DE2208787B2 - Mittel zur Behandlung von Herpes-Virusinfektionen - Google Patents

Mittel zur Behandlung von Herpes-Virusinfektionen

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
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    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
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Description

Virusinfektionen, wie durch große Viren mit DNA-Hüllen verursachte Infektionen, zum Beispiel Herpes-Virusinfektionen, sind weit verbreitet und mangels wirksamer Heilmittel schwierig zu verhüten oder zu behandeln. Ein wirksames Antiherpes-Heilmittel könnte bei der Behandlung oder Verhütung von Herpes dermatitis, Herpes genitalis, Herpes keratitis, Herpes encephalitis und der Marekschen Geflügelkrankheit Verwendung finden. Der Herpes-Virus ist der einzige in den Vereinigten Staaten von Amerika auftretende, Blindheit verursachende infektiöse Erreger von Bedeutung. Eine bessere Bekämpfung von Herpes dermatitis, einer häufigen, aber weniger gefährlichen Krankheit, würde dazu führen, daß weniger Fälle von Herpes keratitis auftreten. Zur Behandlung von Herpes keratitis wird gegenwärtig hauptsächlich Idoxuridin (5-Jod-2'-desoxyuridin; vgl. I.B. H e 1 w i g, Moderne Arzneimittel, Stuttgart, 1967, S. 1002-100) verwendet. Gegen Herpes dermatitis ist kein spezielles Heilmittel verfügbar.
Die Mareksche Krankheit, die durch einen herpesähnlichen Virus verursacht wird, gehört zu den Vogelleukämien. Diese Gruppe von Krankheiten ist die Hauptursache für wirtschaftliche Verluste der Großgeflügelhaltung in den Vereinigten Staaten von Nordamerika.
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert.
Phosphonessigsäure weist die nachstehende Strukturformel auf:
HO-C-CH2-P(OH)2
Phosphonessigsäure ist beispielsweise lokal wirksam gegen Herpes keratitis im infizierten Kaninchenauge und gegen Herpes dermatitis bei Mäusen, die mit Herpes-Virus der Art 2 infiziert worden sind.
Phosphonessigsäure kann mit Trägerstoffen zu Arzneipräparaten verarbeitet werden. Die täglich zu verabreichende Arzneistoffmenge hängt von vielen Faktoren ab, wie dem Alter und der Größe der Warmblüter und dem Grad der Infektion. Eine Dosierung von 75 bis 1400 mg/kg Körpergewicht ist geeignet Dabei kommen einmalige oder mehrmalige tägliche Verabfolgungen in Betracht Bei lokaler Anwendung eignet sich eine Salbe, die 0,2 bis 10 Prozent an Phosphonessigsäure enthält Beispiele für Trägerstoffe sind Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Glycerinmono- oder -distearat und Talcum.
A. Akute Toxizität bei Mäusen
Die akute Toxizität (LDs0) von Phosphonessigsäure ίο bei Mäusen beträgt bei intraperitonealer Verabfolgung 500 mg/kg und bei oraler Verabfolgung > 1000 mg/kg.
B. Subakute Toxizität bei Mäusen
Im Verlauf von in vivo-Untersuchungen von Phosphonessigsäure wurde die Toxizität dieser Verbindung bei wiederholter Verabreichung bei verhältnismäßig hohen Dosen beobachtet Diese Daten beziehen sich auf Mäuse mit einer letalen Herpes-Infektion.
1. Topische Verabreichung (2%)
Topisch verabreichte Phosphonessigsäure scheint nach 2 Tagen Hautentzündungen bei einigen Versuchen zu verursachen.
2. Orale Verabreichung
Bei einer oralen Verabreichung während 5 Tagen zeigte Phosphonessigsäure keine Toxizität bei 400 mg/kg pro Tag, war jedoch toxisch bei 600 mg/kg pro Tag.
Beispiel 1
Phosphonessigsäure ist gegen Herpes dermatitis wirksam, wenn sie lokal bei Mäusen angewandt wird, die kutan mit Herpes-Virus der Art 2 infiziert worden sind. Die Säure ist bei Konzentrationen von nur 0,2 Prozent
j5 wirksam. Herpes dermatitis entwickelt sich bei Mäusen wegen der Neurotropie dieses Virus bei dieser Spezies rasch von örtlich begrenzten Hautschädigungen zu Schädigungen des Zentralnervensystems unter Eintritt von Lähmung und Tod. Bei Mäusen besteht zwischen der Entwicklung der Infektion und dem nachfolgenden Tod eine gute Wechselbeziehung, so daß eine Verbindung, die die Anzahl der Todesfälle herabsetzt, im allgemeinen auch die Anzahl und Schwere der Hautschädigungen vermindert. Folglich ist das Kriterium, das für die Bestimmung der in vivo-Wirksamkeit gegen Herpes dermatitis angewandt wird, die Verminderung der Anzahl der Todesfälle. Eine Wirksamkeit wurde auch bei intraperitonealer oder oraler Anwendung nachgewiesen, es werden aber dabei hohe Dosierungen benötigt, wobei das therapeutische Verhältnis niedrig und die Wirkung geringer als die bei lokaler Behandlung erzielte ist. Eine systemische Verabreichung ist darum nicht empfehlenswert (im Gegensatz zum bevorzugten Verabfolgungsweg bei Herpes dermatitis), aber sie stellt eine mögliche Behandlungsart für Herpes encephalitis dar.
Nachstehend sind repräsentative Ergebnisse angegeben, die in vivo gegen Herpes dermatitis erzielt wurden.
Verbindung
Weg
mg/kg
je Tag
Tage
Prozentuale
Verminderung
der Todesfälle
Phosphonessigsäure lokal, 0,5 %
Phosphonessigsäure intraperitoneal
Phosphonessigsäure oral
Sämtliche nicht behandelten Kontrolltiere starben.
75
300
100
50
50
Beispiel 2
Die Antiviruswirksamkeit von Phosphonessigsäure gegen Kuhpocken-Virus wurde an Mäusen bewertet Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde anhand ihrer Fähigkeit, die Ausbildung von Schwanzschädigungen zu unterdrücken, unter Anwendung der Methode von B ο y I e, J. J. et al (»Evaluation of Antiviral Compunds by Suppression of Tail Lesions in Vaccinia Infected Mice«, Antimicrobial Agents and Chemotherapy [1966], Seiten 536 bis 539) bestimmt 10 bis 12 g schwere Mäuse
wurden intravenös ungefähr 2 cm von der Schwanzwurzel entfernt mit 0,05 ml unverdünntem Kuhpocken-Virus infiziert Sämtliche Verbindungen wurden in Tragacanth zubereitet und 0,5 ml wurden subkutan im Nacken, beginnend 3 Stunden nach der Infektion und 7 Tage lang fortgesetzt einmal täglich verabreicht Am 8. Tage nach der Infektion wurden die Mäuseschwänze mit 0,25 Prozent Methylenblau abgetupft und die Anzahl der Schädigungen wurde gezählt Die Kontrollverbindung war Methisazon.
Verbindung Dosierung Anzahl der Schädigungen Durchschnitt Verminde rung in
je Maus von %
mg/kg (K) fs
Normale Kontrolle 0,0,0,0,0,0,0,0,0,0
Viruskontrolle 14,30,23,20,20,9,10,13, 4,0
14,15,12 65
Methisazon 200 3,2,2,3,0,5,3,2,2,2 1,4 52
Phosphonessigsäure 100 3,0,1,6,6,7,6,6,4,5 1.9 untersucht. Dei
Beispiel 3 Wood-Ultraviolett- Lampe
Herpes keratitis bei Kaninchen
Experimentelle Arbeitsweise
Kaninchen wurden auf intravenösem Impfwege betäubt (Natriumpentobarbital, 50 mg/ml bei 0,6 ml je Kaninchen). Die Hornhäute beider Augen wurden unter Verwendung eines trockenen, sterilen Läppchens freigelegt. Herpes-Simplex-Virus der Art 1 (10 Prozent Mäusehimsuspension, 1 Maus LD50) wurde über die Oberfläche beider Augen gewischt. Das l'nke Auge des Kaninchens diente als unbehandeltes Kontrollauge; die Behandlung des rechten Auges wurde 2 Stunden nach der Ansteckung aufgenommen und bei je einer Anwendung je Stunde 3 Stunden lang fortgesetzt. Die Behandlungen wurden folgendermaßen fortgesetzt:
1. Tag nach der Ansteckung
Rx jede Stunde während 8 Stunden
2. Tag nach der Ansteckung
Rx jede Stunde während 8 Stunden
3. Tag nach der Ansteckung
Rx jede Stunde während 4 Stunden
insgesamt 24 Behandlungen.
Die Anwendung des Heilmittels erfolgte als 0,1 prozentige Lösung von Phosphonessigsäure.
Die Augen der Kaninchen wurden vom 4. bis einschließlich 10. Tag nach der Ansteckung auf Hornhautschädigungen hin untersucht. In jedes Auge wurde ein Tropfen Natriumfluoreszein-Farbstoff geträufelt, und jedes Auge wurde dann mit einer Hornhautschädigungen wurde folgendermaßen bewertet:
Größe der Schädigung (mm)
Bewertung
keine
1-3
4-7
8-10
Das ganze Auge ist infiziert
Ergebnisse:
0 1 2 3 4
Kaninchen
Tage nach der
Ansteckung
Herpes-keratitis-Bewertung
Kontrolle behandelt
(linkes Auge) ■ (rechtes Auge)
>3
3
2
1
1 0
Bei einem Vergleich von Phosphonessigsäure mit 5-Jod-2'-desoxyuridin ergeben sich folgende Werte:
Verbindung
Anzahl
behandelt
Verbesserung Anzahl %
Unbestimmbar
Anzahl %
Verschlechterung Anzahl %
Phosphonessigsäure 5 5 100 0 0 0 0
5-Jod-2'-desoxyuridin 4 2 50 1 25 1 25
Phosphonessigsäure weist also eine günstigere Wirkung gegen Herpes keratitis auf als die bekannte Vergleichsverbindung S-Jod^'-desoryuridin.
Zusammenfassend und ergänzend ist zu den nicht vorsehbaren Vorteilen des erfindungsgemäßen Mittels folgendes vorzutragen:
Die Zusammenfassung von in vivo Studien zeigt:
L Toxizität (Mäuse)
II. An ti virus-Aktivität
A. Herpes dermatitis bei Mäusen
B. Herpes keratitis bei Kaninchen
I. Toxizität (Mäuse)
Übliche toxizitäts-symptomologische Studien
A. Akute Toxizität bei Mäusen
20
25
»A« Verbindung LD50 oral
Nr. LP. (mg/kg)
(mg/kg)
37153 Phosphonessigsäure
38642 Dinatriumsalz
500
>1000
>1000
>1000
B. Subakute Toxizität bei Mäusen
Im Laufe der Untersuchungen von Phosphonessigsäure und deren Dinatriumsalz in vivo, wurde Toxizität bei wiederholter Verabreichung bei verhältnismäßig hohen Dosierungen beobachtet Diese Toxizhätsdaten stellen allerdings die Toxizität bei Mäusen dar, die eine lethale Herpes-Infektion aufweisen.
1. Topische Verabreichung (2%)
Topisch verabreichte Phosphonessigsäure scheint nach zwei Tagen Hautentzündungen bei einigen Versuchen zu verursachen. Das Dinatriumsalz verursachte im gleichen Zeitraum keine Entzündungen.
2. Orale Verabreichung Bei einer oralen Verabreichung während 5 Tagen zeigte Phosphonessigsäure keine Toxizität bei 400 mg/kg pro Tag, war jedoch toxisch bei 600 mg/kg pro Tag. Das Dinatriumsalz war nicht toxisch oral bei 1400 mg/kg pro Tag während 5 Tagen, zeigte aber Toxizität bei 1600 mg/kg pro Tag.
II. Antivirus-Aktivität von Phosphonessigsäure in vivo
A. Herpes dermatitis
Sowohl Phosphonessigsäure (A-37153) ond deren Dinatriumsalz (A-38642) sind aktiv gegen Herpes dermatitis bei einer topischen Verabreichung bei Mäusen, die auf der Haut mit Herpes Typ 2 Virus infiziert worden sind. Die Säure ist wirksam bei so niedrigen Konzentrationen wie 0,2%; das Salz ist weniger aktiv und es wird eine Konzentration von 2% benötigt Herpes dermatitis bei Mäusen hat den Nachteil, daß wegen der besonderen Neurotropie des Virus bei dieser Spezies die Krankheit sehr schnell fortschreitet von lokalisierten Hautschädigungen zu Schädigungen des Zentralnervensystems mit Lähmungserscheinungen und Tod. Es liegt ein deutlicher Zusammenhang bei Mäusen zwischen den Läsionsentwicklungen und dem anschließenden Tod vor, und zwar derart, daß eine Verbindung, welche die Anzahl der Todesfälle vermindert im allgemeinen auch die Anzahl und die Schwere der Hautschädigungen vermindert Infolgedessen war das Kriterium für die Aktivitätsprüfung einer Verbindung in vivo gegen Herpes dermatitis die Verminderung der Zahl der Todesfälle.
Die Aktivität kann auch nachgewiesen werden bei einer Verabreichung der Verbindungen L p. oder oral, jedoch in höheren als den benötigten Dosen. Das therapeutische Verhältnis ist niedrig und die Wirksamkeit ist hier geringer als die bei der topischen Behandlung erzielte. Eine systemische (das ganze Körpersystem betreffende) Verabreichung ist darum nicht empfehlenswert, im Gegensatz zu der bevorzugten Behandlungsroute von Herpes dermatitis, aber sie stellt eine mögliche Behandlungsart für Herpes encephalitis dar.
Typische in vivo Daten für Herpes dermatitis sind nachfolgend angegeben:
Verbindung
Art der Verabreichung
mg/kg/ Tag
Tage % Verminderung der Todesfälle
A-37153 top i sch B. 0,5% 5 100
A-38642 topisch 2,0% 5 70-100
A-37153 oral 300 7 50
A-38642 oral 800 5 90
A-37153 i.p. 75 7 50
Herpes keratitis
Die Hornhäute beider Augen von Kaninchen wurden mit Herpes simplex Virus Typ 1 in Form einer 10%igen Mäusegehirnsuspension, enthaltend 1 LD50-Virus infiziert. Das linke Auge der Kaninchen wurde als unbehandelte Kontrolle verwendet, während die Behandlung des rechten Auges zwei Stunden nach der Infektion begonnen wurde. Die Behandlung des rechten Auges wurde 3 Tage mit insgesamt 24 Behandlungen fortgeführt. Die Augen der Kaninchen wurden auf Hornhautschäden untersucht vom 4. bis zum 9. Tag nach der Infektion. Die Schwere der Hornhautschädigung wurde beurteilt.
Typische Daten für Herpes keratitis sind nachfolgend angegeben:
Verbindung Kaninchen
Anzahl Verbesserung
behandelt Anzahl % unbestimmbar
Anzahl %
Verschlechterung Anzahl %
A-37153 5 5 100
A-38642 5 2 40
A-24526 4 2 50
0 0 0
20 2 40
JC 1
7 8
eine Verschlechterung eintrat und in einem Fall
holgerungen unbestimmbare Ergebnisse erzielt wurden.
1. Phosphonessigsäure (A-37153) ist in der Lage, 3. 5-]od-2'-desoxyuridin (A-24526) vermindert die Herpes keratitis in Vs Kaninchen zu bessern. Schaden bei 2U Kaninchen, während bei 1Ai der
2. Das Dinatriumsalz der Phosphonessigsäure r> Tiere eine Verschlechterung eintritt und bei 1A (A-38642) ist in der Lage, Herpes keratitis in 2Λ Tieren keine genau bestimmbaren Ergebnisse Kaninchen zu vermindern, während bei 2Λ Tieren erzielt wurden.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Mittel für die orale, intraperitoneale oder lokale Verabreichung zur Verhütung oder Behandlung von Infektionen, die vom Herpes-Virus der Arten 1 oder 2 oder vom Kuhpocken-Virus hervorgerufen werden, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Phosphonessigsäure oder dessen Dinatriumsalz.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es das Dinatriumsalz in Form einer für die lokale Verabreichung geeigneten Salbe enthält
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