CN114805102A - 双酰胺衍生物中间体及双酰胺衍生物的制备方法 - Google Patents

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CN114805102A CN202210584734.3A CN202210584734A CN114805102A CN 114805102 A CN114805102 A CN 114805102A CN 202210584734 A CN202210584734 A CN 202210584734A CN 114805102 A CN114805102 A CN 114805102A
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唐小伍
杨小平
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Abstract

本发明涉及一种双酰胺衍生物中间体及双酰胺衍生物的制备方法，该双酰胺衍生物中间体的制备方法中，将化合物(1)进行N‑甲基化反应，制备化合物(2)；将所述化合物(2)与化合物(3)进行缩合反应，制备式(4)所示双酰胺衍生物中间体；所述化合物(3)选自苯甲酸和苯甲酰氯中的一种或多种。该制备方法的原料简单、便宜、易得，制备过程工艺条件易控，无需用到光气等剧毒物质，式(4)所示双酰胺衍生物中间体可进一步用于合成双酰胺衍生物，例如合成虫氟苯双酰胺等，有利于双酰胺衍生物的大规模生产。

Description

双酰胺衍生物中间体及双酰胺衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，特别涉及一种双酰胺衍生物中间体及双酰胺衍生物的制备方法。
背景技术
双酰胺类杀虫剂是开启了全新作用机理的一类杀虫剂。自1998年开发出第一种新型结构的杀虫剂氟虫双酰胺之后，双酰胺类杀虫剂备受人们关注，越来越多的双酰胺类杀虫剂面市，例如溴虫氟苯双酰胺(Broflanilide)就是一种间苯甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂，由日本三井农业化学公司和巴斯夫联合开发，主要用于防治鳞翅目、鞘翅目、白蚁以及蚊蝇等作物上的常见害虫，溴目前已有的研究表明溴虫氟苯双酰胺对幼虫和成虫都有优良的活性。
然而，技术人员聚焦于开发新的双酰胺类杀虫剂及探究其具体作用机理，对其合成制备涉及甚少，传统的制备过程工艺复杂，一些技术还需用到光气等剧毒物质，安全风险高，不利于大规模生产。
发明内容
基于此，有必要提供一种双酰胺衍生物中间体及双酰胺衍生物的制备方法。该双酰胺衍生物中间体的制备方法的工艺简单，原料来源广，有利于后续大规模生产双酰胺衍生物。
本发明的一方面，提供一种双酰胺衍生物中间体的制备方法，包括如下步骤：
将化合物(1)进行N-甲基化反应，制备化合物(2)；
将所述化合物(2)与化合物(3)进行缩合反应，制备式(4)所示双酰胺衍生物中间体；
所述化合物(3)选自苯甲酸和苯甲酰氯中的一种或两种：
所述化合物(1)、所述化合物(2)和所述式(4)所示酰胺衍生物中间体的结构如下所示：
Figure BDA0003665475320000021
其中，X1每次出现，分别独立地选自F、Br或Cl；
n1为1、2、3或4。
在其中一些实施例中，X1选自F；和/或
所述化合物(1)的结构如式(1-1)所示：
Figure BDA0003665475320000022
在其中一些实施例中，所述化合物(3)为苯甲酰氯；所述缩合反应在碱性条件下进行，所述缩合反应的温度为0℃～80℃℃，时间为1h～16h。
在其中一些实施例中，所述缩合反应中，所述化合物(2)与所述化合物(3)的摩尔比为1:(1～1.5)。
在其中一些实施例中，制备所述式(4)所示双酰胺衍生物中间体的过程中，还包括如下步骤：
调控所述缩合反应的反应产物的pH值为2～4，然后采用有机酯类溶剂萃取，取有机相浓缩后进行色谱分离，得到所述式(4)所示双酰胺衍生物中间体；
所述色谱分离采用的淋洗剂包括二氯甲烷和甲醇。
在其中一些实施例中，所述N-甲基化反应在酸性条件下进行，采用的N-甲基化试剂选自甲醛和多聚甲醛中的一种或多种，所述N-甲基化反应的温度为0℃～60℃，时间为1h～6h。
在其中一些实施例中，所述化合物(1)与所述N-甲基化试剂的摩尔比为1:(3～10)。
在其中一些实施例中，制备所述化合物(2)的过程中，包括如下步骤：
调控所述N-甲基化反应的反应产物的pH值为2～4，然后采用有机酯类溶剂萃取，取有机相浓缩后进行色谱分离，得到所述化合物(2)；
所述色谱分离采用的淋洗剂包括石油醚和乙酸乙酯。
本发明的另一方面，提供一种双酰胺衍生物的制备方法，包括如下步骤：
采用如上所述的双酰胺衍生物中间体的制备方法，制备所述式(4)所示双酰胺衍生物中间体；
将所述式(4)所示双酰胺衍生物中间体与化合物(5)进行反应，制备式(6)所示双酰胺衍生物；
所述化合物(5)和所述式(6)所述双酰胺衍生物的结构如下所示：
Figure BDA0003665475320000041
其中，X2每次出现，分别独立地选自F、Br或Cl；
n2为1或2。
在其中一些实施例中，制备所述式(6)所示双酰胺衍生物的步骤包括如下步骤：
将所述式(4)所示双酰胺衍生物中间体与化合物(5)进行缩合反应，制备式(6)所示双酰胺衍生物；或
将所述式(4)所示双酰胺衍生物中间体进行酰氯化反应，制备式(4-1)所示酰氯化合物；
Figure BDA0003665475320000042
将所述式(4-1)所示酰氯化合物与所述化合物(5)进行缩合反应，制备式(6)所示双酰胺衍生物。
在其中一些实施例中，所述酰氯化反应在酰氯化试剂的作用下进行，所述酰氯化试剂包括草酰氯，所述式(4)所示双酰胺衍生物中间体与所述酰氯化试剂的摩尔比为1:(1～1.5)；和/或
所述酰氯化反应的温度为0～20℃。
在其中一些实施例中，所述式(4-1)所示酰氯化合物与所述化合物(5)的摩尔比为1:(1～1.5)；和/或
所述缩合反应在碱性条件下进行，所述缩合反应的温度为0℃～110℃，时间为1h～16h。
在其中一些实施例中，制备所述式(6)所示双酰胺衍生物的过程中，还包括如下步骤：
将所述缩合反应的反应产物分层，取有机相浓缩后进行色谱分离，得到所述式(6)所示双酰胺衍生物；
所述色谱分离采用的淋洗剂包括石油醚和乙酸乙酯。
与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果：
上述双酰胺衍生物中间体的制备方法中，先将化合物(1)进行N-甲基化反应，制备化合物(2)，然后将化合物(2)与化合物(3)进行缩合反应，制备式(4)所示双酰胺衍生物中间体，该方法在较温和的工艺条件下即可制备得到式(4)所示双酰胺衍生物中间体，工艺简单，原料简单、便宜、易得，制备过程工艺条件易控，无需用到光气等剧毒物质，式(4)所示双酰胺衍生物中间体可进一步用于合成双酰胺衍生物，例如合成虫氟苯双酰胺等，有利于双酰胺衍生物的大规模生产。
上述双酰胺衍生物的制备方法中，先采用上述双酰胺衍生物中间体的制备方法制得式(4)所示双酰胺衍生物中间体，然后以式(4)所示双酰胺衍生物中间体和化合物(5)为原料通过缩合反应即可获得式(6)所示双酰胺衍生物，工艺条件温和，无需用到光气等剧毒物质，制备过程工艺条件易控，有利于虫氟苯双酰胺等双酰胺衍生物的大规模生产。
附图说明
图1为实施例1制得的化合物2的核磁氢谱图；
图2为实施例1制得的化合物2的质谱图；
图3为实施例1制得的化合物4的核磁氢谱图；
图4为实施例1制得的化合物4的核磁氟谱图；
图5为实施例1制得的化合物4的质谱图；
图6为实施例1制得的溴虫氟苯双酰胺的质谱图；
图7为实施例1制得的溴虫氟苯双酰胺的核磁氢谱图；
图8为实施例1制得的溴虫氟苯双酰胺的核磁氟谱图；
图9为实施例2制得的化合物4的质谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明中，取代基相连的单键贯穿相应的环，表述该取代基可与环的任选位置连接，例如
Figure BDA0003665475320000061
中R与苯环的任一可取代位点相连。
传统的制备虫氟苯双酰胺的工艺中，工艺复杂，常需用到剧毒物质，导致工艺不可控，安全风险极高，不利于工业化大规模生产，如一技术中用到硫酸二甲酯等危险化学品制备双酰胺衍生物中间体，且需要钯催化插羰，工艺条件剧烈，不利于大规模放大实验；另一技术中，利用危险三光气及钯催化氢化合成虫氟苯双酰胺，安全风险极高，工艺条件剧烈，不利于大规模放大实验。
基于此，本申请技术人员对提出对上述合成路线进行改进，以获得路线比较简单、且能在较温和条件下进行反应的合成路线，在经过大量创造性实验探究后获得本申请中的双酰胺衍生物中间体及双酰胺衍生物的制备方法。
本发明的一实施方式提供一种双酰胺衍生物的制备方法，包括如下步骤S10～S30。
步骤S10、将化合物(1)进行N-甲基化反应，制备化合物(2)。
步骤S20、将化合物(2)与化合物(3)进行缩合反应，制备式(4)所示双酰胺衍生物中间体。
化合物(3)选自苯甲酸和苯甲酰氯中的一种或两种。
化合物(1)、化合物(2)和式(4)所示酰胺衍生物中间体的结构如下所示：
Figure BDA0003665475320000071
其中，X1每次出现，分别独立地选自F、Br或Cl；
n1为11、2、3或4。
上述双酰胺衍生物中间体的制备方法中，先将化合物(1)进行N-甲基化反应，制备化合物(2)，然后将化合物(2)与化合物(3)进行缩合反应，制备式(4)所示双酰胺衍生物中间体，该方法在较温和的工艺条件下即可制备得到式(4)所示双酰胺衍生物中间体，工艺简单，原料简单、便宜、易得，制备过程工艺条件易控，无需用到光气等剧毒物质，式(4)所示双酰胺衍生物中间体可进一步用于合成双酰胺衍生物，例如合成虫氟苯双酰胺等，有利于双酰胺衍生物的大规模生产。
需要说明的是，步骤S20中，化合物(2)与化合物(3)进行缩合反应时，化合物(3)选自苯甲酸或苯甲酰氯中的至少一种，即化合物(2)中的氨基可直接与苯甲酸中的羧酸基团进行缩合反应，也可以与苯甲酰氯中的酰氯基团进行缩合反应，均是形成酰胺键。进一步地，苯甲酸及苯甲酰氯均可以直接购买到。
在一具体示例中，n1为1。
在其中一些实施例中，化合物(1)的结构如式(1-1)所示：
Figure BDA0003665475320000081
在其中一些实施例中，上述化合物(1)的结构如式(1-2)所示：
Figure BDA0003665475320000082
在其中一些实施例中，X1选自F。
在一具体的示例中，上述化合物(1)的结构如下所示：
Figure BDA0003665475320000083
在其中一些实施例中，步骤S10中，N-甲基化反应在酸性条件下进行，采用的N-甲基化试剂选自甲醛和多聚甲醛中的一种或多种，N-甲基化反应的温度为0℃～60℃，时间为1h～6h。
通过调控N-甲基化反应的条件，以进一步促进N-甲基化反应向形成化合物(2)的方向进行，从而提高产率。
在其中一些实施例中，N-甲基化反应的温度为40℃，时间为2h。
在其中一些实施例中，上述N-甲基化试剂为甲醛。
在一具体示例中，甲醛以甲醛水溶液的形式加入反应体系。具体地，以37wt％甲醛水溶液的形式加入反应体系。
在其中一些实施例中，化合物(1)与N-甲基化试剂的摩尔比为1:(3～10)。
在一具体的示例中，化合物(1)与N-甲基化试剂的摩尔比为1:6。
在其中一些实施例中，上述酸性环境的pH值为0～1。
进一步地，上述酸性环境通过加入无机酸形成，无机酸选自硫酸、硝酸和盐酸中的至少一种。
在其中一些实施例中，步骤S10制备化合物(2)的过程中，包括如下步骤S11。
步骤S11、调控N-甲基化反应的反应产物的pH值为2～4，然后采用有机酯类溶剂萃取，取有机相浓缩后进行色谱分离，得到化合物(2)；
色谱分离采用的淋洗剂包括石油醚和乙酸乙酯。
通过进一步分离提纯N-甲基化反应的反应产物，提高化合物(2)的纯度，避免杂质对后续步骤产生负面影响，进而提高后续步骤的产率。
在其中一些实施例中，步骤S11的淋洗剂中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:(0.2～2)。
在一具体示例中，步骤S11的淋洗剂中，石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:1。
在其中一些实施例中，步骤S11的有机酯类溶剂选自甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、1,4-丁内酯中的至少一种。
在其中一些实施例中，步骤S11中，通过加入无机碱调控N-甲基化反应的反应产物的pH值。
无机碱能与N-甲基化反应的反应产物中残留的酸反应，从而中和掉残留的酸。
在其中一些实施例中，无机碱选自碱金属的氢氧化物、碱金属碳酸盐、胺化合物中的至少一种。
在其中一些实施例中，无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺和氨水中的至少一种。
在其中一些实施例中，上述化合物(3)为苯甲酰氯；缩合反应在碱性条件下进行，缩合反应的温度为0℃～80℃℃，时间为1h～16h。
采用苯甲酰氯进行缩合反应，反应条件更温和。
在一具体的实例中，缩合反应的温度为20℃，时间为2h。
在其中一些实施例中，步骤S20中，碱性条件的pH值为10～12。
进一步地，步骤S20中，通过加入碱性化合物形成碱性条件。碱性化合物包括但不限于有机碱和无机碱。
在其中一些实施例中，碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠碳酸钾和吡啶中的至少一种。
在其中一些实施例中，化合物(2)与碱性化合物的摩尔比为1:(1～5)，优选为1:2.5。
在其中一些实施例中，步骤S20缩合反应中，化合物(2)与化合物(3)的摩尔比为1:(1～1.5)。
通过进一步调控缩合反应的条件及物料配比，进一步促使缩合反应向形成式(4)所示双酰胺衍生物中间体的方向进行。
在一具体的示例中，步骤S20缩合反应中，化合物(2)与化合物(3)的摩尔比为1:1。
在其中一些实施例中，步骤S20缩合反应采用的溶剂选自有机溶剂或水中的至少一种；进一步地，有机溶剂选自四氢呋喃，正己烷，1,4-二氧六环和水的一种或多种。
在其中一些实施例中，步骤S20缩合反应采用的溶剂为有机溶剂与水的混合液，有机溶剂与水的体积比为(1～10):1；在一具体示例中，有机溶剂与水的体积比为3:1。
在一具体示例中，步骤S20缩合反应采用的溶剂为四氢呋喃与水的混合液。
在其中一些实施例中，步骤S20制备式(4)所示双酰胺衍生物中间体的过程中，还包括如下步骤S21。
步骤S21、调控缩合反应的反应产物的pH值为2～4，然后采用有机酯类溶剂萃取，取有机相浓缩后进行色谱分离，得到式(4)所示双酰胺衍生物中间体；色谱分离采用的淋洗剂包括二氯甲烷和甲醇。
通过进一步分离提纯缩合反应的反应产物，以获得高纯度的式(4)所示双酰胺衍生物中间体，避免杂质对后续制备双酰胺衍生物的负面影响，从而提高双酰胺衍生物的产率。
在一具体示例中，步骤S21的淋洗剂中，二氯甲烷和甲醇的体积比为(8～15):1。
在一具体示例中，步骤S21的淋洗剂中，二氯甲烷和甲醇的体积比为10:1。
在其中一些实施例中，步骤S21的有机酯类溶剂选自甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、1,4-丁内酯中的至少一种。
在其中一些实施例中，步骤S21中，通过加入酸调控缩合反应的反应产物的pH值。
酸能与缩合反应的反应产物中残留的碱性物质反应，从而中和掉残留的碱性物质。
步骤S30、将式(4)所示双酰胺衍生物中间体与化合物(5)进行反应，制备式(6)所示双酰胺衍生物。
化合物(5)和式(6)所述双酰胺衍生物的结构如下所示：
Figure BDA0003665475320000121
其中，X2每次出现，分别独立地选自F、Br或Cl；
n2为0～2任一整数。
上述双酰胺衍生物的制备方法中，先采用上述双酰胺衍生物中间体的制备方法制得式(4)所示双酰胺衍生物中间体，然后以式(4)所示双酰胺衍生物中间体和化合物(5)为原料通过反应即可获得式(6)所示双酰胺衍生物，工艺条件温和，无需用到光气等剧毒物质，制备过程工艺条件易控，有利于虫氟苯双酰胺等双酰胺衍生物的大规模生产。
在其中一些实施例中，X2选自Br。
在其中一些实施例中，n2为1或2。
在其中一些实施例中，化合物(5)的结构如下所示：
Figure BDA0003665475320000131
在其中一些实施例中，化合物(5)的结构如下所示：
Figure BDA0003665475320000132
在其中一些实施例中，制备式(6)所示双酰胺衍生物的步骤包括如下步骤S31～S32。
步骤S31、将式(4)所示双酰胺衍生物中间体与化合物(5)进行缩合反应，制备式(6)所示双酰胺衍生物。或
步骤S32、将式(4)所示双酰胺衍生物中间体进行酰氯化反应，制备式(4-1)所示酰氯化合物；
Figure BDA0003665475320000133
步骤S32、将式(4-1)所示酰氯化合物与化合物(5)进行所述缩合反应，制备式(6)所示双酰胺衍生物。
可理解，步骤S30中，以式(4)所示双酰胺衍生物中间体与化合物(5)为原料进行反应时，可直接使原料式(4)所示双酰胺衍生物中间体中的羧酸基团与化合物(5)中的氨基进行缩合反应，形成酰胺键；也可以先以式(4)所示双酰胺衍生物中间体为原料，使其羧酸形成酰氯基团，得到式(4-1)所示酰氯化合物，然后使式(4-1)所示酰氯化合物中的酰氯基团与化合物(5)中的氨基进行缩合，形成酰胺键。
上述制备方法中，先以式(4)所示双酰胺衍生物中间体为原料，使其羧酸形成酰氯基团，得到式(4-1)所示酰氯化合物，然后使式(4-1)所示酰氯化合物中的酰氯基团与化合物(5)中的氨基进行缩合，形成酰胺键，条件更为温和可控。
在其中一些实施例中，步骤S31中的酰氯化反应在酰氯化试剂的作用下进行，酰氯化试剂包括草酰氯，式(4)所示双酰胺衍生物中间体与酰氯化试剂的摩尔比为1:(1～1.5)。
在一具体示例中，式(4)所示双酰胺衍生物中间体与酰氯化试剂的摩尔比为1:1.2。
在其一些实施例中，步骤S31中的酰氯化反应在催化剂的作用下进行；进一步地，催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺。
在其中一些实施例中，式(4)所示双酰胺衍生物中间体与催化剂的摩尔比为1:0.05。
在其中一些实施例中，步骤S31中的酰氯化反应的温度为0～20℃。
在步骤S31中的酰氯化反应过程中，采用TCL(薄层色谱分析)监测反应，直至原料式(4)所示双酰胺衍生物中间体反应完全。具体地，TCL(薄层色谱分析)监测采用的溶剂为体积比为10：1的甲烷/甲醇混合液。
在其中一些实施例中，步骤S31中的酰氯化反应采用的溶剂为碳原子数为2～5的氯取代烷烃。具体示例包括但不限于：二氯甲烷、二氯乙烷等。
进一步地，步骤S31中式(4)所示双酰胺衍生物中间体与溶剂的体积比为1：5。
在其中一些实施例中，步骤S32中，式(4-1)所示酰氯化合物与化合物(5)的摩尔比为1:(1～1.5)。
在一具体示例中，步骤S32中，式(4-1)所示酰氯化合物与化合物(5)的摩尔比为1:1.3。
在其中一些实施例中，步骤S32中，缩合反应在碱性条件下进行，缩合反应的温度为0℃～110℃，时间为1h～16h。
在一具体示例中，步骤S32中，缩合反应的温度为90℃，时间为2h。
在其中一些实施例中，步骤S32中，通过加入碱性化合物形成碱性条件；进一步地，化合物(5)与碱性化合物的摩尔比为1:(1～5)。
在一具体示例中，化合物(5)与碱性化合物的摩尔比为1:1.3。
碱性化合物选自碳酸钾，碳酸钠，三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的至少一种，优选为三乙胺。
在其中一些实施例中，步骤S32中，缩合反应在酰化催化剂的作用下进行。
酰化催化剂可以使本领域常用的酰化催化剂，具体为4-二甲氨基吡啶。
在一些实施例中，化合物(5)与酰化催化剂的摩尔比为1:(0.01～0.2)。
在一具体示例中，化合物(5)与酰化催化剂的摩尔比为1:0.1。
在其中一些实施例中，步骤S32中，缩合反应采用的溶剂选自四氢呋喃，甲苯，正己烷和1,4-二氧六环的一种或多种。
相较于卤烷烃作溶剂，步骤S32中，缩合反应采用的溶剂选自四氢呋喃，甲苯，正己烷和1,4-二氧六环时，更有利于缩合反应进行，优选为甲苯。
在其中一些实施例中，步骤S30制备所述式(6)所示双酰胺衍生物的过程中，还包括如下步骤S33。
步骤S33、将缩合反应在的反应产物的分层，取有机相浓缩后进行色谱分离，得到式(6)所示双酰胺衍生物。色谱分离采用的淋洗剂包括石油醚和乙酸乙酯。
经过进一步分离提纯处理，以提高获得的式(6)所示双酰胺衍生物的纯度。
在其中一些实施例中，步骤S33、通过加入水使缩合反应在的反应产物的分层。进一步地，在将有机相浓缩之前，采用碱液对有机相进行碱洗，以出去有机相中的酸性物质。
在其中一些实施例中，反复进行两次及以上碱洗操作。
碱液可以是无机碱的水溶液，无机碱选自碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐中的至少一种。具体示例包括但不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠及碳酸钾中的至少一种。
具体地，碱液为10wt％的碳酸钠水溶液。
在其中一些实施例中，步骤S33的淋洗剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比为(1～10):1。
在一具体示例中，步骤S33的色谱分离过程中，淋洗剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比从1:1→10:1，进行梯度淋洗。
下面将结合具体的实施例对本发明进行了说明，但本发明并不局限于下述实施例，应当理解，所附权利要求概括了本发明的范围，在本发明构思的引导下本领域的技术人员应意识到，对本发明的各实施例所进行的一定的改变，都将被本发明的权利要求书的精神和范围所覆盖。
具体实施例
实施例1
(1)化合物(2)的合成，合成路线如下：
Figure BDA0003665475320000161
具体步骤如下：0℃下，往3-氨基-2-氟苯甲酸(化合物1)(8.00g，51.5mmol,1eq.)和浓硫酸(50mL)的混合液中加入滴加甲醛水溶液(9.29g,37％purity,309mmol,8.52mL,6eq)，滴加过程中维持内温在30℃左右，滴加完后，将该混合物于40℃下搅拌反应，并采用LCMS随时监测反应，反应2个小时后往反应液中加入固体氢氧化钠直至pH＝3，然后用乙酸乙酯萃取(25mL*3)，合并有机相浓缩得到粗品。
将粗品经柱层析(100-200目硅胶，石油醚/乙酸乙酯体积比＝1：1)得到黄色固体2-氟-3-甲氨基苯甲酸(化合物2)。
对制得的化合物2进行核磁氢谱测试，核磁氢谱数据如下：
1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.28-7.23(m,1H),7.13-7.07(m,1H),6.93-6.87(m,1H),2.92(s,3H)。
化合物2的核磁谱图如图1所示，需要说的是，在CDCl3试剂中，化合物2中氨基及羧基上的游离H无法在核磁谱图中显现。
对制得的化合物2进行质谱测试，结果表明：LC-MS:(M+H)+:170.1。化合物2的质谱图如图2所示。
综上测试数据证明：步骤(1)成功制得化合物2。
对得到的化合物2进行HPLC测试：220nm，Rt＝1.030min，分析计算得到化合物2的纯度为83％。进一步按照如下公式计算化合物2的收率：
收率＝得到的化合物2的摩尔量/理论应得产物的摩尔量*100％。
结果表明：化合物2的收率达到91.7％。
(2)化合物4的制备，合成路线如下：
Figure BDA0003665475320000171
具体步骤如下：
将化合物2(8.00g,47.3mmol,1eq)溶于四氢呋喃(90.0mL)制得溶液，然后加入碳酸钠(12.5g,118mmol,2.5eq)和水(30.0mL)，将该混合物在20℃下搅拌1个小时后，往其中加入化合物3(苯甲酰氯,6.65g,47.3mmol,5.49mL,1eq)，然后在20℃下搅拌反应2个小时，LCMS监测反应结束后，往反应液中加入2M盐酸直至pH＝3，然后采用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，合并有机相浓缩得到粗品。粗品过柱(100-200目硅胶，二氯甲烷/甲醇体积比＝10/1)，得到白色固体7.3，即化合物4。
对制得的化合物4进行核磁氢谱测试，核磁氢谱数据如下：
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:13.4(s,1H),7.83-7.55(m,2H),7.44-7.06(m,6H),3.32(s,3H)。
化合物4的核磁氢谱图如图3所示。
对制得的化合物4进行核磁氟谱测试，核磁氟谱数据如下：
19FNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:-120.747。核磁氟谱图如图4所示。
进一步对制得的化合物4进行质谱测试，结果表明:LC-MS:(M+H)+:274.0。化合物4的质谱图如图5所示。
综上测试数据证明：步骤(2)成功制得化合物3。
对得到的化合物4进行LCMS测试，结果表明：化合物4的纯度为93.8％，即得到的7.3g产物中，含有26.71mmol的化合物4。进一步按照如下公式计算化合物4的收率：
收率＝制得的化合物4的摩尔量/理论应得产物的摩尔量*100％。
结果表明：化合物4的收率为56.49％。
(3)化合物5的制备，合成路线如下：
Figure BDA0003665475320000181
具体步骤如下：0℃下，将化合物4(7.30g,26.7mmol,1eq)溶于二氯甲烷(73mL)中，然后加入草酰氯(4.07g,32.0mmol,2.81mL,1.2eq)和N,N-二甲基甲酰胺(97.6mg,1.34mmol,102uL,0.05eq)，该混合物在20℃下搅拌反应2个小时。TCL(二氯甲烷/甲醇体积比＝10/1)监测反应结束后，将反应液浓缩得到黄色液体，即得7.30g产物，经检测：产物中含25.0mmol化合物5，化合物5的收率为93.7％，无需纯化直接用于下一步。
(4)溴虫氟苯双酰胺的合成，合成路线如下：
Figure BDA0003665475320000191
具体步骤如下：
将化合物5(9.00g,22.mmol,1eq)，4-二甲氨基吡啶(269mg,2.21mmol,0.1eq.)，三乙胺(6.70g,66.2mmol,9.21mL,3eq.)和甲苯(90mL)混合制得溶液，然后滴加化合物6(7.30g,25.03mmol,1.13eq.)的甲苯溶液(90mL)，将该混合物于90℃下搅拌反应2个小时，LCMS监测反应结束后，往反应混合物中加入45毫升水，80℃搅拌10分钟，分离有机相，然后往有机相中加入10％的碳酸钠水溶液(36mL)，80℃搅拌1个小时，分离有机相，再次往有机相中加入10％的碳酸钠水溶液(36mL)，80℃搅拌1个小时，分离有机相后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品。粗品过柱(100-200目硅胶,石油醚/乙酸乙酯体积比＝10/1箭头1/1进行梯度淋洗)，得到白色固体2.4g，即溴虫氟苯双酰胺。
对制得的溴虫氟苯双酰胺进行质谱测试：LC-MS:(M+1)+:664.7。
进一步对制得的溴虫氟苯双酰胺进行核磁氢谱及核磁氟谱测试，核磁氢谱数据及核磁氟谱数据如下：
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6):δ:10.6(s,1H),8.41(s,1H),7.95(s,1H),7.68-7.51(m,2H),7.40-7.22(m,6H),3.35(s,3H)。
19FNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:-60.859，-74.788。
溴虫氟苯双酰胺的质谱图如图6所示、核磁氢谱图如图7所示，核磁氟谱图如图8所示。
综上测试数据证明：步骤(4)成功制得溴虫氟苯双酰胺。
对得到的溴虫氟苯双酰胺进行HPLC测试，结果表明：220nm，Rt＝2.685min出峰，溴虫氟苯双酰胺产品纯度为100％，即得到3.62mmol溴虫氟苯双酰胺。
进一步按照如下公式计算溴虫氟苯双酰胺的收率：
收率＝制得的溴虫氟苯双酰胺的摩尔量/理论应得溴虫氟苯双酰胺的摩尔量*100％。
结果表明：溴虫氟苯双酰胺的收率为16.40％。
实施例2
实施例2与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤(2)如下：
将化合物2(100mg,591.18μmol,1eq)溶于四氢呋喃(1.0mL)制得溶液，然后加入吡啶(93.52mg,1.18mmol,95.43μL,2eq)和化合物3(苯甲酰氯,99.72mg,709.42μmol,82.41μL,1.2eq)，然后在60℃下搅拌反应12个小时，结果如下表1所示。
表1
Figure BDA0003665475320000201
结合表1分析可知：保留时间为0.363时的物质为化合物4，具体质谱图如图9所示，化合物4的LC-MS:(M+1)+:274.0。
结合上述检测结果可知：上述步骤中化合物4的产率约10％。
实施例3
实施例3与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤(3)～(4)如下:
具体步骤如下：0℃下，将化合物4(200mg,731.91μmol,1eq)溶于二氯甲烷(2mL)中，然后加入草酰氯(111.48mg，878.29μmol,76.88μL,1.2eq.)和N,N-二甲基甲酰胺(2.67mg，36.60μmol,2.82uL,0.05eq)，该混合物在20℃下搅拌反应1个小时后浓缩溶于二氯甲烷(4mL)中。往此混合溶液中滴加化合物6(358.37mg,878.29μmol,1.2eq)，三乙胺(222.18mg,2.20mmol,305.62μL,3eq)和4-二甲氨基吡啶(8.94mg,73.19μmol,0.1eq)的二氯甲烷(2mL)。将该混合物于20℃下搅拌反应12个小时，产物极少，LCMS结果难以分析确切的产率。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。

Claims (13)

1.一种双酰胺衍生物中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将化合物(1)进行N-甲基化反应，制备化合物(2)；
将所述化合物(2)与化合物(3)进行缩合反应，制备式(4)所示双酰胺衍生物中间体；
所述化合物(3)选自苯甲酸和苯甲酰氯中的一种或两种：
所述化合物(1)、所述化合物(2)和所述式(4)所示酰胺衍生物中间体的结构如下所示：
Figure FDA0003665475310000011
其中，X1每次出现，分别独立地选自F、Br或Cl；
n1为1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的双酰胺衍生物中间体的制备方法，其特征在于，X1选自F；和/或
所述化合物(1)的结构如式(1-1)所示：
Figure FDA0003665475310000012
3.根据权利要求1所述的双酰胺衍生物中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物(3)为苯甲酰氯；所述缩合反应在碱性条件下进行，所述缩合反应的温度为0℃～80℃，时间为1h～16h。
4.根据权利要求1～3任一项所述的双酰胺衍生物中间体的制备方法，其特征在于，所述缩合反应中，所述化合物(2)与所述化合物(3)的摩尔比为1:(1～1.5)。
5.根据权利要求1～3任一项所述的双酰胺衍生物中间体的制备方法，其特征在于，制备所述式(4)所示双酰胺衍生物中间体的过程中，还包括如下步骤：
调控所述缩合反应的反应产物的pH值为2～4，然后采用有机酯类溶剂萃取，取有机相浓缩后进行色谱分离，得到所述式(4)所示双酰胺衍生物中间体；
所述色谱分离采用的淋洗剂包括二氯甲烷和甲醇。
6.根据权利要求1～3任一项所述的双酰胺衍生物中间体的制备方法，其特征在于，所述N-甲基化反应在酸性条件下进行，采用的N-甲基化试剂选自甲醛和多聚甲醛中的一种或多种，所述N-甲基化反应的温度为0℃～60℃，时间为1h～6h。
7.根据权利要求6所述的双酰胺衍生物中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物(1)与所述N-甲基化试剂的摩尔比为1:(3～10)。
8.根据权利要求1～3任一项所述的双酰胺衍生物中间体的制备方法，其特征在于，制备所述化合物(2)的过程中，还包括如下步骤：
调控所述N-甲基化反应的反应产物的pH值为2～4，然后采用有机酯类溶剂萃取，取有机相浓缩后进行色谱分离，得到所述化合物(2)；
所述色谱分离采用的淋洗剂包括石油醚和乙酸乙酯。
9.一种双酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
采用如权利要求1～8任一项所述的双酰胺衍生物中间体的制备方法，制备所述式(4)所示双酰胺衍生物中间体；
将所述式(4)所示双酰胺衍生物中间体与化合物(5)进行反应，制备式(6)所示双酰胺衍生物；
所述化合物(5)和所述式(6)所述双酰胺衍生物的结构如下所示：
Figure FDA0003665475310000031
其中，X2每次出现，分别独立地选自F、Br或Cl；
n2为1或2。
10.如权利要求9所述的双酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，制备所述式(6)所示双酰胺衍生物的步骤包括如下步骤：
将所述式(4)所示双酰胺衍生物中间体与所述化合物(5)进行缩合反应，制备式(6)所示双酰胺衍生物；或
将所述式(4)所示双酰胺衍生物中间体进行酰氯化反应，制备式(4-1)所示酰氯化合物；
Figure FDA0003665475310000032
将所述式(4-1)所示酰氯化合物与所述化合物(5)进行缩合反应，制备式(6)所示双酰胺衍生物。
11.根据权利要求10所述的双酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述酰氯化反应在酰氯化试剂的作用下进行，所述酰氯化试剂包括草酰氯，所述式(4)所示双酰胺衍生物中间体与所述酰氯化试剂的摩尔比为1:(1～1.5)；和/或
所述酰氯化反应的温度为0～20℃。
12.根据权利要求10所述的双酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述式(4-1)所示酰氯化合物与所述化合物(5)的摩尔比为1:(1～1.5)；和/或
所述缩合反应在碱性条件下进行，所述缩合反应的温度为0℃～110℃，时间为1h～16h。
13.根据权利要求10～11任一项所述的双酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，制备所述式(6)所示双酰胺衍生物的过程中，还包括如下步骤：
将所述缩合反应的反应产物分层，取有机相浓缩后进行色谱分离，得到所述式(6)所示双酰胺衍生物；
所述色谱分离采用的淋洗剂包括石油醚和乙酸乙酯。
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