DE2818158A1 - 5'-amino-5'-deoxythymidin enthaltendes arzneimittel - Google Patents
5'-amino-5'-deoxythymidin enthaltendes arzneimittelInfo
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Description
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DipL-ino. P. WlRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK
Dfpl.-Ing. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
335024 SIEGFRIEDSTRASSE 8
TELEFON: C089) 8QQQ MDNCHEN 40
SK/SK
Dkt.15630
Rosearch Corporation
405 Lexington Avenue Neu York, N.Y. / LISA
5'-Amino-5'-dooxythymidin onthaltondes
Ar-zneimittnl
Herpes simplex Viren sind die Ursacha zahlreicher Infektionen hai
Mensch und Tier, z.B. beim Menschen Erkrankungen, mie Ksratitis,
Herpes labialis, kutaner Herpes, Herpes Zostor, Herpes genitalis,
Herpes Encephalitis, noonataler Herpes, herpetisches Nagelgeschiuür
und akute herpetische Gingivostotnatitn. Packenviren, insbesondere
der Pockenvirus γ/ariolae, sind die Ursache für PocKenerkrankungen
beim Menschen. Bisher wurde kein vollständig zufriedenstellendes antivirales Mittel gefunden, das eine hohe Wirksamkeit
und geringe Toxizität kombiniert. Daher sind erhebliche Anstrengungen unternommen iuorden, ein entsprechendes, geeignetes
Mittel zu finden.
Es wurde nun gefunden, daß bekannte Verbindungen aus der Gruppe
von 5-Amino-5·-deoxythymidin und dessen pharmazeutisch annehmbaren
Säure-Additionssalzen potente Inhibitoren von Herpes simplex
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Viren und außerdem praktisch nicht-toxisch sind. Diese Verbindung wird der· Einfachheit halber im folgenden als H_iäTdr bezeichnet.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf diese Verbindungen und die eine oder mehrere derselben enthaltenden, therapeutisch
geeigneten Präparate mit oder ohne andere, therapeutisch aktive Bestandteile.
Die Herstellung von H-NTdr uiird in einem Artikel von Horowitz
et al in "The Dournal of the American Chemical Society", 27,
3065 (1962) beschrieben. Die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze
erhält man durch Behandlung der basischen Verbindung
mit einer Säure in wässrigem Medium und anschließendes Abdampfen
des Lösungsmittels, z.B. durch Gefriertrocknung. Die Salze sind gewöhnlich stärker löslich als die freien Basen und werden oft
zur Herstellung von Dosierungsformen auf Wasserbasis, z.B. Augentropfen, bevorzugt. Sn kann z.B. eine Suspension dos freien Amins
in dest. Wasser mit einer äquivalenten Menge einer wässrigen Säure behandelt und die erhaltene Lösung mit einem Puffer, z.B.
phosphatgepufferte Kochsalzlösung, stabilisiert werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen, pharmazeutisch annehmbaren
Säure-Additionssalze können Säuren verwendet werden, die nichttoxische Anionen enthalten, wie z.B. Salz-, Schwefel-, Phosphor-,
Essig-, Milch-, Zitronen, Wein-, Oxal-, Bernstein-, Malein-, Glucon-, Saccharinsäure usw. Die Herstellung der Salze wird im
Beispiel veranschaulicht.
Säure-Additionssalze
Insgesamt 177 mg 5'-Amino-S'-deoxythymidin wurden in dest. Wasser
suspendiert, dann wurden 0,55 ecm 1M HCl langsam unter Rühren
8Q984S/Q812
zur Bildung einer Lösung des Aminhydrochloridsalzbs zuoüfüqt;
dieses wurde durch Cefriertrocknung gewonnen.
In ähnlicher l/eise können andere Säurc-Addit ioncsalzo, insbesondere
die Salze der Schwefel-, Phosphor, Essig-, Milch-, Zitronnn-
und Weinsäure, hergestellt worden.
Dio erfinriungsgcmäßen Produkte worden mit pharmazeutisch annehmbaren,
nicht-toxischen Trägern verabreicht, wobei die Verhältnisse durch Eignung und chemischG Piatur des besonderen Trägers, diu
gewählte Verabreichungsweise und die übliche pharmazeutische
Praxis bestimmt u/erden. Zur Bekämpfung verschiedener Infektionen
oder zur Aufrechtorhaltung therapeutisch wirksamer Kc-nzentrationnn
im Blut orior f-emebe können sin oral in Form von Tabletten odpr
Kapseln verabreicht werden, die Streckmittel, wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten von Ton usuj., enthalten. Sie können
pntnrisch überzogen worden, urp gegen Säure und WprdauunQKcnzyme
des flagons stärker rnsistent zu sein. Zur intravenösen urui intramuskulären
Verabreichung können sie in fort/nincr sterilen lösung
verwendet werden, die andere Solute, wie ausreichend Kochsalzlösung
oder Glucose, mithalten, um die Lösung isotonisch zu
machen. Es sind viele verschiedene Dusierungsfarmen möglich.
Der herangezogene Art oder Tierarzt bestimmt die wirksame Posiprungstherapic,
die von Faktoren, wie dem Alter und Gewicht des
Patienten, dem Ausmaß und Ort der Infoktiori und der gewählten
Verabreichungsform abhängt. Geeignet sind Dosierungsformen, die
2b~?bU mg aktiven Einstandteil enthalten.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein hohes Maß an Inhibinrung
bei verschiedenen Herpes simplex Viren, finim Test gngen
den Stamm HS\/-1 (Prototyp) bei einer Konzentration von AOO /uM
betrug z.H. die durchschnittliche log Reduktion im Titar
2,3, mährend sie gegen HSV-2 (Prototyp) bei 2,0 lag. Selbst boi
Behandlungskonzentrationen bis zu 400 /uM zeigt sich keine Cytotoxizität.
Vergleichbare Verbindungen, die als antivirale Mittel
vorgeschlagen morden sind, kombinieren diese hohe Aktivität und
niedrige Toxizität nicht. So zeigt z.B. Idoxuridin bei relativ niedrigen Konzentrationen oine hohe Aktivität, ist jedoch bei
einer Konzentration von 1>U /uM Fast vollständig cytntoxisch.
Zur Aufrechterhaltung der Viren und Voro-Zollan wurden Stam'urr·'-Verfahren
angewendet. Diese umfaßten die Züchtung und Titration
("plaque assay")
durch Fleckbestimmung / sowie die Replikationen des Virus in Anwesenheit
der Testverbindungen. Zellen wurden gehalten und in Dulbecco's Medium mit 10 % fötalem Kalbseruni infiziert.
Zum Tosten wurden die Zellen mit dem Virus in einem Verhältnis
von etwa 10 fleckenbildenden Einheiten pro Zelle infiziert.
Das virale Inoculum wurde nach 1-stündiger Adsorption bei 370C.
ablaufen gelassen. Dann wurde ein entsprechendes Volumen des die Testverbindung enthaltenden Mediums zugefügt. Nach 36-48 Stunden
bei 37 C. wurden dis infizierten Zellen bis zur Titrierung eingefroren.
ORIGINAL INSPECTED 809845/0812
Dio akuto Toxizita't von H^NTdr bai Mäusen zeigt keino Toxizitnt
bei 1 g/kq Körpergewicht. Diese Zahl, verbunden mit der hohen
Aktivität, zeigt einen gutnn thorapfujtinchnn Index.
Dio orf indunqsqomäilen Verb indungen zeigen hüi Verwendung in entsprechender
Dosierungsform eine besondere fiqnunq zur EJohartdlunc;
won Horpos simplcix Keratitis bnim Mfinschcn unr1 ^luqot ioren.
Derzeit umfaßt dia allgemein anerkannte Therapie von akuter Horpes
simplex Keratitis dia Voru/endung von 5-3od-daoxy-uridin (idürd).
Obgleich der klinische Wart dieser Verbindung anerkannt ist, besteht
Bin Bedürfnis nach einer alternativen antiviralen Therapie
für herpetischa Infektionen des Auges, da sich IdUrd-rssistonto
Stämma von Herpes simplex Virus, Typ 1, qofundün haben. Weitpr
zeigt die Uorbinrlunq eine deutliche zollularti Tuxizität. Pies
zeigt sich durch uneriuünschte Hehenifirkunqen , z.B. die Oilcluricj
von f ollikulärer und papillärer Kon junkti vi tin und epithc;! if-chor
Punktat-Keratopat ie.
Neben diesen und anderen Gründen ujurdcj auch eine Teratoqnnizit vt
von IdUrd bei neugeborenen Hatten nach systemischor Uerabreichunq
und bei trächtigen Kaninchen, die das Arzneimittel örtlich ins Auge in ähnlichen Dosen erhielten, wie sie klinisch beim Menschen
verwendet werden, nachgewiesen. Aus diesem Grund richten sich die Anstrenungen auf das Auffinden therapeutischer Ersatzmittel.
Ein Vorteil von H„NTdr ist seine Wirksamkeit bei der Behandlung
von Herpes simplex Keratitis in sehr geringer Konzentration bei
Kaninchen und anderen Säugetieren.
809845/0812
Ein meiterer Vorteil der Verbindung und ihrer pharmazeutisch
annehmbaren Salze ist ihre hohe Lfis3 ichkolt in wässrigen Präparaten,
z.B. eine Löslichkeit in physiologischer Kochsalzlösung biß
zu 200 mg/ccm, während IdIIrd nur bis zu 5 mg/ccm löslich ist.
Diese unerwartet hohe Löslichkeit macht die Herstellung hoch konzentrierter Donierungsformen möglich.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen typische Dosierungsformen.
Es wurde eine wässrige Lösung hergestellt, indem man 10 mg/ccm HJUTdr in 10Π ecm Wasser aufnahm, die 1,4 g Polyvinylalkohol,
5 g Chlorbutnnol und ausreichend Natriunchlorid mithielten, um
die Lösung iootonisch zu rraclu;n.
freispiel 3.
Es wurde eine Lösung hergestellt, indem man 1 g des HytJrochlor itisalzes
von H_NTdr in 100 ecm Wasser aufnahm } dia Π, 9 img Benzalkoniumchlorid,
1 g des Dinatriumsalzes der Äthy lendiamintetraessigsäure
und ausreichend Natriumchlorid enthielten, um die Lösung
isotonisch zu machen.
Es wurde eine Lösung hergestellt, indem man 0,5 g H„NTdr Acetat
in 100 ecm Wasser aufnahm, die 2 mg Äthylquecksilberthiosalicyat
und ausreichend Matriumchlorid enthielten, um die Lösung isotonisch
zu machen.
Beisp i ρ 1 5
Es wurde eine Salbe hergestellt durch gründliches Dispergieren
von b g H2N7dr in 100 g weißem Petrolatum, die 0,8 mg Phenylmercuriacetat
enthielten.
809845/0812 * ' 0RIG|NAL inspected
Claims (1)
- PatentanspruchArzneimittel, enthaltend 5'-Amino-5'-deoxythymidin und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz desselben mit ülichen Träger- und Hilfsstoffen.Dar Patantaniua It:309845/0312
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|---|---|---|---|
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Family Applications (1)
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