoyl]amino}-2-naphthyl)sulfonyl]amino}benzolsulfonsäure, 3-{[(4-Hydroxy-7-{[N-(5-hydroxy-7-{[(3-sulfophenyl)amino]sulfonyl}-(2-naphthyl))carbamoyl]amino}-2-naphthyl)sulfonyl]amino}benzolsulfonsäure, 4-{[(7-{[(7-{[(4-Sulfophenyl)amino]sulfonyl}-2-naphthyl)amino]carbonylamino}-2-naphthyl)sulfonyl]amino}benzolsulfonsäure, Methyl-4-({[7-({N-[7-({[4-(methoxycarbonyl)phenyl]amino}sulfonyl)-2-naphthyl]carbamoyl}amino)-2-naphthyl]sulfonyl}amino)benzoat, 4-{[(7-{[(7-{[(4-Carboxyphenyl)amino]sulfonyl}-2-naphthyl)amino]carbonylamino}-2-naphthyl)-sulfonyl]amino}benzoesäure, Methyl-4-({[4-hydroxy-7-({N-[5-hyd roxy-7-({[4-(methoxycarbonyl)phenyl]amino}sulfonyl)(2-naphthyl)]carbamoyl}amino)-2-naphthyl]sulfonyl}amino)benzoat, 4-{[(7-{[(7-{[(4-Carboxyphenyl)amino]sulfonyl}-5-hydroxy(2-naphthyl))amino]carbonylamino}-4-hydroxy-2-naphthyl)sulfonyl]amino}benzoesäure, 3-{[(7-{[N-(7-{[(3-Carboxy-2-hydroxyphenyl)amino]sulfonyl}(2-naphthyl))carbamoyl]amino}(2-naphthyl))sulfonyl]amino}-2-hydroxybenzoesäure, 5-{[(7-{[N-(7-{[(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)amino]sulfonyl}(2-naphthyl))carbamoyl]amino}(2-naphthyl))sulfonyl]amino}-2-hydroxybenzoesäure, Methyl-3-({[7-({[7-({[3-(methoxycarbonyl)phenyl]amino]sulfonyl)-2-naphthyl]amino}carbonylamino)-2-naphthyl]sulfonyl}amino)benzoat, 3-{[(7-{[(7-{[(3-Carboxyphenyl)amino]sulfonyl}-2-naphthyl)amino]carbonylamino}-2-naphthyl)sulfonyl]amino}benzoesäure, Methyl 3-({[4-hydroxy-7-({[5-hydroxy-7-({[3-(methoxycarbonyl)phenyl]amino}sulfonyl)(2-naphthyl)amino}carbonylamino)-2-naphthyl]sulfonyl}amino)benzoat, 3-{[(7-{[(7-{[(3-Carboxyphenyl)amino]sulfonyl}-5-hydroxy-(2-naphthyl))amino]carbonylamino}-4-hydroxy-2-naphthyl)sulfonyl]amino}benzoesäure, 5-{[(7-{[N-(7-{[(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)amino]sulfonyl}-5-hydroxy-(2-naphthyl))carbamoyl]amino}-4-hydroxy-(2-naphthyl))sulfonyl]amino}-2-hydroxybenzoesäure, 5-{[(7-{[N-(7-{[(3-Carboxy-4-chlorphenyl)amino]sulfonyl}(2-naphthyl))carbamoyl]amino}(2-naphthyl))sulfonyl]amino}-2-chlorbenzoesäure, 5-{[(7-{[N-(7-{((3-Carboxy-4-chlorphenyl)amino]sulfonyl}-5-hydroxy-(2-naphthyl))carbamoyl]amino}-4-hydroxy-(2-naphthyl))sulfonyl]amino}-2-chlorbenzoesäure, Methyl-2-hydroxy-5-({[7-({(7-({[4-hydroxy-3-(methoxycarbonyl)phenyl]amino}sulfonyl)(2-naphthyl)]amino}carbonylamino)(2-naphthyl)]sulfonyl}amino)benzoat, Methyl-2-chlor-5-({[7-({N-[7-({[4-chlor-3-(methoxycarbonyl)phenyl]amino}sulfonyl)(2-naphthyl)]carbamoyl)amino)(2-naphthyl)]sulfonyl}amino)benzoat, N-(7-{[(3-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)phenyl)amino]sulfonyl}(2-naphthyl))[(7-{[(3-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)phenyl)amino]sulfonyl}(2-naphthyl))amino]carboxamid, N-[(5-Hydroxy-7-{[(3-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)phenyl)amino]sulfonyl}(2-naphthyl))[(5-hydroxy-7-{[(3-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)phenyl)amino]sulfonyl}(2-naphthyl))amino]carboxamid, N-[7-({[3-(Diethoxyphosphoryl)phenyl]amino}sulfonyl)(2-naphthyl)]{[7-({[3-(diethoxyphosphoryl)phenyl]amino}sulfonyl)(2-naphthyl)]amino}carboxamid, N-[7-({[3-(Ethoxy(hydroxyphosphonl))phenyl]amino}sulfonyl)(2-naphthyl)]{[7-({[3-(ethoxy(hydroxyphosphoryl))phenyl]amino}sulfonyl)(2-naphthyl)]amino}carboxamid, 2-Chlor-5-{[(7-{[(7-{[(4-chlor-3-sulfophenyl)amino]sulfonyl}-2-naphthyl))amino]carbonylamino}(2-naphthyl))sulfonyl]amino}benzolsulfonsäure, 2-Chlor-5-{[(7-{[(7-{[(4-chlor-3-sulfophenyl)amino]sulfonyl}-5-hydroxy(2-naphthyl))amino]carbonylamino}-4-hydroxy-(2-naphthyl))sulfonyl]amino}benzolsulfonsäure, 5-[({7-[3-(7-{[(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)amino]sulfonyl}(2-naphthyl))-2-oxoimidazolidinyl](2-naphthyl)}sulfonyl)amino]-2-hydroxybenzoesäure, 5-[({7-[3-(7-{[(3-Carboxy-4-chlorphenyl)amino]sulfonyl}(2-naphthyl))-2-oxoimidazolidinyl](2-naphthyl)}sulfonyl)amino]-2-chlorbenzoesäure, 2-Chlor-5-{[(7-{[N-(5-hydroxy-7-{[(3-sulfophenyl)amino]sulfonyl}(2-naphthyl))carbamoyl]amino}(2-naphthyl))sulfonyl]amino}benzoesäure, 5-{[(7-{[N-(7-{[(4-Carboxyphenyl)amino]sulfonyl}(2-naphthyl))carbamoyl]amino}(2-naphthyl))sulfonyl]amino}-2-chlorbenzoesäure; 5-{[(7-{[N-(7-{[(3-Carboxyphenyl)amino]sulfonyl}(2-naphthyl))carbamoyl]amino}(2-naphthyl))sulfonyl]amino}-2-chlorbenzoesäure, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben.
  28. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
    Figure 01050001
    dadurch gekennzeichnet, dass R5 und R6 unabhängig aus Wasserstoff und Hydroxy ausgewählt sind; jedes R10 unabhängig substituiertes Aryl oder substituiertes Heteroaryl ist; mindestens einer der Substituenten an jedem R10 für R12 steht; jedes R12 unabhängig -SO2OR13, -C(O)OR13, -SO2NR13 2, -C(O)NR13 2, Triazolyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl, ein Phosphonsäurerest oder ein Phosphonatrest ist; und jedes R13 unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben als ein einzelnes Stereoisomer oder eine Mischung von Stereoisomeren.
  29. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass jedes R10 substituiertes Aryl ist.
  30. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass jedes R10 substituiertes Phenyl ist.
  31. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass jedes R12 unabhängig -SO2OR13, -C(O)OR13 oder -SO2NR13 2 ist.
  32. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass jedes R12 unabhängig -SO2OR13 ist.
  33. Verbindung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass jedes R12 an dem Phenylring einem weiteren Substituenten benachbart ist.
  34. Verbindung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass der weitere Substituent aus Chlor und Hydroxy ausgewählt ist.
  35. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung der folgenden Formel ist:
    Figure 01060001
    d. h. 2-Chlor-5-{[(7-{[(7-{[(4-chlor-3-sulfophenyl)amino]sulfonyl}-5-hydroxy-(2-naphthyl))amino]carbonylamino}-4-hydroxy-(2-naphthyl))sulfonyl]amino}benzolsulfonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
  36. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines Säuger-Krankheitszustandes, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hyperglykämie, Diabetes Typ I und Diabetes Typ II besteht, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Arzneistoffträger umfasst.
  37. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 35 umfasst.
  38. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Krankheitszustandes bei einem Säuger, welcher aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hyperglykämie, Diabetes Typ I und Diabetes Typ II besteht.
  39. Verwendung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 35 umfasst.
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