DE2818221A1 - 5-jod-5'-amino-2',5'-dideoxycytidin und seine verwendung - Google Patents

5-jod-5'-amino-2',5'-dideoxycytidin und seine verwendung

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DE2818221A1
DE2818221A1 DE19782818221 DE2818221A DE2818221A1 DE 2818221 A1 DE2818221 A1 DE 2818221A1 DE 19782818221 DE19782818221 DE 19782818221 DE 2818221 A DE2818221 A DE 2818221A DE 2818221 A1 DE2818221 A1 DE 2818221A1
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Tai-Shun Lin
William H Prusoff
David C Ward
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Description

PATENTANWÄLTE
Dlpl-lng. P. WIRTH · Dr. V. S C H M IE D-KO WAR ZI K Dipl,lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEI N HOLD ■ Dr. D. GUDEL
335024 SIEGFHIEDGTRASSe 8 TELEFON: C039) nnnn nnk'Oucu Λη
335025 8000 MÜNCHEN -40
3 K/ Ξ Κ
Dkt. 15*52
Research Corporation 405 Lexington Avenue Neu York, N. Y. / USA
5-Dod-5 ' -amino-21 , 5 ' -dideoxycy t iciin und seine Verwendung
Herpos simplex Viren sind die Ursache zahlreicher Infektionen bei Mensch und Tier, u/ie z.B. beim Menschen Erkrankungen, uiin Kera- fcitis, Herpes labialis, kutaner Herpes, Herpos Zoster, Herpes genitalis, Herpes Encephalitis, neonatalor Herpos, herpetisches NagBlgeschuJÜr und akute hsrpetische Gingiuo3tornatitis. Pocken- viren, insbesondere der Pockenuirus varioian, sind die Ursache für Pockonorkrankungen beim Menschen. Bisher wurde kein wollständig zufriedenstellendes antivirales Mittel gefunden, das eine hohe Wirksamkeit und geringe Toxizität kombiniert. Daher sind erhebliche Anstrengungen unternommen wurden, ein entsprechendes, geeignetes Mittel zu finden.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen aus dar Gruppe uon 5-3od-5*-amino-21,5'-didsoxycytidin und dessen pharmazeutisch annehmbaren Säurs-Additionssalzon u/irksams Inhibitoren von Heroes simplex
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Viren und praktisch nicht-toxisch sind. Dar Einfachheit haibor wird diese Verbindung im folgenden als AIC bezeichnet. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf diese neuen Verbindungen und die eine oder mehrere derselben enthaltenden, therapeutisch geeigneten Präparate mit oder ohne andere, therapeutisch aktive Bestandteile.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Synthese von AIC. Pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze werden leicht
(Baso) durch Behandlung der Grundverbindung/ mit einer Säure in wässrigem Medium und anschlieGende Abdampfen des Lösungsmittels, z.B. durch Gefriertrocknung, hergestellt. Die Salze sind gewöhnlich stärker löslich als die freie Base und u/erden zur Herstellung von Präparaten auf Wassergrundlage, z.B. Augentropfen, häufig bevorzugt. So kann z.B. eine Suspension des freien Amins in dest. Wasser mit einer äquivalenten Menge einer wässrigen Säure behandelt und die erhaltene Lösung mit einem Puffer, z.B. phosphatgopufferter Kochsalzlösung, stabilisiert worden.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen, pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze verwendeten Säuren enthalten nichttoxische Anionen und umfassen z.B. Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Zitronen, Wein-, Oxal-, Bernstein-, Malein-, Glucon-, Saccharinsäure usw.
Die Schmelzpunkte wurden an einer Thomas-Hoover Unimelt Vorrichtung bestimmt und nicht korrigiert. Zur Bestimmung der IR Spektren wurde eine Perkin-Elmer 15 Vorrichtung verwendet. Die UV Spektren wurden an einem Betkman-25 Spektrophotometer und die nmr Spektren an einem Bruker 270 HX Spektrometer bestimmt.
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Beispiel 1_
5-3od-5"-0-p-tolylsulfonyl-2'-deoxycytidin Zu einer Suspension aus 17?65 g (50,00 Millimal) 5-3od-2'-deaxycytidin in 250 ecm trockenem Pyridin umrdenbei 00C. (Eisbad) 11,50 g (60,00 Millimol) p-Toluolsulfonylchlorid zugefügt. Die Rsaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 00C gerührt und dann unter weiterem 23-stündigem Rühren in der Dunkelheit bei 3 C. gelagert. Am Reaktionsende erhielt man eine klare Lösung, der 15 ecm Methanol zugefügt ujurden. Nach 30 Minuten langem Stehen ujurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur entfernt und lieferte einen Sirup;, der gemeinsam mit Methanol einige Mal eingedampft uiurde» Der Rückstand murde mit eiskalten? Wasser verrieben und lieferte eina kristalline Masse, die mit einem Spatel zu feinen Teilchen zerkleinert u/urde. Das feste Material wurde filtriert9 gründlich mit Wasser, einer kleinen Menge eiskaltem Äthanol und Äther getuaschen und unter Vakuum getrocknet. So srhielt man 20,24 g (8G % des gewünschten Produktes).
Beispiel 2
5-3od-5'-azido-2',5'-dideoxycytidin
Eine Mischung aus 2,80 g der Verbindung von Beispial 1 (5,52 Millimol) und 0,41 g (8,28 Millimol) Lithiumazid in 30 ecm Dimethylformamid wurde 2 Stunden auf 75-800C0 (Ölbad) erhitzt« Das Lösungsmittal ujurds unter veriiiindsrtem Druck zur Trockne abgedampft und der Rückstand einige Male gemeinsam mit Äthanol eingedampft und mit Athsr ysrriabenc Der ©siBe Feststoff uiurde abf iltriert j, mit eiskaltem Hasser, einer kleinen Hange Äthanol und Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Sa erhiali raan 1a35 g (&B %)„ Durch Umkrisfcallisation aus 95 % Äthanol arhislt man sine analytische Probe? F0, 185-1860C0 (u.Zers.)
Analyse für C9H11DN6O3
ber.: C 28,59 H 2,93 N 22,23 3 33,56 gef.: C 28,82 H 3,01 N 21,96 3 34,01
Beispiel 3
5-3 οd-5'-am in0-2',5'-dideoxycytidin
Eine Mischung aus 7,55 g (19,97 Millimol) des 5'-Azidoderivates und 8,38 g (31,95 Millimol) Triphenylphosphin in 250 ecm Pyridin wurde magnetisch bei Zimmertemperatur gerührt, worauf nach 1 Stunde eine klare Lösung erhalten wurde. Die Reaktion smischung wurde weitere 30 Minuten gerührt und nach Zugabe von 25 ecm konz. NH.OH Lösung bei Zimmertemperatur weitere 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck unterhalb 3O0C. abgedampft und lieferte einen gumartigen Sirup, der einige Male gemeinsam . mit Äthanol eingedampft wurde und eine kristalline Kasse bildete, die pulverisiert und 5 Mal mit je 150 ecm Benzol und 5 Mal mit je 200 ecm Äther extrahiert wurde. Das unlösliche feste Pulver wurde abfiltriert, mit weiterem Benzol und Äther gewaschen und dann getrocknet und 3 Mal mit je 150 ecm 1N NH.OH Lösung extrahiert. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in etwa 150 ecm siedendem Äthanol gelöst und durch einen gesinterten Glastrichter filtriert. Zum Filtrat wurden unter Rühren 1500 ecm Äther zugafügtj worauf sich fsine Kristalle bildeten. Die Mischung wurde einige Stunden bei O0C. gehalten, wobei sich weitere Kristalle bildeten. Die feinen, blaß gelben Kristalle wurden abfiltriert, gründlich mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch man 3,42 g Produkt erhielt. Filtrat und Äther-waschmaterialien wurden kombiniert und über Nacht bei -2O0C. gehalten, wobei sich weitere Kristalle bildeten
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und 0,58 g ajsätzliches Produkt lieferten. Die Gesamtausbeute betrug A,10 g (58 %) ; F. 190-1910C. (u.Zers.)i UU A°a°1 N MCl 220 (nm (I 7 680); Λ °!°1 ^ HC1 260 nm;
λ0.01 N NaOH 291 nm (ε6/270); λ0;01 ü Na0" 263 ma; NMR mn«* ' min
(DMSO-dg): 62,05 (m, 2, H-21), 2,74 (d, 2, H-5f) , 3,69 (m, 1, H-41), 4,15 (m, 1, H-31), 5,17 (br. S, 3, C-3f OH, C-5' NH2), 6,06 (t, 1,J= 6.62 Hz, H-I1), 6,63 (br. s, 1, C-4 C = NH), 7,85 (br. s, 1, N3-H), 8,28 (s, 1, H-6) .
Analyse für C9H1J5DN^O,
ber.: C 30,70 H 3,72 N 15,91
gef.: C 30,98 H 3,74 N 15,52
Beispiel A_
Säure-Additionssalze
Insgesamt 177 mg (0,5 Millimol) 5-0od-5·-amino-21,5·-didcoxycytidin wurden in dest. Wasser suspendiert, dann wurden langsam unter Rühren 0,55 ecm 1M HCl zugefügt, wodurch man eine Lösung des Aminhydrochloridsalzes erhielt^ das durch Gefriertrocknung geu/onnen wurde.
In ähnlicher Weise können andere Säure-Additionssalze, insbesondere die Salze der Schwefel-, Phosphor^, Essig-, Milch-, Zitronen- und Weinsäure, hergestellt werden.
Die Brfindungsgemäßen Produkte können allein verabreicht werden, die Verabreichung erfolgt jedoch gewöhnlich mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischem Trägern, wobei die Verhältnisse durch die Eignung und chamische Natur des besonderen Träger, dio gewählte Verabreichungsuieise und die übliche pharmazeutische Praxis bestimmt werden» Bei dar Bekämpfung uerschiedener Infektionen
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oder zur Aufrechterhaltung therapeutisch wirksamer Koneentrationen in Blut ader Gewebe können sie z.B. oral in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, die Streckmittel, wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten von Ton usw., enthalten. Sie können enterisch überzogen werden, so daß sie gegen Magensäure und Verdauungsenzyme beständiger sind. Zur intravenösen und intramuskulären Verabreichung können sie in Form einer sterilen Lösung verwendet werden, die andere Solute, wie ausreichend Kochsalzlösung oder Glucose zur Herstellung einer isotonischen Lösung, enthaltene Es sind viele verschiedene Dosierungsformen möglich,
Die Dosierung wird vom Arzt oder Tierarzt bestimmt und hängt von Faktoren, wie z.B. Alter und Gewicht des Patienten, Ausmaß und Ort der Infektion und die gewählten Dosierungsforms ab. Geeignet sind Düsierungsformen mit 25-250 mg aktivem Bestandteil.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine hohe Inhibinrung verschiedener Herpes simplex Viren. Beim Test gogen den Stamm HSV-1 (Prototyp) in einer Konzentration von AOO /UM betrug die durchschnittliche log Verminderung im Titer 1T4, Selbst bei einer Behandlung mit Konzentrationen bis zu 1600 /uM zeigt sich keine Cytotoxizität. Vergleichbare Verbindungen, die als antivirale Mittel vorgeschlagen morden sind, kombinieren diese hohe Aktivität nicht mit einer niedrigen Toxizität. So zeigt z.B. Idoxuridin eine hohe Aktivität bei relativ niedrigen Konzentrationen, ist jedoch bei einer Konzentration von 50 /uM fast vollständig cytotoxisch.
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Zur Aufrechterhaltung der Viren und Vero-Zellen wurden Standardl/erfahren angGUiendet. Diese umfaßten die Züchtung und Titration
("plaque assay")
durch Fleckbestimmung / sowie die Replikationen des Virus in Anwesenheit der Testverbindungen. Zellen wurden gehalten und in Dulbecco's Medium mit 10 % fötalem Kalbserum infiziert.
Zum Testen wurden die Zellen mit dem Virus in einem Verhältnis von etwa 10 fleckenbildenden Einheiten pro Zelle infiziert. Das virale Inoculum wurde nach 1-stündiger Adsorption bai 370C. ablaufen gelassen. Dann wurde ein entsprechendes Volumen des die Testverbindung enthaltenden Mediums zugefügt. Nach 36-48 Stunden bei 370C. wurden die infizierten Zellen bis zur Titrierung eingefroren.
Die akute Toxizität von AIC bei Mäusen zeigt keine Sterblichkeit bei 200 mg/kg Körpergewicht. Eine Konzentration von 400 mg/kg Verbindung iet jedoch für Mäuse tödlich. Diese Zahlen zeigen in Verbindung mit dem hohen Wirksamkeitsgrad einen guten therapeutischen Index.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders zur Behandlung von Herpes simplex Keratitis beim Menschen.
Derzeit umfaßt die allgemein anerkannte Therapie von akuter Herpes simplex Keratitis die Verwendung von 5-Ood-deoxy-uridin (idUrd). Obgleich der klinische Wert dieser Verbindung anerkannt ist, besteht ein Bedürfnis nach einer alternativen antiviralen Therapie für herpetische Infsktionen des Auges, da eich IdUrd-resistento Stämme von Herpes simplex Virus, Typ 1, gefunden haben. Weiter
Θ098Α5/0Θ13
zeigt di8 Verbindung eine deutliche zellulare Toxizität. Dies zeigt sich durch unerwünschte Nebenwirkungen, z.B. die Bildung von follikulärer und papillärer Konjunktiv/itis und epithelischer Punktat-Keratopathie.
Neben diesen und anderen Gründen wurde auch eine Teratogenizitöt von IdUrd bei neugeboneren Ratten nach systemischer Verabreichung und bei trächtigen Kaninchen, die das Arzneimittel örtlich ins Auge in ähnlichen Dosen erhielten, wie sie klinisch beim Menschen verwendet werden, nachgewiesen. Aus diesem Grund richten sich die Anstrengungen auf das Auffinden therapeutischer Ersatzmittel.
Ein Vorteil von AIC wurde bei der Behandlung von Kaninchen nachgewiesen. Hierbei wurde eine experimentelle Herpes simplex Keratits bilateral in 16 Kaninchen festgestellt. Diese wurden in 2 Gruppen von je 8 Tieren geteilt. 3ede Gruppe wurde in Doppel-Blind-Versuchen 72 Stunden lang in Abständen von 4 Stunden, beginnend 24 Stunden nach der Infektion, örtlich mit Tropfen behandelt. Die verabreichten Lösungen waren:
1. Kochsalzlösung (Kontrolle)
2. AIC, 4 mg/ccm
Dedes Auge wurde 11 Tage lang täglich untersucht und von zwei Ophthalmologen bewertet, wobei sich AIC bei 4 mg/cm als therapeutisch wirksam erwies.
IOH45/0813

Claims (5)

Patentansprüche
1.- 5-Dod-5'-amino-21,5'-dideoxycytidin und dessen pharmazeutisch
annehmbare Säure-Additionssalze.
2.- 5-3od-51-amino-21,5'-dideoxycytidin.
3,- 5-Jod-5'-0-p-tolylsulfonyl-2'-deoxycytidin.
h,- 5-3od-5'-azido-2',5'-didooxycytidin.
5.- Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemriil Anspruch bis 4 und übliche Träger und HilfsstoffH.
Der Patentanwalt:
309845
13
ORIGINAL INSPECTED
DE19782818221 1977-04-28 1978-04-26 5-jod-5'-amino-2',5'-dideoxycytidin und seine verwendung Withdrawn DE2818221A1 (de)

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