JP2003535840A - グルコース取り込み強化剤としての置換スチルベン - Google Patents

グルコース取り込み強化剤としての置換スチルベン

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、化学化合物、該化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を哺乳動物宿主に投与する治療方法およびその製造方法に関する。詳しくは、本発明は、インスリン依存性グルコース取り込みを強化する方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、インスリン受容体キナーゼを活性化し、インスリンに対する感受性を増進し、グルコース取り込みを増加する化合物および医薬組成物ならびに該化合物の製造方法に関する。さらに本発明は、高血糖症のヒトの治療方法、特にII型糖尿病の治療方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （背景技術） （ａ）技術分野 本発明は、化学化合物、該化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を哺乳動
物宿主に投与する治療方法およびその製造方法に関する。詳しくは、本発明は、
インスリン依存性グルコース取り込みを強化する方法に関する。さらに詳しくは
、本発明は、インスリン受容体キナーゼを活性化し、インスリンに対する感受性
を増進し、グルコース取り込みを増加する化合物および医薬組成物ならびに該化
合物の製造方法に関する。さらに本発明は、高血糖症のヒトの治療方法、特にII
型糖尿病の治療方法に関する。 （ｂ）関連技術の記載 インスリンなどのペｓプチドおよびタンパク質は、高い特異性をもって受容体
と相互作用する。インスリン受容体は、事実上はすべての細胞に存在し、かつ肝
臓、骨格筋および脂肪組織の細胞で特に高密度で存在する。インスリンによるイ
ンスリン受容体の刺激は炭水化物の代謝および貯蔵に必須の要素である。 糖尿病は、インスリンホルモンの内分泌が不十分である（Ｉ型）かまたは内在
性または外在性インスリンに耐性を持つインスリン受容体介在シグナル経路を保
有する（II型、または非インスリン依存性糖尿病：ＮＩＤＤＭ（non−insulin−
dependent diabetes mellitus））かのいずれかである。II型糖尿病は、最も一
般的な糖尿病であり、産業国において人口の約５％が罹患している。II型糖尿病
において、肝臓、骨格筋および脂肪などの主要インスリン応答性組織は、インス
リン耐性を示す（HaringおよびMehnertのDiabetologia、３６：１７６−１８２
（１９９３）；HaringらのDiabetologia、３７、補遺２：Ｓ１４９−５４（１９
９４））。II型糖尿病におけるインスリン耐性は、複雑であり、多因子的である
が、インスリン受容体からグルコース輸送系およびグリコーゲンシンターゼへの
障害のあるシグナルによって引き起こされるものと考えられる。インスリン受容
体キナーゼの障害は、シグナル欠陥の病原に関係している。多くの非糖尿病個体
において、インスリン耐性も見出され、疾患の進行において根源的な病原ファク
ターである（ReavenのDiabetes、３７：１５９５−１６０７（１９９８））。
【０００２】 インスリン受容体に関する多くの情報が知られている。受容体は、２つの同じ
αおよび２つの同じβ鎖からなる４つの別箇のサブユニットからなる。βサブユ
ニットは、チロシンキナーゼ活性およびＡＴＰ結合部位を含む。インスリン受容
体は、細胞質チロシンキナーゼドメインにある重要な（ｋｅｙ）チロシン残基の
自己ホスホリル化によって活性化される。この自己ホスホリル化は、続いて起こ
るインスリン受容体の活性にとって必要である。自己ホスホリル化は、活性化さ
れた受容体キナーゼを安定させ、細胞内シグナルタンパク質に関連するホスホリ
ル化カスケードが得られる。
【０００３】 現在、II型糖尿病の治療のためのアプローチには薬理学的に制限がある。イン
スリンが、一般に、治療薬として用いられるが、インスリンを注射しなければな
らないという不利点がある。幾つかのインスリンのペプチド類縁体がこれまでに
記載されているが、分子量が約５０００ダルトン以下のもので活性を保持するも
のはない。インスリン受容体のβサブユニット上の部位と相互作用する幾つかの
ペプチドが、その受容体上のインスリンの活性を強化することが明らかにされて
いる（Kole.ら、J.Biol.Chem.、２７１：３１６１９−３１６２６（１９９６）
；KasuyaらのBiochem.Biophys.Res.Commun.、２００：７７７−８３（１９９４
））。Kohanskiらは、基礎的な効果を生み出すが、インスリン作用を強化するこ
とはほとんど無い、いろいろなポリカチオン性化学種を報告している（Kohanski
のJ.Biol.Chem.、２６４：２０９８４−９１（１９８９）；ＸｕらのBiochemist
ry、３０：１１８１１−１９（１９９１））。これらのペプチドは、明らかに、
インスリン受容体の細胞質キナーゼドメインで作用する。
【０００４】 さらに、ある非ペプチド成分は、ペプチドホルモンのアゴニスト特性を強化す
るが、インスリン受容体キナーゼに直接作用するとは考えられないことが見出さ
れている。たとえば、ピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオンの脂肪細胞分化
を強化する能力が記載されている（KletzienらのMol.Pharmacol、４１：３９３
−３９８（１９９２））。これらのチアゾリジンジオンは、標的組織のインスリ
ンへの応答を強化する強力な抗糖尿病化合物のクラスを代表する（KobayashiのD
iabates、４１：４７６（１９９２））。チアゾリジンジオンは、脂肪細胞分化
に関連する核転写因子であるペルオキシソームプロリフェレーター活性化受容体
γ（ＰＰＡＲγ）のスイッチを入れ（KliewerらのJ.Biol.Chem.、２７０：１２
９５３（１９９５））、インスリン受容体キナーゼに直接的影響をもたない。現
在用いられている他の抗糖尿病薬としては、インスリン 分泌促進薬（スルホニ
ルウレアなど）および肝臓のグルコース生産を阻害するビグアニド（メトフォル
ミンなど）の両方が挙げられる。
【０００５】 スチルベンおよび誘導体が、化学文献に多く取り上げられており、数多くの機
能化されたスチルベンが記載されている。トリおよびテトラアリールスチルベン
が知られているが、比較的に例は少ない。置換スチルベンは、生物活性があり、
炎症性および増殖性皮膚疾患の治療薬（Nusbaumer, P. WO 9628430）、アポトー
シスの阻害方法（Babior, Bら，WO 9634604）および抗ウイルス薬（Haugwitz, R
.ら， WO 9625399）として報告されている。タモキシフェンなどのテトラ置換ス
チルベンは、乳がんの治療に用いられる（(Furrら, Pharmacol. Ther. 25: 127
−205 (1984)）。興味深いポリマーの製造におけるスチルベンの使用を記載して
いる詳しい文献がある。
【０００６】 （発明の概要） 本発明は、式（Ｉ）：
【化９】 ［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級ア
ルキル、ハロ、ヒドロキシル、必要に応じて置換された低級アルキルオキシ、−
Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３は、水素または低級アルキル）、−ＮＲ１１Ｒ１２ または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して
、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリール
（低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）ア
ルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシ
クリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール）； Ｒ２は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、低級
アルコキシ、置換低級アルコキシ、カルボキシル、−ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｎ
Ｒ１１Ｃ(Ｏ)Ｒ１２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１ ２ は、前記と同意義）；または Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、複素環を形成
する； Ｒ５は、水素、低級アルキル、置換低級アルキルまたはアリール； Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、低級アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３（
ここで、Ｒ１３は、前記と同意義）； Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ハロ
、ヒドロキシル、低級アルコキシ、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−ＮＲ１ １ Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、前記と同
意義）； Ｒ１０は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、低
級アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３は、水素または低級アルキル
）、−ＳＯ３Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は
、前記と同意義）である］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一立体異性体
またはその立体異性体の混合物に関する。
【０００７】 第１の態様において、本発明は、化合物（Ｉ）またはその塩、さらに詳しくは、
その医薬的に許容しうる塩を提供する。これらの化合物またはその医薬的に許容
しうる塩は、薬剤として有用である。さらに詳しくは、これらの化合物は、グル
コース取り込み強化剤として有用であり、高血糖症および糖尿病の治療において
有用である。 第２の態様において、本発明は、(ａ)少なくとも１つの医薬的に許容しうる担
体および(ｂ)有効成分として化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容しうる塩を含
む医薬組成物を提供する。 第３の態様において、本発明は、哺乳動物において細胞へのグルコースの取り
込みを刺激および／または強化する医薬組成物もしくは高血糖症、Ｉ型糖尿病お
よびII型糖尿病からなるグループから選ばれる哺乳動物の疾患状態を治療する医
薬組成物であって、(ａ)少なくとも１つの医薬的に許容しうる担体および(ｂ)有
効成分として化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容しうる塩を含む組成物を提供
する。 第４の態様において、本発明は、哺乳動物に化合物（Ｉ）またはその医薬的に
許容しうる塩を投与する治療方法を提供する。さらに詳しくは、本発明は、イン
スリン受容体のキナーゼ活性を刺激する方法であって、インスリン受容体または
そのキナーゼ部分を、化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容しうる塩と接触させ
ることを含む方法を提供する。 第５の態様において、本発明は、インスリン受容体を活性化する方法を提供す
る。本方法は、インスリン受容体またはそのキナーゼ部分を、インスリン受容体
の活性化を果たすのに十分な量の化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容しうる塩
と接触させることを含む。 第６の態様において、本発明は、インスリン受容体を提示する細胞へのグルコ
ースの取り込みを刺激する方法を提供する。本方法は、インスリンの存在下、細
胞を、細胞へのグルコースの取り込みを刺激するのに十分な量の化合物（Ｉ）ま
たはその医薬的に許容しうる塩と接触させることを含む。哺乳動物における細胞
へのグルコースの取り込みは、本発明化合物を哺乳動物に投与することによって
果たされる。 第７の態様において、本発明は、化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容しうる
塩の製造方法を提供する。 別の態様において、本発明化合物、その医薬的に許容しうる塩または本発明の
医薬組成物は、ヒトなどの哺乳動物における高血糖症、Ｉ型糖尿病およびII型糖
尿病を治療するのに用いることができる。これらの治療方法はすべて、哺乳動物
に治療上有効量の化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容しうる塩を投与するステ
ップを含む。 化合物（Ｉ）には、より高い活性をもつ他の化合物（Ｉ）を製造するための中
間体として有用なものがある。
【０００８】 （発明の詳細な記載） （ａ）定義および一般的パラメーター 「アルキル」は、直鎖、分枝鎖または環式であってよいＣ１−Ｃ２０の一価ヒ
ドロカルビル部分を意味する。 「低級アルキル」、「ハロ低級アルキル」、「アリール（低級）アルキル」ま
たは「ヘテロアリール（低級）アルキル」における「低級アルキル」は、Ｃ１−
Ｃ１０アルキルを意味する。「低級アルキル」としては、メチル、エチル、イソ
プロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、ペンチル、ヘキシル、ｎ−デシル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
プロピルメチル、シクロヘキシルまたはシクロへキシルメチルなどの部分が挙げ
られる。Ｃ１−Ｃ６低級アルキルが好ましい。
【０００９】 「低級アルキルオキシ」は、式「−Ｏ−Ｒａ」（ここで、Ｒａは、前記低級ア
ルキル基である）によって表される。 「置換アルキル」または「置換低級アルキル」は、アルキル基または低級アル
キル基が、典型的には、アリール、Ｒ'−置換アリール、ヘテロアリール、ニト
ロ、シアノ、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ
）ＯＲ、−ＮＲ２、−ＳＯ２ＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２ Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ（ここで、各Ｒは、独立して、
水素、低級アルキル、Ｒ'−置換低級アルキル、アリール、Ｒ'−置換アリール、
ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、Ｒ'−置換アリール（低級
）アルキルまたはアリール（低級）アルキルであり、各Ｒ'は独立して、ヒドロ
キシ、ハロ、低級アルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ（ここで、Ｒｂは、水素ま
たはアルキルである）、シアノ、チオ、ニトロ、低級アルキル、ハロ低級アルキ
ルまたはアミノである）などの部分で、モノ−、ジ−またはトリ置換された基で
あることを示す。シアノ、ハロ、低級アルキルオキシ、チオ、ニトロ、アミノま
たはヒドロキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換された置換アル
キルまたは置換低級アルキルが特に好ましい。「置換アルキルオキシ」または「
置換低級アルキルオキシ」は、式「−Ｏ−Ｒｃ」（ここで、Ｒｃは、前記置換ア
ルキルまたは置換低級アルキル基である）によって表される。
【００１０】 「ハロ低級アルキル」は、１〜３個のハロ基で置換された低級アルキルを意
味し、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＣｌ３などの基がさらに例示
される。 「アリール」、「アリールオキシ」および「アリール（低級）アルキル」にお
ける「アリール」は、６〜２０個の環炭素原子を含み、単環（例えば、フェニル
）または好ましくは２もしくはそれ以上の縮合環、好ましくは２〜３個の縮合環
（例えばナフチル）、あるいは単結合で結合した２もしくはそれ以上の芳香環、
好ましくは２〜３個の芳香環（例えばビフェニル）を有する芳香族炭化水素から
誘導される基を意味する。アリールは、好ましくはＣ６−Ｃ１６、さらに好まし
くはＣ６−Ｃ１４である。
【００１１】 「置換アリール」は、低級アルキル、Ｒｄ−置換低級アルキル、ニトロ、シア
ノ、ハロ、−ＯＲｅ、−ＳＲｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（
Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｅ ２、−ＯＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ２ＯＲｅ、−ＳＯ２ＮＲｅ ２、
−ＮＲＳＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ ２または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒｅ（ここで、各
Ｒeは、独立して、水素、低級アルキル、Ｒd−置換低級アルキル、アリール、Ｒd −置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、Ｒd−置
換アリール（低級）アルキルまたはアリール（低級）アルキルであり、各Ｒdは
、独立して、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキルオキシ、シアノ、チオ、ニトロ、
低級アルキル、ハロ低級アルキルまたはアミノである）などの部分でモノ−、ジ
−またはトリ置換されたアリール基である。置換アリールにおける特に好ましい
置換基は、、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ、シアノ、チオ、ニトロ、
アミノ、低級アルキルオキシまたはヒドロキシである。−ＳＯ２ＯＲf、−ＳＯ
２ＮＲf ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲfおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲf 2（ここで、Ｒｆは、水素ま
たは低級アルキルである）基もまた、本発明化合物における置換アリールの好ま
しい置換基である。
【００１２】 「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール（低級）アルキル」における「ヘ
テロアリール」は、５〜１４個の環原子を含み、そのうちの１〜５が、Ｎ、Ｏま
たはＳから独立して選ばれるヘテロ原子である、芳香族炭化水素から誘導される
基を意味し、単環、縮合ヘテロ環および縮合炭素環およびヘテロ芳香族環が含ま
れる（例えばチエニル、フリル、ピロリル、ピリミジニル、イソキサゾリル、オ
キサゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、プリニル、イソキノリル、プテ
リジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、キノリルなど）
。
【００１３】 「置換ヘテロアリール」は、低級アルキル、Ｒｄ−置換低級アルキル、ニトロ
、シアノ、ハロ、−ＯＲg、−ＳＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−ＯＣ
（Ｏ）Ｒg、−ＮＲg ２、−ＯＳＯ２Ｒg、−ＳＯ２ＯＲg、−ＳＯ２ＮＲg ２、−
ＮＲＳＯ２Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg ２または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒg（ここで、各Ｒgは
、独立して、水素、低級アルキル、Ｒd−置換低級アルキル、アリール、Ｒd−置
換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、Ｒd−置換ア
リール（低級）アルキルまたはアリール（低級）アルキルであり、各Ｒdは、独
立して、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキルオキシ、シアノ、チオ、ニトロ、低級
アルキル、ハロ低級アルキルまたはアミノである）などの１〜３個の置換基を有
する。該ヘテロアリールにおける特に好ましい置換基には、ヒドロキシ、ハロ、
低級アルキルオキシ、シアノ、チオ、ニトロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル
またはアミノが含まれる。
【００１４】 「ヘテロ環」は、５〜１４個の環原子を含み、その核に少なくとも１つの炭素
以外の原子を有する環化合物を意味する。１〜５個のヘテロ原子が、Ｎ、Ｏまた
はＳから独立して選ばれるのが好ましい。単環は、たとえば、テトラヒドロフラ
ニル、テトラピラニル、ピペリジニルなどである。 「置換ヘテロシクリル」は、低級アルキル、Ｒｄ−置換低級アルキル、ニトロ
、シアノ、ハロ、−ＯＲg、−ＳＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−ＯＣ
（Ｏ）Ｒg、−ＮＲg ２、−ＯＳＯ２Ｒg、−ＳＯ２ＯＲg、−ＳＯ２ＮＲg ２、−
ＮＲＳＯ２Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg ２または−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒg（ここで、各Ｒgは
、独立して、水素、低級アルキル、Ｒd−置換低級アルキル、アリール、Ｒd−置
換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、Ｒd−置換ア
リール（低級）アルキルまたはアリール（低級）アルキルであり、各Ｒdは、独
立して、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキルオキシ、シアノ、チオ、ニトロ、低級
アルキル、ハロ低級アルキルまたはアミノである）などの１〜３個の置換基を有
する。置換ヘテロシクリルにおける好ましい置換基には、低級アルキル、ハロ低
級アルキル、シアノ、チオ、アミノ、低級アルキルオキシまたはヒドロキシが含
まれる。
【００１５】 「アリール（低級）アルキル」は、前記と同意義のアリールで置換された低級
アルキル基を意味する。「置換アリール（低級）アルキル」は、その基のアリー
ル部分もしくはアルキル部分またはその両方に１〜３個の置換基を有するアリー
ル（低級）アルキル基を意味する。 「ヘテロアリール（低級）アルキル」は、前記と同意義のヘテロアリールで置
換された低級アルキル基を意味する。「置換ヘテロアリール（低級）アリール」
は、その基のヘテロアリール部分もしくはアルキル部分またはその両方に１〜３
個の置換基を有するヘテロアリール（低級）アルキル基を意味する。 「ハロ」は、ブロモ、ヨード、フルオロまたはクロロを意味する。
【００１６】 「医薬的に許容しうる塩」は、無機または有機酸もしくは無機または有機塩基
から誘導されるいずれかの塩である。「医薬的に許容しうるアニオン」は、この
ような酸付加塩のアニオンを意味する。「医薬的に許容しうるカチオン」は、塩
基の付加によって形成されるカチオンを意味する。 「治療上有効量」は、疾患を処置するために哺乳動物へ投与する場合、その疾
患に対するそのような治療を達成するのに十分である量を意味する。 哺乳類において疾患を「治療すること」または疾患の「治療」には、以下のも
のが含まれる： （１）その疾患になりやすいが、まだその疾患を経験していないかまたはその疾
患の症状が表れていない哺乳動物において、その疾患の発生を予防すること； （２）その疾患を阻害すること、すなわち、その疾患の進行を制止すること；ま
たは （３）その疾患を軽減すること、すなわち、その疾患の後退をもたらすこと。
【００１７】 インスリン受容体に関する「そのキナーゼ部分」は、インスリン受容体の細胞
質チロシンキナーゼドメインを意味する。 「立体異性体」は、同じ共有結合の順序を有しているが、空間におけるそれら
原子の相対的な配置が異なる化合物を意味する。 「分子内塩」または「両性イオン」は、アミノ基の窒素原子の孤立電子対にお
いて、カルボキシル基からプロトンが転移することによって形成し得る。 本発明に関連しての「疾患」は、高血糖症および糖尿病を包含することを意図
している。
【００１８】 （ｂ）化合物およびその医薬組成物 １つの態様において、本発明化合物は、前記化合物（Ｉ）を含む。 本発明の態様において、化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容しうる塩は、医
薬組成物に含まれる。本発明の別の態様は、化合物（Ｉ）またはその医薬的に許
容しうる塩の使用に関する。これらの使用として、疾患、さらに詳しくは高血糖
症または糖尿病の治療のための薬剤の製造における化合物（Ｉ）の使用が挙げら
れる。
【００１９】 本発明の好ましい具体例において、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３ は、水素または低級アルキルである）であり、Ｒ１−Ｒ５およびＲ７−Ｒ１ ３ は、前記化合物（Ｉ）と同意義である。Ｒ１−Ｒ４が、独立して、水素、ヒド
ロキシル、低級アルコキシまたはＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３またはＯＣＨ２ＰｈＣＯ２ Ｒ１３などの置換低級アルコキシ（ここで、Ｒ１３は、水素または低級アルキ
ルである）であり、Ｒ５およびＲ７−Ｒ１３が、前記と同意義であるのがより好
ましい。この好ましい具体例の化合物には、より高い活性をもつ他の化合物（Ｉ
）を製造するための中間体として有用なものもある。
【００２０】 もう１つの好ましい具体例において、化合物（Ｉ）は、式：
【化１０】 ［式中、Ｒ１およびＲ３−Ｒ１０およびＲ１３は、前記と同意義であり、Ｒ１１ およびＲ１２は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール
または置換アリールである］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。この好ましい具体例
の化合物には、より高い活性をもつ他の化合物（Ｉ）を製造するための中間体と
して有用なものがある。
【００２１】 もう１つの好ましい具体例において、化合物（Ｉ）は、式：
【化１１】 ［式中、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ１３は、前記と同意義である］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。この好ましい具体例
の化合物には、より高い活性をもつ他の化合物（Ｉ）を製造するための中間体と
して有用なものがある。
【００２２】 もう１つの好ましい具体例において、化合物（Ｉ）は、式：
【化１２】 ［式中、Ｒ１およびＲ３−Ｒ１０は、前記と同意義であり、Ｒ１１およびＲ１３ は、独立して、水素または低級アルキルである］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。Ｒ６が、−Ｃ（Ｏ）
ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３は、水素または低級アルキルである）であるのが、よ
り好ましい。これらの化合物の医薬的に許容しうる塩もこの具体例に包含される
。この好ましい具体例の化合物には、より高い活性をもつ他の化合物（Ｉ）を製
造するための中間体として有用なものがある。
【００２３】 もう１つの好ましい具体例において、Ｒ１−Ｒ３は、独立して、水素または低
級アルキル；Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３；Ｒ５は、前記と同意義；Ｒ６−Ｒ９ は、独立して、水素または低級アルキル；Ｒ１０は、低級アルキルまたは置換低
級アルキル；およびＲ１３は、水素または低級アルキルである。これらの化合物
の医薬的に許容しうる塩もこの具体例に包含される。この好ましい具体例の化合
物には、より高い活性をもつ他の化合物（Ｉ）を製造するための中間体として有
用なものがある。
【００２４】 もう１つの好ましい具体例において、Ｒ１−Ｒ６は、独立して、水素または低
級アルキル；Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３；Ｒ８−Ｒ１０は、独立して、水素ま
たは低級アルキル；およびＲ１３は、水素または低級アルキルである。これらの
化合物の医薬的に許容しうる塩もこの具体例に包含される。この好ましい具体例
の化合物には、より高い活性をもつ他の化合物（Ｉ）を製造するための中間体と
して有用なものがある。
【００２５】 もう１つの好ましい具体例において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭
素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成；Ｒ１、Ｒ４−Ｒ９は、独立して、水素
または低級アルキル；Ｒ１０は、ヒドロキシまたは低級アルコキシ；およびＲ１ １ −Ｒ１３は、前記と同意義である。これらの化合物の医薬的に許容しうる塩も
この具体例に包含される。この好ましい具体例の化合物には、より高い活性をも
つ他の化合物（Ｉ）を製造するための中間体として有用なものがある。
【００２６】 さらに別の好ましい具体例において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）（４−カ
ルボキシフェニル）；Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、水素；Ｒ５は、メチル；Ｒ６は
、−ＣＯ２Ｈ；Ｒ７は、水素；Ｒ８およびＲ９は、水素；およびＲ１０は、−Ｃ
Ｈ２ＣＯ２Ｈである。これらの化合物の医薬的に許容しうる塩もこの具体例に包
含される。この好ましい具体例の化合物には、より高い活性をもつ他の化合物（
Ｉ）を製造するための中間体として有用なものがある。
【００２７】 別の具体例において、Ｒ２は、−ＮＨＭｅ；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、
水素；Ｒ６は、−ＣＯ２Ｈ；Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素；およびＲ１０−Ｒ１３ は、前記と同意義である。これらの化合物の医薬的に許容しうる塩もこの具
体例に包含される。
【００２８】 開示した方法および医薬組成物に有用な本発明化合物として、以下の化合物が
およびその医薬的に許容しうる塩挙げられるが、これらに限定されるものではな
い： 5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−([4−[(4−カルボキシフェニル)−N−メチ
ルカルボニルアミノ]フェニル]−N−メチルカルボニルアミノ)安息香酸; 4−((1E)−2−[4−[(4−[[4−メトキシカルボニル)フェニル]−N−メチルカルボ
ニルアミノ]フェニル)カルボニルアミノ]フェニル]ビニル)安息香酸; 5−[(1E)−2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]−2−[[4(メチルアミノ)フェニ
ル]カルボニルアミノ]安息香酸; 2−[N−(4−[(1E)−2−[4−(カルボキシメチル)フェニル]ビニル]フェニル)カル
バモイル]安息香酸; 5−(1E)−2−フェニルビニル)−2−(N−メチルフェニルカルボニルアミノ)安息
香酸; 5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)カルボニ
ルアミノ]安息香酸; 5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−(フェニルカルボニルアミノ)安息香酸メチ
ル; 5−[(1E)−2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−2−(N−メチルフェニルカルボニ
ルアミノ)安息香酸; 4−[N−[4−(N−[4−[(1E)−2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−2−(メトキシ
カルボニル)フェニル]カルバモイル)フェニル]−N−メチルカルバモイル]安息香
酸メチル; 5−[(1E)−2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−2−[(4−[[4−(メトキシカルボ
ニル)フェニル]−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル)カルボニルアミノ]安息
香酸; 5−[(1E)−2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−2−([4−[(4−カルボキシフェニ
ル)−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル]カルボニルアミノ)安息香酸; 4−[N−[4−(N−[4−[(1E)−2−(2−フルオロフェニル)ビニル]−2−(メトキシ
カルボニル)フェニル]カルバモイル)フェニル]−N−メチルカルバモイル]安息香
酸メチル; 5−[(1E)−2−(2−フルオロフェニル)ビニル]−2−([4−[(4−カルボキシフェニ
ル)−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル]カルボニルアミノ)安息香酸; 4−[N−[4−(N−[4−[(1E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−2−(メトキシ
カルボニル)フェニル]カルバモイル)フェニル]−N−メチルカルバモイル]安息香
酸メチル; 5−[(1E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−2−([4−[(4−カルボキシフェニ
ル)−N−メチルカルボニル−アミノ]フェニル]カルボニルアミノ)安息香酸; 4−((1E)−2−[3−(メトキシカルボニル)−4−[(4−[[4−(メトキシカルボニル)
フェニル]−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル)カルボニルアミノ]フェニル]
ビニル)ベンゼンスルホン酸; 4−[N−[4−(N−[4−[( 1 E)−2−(3−フルオロフェニル)ビニル]−2(メトキシ
カルボニル)フェニル]−カルバモイル)フェニル]−N−メチルカルバモイル]安息
香酸メチル; 2−((1E)−2−フェニルビニル)−5−(フェニルカルボニルアミノ)安息香酸; 2−((1E)−2−フェニルビニル)−5−[(4−[[4−(メトキシカルボニル)フェニル]
−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル)カルボニルアミノ]安息香酸; 4−[N−(4−[N−[4−((1E)−2−フェニルビニル)−2−(メトキシカルボニル)フ
ェニル]カルバモイル]フェニル)−N−メチルカルバモイル]安息香酸メチル; 5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−[(3,5−ジヒドロキシフェニル)カルボニル
アミノ]安息香酸; 5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−[(3−メトキシフェニル)カルボニルアミノ]
安息香酸; 5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−([4−[(4−フェニル)−N−メチルカルボニ
ルアミノ]フェニル]カルボニルアミノ)安息香酸; 4−(N−[4−[N−(4−[(1E)−2−[4−(メトキシカルボニル)フェニル]ビニル]フ
ェニル)カルバモイル]フェニル]−N−メチルカルバモイル)安息香酸メチル; 2−[3−((1E)−2−[4−[(4−[[4−(メトキシカルボニル)フェニル]−N−メチル
カルボニルアミノ]フェニル)−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル]ビニル)フ
ェニル]酢酸; 2−[3−((1E)−2−[4−[(4−[[4−(メトキシカルボニル)フェニル]−N−メチル
カルボニルアミノ]フェニル)カルボニルアミノ]フェニル]ビニル)フェニル]酢酸
; 4−((1E)−2−[4−[(4−[[4−(メトキシカルボニル)フェニル]−N−メチルカル
ボニルアミノ]フェニル)−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル]ビニル)安息香
酸; 4−(N−[4−[N−(4−[(1E)−2−[4−(メトキシカルボニル)フェニル]ビニル]フ
ェニル)−N−メチルカルバモイル]フェニル]−N−メチルカルバモイル)安息香酸
メチル; 5−((1E)−2−[4−[(4−[−4−(メトキシカルボニル)フェニル]−N−メチルカル
ボニルアミノ]フェニル)−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル]ビニル)−2−(
tert−ブトキシ)安息香酸; 5−(1E)−2−[4−([4−[(4−カルボキシフェニル)−N−メチルカルボニルアミノ
]フェニル]−N−メチルカルボニルアミノ)フェニル]ビニル]−2−(tert−ブトキ
シ)安息香酸; 5−[(1E)−2−[4−([4−[(4−カルボキシフェニル)−N−メチルカルボニルアミ
ノ]フェニル]−N−メチルカルボニルアミノ)フェニル]ビニル]−2−ヒドロキシ
安息香酸; 5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−[(3,4−ジメトキシフェニル)カルボニルア
ミノ]安息香酸メチル; 5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−[(3,4−ジメトキシフェニル)カルボニルア
ミノ]安息香酸; 5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−[(3,5−ジメトキシフェニル)カルボニルア
ミノ]安息香酸; 2−[5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−[(3−メトキシフェニル)カルボニルア
ミノ]フェニル]酢酸; N−[4−[(1E)−2−(4−メトキシフェニル)ビニル]フェニル]−2H−ベンゾ[d]1,3
−ジオキソレン−5−イルカルボキサミド; 5−[(1E)−2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−2−(N−[(4−カルボキシフェニ
ル)メチル][4−[(4−カルボキシフェニル)−N−メチルカルボニルアミノ]フェニ
ル]カルボニルアミノ)安息香酸; 2−((1E)−2−フェニルビニル)−5−([4−[(4−カルボキシフェニル)−N−メチ
ルカルボニルアミノ]フェニル]カルボニルアミノ)安息香酸; 5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−[[3,5 ビス(カルボキシメトキシ)フェニル]
カルボニルアミノ]安息香酸; 5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−([3,5−ビス[(4−カルボキシフェニル)メト
キシ]フェニル]カルボニルアミノ)安息香酸;および 5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−([3,5−ビス[(3−カルボキシフェニル)メト
キシ]フェニル]カルボニルアミノ)安息香酸。 これらの化合物の製造方法を以下に記載し、これらの化合物の説明を後記実施
例１〜３において概説する。
【００２９】 本発明の特定の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心をもつことができ
る。このような場合、すべての立体異性体もまた、本発明の範囲に含まれる。し
たがって、本発明化合物は、個々に単離された立体異性体ならびにそのような立
体異性体の混合物を含む。
【００３０】 本発明の化合物にはさらに、本明細書に記載の化合物の医薬的に許容し得る塩
が含まれる。これらの医薬的に許容し得る塩は、本発明のすべての方法および医
薬組成物において使用するのに適している。
【００３１】 医薬的に許容し得る塩には、存在する酸性プロトンが無機または有機の塩基と
反応することができるときに形成し得る塩が含まれる。典型的には、親化合物を
、過剰のアルカリ試薬、例えば適当なカチオンを含む、水酸化物、カーボネート
またはアルコキシドなどで処理する。Ｎａ＋、Ｋ−、Ｃａ２＋およびＮＨ４ ＋な
どのカチオンが、医薬的に許容し得る塩に存在するカチオンの例である。Ｎａ＋ 塩は特に有用である。従って、許容し得る無機塩基には、水酸化カルシウム、水
酸化カリウム,炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。塩は、有機
塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、
Ｎ−メチルグルカミン、エタノールアミンおよびトロメタミンなどの有機塩基を
用いて調製することもできる。
【００３２】 本発明の化合物が塩基性基を含んでいるならば、酸付加塩を調製することがで
きる。その化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、親化合物と、過剰量の酸、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸（硫酸塩および重硫酸塩を生じる）、硝酸、リン酸な
ど、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸
、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、
安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチ
ル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロ
ピオン酸、乳酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、１,２−エタン
ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ク
ロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウノウスルホン酸、
４−メチル−ビシクロ［２.２.２］オクタン−２−エン−１−カルボン酸、グル
コヘプタン酸、グルコン酸、４,４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナ
フトエ）酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラ
ウリル硫酸、グルクロン酸、グルタミン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、
ステアリン酸、ムコン酸などから、標準的な方法で調製する。
【００３３】 本発明のある特定の化合物は分子内塩または両性イオンを形成する。
【００３４】 本発明は本発明のすべての化合物の医薬組成物を含む。これらの医薬組成物は
、（ｉ）有効成分としての本発明化合物および（ｉｉ）少なくとも１種の医薬的
に許容しうる担体を含む。
【００３５】 本発明化合物の医薬組成物またはその誘導体は、非経口投与用の溶液剤または
凍結乾燥粉末剤として製剤化することができる。粉末剤は使用前に適当な希釈剤
または他の医薬的に許容される担体を加えることによって再組成することができ
る。液状製剤は一般に、緩衝化された等張性水溶液である。適当な希釈剤の例は
、正常等張性塩類溶液、水中の５％デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリウム
または酢酸アンモニウム溶液である。このような製剤は非経口投与用に特に適当
であるが、経口投与用に用いることもできる。賦形剤、例えばポリビニルピロリ
ジノン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール
、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムを加えるのが望まし
いこともある。別法では、これらの化合物を、経口投与用にカプセル化、錠剤化
、あるいはエマルジョンまたはシロップ中で調製することができる。医薬的に許
容される固形または液状担体を加えて、組成物を高めるか、あるいは安定化する
か、あるいは組成物の調製を容易にすることができる。液状担体には、シロップ
、ラッカセイ油、オリーブ油、グリセリン、塩類溶液、アルコールおよび水が含
まれる。固形担体には、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム、ジヒドレート
、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、ア
カシア、寒天またはゼラチンが含まれる。担体にはまた、持続放出物質、例えば
モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独で、あるい
はワックスとともに含ませてもよい。固形担体の量は変化するが、好ましくは約
２０ｍｇ〜約１ｇ／用量単位の範囲であろう。医薬調製物は、錠剤用には、必要
な場合に、粉砕、混合、顆粒化、および圧縮を含み；硬ゼラチンカプセル剤用に
は粉砕、混合、および充填を含む薬学の慣用技術にしたがって作成する。液状担
体を用いる場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマルジョン、または水性ま
たは非水性懸濁剤の剤型であろう。このような液状製剤を直接ｐ.ｏ.投与するか
、あるいは軟ゼラチンカプセルに充填することができる。
【００３６】 組成物中の化合物(Ｉ)の量は、組成物のタイプ、単位用量の大きさ、賦形剤の
種類および医薬品化学業者に公知の他の因子に応じて大きく変わる。一般に、最
終組成物は、１％ｗ／ｗ〜９９％ｗ／ｗ、より好ましくは、１０％ｗ／ｗ〜９０
％ｗ／ｗ、最も好ましくは、２５％ｗ／ｗ〜７５％ｗ／ｗの本発明化合物ならび
に残量の賦形剤（１種またはそれ以上）を含む。 好ましい組成物は、確定された好ましい化合物を含む。 適当な医薬組成物の具体例をいくつか、以下の実施例７〜９に記載する。
【００３７】 典型的には、本発明の医薬組成物を、高血糖症、Ｉ型糖尿病、およびII型糖尿
病、またはこれらのいずれかの疾患状態の組み合わせの処置においての、この医
薬組成物の用途を示すラベルを有する容器内にパッケージングする。
【００３８】 （ｃ）本発明化合物の使用方法 本発明の他の態様は、化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容しうる塩を哺乳動
物宿主に投与することによる治療方法に関する。好ましい方法は、確定された好
ましい化合物の投与を含む。 本発明の化合物は、インスリン受容体の自己リン酸化を刺激することがわかっ
た（以下の実施例５）。さらに、これらの化合物は培養線維芽細胞内へのグルコ
ース輸送に作用するインスリンの能力を高めることが示された（以下の実施例６
）。
【００３９】 本発明化合物のインスリン受容体の自己リン酸化刺激能および細胞内へのグル
コース取り込み刺激能（以下の特定の実施例５および６で示される）は、糖尿病
患者の処置および管理におけるその有用性を示す。いずれかの理論と結び付ける
ことを意図しないが、本発明化合物は、インスリン受容体のキナーゼ機能に対し
て直接作用し、インスリン結合部位における結合に関してインスリンと必ずしも
拮抗せず、またインスリンによって示されるものと同様の機構によって受容体の
活性化に作用しないと考えられる。したがって、これらは直接キナーゼを活性化
し、自己リン酸化させ、インスリンの作用を増強し、外因性基質をリン酸化する
受容体のキナーゼ機能を活性化し、一般に脂肪細胞およびインスリン受容体含有
細胞によるグルコース取り込みの増加に作用し、ならびに糖尿病患者において血
中グルコースを低下させることができる。別法では、本発明化合物の活性のおか
げで、これらを用いて、インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激し、インスリン
によるインスリン受容体の活性化を高め、細胞グルコース取り込みのインスリン
による刺激を高め、糖尿病患者においてグルコースの取り込みを刺激することが
できる。したがって、本発明化合物は哺乳動物における高血糖症および糖尿病の
処置に有用である。
【００４０】 本発明の１つの態様は、インスリン受容体のキナーゼ活性の刺激方法に関する
。本方法は、インスリン受容体またはそのキナーゼ部分を、インスリン受容体の
キナーゼ活性を刺激するのに十分な量の本発明化合物と接触させることを含む。
インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激することにより、自己リン酸化ならびに
外因性基質のリン酸化の両者が高められる。インスリン受容体のキナーゼ活性の
刺激はインビボまたはインビトロで生じ得る。インスリン受容体のキナーゼ活性
の刺激方法はまた、場合により、該インスリン受容体をインスリンと接触させる
ことをさらに含む。
【００４１】 本発明の別の態様では、インスリン受容体またはそのキナーゼ部分を、このイ
ンスリン受容体の活性化に十分な量の本発明化合物と接触させることによってこ
のインスリン受容体を活性化する。標的とされるインスリン受容体は、場合によ
り、哺乳類細胞の表面に存在し得る。このような場合、接触は、化合物またはそ
の医薬組成物を哺乳類に投与することによって行う。場合により、この方法はイ
ンスリン受容体をインスリンと接触させることをさらに含み得る。
【００４２】 別の態様では、本発明の化合物を用いて、インスリン受容体を表示する細胞内
へのグルコースの取り込みを刺激する。この方法は、場合によりインスリンの存
在下、細胞を、グルコースの細胞内への取り込みを刺激するのに十分な量の本発
明化合物と接触させることを含む。標的化細胞は、場合により、哺乳類内にあっ
てよく、次いで、化合物またはその医薬組成物を哺乳類に投与することによって
、受容体を化合物と接触させる工程を行うことができる。インスリン受容体を表
示している細胞へのグルコースの取り込みを刺激する方法の１つの態様ではまた
、細胞を外因性インスリンと接触させる。
【００４３】 哺乳類、好ましくはヒトにおける高血糖症の治療方法もまた、本発明によって
考慮される。この方法は、治療上有効量の本発明化合物またはその医薬組成物を
哺乳類に投与することを含む。場合により、この方法は、高血糖症に関する１つ
またはそれ以上のさらなる治療または処置形態で哺乳類を処置することをさらに
含み得る。例えば、１つの方法は、本発明化合物に加えて外因性インスリンを哺
乳類に投与することを含み得る。別法として、本発明化合物を、非インスリン薬
物または高血糖症に関する他の別の処置と組み合わせて哺乳類に投与することが
できる。個々の薬物の量はそれだけでは治療目的の最適状態に及ばないものであ
ってよいが、哺乳類に投与される薬物の組み合わせのトータル量は治療上有効量
でなければならない。
【００４４】 本発明の１つの態様において、本化合物を用いて哺乳類におけるＩ型糖尿病を
治療する。本方法は、治療上有効量の本発明化合物またはその医薬組成物を哺乳
類に投与することを含む。好ましい態様では、哺乳類はヒトである。Ｉ型糖尿病
の処置方法は、場合により、Ｉ型糖尿病に関する１つまたはそれ以上のさらなる
治療または処置で哺乳類を処置することをさらに含み得る。例えば、Ｉ型糖尿病
を処置する方法の１つの態様では、本発明化合物およびインスリンの両者を哺乳
類に投与してもよい。別法として、本発明化合物の投与と組み合わせたＩ型糖尿
病のさらなる処置形態は、インスリン以外の抗糖尿病性物質、またはＩ型糖尿病
に関する別の処置形態であり得る。さらに、個々の薬物それぞれの量は、それら
の薬物がＩ型糖尿病の哺乳類に対して単独でデリバリーされた場合に、治療目的
の最適状態に及ばないものであってよいが、哺乳類に投与される抗糖尿病性物質
の組み合わせのトータル量は治療上有効量でなければならない。
【００４５】 本発明の別の態様において、本発明化合物を用いて、哺乳類のＩＩ型糖尿病を
処置する。この方法は、治療上有効量の本発明化合物またはその医薬組成物を哺
乳類に投与することを含む。さらに好ましい対象はヒトである。
【００４６】 さらに、本発明の他の治療方法と同様に、本方法は、例えばインスリンを哺乳
類に投与することのような、ＩＩ型糖尿病に関する１つまたはそれ以上のさらな
る治療形態で哺乳類を処置することをさらに含み得る。本発明化合物と組み合わ
せて用いた場合に治療的に有効な量のインスリンを哺乳類にデリバリーする。本
発明化合物と組み合わせて用いた場合の、このインスリンの治療上有効量は、哺
乳類に単独でデリバリーされる場合に治療的に有効なインスリン量より少ないも
のであり得る。本発明の任意の処置において投与されるインスリンは天然起源か
ら単離されるか、あるいは組換え物であってよいことが理解される。さらに、本
発明の任意の処置において、インスリンアナログをインスリンと置換することが
できる。
【００４７】 組合せ治療による、ＩＩ型糖尿病の治療に関する本発明化合物の使用は、本発
明化合物を非インスリン、抗糖尿病性物質またはＩＩ型糖尿病の他の処置と組み
合わせて、哺乳類に投与することを含み得る。例えば、本発明化合物と組み合わ
せて哺乳類に投与される抗糖尿病性薬物は、場合により、チアゾリジンジオン、
例えばトログリタゾンまたはスルホニル尿素であってよい。混合治療に用いられ
る個々の薬物それぞれの量は、その薬物が単独でＩＩ型糖尿病の哺乳類にデリバ
リーされた場合に治療目的の最適状態に及ばないものであってよいが、ＩＩ型糖
尿病の処置用に哺乳類に投与される薬物の組み合わせ（発明化合物プラスインス
リン、および／または他の抗糖尿病性薬物）のトータル量は治療上有効量でなけ
ればならない。
【００４８】 したがって、本発明化合物を用いて、その治療を必要としている患者における
グルコース取り込みを高める。この治療方法は、有効量の本発明の選択化合物を
、好ましくは医薬的担体に分散して、非経口的に、ならびに経口的に投与するこ
とを含む。有効成分の用量単位は、一般に０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの
範囲から選択されるが、これは、当業者であれば、投与経路、患者の年齢および
状態に応じて容易に決定できる。本発明の化合物は、１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量
単位で最も好ましく投与される。急性または慢性疾患に関して、これらの用量単
位を１日当たり１〜１０回投与することができる。本発明化合物を本発明にした
がって投与する場合、許容できない中毒学的作用は予期されない。
【００４９】 本発明化合物は、治療される患者および患者の症状の性質に適当な任意の経路
で投与することができる。投与経路には、静脈内、腹腔内、筋肉内、および皮下
注射を含む注射、局所適用、鼻腔スプレー、坐剤などを介する経粘膜または経皮
デリバリーによる投与が含まれ、あるいは経口投与してもよいが、これらに限定
されない。製剤は、場合により、リポソーム性製剤、エマルジョン、粘膜を横切
って薬物を投与するように設計された製剤または経皮製剤であってよい。これら
の投与方法のそれぞれに関して適当な製剤は、例えば Remington's Pharmaceuti
cal Sciences, latest edition, Mack Publishing Company, Easton, PA に見出
すことができる。
【００５０】 化合物（Ｉ）の製造方法は、本発明の他の態様を含む。好ましい方法は、好ま
しい化合物を生成する。本発明の１つの態様において、以下の工程により、化合
物（Ｉ）またはその医薬的に許容しうる塩を製造することができる。
【００５１】 （ａ）式；
【化１３】 [式中、Ｒ１−Ｒ７は、前記と同意義である] のヨードビスアミド化合物と式：
【化１４】 [式中、Ｒ８−Ｒ１０は、前記と同意義である] で示されるスチレンまたは置換スチレンとの反応；または （ｂ）式：
【化１５】 [式中、Ｒ５−Ｒ１３は、前記と同意義である] で示される化合物を式：
【化１６】 [式中、halは、塩素または臭素であり、Ｒ１−Ｒ４およびＲ１１−Ｒ１３は、前
記と同意義である] で示される化合物でアクリル化；または （ｃ）１つまたはそれ以上の置換基Ｒ１−Ｒ１０（ここで、該置換基は他の置
換基Ｒ１−Ｒ１０と転換可能である）の化学的合成；または （ｄ）１つ、２つまたは３つのフェニル環すべてへのＲ１−Ｒ１０の導入；ま
たは （ｅ）保護基の脱保護；または （ｆ）塩形成また相互変換；または （ｇ）エステルまたはアミド加水分解；または （ｈ）化合物（Ｉ）（ここで、Ｒ１−Ｒ１２は、前記と同意義である）の遊離
酸または塩基の遊離；または （ｉ）立体異性体の分離または合成。
【００５２】 上記（ａ）に示すヨードビスアミド化合物とスチレンまたは置換スチレンとの
反応は、ＤＭＦ、トルエン、塩化メチレンなどの溶媒中、４０℃〜１２０℃にて
行うことができる。 置換基Ｒ１−Ｒ１０の１つの他の置換基への転換による１つまたはそれ以上の
該置換基の化学的合成は、加水分解、塩形成、酸性化、アルキル化、酸化または
還元によって達成することができる。 加水分解において、エステルまたはアミド化合物は、水との反応によって解離
される。加水分解は、酸または塩基によって引き起こされ、アミドの加水分解は
一般に、エステルの加水分解に必要な条件よりも、より活発な条件（１〜１００
℃にて、より高濃度の硫酸で１〜５時間処理など）を必要とする。加水分解反応
は、１００〜１５０℃にて塩酸水溶液を用いて行うこともできるが、１８時間も
の時間を必要とする。
【００５３】 塩形成では、水酸化ナトリウム水溶液またはトリエタノールアミンのような塩
基性試薬の添加によって、遊離の酸を塩に変換し、この酸の水素イオンの全部ま
たは部分を１つまたはそれ以上の塩基のカチオンで置換する。化合物のその対応
する酸付加塩への変換は、化学量論量の適当な酸、例えば塩酸で処理することに
よって達成する。典型的には、遊離の塩基を極性有機溶媒、例えばメタノールま
たはエタノールに溶解し、この酸をメタノールまたはエタノールに加える。温度
は０〜５０℃に維持する。対応する塩は自然に沈殿するか、あるいはより低極性
の溶媒を用いて溶液から析出させることができる。酸性化では、化学化合物を酸
に変換する。
【００５４】 アルキル化では、アルキル基を化合物に付加するか、あるいは置換する。アル
キル化は適当な溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＭＦまたはＴＨＦ中、０〜１６
０℃、典型的には、約２５℃〜還流温度で行い、１〜１８時間ほどが必要とされ
る。 エステル化反応は少なくとも１個のエステル生成物を形成させる。簡単には、
この化合物を１．０〜５．０、好ましくは２．０モル当量のアルカノール、チオ
ールまたはアンモニア、モノアルキル、またはジアルキルアミン、またはヘテロ
環式アミノアルカノールと、場合により１．０〜１．５、好ましくは１．２５モ
ル等量の第三級有機塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジンまたは、好ましく
はトリエチルアミンの存在下、有機溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、または好ましくはジクロロメタン中で反応させる。この反応は−１０〜５
０Ｃ、好ましくは室温で、１〜２４時間、好ましくは４時間で生じる。
【００５５】 （ｄ）実施例 以下の実施例によって、本発明を説明する。実施例は、本発明の範囲を制限す
ることを意図するものではなく、本発明化合物の製造方法および使用方法を示す
ために提供される。 本発明化合物は、有機化学の標準的方法によって製造される。幾つかの場合に
は、保護基を導入し、最終的に除去してもよい。アミノ、ヒドロキシル、カルボ
キシル基のための適当な保護基は、Greeneらの"Protective Groups in Organic
Synthesis," Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991に記載さ
れている。カルボン酸の活性化は、Larockの"Comprehensive Organic Transform
ations", VCH Publishers, New York, 1989に記載されている多くの異なる試薬
を使用することによって達成することができる。
【００５６】 本発明化合物の合成は、非保護のカルボン酸を有する特定のカルボキシベンズ
アニリド１ａ、１ｂおよびアミノスチルベン３を製造し、次いで、それらを結合
することからなる。たとえば、収束性反応が、アミド化である場合、反応工程式
１に示すように、カルボキシベンズアニリドを対応する塩化アシル２ａまたは２
ｂに変換し、次いで、アミノスチルベン３と縮合させる。 反応工程式１： 一般に、式：
【化１７】 [式中、Ｒ５−Ｒ１３は、前記と同意義である] で示される化合物を式：
【化１８】 [式中、halは、塩素または臭素であり、Ｒ１−Ｒ４およびＲ１１−Ｒ１３は、前
記と同意義である；またはＲ２基が、−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)Ｒ１２または−Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｒ１１Ｒ１２である場合、アシル化を行ってＲ２基を合成する] で示される化合物でアクリル化する。
【００５７】 さらに詳しくは、
【化１９】 Ｒ２は、Ｒ５に対応する；Ｒ１は、Ｒ１１に対応する；Ｘは、Ｒ６またはＲ７も
しくは２つの独立した置換基Ｒ６またはＲ７でありうる；Ｙは、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０ もしくは３つの独立した置換基Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０でありうる。標記化
合物の組み立てのための別の順序は、塩化アシル２ａ、２ｂと２−アミノ−５−
ヨード安息香酸を縮合してヨードビスアミド５を得ることを含む。次いで、反応
工程式２に示すように、スチレンまたは置換スチレンを用いるパラジウム触媒ビ
ニル化反応によって、最終的環を付加する。 反応工程式２：
【化２０】
【００５８】 １つの遊離カルボン酸をもつカルボキシベンズアニリドは、標記化合物の組み
立てに用いる成分の１つであり、これらの中間体の合成を以下の反応工程式３お
よび４に示す。塩化オキサリルとの反応によって、テレフタル酸モノメチルを対
応する塩化アシルに変換する。この塩化アシルを４−アミノ安息香酸ベンジルと
反応させて、ベンズアニリド８を得、これを水素添加に付して、対応する遊離カ
ルボン酸９を得る。水素化ナトリウムの存在下でのヨウ化メチルによるアルキル
化を行うことよって、Ｎ−メチルアミドを製造し、次いで、水素添加を行うこと
によって１０を得る。１０のさらに短い経路による合成には、テレフタル酸モノ
メチルから誘導された酸塩化物による４−メチルアミノ安息香酸のアシル化が含
まれる。 反応工程式３：
【化２１】 反応工程式４に示すように、出発物質としてイソフタル酸モノメチルを用いる類
似の順序によって、異性体のカルボキシベンズアニリド１１を得る。 反応工程式４：
【化２２】
【００５９】 アミノスチルベン（３）の合成 標記化合物の製造に用いる第２のタイプの成分は、アミノスチルベンである。
反応工程式５に示すように、これらの中間体は、２−アセタミド−５−ブロモ安
息香酸などのブロモアセトアニリドのパラジウム（０）触媒ビニル化によって製
造され、１２が得られる。メチルエステル１３としてカルボン酸を保護し、アセ
チル基を除去してアニリン１４を得る。 反応工程式５：
【化２３】
【００６０】 反応工程式６に示す順序によって、４−ビニルアセトアニリドを酢酸４−ブロ
モフェニルでアリール化して１６を得、これを塩酸水溶液で加水分解して対応す
るアニリン１７を得て、酢酸側鎖を有するアミノスチルベンを合成する。 反応工程式６：
【化２４】
【００６１】 ４−ビニル安息香酸などによる２−アセタミド−５−ブロモ安息香酸のビニル
化によって１８を得て、カルボン酸基を有するアミノスチルベンを製造する。次
いで、この化合物をエステル化し、脱アセチル化してアニリン１９を得る（反応
工程式７）。 反応工程式７：
【化２５】
【００６２】 アミノスチルベンのアミド化 標記化合物の合成は、カルボキシベンズアルデヒドによるアミノスチルベンの
アミド化、および幾つかの場合、続いてメチルエステル保護基の除去を含む。た
とえば、反応工程式８は、対応する塩化アシルへカルボキシアニリド１０を変換
し、次いで、アミノスチルベン１４との縮合を行い、エステル官能基の加水分解
によりアミド２０を得ることを示す。 反応工程式８：
【化２６】
【００６３】 反応工程式９に示す第２の例では、アミノスチルベン１７と同じ塩化アシルの
縮合によりアミド２１が得られる。 反応工程式９：
【化２７】
【００６４】 反応工程式１０では、同じ酸塩化物をアミノスチルベン１９と縮合して、アミ
ド２２を得る。過剰の水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、この中間
体をジカルボン酸２３に変換し、テレフタロイル基を除去する。 反応工程式１０：
【化２８】
【００６５】 以下の実施例に示すように、本発明化合物を合成することができる。 実施例１：（化合物２０の合成） 4−[[4−(メトキシカルボニル)フェニル]カルボニルアミノ]安息香酸フェニル
メチル（化合物８）の製造 酢酸エチル（２５ｍｌ）中のテレフタル酸モノメチル（４．００ｇ、２２ミリ
モル）の溶液を氷浴で冷却し、塩化オキサリル（１１ｍｌ、２ＮのＣＨ２Ｃｌ２ 溶液、２２ミリモル）で３０分間にわたって処理する。室温にて２時間攪拌後、
溶媒を回転蒸発器で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解し、ＣＨ２ Ｃｌ２（２５ｍｌ）中の４−アミノ安息香酸ベンジル（５．００ｇ、２２ミリモ
ル）の溶液およびトリエチルアミン（４．３ｍｌ、３１ミリモル）を−６０℃に
て加える。反応混合物を室温まで１時間温め、次いで、水と酢酸エチルに分配す
る。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発する。残渣をｔ−ブ
チルメチルエステルから再結晶して、化合物８（５．８５ｇ）を得る。
【００６６】 4−[[4−(メトキシカルボニル)フェニル]カルボニルアミノ]安息香酸（化合物
９）の製造 １−プロパノール（３０ｍｌ）中の化合物８（０．５０ｇ、１．３０ミリモル
）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ(０．３０ｇ）で処理し、４０ｐｓｉにて５時間水素
添加する。触媒を濾去し、溶媒を蒸発して、カルボン酸９（０．３０ｇ）を得る
。
【００６７】 4−[[4−(メトキシカルボニル)フェニル]−N−メチルカルボニルアミノ]安息
香酸（化合物１０）の製造 前述のように、テレフタル酸モノメチル（１８．００ｇ、０．１０モル）を対
応する酸塩化物に変換し、次いで、ジオキサン（３５ｍｌ）に溶解する。ＮａＯ
Ｈ（４．００ｇ、０．１０モル）、水（５００ｍｌ）および４−（メチルアミノ
）安息香酸（１５．１ｇ、０．１０モル）の溶液を０℃に冷却し、酸塩化物溶液
およびＮａＯＨ水溶液（４．００ｇ、０．１０モル、水５０ｍｌ中）を４５分間
にわたって同時添加して処理する。反応混合物を室温まで２時間にわたって温め
、ＨＣｌ（１００ｍｌ、１Ｎ）で処理する。生成物を酢酸エチルで抽出し、同じ
溶媒から再結晶して、化合物１０(１９．４１ｇ）を得る。
【００６８】 ５−((１Ｅ)−２−フェニルビニル)−２−(アセチルアミノ)安息香酸（化合物
１２）の製造 ２−アセトアミド−５−ブロモ安息香酸（２．０５ｇ、７．９４ミリモル）、
スチレン（１．０２ｍｌ、８．９ミリモル）、アセトニトリル（２０ｍｌ）およ
びトリエチルアミン（１０ｍｌ）の溶液をトリトルイルホスフィン（０．３６５
ｇ、１．２ミリモル）およびＰｄ(ＯＡｃ)２(０．０５５ｇ、０．２５ミリモル
）で処理する。反応混合物を８０℃にて１７時間加熱し、次いで、冷却し、水(
３０ｍｌ）で希釈し、濾過する。濾液をエーテルで２回洗浄し、氷上で冷却し、
次いで、ＨＣｌ(２ｍｌ、１２Ｎ）で酸性化する。固体生成物を濾過により集め
、乾燥して、化合物１２（２．３４ｇ）を得る。
【００６９】 ５−((１Ｅ)−２−フェニルビニル)−２−(アセチルアミノ)安息香酸メチル（
化合物１３）の製造 化合物１２（１．８０ｇ、６．４０ミリモル）、ジメチルホルムアミド（８ｍ
ｌ）、炭酸カリウム（１．１０４ｇ、８ミリモル）およびヨウ化メチル（０．６
２ｍｌ、１０ミリモル）の混合物を室温にて１６時間攪拌し、次いで、氷水に注
ぎ入れる。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次いで、酢酸エチルから再結晶して、化合物
１３（１．３７ｇ）を得る。
【００７０】 ５−((１Ｅ)−２−フェニルビニル)−２−アミノ安息香酸メチル（化合物１４
）の製造 メタノール（１０ｍｌ）中のエステル１３（１．００ｇ、３．３９ミリモル）
を硫酸（０．２７ｍｌ、濃硫酸）で処理し、６０℃にて４時間加熱する。反応混
合物を氷上で冷却し、生成物（０．９５８ｇ）を濾過により集める。この生成物
は、幾らかの出発物質を含み、それを酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって除去して、化合物１４（０．６１ｇ）を得る。
【００７１】 ２−((１Ｅ)−２−フェニルビニル)−５−[(４−[[４−(メトキシカルボニル)
フェニル]−Ｎ−メチルカルボニルアミノ]フェニル)カルボニルアミノ]安息香酸
（化合物３９）の製造 前述したように、モノ酸１０（０．２００ｇ、０．６４ミリモル）を対応する
酸塩化物に変換する。ジオキサン（５ｍｌ）中のアミノスチルベン１４（０．１
８５ｇ、０．６４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．２８
ミリモル）の混合物を１１０℃に加熱し、酸塩化物を加える。３０分後、反応混
合物を冷却し、水で希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出し、ＣＨ２Ｃｌ２／メ
タノール混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジメチルエス
テル化合物３９（０．１７ｇ）を得る。
【００７２】 ５−((１Ｅ)−２−フェニルビニル)−２−([４−[(４−カルボキシフェニル
)−Ｎ−メチルカルボニルアミノ]フェニル]−Ｎ−メチルカルボニルアミノ)安息
香酸（化合物２０）の製造 化合物３９(０．１７ｇ）をメタノール(５ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（
水１ｍｌ中３９ｍｇ）で処理する。反応混合物を室温にて１６時間攪拌し、次い
で、５０℃にて２時間加熱する。氷上で冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＨＣ
ｌで酸性化する。酢酸エチルで抽出して、粗生成物を得、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノ
ール混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物２
０(０．０６２ｇ）を得る。
【００７３】 実施例２：（化合物２１の合成） Ｎ−(４−ビニルフェニル)アセタミド（化合物１５）の製造 ４−ビニルアニリンの溶液（３．５ｍｌ、３０ミリモル）を塩酸水溶液（３０
ｍｌ、２Ｎ）中で製造する。酢酸ナトリウムの溶液（水１１０ｍｌ中３５ｇ）を
加え、得られる懸濁液を氷上で冷却し、酢酸無水物（３５ｍｌ）で処理する。４
５分間攪拌した後、沈殿を濾過により集め、水から再結晶して化合物１５（３．
７８ｇ）を得る。
【００７４】 ２−(４−[(１Ｅ)−２−[４−(アセチルアミノ)フェニル]ビニル]フェニル)酢
酸（化合物１６）の製造 ４−ブロモフェニル酢酸（１．７２ｇ、８．０ミリモル）、化合物１５（１．
４３ｇ、８．８ミリモル）、アセトニトリル（２３ｍｌ）およびトリエチルアミ
ン（１０ｍｌ）の溶液をトリトルイルホスフィン（０．３６５ｇ、１．２ミリモ
ル）およびＰｄ(ＯＡｃ)２(０．０５５ｇ、０．２５ミリモル）で処理する。反
応混合物を８０℃にて１８時間加熱する。反応混合物を冷却し、水(３０ｍｌ）
で処理し、濾過する。濾液をエーテルで２回洗浄し、氷上で冷却し、次いで、Ｈ
Ｃｌ(２ｍｌ、１２Ｎ）で酸性化する。固体生成物を濾過により集め、乾燥して
、化合物１６（２．５０ｇ）を得る。
【００７５】 ２−[４−[(１Ｅ)−２−(４−(アミノフェニル)ビニル]フェニル]酢酸（化合
物１７）の製造 水(２４ｍｌ）、ＨＣｌ(６ｍｌ、２Ｎ）およびジオキサン(４５ｍｌ）中の化
合物１６(２．１８３ｇ、７．４ミリモル）の懸濁液を９５℃にて１時間加熱す
る。反応混合物を氷上で冷却し、得られる沈殿を集め、乾燥して、化合物１７（
１．１７ｇ）を得る。
【００７６】 4−((１Ｅ)−２−[４−[(４−[[4−(メトキシカルボニル)フェニル]−N−メチ
ルカルボニルアミノ]フェニル)カルボニルアミノ]ビニル]安息香酸（化合物２１
）の製造 前述したように、モノ酸１０（０．２００ｇ、０．６４ミリモル）を対応する
酸塩化物に変換する。ピリジン（５ｍｌ）中のアミノスチルベン１７（０．１８
５ｇ、０．６４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．２８ミ
リモル）の混合物を氷上で冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中の酸塩化物を加え
る。１０分後、反応混合物を室温まで９０分間温める。反応混合物を水で希釈し
、生成物を酢酸エチルで抽出し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル／酢酸混合
物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物２１（４３ｍｇ）を
得る。
【００７７】 実施例３：（化合物２３の合成） ５−[(1E)−２−(４−カルボキシフェニル)ビニル]−２−(アセチルアミノ)安
息香酸（化合物１８）の製造 ２−アセタミド−５−ブロモ安息香酸（２．０６ｇ、８ミリモル）、４−ビニ
ル安息香酸（１．３１ｇ、８．８ミリモル）、アセトニトリル（２５ｍｌ）およ
びトリエチルアミン（１０ｍｌ）の溶液をトリトルイルホスフィン（０．３６５
ｇ、１．２ミリモル）およびＰｄ(ＯＡｃ)２(０．０５５ｇ、０．２５ミリモル
）で処理する。反応混合物を７５℃にて１６時間加熱する。反応混合物を冷却し
、水(２０ｍｌ）で処理し、濾過する。濾液をエーテルで２回洗浄し、氷上で冷
却し、次いで、ＨＣｌ(３ｍｌ、１２Ｎ）で酸性化する。固体生成物を濾過によ
り集め、乾燥して、化合物１８（２．２０ｇ）を得る。
【００７８】 ４−[(１Ｅ)−２−[４−アミノ−３−(メトキシカルボニル)フェニル]ビニル]
安息香酸メチル（化合物１９）の製造 メタノール（２５ｍｌ）中の化合物１８（２．７１ｇ、６．８ミリモル）の懸
濁液を硫酸（２ｍｌ、濃硫酸）で処理し、７０℃にて４時間加熱する。反応混合
物を蒸発し、残渣を酢酸エチルから再結晶して、メチルエステル(２．０５ｇ）
を得る。このモノエステルをメタノール(２０ｍｌ）および硫酸(１．０ｍｌ）に
懸濁し、４８時間還流し、次いで、冷却し、沈殿を濾過により集める。この固体
をＣＨ２Ｃｌ２／メタノール混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、化合物１９（０．４９ｇ）を得る。
【００７９】 ５−[(１E)−２−(４−カルボキシフェニル)ビニル]−２−[[４−(メチルアミ
ノ)フェニル]カルボニルアミノ]安息香酸（化合物２３）の製造 前述したように、モノ酸１０（０．２００ｇ、０．６４ミリモル）を対応する
酸塩化物に変換する。ジオキサン（５ｍｌ）中のアミノスチルベン１９（０．２
６２ｇ、０．６４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．２８
ミリモル）の混合物を１００℃に加熱し、酸塩化物を加える。２０分後、反応混
合物を冷却し、水で希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出し、次いで、ＣＨ２Ｃ
ｌ２／メタノール混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジメ
チルエステル２２（０．３００ｇ）を得る。ジメチルエステルをメタノール(１
０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（水２ｍｌ中０．１１２ｇ）で処理
する。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、５０℃にて２時間加熱する
。氷上で冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＨＣｌで酸性化する。酢酸エチルで
抽出して、粗生成物を得、これを酢酸アンモニウム緩衝液／アセトニトリル水溶
液で溶離する逆相ＨＰＬＣによって精製し、化合物２３(２５ｍｇ）を得る。
【００８０】 実施例４：さらなる化合物の製造 反応工程式１−１０に概要を述べた手順を用いるか、または当業者に公知のこ
れらの手順の変更によって、テーブル１に示す化合物を製造する。
【化２９】
【表１】
【表２】
【表３】
【００８１】 前記テーブル１に示す化合物のＩＵＰＡＣ名を以下のテーブル２に列挙する。
これらの名称は、ChemInnovation Software, Inc.製のChemistry 4D DrawＴＭを
用いて作成した。 テーブル２ 番号 IUPAC名 20．5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−([4−[(4−カルボキシフェニル)−N−
メチルカルボニルアミノ]フェニル]−N−メチルカルボニルアミノ)安息香酸； 21．4−((1E)−2−[4−[(4−[[4−(メトキシカルボニル)フェニル]−N−メチル
カルボニルアミノ]フェニル)カルボニルアミノ]フェニル]ビニル)安息香酸； 23．5−[(1E)−2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]−2−[[4−(メチルアミノ)
フェニル]カルボニルアミノ]安息香酸； 24．2−[N−(4−1(1E)−2−[4−(カルボキシメチル)フェニル]ビニル]フェニル)
カルバモイル]安息香酸； 25．5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−(N−メチルフェニルカルボニルアミノ)
安息香酸； 26．5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)カル
ボニルアミノ]安息香酸； 27．5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−(フェニルカルボニルアミノ)安息香酸
メチル； 28．5−[(1E)−2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−2−(N−メチルフェニルカル
ボニルアミノ)安息香酸； 29．4−[N−[4−(N−[4−[(1E)−2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−2−(メト
キシカルボニル)フェニル]カルバモイル)フェニル]−N−メチルカルバモイル]安
息香酸メチル； 30．5−[(1E)−2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−2−[(4−[[4−(メトキシカ
ルボニル)フェニル]−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル)カルボニルアミノ]
安息香酸； 31．5−[(1E)−2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−2−([4−[(4−カルボキシフ
ェニル)−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル]カルボニルアミノ)安息香酸； 32．4−[N−[4−(N−[4−[(1E)−2−(2−フルオロフェニル)ビニル]−2−(メト
キシカルボニル)フェニル]カルバモイル)フェニル]−N−メチルカルバモイル]安
息香酸メチル； 33．5−[(1E)−2−(2−フルオロフェニル)ビニル]−2−([4−[(4−カルボキシフ
ェニル)−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル]カルボニルアミノ)安息香酸； 34．4−[N−[4−(N−[4−[(1E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−2−(メト
キシカルボニル)フェニル]カルバモイル)フェニル]−N−メチルカルバモイル]安
息香酸メチル； 35．5−[(1E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−2−([4−[(4−カルボキシフ
ェニル)−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル]カルボニルアミノ)安息香酸； 36．4−((1E)−2−[3−(メトキシカルボニル)−4−[(4−[[4−(メトキシカルボ
ニル)フェニル]−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル)カルボニルアミノ]フェ
ニル]ビニル)ベンゼンスルホン酸； 37．4−N−[4−(N−[4−[(1E)−2−(3−フルオロフェニル)ビニル]−2−(メトキ
シカルボニル)フェニル]カルバモイル)フェニル]−N−メチルカルバモイル]安息
香酸メチル； 38．2−((1E)−2−フェニルビニル)−5−(フェニルカルボニルアミノ)安息香酸
； 39．2−((1E)−2−フェニルビニル)−5−[(4−1[4−(メトキシカルボニル)フェ
ニル]−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル)カルボニルアミノ]安息香酸； 40．4−[N−(4−[N−[4−((1E)−2−フェニルビニル)−2−(メトキシカルボニル
)フェニル]カルバモイル]フェニル)−N−メチルカルバモイル]安息香酸メチル； 41．5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−[(3,5−ジヒドロキシフェニル)カルボ
ニルアミノ]安息香酸； 42．5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−[(3−メトキシフェニル)カルボニルア
ミノ]安息香酸； 43．5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−([4−[(4−カルボキシフェニル)−N−
メチルカルボニルアミノ]フェニル]カルボニルアミノ)安息香酸； 44．4−(N−[4−[N−(4−[(1E)−2−[4−(メトキシカルボニル)フェニル]ビニル
]フェニル)カルバモイル]フェニル]−N−メチルカルバモイル)安息香酸メチル 45．2−[3−((1E)−2−[4−[(4−[[4−(メトキシカルボニル)フェニル]−N−メ
チルカルボニルアミノ]フェニル)−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル]ビニ
ル)フェニル]酢酸； 46．2−[3−((1E)−2−[4−[(4−[[4−(メトキシカルボニル)フェニル]−N−メ
チルカルボニルアミノ]フェニル)カルボニルアミノ]フェニルビニル)フェニル]
酢酸； 47．4−((1E)−2−[4−[(4−[[4−(メトキシカルボニル)フェニル]−N−メチル
カルボニルアミノ]フェニル)−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル]ビニル)安
息香酸； 48．4−(N−[4−[N−(4−[(1E)−2−[4−(メトキシカルボニル)フェニル]ビニル
]フェニル)−N−メチルカルバモイル]フェニル]−N−メチルカルバモイル)安息
香酸メチル； 49．5−((1E)−2−[4−[(4−[[4−(メトキシカルボニル)フェニル]−N−メチル
カルボニルアミノ]フェニル)−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル]ビニル)−
2−(tert−ブトキシ)安息香酸； 50．5−[(1E)−2−[4−([4−[(4−カルボキシフェニル)−N−メチルカルボニル
アミノ]フェニル]−N−メチルカルボニルアミノ)フェニル]ビニル]−2−(tert−
ブトキシ)安息香酸； 51．5−[(1E)−2−[4−([4−[(4−カルボキシフェニル)−N−メチルカルボニル
アミノ]フェニル]−N−メチルカルボニルアミノ)フェニル]ビニル]−2−ヒドロ
キシ安息香酸； 52．5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−[(3,4−ジメトキシフェニル)カルボニ
ルアミノ]安息香酸メチル； 53．5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−[(3,4−ジメトキシフェニル)カルボニ
ルアミノ]安息香酸； 54．5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−[(3,5−ジメトキシフェニル)カルボニ
ルアミノ]安息香酸； 55 2−[5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−[(3−メトキシフェニル)カルボニル
アミノ]フェニル]酢酸； 56．N−[4−[(1E)−2−(4−メトキシフェニル)ビニル]フェニル]−2H−ベンゾ[d
]1,3−ジオキソレン−5−イルカルボキサミド； 57．[(1E)−2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−2−(N−[(4−カルボキシフェニ
ル)メチル][4−[(4−カルボキシフェニル)−N−メチルカルボニルアミノ]フェニ
ル]カルボニルアミノ)安息香酸； 58．2−((1E)−2−フェニルビニル)−5−( [4−[(4−カルボキシフェニル)−N−
メチルカルボニルアミノ]フェニル]カルボニルアミノ)安息香酸； 59．5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−[[3,5−ビス(カルボキシメトキシ)フェ
ニル]カルボニルアミノ]安息香酸； 60．5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−([3,5−ビス[(4−カルボキシフェニル)
メトキシ]フェニル]カルボニルアミノ)安息香酸； 61．5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−([3,5−ビス[(3−カルボキシフェニル)
メトキシ]フェニル]カルボニルアミノ)安息香酸。
【００８２】 以下のテーブル３は、前記テーブル２に列挙した化合物について集積された物
理学データを示す。これらのデータは、該化合物のプロトンＮＭＲおよび幾つか
の質量分析実験から得られる。
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【００８３】 実施例５：３２Ｐ−ＣＫＤ自己リン酸化反応アッセイ ヒトインスリン受容体(ＣＫＤ)の完全なβ−キナーゼドメインをバキュロウィ
ルスにおいて発現し、精製した。２９ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７．６)、０．０５
％トリトンＸ−１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２(最終量５０
μｌ)溶液中のＣＫＤ(４．０μｇ/ｍｌ)を、５０μＭ ＡＴＰおよび５μＣｉ３
２Ｐ−ＡＴＰ(３０００Ｃｉ/mmol)と組み合わせた。試験化合物またはベヒクル(
ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ))を最終濃度１％ＤＭＳＯになるように添加し
た。この混合液を室温で１０分間インキュベートした。この反応は２００ｍＭ
ＥＤＴＡ１０μｌを添加することによって停止させた。３０μｌ量を取り出し、
６×レメリ(Laemmeli)ドデシル硫酸ナトリウム(ＳＤＳ)処理バッファー５μｌと
混合し、５分間で９４℃に加熱した。その後、この一部２０μｌをＳＤＳ−ＰＡ
ＧＥゲルに流した。ＣＫＤバンド中に含まれる放射能をゲルのリン光体イメージ
ングまたは切り出したバンドのシンチレーション・カウントによって定量した。
リン酸化を促進させる化合物の強度をベヒクルレベルについての％として表した
。このアッセイに関する結果を以下のテーブル４に示す。
【００８４】 テーブル４
【表１０】
【表１１】
【００８５】 実施例６：グルコース輸送活性 ３Ｔ３ Ｌ１繊維芽細胞(ＡＴＣＣ)を１０％ウシ胎児血清(ＦＢＳ)を含むダル
ベッコ改変イーグル培地(ＤＭＥＭ)において培養した。２４ウエルプレートに濃
度３×１０４細胞／ウエルの細胞をまいた。２日後に集密に達し、この細胞を０
．５ｍＭ イソブチルメチルキサンチン(ＩＢＭＸ)、１μＭ デキサメタゾンおよ
び１．７μＭ インスリンを用いて３日間処理した。その後、この細胞を１０％
ＦＢＳを含むＤＭＥＭに移し、さらに２日１．７μＭ インスリンを用いて補充
した。この細胞をさらに４日間、１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ中で保持した。最
終的にこの細胞を一晩ＤＭＥＭ中の０．１％ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)におい
て血清枯渇させた。
【００８６】 後日、この培地を１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１．７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ Ｃ
ａＣｌ２、Ｋ２ＨＰＯ４(ｐＨ７．４)と交換し、これに実験化合物またはベヒク
ル(ＤＭＳＯ)のいずれかを添加した。インスリンまたはベヒクル(０．０１％Ｂ
ＳＡ)をアッセイバッファー(それぞれ試験化合物またはベヒクルを含む)で希釈
し、最終濃度５．６ｎＭにした。３７℃で３０分間インキュベートした後、５μ
Ｃｉ/ｍｌ１４Ｃ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースを添加し、３７℃でさらに３
０分間インキュベートし続けた。その後、この細胞をアイス−コールドＰＢＳ/
２０ｍＭグルコースで３回洗浄し、溶解バッファー(５０ｍＭ ヘペス ｐＨ７．
６、１％トリトンＸ−１００)２５０μｌ中に室温で３０分間溶解させた。溶解
物中の放射能をシンチレーションカウントによって定量した。
【００８７】 １４Ｃ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースは一旦細胞に輸送されると、放出され
ない。従って、グルコース輸送は溶解液中の放射線量に対して比例する。グルコ
ース輸送について、ベヒクルコントロールの１５０％以上に増大させるのに必要
な化合物濃度(ベヒクルコントロールの標準偏差と試験試料の最大標準偏差との
合計を一般に意味する)をＥＣ(有効濃度)として記録した。この結果を表１２に
示す。化合物１３および１５で処理した場合に種々の濃度についての細胞による
グルコース取り込みをテーブル５に示す。
【表１２】
【００８８】 実施例７：経口医薬組成物調製−固形製剤 経口投与のための医薬組成物を以下の成分： ％ｗ/ｗ 本発明の化合物 １０％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ デンプン ２．０％ ＨＰＭセルロース １．０％ 微晶質セルロース ８６．５％ を調合することによって製造し得る。 この混合物は錠剤に圧縮し得、または硬ゼラチンカプセルに充填し得る。 この錠剤は塗膜形成剤(例えば、ＨＰＭセルロース)、色素(例えば、二酸化チ
タン)および可塑剤(例えば、フタル酸ジエチル)の懸濁液を散布し、溶媒の蒸発
によってフィルムを乾燥させることでコートし得る。このフィルムコートは錠剤
重量の２％〜６％、好ましくは約３．０％に含まれ得る。
【００８９】 実施例８：経口医薬組成物調製−カプセル剤 経口投与に適する本発明の化合物の医薬組成物を以下の成分： ％ｗ/ｗ 本発明の化合物 ２０％ ポリエチレングリコール４００ ８０％ を調合することによっても製造し得る。 医薬成分は必要であれば濃厚剤を含む液体担体中に分散または溶解する。そし
て、この製剤は適切な技術によって軟ゼラチンカプセル剤に封入する。
【００９０】 実施例９：非経口投与用医薬組成物 非経口投与用医薬組成物は以下の成分： 好ましいレベル 本発明の化合物 １．０％ 生理食塩水 ９９．０％ を調合することによって製造し得る。 この溶液を滅菌し、滅菌容器に入れ密封した。
【００９１】 本発明の範囲および意図から逸脱することのない本発明の種々の改良および変
法は、当業者には明白であろう。本発明を特に好ましい態様に関連して記載した
が、特許請求する本発明がこのような特定の態様に極度に制限されるべきもので
はないと理解すべきである。実際は、本発明を実施するために記載する方法の種
々の改良は当業者に明白であり、以下の特許請求の範囲内にあることを意味する
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 Ｃ０７Ｃ 231/02 Ｃ０７Ｃ 231/02 231/12 231/12 233/88 233/88 235/56 235/56 237/40 237/40 237/42 237/42 Ｃ０７Ｄ 317/68 Ｃ０７Ｄ 317/68 // Ｃ０７Ｍ 9:00 Ｃ０７Ｍ 9:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジョン・ウォン・パーク アメリカ合衆国94608カリフォルニア州エ メリービル、ナンバー6212、シェルマウン ド・ストリート6401番 (72)発明者 ロバート・ティ・ラム アメリカ合衆国94306カリフォルニア州パ ロ・アルト、バロン・アベニュー781番 (72)発明者 ウェイン・アール・スペバック アメリカ合衆国94706カリフォルニア州オ ルバニー、ナンバー1533、ピアース・スト リート555番 Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 NA14 ZC351 ZC352 4C086 AA02 AA03 BA13 MA01 MA02 MA04 NA14 ZC35 4C206 AA02 AA03 GA07 GA14 GA31 GA32 GA33 KA01 MA01 MA02 MA04 NA14 ZC35 4H006 AA01 AA02 AA03 AB27 AC46 AC52 AC53 AC83 BD70 BJ50 BN30 BP30 BS10 BS30 BT32

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級ア
    ルキル、ハロ、ヒドロキシル、必要に応じて置換された低級アルキルオキシ、−
    Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３は、水素または低級アルキル）、−ＮＲ１１Ｒ１２ または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して
    、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリール
    （低級）アルキル、置換アリール（低級）アルキル、ヘテロアリール（低級）ア
    ルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシ
    クリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール）； Ｒ２は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、低級
    アルコキシ、置換低級アルコキシ、カルボキシル、−ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｎ
    Ｒ１１Ｃ(Ｏ)Ｒ１２または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１ ２ は、前記と同意義）；または Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、複素環を形成
    する； Ｒ５は、水素、低級アルキル、置換低級アルキルまたはアリール； Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、低級アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３（
    ここで、Ｒ１３は、前記と同意義）； Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ハロ
    、ヒドロキシル、低級アルコキシ、カルボキシル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−ＮＲ１ １ Ｒ１２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、前記と同
    意義）； Ｒ１０は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ハロ、ヒドロキシル、低
    級アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３は、水素または低級アルキル
    ）、−ＳＯ３Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は
    、前記と同意義）である］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはその単一立体異性体
    またはその立体異性体の混合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ１−Ｒ５およびＲ７−Ｒ１３が、請求項１と同意義、およ
    びＲ６が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３は、水素または低級アルキルで
    ある）である請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ１−Ｒ４が、独立して、水素、ヒドロキシル、低級アルコ
    キシまたはＯＣＨ２ＣＯ２Ｒ１３またはＯＣＨ２ＰｈＣＯ２Ｒ１３などの置換低
    級アルコキシ（ここで、Ｒ１３は、水素または低級アルキルである）、Ｒ５およ
    びＲ７−Ｒ１３が、請求項１と同意義、およびＲ６が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３（こ
    こで、Ｒ１３は、水素または低級アルキルである）である請求項２記載の化合物
    またはその医薬的に許容しうる塩。
  4. 【請求項４】 式： 【化２】 ［式中、Ｒ１およびＲ３−Ｒ１０およびＲ１３は、請求項１と同意義、およびＲ１１ およびＲ１２は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリ
    ールまたは置換アリールである］ で示される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
  5. 【請求項５】 式： 【化３】 ［式中、Ｒ１、Ｒ３−Ｒ１３は、請求項１と同意義である］ で示される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
  6. 【請求項６】 式： 【化４】 ［式中、Ｒ１およびＲ３−Ｒ１０は、請求項１と同意義、およびＲ１１およびＲ１３ は、独立して、水素または低級アルキルである］ で示される請求項５記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ１およびＲ３−Ｒ５およびＲ７−Ｒ１０およびＲ１２が、
    請求項１と同意義、Ｒ６が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、およびＲ１１およびＲ１３が
    、独立して、水素または低級アルキルである請求項６記載の化合物またはその医
    薬的に許容しうる塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ１−Ｒ３およびＲ６−Ｒ９が、独立して、水素または低級
    アルキル、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｒ５が、請求項１と同意義、Ｒ１０が
    、低級アルキルまたは置換低級アルキル、およびＲ１３が、水素または低級アル
    キルである請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
  9. 【請求項９】 Ｒ１−Ｒ６が、独立して、水素または低級アルキル、Ｒ７が
    、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｒ８−Ｒ１０が、独立して、水素または低級アルキル、
    およびＲ１３が、水素または低級アルキルである請求項１記載の化合物またはそ
    の医薬的に許容しうる塩。
  10. 【請求項１０】 Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒にな
    って、ヘテロ環を形成；Ｒ１、Ｒ４−Ｒ９が、独立して、水素または低級アルキ
    ル；Ｒ１０が、ヒドロキシまたは低級アルコキシ；およびＲ１１−Ｒ１３が、請
    求項１と同意義である請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
  11. 【請求項１１】 Ｒ２が、−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）（４−カルボキシフェニル
    ）；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７−Ｒ９が、水素；Ｒ５が、メチル；Ｒ６が、−
    ＣＯ２Ｈ；およびＲ１０が、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである請求項１記載の化合物また
    はその医薬的に許容しうる塩。
  12. 【請求項１２】 Ｒ２が、−ＮＨＭｅ；Ｒ１、Ｒ３−Ｒ５およびＲ７−Ｒ９ が、水素；Ｒ６が、−ＣＯ２Ｈ；およびＲ１０−Ｒ１３が、請求項１と同意義で
    ある請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
  13. 【請求項１３】 化合物が、5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−(N−メチ
    ルフェニルカルボニルアミノ)安息香酸、5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−[(
    3,4,5−トリメトキシフェニル)カルボニルアミノ]安息香酸、5−((1E)−2−フェ
    ニルビニル)−2(フェニルカルボニルアミノ)安息香酸メチル、5−[(1E)−2−(4
    −メトキシフェニル)ビニル]−2−(N−メチルフェニルカルボニルアミノ)安息香
    酸、5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−[(3,5 ジヒドロキシフェニル)カルボニ
    ルアミノ]安息香酸、5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−[(3 メトキシフェニル
    )カルボニルアミノ]安息香酸、5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−[(3,4−ジメ
    トキシフェニル)カルボニルアミノ]安息香酸メチル、5−((1E)−2−フェニルビ
    ニル)−2−[(3,4−ジメトキシフェニル)カルボニルアミノ]安息香酸、5−((1E)
    −2−フェニルビニル)−2−[(3,5−ジメトキシフェニル)カルボニルアミノ]安息
    香酸、2−[5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−[(3 メトキシフェニル)カルボニ
    ルアミノ]フェニル]酢酸、5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−[[3,5−ビス(カ
    ルボキシメトキシ)フェニル]カルボニルアミノ]安息香酸、5−((1E)−2−フェニ
    ルビニル)−2−([3,5−ビス[(4−カルボキシフェニル)メトキシ]フェニル]カル
    ボニルアミノ)安息香酸または5−((1E)−2−フェニルビニル)−2−([3,5−ビス[
    (3−カルボキシフェニル)メトキシ]フェニル]カルボニルアミノ)安息香酸である
    請求項３記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 化合物が、4−((1E)−2−[4−[(4−[[4−(メトキシカルボ
    ニル)フェニル]−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル)カルボニルアミノ]フェ
    ニル]ビニル)安息香酸、2−((1E)−2−フェニルビニル)−5−[(4−[[4−(メトキ
    シカルボニル)フェニル]−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル)カルボニルア
    ミノ]安息香酸、4(N−[4−[N−(4−[(1E)−2−[4−(メトキシカルボニル)フェニ
    ル]ビニル]フェニル)カルバモイル]フェニル]−N−メチルカルバモイル)安息香
    酸メチル、2−[3−((1E)−2−[4−[(4−[[4(メトキシカルボニル)フェニル]−N
    −メチルカルボニルアミノ]フェニル)−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル]
    ビニル)フェニル]酢酸、2−[3−((1E)−2−[4−[(4−[[4−(メトキシカルボニル
    )フェニル]−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル)カルボニルアミノ]フェニル
    ]ビニル)フェニル]酢酸、4−((1E)−2−[4−[(4−[[4−(メトキシカルボニル)フ
    ェニル]−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル)−N−メチルカルボニルアミノ]
    フェニル]ビニル)安息香酸、4−(N−[4−[N−(4−[(1E)−2−[4−(メトキシカル
    ボニル)フェニル]ビニル]フェニル)−N−メチルカルバモイル]フェニル]−N−メ
    チルカルバモイル)安息香酸メチル、5−((1E)−2−[4−[(4−[[4−(メトキシカ
    ルボニル)フェニル]−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル)−N−メチルカルボ
    ニルアミノ]フェニル]ビニル)−2−(tert−ブトキシ)安息香酸、5−((1E)−2−[
    4−([4−[(4−カルボキシフェニル)−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル]−N
    −メチルカルボニルアミノ)フェニル]ビニル]−2−(tert−ブトキシ)安息香酸、
    5−[(1E)−2−[4−([4−[(4−カルボキシフェニル)−N−メチルカルボニルアミ
    ノ]フェニル]−N−メチルカルボニルアミノ)フェニル]ビニル]−2−ヒドロキシ
    安息香酸または2−((1E)−2−フェニルビニル)−5−([4−[(4−カルボキシフェ
    ニル)−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル]カルボニルアミノ)安息香酸であ
    る請求項６記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 化合物が、5−((1E)−2−フェニルビニル)−2([4−[(4−
    カルボキシフェニル)−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル]−N−メチルカル
    ボニルアミノ)安息香酸、5−[(1E)−2−(4−カルボキシフェニル)ビニル]−2−[
    [4−(メチル)フェニル]カルボニルアミノ]安息香酸、4−[N−[4−(N−[4−[(1E)
    2−(4−メトキシフェニル)ビニル]−2−(メトキシカルボニル)フェニル]カルバ
    モイル)フェニル]−N−メチルカルバモイル]安息香酸メチル、5−[(1E)−2−(4
    −メトキシフェニル)ビニル]−2−[(4−[[4(メトキシカルボニル)フェニル]−N
    −メチルカルボニルアミノ]フェニル)カルボニルアミノ]安息香酸、5−[(1E)−2
    −(4−メトキシフェニル)ビニル]−2−([4−[(4−カルボキシフェニル)−N−メ
    チルカルボニルアミノ]フェニル]カルボニルアミノ)安息香酸、4−[N−[4−(N[4
    −[(1E)−2−(2−フルオロフェニル)ビニル]−2−(メトキシカルボニル)フェニ
    ル]カルバモイル)フェニル]−N−メチルカルバモイル]安息香酸メチル、5−[(1E
    )−2−(2−フルオロフェニル)ビニル]−2−([4−[(4−カルボキシフェニル)−N
    −メチルカルボニルアミノ]フェニル]カルボニルアミノ)安息香酸、4−[N−[4−
    (N−[4−[(1E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−2−(メトキシカルボニル)
    フェニル]カルバモイル)フェニル]−N−メチルカルバモイル]安息香酸メチル、5
    −[(1E)−2−(4−フルオロフェニル)ビニル]−2−([4−[(4−カルボキシフェニ
    ル)−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル]カルボニルアミノ)安息香酸、4−((
    1E)−2−[3−(メトキシカルボニル)−4−[(4−[[4−(メトキシカルボニル)フェ
    ニル]−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル)カルボニルアミノ]フェニル]ビニ
    ル)ベンゼンスルホン酸、4−[N−[4−(N−[4−[(1E)−2−(3−フルオロフェニル
    )ビニル]−2−(メトキシカルボニル)フェニル]カルバモイル)フェニル]−N−メ
    チルカルバモイル]安息香酸メチル、4−[N−(4−[N−[4−((1E)−2−フェニルビ
    ニル)−2−(メトキシカルボニル)フェニル]カルバモイル]フェニル)−N−メチル
    カルバモイル]安息香酸メチル、5((1E)−2−フェニルビニル)−2−([4−[(4−カ
    ルボキシフェニル)−N−メチルカルボニルアミノ]フェニル]カルボニルアミノ)
    安息香酸または5−[(1E)−2−(4 メトキシフェニル)ビニル]−2−(N−[(4−カル
    ボキシフェニル)メチル][4−[(4−カルボキシフェニル)−N−メチルカルボニル
    アミノ]フェニル]カルボニルアミノ)安息香酸である請求項７記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 化合物が、2−[N−(4−[(1E)−2−[4−(カルボキシメチル
    )フェニル]ビニル]フェニル)カルバモイル]安息香酸である請求項８記載の化合
    物。
  17. 【請求項１７】 化合物が、2−((1E)−2−フェニルビニル)−5−(フェニル
    カルボニルアミノ)安息香酸である請求項９記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 化合物が、N−[4−[(1E)−2−(4−メトキシフェニル)ビニ
    ル]フェニル]−2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソレン−5−イルカルボキサミドであ
    る請求項１０記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 コントロールと比較して、約９０％〜３００％まで３２Ｐ
    −細胞質キナーゼドメインの自己リン酸化を増加する能力を有するグルコース取
    り込み強化スチルベン。
  20. 【請求項２０】 哺乳動物に、治療上有効量の請求項１〜１８のいずれか１
    つに記載の化合物を投与することを含むグルコース取り込みの強化方法。
  21. 【請求項２１】 哺乳動物、特にヒトの患者が、非インスリン依存性糖尿病
    、高血糖症、他のグルコースレベルのアンバランスが関連する疾患に罹患してい
    る請求項２０記載の方法。
  22. 【請求項２２】 (ａ)有効成分として請求項１〜１８のいずれか１つに記載
    の化合物；および (ｂ)医薬的に許容しうる賦形剤；を含む医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 高血糖、Ｉ型糖尿病およびII型糖尿病からなるグループか
    ら選ばれる哺乳動物の疾患状態を治療するための請求項２２記載の医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 インスリン受容体またはそのキナーゼ部分を、インスリン
    受容体のキナーゼ活性を刺激するのに十分な量の請求項１〜１８のいずれか１つ
    に記載の化合物と接触させることを含むインスリン受容体のキナーゼ活性を刺激
    する方法。
  25. 【請求項２５】 インスリン受容体またはそのキナーゼ部分を、インスリン
    受容体を活性化するのに十分な量の請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合
    物と接触させることを含むインスリン受容体を活性化する方法。
  26. 【請求項２６】 インスリン受容体を提示している細胞を、細胞へのグルコ
    ース取り込みを刺激するのに十分な量の請求項１〜１８のいずれか１つに記載の
    化合物とインビトロまたはインビボで接触させることを含む該細胞へのグルコー
    ス取り込みを刺激する方法。
  27. 【請求項２７】 インスリン受容体が哺乳動物の細胞表面上にあり、化合物
    を医薬組成物の形体で投与する請求項２５および２６のいずれか１つに記載の方
    法。
  28. 【請求項２８】 インスリン受容体をインスリンと接触させることをさらに
    含む請求項２４〜２７のいずれか１つに記載の方法。
  29. 【請求項２９】 請求項１記載の化合物の製造方法であって、 （ａ）式： 【化５】 [式中、Ｒ１−Ｒ７は、請求項１と同意義である] のヨードビスアミド化合物と式： 【化６】 [式中、Ｒ８−Ｒ１０は、請求項１と同意義である] で示されるスチレンまたは置換スチレンとの反応；または （ｂ）式： 【化７】 [式中、Ｒ５−Ｒ１３は、請求項１と同意義である] で示される化合物を式： 【化８】 [式中、halは、塩素または臭素であり、Ｒ１−Ｒ４およびＲ１１−Ｒ１３は、請
    求項１と同意義である] で示される化合物でアクリル化；または （ｃ）１つまたはそれ以上の置換基Ｒ１−Ｒ１０（ここで、該置換基は他の置
    換基Ｒ１−Ｒ１０と転換可能である）の化学的合成；または （ｄ）１つ、２つまたは３つのフェニル環すべてへのＲ１−Ｒ１０の導入；ま
    たは （ｅ）保護基の脱保護；または （ｆ）塩形成また相互変換；または （ｇ）エステルまたはアミド加水分解；または （ｈ）化合物（Ｉ）（ここで、Ｒ１−Ｒ１２は、前記と同意義である）の遊離
    酸または塩基の遊離；または （ｉ）立体異性体の分離または合成； を含む方法。
  30. 【請求項３０】 インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激する機能を有する
    化合物を獲得および／または開発し、インスリン受容体を活性化し、および／ま
    たはグルコースの取り込みを刺激するためのモデルとしての請求項１〜１８のい
    ずれか１つに記載の化合物の使用。
  31. 【請求項３１】 治療活性を達成するために、化合物と潜在的に治療量以下
    の用量のインスリンを共投与することを含む、インスリン依存性糖尿病、高血糖
    症または他のグルコースレベルのアンバランスが関連する疾患を治療するための
    請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物の使用。
  32. 【請求項３２】 化合物と潜在的に治療量以下の用量の非インスリン性抗糖
    尿病薬または他のII型糖尿病の治療薬を共投与することを含む、II型糖尿病を治
    療するための請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物の使用。
  33. 【請求項３３】 請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物の機能を模
    倣する化合物の製造方法であって、 （ａ）テスト化合物を、インスリン受容体のキナーゼ活性に対するその刺激を
    決定するためのスクリーニングに付すこと；および （ｂ）もしテスト化合物がインスリン受容体のキナーゼ活性を刺激するならば
    、該化合物を製造すること；を含む方法。
  34. 【請求項３４】 バイオアッセイを有効化、最適化または標準化するための
    請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物の使用。
  35. 【請求項３５】 放射標識した請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合
    物。
  36. 【請求項３６】 インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激し、インスリン受
    容体を活性化し、次いで、グルコースの取り込みを刺激する機能を有する化合物
    の同定および／または獲得のための診断薬としての請求項３５記載の化合物の使
    用。
  37. 【請求項３７】 グルコース取り込み強化剤としての請求項１〜１８のいず
    れか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
  38. 【請求項３８】 疾患の治療用医薬の製造における請求項１〜１８のいずれ
    か１つに記載の化合物または請求項２２または２３記載の医薬組成物の使用。
  39. 【請求項３９】 疾患が高血糖症または糖尿病である請求項３８記載の使用
    。
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