TWI234557B - Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers - Google Patents

Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers Download PDF

Info

Publication number
TWI234557B
TWI234557B TW089109745A TW89109745A TWI234557B TW I234557 B TWI234557 B TW I234557B TW 089109745 A TW089109745 A TW 089109745A TW 89109745 A TW89109745 A TW 89109745A TW I234557 B TWI234557 B TW I234557B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
amino
naphthyl
compound
sulfofluorenyl
hydroxy
Prior art date
Application number
TW089109745A
Other languages
English (en)
Inventor
Wayne Spevak
Songyuan Shi
Prasad Manchem
Michael R Kozlowski
Steven R Schow
Original Assignee
Telik Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Telik Inc filed Critical Telik Inc
Application granted granted Critical
Publication of TWI234557B publication Critical patent/TWI234557B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/51—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4021—Esters of aromatic acids (P-C aromatic linkage)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

1234557 A7 B7 五、發明說明（/ ) 發明背景 (a) 發明領域 本發明相關於增進胰島素-依賴性葡萄糖攝取之技術 手段。特別的是，本發明關於可以活化胰島素受體激酶而 導致增進葡萄糖攝取的化合物。本發明亦關於治療人類高 血糖症的方法，且特別是治療第II型糖尿病的方法。 (b) 相關技術的描述 在肽及蛋白質激素於新陳代謝中所表現之許多功能中 ，其中之一爲對受體進行高度專一性之交互作用。胰島素 受體事實上出現於所有的細胞，且在肝細胞，骨骼肌細胞 ，及脂肪組織以高濃度出現。胰島素對於胰島素受體的刺 激爲糖類新陳代謝及貯存的基本要件。 糖尿病或導因缺少胰島素激素之充份的內源性分泌(第 I型），或導因具有對內源性或外源性胰島素有抗性之胰島 素受體-媒介性訊息路徑(第Π型，或非-胰島素-依賴性 糖尿病(NIDDM))。第II型糖尿病爲糖尿病最普遍的型式， 在工業化國家中影響約5%的個人。在第II型糖尿病中， 主要胰島素-反應性組織（如肝，骨骼肌及脂肪）表現胰島 素抗性（Haring 及 Mehnert ’ 36 : 176— 182 (1993) ; Haring 等人，Diabetologia， 37 Suppl. 2 : SI49 — 54 (1994))。在第II型糖尿病中對胰島素的抗性爲複 雜的且可能爲多重因素的，但顯然由自胰島素受體至葡萄 糖運輸系統及至肝醣合成酶之缺陷訊息而引起。胰島素受 體激酶的缺陷已被暗示涉入此訊息缺陷的致病成因。胰島 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f tT--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2 ) 素抗性亦在許多非-糖尿病個體中發現’且可能爲該疾病 發展過程中的潛在性致病因子(Reaven，，37 : 1595—1607 (1988))。 關於胰島素受體本身已知相當多的資料。該受體包括 四個分開的次單元，包括兩個相同的 鏈及兩個相同的 鏈。該次單元包含酪胺酸激酶活性及ATP結合性位置。 胰島素受體經由在其細胞質性酪胺酸激酶區域（domain)之 關鍵酪胺酸殘基之自動磷酸化作用而活化。此自動磷酸化 作用爲胰島素受體後續活性所必需。該自動磷酸化作用穩 定該經活化的受體激酶而導致涉及細胞內訊息蛋白質的磷 酸化連續作用（cascade)。 目前對於第Π型糖尿病的治療僅有有限的藥學硏究。 目前使用胰島素作爲治療，但是並非有利的’因爲胰島素 必須經由注射。雖然有幾種胰島素之肽類似物已被描述’ 但分子量低於約5000道耳吞者沒有一個可保留活性。一些 可與胰島素受體之P次單元上位置發生交互作用之肽已顯 示可促進胰島素對於其受體的活性（K〇le等人，/· &〇/. Chem,， 271 : 31619 - 31626 (1996) ; Kasuya 等人，
Biochem. Biophys. Res. Commun. ^ 200 ： 777— 83 (1994)) 。Kohanski及其他人已報告許多不同的聚陽離子性物質可 以產生基本的效果，但是對於促進胰島素作用的效果很小 (Kohanski 5 J. Biol. Chem·， 264 : 20984 — 91 (1989);
Xu 等人，30 : 11811 — 19 (1991)。這些狀 顯然作用於胰島素受體之細胞質性激酶區域(d〇rnain)上。 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' '一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-----r —tr---------· 1234557 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（夕） RS R6
式I 其中 R1及R2爲A環上的取代基且獨立地爲—S02NR72， -c(o)nr72，-nr7so2r7，一 nr7c(o)r7，— so2or7，一 C(0)0R7，一 〇S〇2R7 或-〇C(0)R7， R3及R4獨立地爲氫或低碳烷基，或R3及R4共同爲一 (CH2)2—，— (CH2)3—，或—(CH2)4—，或 R3 或 R4 可爲一 電子對， R5及R6獨立地爲氫，烷基，經取代之烷基，氰基， 鹵素，硝基，—SR8，一 C(0)R8，— S〇2〇R8，-0S02R8， -S02NR82，- NR8S02R8，一 0C(0)R8，一 C(0)OR8，一 c(o)nr82，— NR8C(0)R8，— OR8，或一NR82， 每個R7及R8獨立地爲氫，烷基，經取代之烷基，芳 基，經取代之芳基，芳基(低i炭)烷基，經取代之芳基(低碳) 烷基，雜芳基(低碳)烷基，經取代之雜芳基(低碳)烷基，雜 環基，經取代之雜環基，雜芳基，或經取代之雜芳基， 每個Y獨立地爲一非-干擾性取代基，其並非經由一 疊氮或醯胺連接基團連接至萘環， 每個X獨立地爲0，1或2，且 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 A7 B7 五、發明說明（ 該連接子(linker)爲
K
其中K爲0，S 烷基；或 一 N N —I I R3 R4 或NR*，且R*爲Η，氰基，或低碳 nr*2人—夂
NR 入
N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-----^----訂--------- 其中R*爲Η或低碳烷基；或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — R4
SR A N N 其中R*爲H，氰基，或低碳烷基； 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7
I I R3 R4 五、發明說明（7 ) 或
—N 其中R*爲氰基，或低碳烷基；且其中，若R1及R2皆 爲—so2oh，則： ⑴沒有Y爲—so2oh ; (ii) R5 或 R6 不爲一S020R8 或—〇S〇2R8 ;且 (iii) R5及R6皆非選自包括羥基及氫之群組，除非至少 一個(Y)X爲(Y^x，，其中X’爲1或2且Yf爲鹵素，以及其醫 藥上可接受的鹽，其爲單一立體異構物或立體異構物之混 合物。 這些化合物可作爲葡萄糖攝取激動劑且用於治療高血 醣症及糖尿病。 在第二個具體事實中，本發明提供包括(a)一種醫藥上 可接受的載劑及(b)第一個具體事實中的化合物作爲活性成 份之醫藥組成物。 這些組成物有利於在哺乳動物刺激葡萄糖攝取至細胞 中，或有利於治療一種選自包括高血醣症，第I型糖尿病 ，及第Π型糖尿病之群組之哺乳動物疾病狀態。· 在第三個具體事實中，本發明提供一種刺激胰島素受 體之激酶活性之方法，包括將胰島素受體或其激酶部份， 與第一個具體事實中的化合物接觸，該化合物之份量可充 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------r---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 A7 ___B7 _ 五、發明說明（？） 份刺激胰島素受體之激酶活性。 在第四個具體事實中，本發明提供一種活化胰島素受 體的方法，包括將胰島素受體或其激酶部份，與第一個具 體事實中的化合物接觸，該化合物之份量可充份達成胰島 素受體之活化。 在第五個具體事實中，本發明提供一種刺激葡萄糖攝 取至可表現胰島素受體之細胞的方法，其有關將該等細胞 ，選擇性在胰島素的存在下，與第一個具體事實中的化合 物接觸，該化合物之份量可充份刺激葡萄糖攝取至該等細 胞。葡萄糖至哺乳動物細胞之攝取可經由將本發明化合物 施用至晡乳動物而達成。 在其他的具體事實中，本發明提供在哺乳動物(如人類 )治療高血糖症，第I型糖尿病，或第II型糖尿病的方法， 其經由施用治療上有效份量之第一個具體事實中的化合物 或包含該等化合物之組成物。 圖式簡單說明 圖1顯示在胰島素存在或不存在時以化合物15對IRS - 1及胰島素受體進行磷酸化作用。 圖2顯示胰島素受體以不同濃度之化合物13及15處 理時對磷酸化作用的增進作用。 圖3顯示在胰島素存在或不存在時以化合物13及15 處理對葡萄糖攝取至細胞的增進作用。 圖4顯示在Wortmannin存在或不存在時化合物13及 15之葡萄糖運輸效果。 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 A7 ___B7_ 五、發明說明（？） 圖5顯示在Wortmannin及Cytochalasin B存在或不存 在時化合物15之葡萄糖運輸效果。 圖6顯示以化合物15處理時細胞之GLUT4免疫螢光 反應。 圖7顯示化合物15對抗胰島素及EGF受體之效果。 圖8顯示在db/db鼠身上於有胰島素時化合物15之血 液葡萄糖降低性效果。 圖9顯示在db/db鼠身上僅施用化合物15之血液葡萄 糖降低性效果。 圖1〇顯示在〇b/ob鼠身上化合物15對於一些血液成 分的影響。 圖11顯示在STZ/HFD大鼠身上化合物15對血液葡萄 糖水平之影響。 圖12顯示口服施用化合物15後在肌肉組織中所發現 之胰島素受體磷酸化作用程度。 圖13顯示在db/db鼠身上施用3份單一日劑量後化合 物15之效果。 圖14顯示在STZ/HFD大鼠身上施用3份單一日劑量 後化合物15之效果。 發明詳述 (a)定義及一般參數 11烷基”，如在π院基”或”烷基氧Π中出現，意指Ci —C2〇 單價氫碳基團(moiety)，其可爲直鏈狀、分枝狀、或環狀。 ”低碳烷基’’，如在11低碳烷基”鹵素一低碳烷基、Π芳基( 17 ----------------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（/〇 低碳）烷基”或”雜芳基（低碳）烷基”中出現，意指一 ^一匕 烷基。專有名詞”低碳烷基”所包括的基團(moiety)如甲基， 乙基，異丙基，丙基，丁基，異丁基，第二一丁基，第三 -丁基，戊基，己基，環戊基，環丙基甲基，或環己基。 偏好爲低碳烷基。在本文中所用的”低碳烷基”包括 具有一個烯性鍵之基團(moiety)，如烯丙基。
”經取代之烷基”或”經取代之低碳烷基”各自爲一烷基 或低碳烷基，其典型上爲經由下列基團(moiety)進行單一-、二一、或三取代，如芳基，經R’一取代之芳基，雜芳基 ，硝基，氰基，鹵素，—OR，- SR，— COR，— OC(0)R ，一C(0)0R，一nr2，一 so2or，一oso2r，一 so2nr2， —NRS02R，一 CONR2，或一NRCOR，其中每個R獨立地 爲氣’低δ灰院基’經R1 -取代之低碳院基，芳基，經R* -取代之芳基，雜芳基，雜芳基(低碳)烷基，經R’-取代之 芳基(低碳)烷基，或芳基(低碳)烷基且每個R’獨立地爲羥基 ，鹵素，低碳烷基氧，氰基，硫，硝基，低碳烷基，鹵素 -低碳烷基，或胺基。特別偏好的經取代烷基或經取代低 碳烷基係經由一至三個選自包括氰基，鹵素，低碳烷基氧 ，硫，硝基，胺基，或羥基之群組之取代基進行取代。 專有名詞”鹵素-低碳烷基”意指經一至三個鹵素基團 進行取代之低碳烷基，且範例爲自由基一 CF3，一 CH2CF3 及—ch2cci3 ° ”芳基n，如在π芳基"、”芳基氧”及”芳基(低碳)院基”中 出現，意指一衍生自包含6至20個環碳原子之芳香性碳氫 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------r---訂--------- (請先閱讀背面之注咅心事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 A7 ----— _B7 ___ 五、發明說明（|丨） 化物之自由基，其具單環（例如苯基），或二或多個稠合環 ’偏好爲2至3個稠合環(例如萘基），或二或多個芳香性 環，偏好爲2至3個芳香性環，其經由單一鍵結連接(例如 聯苯基）。芳基爲偏好爲C6-C16，更偏好爲C6至C14。 ”經取代之芳基”爲芳基自由基，其可獨立地經由下列 基團(moiety)進行單一一，二一，或三取代，如羥基，三唑 基，四唑基，羥基異腭唑基，一膦酸或一膦酸根殘基，烷 基’經R -取代之院基’鹵素，二氣甲基，氨基，硝基， 一 SR，一 OR，一 COR，- OCOR，- S020R，一 0S02R， 一 S02NR2，-NRS02R，一 COOR，一 NR2，一 CONR2，或 一 NRCOR，其中每個R獨立地爲氫，低碳烷基，經R’一取 代之低碳烷基，芳基，經R’-取代之芳基，雜芳基，雜芳 基(低碳)烷基，芳基(低碳)烷基，或R’經取代之芳基(低碳） 烷基及每個R1獨立地爲羥基，鹵素，低碳烷基氧，氰基， 硫，硝基，低碳烷基，鹵素-低碳烷基，胺基，或-COOR，其中R的定義如上。在經取代之芳基上特別偏好 的取代基爲低碳院基，鹵素-低碳院基，鹵素，氰基，硫 ，硝基，胺基，低碳烷基氧，或羥基。自由基一 so2or， 一 S02NR2，一 COOR，及一 CONR2 ’其中R爲氫或低碳烷 基，亦爲本發明化合物上芳基之特別偏好的取代基。 ’’雜芳基’’，如在”雜芳基”及”雜芳基(低碳)烷基’’中出現 ，意指一衍生自包含5至14個環原子之芳香性碳氫化物之 自由基，其中1至5個環原子爲雜原子，其獨立地選自N ，0，或S，且包括單環性、稠合雜環性，稠合碳環性及雜 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 A7 B7 五、發明說明（p) 環芳香性環(例如噻嗯基，呋喃基，吡咯基，嘧啶基，異聘 唑基，聘唑基，三唑基，四唑基，吲哚基，異苯並呋喃基 ，嘌呤基，異喹啉基，蝶啶基，咪唑基，毗啶基，毗唑基 ，吡啡基，喹啉基，等）。 ’’經取代之雜芳基’’可具有自一至三個取代基，如烷基 ，經R’取代之烷基，鹵素，氰基，硝基，一 SR，一 OR， 一 COR，一 OOCF，一 S02OR，一 OS02R，一 s〇2NR2，一 NRSO2R，一 COOR，一 NR2，一 CONR2，或一 NRCOR，其 中每個R爲獨立地氫，低碳烷基，經R’-取代之低碳烷基 ，芳基，經Rf_取代之芳基’雜方基’雜芳基(低碳）院基 ，芳基(低碳)烷基，或經R’-取代之芳基(低碳)烷基及每個 R’獨立地爲羥基，鹵素，低碳烷基氧，氰基，硫，硝基， 低碳烷基，鹵素-低碳烷基，或胺基。另外，在雜芳基上 任何二個鄰近的取代基可選擇性共同形成低碳伸烷基二氧 。在經取代之雜芳基上特別偏好的取代基包括羥基，鹵素 ’低碳院基氧’氯基’硫’硝基’低碳院基，鹵素-低碳 烷基，鹵素-低碳烷基，或胺基。 π雜環基n意指一衍生自包含5至14個環碳原子之脂肪 性，環狀氫碳化物的自由基，其中1至5個環原子爲雜原 子，其獨立地選自N，0，或S。單環狀環(例如四氫呋喃 基，四氫卩tt喃基，六氫nt陡基等)爲偏好的。 一個"經取代之雜環基’’可具有自一至三個取代基，偏 好的取代基係如烷基，經R’取代之烷基，鹵素，氰基，硝 基，一 SR，一 OR，一 COR，一 OOCR，一 S020R，一 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝----訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6) OSO2R，一 s〇2nr2，— NRS02R，一 COOR，一 NR2，一 CONR2，或一NRCOR，其中每個R獨立地爲氫，低碳烷基 ，經R|-取代之烷基，芳基，經R’一取代之芳基，雜芳基 ，雜芳基(低碳)烷基，芳基(低碳)烷基，或經R’一取代之芳 基(低碳）烷基且每個R’獨立地爲羥基，鹵素，低碳烷基氧 ，氰基，硫，硝基，低碳烷基，鹵素-低碳烷基，或胺基 。在經取代之雜環基上偏好的取代基包括低碳烷基，鹵素 -低碳烷基，鹵素，氰基，硫，胺基，低碳烷基氧，或羥 基。 ’’芳基（低碳）烷基’’意指一低碳烷基自由基，其經由如 上文所定義之芳基加以取代。π經取代之芳基(低碳)烷基”意 指一芳基（低碳）烷基自由基，其中在該自由基之芳基部份 (portion)或院基部份(portion)，或二者皆是，具有一至三個 取代基。 π雜芳基（低碳）烷基π意指；一低碳烷基自由基，其經 由如上文所定義之雜芳基加以取代。”經取代之雜芳基(低 碳)方基π意指一^雜方基(低碳)院基自由基5其中在該自由基 之芳基部份(portion)或烷基部份(portion)，或二者皆是，具 有一至三個取代基。 ’’低碳烷基氧’’意指一一 OR自由基，其中R爲低碳院 基。 ’’鹵素’’意指溴，氟，或氯。 ”非-干擾性取代基’’意指出現於既有化合物的取代 ，其不會實質上減低或其他方式抑制該化合物之獨特，胃 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 A7 B7 五、發明說明（/5 ) 子在空間中的相對位置不同。 ”內鹽”或”雙性離子’’可經由將來自羧基的質子移至胺 基上氮原子之長電子對而形成。 ’’治療上有效份量’’意指當施用至一晡乳動物治療疾病 時可充份達成治療該疾病之份量。 在晡乳動物之疾病’’治療π包括： (1) 預防疾病在哺乳動物身上發生，該動物可能預計會 發生該疾病但尙未歷經或顯示該疾病的症狀’ (2) 抑制該疾病，即，中止其發展，或 (3) 紆解該疾病，即，引起疾病的好轉。 名詞’’其激酶部份(Portion)’’在相關胰島素受體方面意 指胰島素受體之細胞質性酪胺酸激酶區域(domain) ° (b)命名 式I化合物係參考式la而編號及命名如下：
式la 在式la化合物中，取代基R1係爲於萘環之7 —位置， 且取代基r2係爲於萘環之2-位置。例如，若Rl爲 S020H，R2 爲 S〇2〇H，R3 爲 Η，R4 爲 Η，R5 爲 Η，R6 爲 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-i — I t---^ · I I-----------I----------------- 1234557 A7 B7 五、發明說明（α) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η，且K爲Ο，且該胺基羰基胺基連接子(nnker)係連接至 具有R5取代基之萘環之C2且連接至具有R6取代基之萘環 之C7，則化合物命名爲： 7- {[(7-磺基一 2-萘基)胺基]羰基胺基}萘一 2一磺酸 (c)化合物及其醫藥組成物 在一方面，本發明化合物包括式I之化合物 linker^j0—r2 COx COx (Y)x (Y)x
式I 其中 R1及R2爲A環上的取代基且獨立地爲一 s〇2NR72，一 c(o)nr72，— nr7so2r7，— nr7c(o)r7，— S〇2〇R7，一 C(0)0R7，一 0S02R7 或—0C(0)R7， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3及R4獨立地爲氫或低碳烷基，或R3及R4共同爲一 (CH2)2—，— (CH2)3-，或一 (CH2)4—，或 R3 或 R4 可爲一 電子對， R5及R6獨立地爲氫，烷基，經取代之烷基，氰基， 鹵素，硝基，—SR8，— C(0)R8，— S02〇R8，— 〇S02R8， —so2nr82，一 nr8so2r8，—oc(o)r8，-c(o)or8，— C(0)NR82，—NRC(0)R8，— OR8，或一NR82， 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（口） 每個R7及R8獨立地爲氫，烷基，經取代之烷基，芳 基，經取代之方基’方基(低碳)院基，經取代之芳基(低碳) 烷基，雜芳基(低碳)烷基，經取代之雜芳基(低碳)烷基，雜 環基，經取代之雜環基，雜芳基，或經取代之雜芳基， 每個Y獨立地爲一非-干擾性取代基，其並非經由一 疊氮或醯胺連接基團連接至萘環， 每個X獨立地爲0，1或2，且 該連接子(linker)爲
K
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —N N —
I I
Ra R4 其中K爲〇，s，或NR*，且R*爲Η，氰基，或低碳 院基；或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中R*爲Η或低碳烷基； 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（β )
SR' SR
或 其中R*爲Η，氰基，或低碳烷基；
其中R*爲氰基，或低碳烷基；且其中，若R1及R2皆 爲—S020H，則： ⑴沒有Y爲一 S020H ; (ii)R5 或 R6 不爲—S02OR8 或一OS02R8 ;且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------—------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 A7 __ B7 五、發明說明（〆/ ) (iii)R5及R6皆非選自包括羥基及氫之群組，除非至少 一個(Y)x爲(Y’)x，，其中X’爲1或2且Yf爲鹵素，以及其醫 藥上可接受的鹽，其爲單一立體異構物或立體異構物之混 合物。 偏好的式I之化合物包括式II之化合物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ν——R' 又
式Π 其中該連接子(linker)連接命名爲c之碳與命名爲d之 碳 及其醫藥上可接受的鹽，其爲單一立體異構物或立體 異構物之混合物。 偏好的是，式Π之化合物包括式Ila化合物： R3
Ra
式Ila 或其醫藥上可接受的鹽，其爲單一立體異構物或立體 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------— ------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 534557
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 <、發明說明（尸） 異構物之混合物，其中R1至R6，y，及X具有前述在式π 中的定義。 偏好爲，每個非-干擾性取代基Y爲烷基，經取代之 烷基，氰基，鹵素，硝基，一 SR9，— OR9，或一NR9，其 中每個R9獨立地爲氫，低碳烷基，或經取代之低碳烷基。 最偏好的是，每個Y爲低碳烷基，鹵素-低碳烷基，低碳 烷基氧，氰基，鹵素，硫，硝基，胺基，或羥基。 在式I，la，II，及Ila化合物中，每個X爲偏好爲零 或一。在特別偏好的具體事實中，每個X爲零。 在本發明化合物之偏好的具體事實中，R1及R2獨立 地爲—S02OR10，— C(0)OR10，一 S02NRnR1()，一 C(0)NRnR10，一 OS02R10，-〇C(0)R10，一 NRnS02R10， 或—NRuC(0)R1();每個R1()獨立地爲氫或低碳烷基；及每 個R11獨立地爲烷基，經取代之烷基，芳基，經取代之芳 基，芳基(低碳）烷基，經取代之芳基(低碳）烷基，雜芳基（ 低碳)烷基，經取代之雜芳基(低碳）烷基，雜環基，經取代 之雜環基，雜芳基，或經取代之雜芳基。R1及R2偏好獨立 地爲—S02NRnR1()，— C(0)NRnR1()，—NRnS02R1G，或一 NRnC(0)R1()。在進而偏好的具體事實中，R11爲氫。例如 ，在特別偏好的化合物中，R1及R2獨立地爲—S02NHR1() 或-nhso2r10。 在另一偏好的具體事實中，R1爲一8020111()，一 C(0)OR10，—S02NRuR1()，—C(0)NRnR1()，—OS02R10， 一 OC(0)R10，-NRnS02R10，或一 NRnC(0)R10 且 R2 爲一 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ----------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 A7 B7 五、發明說明（ >丨） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) S02〇Rn，或—C(0)〇Rn，其中R1Q及R11具有在前述段落 中的定義。R1 偏好爲—S〇2NR"R1()，—C(0)NRuR1()，— NRnS02R1()，或一 NRnC(0)R1()。在進而偏好的具體事實中 ，R11爲氫。例如，在特別偏好的化合物中’ Rl爲一 S02NHR10或—NHS02R10 〇在一偏好的具體事實中，R1爲 — C(0)NRn2或―C(0)0Rn。在另一偏好的具體事實中， R2 爲—s〇2NRn2 或—SC^OR11，如—S02OH。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明一偏好的具體事實中，每個Rl()獨立地爲一 經取代之烷基，經取代之芳基’經取代之芳基(低碳）烷基 ，經取代之雜芳基(低碳）烷基，經取代之雜環基’或經取 代之雜芳基；在R1G上至少有一個取代基爲Rl2;每個Rl2 獨立地爲—so2or13，— C(0)〇Rn，一 so2nr132，— c(o)nru2，羥基，三唑基，四唑基，羥基異聘唑基，一膦 酸殘基，或一膦酸根殘基；且每個r13獨立地爲氫或低碳 烷基。在此具體事實中R1()偏好爲一經取代之芳基或經取 代之雜芳基。特別偏好的是R1()爲一經取代之苯基。在本 發明之偏好的化合物中，每個R12獨立地爲一 c(0)0Rl3 ’ 一c(o)nr132，— S020R13，羥基，三唑基，四唑基，羥基 異腭唑基，一膦酸殘基，或一膦酸根殘基。特別是，偏好 的是R12爲—C(0)OR13，一 S〇2〇R13，羥基，三唑基，四唑 基，羥基異腭唑基，一膦酸殘基，或一膦酸根殘基。例如 ，每個 R12 可爲-C(0)0H，一 S020R13，或一 C(0)OCH3。 在另一偏好的化合物中，每個R12獨立地爲一 s〇2〇R13或一 S02NRn2。特別偏好的是R12爲—S020R13。在特別偏好的 29 P張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（>2) 化合物中，R12爲一 S020H。偏好的是，當R12爲— C(0)0R13或-S020R13，R12應鄰近在芳基，雜芳基，或雜 環基環上之一取代基，如氯或羥基。 在本發明另一偏好的具體事實中，每個R1()獨立地爲 一芳基，雜芳基，芳基(低碳)烷基，或雜芳基(低碳)烷基。 在此具體事實中，R1()爲偏好爲苯基，吡啶基，毗啡基，或 嘧啶基。 在本發明另一偏好的化合物，每個R1及R2獨立地爲 一 S02NR72，— c(o)nr72，— S02OR7，或一 C(0)OR7 ;且 每個R7獨立地爲氫或低碳烷基。偏好的是，R1及R2獨立 地爲—C(0)0R7或一 C(0)NR72。在其他偏好的式I化合物 中，然而，R1及R2獨立地爲—S020R7或一so2nr72。例 如，R1及R2兩者可爲一 S020H。偏好的是，若R1及R2兩 者皆爲一 S020H，則R5及R6兩者可爲羥基或氫。 偏好爲，本發明化合物之R3及R4爲氫。 偏好爲，R5及R6獨立爲氫，烷基，經取代之烷基， 氨基’鹵素’硝基’一 OR8，一 NR82，或一 SR8，其中每個 R8獨立地爲氫，低碳烷基，經取代之低碳烷基，芳基，經 取代之芳基，芳基(低碳)烷基，經取代之芳基(低碳)烷基， 雜芳基，或雜芳基(低碳)烷基。最偏好的是，R5及R6獨立 地爲氫，羥基，鹵素，氰基，低碳院基，鹵素-低碳院基 ，低碳烷基氧，硝基，胺基，或硫。在許多本發明偏好的 化合物中，R5及R6兩者皆爲氫或羥基。 式Ϊ及式II之化合物爲偏好爲對稱的。 30 }紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) "' ----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1234557 _______Β7 _ 五、發明說明（W ) 偏好的是本發明的化合物包括一個以上偏好的取代基 。若第一個化合物較第二化合物包括更多的偏好取代基， 則對第一個化合物的偏好勝過第二個化合物。例如，對在 每個取代基R1至R4及R1()至R12上具有偏好的自由基之式 I之化合物之偏好勝過僅在取代基R1至R3上具有偏好的自 由基之式I之化合物。 例如，本發明偏好的化合物包括式III化合物：
式III 其中R5及R6係選自包括氫及羥基之群組；且每個 獨立地爲經取代之芳基或經取代之雜芳基；在R1()上至少 一個取代基爲R12 ;每個R12獨立地爲—S02〇R13，— C(0)0R13，— S02NR132，— C(0)NR132，三唑基，四唑基， 異腭唑基，一膦酸殘基，一膦酸根殘基，且每個Ri3獨立 地爲氫或低碳烷基， 及其醫藥上可接受的鹽，，其爲單一立體異構物或立 體異構物之混合物。 其他本發明化合物之實例包括式IV化合物： 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） '一 -----------—------^-----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（>v )
式IV 其中R5及R6係選自包括氫及羥基之群組；且每個RlQ 獨立地爲經取代之芳基或經取代之雜芳基；在r1()上至少 一個取代基爲R12 ;每個R12獨立地爲一8〇2〇尺13’一 c(o)〇R13，— S02NR132，-C(0)NR132，三唑基，四唑基， 異腭唑基，一膦酸殘基，一膦酸根殘基，且每個R13獨立 地爲氫或低碳院基’ 及其醫藥上可接受的鹽，，其爲單一立體異構物或立 體異構物之混合物。偏好的是，當R12爲—C(0)0R13或— S020R13，R12應鄰近在芳基，雜芳基，或雜環基環上之一 取代基，如氯或羥基。 本發明偏好的化合物包括但不限於下列化合物： 4—羥基-7—{[(5 —羥基—7-磺基(2 —萘基))胺基]碳 基胺基}萘一 2-磺酸二鈉鹽； 3 - {[(4 —羥基一 7 - {[(5 -羥基一 7 - {[(3-磺基苯基) 胺基]礦釀基}(2 -蔡基))胺基]滕基胺基} - 2 -蔡基)擴釀基] 胺基}苯擴酸； 2—[6 —（{[5 —(羧基甲氧基）一 7—磺基(2 —萘基)]胺基} 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------—------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1234557 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（A) 羰基胺基）- 3-磺基萘基氧]乙酸； 3 —漠—7 - {[(6 —漠—5 -經基—7 —擴基(2 —奈基))胺 基]羰基胺基}一4一羥基萘一 2-磺酸； 4—[(2 —磺基苯基）甲氧基]—7—[({7 —磺基—5—[(2-擴基苯基）甲氧基](2-萘基）}胺基）幾基胺基]萘-2-擴酸 4—羥基一 7 - {[(5 -甲氧基—7-磺基(2 —萘基))胺基] 羰基胺基}萘一 2-磺酸； 4 —甲氧基一 7 — {[(5 —甲氧基—7 —磺基(2—萘基))胺 基]象基胺基}奈-2 -擴酸； 7 — [({5 —[(乙氧基羰基）甲氧基]—7—磺基(2 —萘基）} 胺基)羰基胺基]一 4 一羥基蔡一 2-磺酸； 4—[(乙氧基羰基）甲氧基]—7—[({5-[(乙氧基羰基）甲 氧基]一 7-磺基(2-萘基)}胺基)羰基胺基]萘一 2 —磺酸； 4 一（3-磺基丙氧基）一 7-（{[7—磺基一 5 -（3 -磺基丙 氧基)(2-萘基)]胺基}簾基胺基)萘-2-磺酸； 4一羥基一 7-（{[7 -磺基一 5 —(3 —磺基丙氧基)(2-萘 基)]胺基}羰基胺基)萘-2-磺酸； N—(5 —羥基—7 —胺磺醯基(2-萘基))[(5 —羥基—7 — 胺磺醯基(2-萘基))胺基]羧醯胺； 4 一羥基一 7 - {[(5 -羥基一 7 - {[(3-磺基苯基）胺基] 磺醯基}(2-萘基))胺基]羰基胺基}萘-2-磺酸； 3 —({[4 —羥基一 7-（{[5 —羥基一 7—（{[3 —（甲氧基羰 基)苯基]胺基}擴醯基)(2 -萘基)]胺基羯基胺基}2 -禁基]擴 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1234557 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（以） 醯基}胺基)苯甲酸甲酯； 3 - {[(7 -（[(7 - {[(3-羧基苯基)胺基]磺醯基}一 5-羥 基(2-萘基))胺基]羰基胺基}一 4一羥基一 2-萘基)磺醯基] 胺基}苯甲酸； 4—{[(7—{[(7—{[(4—羧基苯基)胺基]擴醯基} —5-羥 基(2-萘基）}胺基)羰基胺基}一4-羥基一 2-萘基]磺醯基] 胺基}苯甲酸； 4一 {[(4一經基—7 — {[N-（5 —經基一 7-礦基(2 —奈基 ))胺基甲醯基]胺基}-2-萘基)磺醯基]胺基}苯甲酸； 4—({[4 一羥基—7 —（{N — [5 —羥基—7—({[4—(甲氧 基羰基)苯基]胺基}磺醯基)(2 一萘基)]胺基甲醯基}胺基）一 2 一萘基]磺醯基}胺基)苯甲酸甲酯； 4 一羥基一 7 -（{[5 -羥基一 7 -（{[4 一（甲氧基羰基）苯 基]胺基}磺醯基)(1 2 3 4-萘基)]胺基}羰基胺基)萘-2-磺酸； 7-{[(5-磺基一2-萘基)胺基]羰基胺基}萘—2 —磺酸 j 7 - {[(7 - {[(3-磺基苯基)胺基]擴醯基}-2-萘基)胺 基]^基胺基}奈- 2 -擴酸； 3—{[(7 - {[N -（7-{[(3 —磺基苯基)胺基]擴醯基卜2 -萘基）胺基甲醯基]胺基2-萘基)磺醯基]胺基}苯磺酸 ----------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1 -（{[7 —({[7-({[3 —(甲氧基羰基)苯基]胺基}磺醯基 2 )-2 -萘基]胺基)羰基胺基）- 2 -萘基]磺醯基}胺基）苯甲 3 酸甲酯； 4 34 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 3 一 {[(7 - {[N-（7 - {[(3-羧基苯基)胺基]磺醯基}一 2 —萘基)胺基甲醯基]胺基2萘基)磺醯基]胺基)苯甲酸； N—卩―[(苯基胺基)磺醯基](2 —萘基）}({7—[(苯基胺 基)磺基](2〜萘基）}胺基)羧醯胺； N (7 ~ {[(3 -胺擴醯基苯基）胺基]擴醯基）(2 —蔡基 {[(3〜胺磺醯基苯基）胺基]磺醯基}(2 一萘基))胺基] 羧醯胺； N— [(3-吡啶基胺基）磺醯基](2-萘基）}({7—[(3 一 定基胺基)磺醯基](2-萘基)}胺基)羧醯胺； N一{7〜[(毗啡 — 2 — 基胺基)磺醯基](2 — 萘基)}({7—[( 口比啡一 2一基胺基)磺醯基](2-萘基)}胺基)羧醯胺； N— {7 —[(嘧啶—2 —基胺基)擴醯基](2 —萘基))({7—[( 喃D定一 2 一基胺基)磺醯基](2-萘基）}胺基)羧醯胺； 3 一 [({? 一 [(N — {7 - [({3 — [(4 一甲基苯基)氧擴醯基]苯 基}胺基)磺醯基]一 2-萘基}胺基甲醯基）胺基]- 2-萘基} 碯醯基)胺基]苯磺酸4一甲基苯酯； 4一[(《7—[({7—[({4-[(4—甲基苯基)氧磺醯基]苯基} 胺基)磺醯基]一 2-萘基)胺基)羰基胺基]- 2-萘基}磺醯基 )胺基]苯擴酸4-甲基苯酯； 7 — [((7 — [(π密陡—2 —基胺基)擴醯基]一 2 —奈基}胺基) 羰基胺基)蔡—2一磺酸； 4 — {[(7 — {[N — (7 — {[(4 —磺基苯基）胺基]擴醯基）—2 一蔡基）胺基甲醯基]胺基）一 2 一萘基）擴醯基]胺基}苯擴酉変 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ----訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1234557 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（J) 4 一 ({[7 —({N - [7 -（{[4 一（甲氧基羰基）苯基]胺基}擴 醯基）- 2 -萘基]胺基甲醯基}胺基）-2 -萘基]磺醯基}胺基 )苯甲酸甲酯； 4 一（[(7 - {[N -（7 - {[(4 一羧基苯基)胺基]磺醯基}一 2 一萘基）胺基甲醯基]胺基}一 2-萘基)磺醯基]胺基）苯甲酸 ， (2S)—2 —({[7—({N— [7—(([(lS)—2—(4 —羥基苯基) - 1 -（甲氧基羰基）乙基]胺基)磺醯基)(2-萘基)]胺基甲醯 基}胺基}(2-萘基)]磺醯基)胺基）- 3 -（4-羥基苯基)丙酸 甲酯；及 (2S)—2—({[7—({N—[7 —({[(IS)— 1 —羧基—2—(4 — 羥基苯基）乙基]胺基}磺醯基)(2-萘基)]胺基甲醯基}胺基 )(2 -奈基)]礦酿基}胺基）一 3 -（4 一經基苯基)丙酸； 及其醫藥上可接受的鹽，其爲單一立體異構物或立體 異構物之混合物。這些化合物之合成及敘述於下列實施例 1至10說明 本發明一些化合物可包含一個或多個掌對稱中心。在 此情形下，所有立體異構物亦落於本發明範圍中。本發明 化合物包括個別分離之立體異構物以及該等立體異構物的 混合物。 本發明化合物進而包括在本文所述化合物之醫藥上可 接受鹽。這些醫藥上可接受的鹽合適用於本發明所有方法 及醫藥組成物。 醫藥上可接受的鹽包括當酸性質子存在下可形成的鹽 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 i、發明說明（ ，能夠與無機鹼或有機鹼進行反應。典型上，母化合物以 過量含有合適的陽離子之鹼性反應劑處理(如氫氧化物’碳 酸鹽或完氧化勿物）。陽離子中如Na+，K+，Ca2+及NH/爲 醫藥上可接受鹽中陽離子的實例。Na+鹽爲特別有利的。可 接受的無機性鹼因此包括氫氧化鈣，氫氧化鉀，碳酸鈉及 氫氧化鈉。亦可使用有機鹼來製備鹽，，如乙醇胺，二乙 醇胺，三乙醇胺，N-甲基還原葡萄糖胺，乙醇胺，及胺 基丁三醇。 若本發明化合物包含一鹼性基團，亦可以製備酸加成 鹽。該等化合物之酸加成鹽之係以標準方法於合適的溶劑 中自母化合物及過量酸製得，這些酸例如爲氫氯酸，氫溴 酸，硫酸（得到硫酸鹽及亞硫酸鹽），硝酸，磷酸及類似物 ，及有機性酸，如乙酸，丙酸，羥基乙酸，丙酮酸，乙二 酸，羥基丁二酸，丙二酸，丁二酸，順丁烯二酸，反丁烯 二酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉豆蔻酸，苯乙醇酸， 甲烷磺酸，乙烷磺酸，柳酸，p—甲苯磺酸，己酸，庚酸， 環戊院丙酸，乳酸，〇-（4一羥基一节基)苯甲酸，1，2 一乙烷二磺酸，2羥基乙烷磺酸，苯磺酸，p一氯苯磺酸，2 —萘磺酸，樟腦磺酸，4 一甲基—雙環[2·2·2·]辛一 2-烯一 1 一羧酸，葡萄糖庚酮酸，葡萄糖酸，4，4,一亞甲基雙（3 一羥基一 2—萘甲）酸，3—苯基丙酸，三甲基乙酸，t一丁 基乙酸，月桂醯硫酸，葡萄糖醛酸，榖胺酸，3一羥基一2 一萘甲酸，硬脂酸，己二烯二酸及類似物。 一些本發明化合物會形成內鹽或雙性離子。 ------------—*----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1234557 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（>) 本發明包括所有本發明化合物之醫藥組成物。這些醫 藥組成物包括⑴本發明化合物作爲活性成分及(ii)醫藥上可 接受的載劑。 本發明化合物或其衍生物之醫藥組成物可調製成溶液 或凍乾之粉末供非經腸道施用。粉末之重建可於使用前加 入合適的稀釋劑或其他醫藥上可接受的載劑。液態調配物 通常爲一緩衝性，等張性，水性溶液。 合適的稀釋劑之實例爲正常等張性食鹽水溶液，5%在 水中之右旋糖或經緩衝的乙酸鈉或銨溶液。此類調配物特 別合適供非經腸道施用，但是亦可供口服施用。可能喜好 加入賦型劑，如聚乙烯基毗咯酮，明膠，羥基纖維素，蟲 膠，聚伸乙基乙二醇，甘露醇，氯化鈉或檸檬酸鈉。或者 ，這些化合物可被製成膠囊，製成錠劑或製成乳液或糖漿 以供口服施用。可以添加醫藥上可接受的固體或液體載劑 以提昇或安定該組成物，或協助該組成物之製備。液體載 劑包括糖漿，花生油，橄欖油，甘油，食鹽水，醇及水。 固體載劑包括澱粉，乳糖，硫酸鈣二水化合物，石膏粉， 硬脂酸鎂或硬脂酸，滑石粉，果膠，蟲膠，瓊脂或明膠。 載劑亦可包括持續釋放物質，如單硬脂酸甘油醯酯或二硬 脂酸甘油醯酯，單獨或與蠘聯用。固體載劑的份量各有差 異，但偏好爲每劑量單位介於約20毫克至約1公克。該醫 藥製備物可循傳統製藥技術製備，這些技術在錠劑型式方 面有關硏磨，混合，製粒，及壓製（若有需要）；或在硬明 膠膠囊型式方面有關硏磨，混合及塡充。當使用液體載劑 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) -____. 訂---------線· —.1 n i A7 1234557 ___B7____ 五、發明說明（Η ) 時，製備物的型式可爲糖漿，酏劑，乳劑或水性或非-7]C 性懸浮液。此類液體調配物可直接經口施用或塡充至軟明 膠膠囊中。基於重量計算的百分比而言，典型上醫藥組成 物可包含自0.1至95%之活性成分，更偏好爲1至80%。 一些合適醫藥組成物之特異性實施例敘述於以下實施 例25。 典型上，本發明之醫藥組成物可被包裝於容器中，外 有標籤指示該醫藥組成物在治療高血醣症，第I型糖尿病 ，及第II型糖尿病，或這些疾病之綜合情況之用途。化合 物可以在餐前預防性施用以在第II型糖尿病中控制餐後一 段時間內大幅提升之葡萄糖。或者，該化合物可以施用予 糖尿病患使得經葡萄糖監測裝置測量得知的大幅提升葡萄 糖水平恢復正常。最後，已知在第I型糖尿病中發現之非 常少份量之殘餘血液循環胰島素可由身體利用來預防嚴重 脂解作用及其造成酮-酸中毒。這些化合物可以在第I型 病患身上預防性使用來對抗酮酸中毒。這些化合物之施用 可能經由胰島素受體的活化而提供酮酸中毒之紆解，不是 爲了控制血糖，而是爲了在尙未以胰島素治療之第I型糖 尿病患身上抑制嚴重的脂解作用。 (C)使用本發明之化合物之方法 本發明之化合物已被發現可刺激胰島素受體之自動磷 酸化作用（實施例11及12，見下文）。另外，這些化合物已 顯示可以促進胰島素的能力，使得葡萄糖運輸至人工培養 之纖維母細胞（實施例13,見下文）。該化合物亦顯示在 39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（θ) db/db老鼠以與胰島素無關的方式降低血液葡萄糖水平（圖 8及9，實施例17 ;圖11，實施例19)。 本發明化合物刺激胰島素受體之自動磷酸化作用及刺 激葡萄糖攝取細胞的能力將示範於下文中特異性實施例11 - 24，指出其在治療及處理糖尿病患的有利性。在不受限 於任何理論之下，相信本發明化合物直接作用於胰島素受 體之激酶部份且不會必然與胰島素競爭去結合於胰島素-結合位置，他們也不會影響受體經由類似胰島素作用機轉 所受到的活化。因此，這些化合物能夠直接活化激酶達到 自動磷酸化作用，增進胰島素的效果，活化受體在磷酸化 外源性受酶質方面的激酶功能，達到葡萄糖的增進攝取經 由脂肪細胞及一般表現胰島素受體之細胞，以及在糖尿病 患降低血液葡萄糖。據此，利用本發明化合物之活性’可 刺激胰島素受體之激酶活性’增進胰島素受體經胰島素之 活化，增進經由胰島素所刺激之細胞葡萄糖攝取’及在糖 尿病患增進葡萄糖的攝取。因此’本發明化合物有利於在 晡乳動物治療高血糖症及糖尿病。 本發明一方面相關於一種刺激胰島素受體之激酶活性 的方法。該方法包括將胰島素受體或其激酶部份(P〇rti〇n) 接觸足以刺激該胰島素受體激酶活性之份量之本發明化合 物。經由刺激該胰島素受體激酶活性，自動磷酸化作用以 及外源性受酶質之磷酸化作用皆受到促進。胰島素受體激 酶活性之刺激可發生於活體內或活體外。該刺激胰島素受 體之激酶活性的方法可選擇性地進而包括將該胰島素受體 40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " — ------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（D ) 與胰島素接觸。 本發明化合物已經顯示對胰島素受體具刺激性活性， 達到後續降低循環性葡萄糖水平，對糖尿病提供潛在性治 療效果。類似地，顯示對胰島素受體(及，因此，對於循環 性葡萄糖)具有同樣效果之其他化合物對糖尿病具潛在有利 性。本專利申請案中所主張之化合物可用於作爲一種模式 來發現其他可作用於胰島素受體且因此可降低糖尿病患者 之葡萄糖循環水平之藥劑。使用本發明化合物來發現新穎 胰島素受體激動劑/活化劑及葡萄糖-降低性治療藥劑之方 法步驟可經由後文所述達成。這些化合物可用於使發現其 他化合物必需之試驗達到確效、最適化及標準化，這些被 發現之其他化合物能： 1. 活化/刺激胰島素受體激酶之細胞質性激酶區域 (domain)或胰島素受體激酶本身； 2. 活化/刺激胰島素受體； 3. 刺激葡萄糖攝取細胞及組織； 4·在哺乳動物降低循環性葡萄糖水平； 5·在人類降低循環性葡萄糖水平； 6·在細胞及組織中抑制脂解作用； 7·在哺乳動物身上抑制脂解作用。 這些化合物可作爲基準來發現在試驗中展現改良活性 之化合物，這些被發現之其他化合物能： 1·活化/刺激胰島素受體激酶之細胞質性激酶區域 (domain)或胰島素受體激酶本身； 41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------------—l·—訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（w) 2. 活化/刺激胰島素受體； 3. 刺激葡萄糖攝取細胞及組織； 4. 在哺乳動物降低循環性葡萄糖水平； 5. 在人類降低循環性葡萄糖水平； 6. 在細胞及組織中抑制脂解作用； 7. 在哺乳動物身上抑制脂解作用。 合倂考慮經由比較受試化合物庫中結構或化學特性及/ 或契合結構所得之演繹結果，本發明化合物可用來發現在 生物試驗中展現活性之化合物，這些被發現之其他化合物 肯b : 1_活化/刺激胰島素受體激酶之細胞質性激酶區域 (domain)或胰島素受體激酶本身； 2·活化/刺激胰島素受體； 3·刺激葡萄糖攝取細胞及組織； 4·在哺乳動物降低循環性葡萄糖水平； 5·在人類降低循環性葡萄糖水平； 6·在細胞及組織中抑制脂解作用； 7·在哺乳動物身上抑制脂解作用。 合倂考慮經由比較結構及/或契合結構以符合分子交互 作用模式化目的所得之演繹結果，本發明化合物可用來發 現在生物試驗中展現活性之化合物，這些被發現之其他化 合物能： !·活化/刺激胰島素受體激酶之細胞質性激酶區域 (domain)或胰島素受體激酶本身； 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^-----r —tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（α) 2. 活化/刺激胰島素受體； 3. 刺激葡萄糖攝取細胞及組織； 4. 在晡乳動物降低循環性葡萄糖水平； 5. 在人類降低循環性葡萄糖水平； 6. 在細胞及組織中抑制脂解作用； 7. 在哺乳動物身上抑制脂解作用。 本專利申請案之放射活性化合物可被用於診斷糖尿病 ，因爲在第II型糖尿病患發現胰島素受體數目減少，且甚 至在顯示有前-糖尿病危險因子(如症狀-X)之患者也發現 相同減少情形。簡單組織生體採樣後再將此組織樣本曝露 於這些放射活性化合物，可以得到生體採樣之受體計數之 測量結果。低受體密度計數則可用於患者身上診斷糖尿病 或前一糖尿病。 放射活性化合物在發現新藥方面已有很長歷史。本專 利申請案之放射活性化合物全部具有易於放射標幟且可用 於發現其他新藥之潛力，這些新藥作用於胰島素受體且因 此可降低糖尿病患者之葡萄糖循環水平。使用這些化合物 來發現新胰島素受體激動劑/活化劑以及葡萄糖-降低性治 療藥劑之方法在後文敘述。 本專利申請案之放射活性化合物可用於使發現其他化 合物之生物試驗達到確效、最適化及標準化，被發現之其 他化合物能： 1.活化/刺激胰島素受體激酶之細胞質性激酶區域 (domain)或胰島素受體激酶本身； 43 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） -----------裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4) 2. 活化/刺激胰島素受體； 3. 刺激葡萄糖攝取細胞及組織； 4. 在哺乳動物降低循環性葡萄糖水平； 5. 在人類降低循環性葡萄糖水平； 6. 在細胞及組織中抑制脂解作用； 7. 在哺乳動物身上抑制脂解作用。 本專利申請案之放射活性化合物可作爲基準來發現在 生物試驗中展現改良活性之化合物，這些被發現之其他化 合物能： 1. 活化/刺激胰島素受體激酶之紐胞質性激酶區域 (domain)或胰島素受體激酶本身； 2. 活化/刺激胰島素受體； 3. 刺激葡萄糖攝取細胞及組織； 4. 在哺乳動物降低循環性葡萄糖水平； 5. 在人類降低循環性葡萄糖水平； 6. 在細胞及組織中抑制脂解作用； 7. 在哺乳動物身上抑制脂解作用。 在另一個本發明具體事實中，胰島素受體經將胰島素 受體或其激酶部份(portion)接觸足以刺激該胰島素受體激 酶活性之份量之本發明化合物而予以活化。目標胰島素受 體可選擇性地位於哺乳動物的細胞表面。在此情形中，接 觸係經由施用該化合物，或其醫藥組成物，至該晡乳動物 而達成。選擇性地，該方法可進而包括將胰島素受體接觸 胰島素。 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----r---訂 --------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（π) 在另一個具體事實中，本發明化合物係用於刺激葡萄 糖攝取表現胰島素受體之細胞中。此方法包括，選擇性地 在胰島素存在下，將細胞接觸足以刺激葡萄糖攝取細胞之 份量之本發明化合物。目標細胞可選擇性地在晡乳動物中 ，且該接觸步驟係經由施用該化合物，或其醫藥組成物， 至該哺乳動物而達成。在刺激葡萄糖攝取表現胰島素受體 之細胞之方法的一具體事實中，該細胞亦可與外源性胰島 素接觸。 本發明亦設想一種在哺乳動物（偏好爲人類）治療高血 醣症的方法。該方法包括將治療上有效份量之本發明化合 物，或其醫藥組成物，施用至哺乳動物。選擇性地，該方 法可進而包括以一種或多種治療或處理高血糖症之額外型 式治療該哺乳動物。例如，該方法可包括將本發明化合物 以外的外源性胰島素施用至哺乳動物。或者，本發明化合 物可與非一胰島素藥物或其他另外的高血醣症治療綜合施 用至晡乳動物。施用至該哺乳動物之綜合藥物之總量必須 爲治療上有效份量，雖然每個個別藥物之份量本身對於治 療目的而言可爲次佳的。 胰島素之施用之非常危險的副作用爲具昏迷可能性(且 有可能死亡）之胰島素-誘發之低血糖症。此問題在對胰島 素發展出不可預測反應或循環性葡萄糖具高度變異性之糖 尿病患者身上可以變得十分嚴重。對於這些患者而言，將 這些化合物與次-治療劑量之胰島素共同施用可以將糖尿 病患過量施用胰島素及罹患嚴重後果（如昏迷及死亡）的可 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（？s) 能性降到最低。這些化合物在胰島素存在或缺乏下顯然不 會誘發低血糖症。他們顯然可增進胰島素的有效性’但是 不會展現真實胰島素模擬效果，如低血糖症。因此’這些 化合物爲有效的胰島素安全劑。 在一本發明具體事實中，該化合物被用於治療哺乳動 物之第I型糖尿病。此方法包括將治療上有效份量之本發 明化合物，或其醫藥組成物，施用至哺乳動物。在一偏好 的具體事實中，該哺乳動物爲人類。治療第I型糖尿病的 方法可選擇性地進而包括以一種或多種第I型糖尿病之額 外治療或處理來治療該哺乳動物。例如，在治療第I型糖 尿病的方法之具體事實中，本發明化合物及胰島素可同時 施用至該哺乳動物。或者，可與本發明化合物聯合施用之 第I型糖尿病之治療額外型式爲胰島素以外之抗糖尿病劑 或第I型糖尿病之另一種額外治療之型式。再者，施用至 該晡乳動物之綜合抗糖尿病劑之總量必須爲治療上有效份 量，雖然當這些藥物係單獨被傳送至具第I型糖尿病之哺 乳動物時每個個別藥物之份量本身對於治療目的而言可爲 次佳的。 在另一個本發明具體事實中，本發明化合物被用於治 療哺乳動物之第II型糖尿病。此方法包括將治療上有效份 量之本發明化合物，或其醫藥組成物，施用至哺乳動物。 同樣的，該晡乳動物偏好爲人類。 同樣的，如本發明其他治療方法，本方法可進而包括 以一種或多種第II型糖尿病之額外治療或處理來治療該哺 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ________B7__ 五、發明說明（Ο ) 乳動物，例如將胰島素施用至該晡乳動物。當與本發明化 合物共同施用時，胰島素係以治療上有效份量傳送至該哺 乳動物。當與本發明化合物共同施用時，胰島素之治療上 有效份量可小於當這些藥物係單獨被傳送至晡乳動物時胰 島素之治療上有效份量。應瞭解的是在本發明任一處理方 式中施用之胰島素或可自天然來源單離或可爲重組性的。 另外，胰島素類似物可以在本發明任一處理方式中取代胰 島素。 經由綜合治療方式使用本發明化合物治療第II型 糖尿病亦可包括將本發明化合物與非-胰島素，抗糖 尿病劑或其他第II型糖尿病治療聯合施用至該哺乳動物 。例如，與本發明化合物聯合施用至該哺乳動物之抗糖尿 病藥物可選擇性地爲_哩卩定二酮，如troglitazone，或磺醯 脲。再者，施用至該哺乳動物之綜合藥物(本發明化合物加 胰島素及/或其他抗糖尿病藥物）之總量必須爲治療上有效 份量，雖然當這些藥物係單獨被傳送至具第II型糖尿病之 哺乳動物時每個個別藥物之份量本身對於治療目的而言可 爲次佳的。 本發明化合物因此可在需要此類治療之患者身上用於 促進葡萄糖攝取。該治療方法包括非經腸道施用及口服施 用有效量之經選擇之本發明化合物，偏好爲分散於醫藥載 劑中。活性成分的劑量單位通常選自0.01至1000毫克/公 斤，偏好爲0.01至100毫克/公斤及較偏好爲0.1至50毫 克/公斤之範圍，但可輕易由熟習該項技術者視施用路徑， 47 »氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公爱) " -----r---訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1234557 A7 經濟部智慧財產局員工消費合Li __B7____ 五、發明說明（Φ。） 年齡及病人狀況而決定。本發明化合物最偏好施用的劑量 單位爲1至10毫克/公斤。這些劑量單位對急性或慢性疾 病可每日施用一至十次。當本發明化合物根據本發明進行 施用時，並不預期不可接受的毒理學效應。 本發明化合物可經由任何適合被治療的個體及個體狀 況的路徑進行施用。施用的路徑包括，但不限於，注射施 用（包括靜脈內，腹腔內，肌肉內，及皮下注射），經黏膜 或經皮傳送(經由局部施用；鼻內噴灑，栓劑施用及類似方 式)或可予口服施用。調配物可選擇性地爲微脂體性調配物 ，乳劑，設計用於通過黏膜或穿皮施用藥物之調配物。這 些施用方法個別之合適調配物可見於，例如， Pharmaceutical Sciences，最新版， Mack Publishing Company， Easton， PA o (d)實施例 下列實施例用於示範說明本發明。這些實施例不以任 何方式意欲限制本發明之範圍，但用於指示如何製造及使 用本發明化合物。 式I化合物之製備可經由： (i)將式A之化合物與 R5
私紙張尺度適用中國國家標準（cr 裝--- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) . --線· 1234557 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明Ui ) 式B之化合物 R6
進行分子間或分子內縮合反應； 或將式A之化合物與式B之化合物進行加成反應，其 中式A及B之胺基選擇性地爲被保護的型式，其使用經活 化提供基團K=C-之雙官能性反應劑，其中K具有前述意 主· 我， 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，及Y具有發明總 論中第一方面的定義，X可爲R3或R4，且WZ可爲S=C= 或0=C=，或W及Z可爲R3或R4 ; 以形成介於式A化合物及式B化合物之間的連接子 (linker)； (ii) 化學加工一種或多種取代基R1，R2，R5，及R6或 Y，其中該取代基可轉變成另一個取代基； (iii) 將取代基R1，R2，R5，及R6或Y導入一個或兩個 萘環中； (iv) 進行去保護反應； (v) 將該連接子（linker)加工以便將該連接子（linker)轉 變成另一種連接子(linker); (vi) 鹽形成或相互轉變； 49 ----------------^—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（^) (Vii)酯水解作用； (viii) 將申請專利範圍第1項之化合物釋出游離酸或鹼 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;或 (ix) 分離或合成立體異構物。 細節在下列表中十分明顯，其指出步驟⑴至(Viii)之典 型反應。 反應計劃 反應種類 I 將取代基導入環A 加工環A上的取代基(溴化反應，醯胺形成反應，水解反應） 進行縮合反應以形成連接子(linker) II 進行縮合反應以形成連接子(linker) III 加工環A上的取代基(烷化反應，水解反應） 鹽類相互轉變(NH4+-Na+) IV 加工環A上的取代基(烷化反應） V 進行縮合反應以形成連接子(linker) 加工環A上的取代基(水解反應，酸化反應） VI 進行分子內縮合反應以形成連接子(linker) 對胺基進行去保護反應 加工環A上的取代基(水解反應，酸化反應） VII 進行縮合反應以形成連接子(linker) 加工環A上的取代基(7jC解反應，酸化反應） VIII 進行加成反應以形成連接子(linker)(-NH2+SCN—） 加工連接子(linker) S 〇 II II /c\ /c\ N N -- —N N —— |I 1 1 Η Η Η H 加工環A上的取代基(7]C解反應，g爱化反應） 50 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______B7 五、發明說明（θ ) IX 進行加成反應以形成連接子(linkerX —NH2+SCN -） 加工連接子(linker)(烷化反應，胺解反應） 加工環Λ上的取代基(7jC解反應，酸化反應） X 進行縮合反應以形成連接子(linker) 在縮合反應中，一簡單物質（如水)經由二個或多個分 子之結合而釋出。使該縮合反應發生可在介於50及125°ϋ 之間的溫度下加入許多在有機合成所使用之起始物質之@ 一，如二溴乙烷及二碘丙烷。若在式A及B中的R3及R4 共同可爲—（CH2)2—，一（CH2)3—，或一（CH2)4—，則該縮 合反應發生於分子內(見反應計劃VI)。 一個或多個取代基R1，R2，R5，及R6或Y經由一種 取代基轉化成另一種取代基之化學加工可藉由水解反應’ 鹽形成反應，酸化反應，烷基化反應，酯化反應，氧化反 應，或還原反應。在水解反應中，酯或醯胺化合物經由與 水反應而解離。水解反應經由酸或鹼進行催化，且醯胺t 水解反應與酯之水解反應比較通常需要更激烈反應條件_ 常需要更激烈反應條件(例如，較高濃度之硫酸在1至1GQ °C進行1至5小時）。水解反應亦可以水性氫氯酸在1〇〇至 150°C進行及且需時可長達18小時。 在鹽形成反應中，游離酸經由加入鹼性反應劑(如水性 氫氧化鈉或三乙醇胺)被轉化成鹽，取代該酸之所有或部份 氫離子以一種或多種鹼之陽離子取代。化合物至其相對應 酸加成鹽之轉變係以化學計量所決定份量之合適的酸而達 成，如氫氯酸。典型上，游離鹼於極性有機溶劑(如甲醇或 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 '
Aw -----^^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（科） 乙醇)發生解離及該酸係加入甲醇或乙醇中。溫度維持在〇 至50°C °相對應之鹽自發性沉澱或或可以極性較低之溶劑 在溶液中析出。在酸化反應中，化合物被轉化成爲酸。 在烷基化反應中，烷基基團被加入一化合物或在一化 合物中被取代。烷基化反應於合適的溶劑中（如乙腈，DMF ’或THF)在〇至i6〇t下(典型上在約25°C至迴流溫度下） 進行’且需時1至18小時不等。最後，酯化反應造成至少 一種酯產物的形成。簡言之，化合物與自1.0至5.0(偏好 爲2.0)莫耳當量之烷醇，硫醇或氨水，單烷基或二烷基胺 ，或雜環胺基烷醇，選擇性地在自1_〇至1.5(偏好爲1.25) 莫耳當量之三級有機鹼(如4-二甲基胺基吡啶或偏好爲三 乙基胺）之存在下，於有機溶劑（如二氧陸環，四氫呋喃， 或偏好爲二氯甲烷)內進行反應。該反應於一 10至50°C(偏 好在周圍溫度)進行1至24小時，偏好爲4小時。 一些式I化合物可經由酸加成反應進行製備。進而， 式I化合物可經由修正K(其中K具有前文中的定義)進行 製備’例如，經由將K進行烷基化反應，接著進行胺基取 代反應，其中以胺基取代，例如，離去性基團，如S一甲 基。 當保護性基團可被導入且在最後移除時，胺基，羥基 ’羧基之合適的保護性基團已見述於Greene等人， Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，John Wiley及Sons，New York，1991。錢酸的活化可使用一 些相異的反應劑完成，這些反應劑見述於Larock， 52 本紙張尺度綱巾_國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱了 Μ-----r —tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 - —______ B7__ 五、發明說明（仆）
反應計劃I 7 — {[(7 -磺基一 2-蔡基)胺基]幾基胺基}萘一 2一擴酸 二鈉鹽(化合物3): 在懸浮於80毫升之水中5.25公克(〇·〇21莫耳）之7-胺基一萘一 2-磺酸內，逐部份加入6.5毫升之10N水性 NaOH(0.005莫耳)以水稀釋至30毫升之溶液及3.20公克 (0.011莫耳)之三光氣於30毫升之THF中形成之溶液，並 將反應之pH調整而維持在8以上。當反應經TLC(6 : 2 : 1乙酸乙酯：異丙醇：水)顯示完成後，將pH以水性HC1 降低至1且易揮發物經由旋轉式揮發處理予以移除。將固 體產物以真空過濾收集並以水淸洗。得到3.41公克之化合 物3。 4 —經基一 7 - {[(5 -經基一 7-礦基(2-奈基))胺基]擬 基胺基}蔡-擴酸二納鹽(化合物4) · 在溶解於45毫升之1N水性NaOH及50毫升水中之 1〇·77公克(0.045莫耳)之7-胺基―4 —羥基萘—2磺酸內加 入3.70公克(0.045莫耳)之乙酸鈉。該溶液之pH大於9。 將該反應於冰水浴中冷卻至5°C以下。隨後，將溶解於15 毫升之THF中之2.23公克(0.045莫耳)之三光氣以三部份 (portion)加入。該反應之pH降至4一 5及經由逐滴加入1N 水性NaOH再調整至7—8。TLC(6 : 2 ·· 1乙酸乙酯··異丙 醇：水)指出該反應已完成。另一份在1〇毫升之THF中的 2.20公克(0.045莫耳）之三光氣被逐部份(portion)加入，且 54 本乡氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ^-----·—---tT--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（的） 經由加入1N水性 NaOH將pH維持在7以上。當反應經 TLC被判定爲完成，pH以水性HC1被調降至1且易揮發 物經由旋轉式揮發處理予以移除。將固體產物以真空過濾 收集。此得到10.85公克之化合物4。 3-胺基苯磺醯酸4一甲基苯基酯(化合物5): 在溶解於250毫升之氯仿中之50公克(0.463莫耳)之 p—甲酚(4一甲基酚)及37毫升(0.458莫耳)之毗啶內，加入 50公克(0.226莫耳)之3-硝基苯磺醯氯。將該反應於周圍 溫度下進行攪拌。2小時後，該反應經TLC判定爲已完成 ，且易揮發物經由旋轉式揮發處理予以移除。所得到的殘 餘物以400毫升之0.5M碳酸氫鈉處理。收集不溶性產物 且以碳酸氫鈉(2次，每次200毫升)及水(2次，每次300 毫升)淸洗。固體部份隨後以甲醇(200毫升)及水(200毫升) 處理。將固體產物以真空過濾收集並以水淸洗。經此固體 以溶解於250毫升之濃HC1之170公克(0.897莫耳)之氯化 錫(Π)進行處理。將該反應於周圍溫度下進行攪拌40小時 。TLC指出該反應已完成，將該反應於50°C加熱27小時 。將固體沉澱物以真空過濾收集並以6N HC1淸洗。將該 固體以乙酸乙酯及水進行萃取。將該乙酸乙酯層以鹽水淸 洗，以硫酸鎂進行乾燥，過濾，且易揮發物經由旋轉式揮 發處理予以移除而產製42.5公克之化合物5，其爲油狀物 並於靜置後固化。 N—[7—(氯磺醯基)(2-萘基)]{[7-(氯磺醯基)(2-萘 基)]胺基}羧醯胺(化合物6): 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）
Awi ^-----^--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1234557 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（钟） 在2·35公克(4·86毫莫耳)之化合物3中加入II6毫升 之四氫噻吩楓，25毫升之乙腈，31毫升之氧氯化磷，及1 毫升之二甲基乙醯胺。將該反應於周圍溫度下進行攪拌72 小時。此產生近乎澄淸之溶液。將該反應傾倒於1.5公升 之冰上且將該錐形瓶置於冰浴中。在所有冰溶化後，將固 體以真空過濾收集並以水淸洗。將固體於高度真空下進行 乾燥24小時◦此得到2.56公克之化合物6。 7- {[(7-（氯磺醯基）一 5 —羥基(2 —萘基))胺基]羰基胺 基}一4一羥基萘—2-磺醯氯(化合物7): 在懸浮於8毫升之氧氯化磷中的500毫克(0.912毫莫 耳)之化合物4中加入25毫升之1 ·· l(v : v)四氫噻吩硼： 乙腈及〇·5毫升之二甲基乙醯胺。將該反應於周圍溫度下 進行攪拌16小時。當該反應成爲澄淸之溶液後，將該反應 傾倒於500毫升之冰上。將此冰混合物置於冰浴中並使其 回溫至室溫。所得到的固體經真空過濾收集並以水淸洗。 將固體於高度真空下進行乾燥24小時。此得到412毫克之 化合物7。 7 — [({7— [({3 — [(4 —甲基苯基）氧磺醯基]苯基}胺基) 磺醯基]- 2-萘基}胺基)羰基胺基]萘-2-磺酸(化合物8) 及3 — [({7 — [(N- {7 — [({3 — [(4—甲基苯基)氧磺醯基]苯基 }胺基)磺醯基]-2-萘基}胺基甲醯基)胺基]- 2-萘基}磺 醯基)胺基]苯磺基酸4-甲基苯基酯(化合物9): 在溶解於40毫升之吡啶中之25〇毫克(0.95毫莫耳)之 3-胺基苯磺基酸4一甲基苯基酯(化合物5)內加入250毫 56 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） Μ-----r---tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明Uf ) 克(0.49毫莫耳)之化合物6於5毫升之THF內所形成的溶 液。將該反應於周圍溫度下進行攪拌3小時。隨後’將該 反應以乙酸乙酯及IN HC1進行萃取。將該乙酸乙酯層 以鹽水淸洗，以硫酸鎂進行乾燥，過濾，且易揮發物經由 旋轉式揮發處理予以移除。將產物以逆-相(RP)HPLC(C18 ，30X250毫米管柱)使用三氟乙酸(TFA)緩衝液系統（緩衝 液A : 5%乙腈，95%水，0.05%TFA ;緩衝液B ·· 95%乙腈 ，5%水，0.05%TFA ; 35 毫升/分鐘，〇— 在 45 分鐘 內)進行純化。將包含較早期洗提化合物之分管液匯合並冷 凍乾燥得到9毫克之化合物8。將包含較晚期洗提化合物 之分管液匯合並冷凍乾燥得到51毫克之化合物9。 4 —羥基一 7-[({5—羥基—7- [({3—[(4—甲基苯基)氧 磺醯基]苯基}胺基)磺醯基](2-萘基)}胺基)羰基胺基]萘-2 一磺酸(化合物10)及3 — [({4一經基一 7- [(Ν- {5 —羥基一 7—[({3 - [(4一甲基苯基)氧磺醯基]苯基}胺基)磺醯基](2-萘基）}胺基甲醯基)胺基]- 2-萘基}磺醯基)胺基]苯磺基酸 4一甲基苯基酯(化合物11): 在溶解於40毫升之吡啶中之250毫克(0.95毫莫耳)之 3-胺基苯磺基酸4-甲基苯基酯(化合物5)內加入265毫 克(0.49毫莫耳)之化合物7於5毫升之THF中所形成的溶 液。將該反應於周圍溫度下進行攪拌3小時。隨後，將該 反應以乙酸乙酯及IN HC1進行萃取。將該乙酸乙酯層以 硫酸鎂進行乾燥，過濾，且易揮發物經由旋轉式揮發處理 予以移除。將產物以逆—相（RP)HPLC(C18，30X250毫米 57 ^-----r—tr--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 A7 _ B7____ 五、發明說明（> ) 管柱)使用三氟乙酸(TFA)緩衝液系統(緩衝液A : 5%乙腈， 95% 水，〇.〇5%TFA ;緩衝液 B : 95%乙腈，5% 水， 0.05%TFA ; 35毫升/分鐘，Ο— 100%B在60分鐘內）進行純 化。將包含較早期洗提化合物之分管液匯合並冷凍乾燥得 到15毫克之化合物10。將包含較晚期洗提化合物之分管 液匯合並冷凍乾燥得到65毫克之化合物11。 7 — {[(7 - {[(3-磺基苯基)胺基]磺醯基} —2-萘基)胺 基]羰基胺基}萘-2-磺酸二鈉鹽(化合物12): 在8毫克(0.011毫莫耳)之化合物8中加入2毫升之 5N NaOH。將該反應於周圍溫度下進行攪拌6小時。將 該反應以6N HC1酸化並將該溶液加入小型逆一相(C18) 固體相萃取管柱中。將該管柱以H20及50 : 50(v : v)CH3CN : H20淸洗以洗提出產物。此得到5毫克之化合 物12。 3 - {[(7 - {[N-（7 - {[(3-磺基苯基)胺基]磺醯基}一 2 -蔡基)胺基甲醯基]胺基2-萘基)磺醯基]胺基}苯磺酸 二鈉鹽(化合物13): 在35毫克(0.036毫莫耳)之化合物9中加入2毫升之 5N NaOH。將該反應於周圍溫度下進行攪拌6小時。將 該反應以6N HC1酸化並將該溶液加入小型逆一相（C18 固體相萃取管柱中。將該管柱以H20及50 : 50(v : v)CH3CN : H20淸洗以洗提出產物。此得到26毫克之化合 物13。 4一經基一 7 - {[(5 -經基一 7 - {[(3 -礦基苯基）胺基] 58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝-----^----訂--- 1234557 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明U丨） 磺醯基}(2-萘基))胺基]羰基胺基}萘-2-磺酸(化合物I4) 此化合物自化合物10根據合成化合物12的方法進行 合成。 3 — {[(4 - 羥基一 7 - {[N-（5 - 羥基一 7 - {[(3 - 磺基苯 基)胺基]磺醯基}(2-萘基))胺基甲醯基]胺基2-萘基)磺 醯基]胺基}苯磺酸(化合物15): 此化合物自化合物11根據合成化合物12的方法進行 合成。 3 —溴一 7 - {[(6 -溴—5 —羥基—7 —磺基(2 —萘基))胺 基]羰基胺基}一4 一羥基萘一 2-磺酸二鈉鹽(化合物16): 在123毫克(0.22毫莫耳)之化合物4於1毫升之水及 2毫升之二氧陸環中所形成的溶液內加入300微升之溴於 四氯化碳中形成之1M溶液。1小時後，將另一份200微 升之溴溶液加入該反應。再經一個小時後，將額外150微 升之溴溶液加入該反應中。經過30分鐘後，將該反應倒入 100毫升之THF中產生棕色沉澱物並以真空過濾收集。所 欲之產物經由矽膠管柱色層分析(5 : 2 : 1乙酸乙酯：異丙 醇：水)進行純化得到17毫克之化合物16。 實施例2. 本發明化合物另一種合成方法見述於反應計劃11。此 方法有利於合成大量之所欲產物且經由化合物15之合成進 行示範說明。 59 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---I L----訂---II---- · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7
五、發明說明（P OH 1.乙酸酐ώα㈣ OAc
\nIH3 2. ?OCU CI02S，^^Ss^ NHAc 17 〇<riyv
3. pHr 咬 4. NaOH，70 C I uii ^ NaOAc/HOAc 八qnh p pH4-6 g OHχόα nh2 SQ3Na S03Na S03Na 15 18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應計劃II 乙酸6 -（乙醯基胺基）- 3-(氯磺醯基）萘酯（化合物 17)： 在50公克(0.209毫莫耳)之化合物2中加入100毫升 之乙酸酑及1〇〇毫升之吡啶。將該反應於周圍溫度下進行 攪拌16小時。將固體沉澱物以真空過濾收集。此得到83 公克之產物，其於高度真空下進行乾燥。在此固體中加入 260毫升之氧氯化磷。將此懸浮液於周圍溫度下進行攪拌 16小時。隨後，將暗色溶液倒於3公升冰上。當所有的冰 融解後(約3小時），將固體產物以真空過濾收集並以水淸 洗。將固體於真空狀態下進行乾燥而得到50公克之化合物 17。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----I -----r---^· —------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 A7 _B7 _ 五、發明說明（B ) 3 — {[(7 —胺基―4—羥基―2 —萘基)擴醯基]胺基}苯磺 酸鈉鹽(化合物18): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在溶解於200毫升之THF中的25公克(0.095莫耳)之 化合物5內加入8.1毫升之吡啶。隨後，加入36.3公克 (0.106莫耳）之化合物17，後加入額外200毫升之THF。 將該反應於周圍溫度下進行攪拌16小時。隨後，將易揮發 物移除且將所得到的殘餘物使用乙酸乙酯及IN HC1分層 。將該乙酸乙酯層以鹽水淸洗，以硫酸鎂進行乾燥，過濾 ，且易揮發物經由旋轉式揮發處理予以移除。將所得到的 固體溶解於22〇毫升之5N NaOH及30毫升之二氧陸環 中。將該溶液於80°C加熱5小時。隨後，將該溶液之pH 以濃HC1調低至1。將固體經由真空過濾收集並隨後溶解 於具20毫升5N NaOH之200毫升水中。將該溶液加熱 得到產生薄霧之溶液，其趁熱過濾而得到澄淸溶液。將該 溶液以水稀釋至1.5公升且隨後pH以6N HC1調整至1。 固體沉澱物形成。將懸浮液在冰箱中冷卻一整夜且將固體 經真空過濾收集，於乾燥後得到21公克之化合物18。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 - {[(4 —羥基一 7 - {[N—(5 — 羥基一 7 — {[(3 — 磺基苯 基)胺基]擴醯基}(2 -萘基))胺基甲醯基]胺基} - 2 —萘基)石寅 醯基]胺基}苯磺酸二鈉鹽(化合物15): 在17.7公克(0.045莫耳)之化合物18中加入250毫升 之乙酸鹽緩衝液（1M NaOAc/HOAc，pH 4.6)及50毫升之 THF。此形成暗棕色溶液。在4.4公克（15毫莫耳)之三光 氣於40毫升之THF內所形成的溶液中以3小時10分鐘的 61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（竹） 表
NH ΟΛ
ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 《匕合、斯 R0 R5 R6 R〇u Y 3 OH H H OH H 4 OH OH OH OH H 8 OH H H v%sr H 9 vS〇rsr H H v^sr H 10 OH OH OH vNVsr H 11 rOr OH OH 0<jT vKxjrt° H 12 OH H H OH H 13 OH H H OH H 14 OH OH OH OH 、νΗί〇Λ。 H 15 OH OH OH OH 'νΗί〇γ¥ H 16 OH OH OH OH Br ·裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 63 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 A7 ___B7 五、發明說明（# ) 19 OH H H > rCr S分— H 20 OH H H c OH 、ίΤ〇^ς0 H 21 ,γζΤ H H ,XT $、ίτΟ^ς0 H 22 s OH ο H H S OH S分k。 H 23 νη2 H H nh2 H 24 Ν=/ ΟΜβ H H OMe H 25 {识Η H H ^识H H 26 OH OH OH OMe H 27 \==/ OMe OH OH OMe H 28 OH OH OH H 29 ^==/ OH OH OH {识H H 30 OH H H H OH 0 H 31 H OH O H H U OH 0 H 32 OH H H H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 64 裝
.^1 ·ϋ ·ϋ 一：OJI ·ϋ .1 ϋ I ρ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（妁） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
33 H H v<nHxx1〇h H 34 OH H H r- OH OH H 35 r- OH OH H H OH OH H 36 OH H H ?xxl:e H 37 OH H H H 38 H H H 39 YO^CH3 H H H 40 H H νΜΊ〇ΛΟΗ H 41 OH OH H 42 OH OH H 43 OH OH H 44 〇<^〇Me H H 〇<^〇Me H 65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1234557 A7 B7 五、發明說明（θ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 45 O^OH % Η H C^OH H 46 O^OMe OH OH O^OMe 綠 H 47 O^OH OH OH O^OH H 48 H Ti H H 49 ?Ό^°Η OH OH H 50 C02Me OH OH C02Me H 51 co2h OH OH co2h H 52 V"l〇rc〇2H OH OH ?XX^c〇2H H 53 H H K<NOir H 54 H H H 55 ?Ό6Μβ H H VBxX〇Me H 56 H H '<a€i〇H H 66 ----------__裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（f?) 57 H H V"X5^oh H 58 H H νΚΊ〇^ΟΗ H 59 Η α 〇 OH OH H Cl 0 H 60 OH OH \HjC^oh H 61 V^^OMe ^^OMe H H ?Ό^0Μβ H 62 ?Ό^0Η ^^OMe H .H H 63 H H H 64 '<!x/〇h H H '<!^〇η H 65 H H V"X^0Me H 66 H H '<：χ/0Η H 67 H H H H H 68 y\NXX</N'N Η Y OH OH H H 69 N-N H OH OH n-n H H 67 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝1 ---r---訂---------. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 70 \ /OCH^CHa H H \ /OCH^ Η 71 \ /OCHjCH, H H \ /OCH^CHj Η 72 OH H H .Ότ〇Η 价e Η 73 OH H H Xr0H Η 74 pr〇H /KVMe M 0 H H xr〇n 价e Η 75 Ότ〇Η 為VH M O H H rxOH /hnVH M 0 Η 76 H H νΚΊ〇 Η 77 H H Η 78 OH H H Η 79 H H Η 80 H H Η 81 VaT〇rOH H H Vax^0H Η 68 -----------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（έι ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
82 V"Xy〇H OH OH H 83 Vai〇rCN H H V^CN H 84 V"x^rN〇2 H H VnHi〇tn〇2 H 85 H H VnHi〇Coh H 86 办: H H H 87 kNXC H H kNXC H 88 OH OH V^x7CF3 H 89 nh2 H H NH2 H 90 OH H H OH \νΗΧΧ!Γ H 91 OH H H OH H 92 OH OH OH OH H 93 OH xaxx：>° OH OH OH χ"ταΐ>° H 69 --------I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 234557 A7 B7 五、發明說明（a 成 實施例3. 化合物94 - 102根據反應計劃III所示步驟進行合
OH OH Ο β「、Λ OEt Η Η 4
，E_a〇Et _〇3S OR °^Y〇E[ώαΝΑΝΌώ:
Η H SO3NH4
NaOzS^
OR
94 R = H 95 R = CH2C02CH2CH3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
96. R=H
97. R = CH2C02H
反應計劃III 7 — [({5 —[(乙氧基羰基）甲氧基卜7 —磺基(2 —萘基）} 胺基）羰基胺基]一 4 一羥基萘一 2-磺酸，二銨鹽（化合物 94)及4—[(乙氧基羰基）甲氧基]一 7-[({5—[(乙氧基羰基） 甲氧基]一 7-磺基(2-萘基）}胺基）一羰基胺基]萘一 2-磺 酸，二銨鹽(化合物95): 在懸浮於50毫升之乙醇中的275毫克(0.5毫莫耳)之 化合物4內加入2.5毫升之乙氧化鈉於乙醇中所形成的 0.2M溶液。隨後，加入56微升(0.5毫莫耳)之溴乙酸乙酯 70 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 A7 __B7____ 五、發明說明（θ ) 。將該混合物進行攪拌並加熱迴流2小時。隨後，將固體 經由過濾移除且將易揮發物自濾液中移除而得到220毫克 之粗製產物。將產物經由逆一相HPLC(C18，20x250毫米 管柱)使用乙酸銨(NH4OAc)緩衝液系統(緩衝液A: 5%乙腈 ，95%水，50mM NH4OAc ;緩衝液 B : 70%乙腈，30%水 ，15mM NH4OAc ; 15 毫升/分鐘，〇—1〇〇%Β 在 30 分鐘 內）進行純化。將包含較早期洗提化合物之分管液匯合並冷 凍乾燥而得到60毫克之化合物94。將包含較晚期洗提化 合物之分管液匯合並冷凍乾燥而得到32毫克之化合物95 〇 2—(6 - {[N—(5 —羥基—7 —磺基(2-萘基))胺基甲醯 基]胺基}一3-磺基萘基氧）乙酸二鈉鹽(化合物96): 在25毫克(0.04毫莫耳)之化合物94中加入1毫升之 5N NaOH。將該溶液於周圍溫度下進行攪拌18小時。將 pH以水性HC1調降至1且所得到的固體經由真空過濾收 集而得到16毫克之化合物96。 2 — [6 —（{N — [5 —（羧基甲氧基）一 7—磺基(2—萘基)] 胺基甲醯基}胺基）- 3 -磺基萘基氧]乙酸二鈉鹽（化合物 97): 化合物95如上述針對化合物94的方式進行處理得到 11毫克之化合物97。 下列化合物(表2)係根據反應計劃III中所示且詳述於 上文化合物94- 97之合成步驟中之相同一般步驟進行製備 。用於置換溴乙酸乙酯來合成化合物98- 102之不同分子 71 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 零裝 訂-------- 1234557 A7 B7 五、發明說明（W ) 或可購自商業提供者或根據熟習該項技術者已知的標準方 法進行製備。在表2中所有化合物倶以其游離酸形式表示 Ο 表2 R5 R6
R0 R5 R6 RUO 94 OH OH 0 八 co2b OH 95 OH 〇 八 co2a 0 八 C02Et OH 96 OH OH 〇A(：02H OH 97 OH 0八c〇2h o^co2h OH 98 OH OH och3 OH 99 OH och3 och3 OH 100 OH so3h ηό so3h °^0 OH 101 OH OH OH 102 OH o^v-^so3h OH 72 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
I 234557 A7 B7 五、發明說明（α) 成 S〇3Na 實施例4. 化合物103 - 105根據反應計劃IV所示步驟進行合
Lo 13
Na03S S03Na
Na03S ------------裝--- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
反應計劃IV 3 — {甲基[(7 — {[(7 — {[甲基(3—磺基苯基)胺基]磺醯基 }(2-萘基))胺基]-羰基胺基}-（2-萘基))磺醯基]胺基}苯 磺酸二鉀鹽(化合物103): 在59毫克(0.071毫莫耳)之化合物13中加入2毫升之 DMF。隨後，加入38毫克之碳酸鉀。該被攪動的懸浮液於 70°C在油浴中加熱。隨後，加入36微升之碘甲烷。將該反 應加熱3小時，且隨後易揮發物經由旋轉式揮發處理予以 移除。將所得到的固體溶解於水並加入C18固體相抽取管 柱中。該管柱以9倍管柱體積水進行淸洗。產物以80%乙 腈洗提，在易揮發物進行揮發處理後，得到55毫克之化合 物 103 〇 化合物104及105(表3)係根據上文中化合物103之合 成步驟進行製備，除了使用烯丙基溴來替代甲基碘且使用 73 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 A7 _ _____B7_____ 五、發明說明（W ) 化合物48來替代化合物13。在表3中具有酸性基團之化 合物以其游離酸形式表示。 3 表
/,R
S—N
OA
NH
允合徇# R1 R" Rm R,v 103 OH ch3 ch3 104 ch2ch=ch2 ch2ch=ch2 105 /於 ch2ch=ch2 ch2ch=ch2 (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例5. 化合物112- 114及116根據反應計劃V所示步驟進 行合成。 74 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（的）
OH fm〇c.a 十 fmoc Na】C〇3
108 R = S03PhCH3 109 R = C02CH3
NaOH C112 R = S03PhCH3 113 R = C02CH3 0 114 R = S03Na
110 R = S03PhCH3 111 R = C02CH3、
三樣 NaOH
LiOH
115 R = C02H 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 反應計劃V 7—(莽一 9—基氧羰基胺基）萘一 2-羧酸（107): 在0.504公克（2.70毫莫耳）之7 —胺基萘一 2 —羧酸 (106 ;其根據 Harrison，Η. A.及 Royle ’ F· Α·， J· Chem· Soc·， 1926，84中步驟進行製備）中加入10毫升 之二氧陸環，5毫升之10%碳酸鈉，及35毫升之水。在此 澄淸溶液中以15分鐘的時間逐部份(portion)加入0.786公 克(2.97毫莫耳）之氯甲酸9 一莽基甲基酯。在3小時後，將 該反應以IN HC1進行酸化且所得到的白色沉澱物經由真 空過濾進行收集。將此固體懸浮於二乙基醚並進行攪拌而 得到微細沉澱物，其經由真空過濾進行收集。此得到0.948 公克之化合物107。 3 一 {[7~ (茜—9 一基氧碳基胺基）一 2-萘基]擬基胺基} 75 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs)A4規格（210 x 297公釐） ---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 Α7 Β7 五、發明說明（从） 苯磺基酸4-甲基苯基酯(化合物108): 在104毫克(0.026毫莫耳)之化合物107中加入6.5毫 升之氯仿’ 1·3毫升之硫醯氯，及100微升之吡啶。將該反 應於周圍溫度下進行攪拌3小時且隨後將所有易揮發物於 真空狀態下移除。將殘餘物於真空狀態下自氯仿中擠乾兩 次。將所得到的固體懸浮於15毫升之氯仿，並加入74毫 克(0.028毫莫耳）之3-胺基苯磺酸4-甲基苯酯(化合物5) 及27微升(0.033毫莫耳)之吡啶所形成在1.5毫升氯仿之溶 液。將該反應於周圍溫度下進行攪拌16小時，其後於乙酸 乙酯及IN HC1(水性)中分層。將有機層進行乾燥(硫酸鎂) ，進行過濾，且將易揮發物於真空狀態下移除。將所得到 的殘餘物以二乙基醚處理且固體沉澱物以真空過濾收集。 此得到11〇毫克之化合物108。 3 -（[(7 —胺基一 2-萘基)磺醯基]胺基)苯磺酸4 一甲基 苯基酯(化合物11〇): 在104毫克(0.16毫莫耳)之化合物108中加入9毫升 之THF及360微升之吡啶。將所得到的澄淸溶液進行攪拌 6小時。隨後，將該反應以乙酸乙酯及IN HC1(水性)萃取 。將已乾燥之有機層（硫酸鎂）進行過濾且將易揮發物於真 空狀態下移除。將所得到的殘餘物溶解於二氯甲烷，且加 入在二乙基醚中的3毫升IN HC1及50毫升之二乙基醚 以形成沉澱物’其經由離心收集。經過乾燥後’此得到75 毫克之化合物110 ’其爲鹽酸鹽形式。 3 - [({7 - [(Ν— {7 - [({3 - [(4 一甲基苯基)氧磺醯基]苯 76 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· 111 *--11 訂·------I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（θ ) 基}胺基)磺醯基]- 2-萘基}胺基甲醯基)胺基]一 2 一萘基) 磺醯基)胺基]苯磺酸4-甲基苯基酯(化合物112): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在溶解於3毫升之THF及1毫升之水中之75毫克 (0.17毫莫耳）之化合物11〇內，逐部份(Portion)且交替加入 280微升之5N NaOH(水性)於1毫升之水中形成的溶液’ 以及54毫克(0.18毫莫耳)之三光氣於1毫升之THF中形 成的溶液。將易揮發物移除直到形成固體沉澱物及澄淸溶 液爲止。將溶液倒掉並將固體溶解於二氯甲烷中’並進行 揮發3次。此得到二氯甲烷不溶性產物，其經真空過濾收 集而得到24毫克之化合物112。 3 — {[(7 — {[N —（7— {[(3—磺基苯基)胺基]磺醯基}一 2 -萘基)胺基甲醯基]胺基2-萘基)磺醯基]胺基}苯磺酸 二鈉鹽(化合物114): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在20毫克(0.02莫耳)之化合物112中加入1.5毫升之 甲氧酸鈉於甲醇中形成的1.37M溶液，1毫升之水，及0.5 毫升之THF。將所得到的溶液於周圍溫度下進行攪拌2天 。將反應以IN HC1(水性)進行酸化並將有機易揮發物於 真空狀態下移除。將固體沉澱物經由真空過濾收集以得到 I5毫克之化合物114 ◦ 3 —({7-[(荛—9 —基甲氧基)鑛基胺基]—2 —萘基}羰 基胺基)苯甲酸甲酯(化合物109): 在305毫克(0.75毫莫耳)之化合物1〇7中加入1〇毫升 之氯仿，3·5毫升之硫醯氯，及180微升之吡啶。將該反應 於周圍溫度下進行攪拌三小時，接著將易揮發物經由旋轉 77 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式揮發處理予以移除。所得到的殘餘物自氯仿中擠乾兩次 。隨後’加入5〇毫升之氯仿，124毫克(0.82毫莫耳)之甲 基-3 -胺基苯甲酸酯，及100微升之吡啶。將該反應於周 圍溫度下進行攪拌16小時。將該反應以IN HC1(水性)萃 取兩次及以水萃取一次。將已乾燥之有機層（硫酸鎂）進行 過濾且易揮發物經由旋轉式揮發處理予以移除。所得到的 殘餘物以甲醇進行萃取而得形成固體沉澱物，其以真空過 濾收集。此得到380毫克之化合物109。 3 - [(7 -胺基-2-萘基)羰基胺基]苯甲酸甲酯(化合物 111)： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在380毫克(0.70毫莫耳)之化合物109中加入30毫升 之二氯甲烷，3毫升之THF及1毫升之吡啶。將所得到的 澄淸溶液進行攪拌3小時。隨後，將該反應以乙酸乙酯及 IN HC1(水性)進行萃取。將已乾燥之有機層(硫酸鎂)進行 過濾且將易揮發物於真空狀態下移除。所得到的殘餘物被 溶解於二氯甲烷，且加入二乙基醚中的3毫升IN HC1及 50毫升之二乙基醚而形成沉澱物，其經由真空過濾進行收 集。經過乾燥之後，此得到212毫克之化合物111，其爲 鹽酸鹽形式。 3 — [(7 - {[N—(7 - {N-[3 -（甲氧基羰基)苯基]胺基甲 釀基} - 2 -奈基)胺基甲釀基]肢基}-2 -奈基)幾基胺基]苯 甲酸甲酯(化合物113” 在溶解於2毫升之THF及1毫升之水中的21毫克 (0.07毫莫耳)之化合物111中，逐部份(portion)及交替加入 78 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 A7 五、發明說明（tj l ) U2微升之5N NaOH(水性)於1毫升之水中形成的溶液以 及28毫克(0.10毫莫耳)之三光氣於1毫升之THF中形成 的溶液。將該反應以IN HC1進行酸化且將易揮發物移除 直到形成固體沉澱物及澄淸溶液爲止。將固體以真空過濾 收集而提供21毫克之化合物113。 3 — [(7-胺基一 2-萘基)羰基胺基]苯甲酸(化合物II5) 在51毫克(0.16毫莫耳)之化合物111中加入1毫升之 甲醇，1毫升之水，及800微升之1N氫氧化鋰(水性）。將 該反應於周圍溫度下進行攪拌16小時。將該溶液之pH以 IN HC1(水性)調丁至3且將易揮發物於真空狀態下移除。 將所得到的固體懸浮於水中並經由真空過濾收集。此得到 16毫克之化合物115。 3 -（{7 — [(N— {7—[N—(3-羧基苯基)胺基甲醯基]—2 -萘基}胺基甲醯基）胺基]- 2-萘基}羰基胺基)苯甲酸(化 合物116): 在溶解於2毫升之THF及1毫升之水中的10毫克 (0·0：3毫莫耳）之化合物115內，逐部份(portion)及交替力口入 40微升之5N NaOH(水性)於0.2毫升之水中形成的溶液 以及4毫克(0.02毫莫耳)之三光氣於0.2毫升之THF中形 成的溶液。將該反應以IN HC1進行酸化且將易揮發物於 真空狀態下移除。將固體以真空過濾進行收集而得到9毫 克之化合物Π6。 根據上文中合成步驟進行製備之化合物Π2 — 114及 79 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝—-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（F) 7 — ({2 - [(7 —磺基—2 —萘基）胺基]乙基}胺基)萘—2 一磺酸，二鉀鹽(化合物117): 在2·〇4公克(9.15毫莫耳)之7 —胺基一 2 —萘磺酸(化 合物1)中加入5〇毫升之無水DMF。將該攪拌中的懸浮液 於110°C加熱且隨後加入1·4公克之碳酸鉀以及400微升(4 一 6毫莫耳）之1，2-二溴乙烷。將該反應維持於110°C18 小時，且在80°C維持額外18小時。隨後’將該反應冷卻 至周圍溫度。所得到的不溶性沉澱物經由真空過濾進行收 集並以甲醇淸洗。將粗製產物經由矽膠管柱色層分析(6 : 2 :1乙酸乙酯：異丙醇：水)進行純化。此得到596毫克之 化合物117 ° 7 —（(荞—9 一基甲氧基）一 N— {2 — [(弗一9—基甲氧基） 一 N-（7-磺基(2-萘基))羰基胺基]乙基}羰基胺基)萘一 2 一磺酸，二鈉鹽(化合物118): 莅259毫克(0.47毫莫耳)之化合物117中加入25毫升 之水及207毫克之碳酸鈉。隨後加入20毫升之二氧陸環。 在此經攪動的產生薄霧之溶液中逐部份(portion)加入290 毫克（1.1毫莫耳)之氯甲酸9一莽基甲酯(FM0C — C1)。經2 小時後，加入另一份260毫克（1.0毫莫耳)之FMOC —C1且 將該反應於周圍溫度下進行攪拌12小時。易揮發物經由旋 轉式揮發處理予以移除且將所得到的固體溶解於水及冷凍 乾燥。使用此粗製產物而毋須進一步純化。 5 — [({7 — [(莽—9 一基甲氧基）一 N—（2 — {(莽一 9 —基 甲氧基）一 N— [7 —（{[4 一羥基一 3 —（甲氧基羰基)苯基]胺基 81 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) " " " " 裝---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 A7 B7 五、發明說明（7V) }磺醯基)(2-萘基)]羰基胺基}乙基)羰基胺基](2-萘基）}磺 醯基)胺基]一 2—羥基苯甲酸甲酯(化合物119): (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 在全部產物化合物118中加入15毫升之氧氯化磷。 將此懸浮液置於周圍溫度下進行攪拌24小時。將黃色懸浮 液傾倒於700毫升之冰上。當冰融化後，該黃色固體經真 空過濾進行收集並以水進行淸洗。將該固體於真空狀態下 進行乾燥一整夜而得到194毫克之中間產物二磺醯氯。在 固體中加入3毫升之THF以及72.毫克(0.43毫莫耳)之5 — 胺基-2-羥基苯甲酸甲酯及41微升之吡啶於1.5毫升之 THF中形成的溶液。將該反應於周圍溫度下進行攪拌12 小時。使該反應於乙酸乙酯及IN HC1之間分層。將有機 層進行乾燥(MgS04)，進行過濾，且將易揮發物經由旋轉 式揮發處理予以移除。將所得到的固體經由矽膠管柱色層 分析以0.5%在二氯甲烷中的甲醇進行洗提而予以純化。此 得到116毫克之化合物119。 2 — 經基一 5 — [({7 — [(2 — {[7 —（{[4 —經基—3 —(甲氧 基羰基)苯基]胺基}磺醯基)(2-萘基)]胺基}乙基)胺基](2-萘基)}磺醯基)胺基]苯甲酸甲酯(化合物120): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在99毫克(0.08毫莫耳)之化合物119中加入9毫升之 5%(v/v)吡啶在THF中形成的溶液。將懸浮液置於周圍溫 度下進行攪拌24小時。將該反應於乙酸乙酯及IN HC1 之間進行分層。將有機層進行乾燥(MgS04)，進行過濾， 且將易揮發物經由旋轉式揮發處理予以移除。將產物經由 矽膠管柱色層分析以1%在二氯甲烷中的甲醇及隨後以2% 82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） '~ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 A7 B7 五、發明說明（γ) 在二氯甲烷中的甲醇進行洗提而予以純化。此得到64毫克 之化合物120。 5 —({[7—({2 — [(7 — {[(3 —羧基—4—羥基苯基）胺基] 擴醢基}(2-萘基))胺基]-乙基}胺基)(2-萘基)]磺醯基}胺 基）一 2—羥基苯甲酸(化合物121): 在64毫克(0.08毫莫耳)之化合物120中加入20毫升 之飽和的碳酸鈉，76毫克之氫亞硫酸鈉(Na2S204)，及2毫 升之DMF。將該反應於周圍溫度下進行攪拌22小時。隨 後，將該反應以乙酸乙酯及IN HC1進行萃取。將有機層 進行乾燥(MgS04)，進行過濾，且將易揮發物經由旋轉式 揮發處理予以移除。將產物經由逆—相HPLC(C18， 250x20毫米管柱)使用三氟乙酸(TFA)緩衝液系統(緩衝液A :5%乙腈，95%水，0.05%TFA ;緩衝液 B : 95%乙腈，5% 水，0.05%TFA ; 17毫升/分；〇—50%B於10分鐘內， 50%B歷經17分鐘，50- 100%B在20分鐘內)進行純化。 將包含產物的分管液匯合並冷凍乾燥而得到24毫克之化合 物 121 〇 5 — [({7 — [3 —(7 — {[(3 —羧基一 4—羥基苯基)胺基]擴 醯基}(2-萘基)）-2-氧咪唑啶基]-(2一萘基）}磺醯基)胺 基]一 2—羥基苯甲酸(化合物122): 在2毫升之飽和碳酸鈉及2毫升之水中的8毫克(〇.〇1 公升毫莫耳）之化合物121內逐滴加入溶解於〇·5毫升之 THF中的3毫克(0.010毫莫耳)之三光氣。此添加步驟以 15分鐘的時間進行。該反應經由HpLC判斷已完成，將另 83 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1------ -----------— ------訂---------線 ίιρ- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 A7 B7 五、發明說明（ 一份在0.5毫升之THF中的4·5毫克(0.015毫莫耳)之三光 氣以前述方式加入。經過2小時後，將該反應以6Ν HC1 進行酸化且形成沉澱物。將懸浮液冷凍並凍乾。將所得到 的固體溶解於磺酸二甲酯/水/乙腈中且經由逆一相 HPLC(C18，250x20毫米管柱）使用三氟乙酸（TFA)緩衝液 系統（緩衝液A : 5%乙腈，95%水，0.〇5%TFA ;緩衝液B :95%乙腈，5%水，〇.〇5%TFA ; 19 毫升/分鐘；0—100%B 於20分鐘時間）進行純化。此得到1毫克之所欲化合物 122 〇 化合物123係根據在反應計劃VI中示範之類似合成 性順序進行製備。 表6
〇/ OH
HO、0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ^1 ϋ ϋ h l^i ϋ 一 δ、 ϋ ϋ ϋ >ϋ ·1_1 ϋ I » 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備 化合物 R 122 OH 123 C1 實施例7. 化合物129係根據在反應計劃VII中示範之步驟進行 〇 化合物126係自商業化可得的3-磺基苯甲酸使用熟 84 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（叨） 習該項技術者已知的標準程序進行製備 。2弟
SnCl2
N〇2 HC1 H2N -rxi η2μ(00< 124 125 〇 cr
och3 126 o
och3 127
NaHC03, THF 4. 2N NaOH
O
xcaxmx^；
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 128. R=OCH3
129. R=OH
反應計劃VII 萘一2，7—二胺(化合物125): 在1.39公克(6.37毫莫耳)之2，7—二硝基萘（124)中 加入25毫升之濃HC1及15毫升之乙醇。隨後，加入9.6 公克(50.9毫莫耳)之氯化錫(II)且將該反應於78°C進行加熱 24小時。將該反應以NaOH調成鹼性並以乙酸乙酯進行萃 取。將乙酸乙酯層進行乾燥(MgS04)，進行過濾，且將易 揮發物經由旋轉式揮發處理予以移除。該產物經由矽膠管 柱色層分析使用1%在二氯甲烷中的甲醇進行洗提而予以純 化。此得到0.965公克之化合物125。 85 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 A7 ___B7___ 五、發明說明（^ ) 3 — {[(7—胺基一 2—萘基)胺基]磺醯基}苯甲酸甲酯(化 合物127): 在277毫克（1.19毫莫耳)之化合物125中加入30毫升 之THF。隨後，將900微升之吡啶及10毫升之四氫噻吩 颯加入此懸浮液中。將307毫克（1·31毫莫耳)之化合物126 於10毫升之THF中所形成的溶液逐滴加入。將該反應於 周圍溫度下進行攪拌14小時。將該反應以乙酸乙酯(2χ)及 IN HC1萃取。將乙酸乙酯層倒掉。將水層以 NaOH調 成鹼性且隨後以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層隨後以水在 pH2.6進行淸洗直到在有機層中不再偵測到起始物(化合物 125)爲止。隨後將乙酸乙酯層進行乾燥(MgS04)，進行過濾 ，且將易揮發物經由旋轉式揮發處理予以移除。所得到的 殘餘物溶解於乙酸乙酯且以在二乙基醚中的IN HC1處理 。收集所得到的固體而產製48毫克之化合物127，其爲鹽 酸鹽形式。 3 -（([7 -（([7—(([3 -（甲氧基羰基)苯基]磺醯基)胺基) - 2 -萘基]胺基）羰基胺基）-2-萘基]胺基)磺醯基)苯甲 酸（化合物128)及3 —([(7—([(7—([(3羧基苯基)擴醯基]胺 基）一 2-萘基)胺基]羰基胺基）—2-萘基)胺基I磺醯基）苯 甲酸甲酯（化合物129): 在43毫克(0.11毫莫耳)之化合物I27中加入8毫升之 1M碳酸氫鈉及0.5毫升之THF而得到澄淸溶液。隨後， 將33毫克(0.11毫莫耳)之三光氣於0.5毫升之THF中形成 之溶液逐滴加入。HPLC分析顯示反應尙未完成’所以將 86 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I----^||^裝 —^—訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 Δ7 A7 B7 五、發明說明（7ί ) 另一份33毫克之三光氣逐滴加入。經過HPLC分析顯示該 反應仍未完成，將第三批三光氣加入。該反應被判斷完成 後，所以易揮發物經由旋轉式揮發處理予以移除’且所得 到的殘餘物(化合物128)以2N NaOH處理。將該反應於 周圍溫度下進行攪拌14小時。隨後，將溶液以6N HC1 調整至pH 1，並形成沉澱物。將固體經真空過濾進行收 集並經由矽膠管柱色層分析進行純化，得到16毫克之化合 物 129。 實施例8. 不對稱性化合物136- 145係根據反應計劃VIH中所 示針對化合物136及137合成之一般步驟進行製備。用於 替代化合物18之相異胺係根據反應計劃Π中所示針對化 合物18合成之一般步驟進行製備。 1. 乙酿酐 (130) ^ 2. POCi3(131),. 3. 础喊，5-缺^-: (132) 4. NaOH??0 C (133) 5. MeOH, j〇a. h2n^/ Ί 134
、C1 o^och3 -----------·裝---------訂---------^w— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0Η gNH S03Na 137
C!
7. DMF (136) 8. CH3I 9. IN NaOH
=S I .NH OH +j00u S03Na [誠雜3 18 135
C! och3
反應計劃VIII 87 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（庐） 7 —(乙醯基胺基)萘一 2-磺酸鈉鹽(化合物130): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在3.75公克（16.8毫莫耳)之7-胺基一蔡一 2-擴酸（ 化合物1)中加入各2〇毫升之吡啶及乙酸酐。將該反應於 周圍溫度下進行攪拌24小時。將該黑色反應於冰浴中冷卻 且隨後緩慢加入45毫升之甲醇。經1小時後，將甲氧酸鈉 (425毫克之鈉於10毫升甲醇中形成)溶液加入，形成沉澱 物。將懸浮液進行攪拌2小時，且隨後將固體經真空過濾 進行收集並以乙酸乙酯進行清洗。此得到4.4公克之化合 物 130。 N-[7—(氯磺醯基）—2-萘基]乙醯胺(化合物131): 在3·6公克（I2·5毫莫耳)之化合物130中加入1〇〇毫 升之氧氯化磷。隨後，逐滴加入4毫升之二甲基乙醯胺。 將該反應於周圍溫度下進行攪拌5小時且隨後傾倒於2公 升冰之上。當冰融化後，將固體沉澱物經真空過濾進行收 集並以水進行淸洗。於於真空狀態下乾燥後，此得到3.4 公克之化合物131。 5 -（{[7 -（乙醯基胺基)(2-萘基)]磺醯基}胺基）—2 — 氯苯甲酸(化合物132): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將15公克(0.087莫耳)之5-胺基一 2 —氯苯甲酸溶解 於450毫升之THF及15毫升之吡啶。將該溶液於冰一水 浴中冷卻至5°C。隨後，將溶解於2〇〇毫升THF中之20.8 公克(0.074莫耳)化合物131之溶液以10分鐘的時間加入 。將該反應維持於5°C達30分鐘，且隨後使回溫至室溫。 將該反應進行攪拌額外4小時。隨後，將該反應進行過濾 88 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（w) 以移除一些不溶性物質，且將所得到的澄淸濾液藉著進行 旋轉式揮發處理以去除易揮發物而形成固體。將此固體以 乙酸乙酯及IN HC1進行萃取。將乙酸乙酯層進而以 0.5M NaOH(—次)及0.33M NaOH(三次)萃取◦將水層匯 合，以HC1進行酸化，且回萃至乙酸乙酯中。經乾燥 (MgS04)，過濾，及經由旋轉式揮發處理去除乙酸乙酯後 ，將固體殘餘物加熱溶解於2.8公升之50/50甲醇/水中。 經該溶液冷卻至室溫，且經由真空過濾及倒掉而移除小份 量之固體。將澄淸濾液靜置48小時且隨後經由旋轉式揮發 處理將體積減少至約500毫升。將固體經真空過濾進行收 集。於真空狀態下乾燥後，此得到Π.6公克之化合物132 〇 5 -（[(7 -胺基(2 -蔡基))磺醯基]胺基）一 2 -氯苯甲酸( 化合物133): 在13·5公克(0.032莫耳)之化合物132中加入100毫 升之5N NaOH。將此溶液於5〇°C加熱8小時。隨後，將 該反應以86毫升之6N HC1進行酸化並以乙酸乙酯進行 萃取。將乙酸乙酯以IN HC1，水，及鹽水進行淸洗。將 有機層進行乾燥(MgS04)，進行過濾，且將易揮發物經由 旋轉式揮發處理予以移除，得到11.3公克之化合物133。 5 - {[(7 —胺基(2 -萘基))磺醯基]胺基} 一 2 —氯苯甲酸 甲酯(化合物134): 在溶解於250毫升甲醇內之10.1公克(0.027莫耳)化 合物133中加入50毫升之在二氧陸環中的4N HC1。將 89 ----------------------訂-------—線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（π ) 此溶液置於周圍溫度下進行攪拌18小時。由於該反應並未 完成，所以將其於迴流溫度下加熱額外5小時。隨後，易 揮發物經由旋轉式揮發處理予以移除且將所得到的固體以 乙酸乙酯及〇·4Ν碳酸氫鈉，水，及鹽水進行萃取。將有機 層進行乾燥(MgS04)，進行過濾，且將易揮發物經由旋轉 式揮發處理予以移除，得到8_71公克之化合物134。 2 —氯—5-([(7 -異硫氰醯基(2 —萘基))磺醯基]胺基) 苯甲酸甲酯(化合物135): 在4.5公克（II·5毫莫耳)之化合物134及9.01公克 (5〇·6毫莫耳）之1，1’一硫羰基二咪唑中加入50毫升之 THF。經此溶液置於周圍溫度下進行攪拌1.5小時。隨後 ，經該反應倒入300毫升之乙酸乙酯中並以in HC1，水 ，及鹽水進行萃取。將有機層進行乾燥(MgS04)，進行過 濾，且將易揮發物經由旋轉式揮發處理予以移除，得到 4.77公克之化合物135。 3 — [({? 一 [({[7 -（{[4 一氯一 3 -（甲氧基簾基）苯基]胺 基}磺醯基）（2-萘基)]胺基}噻氧甲基)胺基]- 4 -羥基-2 -萘基)磺醯基)胺基}苯磺酸（化合物136): 在溶解於5毫升DMF內之170毫克(0.39毫莫耳)化合 物135中加入1〇〇毫克(0.25毫莫耳)之化合物18於5毫升 之DMF中所形成的溶液。將該反應於周圍溫度下進行攪拌 。經過4天後，將DMF經由旋轉式揮發處理移除，並維持 於高度真空下以移除微量之DMF。隨後，將所得到的殘餘 物以二氯甲烷(5〇毫升)進行處理，並進超音波震盪而形成 90 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） "~ ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（打） 懸浮液。將固態不溶性產物經真空過濾進行收集。將此固 體溶解於甲醇且隨後將甲醇經由旋轉式揮發處理進行移除 。將所得到的固體再一次以二氯甲烷處理，進行超音波震 盪，並經真空過濾收集。此得到172毫克之橙色固體。 2-氯一 5 - {[7〜{[5 一羥基一 7 - {[(3-磺基苯基)胺基 ]磺醯基）}(2-萘基))胺基]羰基胺基}(2-萘基))磺醯基}胺 基]苯甲酸(化合物137): 莅7⑽毫克(0.12毫莫耳)之化合物136中先加入15毫 升之乙膳’再加入10毫升之THF及1毫升之碘甲院。將 將該反應於周圍溫度下進行攪拌4天。HPLC分析指出該 反應已完成。易揮發物經由旋轉式揮發處理予以移除並將 殘餘物溶解於〇 - 5°C之IN NaOH(水性）。將該反應維持 於冰浴達30分鐘’且隨後使其回溫至室溫達2小時。將該 反應溶液經由〇·2微米尼龍濾膜進行過濾以去除一些絮狀 物。隨後將反應PH以6N HC1調整至約1，所得到的固 體沉澱物經真空過濾進行收集。此得到60毫克之化合物 137 ° 化合物U8- 145(表7)係根據前述針對化合物136及 137合成之一般步驟進行製備，除了使用相異胺來替代化 合物I8。此等胺類係根據反應計劃II中所示針對化合物 18合成之一般步驟進行製備。在表7中具有酸性基團之化 合物以游離酸形式表示。 91 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（21〇 X 297公釐） ----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 A7 B7 五、發明說明（押） 表7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 亿她# R0 R5 R6 R00 κ 136 OH OH H V於e s 137 OH OH H 、nHX5^h s 138 OH OH H 〇 139 OMe H H s 140 OH H H s 141 H H v<HX5i0H 〇 142 H H s 143 H 斗 H ?於6 s 144 νκχ^Λ〇Η H H 〇 92 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----------訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（痄） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 145 nh2 Η Η s 146 nh2 \νΗΊ〇Τ(Γ Η Η s 147 νη2 Η Η 〇 148 νη2 ^ηί〇Γ^° ΟΗ Η S 149 νη2 ^ΚΊ〇Γ^° 〇Η Η S 150 νη2 ΟΗ Η 〇 151 Η Η s 152 Η Η ν<^0Η s 153 Η Η vai〇i〇H 〇 154 VSX7CH3 Η Η '<KOC〇Me s 155 Η Η ?€C^H s 156 ?UCH3 Η Η 〇 93 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 Α7 _ Β7 五、發明說明（姊） 實施例9. 化合物- 168係根據在反應計劃IX中示範之步 驟進行製備。
反應計劃ιχ 2 —氯一5 — [({7 - [({[7 —（{[4 一氯一 3 —（甲氧基羰基) 苯基]胺基}磺醯基)(2-萘基)]胺基}噻氧甲基)胺基](2-萘 基）}磺醯基)胺基}苯甲酸甲酯（化合物157): 在3·0公克(7·68毫莫耳)之化合物134中加入4.0公克 (9·24毫莫耳)之化合物I35於2〇〇毫升之二氯甲烷中所形 成的溶液。將該反應於周圍溫度下進行攪拌48小時。收集 微細白色固體得到5.2公克之化合物157。 5 —（([7 —（1 一氮雜—2 —（[7 — (([4 —氯—3~(甲氧基擬 基)苯基]胺基)磺醯基)(2-萘基)]胺基）-2 -甲基硫乙烯基 )(2—萘基)]磺醯基)胺基）一 2-氯苯甲酸甲酯（化合物158) 94 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------.—訂---------線· C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁；> 1234557 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（叫 在溶解於50毫升乙腈中的1.0公克γΐ·21毫莫耳)化合 物157內加入1.1毫升之碘甲烷（17.7毫莫耳）。將該反應於 氬氣環境下進行攪拌72小時。將易揮發物經由旋轉式揮發 處理予以移除，將且所得到的黃色固體使用乙酸乙酯及 1M碳酸鈉進行萃取。將有機層先以50/50鹽水/水，再以 鹽水進行淸洗。分開有機層並將易揮發物經由旋轉式揮發 處理予以移除，得到0.95公克之化合物158。 5 — ({[7 -（2 —胺基一 1 —氮雜一 2 - {[7 — ({[4-氯一 3 -（甲氧基羯基）苯基]胺基}擴醯基)(2-萘基)]胺基}乙嫌基 )(2 -萘基)]擴醯基}胺基）一 2 -氯苯甲酸甲酯（化合物159) 在220毫克(0.24毫莫耳)之化合物158中加入1〇毫升 之在二氧陸環中的〇·5Μ NH3溶液。所得到的溶液被置於 密封試管中並於70(TC加熱18小時，接著於800°C加熱24 小時。隨後’額外NH3氣體以氣泡方式加入該反應4分鐘 。將該反應密封並於800°C加熱持續額外51小時。隨後， 將該反應溫度降低至65°C並持續11天。此時基於HPLC 分析，該反應達到70%完成。將易揮發物經由旋轉式揮發 處理予以移除而停止該反應。產物經由砂膠管柱色層分析 先以3%在二氯甲烷中的甲醇再以在二氯甲烷中的甲醇洗提 而予以純化◦最後，該產物以90 : 2 : 1乙酸乙酯：異丙醇 :水洗提。此得到117毫克之化合物159。 5 — {[(7—(2-胺基一 1 一 氮雜一2 — [(7 — {[(3 —羧基—4 95 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐) ---------tr---------^· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1234557 a7 _ B7 五、發明說明（姊） -氯苯基)胺基]磺醯基}(2-萘基))胺基]-乙烯基)(2-萘基 ))磺醯基]胺基}一2-氯苯甲酸(化合物160): 在5〇毫克(0_062毫莫耳)之化合物159中加入10毫升 之IN NaOH。將所得到的溶液於周圍溫度下進行攪拌1 小時。將該反應使用11毫升之IN HC1酸化至pHl。形 成之白色沉澱物經真空過濾進行收集並以水淸洗。將該固 體於真空狀態下進行乾燥而得到45毫克之化合物160。 化合物161 - 168(表8)係根據前述針對化合物157 -16〇合成之相同一般步驟進行製備，除了使用其他胺來替 代氨。在表8中具有酸性基團之化合物以游離酸形式表示 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 K R 157 S och3 158 sch3 〇ch3 159 NH och3 160 NH OH 161 nch3 och3 162 nch3 OH 163 N(CH3)2 och3 164 N(CH3)2 OH 165 NCN och3 166 NCN OH 167 nhch2ch=ch2 〇CH3 168 nhch2ch 二 ch2 OH 96 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明Qt ) 實施例10. 化合物169 - 181(表9)係根據反應計劃I或反應計劃 II中所示且針對表1化合物所述之相同一般步驟進行製備 。使用化合物6-胺基一萘一 2-磺酸置換化合物1及2。 表9
Compound # R° R°° 169 OH OH 170 171 172 OMe ^==/ OMe 173 174 VNvj^C02Me C02Me N Vj^p^C02Me C02Me 175 co2h 'Η矿H co2h 97 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^1 -ϋ l·— 1_1 ϋ 一：口V a ϋ Bi_— I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 A7 B7 五、發明說明（
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線邊 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例11.[14c]標定之化合物15係根據反應計劃X中所示步驟 進行製備。 0H〇 fVl ([Μ克氣+成唑 OHήη i? rrV? 〇=S NHo prf S03Na 18 prNH S03Na [14C 卜 15 SQ3Na [纖峨丑〕 98 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） /v/ ^ 1234557 B7__ - ' "" Π i! 五、發明說明（1丨）
反應計劃X -----------裝—^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [14C] 一 3 - {[(4 一 羥基一 7 — {[(5 —羥基一 7 — {[(3-磺 基苯基)胺基]磺醯基}(2-萘基))胺基]羰基胺基}-2-萘基) 擴醯基]胺基}苯磺酸(化合物[14C]- 15): 在溶解於1.7毫升DMF中之51毫克(0.013毫莫耳)化 合物18內加入58微升(〇·〇26毫莫耳)之2，6—二—第三一 丁基毗啶。隨後，於含有在I·7毫升THF內之13.6毫克 (0.020毫莫耳）之咪唑之另外的試管中，力口入30微升(0.007 毫莫耳）之[14C] 一光氣(2〇%在甲苯中）。此形成白色固體。 經2分鐘後，將1.7毫升之DMF加入THF懸浮液中而形 成澄淸溶液。將此溶液加入化合物18之DMF溶液中。經 過4小時後，將產物經由逆一相HPLC(C18，250x20毫米 管柱)使用三氟乙酸(TFA)緩衝液系統(緩衝液A : 5%乙腈， 95%水，〇.i%TFA ;緩衝液B : 95%乙腈，5%水， 0-l°/〇TFA)進形純化而得到16毫克之化合物[14C] 一 15，其 具55mCi/毫莫耳之活性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據已述之一般步驟製備之表1-9中化合物名稱及結 構示於表10。具有酸性官能基之化合物以其母系游離酸命 名。下列IUPAC名稱係使用軟體Chemistry 4D Draw Tm( 得自 Chem Innovation software，Inc·)衍生而來。 99 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（f-） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表10 化合 物# IUPAC命名 3 7 — {[(7 -磺基—2 —萘基)胺基]羰基胺基}萘—2 —磺酸 4 4 —經基—7 - {[(5 —經基—7 —擴基(2 —奈基))胺基]鑛基胺基}奈 一 2 -磺酸 8 7 - [({7 — [({3 — [(4 —甲基苯基)氧磺醯基]苯基}胺基]磺醯基]—2 一萘基}胺基)羰基胺基)萘一 2-磺酸 9 3 - [({7 - [(N — {7 — [({3 — [(4 —甲基苯基)氧磺醯_苯基}胺基)磺 醯基]-2 —萘基}胺基甲醯基)胺基]-2—萘基}磺醯基)胺基]苯磺 基酸4一甲基苯基酯 10 4 一羥基—7 - [({5-羥基—7 - [({3 —[(4—甲基苯基)氧磺醯基]苯 基}胺基)磺醯基](2-萘基)}胺基)羰基胺基]萘-2-磺酸 11 3 — [({4 —經基—7 —[(N — {5 —經基—7 —[({3 —[(4 —甲基苯基)氧 磺醯基]苯基}胺基)磺醯基](2-萘基)}胺基甲醯基)胺基]-2-萘 基}磺醯基)胺基]苯磺基酸4-甲基苯基酯 12 7— {[(7— {[(3 -磺基苯基)胺基]磺醯基} —2—萘基)胺基)羰基胺基 )蔡-2-磺酸 13 3 — {[(7 — {[N —(7 — {[(3 —磺基苯基)胺基]磺醯基} —2—萘基)胺基 甲醯基]胺基} -2-萘基)磺醯基]胺基}苯磺酸 14 4 —羥基—7 — {[(5 —羥基—7 - {[(3 —磺基苯基)胺基]磺醯基} (2 — 萘基))胺基]羰基胺基}萘-2 -磺酸 15 3 - {[(4 —經基一7- {[N —(5 —經基—7— {[(3 —擴基苯基)胺基]擴 醯基)(2-萘基)}胺基甲醯基}胺基}-2-萘基}磺醯基}胺基}苯磺 酸 16 3-溴一 7—{[(6-溴—5 —羥基—7 —磺基(2—萘基))胺基]羰基胺 基卜4 —羥基萘—2 —磺酸 19 7 — [({7 — [({3 — [(4 —甲基苯基)氧磺醯基]苯基}胺基]磺醯基]—2 -萘基}胺基)羰基胺基)萘- 2 -磺酸 20 7- {[(7- {[(4-磺基苯基)胺_磺醯基} -2-萘基)胺基滕基胺基 }蔡-2-磺酸 21 4 一 [({7 - [(N — {7 — [({4 — [(4 —甲基苯基)氧磺醯基]苯基}胺基)磺 醯基]-2-萘基}胺基甲醯基}胺基卜2-萘基}磺醯基}胺基}苯磺 基酸4-甲基苯基酯 100 «^----------tT--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（p) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 22 4 — {[(7 — {[N—(7 — {[(4 —礦基苯基)胺基]礦釀基} —2—桌基)胺基 甲醯基]胺基} —2—萘基)磺醯基]胺基}苯磺酸 23 N — (7 - {[(3 -磺醯基苯基)胺基]磺醯基}(2—萘基))[(7 - {[(3 -胺 磺醯基苯基)胺基]磺醯基}(2—萘基))胺基]羧醯胺 24 4 —({[7 —({[7 —({[4 —(甲氧基羰基)苯基服基}磺醯基)—2—萘基] 胺基}羰基胺基)- 2—萘基]磺醯基}胺基)苯甲酸甲酯 25 4— {[(7— {[N —(7— {[(4 —羧基苯基)胺基]磺醯基卜2—萘基)胺基 甲醯基]胺基}一2—萘基)磺醯基]胺基}苯甲酸 26 4 —羥基—7 —({[5 —羥基—7 —({[4 —(甲氧基羰基)苯基]胺基}磺. 醯基)(2—萘基)]胺基}羰基胺基)萘一 2 —磺酸 27 4-({[4 —羥基-7 —({[5 —羥基—7 - ({[4-(甲氧基鑛基)苯基]胺 基}磺醯基)(2—萘基)]胺基}羰基胺基)—2—萘基]磺醯基}胺基)苯 甲酸甲酯 28 4—{[(4 —羥基一 7—{[N —(5 —羥基—7-磺基(2—萘基))胺基甲醯 基]胺基卜2—萘基)磺醯基]胺基}苯甲酸 29 4 — {[(7 - {[N—(7 - {[(4 —羧基苯基)胺基]磺醯基} — 5 —羥基(2 — 萘基))胺基甲醯基]胺基}-4-羥基-2-萘基)磺醯基]胺基}苯甲 酸 30 2 —羥基-3 —{[(7-{[N —(7 —磺基(2—萘基))胺基甲醯基服基}(2 一萘基))磺醯基]胺基}苯甲酸 31 3 —{[(7—{[N—(7-{[(3 —羧基—2 —羥基苯基)胺基]磺醯基}(2 — 萘基))胺基甲醯基]胺基}(2—萘基))磺醯基]胺基}一2_羥基苯甲 酸 32 2 —羥基—5—{[(7 —([N - (7-磺基(2—萘基))胺基甲醯基]胺基}(2 一萘基))磺醯基)胺基)苯甲酸 33 5-{[(7-{[N—(7—{[(3 —羧基—4 —羥基苯基)胺_磺醯基}(2 — 萘基))胺基甲醯基]胺基}(2—萘基))磺醯基]胺基卜2 -羥基苯甲 酸 34 2-羥基4-{[(7-{[N—(7-磺基(2-萘基))胺基甲醯基]胺基}(2 一萘基))磺醯基]胺基}苯甲酸 35 4—{[(7—{[N —(7-{[(4 —羧基—3 —羥基苯基)胺基]磺醯基}(2 — 萘基))胺基甲醯基]胺基}(2-萘基))磺醯基]胺基卜2-羥基苯甲 酸 36 7 —({[7 —({[3 —(甲氧基羰基)4 一硝基苯基]胺基}磺醯基)—2-萘 基]胺基}羰基胺基儀—2 —磺酸 101 -----------裝—-----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（#) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 37 2 -石肖基—5 — {[(7 — {[N - (7 -礦基(2 -蔡基))胺基甲酸基]胺基} (2 -萘基))擴醯基服基}邛 38 5 — {[(7 - {[N - (7 — {[(3 -羧基—4 -硝基基)胺基]磺醯基} (2 -萘基))胺基甲醯基]胺基}(2-萘基))擴醯_胺基} -2-硝基甲 39 3 — ({[7 —({(7 —({[3 —(甲氧基鑛基）基服基}擴酸基)一 2 —奈基] 胺基}羰基胺基)—2 —萘基)磺醯基)胺基）甲甲酯 40 3 — {((7 - {[N — (7 — {[(3 —羧基基)胺基]磺醯基卜2—萘基)胺基 甲醯基脲基}-2-萘基)5黃醯基)胺基）甲 41 3-({[4 —羥基-7 —({[5-羥基—7-({[3 - (甲氧基羰基）基]胺 基}磺醯基)(2—萘基)]胺基}羰基胺基)—2—萘基]磺醯基}胺基） 甲甲酯 42 3-{[(7—{[N—(7—{[(3 —羧基基)胺基]磺_基}-5 —羥基(2—萘 基))胺基甲醯基]胺基}-4 一羥基一 2—萘基)磺醯基]胺基}甲 43 5 - {[(7—{[N —(7—{[(3 —羧基-4 —羥基基)胺基]磺醯基卜5 —羥基(2—萘基))胺基甲醯基]胺基卜4 —羥基(2—萘基))磺醯基] 胺基卜2 —羥基甲 44 2 - ({[7-({[7-({[2-(甲氧基羰基）基服基}磺醯基)一2-萘基] 胺基}羰基胺基)一 2—萘基]磺醯基}胺基）甲甲酯 45 2 — {[(7 — {[N - (7 — {[(2 —羧基基)胺基]磺醯基} — 2—萘基)胺基 甲醯基]胺基}一2-萘基)磺醯基]胺基}甲 46 2 - ({[4 一羥基-7 - ({[5 —羥基-7 —({[2-(甲氧基羰基）基]胺 基}磺醯基)(2-萘基)]胺基}羰基胺基)-2-萘基]磺醯基}胺基） 甲甲酯 47 2 — {[(7 — {[N—(7 — {[(2 —羧基基)胺基]磺醯基} - 5 —羥基(2 -萘基))胺基甲醯基]胺基} 一4 一羥基一 2—萘基)磺醯基]胺基}甲 48 5 —{[(7—{[N —(7—{[(3-殘基-4 一氯基)胺基]磺醯基}(2—萘 基))胺基甲醯基服基}(2-萘基))磺醯基]胺基} -2-氯甲 49 5 —{[(7—{[N—(7—{[(3-羧基—4 —氯基)胺基]磺醯基卜5 — 羥基(2—萘基))胺基甲醯基服基}—4 一羥基(2—萘基))磺醯基服 基}-2-氯甲 50 3-({[7-({[7-({[3，5-雙(甲氧基羰基）基]胺基}磺醯基)一5-羥基(2-萘基)]胺基}羰基胺基)-4-羥基(2-萘基)]磺醯基}胺基) 一 5 —(甲氧基羰基）甲甲酯 51 5 —{[(7—{[N —(7—{[(3，5 —二羧基基)胺基]磺醯基}—5 —羥 102 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 A7 ___B7 五、發明說明（K ) 基(2 —萘基))胺基甲醯基]胺基卜4 —羥基-2—萘基)磺醯基]胺基 }苯一 1，3-一竣酸 52 2 —[3 —({(7 —({[7 —({(3-(羧基甲基)苯基]胺基}磺醯基)—5 —羥 基(2 -蔡基)]胺基}鑛基胺基)一 4 一經基一 2 -蔡基]礦釀基}胺基） 苯基]乙酸 53 2 —羥基—5-(.{(7 —({[7 —({[4 —羥基—3 —(甲氧基羰基)苯基服 基}磺醯基)(2-萘基)服基}羰基胺基)(2-萘基)]磺醯基}胺基)苯 甲酸甲酯 54 2 —氯—5 —({[7 —({[7 —({[4-氯—3 —(甲氧基羰基)苯_胺基)磺 醯基)(2-萘基)服基}羰基胺基)(2-萘基)]磺醯基}胺基)苯甲酸甲 酯 55 2 —溴—5 —({[7 —({[7 —({[4-溴—3 —(甲氧基羰基)苯基]胺基}磺 醯基)(2—萘基)]胺基}羰基胺基)(2—萘基)]磺醯基}胺基)苯甲酸甲 酯 56 2 —溴-5-{[(7—{[N-(7 - {[(4-溴—3 —羧基苯基)胺基]磺醯基 }(2-萘基))胺基甲醯基]胺基}(2—萘基))磺醯基]胺基}苯甲酸 57 5 —{[(7—{[N—(7—{[(3 —竣基—4—甲基苯基)胺基]磺酿基}(2 — 萘基))胺基甲醯基]胺基}(2-萘基))磺醯基服基} -2-甲基苯甲 酸 58 5 —{[(7—{[N—(7-{[(3 —殘基一 4 —氟苯基)胺基]磺醯基}(2—萘 基))胺基甲醯基脈基}(2-萘基))磺醯基]胺基}-2-氟苯甲酸 59 3 - {[(7 — {[N — (7 — {[(3 —羧基—2 —氯苯基)胺基]磺醯基卜5 — 羥基(2-萘基))胺基甲醯基]胺基}-4-羥基(2-萘基))擴醯基服 基} -2-氯苯甲酸 60 3 — {[(7 — {[N — (7 — {[(3 —羧基—6 —氯苯基)胺基]磺醯基} — 5 — 羥基(2 -萘基))胺基甲醯基]胺基卜4 -羥基(2 -萘基))擴醯基]胺 基} 一4一氣苯甲酸 61 2—甲氧基—5-({[7 —({[7 —({[4 -甲氧基—3 - (甲氧基羰基)苯基 服基}磺醯_(2-萘基)]胺基}羰基胺基)(2-萘基)]擴醯基}胺基） 苯甲酸甲酯 62 5 - {[(7 - {[N-(7-{[(3-羧基-4-甲氧基苯基)胺基]磺醯基}(2 -萘基))胺基甲醯基]胺基K2-萘基))磺醯基服基} -2-甲氧基 苯甲酸 63 4 —羥基—3 —({[7 —({[7 —({[2 —羥基-5-(甲氧基羰基)苯基]胺 基}磺醯基)(2 -萘基)]胺基}羰基胺基)(2 -萘基)]磺醯基}胺基)苯 甲酸甲酯 103 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝----------訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（％) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 64 3 —{[(7—{[N —(7—{[(3 —羧基—6 —羥基苯基)胺基]磺醯基}(2-萘基))胺基甲醯基服基}(2—萘基))磺醯基]胺基卜4 一羥基苯甲 酸 65 4—甲氧基—3 —({[7 —({[7 —({[2—甲氧基—5 - (甲氧基羰基)苯基 ]胺基}磺醯基)(2—萘基)]胺基}羰基胺基)(2 -萘基)]磺醯基}胺基） 苯甲酸甲酯 66 3 —{[(7 - {[(7 - {[(3-羧基一 6—甲氧基苯基)胺基]磺醯基}(2—萘 基))胺基]羰基胺基}(2—萘基))磺醯基]胺基卜4 一甲氧基苯甲酸 67 N —(7—{[(3 —(1H—；1，2，3，4—四唑—5 —基)苯基)胺基]磺醯基 }(2—萘基))[(7—{[(3 —(1H—；1，2，3，4—四唑一5 —基)苯基)胺 基]磺醯基}(2—萘基))胺基]羧醯胺 68 N—(5-羥基—7—{[(3 —(1H-1，2，3，4 —四唑—5 —基)苯基） 胺基]磺醯基}(2—萘基))[(5-羥基—7—{[(3 —(1H-；1，2，3，4 — 四唑一 5 —基)苯基)胺基]磺醯基} (2 -萘基))胺基]羧醯胺 69 N —(5 —羥基—7—{[(4-(1Η—1 ’ 2，3，4 —四唑—5 —基)苯基） 胺_磺醯基}(2—萘基))[(5 —羥基—7—{[(4-(1Η-；1，2，3，4 — 四唑一 3 —基)苯基)胺基]磺醯基}(2—萘基))胺基]羧醯胺 70 N - [7 - ({|；3 - (二乙氧基磷醯基)苯基]胺基}磺醯基)(2 -萘基)]{[7 -({[3-(二乙氧基磷醯基)苯_胺基}磺醯基)(2-萘基)]胺基}羧 醯胺 71 N — [7 — ({[3 —(乙氧基(羥基磷醯基))苯基厳基}磺醯基)(2 -萘基 )]{[7 — ({P — (乙氧基(羥基磷醯基))苯基]胺基}磺醯基)(2—萘基)] 胺基}羧醯胺 72 7 — ({[7 — ({[(1S) — 2 — (4 —經基苯基)一1 —(甲氧基鑛基)乙基]胺基 }磺醯基)—2-萘基]胺基}羰基胺基)萘一 2 —磺酸 73 (2S) — 3 — (4 —羥基苯基)—2 - {[(7 — {[N — (7 -磺基(2—萘基))胺 基甲醯基]胺基}(2-萘基))磺醯基]胺基}丙酸 74 (2S) —2 —({[7 —({N —[7 —({[(IS) —2-(4 —羥基苯基)—1—(甲氧 基羰基)乙基]胺基}磺醯基)(2-萘基)]胺基甲醯基}胺基)(2-萘基 )]磺醯基}胺_ - 3 — (4 —羥基苯基)丙醇酸甲酯 75 (2S) —2 —({[7 —({N —[7 —({[(IS)—1—羧基—2 —(4 —羥基苯基)乙 基]胺基}磺醯基)(2_萘基)]胺基甲醯基}胺基)(2—蔡基)]磺醯基} 胺基)一 3 - (4 一羥基苯基)丙酸 76 N— {7 - [(苯基胺基)磺醯基](2-萘基)}({7 —[(苯基胺基)磺醯基](2 -萘基)}胺基)羧醯胺 77 N — {7 — [(3 —毗啶基胺基)磺醯基](2—萘基)}({7 — [(3 —毗啶基胺 104 ----------訂---------線^^· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（Μ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基)磺醯基](2—萘基)}胺基)羧醯胺 78 7 - [({ 7 -[(嚼卩定-2 -基胺基)擴酸基]-2 -奈基}胺基)鑛基胺基] 蔡一 2 —磺酸 79 N—{7 —[(嘧啶—2-基胺基)磺醯基](2—萘基)}({7—[(喃啶—2 — 基胺基)磺醯基](2—萘基)}胺基)羧醯胺 80 N—{7 —[雜啡—2 —基胺基)磺醯基](2—萘基)}({7 —[(卩比啡—2 — 基胺基)磺醯基](2 -萘基)}胺基)羧醯胺 81 N — (7- {[(3 —羥基苯®胺基]磺醯基}(2—萘基))[(7 - {[(3 -羥基 苯基)胺基]磺醯基}(2-萘基)服基]羧醯胺 82 N- [5 —羥基-7 — ({[3 - 一(羥基甲基)苯基]胺基}磺醯基)(2-萘 基)]{[5-羥基一 7-({[3- (羥基曱基)苯基服基}磺醯基)(2-萘基)]胺基}羧醯胺 83 N—(7— {[(3 —氰基苯基)胺基]磺醯基}(2-萘基))[(7— {[(3 —氰基 苯基)胺基]磺醯基}(2—萘基))胺基]羧醯胺 84 N —(7 - {[(3 —硝基苯基)胺基]磺醯基}(2-萘基))[(7 - {[(3 —硝基 苯基)胺基]磺醯基}(2—萘基))胺基]羧醯胺 85 N - [7-({[4一氯—3 - (羥基甲基)苯基]胺基}磺醯基)(2 -萘基 )]{[7 — ({[4 —氯—3 —(經基甲基)苯基]胺基}石黃釀基)(2 -奈基)]胺 基}羧醯胺 86 N —(7—{[(3 —氯—4 —羥基苯基)胺基]磺醯基}(2—蔡基))[(7 - {[(3 —氯—4 —羥基苯基)胺基]磺醯基} (2—萘基))胺基]羧醯胺 87 Ν—Γ7-({[(3，4 —二羥基苯基)甲基]胺基}磺醯基)(2-萘基)]{[7 —({[(3，4 —二羥基苯基)甲基]胺基}磺醯基)(2—萘基)]胺基}羧醯 胺 88 Ν—[5-羥基—7 —({[3 —(三氟甲基)苯基]胺基}磺醯基)(2—萘基 )]{[5 - 經基一 7 - (([3 — (三氟甲基)苯基]胺基}磺醯基)(2-萘基)]胺基}羧醯胺 89 Ν —(7 —胺磺醯基(2—萘基))[(7 —胺磺醯基(2-萘基))胺基]羧醯胺 90 7— {[(7 — {[(4 —氯—3 —磺基苯基)胺基]磺醯基} —2—萘基)胺基] 羰基胺基}蔡- 2 -擴酸 91 2 -氯-5 - {[(7 - {[(7 - ([(4 -氯-3 -磺基苯基)胺基]磺醯基)(2 -萘基))胺基]羰基胺基}(2-萘基))磺醯基]胺基}苯磺酸 92 7-{[(7-{[(4-氯-3—磺基苯基)胺_磺醯基} —5-羥基(2—萘 基)]胺基)羰基胺基}— 4 —羥基萘—2-磺酸 93 2-氯—5 —{[(7 —{[(7-{[(4 —氯—3-磺基苯基)胺基]磺醯基}一5 105 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（％ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -羥基(2-萘基))胺基]羰基胺基}-4 —羥基(2-萘基))磺醯基服 基}苯磺酸 94 7 - [({5 - [(乙氧基鑛基)甲氧基]—7 —擴基(2 —奈基)}胺基)鑛基胺 基]—4 —羥基萘—2 —磺酸 95 4 一 [(乙氧基碳基)甲氧基]—7 — [({5 — [(乙氧基碳基)甲氧基]一 7 — 磺基(2 -萘基)}胺基)羰基胺基]萘- 2 -磺酸 96 2 - (6 — {[N — (3 —羥基—7 —磺基(2 -萘基))胺基甲醯基]胺基卜3 —磺基萘基氧)乙酸 97 2 — [6 — ({N — [5 —(羧基甲氧基)一 7 —磺基(2—萘基)]胺基甲醯基} 胺基)-3-磺基萘基氧]乙酸 98 4 —羥基—7 — {[(5 —甲氧基—7 —磺基(2—萘基))胺基]羰基胺基} 萘—2-磺酸 99 4 一甲氧基一 7-{[(5 —甲氧基一7—磺基(2—萘基))胺基]羰基胺基 }蔡-2-擴酸 100 4 — [(2 —磺基苯基)甲氧基]—7 — [({ 7 —石黃基一5 — [(2 —磺基苯基） 甲氧基](2—萘基)}胺基)羰基胺基]萘一 2 —磺酸 101 4 — (3 —擴基丙氧基)—7 — ({[7 —石黃基—5 — (3 —石黃基丙氧基)(2 — 萘基)]胺基}羰基胺基)萘—2 —磺酸 102 4 —羥基—7-({[7 —磺基—5-(3 —磺基丙氧基)(2—萘基)]胺基} 羰基胺基]萘—2 —磺酸 103 3 - {甲基[(7- {[(7- {[甲基(3 -磺基苯基)胺基]磺醯基}(2-萘基)） 胺基]羰基胺基}(2-萘基))磺醯基]胺基}苯磺酸 104 2-氯—5-({[7-({[7-({[4-氯—3 —(丙—2-烯基氧羰基)苯基] 丙—2 -烯基胺基}磺醯基)(2 -萘基)]胺基}羰基胺基)(2—萘基)]磺 醯基}丙—2-烯基胺基)苯甲酸丙-2-烯酯 105 5 —{[(7-{[(7-{[(3-羧基-4 —氯苯基)丙-2 —烯基胺基]磺醯基 }(2-萘基))胺基]羰基胺基}(2-萘基))磺醯_丙-2-烯基胺基} 一 2—氯苯甲酸 112 3 —{[7 —({[7 — (N—{3 —[(4—甲基苯基)氧磺醯基]苯基}胺基甲醯 基)一 2-萘基]胺基}羰基胺基)—2-萘基]羰基胺基}苯磺基酸4 — 甲基苯基醋 113 3 — [(7— {[(7— {N— [3 —(甲氧基碳基)苯基]胺基甲醯基卜2—萘 基)胺基]羰基胺基} _2—萘基)羰基胺基]苯甲酸甲酯 114 3 —({7-[({7 —[N —(3 —磺基苯基)胺基甲醢基]—2-萘基}胺基） 羰基胺基]一 2—萘基}羰基胺基)苯磺酸 116 3 —({7 —[({7 —[N-(3 —羧基苯基)胺基甲醯基]—2—萘基}胺基） 106 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝----------訂---------. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（？？） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 羰基胺基]一 2—萘基}羰基胺基)苯甲酸 122 5 — [({7 — [3 — (7 — {[(3 -羧基—4 —羥基苯基)胺基]磺醯基} (2—萘 基))—2 —氧咪唑啶基](2—萘基)}磺醯基)胺基]—2 —羥基苯甲酸 123 5 — [({ 7 — [3 — (7 — {[(3 —羧基—4 —氯苯基)胺基]磺醯基}(2—萘基 ))一 2 —氧咪唑啶基](2 — 萘基)}磺醯基)胺基]一 2 —氯苯甲酸 129 3 — {[(7 — {[N — (7 — {[(3 —羧基苯基)磺醯基腋基卜2—萘基)胺基 甲醯基服基} -2-萘基)胺基]磺醯基}苯甲酸 136 3-[({7 - [({[7 —({[4-氯一 3-(甲氧基羰基)苯基]胺基}磺醯基)(2 —萘基)]胺基}噻氧甲基)胺基]—4 —羥基—2—萘基}磺醯基)胺基] 苯磺酸 137 2-氯—5 —({[7 —({[(5 —羥基-7-{[(3-磺基苯基)胺基]磺醯基 }(2-萘基))胺基]噻氧甲基}胺基)(2-萘基)]磺醯基}胺基)苯甲酸 138 2-氯一 5 —{[(7—{[N —(5-羥基—7—{[(3-磺基苯基)胺基]磺醯 基}(2-萘基))胺基甲醯基]胺基}(2-萘基))磺醯基]胺基}苯甲酸 139 2-氯—5 — [({7 - [({[7 — ({[4 —(甲氧基擬基)苯基]胺基}礦酸基)(2 一萘基)]胺基}噻氧甲基)胺基](2—萘基)}磺醯基)胺基]苯甲酸甲酯 140 5 —({[7 —({[(7—{[(4 —羧基苯基)胺基]磺醯基}(2—萘基))胺基]噻 氧甲基}胺基)(2-萘基)]磺醯基服基)_2-氯苯甲酸 141 5 — {[(7— {[N—(7— {[(4 —羧基苯基)胺基]磺醯基}(2—萘基))胺基 甲醯基]胺基}(2—萘基))磺醯基]胺基卜2 —氯苯甲酸 142 2-氯-5 —[({7-[({[7 - ({[3-(甲氧基羰基)苯基]胺基}磺醯基)(2 一萘基)]胺基處氧甲基)胺基](2—萘基)}磺醯基)胺基]苯甲酸甲酯 143 5 —({[7 —({[(7—{[(3 —羧基苯基)胺基]磺醯基}(2—萘基))胺基]噻 氧甲基)胺基)(2 — 萘基)]磺醯基}胺基)一 2 —氯苯甲酸 144 5 — {[(7 — {[N — (7 — {[(3 -羧基苯基)胺_磺醯基} (2—萘基))胺基 甲醯基]胺基}(2-萘基))磺醯基]胺基}一2—氯苯甲酸 145 2 —氯—5 - ({[7 —({[(7—{[3-胺擴醯基苯基服基]磺醯基}(2 —萘 基)]胺基臓氧甲基}胺基}(2-萘基)}磺醯基服基}苯甲酸甲酯 146 2 —氯—5 — ({[7 — ({[(7 — {[(3 —胺石黃釀基苯基)胺基]石黃釀基} (2—奈 基))胺基臓氧甲基}胺基)(2-萘基)]擴醯基}胺基)苯曱酸 147 2-氯-5 - {[(7-{[N-(7-{[(3-胺擴醯基苯基)胺基]磺醯基}(2 一萘基))胺基甲醯基]胺基}(2—萘基))磺醯基]胺基}苯甲酸 148 2 —氯—5 —({[7 —({[(5 —羥基-7—{[(3 —胺擴醯基苯基)胺基]擴 醯基}(2-萘基))胺基臓氧甲基}胺基)(2-萘基)]擴醯基}胺基)苯 107 -----------«^----------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（r。) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲酸甲酯 149 2 —氯-5 —({[7 —({[(5 —羥基—7—{[(3 —胺磺醯基苯基)胺基]磺 醯基}(2—萘基))胺基]噻氧甲基}胺基)(2-萘基)]磺醯基}胺基)苯 甲酸 150 2 —氯—5 —{[(7—{[N—(5 —羥基-7-{[(3 —胺磺醯基苯基)胺基] 磺醯基}(2—萘基))胺基甲醯基]胺基}(2-萘基))磺醯基服基}苯甲 酸 151 2 -氯—5 — {[(7 - {[({7 — [(3 - 〇比啶基胺基)磺醯基](2 -萘基)}胺基 )噻氧甲基服基}(2-萘基))磺醯基]胺基}苯甲酸甲酯 152 2 —氯—5 — {[(7 — {[({ 7 — [(3 —卩比口定基胺基)石黃釀基](2—奈基)}胺基 )噻氧甲基]胺基}(2—萘基))磺醯基]胺基}苯甲酸 153 2 —氯—5 — [({7 — [(N — {7 — [(3 —吡啶基胺基)磺醯基](2—萘基)} 胺基甲醯基)胺基](2—萘基)}磺醯基)胺基]苯甲酸 154 2 —氯—5-({[7 — ({[(7—{[(3 —甲基苯基)胺基]石黃酿基} (2—奈基)） 胺基]_氧甲基)胺基K2-萘基)]擴酸基}胺基)苯甲酸甲酯 155 2-氯一 5 — ({[7 —({[(7—{[(3 —甲基苯基)胺基]磺醯基}(2—萘基)） 胺基]噻氧甲基}胺基)(2-萘基)]磺醯基}胺基)苯甲酸 156 2 —氯—5 —{[(7—{[N-(7—{[(3 —甲基苯基)胺基]磺醯基}(2-萘 基))胺基甲醯基]胺基}(2—萘基))磺醯基]胺基}苯甲酸 157 2 —氯—5 —[({7 - [({[7 —({[4 —氯—3 —(甲氧基鑛基)苯基]胺基}磺 醯基)(2-萘基)]胺基}噻氧甲基服基](2-萘基)}磺醯基)胺基]苯 甲酸甲酯 158 5 — (U7 —((1Z)-1—氮雜—2-{[7 —({[4 —氯—3 —(甲氧基羰基） 苯®胺基}磺醯基)(2-萘基)服基} -2-甲基硫乙烯基)(2-萘基 )]磺醯基}胺基)一 2 —氯苯甲酸甲酯 159 2-氯-5-[({7-[({[7-({[4-氯-3-(甲氧基鑛基)苯基]胺基}磺 醯基)(2-萘基)]胺基}亞胺基甲基)胺基](2-萘基)}磺醯基)胺基] 苯甲酸甲酯 160 5 —({Γ7 —({[(7—{[(3 —羧基—4一氯苯基)胺基]磺醯基}(2-萘基)） 胺基]亞胺基甲基}胺基)(2-萘基)]磺醯基}胺基)-2-氯苯曱酸 161 5 —[({7 —[((1E) —2 —氮雑—1 — {[7 —({[4 —氯—3 —(甲氧基鑛基） 苯基]磺醯基}胺基)(2—萘基)腋基}丙-1 -烯基)胺基](2—萘基)} 胺基)磺醯基]一 2 —氯苯甲酸甲酯 162 5 - ({[7 - ({(1E) —2-氮雜—1 一 [(7-{[(3-羧基—4 —氯苯基)磺 醯基]胺基}(2-萘基))胺基]丙-1 -烯基}胺基)(2-萘基)厳基}磺 醯基)一2—氯苯甲酸 108 —*— ^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（Μ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 163 5 —({[7 —({(1Ζ)-2 —氮雜—1—(二甲基胺基)-2 —[7 —({[4 —氯 —3 - (甲氧基鑛基)苯基]擴釀基}胺基)(2—奈基)]乙儲基}胺基)(2 —萘基)]胺基}磺醯基)一2 —氯苯甲酸甲酯 164 5 —{[(7—{(1Z)—1—氮雜—2 —(二甲基胺基)—2-[(7-{[(3 —羧 基—4 一氯苯基)磺醯基]胺基}(2-萘基))胺基]乙烯基}(2—萘基)） 胺基]磺醯基}—2—氯苯甲酸 165 5 —[({7 —[((1E) —2 —氮雜一1 —{[7 —({[4 —氯一3 —(甲氧基羰基） 苯基]磺醯基}胺基)(2—萘基)]胺基} — 2 —氰基乙烯基)胺基](2—萘 基)}胺基)磺醯— 2 —氯苯甲酸甲酯 166 5 —({[7 —({(1E) —2 —氮雑—1 — [(7— {[(3 —羧基—4 —氯苯基)磺 醯基]胺基}(2-萘基))胺基)-2-氰基乙烯基]胺基)(2-萘基)脈 基}磺醯基)一2 —氯苯甲酸 167 5 —[({7 —[((IE) —2 —氮雜—1 —{[7 —({[4 —氯—3 —(甲氧基羰基） 苯_磺醯基}胺基)(2—萘基)]胺基}戊—：1，4 —二烯基)胺基](2 — 萘基)}胺基)磺醯基]—2 —氯苯甲酸甲酯 168 5 —({[7 —({(1E) —2 —氮雜—1 — [(7— {[(3 —竣基—4 —氯苯基)磺 醯基服基}(2-萘基))胺基]戊-；1，4-二烯基}胺基)(2-萘基)]胺 基}磺醯基)一 2 —氯苯甲酸 169 3 — {[(6- {[(6— {[(3 —磺基苯基)胺基]磺醯基} -2—萘基)胺基]羰 基胺基卜2-萘基)磺醯基]胺基}苯磺酸 170 3 —({[6-({[6-({[3-(甲氧基鑛基)苯基]胺基}磺醯基)—2-萘基] 胺基}羰基胺基)一 2-萘基]磺醯基}胺基)苯甲酸甲酯 171 3 — {[(6— {[(6 — {[(3 —羧基苯基)胺基]磺醯基} —2—萘基)胺基]羰 基胺基} 一2-萘基)磺醯基]胺基}苯甲酸 172 4 — ({[6 —({[6 —({[4 —(甲氧基鑛基)苯基]胺基}磺醯基)—2—萘基] 胺基}羰基胺基)- 2—萘基]磺醯基}胺基)苯甲酸甲酯 173 4— {[(6— {[(6— {[(4 —羧基苯基)胺基]磺醯基} —2—萘基)胺基]羰 基胺基} -2-萘基)磺醯基脈基}苯甲酸 174 3-({[6-({N-[6-({[3，5-雙(甲氧基羰基)苯基]胺基}磺醯基 )(2 -萘基)服基甲醯基}胺基)(2 -萘基)]磺醯基}胺基)-5 -(甲氧 基羰基)苯甲酸甲酯 175 5 —{[(6—{[(6—{[(3，5 —二竣基苯基)胺基]磺醯基}—2—萘基)胺 基]羰基胺基}—2—萘_磺醯基]胺基}苯—1，3 —二羧酸 176 2，4，5 —三氟—3 —({[6 —({N —[6 —({[2，5，6-三氟—3 —(甲 氧基羰基)苯基服基}磺醯基)(2-蔡基萘基)]胺基甲醯基}胺基)(2 -萘基)]擴醯基}胺基)苯甲酸甲酯 109 -----------411^裝—*----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 五、發明說明（) A7 B7 177 3Κ6-{[(6—{[(3 —羧基—2，5，6-三氟苯基)胺基]磺醯基}(2 —萘基))胺基]羰基胺基}(2-萘基))磺醯基]胺基}一2，4，5 —三 氟苯甲酸 178 2 H [({6—[(N—{6-[({4-[(乙氧基鑛基)甲基]苯基}胺基)磺 2-萘基}胺基曱醯基)胺基]-2-萘基}擴醯基)胺_苯基} 乙酸乙酯 179 2〜[4 一 ({[6-({N-[6-({[4-(羧基甲基)苯基]胺基}磺醯基)一 2 〜萘基]胺基甲醯基}胺基)—2 -萘基]磺醯基}胺基)苯基]乙酸 180 1〜[(6— {[(6- {[3 -(乙氧基羰基)_定基]磺醯基卜2-萘基)胺基 滕基胺基卜2 -萘基)磺醯基]_定-3 -羧酸乙酯(二個對映異構 物及一個消旋物之混合物） 181 1 -({6 — [({6 —((3 -羧基_定基)磺醯基)—2-萘基服基)羰基胺 基]一2—萘基}磺醯基)呢啶一 3 —羧酸(二個對映異構物及一個消 旋物之混合物） 實施例11· 32Ρ —細胞質性激酶區域（d〇main)(CKD)自動磷酸化反 應試驗 胰島素訊息路徑爲經由刺激胰島素受體而加以活化。 此活化之要角爲該受體之一特異性部份(portion)之磷酸化 反應，該特異性部份稱爲P —激酶區域(domain) ◦人類胰島 素受體(CKD)之完整P-激酶區域(domain)被表現於桿狀病 毒並自桿狀病毒中純化。在29mM HEPES(pH7.6)，0·05% Triton X—100，lOmM MgCl2，2mM MnCl2(50 微升最 終體積)溶液中之CKD(4.0微克/毫升)與50 M ATP，及 5 Ci 32P —ATP(3000Ci/毫莫耳）。將受試化合物或載劑( 二甲基亞碾(DMSO))加入直到最終DMSO濃度爲1%。將 該混合物於室溫下培育10分鐘。此反應經由加入微升 110 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------— ^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 A7 B7 i、發明說明（w) 之200mM EDTA而終止。移出30微升，於5微升之6X Laermneli硫酸十二烷酯鈉（SDS)處理緩衝液匯合，並加熱 至94°C5分鐘。取20微升之少量跑SDS — PAGE凝膠。在 CKD條帶中的放射活性經由將凝膠進行磷呈像 (phosphoimage)而定量，或對切下的條帶進行閃爍計數。 化合物增進磷酸化反應之效力以載劑水平％表示。此試驗 的結果示於下表11。表11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 對載劑之活性％ 3 88 4 152 9 118 11 96 12 131 13 135 14 110 15 125 16 144 23 80 24 124 25 112 26 124 27 112 28 124 29 106 39 93 40 130 41 109 42 124 76 89 111 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -裝 ----訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（鄉) 77 171 89 104 94 279 95 101 97 99 98 166 99 110 100 79 101 104 102 115 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 實施例12· 全細胞磷酸化反應試驗： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胰島素訊息之第一步爲胰島素受體針對胰島素結合而 發生磷酸化反應。過度表現人類胰島素受體之NIH 3T3 細胞(3T3HIR)於2xl05/毫升細胞的密度下在6孔培養皿於 DMEM(添加10%FBS及L-麩胺酸)生長兩天。在實驗前， 將細胞以DMEM(添加0.1%BSA)進行無血淸培養一整夜。 第二天早晨，將細胞以PBS淸洗並將培養基換成150mM NaCl，1.7mM KC卜 0.9mM CaCl2，Κ2ΗΡ04(ρΗ7·4)，其 中添加實驗化合物或僅爲載劑(DMSO)。胰島素或其載劑 (0.01%BSA)於試驗緩衝液(分別包含受試化合物或載劑）中 稀釋至最終濃度2.5nM。經培育15分鐘後，將細胞以冷 PBS淸洗兩次並溶解於下列成份之溶液：50mM Tris. HC1，ρΗ7·4，150mM NaCl，0·25°/〇去氧膽酸鈉，1%ΝΡ — 40，ImM EGTA，ImM PMSF，lmM Na3V04，ImM NaF，Aprotinin，Leupeptin 及 Pepstatin 各 1 微克/毫升。 112 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（〆） 細胞溶解物經由於12000rpm進行離心而呈澄淸，且將上 淸液進行評估以量測蛋白質濃度。總細胞溶解物(約20微 克）以2XSDSPAGE採樣緩衝液煮沸3分鐘，並與 Amersham rainbow .標記蛋白質（分子量標準）一起裝入 7.5%SDS-PAGE 中。
完成SDS —PAGE後，將蛋白質移轉至Immobilon—P 膜，且經由將漬膜與抗-磷酪胺酸抗體並以Enhanced Chemiluminiscence(ECL)顯色而進行 Western 分析，如圖 1 所示。圖2所示爲化合物13及15在不同濃度對自動磷酸 化反應的促進。 實施例13. 葡萄糖運輸活性試驗. 刺激胰島素受體導致葡萄糖自血液運輸進入細胞，因 此可調解血液葡萄糖水平。將3T3LI纖維母細胞(ATCC)培 養在添加10°/。胎牛血淸(FBS)之Dulbecco氏修正式Eagle 氏培養基(DMEM)中。將細胞以3xl04細胞/孔的密度著盤 於24—孔培養皿。細胞長滿後兩天，將細胞以〇.5mM 異 丁基甲基黃嘌呤(IBMX)，1 Μ戴克美松(dexamethasone)及 1.7pM胰島素處理三天。隨後將細胞轉移至DMEM(含 10%FBS)並添加1.7pM胰島素再處理2天。將細胞維持於 DMEM(含10%FBS)額外4天。最後將細胞於含0.1%牛血 淸白蛋白（BSA)之DMEM中進行無血淸培養一整夜。 隔天，將培養基換成150mM NaCl，1.7mM KC1， 113 >紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐1 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -裝----------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 A7 B7 五、發明說明（/4 ) 〇.9mM CaCl2，Κ2ΗΡ04(ρΗ 7·4)，其中添加試驗化合物 或其載劑（DMSO)。胰島素或其載劑（0.01%BSA)於試驗緩 衝液(各包含試驗化合物或載劑）中稀釋至最終濃度5.6nM 。於37°C培養30分鐘後，加入5 Ci/毫升之14C一2-去氧 一 D-葡萄糖，且繼續於37°C培養額外30分鐘。隨後將細 胞以冰冷PBS/20mM 葡萄糖請淸洗三次，並在室溫溶解 於250微升之溶解緩衝液（50mM Hepes pH7.6，1% Triton X- 100)中30分鐘。溶解物中的放射活性經閃爍 計數進行定量。 一旦14C 一 2-去氧一 D-葡萄糖被運輸至細胞內，就 不會再釋出。葡萄糖運輸因此與溶解物中的放射活性成正 比。需要產生葡萄糖運輸促進作用之化合物濃度大於載劑 對照組150%(通常表示載劑對照組之標準偏差與試驗化合 物之最大偏差之總和)被記錄爲EC(有效濃度）。此等結果示 於表12。圖3所示爲以化合物13及化合物15處理時在不 同濃度下細胞對葡萄糖之攝取。 I ! — 裝！ ----tT------— I— (請先閲讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表12 化合物 達到大於DMS0活 性150%之濃度 f Μ) 3 3.2 4 32 13 3.2 15 3.2 16 32 114 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（w) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 3.2 22 3.2 23 10 25 3.2 26 32 28 32 29 3.2 30 3.2 31 3.2 32 32 33 3.2 34 >32 35 32 37 3.2 38 3.2 39 32 40 3.2 41 32 42 3.2 43 10 45 3.2 47 3.2 48 3.2 49 3.2 50 3.2 51 >32 52 3.2 56 3.2 57 3.2 59 32 60 >32 62 10 64 3.2 65 >32 66 3.2 115 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 67 3.2 68 3.2 69 >32 71 3.2 72 3.2 73 10 74 3.2 75 3.2 77 3.2 78 10 79 10 80 3.2 81 3.2 82 3.2 83 3.2 84 3.2 85 32 88 >32 89 3.2 90 3.2 91 3.2 93 3.2 94 32 98 32 99 32 103 3.2 105 >32 114 3.2 116 >32 122 32 129 32 157 >32 158 >32 159 3.2 160 3.2 116 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝 tT---------^w— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明) 161 >32 162 >32 165 3.2 166 3.2 167 >32 168 >32 169 3.2 171 3.2 173 3.2 175 3.2 177 >32 179 >32 181 3.2 實施例14.
Wortmannin及Cytochalasin對葡萄糖攝取的影響： 經由胰島素激化的葡萄糖運輸途徑涉及P13激酶的活 化。Wortmannin爲PS激酶之選擇性抑制劑且抑制胰島素 -激化之葡萄糖運輸。3T3 L1脂肪細胞預先以ΙΟΟηΜ Wortmannin處理，並以化合物在胰島素缺乏或存在下分別 進行激化。Wortmannin抑制葡萄糖運輸之激化，如實施例 11之測量，可發生於單獨使用化合物15或使用化合物15 加上5.6nM胰島素時。胰島素一激化之葡萄糖運輸經由 葡萄糖運輸者蛋白質爲媒介。Cytochalasin B爲葡萄糖運 輸者之抑制劑並抑制胰島素-激化之葡萄糖攝取。如同 Wortmannin之情形，在依實施例11所述進行之測量中， Cytochalasin B(10 Μ)於單獨使用化合物15或使用化合 物15加上5·6ηΜ胰島素時亦可抑制葡萄糖運輸之激化。 117 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） *t----^----tT--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 A7 Γ_______ 五、發明說明（Μ) 這些結果建議葡萄糖運輸受到化合物的活化係利用細胞之 胰島素訊息機轉。結果示於圖4及5。 實施例15. 在3Τ3 L1脂肪細胞中對GLUT4移動之免疫螢光反 應分析 葡萄糖經胰島素-依賴性運輸至細胞內係利用葡萄糖 運輸者蛋白質’如GLUT4。以胰島素進行激化造成這些 運輸者自細胞中的貯存位置轉位至細胞膜，幫助葡萄糖進 入。 將3Τ3 L1脂肪細胞依實施例11進行培養及分化， 不同點爲將他們培養於顯微鏡用小室載玻片上。將細胞以 含0.1%BSA之DMEM進行無血淸培養16小時，並單獨以 56 Μ化合物15，ΙΟΟηΜ胰島素在37t：培養1小時。將細 胞以3.5%多聚甲醛固定5分鐘，並以在1%BSA，TBS中 的0.2%皂素進行通透5分鐘，接著與抗-GLUT4抗體在 室溫下培育30分鐘。將細胞充份淸洗並與FITC-共軛之 二級抗體在室溫下培育30分鐘。將細胞進行淸洗，空氣乾 燥並滴上封固（mounting)培養基進行封固，且於共焦顯 微鏡（StuartA.Ross 等人，1996，J. 5ζ·ο/· 271 : 3328 一 3332)下鏡檢。 如圖6所示，在未激化之細胞中，GLUT4免疫螢光係 分散於整個細胞(圖6A)。經由胰島素激化後，GLUT4主要 在細胞表面上被觀察到（圖6B)，此結果符合胰島素-引發 之轉位作用。細胞以化合物15處理亦產生明顯之GLUT4 118 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------丨·訂·!!— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) A7 B7 1234557 五、發明說明（Ml ) 至細胞表面之轉位作用（圖6C)，此結果符合該化合物以仿 胰島素方式激化葡萄糖運輸至細胞。 實施例16. 對EGFR，PDGFR及IGFR之選擇性 爲了決定這些化合物對胰島素受體的選擇性，所以檢 驗這些化合物對其他與胰島素受體具有相似活化機轉之受 體產生的影響。將人類表皮樣上皮細胞瘤(AM1)細胞以每 孔2xl05細胞的密度著盤於含有添加10%FBS及L-榖胺 酸之DMEM之6-孔培養皿中，並使其生長至75%滿。在 實驗之前，將細胞以添加0.1%BSA之DMEM進行無血淸 培養一整夜。次晨，將細胞以PBS淸洗並將培養基換成 150mM NaCl，1.7mM KC1，0.9mM CaCl2， K2HP04(pH 7.4)，在其中加入實驗化合物或其載劑(DMSO) 。表皮生長因子(EGF)或其載劑(〇.〇l%BSA)於試驗緩衝液( 分別包含受試化合物或載劑）中稀釋至最終濃度2.5奈克/毫 升。經培育15分鐘後，將細胞以冷PBS淸洗兩次並溶解 於下列成份之溶液：50mM Tris. HC1，pH7.4，150mM NaCl.，0.25%去氧膽酸鈉，l〇/〇NP—40，ImM EGTA， ImM PMSF，ImM Na3V04，ImM NaF，以及 Aprotinin，Leupeptin 及 Pepstatin 各 1 微克/毫升。細胞溶 解物經由於12000rpm進行離心而呈澄淸，且將上淸液進 行評估以量測蛋白質濃度。總細胞溶解物（約20微克）以 2X SDS PAGE採樣緩衝液煮沸3分鐘，並與Amersham rainbow標記蛋白質（分子量標準）一起裝入7.5%SDS — 119 >紙張尺度適用中國國家^準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 裝---------丨訂--I I----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 A7 _____B7___ 五、發明說明（P ) PAGE 中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 完成SDS —PAGE後，將蛋白質移轉至Immobilon—P 膜，且經由將漬膜與抗-磷酪胺酸抗體並以Enhanced Chemiluminiscence(ECL)顯色而進彳了 Western 分析。結果如 圖7所示。 化合物15在存在或缺乏EGF之情況下均不會增進 EGFR之磷酸化反應。使用此熟習該項技術者已知的程序 之改良以及合適的細胞型態，同樣地發現化合物15在存在 或缺乏其內源性配位子(分別爲IGF- 1及PDGF)之情況下 倶不會增進似胰島素生長因子第I型(IGF - 1)或血小板衍 生性生長因子(PDGF)受體之磷酸化反應。 實施例17. 在db/db老鼠決定血液葡萄糖水平 已用於建立化合物之潛在性抗-糖尿病活性之第Π型 糖尿病被接受的模式爲db/db老鼠。7至9週大的雄性 db/db 老鼠（Jackson Laboratories，Bar Harbor，Maine) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 被用於硏究化合物對於血液葡萄糖水平的影響。將動物維 持於12h/12h光/暗周期，且實驗在黑暗期(7 : 00a.m.)立刻 開始。此時將食物移出並於最終血液葡萄糖檢測後恢復供 應。 胰島素(0.5單位/毫升，Humulin R，目錄HI—201， Lilly，Indianapolis，Indiana)經由以 PBS(磷酸鹽緩衝食鹽 水，Gibco，BRL)稀釋100單位/毫升貯備胰島素至1 : 200
而予以製備，並製備在PBS載劑或在含20%DMSO之PBS 120 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1234557 A7 B7 五、發明說明（6 ) 載劑中的化合物。 每種治療情況使用五至十隻動物(平均體重40 - 50公 克）。將動物以含0.01單位胰島素之PBS或單獨以PBS進 行皮下注射，接著以〇·1毫升之化合物或其載劑進行腹腔 內傳送。在施用藥物或載劑後在〇分鐘，I5分鐘，30分鐘 ，1小時，2小時及4小時經由尾巴採血而採取血液樣本。 葡萄糖測量以葡萄糖計測儀及葡萄糖試條(Bayer)進行。 所得到的數據示於圖8及9。在圖8，顯示僅注射磷酸 鹽緩衝食鹽水(PBS)，注射含胰島素之PBS，或注射化合物 15及含胰島素之PBS後在不同時間點之血液葡萄糖水平。 血液葡萄糖水平以-時間”値對指定時間點値之百分比表 示。圖9顯示化合物15單獨(不加胰島素)在db/db老鼠對 血液葡萄糖水平的影響。圖9顯示將化合物15與其載劑 (DMSO)及含胰島素之PBS注射db/db老鼠後在不同時間點 對於血液葡萄糖水平的影響。單獨以PBS注射後在不同時 間點對於血液葡萄糖水平的影響亦列出作爲比較。由此數 據可看出化合物15以胰島素-獨立性方式作用而降低血液 葡萄糖水平。 實施例18· 在第II型糖尿病之〇b/〇b老鼠模式中降低血液葡萄糖 ，胰島素及三酸甘油酯 另一個第II型糖尿病之標準模式爲ob/ob老鼠。將雄 性ob/ob老鼠(C57BL/6J—ob)於籠中飼養3 —5天而自由供 應標準嚼齒類嚼食九。一週後，將他們施予單一劑量之化 121 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -裝----U----訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 A7 B7 五、發明說明（⑽） 合物15(30毫克/公斤，ρ·〇·)。化合物15使血液葡萄糖水 平產生13%降低，使血漿胰島素水平產生42%降低，且使 血漿三酸甘油酯水平產生15%降低。血漿葡萄糖及胰島素 水平之同時降低與胰鳥素抗性降低之結果一致。結果示於 圖10 〇 實施例19. 在第II型糖尿病之STZ/HFD大鼠模式中決定血液葡 萄糖 將代表性化合物於先飼以高脂食物再以低劑量鏈脲菌 素(streptozotocin)治療(STZ/HFD)之基因正常大鼠中觀察效 果。此治療組合再度引起在第II型糖尿病人身上可見之胰 島素抗性及局血糖症。雄性CD大鼠(Jackson Labs，Bar Harbor ’ ME)係根據NIH指導原則飼養，每籠飼養兩隻， 並飼以標準實驗室嚼食（Tekland Laboratory Diets， James Grain，San Jose，CA)或同樣的嚼食並補充巧克 力棒，餅乾，及洋芋片，使得其最終食物中包含30%重量 之脂質（高脂食物；HFD)。經此飮食兩週後，將動物注射 新準備之鏈脲菌素(35毫克/公斤，i.p.)並繼續保持HFD。 使用達到190至380毫克/dl之葡萄糖水平之動物進行此硏 究。在12-小時光/暗周期結束時，在實驗前將動物移到新 籠子’不提供食物直到治療後4小時爲止。將該化合物或 載劑（PBS)經由灌食而口服施用，且將血液經由核准之 IACUC程序使用尾冠方法進行採樣。葡萄糖使用 Glucometer Elite(Bayer，Elkhart，IN)進行測定。 122 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝 —訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（Μ5 ) 化合物15自施用後1小時後開始產生對血液葡萄糖水 平的降低效果並持續整個6小時之實驗(圖11)。降低程度 最大(20%)時爲施用化合物15後6小時。其他化合物在此 模式中的效果示於表.13。 表13 在STZ/HFD大鼠模式中口服施用（30毫克/公斤)化合 物之血液葡萄糖水平降低。結果係以最大降低程度對比其 發生之時間來表示。 化合物編號 血液葡萄糖之降低％/時間(小時） 41 20/4 13 20/1 29 18/6 48 24/2 93 25/4 實施例20. 大鼠肌肉磷酸化反應 肌肉爲對應胰島素受體刺激而自血液中攝取葡萄糖之 特別重要組織。因此肌肉胰島素受體的活化爲控制血液葡 萄糖水平的重要因素。將如實施例18所準備的STZ/HFD 大鼠口服化合物15(30毫克/公斤），且在相異的時間點(0.5 小時，1小時，2小時，3小時，4小時，6小時)採取肌肉 樣本並於抽取緩衝液(50mM Tris. HC1，ρΗ7·4，150mM NaCl，0·25%去氧膽酸鈉，1% ΝΡ—40，ImM EGTA， ImM PMSF，ImM Na3V04 5 ImM NaF，以及 123 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
_裝 ----t---訂------I 1234557 A7 B7 五、發明說明（α)
Aprotinin，Leupeptin 及 Pepstatin 各 1 微克/毫升)進彳了均質 化。將組織均質物在40°C於12K離心30分鐘，且保留上 淸液。來自每個樣本中的相同蛋白質份量以抗-胰島素受 體抗體在40°C進行免.疫沉澱2小時，接著另一個1小時與 蛋白質G-瓊脂糖小珠共同培育。將免疫複合物以抽取緩 衝液淸洗三次，並將樣本於2X SDS PAGE裝載緩衝液 中在100°C煮沸5分鐘。與Amersham rainbow標記蛋白 質(作爲分子量標準)一起在7.5%SDS - PAGE中分析。 完成SDS —PAGE後，將蛋白質移轉至Immobilon—P 膜，且經由將漬膜與抗-磷酪胺酸抗體並以Enhanced Chemiluminiscence(ECL)顯色而進彳了 Western 分析。結果如 圖7所示。圖12顯示化合物15對胰島素受體之磷酸化反 應有促進效果，其與血液葡萄糖之降低具有時間上的一致 性(圖11)。 實施例21. 在db/db老鼠施用多劑量 雄性 db/db 老鼠 7 至 8 週大（Jackson Laboratories， Bar Harbor，Maine)連續三天每天被施予化合物15(56毫 克/公斤，ρ.ο.)或同等份量之載劑(PBS)，如實施例17中的 情形。血液樣本經IACUC-核准程序（尾冠方法）自每劑量 前或3小時後立即採取。血液葡萄糖水平使用Glucometer Elite(Bayer，Elkhart，IN)測定。血液葡萄糖水平顯示PBS 施用後2小時僅些微改變(圖13)。相反的，化合物15在3 天中每天於施用後2小時可降低血液葡萄糖水平達14至 124 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝—------訂---------^^_wi · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（丨ι7) 29%。 實施例22. STZ/HFD大鼠施用多劑量 STZ/HFD大鼠依實施例19方式準備。化合物15或同 等份量之載劑(PBS)每日經口服施用30毫克/公斤。血液樣 本使用IACUC-核准之程序(尾冠方法)在每劑量前及4及 6(僅第一天）小時後立即採取。血液葡萄糖水平使用 Glucometer Elite(Bayer，Elkhart，IN)測定。載劑—處理 實驗組之血液葡萄糖水平在整個實驗過程中下降，如同動 物由施用低劑量STZ達到的恢復效果（圖14)。化合物15 施用後6小時可降低血液葡萄糖水平至載劑-處理實驗組 之血液葡萄糖水平以下，且此降低在之後的3天中持續。 實施例23. 急性毒性 於PBS載劑中之化合物15被施用至雄性db/db老鼠 (i.P.)及雄性CD大鼠(p.o.)，劑量300毫克/公斤，此爲約 1〇倍有效劑量。並未觀察到急性毒性。 實施例24
Ames試驗(化合物4) 將化合物4針對其在鼠沙門氏菌 (y/7/z/mi/rhm)TA89，TA10O，TA1535 及 TA1537 株之組胺 酸操作子及在大腸桿菌〇£^心C(9//)WP2uvrA株之色 胺酸操作子中引起突變的能力進行檢驗。這些代表評估化 合物之致突變潛在性之標準試驗且統稱爲Ames試驗。將 125 &氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^^裳—^—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 A7 B7 五、發明說明（Μ) 化合物以非-毒性劑量(50至5000微克/盤)在沒有外源性 活化但有經誘發之鼠肝S-9及輔因子的存在下進行試驗。 在此硏究的條件下，化合物在每一試驗菌株中均未引發返 祖突變性(revertant)菌落數目有任何明顯增加，且因而在鼠 沙門氏菌（Sa/mo狀//a typhimurium)/大腸桿菌(Escherichia co/z·)之平板攝取突變（Plate Incorporation Mutation)試驗 中被判定爲陰性。 實施例25. P450交互作用 自身體去除藥物之主要途徑爲來自肝之細胞色素P450 系統，其可限制藥物之有效性。化合物15不會抑制人類細 胞色素 P450，CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6， 或CYP3A4之催化活性。另外，化合物15，53，及48經 過1小時培育後不會被大鼠肝微小體代謝。 實施例26. 口服醫藥組成物製備物-固體劑量調配物· 口服施用之醫藥組成物可結合下列成份製成：
%W/W 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物 10% 硬脂酸鎂 0.5% 澱粉 2.0% HPM纖維素 1.0% 微結晶纖維素 86.5% 126 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1234557 A7 B7 五、發明說明（if?) 該混合物可被壓製成錠，或塡充到硬明膠膠囊中。 錠劑可以經由施以薄層形成劑(例如HPM纖維素），色 素(例如二氧化鈦)及塑化劑(例如酞酸二乙酯)之懸浮液而予 以包覆，並將薄層經揮發處理掉溶劑而予以乾燥◦薄層包 覆可包括錠劑重量之2_0%至6·0%，偏好爲約3.0%。 實施例27. 口服醫藥組成物製備物-膠囊 適合口服施用之本發明化合物之醫藥組成物可結合下 列成份製成： %w/w 本發明化合物 20% 聚伸乙基乙二醇400 80% 該醫藥化合物係分散於或溶解於液體載劑，若有必要 可加入增稠劑。調配物隨後經由合適的技術被包入軟明膠 膠囊中。 非經腸道施用之醫藥組成物 非經腸道施用之醫藥組成物可經由結合下列成份進行 製備： 偏好的水平 本發明化合物 1.0% 食鹽水 99.0% 該溶液經滅菌並封裝於無菌容器中。 127 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 ϋ丨210 X 297公爱） ----------------------訂--- ---— II 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1234557 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ί#) 實施例28. 化合物一 [14C] 一 15於口服施用後的分佈情形 將如實施例19所述方式準備之STZ/HFD大鼠施予單 一口服劑量之30毫克/公斤之化合物一 [14C] 一 15，其以如 實施例11Α所製備之50 Ci 14C標定。兩個小時後將動 物進行安樂死並經由IACUC核准之程序摘除來自不同組織 之200毫克檢體。將組織檢體進行均質化並以閃避計數器 對放射活性含量進行測量。放射活性之最高水平發現於胰 ，肝’及大腿肌。這些對應於化合物15之濃度約各別爲 780nM，200nM，及175nM。這些濃度將可在於活體外充 份地產生胰島素受體磷酸化反應。低水平之放射活性(指出 約50ιιΜ至ΙΟΟηΜ濃度之化合物)被發現於腹肌，脂肪，腎 ’及脾。放射活性在血液中的份量並未超過背景水平。 在上述說明書中所引述之文獻均以參考資料的方式併 入本案。本發明不同的修正及變化對於熟習該項技術者而 言均顯然不會偏離本發明的範圍與精神。雖然本發明已敘 述特定的偏好具體事實，必須瞭解的是本發明不應被不當 地限制於該等特定具體事實上。事實上，在實施本發明之 已述模式方面，對於熟習該項技術者而言顯而易知之不 同修正係意欲被涵蓋於下申請專利範圍之內。 128 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .—------tr---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (2)

  1. Θ8 8 99 ABCD •1234557 六、申請專利範圍 或其醫藥上可接受的鹽類，爲單一立體異構物或立體 異構物之混合物。 ， (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 2、如申請專利範圍第1項之化合物，其爲一種具有下 式之化合物：
    或其醫藥上可接受的鹽類，爲單一立體異構物或立體 異構物之混合物。 3、 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲結構對稱的 〇 線丨i 4、 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1及R2獨 立地爲-SOaNRWR11，-α〇)ΝίΛπ，-NI^SChR1。，或 NRnC(〇)R1D。 5、 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R1及R2獨 立地爲一SChNHR10或一NHSChR10。 6、 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R1及R2皆 爲-S〇2NHR10。 7、 如申請專利範圍第6項之化合物，其中每個R1D爲 選擇性經由一或二個取代基加以取代之苯基，該取代基係 選自羥基，鹵素，C!.6烷基，鹵-G.6烷基，Cw烷氧基，-S〇2〇Rn，一C(〇)〇Rn，一SChNHR11，一C(〇)NHRn，四 π坐基， 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） ^ 1234557 韻 C8 _ D8 六、申請專利範圍 及-？(〇)(〇1〇(〇-&6烷基），且選擇性進而經由1或2個鹵 素加以取代。 8、 如申請專利範圍第7項之化合物.，其中每個R1Q爲 選擇性經由一或二個取代基加以取代之苯基，該取代基係 選自羥基，鹵素，-SChOR1】，-C(〇)〇Rn，-SChNHR11，及-C(〇)NHRn，且選擇性進而經由1或2個鹵素加以取代。 9、 如申請專利範圍第8項之化合物，其中每個R1()爲 經取代之苯基，一取代基選自-S〇2〇Rn，-C(0)〇Rn，-S〇2NHRn，及-C(〇)NHRn，且另一取代基選自氯及羥基而 鄰近苯環上第一取代基。 10、 如申請專利範圍第9項之化合物，其中每個R1Q爲 經取代之苯基，一取代基選自-S〇2〇Rn及-C(〇)〇Rn，且另 一取代基選自氯及羥基而鄰近苯環上第一取代基。 11、 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1及R2皆 爲氫。 12、 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5及R6皆 爲氫或羥基。 13、 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲一種具有 下式之化合物： (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 線 R5 R6
    1 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 1234557 哉 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 R5及R6皆爲氫或皆爲羥基；且 R1C)爲經取代之苯基，一取代基選自-SCbOR11及-C(〇)ORn，且另一取代基選自氯及羥基而鄰近苯環上第一 取代基， 或其醫藥上可接受的鹽類。 14、如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括 下列之群組： ： .3-{[(7-{[义(7-{[(3-磺酸基苯基)胺基]磺醯基卜(2-萘基)) 胺甲醯基]胺基卜2-萘基)磺醯基]胺基}苯磺酸， 3- {[(4-羥基-7-{[N-(5-羥基-7-{[(3·磺酸基苯基）胺基]磺 醯基Η2-萘基))-胺甲醯基]胺基）-2-萘基)磺醯基]胺基}苯磺 酸， 4- {[(7-{[(7-{[(4-磺酸基苯基)胺基]磺醯基卜2-萘基)胺基 ]羰基胺基卜2-萘基)磺醯基]胺基}苯磺酸， 4-({[7-({N-[7-({[4-(甲氧基羰基）苯基]胺基}磺醯基)-2-萘基]-胺甲醯基}胺基)-2-萘基]磺醯基}胺基)苯甲酸甲酯， 4-{[(7-{[(7-{[(4-羧基苯基）胺基]磺醯基}-2-萘基）胺基] 羰基胺基卜2-萘基)磺醯基]胺基}苯甲酸， 4-({[4-羥基-7-({N-[5-羥基-7-({[4-(甲氧基羰基）苯基]胺 基}磺醯基)2-萘基]胺甲醯基}胺基)-2-萘基]-磺醯基}胺基)苯 甲酸甲酯， 4-{[(7-{[(7-{[(4-羧基苯基)胺基]擴醯基卜5-羥基-2-萘基 )胺基]羰基胺基卜4-羥基-2-萘基)磺醯基]胺基丨苯甲酸， 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) d 線 1234557 B8 C8 D8 ——---—- 六、申請專利範圍
  2. 3-UCM[N-(7七(3-羧基冬羥基苯基)胺基]磺醯基卜2-萘 基)胺甲醯基]-胺基丨-2-萘基)磺醯基]胺基卜2-羥基苯甲酸， 5-{[(7-{[N-(7-{[(3-羧基-4-羥基苯基)胺基]擴醯基[2-萘 基)胺甲醯基]胺基}(2-萘基))磺醯基]胺基卜2-羥基苯甲酸， 3-({[7-({[7-({[3-(甲氧基羰基）苯基]胺基}磺醯基)-2-萘 基]胺基}羰基胺基)-2-萘基]磺醯基}胺基)苯甲酸甲酯， 3-{[(7-{[(7-{[(3-羧基苯基)胺基]磺醯基}-2·萘基）胺基] 羰基胺基卜2-萘基)磺醯基]胺基丨苯甲酸， .3-({[4-羥基K{[5-羥基-7-({[3-(甲氧基羰基)苯基]胺基 }磺醯基)-2-萘基]胺基满基胺基)-2-萘基]磺醯基}胺基)苯甲 酸甲酯， 3-{[CM[(7-{[(3-羧基苯基）-胺基]磺醯基卜5-羥基-2-萘 基)胺基]簾基胺基M-羥基-2-萘基)擴醯基]胺基}苯甲酸， 5-{[(7-{[N-(7-{[(3-羧基-4-羥基苯基）胺基]磺醯基}-5·羥 基·2-萘基)胺甲醯基]胺基卜4-經基(2-萘基))磺醯基]胺基}-2-羥基苯甲酸， 5-{[(7-{[Ν-(7-{[(3-羧基-4-氯苯基)胺基]磺醯基卜2-萘基 )胺甲醢基]-胺基卜2-萘基)磺醯基]胺基卜2·氯苯甲酸， 5-{[(7-{[Ν-(7-{[(3-羧基斗氯苯基）胺基]磺醯基卜5-羥 基-2-萘基)胺甲醯基]胺基卜4-羥基-2-萘基)磺醯基]胺基}·2· 氯苯甲酸， 甲基2-羥基-5-({[7-({[7-({[4-羥基-3-(甲氧基羰基)苯基] 胺基}擴酿基)2-萘基]胺基}鑛基胺基)-2-萘基]磺酸基}胺基） 苯甲酸， 5 L本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 x 297公變〉 " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 線 1234557 ^ C8 D8 六、申請專利範圍 2-氯-5-({[7-({N-[7-({[4-氯-3-(甲氧基羰基）苯基]胺基} 磺醯基)2-萘基]胺甲醯基}胺基)-2-萘基]磺醯基}胺基）苯甲 酸甲酯， Ν-(7-{[(3-(1Η-1，2，3，4-四唑-5-基)苯基)胺基]ξ黃醯基 萘基）[CM[(3-(1H-1，2，3，4-四唑-5-基）苯基）胺基]磺 醯基：1-2-萘基)胺基]羧醯胺， Ν·(5-羥基-7-{[(3-(1Η-1，2，3，4-四唑-5-基）苯基)胺基 ]磺醯基萘基）[(5-羥基-7-{[(3-(1Η-1，2，3，4-四唑-5-基) 苯基)胺基]磺醯基卜2-萘基)胺基]羧醯胺， N-[7-({[3-(二乙氧基磷醯基)苯基]胺基}磺醯基)-2-萘基 ]{[7-({[3-(二乙氧基磷醯基)苯基]胺基}磺醯基)-2-萘基]胺基 }羧醯胺， N-[7-({[3-(乙氧基（羥基磷醯基))-苯基]胺基}磺醯基)-2-萘基]-{[7-({[3-(乙氧基(經基磷醯基))-苯基]胺基}磺醯基)-2-萘基]胺基}羧醯胺， 2-氯-5-{[(7-{[(7-{[(4-氯-3-磺酸基苯基)胺基]擴醯基卜2-萘基)胺基]-羰基胺基卜2-萘基)磺醯基]胺基丨苯磺酸， 2-氯-5-{[(7-{[(7-{[(4-氯-3-磺酸基苯基）胺基]磺醯基 5-羥基-2-萘基)胺基]-羰基胺基卜4-羥基-2-萘基)磺醯基]胺基 }苯磺酸， 5-[({7-[3-(7-{[(3-羧基-4-羥基苯基）胺基]磺醯基卜2-萘 基)-2-側氧基咪唑啶基]-2-萘基}磺醯基)胺基]-2-羥基苯甲酸 ， 5-[({7-[3-(7-{[(3-羧基-4-氯苯基)胺基]磺醯基丨-2-萘基)- 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) % 訂： A8 B8 C8 D8 1234557 、申請專利範圍 2-側氧基-咪唑啶基]-2-萘基Η黃醯基)胺基]-2-氯苯甲酸， 2-氯-5-{[(7-{[Ν-(5-羥基-7-{[(3-磺酸基苯基）胺基]磺醯 基}-2-蔡基)-胺甲醯基]胺基卜2-萘基)磺醯基]胺基}苯甲酸， 5-{[(7-{[Ν-(7·{[(4-羧基苯基)胺基]擴醯基卜2-萘基)胺甲 醯基]胺基}2-萘基)磺醯基]胺基卜2-氯苯甲酸； 5-{[(7-{[Ν-(7-{[(3-羧基苯基)胺基]擴醯基卜2-萘基)胺甲 醯基]胺基}2-萘基)磺醯基]胺基}-2-氯苯甲酸， 及其醫藥上可接受的鹽類。 .15、如申請專利範圍第1項之化合物，其爲一種具有 下式之化合物： (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ·· ho3s Cl
    OH OH
    、-口 線 或其醫藥上可接受的鹽類。 16、如申請專利範圍第1項之化合物，其爲一種具有 下式之化合物：
    COOH 或其醫藥上可接受的鹽類 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） -1234557 哉 C8 . D8 六、申請專利範圍 17、 一種用於治療選自包括高血醣症、第I型糖尿病 、及第II型糖尿病之群組之哺乳動物疾病狀態之醫藥組成 物，其包括如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物 〇 18、 如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物， 其係用於治療或預防一種選自包括高血醣症、第I型糖尿 病、及第II型糖尿病之群組之哺乳動物疾病狀態。 19、 如申g靑專利範圍第1至16項中任一項之化合物， 其係作爲葡萄糖攝取促進劑。 20、 一種如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合 物之用途，其係用於製備一種之醫藥品，該醫藥品係爲了 治療或預防一種選自包括高血醣症、第I型糖尿病、及第 II型糖尿病之群組之哺乳動物疾病狀態。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 録 -έ 線 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐)
TW089109745A 1999-05-26 2000-05-20 Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers TWI234557B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13612899P 1999-05-26 1999-05-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI234557B true TWI234557B (en) 2005-06-21

Family

ID=22471427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW089109745A TWI234557B (en) 1999-05-26 2000-05-20 Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6458998B1 (zh)
EP (1) EP1181271B1 (zh)
JP (1) JP2003500381A (zh)
KR (1) KR100746870B1 (zh)
CN (1) CN1364156A (zh)
AR (1) AR024109A1 (zh)
AT (1) ATE287394T1 (zh)
AU (1) AU776438C (zh)
BR (1) BR0011550A (zh)
CA (1) CA2374225A1 (zh)
CZ (1) CZ20014153A3 (zh)
DE (1) DE60017554T2 (zh)
EA (1) EA006763B1 (zh)
ES (1) ES2233386T3 (zh)
HK (1) HK1046399A1 (zh)
HU (1) HUP0201306A3 (zh)
IL (2) IL146576A0 (zh)
MX (1) MXPA01012079A (zh)
NO (1) NO20015713L (zh)
NZ (1) NZ515743A (zh)
PL (1) PL352631A1 (zh)
TR (1) TR200103409T2 (zh)
TW (1) TWI234557B (zh)
UA (1) UA73738C2 (zh)
WO (1) WO2000071506A2 (zh)
ZA (1) ZA200109641B (zh)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7058589B1 (en) * 1998-12-17 2006-06-06 Iex Corporation Method and system for employee work scheduling
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US6897237B2 (en) 2000-04-28 2005-05-24 Shionogi & Co. Ltd. MMP-12 inhibitors
ITTO20010950A1 (it) * 2000-10-11 2003-04-09 Telik Inc Attivatori di recettori di insulina per il trattamento di disturbi metabolici in esseri umani che risultano dal trattamento di infezioni da
US6528037B2 (en) 2000-10-11 2003-03-04 Telik, Inc. Method for determining whether a compound is an insulin receptor kinase activator
PE20021091A1 (es) 2001-05-25 2003-02-04 Aventis Pharma Gmbh Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion
PT1478358E (pt) 2002-02-11 2013-09-11 Bayer Healthcare Llc Tosilato de sorafenib para o tratamento de doenças caracterizadas por angiogénese anormal
JP4411275B2 (ja) 2002-10-21 2010-02-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 置換テトラリンおよびインダンそしてこれらの使用
JP2007511203A (ja) 2003-05-20 2007-05-10 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション キナーゼ阻害活性を有するジアリール尿素
DE602004010407T2 (de) 2003-07-23 2008-10-16 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Fluorsubstituierter omega-carboxyaryldiphenylharnstoff zur behandlung und prävention von krankheiten und leiden
IL160420A0 (en) * 2004-02-16 2004-07-25 Yissum Res Dev Co Treating or preventing diabetes with cannabidiol
BRPI0610034A2 (pt) 2005-04-28 2011-10-18 Ajinomoto Kk composto, agente de icremento do transporte de açúcar, agente hipoglicêmico, agente para prevenção e/ou tratamento de uma doença, medicamento, composição farmacêutica , uso do composto, e, método de preparação para o composto
AU2012200933B2 (en) * 2005-06-22 2015-04-30 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-B] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
EP1893612B1 (en) * 2005-06-22 2011-08-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2, 3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2007030618A2 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic derivatives as modulators of voltage gated ion channels
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
WO2009012283A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
SG173178A1 (en) 2009-04-03 2011-09-29 Hoffmann La Roche Propane- i-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof
NZ629615A (en) 2009-11-06 2016-01-29 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EA028821B9 (ru) 2011-02-07 2018-10-31 Плексксикон, Инк. Соединения и способы для модуляции киназ, а также показания к их применению
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH488212A (de) * 1967-09-01 1970-03-31 Ciba Geigy Photographisches Material
CA985675A (en) * 1971-04-07 1976-03-16 Ciba-Geigy Ag Azo dyestuffs, their manufacture and use
US4118232A (en) * 1971-04-07 1978-10-03 Ciba-Geigy Ag Photographic material containing sulphonic acid group containing disazo dyestuffs
US4051176A (en) * 1976-05-10 1977-09-27 American Cyanamid Company Ureidophenylenebis(carbonylimino)dinaphthalenetrisulfonic acid compounds
US4129591A (en) * 1976-10-27 1978-12-12 American Cyanamid Company Ureida-phenylenebis(substituted imino)multianionic substituted dinaphthalene sulfonic acids and salts
US4102917A (en) * 1977-06-01 1978-07-25 American Cyanamid Company Substituted phenyl naphthalenesulfonic acids
US4132730A (en) * 1977-07-29 1979-01-02 American Cyanamid Company Ureylene naphthalene sulfonic acids
US4120891A (en) * 1977-07-01 1978-10-17 American Cyanamid Company Ureylene naphthalene sulfonic acids
JPS58191772A (ja) * 1982-05-06 1983-11-09 Canon Inc 記録液及びこれを用いたインクジェット記録方法
US4591604A (en) * 1984-03-28 1986-05-27 American Cyanamid Company Method of inhibiting the complement system by administering multisulfonated naphthalene ureas
DE19521589A1 (de) * 1995-06-14 1996-12-19 Bayer Ag Polyfunktionelle Azoreaktivfarbstoffe
EP0960335B1 (en) * 1997-01-15 2005-05-25 Telik, Inc. Modulators of insulin receptor activity
US5830918A (en) * 1997-01-15 1998-11-03 Terrapin Technologies, Inc. Nonpeptide insulin receptor agonists
AU7273598A (en) * 1997-05-05 1998-11-27 Regents Of The University Of California, The Naphthols useful in antiviral methods

Also Published As

Publication number Publication date
KR100746870B1 (ko) 2007-08-07
TR200103409T2 (tr) 2002-05-21
CZ20014153A3 (cs) 2002-05-15
HUP0201306A2 (en) 2002-09-28
NO20015713D0 (no) 2001-11-23
US7071231B2 (en) 2006-07-04
WO2000071506A3 (en) 2001-08-09
NO20015713L (no) 2001-12-20
EA200101231A1 (ru) 2002-06-27
JP2003500381A (ja) 2003-01-07
CN1364156A (zh) 2002-08-14
AR024109A1 (es) 2002-09-04
NZ515743A (en) 2003-08-29
EA006763B1 (ru) 2006-04-28
HUP0201306A3 (en) 2005-04-28
EP1181271B1 (en) 2005-01-19
DE60017554D1 (de) 2005-02-24
DE60017554T2 (de) 2006-03-30
ZA200109641B (en) 2003-02-24
BR0011550A (pt) 2002-06-04
IL146576A0 (en) 2002-07-25
MXPA01012079A (es) 2003-06-30
UA73738C2 (en) 2005-09-15
AU5168400A (en) 2000-12-12
AU776438B2 (en) 2004-09-09
EP1181271A2 (en) 2002-02-27
US20030135063A1 (en) 2003-07-17
WO2000071506A2 (en) 2000-11-30
WO2000071506A9 (en) 2001-09-20
IL146576A (en) 2006-10-05
ATE287394T1 (de) 2005-02-15
ES2233386T3 (es) 2005-06-16
CA2374225A1 (en) 2000-11-30
KR20020022679A (ko) 2002-03-27
AU776438C (en) 2005-07-28
US6458998B1 (en) 2002-10-01
HK1046399A1 (en) 2003-01-10
PL352631A1 (en) 2003-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI234557B (en) Novel naphthalene ureas as glucose uptake enhancers
US10729695B2 (en) Amino, amido and heterocyclic compounds as modulators of RAGE activity and uses thereof
EP2018165B1 (fr) COMPOSES DIMERES AGONISTES DES RECEPTEURS DES FGFs
TW201823266A (zh) 含二硫化物細胞穿透肽及其製造與使用方法
US10744117B2 (en) PPARG modulators for the treatment of osteoporosis
US6653321B1 (en) Naphthylsulfonic acids and related compounds as glucose uptake agonists
US8877739B2 (en) Prophylactic agent or therapeutic agent for diabetes or obesity
TWI283660B (en) Benzene tricarboxylic acid derivatives as insulin receptor activators
JP2003535840A (ja) グルコース取り込み強化剤としての置換スチルベン

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees