JP2003500381A - グルコース取り込み強化剤としてのナフタレンウレア - Google Patents

グルコース取り込み強化剤としてのナフタレンウレア

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Abstract

(57)【要約】 単一の立体異性体または異性体混合物としての式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、Ａ環上の置換基であり、独立して、−ＳＯ２ＮＲ７ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７ ２、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ７、−ＳＯ ２ＯＲ７、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−ＯＳＯ２ＯＲ７または−ＯＣ(Ｏ)Ｒ７；Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素または低級アルキル；もしくはＲ３およびＲ４は、一緒になって、−(ＣＨ２)２−、−(ＣＨ２)３−または−(ＣＨ２)４−；あるいはＲ３およびＲ４は、電子対であってもよい；Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＳＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＳＯ２ＯＲ８、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ ２ＮＲ８ ２、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８ ２、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＲ８または−ＮＲ８ ２；Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリール(低級)アルキル、置換アリール(低級)アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール；Ｙはそれぞれ、独立して、アゾまたはアミド結合を介してナフタレン環に結合しない非干渉性置換基；ｘはそれぞれ、独立して、０、１または２；およびリンカーはｃで示される炭素をｄで示される炭素に結合する］で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩は、高血糖、特にII型糖尿病に関連する健康状態をジナフチルウレアで治療するのに有用である。これらの化合物は、インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激し、インスリン受容体を活性化し、グルコースの取り込みを刺激するのに有用である。抗糖尿病化合物を含む医薬組成物も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （背景技術） （ａ）技術分野 本発明は、インスリン依存性グルコース取り込みを強化する手段に関する。さ
らに詳しくは、本発明は、インスリン受容体キナーゼを活性化し、グルコース取
り込みを増加させる化合物に関する。また本発明は、ヒトの高血糖、特にII型糖
尿病を治療する方法に関する。 (ｂ)関連技術の記載 代謝におけるペプチドおよびタンパク質による機能の多くにおいては、高い特
異性をもって受容体と相互作用する。インスリン受容体は、事実上はすべての細
胞に存在し、かつ肝臓、骨格筋および脂肪組織の細胞で特に高密度で存在する。
インスリンによるインスリン受容体の刺激は炭水化物の代謝および貯蔵に必須の
要素である。 糖尿病は、インスリンホルモンの内分泌が不十分である（Ｉ型）かまたは内在
性または外在性インスリンにある程度の耐性を持つインスリン受容体介在シグナ
ル経路を保有する（II型、または非インスリン依存性糖尿病：ＮＩＤＤＭ（non-
insulin-dependent diabetes mellitus））かのいずれかである。II型糖尿病は
、最も一般的な糖尿病であり、産業国において人口の約５％が罹患している。II
型糖尿病において、肝臓、骨格筋および脂肪などの主要インスリン応答性組織は
、インスリン耐性を示す。（HaringおよびMehnertのDiabetologia、３６：１７
６−１８２（１９９３）；HaringらのDiabetologia、３７、補遺２：Ｓ１４９−
５４（１９９４））。II型糖尿病におけるインスリン耐性は、複雑であり、多因
子的であるが、インスリン受容体からグルコース輸送系およびグリコーゲンシン
ターゼへの障害のあるシグナルによって引き起こされるものと考えられる。イン
スリン受容体キナーゼの障害は、シグナル欠陥の病原に関係している。多くの非
糖尿病個体において、インスリン耐性も見出され、疾患の進行において根源的な
病原ファクターである（ReavenのDiabetes、３７：１５９５−１６０７（１９９
８））。
【０００２】 インスリン受容体に関する多くの情報が知られている。受容体は、２つの同じ
αおよび２つの同じβ鎖からなる４つの別箇のサブユニットからなる。βサブユ
ニットは、チロシンキナーゼ活性およびＡＴＰ結合部位を含む。インスリン受容
体は、細胞質チロシンキナーゼドメインにある重要な（ｋｅｙ）チロシン残基の
自己ホスホリル化によって活性化される。この自己ホスホリル化は、続いて起こ
るインスリン受容体の活性にとって必要である。自己ホスホリル化は、活性化さ
れた受容体キナーゼを安定させ、細胞内シグナルタンパク質に関連するホスホリ
ル化カスケードが得られる。
【０００３】 現在、II型糖尿病の治療のためのアプローチには薬理学的に制限がある。イン
スリンが、一般に、治療薬として用いられるが、インスリンを注射しなければな
らないという不利点がある。幾つかのインスリンのペプチド類縁体がこれまでに
記載されているが、分子量が約５０００ダルトン以下のもので活性を保持するも
のはない。インスリン受容体のβサブユニット上の部位と相互作用する幾つかの
ペプチドが、その受容体上のインスリンの活性を強化することが明らかにされて
いる（Kole.ら、J.Biol.Chem.、２７１：３１６１９−３１６２６（１９９６）
；KasuyaらのBiochem.Biophys.Res.Commun.、２００：７７７−８３（１９９４
））。Kohanskiらは、基礎的な効果を生み出すが、インスリン作用を強化するこ
とはほとんど無い、いろいろなポリカチオン性化学種を報告している（Kohanski
のJ.Biol.Chem.、２６４：２０９８４−９１（１９８９）；ＸｕらのBiochemist
ry、３０：１１８１１−１９（１９９１））。これらのペプチドは、明らかに、
インスリン受容体の細胞質キナーゼドメインで作用する。
【０００４】 さらに、ある非ペプチド成分は、ペプチドホルモンのアゴニスト特性を強化す
るが、インスリン受容体キナーゼに直接作用するとは考えられないことが見出さ
れている。たとえば、ピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオンの脂肪細胞分化
を強化する能力が記載されている（KletzienらのMol.Pharmacol、４１：３９３
−３９８（１９９２））。これらのチアゾリジンジオンは、標的組織のインスリ
ンへの応答を強化する強力な抗糖尿病化合物のクラスを代表する（KobayashiのD
iabates、４１：４７６（１９９２））。チアゾリジンジオンは、脂肪細胞分化
に関連する核転写因子であるペルオキシソームプロリフェレーター活性化受容体
γ（ＰＰＡＲγ）のスイッチを入れ（KliewerらのJ.Biol.Chem.、２７０：１２
９５３（１９９５））、インスリン受容体キナーゼに直接的影響をもたない。現
在用いられている他の抗糖尿病薬としては、インスリン 分泌促進薬（スルホニ
ルウレアなど）および肝臓のグルコース生産を阻害するビグアニド（メトフォル
ミンなど）の両方が挙げられる。今日までに、インスリン受容体上のインスリン
の活性化効果を模することができる非ペプチド物質は発見されていない。
【０００５】 ビスナフタレンウレアが、文献に記載されている。それらは、スラミンのポリ
スルホン酸誘導体およびアゾ染料として数多く記載されている。これらのポリア
ニオンスルホン酸誘導体は、種々の疾患徴候に対する強力な治療薬として確立さ
れている。スラミン（１９１７年に記載）は、数多く研究されているポリスルホ
ン酸である（DresselのJ.Chem.Ed.、３８：５８５（１９６１）；DresselのJ.Ch
em.Ed.、３９：３２０（１９６２））。それは、駆虫薬および抗原生動物薬とし
ての用途をもつ。さらに最近では、それは、あるトリおよびマウスレトロウイル
ス中の逆転写酵素に対するインヒビターとして記載されている（De ClercqのCan
cer Letter、８：９（１９７９）；MitsuyaらのScience、２２６：１７２（１９
８４）；GaglialdiらのCancer Chemother.Pharmacol.、４１：１１７（１９８８
）；DoukasらのCancer Res.、５５：５１６１（１９９５）；MohanらのAntivira
l Chem.、２：２１５（１９９１））。スラミンに関連する数多くの化合物が存
在する。報告されているほとんどのスラミン類縁体は、各アリール環上に多数の
スルホン酸官能基をもつ。最近の研究では、ポリアニオンスラミン類縁体が、抗
血管形成、抗増殖活性を有することが示されている（GaglialdiらのCancer Chem
other.Pharmacol.、４１：１１７（１９８８）；DoukasらのCancer Res.、５５
：５１６１（１９９５）；MohanらのAntiviral Chem.、２：２１５（１９９１）
）。完全なインヒビターとして、特許文献に多数のビスナフチルスルホン酸が記
載されている（ＵＳ４１２１７３０、ＵＳ４１２９５９１、ＵＳ４１２０８９１
、ＵＳ４１０２９１７、ＵＳ４０５１１７６）。さらに、ポリスルホン酸化ナフ
タレンアゾ化合物を開示する数多くのアゾ染料特許がある（ＤＥ１９５２１５８
９、ＵＳ３７１６３６８、ＤＥ２２１６５９２、ＦＲ１５７８５５６）。記録液
（recording liquid）として、ビスナフタレンウレア ２−スルホンアミド ３
−アゾ化合物が、唯一報告されている。しかし、高血糖または糖尿病の治療に有
用なスラミン類縁体またはアゾ染料は示唆されていない。
【０００６】 （発明の概要） 本発明は、哺乳動物におけるグルコース取り込みを強化するビスナフタレンウ
レア、その医薬的に許容しうる塩およびこれらの化合物を用いるグルコース取り
込みを強化する方法に関する。 第１の態様において、本発明は、単一の立体異性体または異性体混合物として
の式(Ｉ)：
【化８】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、Ａ環上の置換基であり、独立して、−ＳＯ２ＮＲ７ ２ 、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７ ２、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ７、−ＳＯ ２ ＯＲ７、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−ＯＳＯ２ＯＲ７または−ＯＣ(Ｏ)Ｒ７； Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素または低級アルキル；もしくはＲ３および
Ｒ４は、一緒になって、−(ＣＨ２)２−、−(ＣＨ２)３−または−(ＣＨ２)４−
；あるいはＲ３およびＲ４は、電子対であってもよい； Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロ
、ニトロ、−ＳＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＳＯ２ＯＲ８、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ ２ ＮＲ８ ２、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)
ＮＲ８ ２、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＲ８または−ＮＲ８ ２； 各Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、
置換アリール、アリール(低級)アルキル、置換アリール(低級)アルキル、ヘテロ
アリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシク
リル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール； Ｙはそれぞれ、独立して、アゾまたはアミド結合を介してナフタレン環に結合
しない非干渉性置換基；各ｘは、独立して、０、１または２；および リンカーはｃで示される炭素をｄで示される炭素に結合し、
【化９】 （ここで、Ｋは、Ｏ、ＳまたはＮＲ＊であり、Ｒ＊はＨ、シアノまたは低級アル
キルである）；または
【化１０】 （ここで、Ｒ＊は、Ｈまたは低級アルキル）；または
【化１１】 （ここで、Ｒ＊は、Ｈ、シアノまたは低級アルキル）；
【化１２】 （ここで、Ｒ＊は、Ｈ、シアノまたは低級アルキル）であり；および Ｒ１およびＲ２の両方が、−ＳＯ２ＯＨである場合、 (ｉ)Ｙは、−ＳＯ２ＯＨでなく； (ii)Ｒ５およびＲ６の両方は、−ＳＯ２ＯＲ８または−ＯＳＯ２Ｒ８でなく；
および (iii)Ｒ５およびＲ６の両方は、少なくとも１つの(Ｙ)ｘが(Ｙ')ｘ'（ここで
、ｘ'は、１または２であり、Ｙ'はハロである）でない限り、ヒドロキシおよび
水素からなるグループから選ばれない］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。これらの化合物
は、グルコース取り込みのアゴニストとして有用であり、高血糖および糖尿病の
治療において有用である。
【０００７】 第２の態様において、本発明は、(ａ)医薬的に許容しうる担体；および(ｂ)活
性成分として第１の態様の化合物を含む医薬組成物を提供する。 これらの化合物は、哺乳動物における細胞へのグルコース取り込みを刺激する
のに有用であり、高血糖、Ｉ型糖尿病およびII型糖尿病からなるグループから選
ばれる哺乳動物の疾患状態を治療するのに有用である。 第３の態様において、本発明は、インスリン受容体またはそのキナーゼ部分を
、インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激するのに十分な量の第１の態様の化合
物と接触させることを含むインスリン受容体のキナーゼ活性を刺激する方法を提
供する。 第４の態様において、本発明は、インスリン受容体またはそのキナーゼ部分を
、インスリン受容体を活性化するのに十分な量の第１の態様の化合物と接触させ
ることを含むインスリン受容体のキナーゼ活性を刺激する方法を提供する。 第５の態様において、本発明は、インスリン受容体を提示する細胞を、必要に
応じてインスリンの存在下、細胞へのグルコース取り込みを刺激するのに十分な
量の第１の態様の化合物と接触させることを含むインスリン受容体を提示する細
胞へのグルコース取り込みを刺激する方法を提供する。 他の態様において、本発明は、ヒトなどの哺乳動物において、高血糖、Ｉ型糖
尿病およびII型糖尿病を治療するための方法であって、治療有効量の第１の態様
の化合物または該化合物を含む組成物を哺乳動物に投与することによる方法を提
供する。
【０００８】 発明の詳細な記載 （ａ）定義および一般的パラメーター 「アルキル」または「アルキルオキシ」における「アルキル」は、Ｃ１−Ｃ２ ０ の一価の炭化水素部分を意味し、直鎖、分岐鎖、または環状であってよい。「
低級アルキル」、「ハロ低級アルキル」、「アリール（低級）アルキル」、また
は「ヘテロアリール（低級）アルキル」における「低級アルキル」は、Ｃ１−Ｃ ６ アルキルを意味する。用語「低級アルキル」としては、メチル、エチル、イソ
プロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、またはシクロ
へキシルなどの基が挙げられる。Ｃ１−Ｃ４低級アルキルが好ましい。本明細書
に用いられる「低級アルキル」には、アリルなど、１つのオレフィン結合を有す
る基が含まれる。
【０００９】 「置換されたアルキル」または「置換された低級アルキル」は、それぞれ、典
型的には、アリール、Ｒ’−置換アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、
ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲ２ 、−ＳＯ２ＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＣＯＮＲ ２ 、または−ＮＲＣＯＲ（ここで、Ｒは、独立に、水素、低級アルキル、Ｒ’−
置換低級アルキル、アリール、Ｒ’−置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロア
リール（低級）アルキル、Ｒ’−置換アリール（低級）アルキル、またはアリー
ル（低級）アルキルであり、各Ｒ’は独立に、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキル
オキシ、シアノ、チオ、ニトロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、またはアミ
ノである）などの基で、モノ−、ジ−、またはトリ置換されたアルキルまたは低
級アルキルである。シアノ、ハロ、低級アルキルオキシ、チオ、ニトロ、アミノ
、またはヒドロキシからなる群から選ばれる１〜３の置換基で置換されたアルキ
ルまたは置換された低級アルキルは特に好ましい。
【００１０】 用語「ハロ低級アルキル」は、１〜３のハロ基で置換された低級アルキルを意
味し、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＨ３ＣＣｌ３などの基がさらに例示
される。
【００１１】 「アリール」、「アリールオキシ」および「アリール（低級）アルキル」にお
ける「アリール」は、６〜２０の環の炭素原子を含み、単環（例えば、フェニル
）または２もしくはそれ以上の縮合環、好ましくは２〜３の縮合環（例えばナフ
チル）、あるいは単結合で結合した２もしくはそれ以上の芳香環、好ましくは２
〜３の芳香環（例えばビフェニル）を有する芳香族炭化水素から導かれる基を意
味する。アリールは、好ましくはＣ６−Ｃ１６、さらに好ましくはＣ６〜Ｃ１４ である。
【００１２】 「置換されたアリール」は、ヒドロキシ、トリアゾリル、テトラゾリル、ヒド
ロキシイソキサゾリル、ホスホン酸またはホスホネート残基、アルキル、Ｒ’−
置換アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−ＳＲ、−ＯＲ、
−ＣＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＯ２ＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲ
ＳＯ２Ｒ、−ＣＯＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＮＲ２または−ＮＲＣＯＲ（ここで、
Ｒは独立に、水素、低級アルキル、Ｒ’−置換低級アルキル、アリール、Ｒ’−
置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、アリール（
低級）アルキル、またはＲ’−置換アリール（低級）アルキルであり、各Ｒ’は
独立に、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキルオキシ、シアノ、チオ、ニトロ、低級
アルキル、ハロ低級アルキル、アミノ、または−ＣＯＯＲ（ここでＲは上記と同
意義である）である）などの基で、独立にモノ−、ジ−、またはトリ置換された
アリール基である。置換されたアリールにおける特に好ましい置換基は、低級ア
ルキル、ハロ低級アルキル、ハロ、シアノ、チオ、ニトロ、アミノ、低級アルキ
ルオキシまたはヒドロキシである。−ＳＯ２ＯＲ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＯＯＲ
および−ＣＯＮＲ２（ここで、Ｒは水素または低級アルキルである）なる基もま
た、本発明の化合物における置換されたアリールの特に好ましい置換基である。
【００１３】 「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール（低級）アルキル」における「ヘ
テロアリール」は、５〜１４の環原子を含み、そのうちの１〜５が、Ｎ、Ｏまた
はＳから独立に選ばれるヘテロ原子である、芳香族炭化水素から導かれる基を意
味し、単環、縮合ヘテロ環および縮合炭素環およびヘテロ芳香族環が含まれる（
例えばチエニル、フリル、ピロリル、ピリミジニル、イソキサゾリル、オキサゾ
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、プリニ
ル、イソキノリル、プテリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、ピラ
ジニル、キノリルなど）。
【００１４】 「置換されたヘテロアリール」は、アルキル、Ｒ’−置換アルキル、ハロ、シ
アノ、ニトロ、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＯＯＣＲ、−ＳＯ２ＯＲ、−ＯＳ
Ｏ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＣＯＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＮＲ ２ またはＮＲＣＯＲ（ここで、各Ｒは独立に、水素、低級アルキル、Ｒ’−置換
低級アルキル、アリール、Ｒ’−置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ル（低級）アルキル、アリール（低級）アルキルまたはＲ’−置換アリール（低
級）アルキルであり、各Ｒ’は独立に、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキルオキシ
、シアノ、チオ、ニトロ、低級アルキル、ハロ低級アルキルまたはアミノである
）などの１〜３の置換基を有していてもよい。さらに、ヘテロアリールにおける
任意の２つの隣接する置換基が場合により一緒になって、低級アルキレンジオキ
シを形成していてもよい。置換されたヘテロアリールにおける特に好ましい置換
基には、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキルオキシ、シアノ、チオ、ニトロ、低級
アルキル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルまたはアミノが含まれる。
【００１５】 「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」は、５〜１４の環原子を含
み、そのうちの１〜５が、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選ばれるヘテロ原子であ
る脂肪族の、環状炭化水素から導かれる基を意味する。単環（例えば、テトラヒ
ドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルなど）が好ましい。
【００１６】 「置換されたヘテロシクリル」は、１〜３の置換基、好ましくはアルキル、Ｒ
’−置換アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＳＲ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＯＯ
ＣＲ、−ＳＯ２ＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＣＯ
ＯＲ、−ＮＲ２、−ＣＯＮＲ２またはＮＲＣＯＲ（ここで、各Ｒは独立に、水素
、低級アルキル、Ｒ’−置換アルキル、アリール、Ｒ’−置換アリール、ヘテロ
アリール、ヘテロアリール（低級）アルキル、アリール（低級）アルキルまたは
Ｒ’−置換アリール（低級）アルキルであり、各Ｒ’は独立して、ヒドロキシ、
ハロ、低級アルキルオキシ、シアノ、チオ、ニトロ、低級アルキル、ハロ低級ア
ルキルまたはアミノである）のような置換基を有していてもよい。置換されたヘ
テロシクリルにおける好ましい置換基には、低級アルキル、ハロ低級アルキル、
ハロ、シアノ、チオ、アミノ、低級アルキルオキシまたはヒドロキシが含まれる
。
【００１７】 「アリール（低級）アルキル」は、上で定義されたアリールで置換された低級
アルキル基を意味する。「置換されたアリール（低級）アルキル」は、その基の
アリール部分もしくはアルキル部分またはその両方に１〜３の置換基を有するア
リール（低級）アルキル基を意味する。
【００１８】 「ヘテロアリール（低級）アルキル」は、上で定義したヘテロアリールで置換
された低級アルキル基を意味する。「置換されたヘテロアリール（低級）アリー
ル」は、その基のヘテロアリール部分もしくはアルキル部分またはその両方に１
〜３の置換基を有するヘテロアリール（低級）アルキル基を意味する。
【００１９】 「低級アルキルオキシ」は、Ｒが低級アルキルである−ＯＲ基を意味する。
【００２０】 「ハロ」は、ブロモ、フルオロまたはクロロを意味する。
【００２１】 「非妨害性置換基」は、ある特定の化合物に存在する場合、例えば、インスリ
ン受容体のキナーゼ活性を刺激してインスリン受容体を活性化する、またはイン
スリン受容体をディスプレイしている細胞内へのグルコースの取り込みを刺激す
るその化合物の能力など、その化合物の特定の所望の生物活性を実質的に減少し
ないあるいはそうでなければ阻害しない置換基を意味する。非妨害性置換基の存
在によって、その化合物の生物活性が約３０％を越えて不利に影響を及ぼされる
ことはない。好ましくは、非妨害性置換基は、その化合物の生物活性を約１０％
未満でしか減少させない。最も好ましくは、非妨害性置換基は、その化合物の生
物活性を検出可能な程度まで減少させない。しかし、その化合物における非妨害
性置換基の存在の効果が中立である必要はない。例えば、非妨害性置換基は、場
合により、その化合物の特定の生物活性を増加するかもしれない。適当な非妨害
性置換基には、アルキル、置換されたアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＳＲ
、−ＯＲおよび−ＮＲ２（ここで、各Ｒは独立に、水素、低級アルキルまたは置
換された低級アルキルである）が含まれるがこれに限定されない。
【００２２】 「アゾ結合」は、−Ｎ=Ｎ−なる基である。典型的な「アミド結合」は、
【化１３】 ［式中、Ｒはアルキル、アリールまたは水素であってよい］ で示される基である。
【００２３】 「医薬的に許容し得る塩」は、無機もしくは有機の酸または無機もしくは有機
の塩基から得られる任意の塩であってよい。用語「医薬的に許容し得るアニオン
」は、そのような酸付加塩のアニオンを意味する。用語「医薬的に許容し得るカ
チオン」は、塩基の付加により形成するカチオンを意味する。塩および／または
アニオンもしくはカチオンは、生物学的にならないよう、あるいはそうでなけれ
な望ましくないようにならないよう選ぶ。
【００２４】 「立体異性体」は、同じ共有結合の順序を有しているが、空間におけるそれら
原子の相対的な配置が異なる化合物を意味する。
【００２５】 「分子内塩」または「両性イオン」は、アミノ基の窒素原子の孤立電子対にお
いて、カルボキシル基からプロトンが転移することによって形成し得る。
【００２６】 「治療上有効な量」は、疾患を処置するために哺乳類へ投与する場合、その量
が、その疾患に対するそのような処置を達成するのに十分であることを意味する
。
【００２７】 哺乳類において疾患を「処置すること」または疾患の「処置」には、以下のも
のが含まれる： （１）その疾患になりやすいが、まだその疾患を経験していないかまたはその疾
患の症状が表れていない哺乳類において、その疾患の発生を阻止すること； （２）その疾患を阻害すること、即ちその疾患の進行を制止すること；または （３）その疾患を軽減すること、即ちその疾患の後退をもたらすこと。
【００２８】 インスリン受容体に関して「そのキナーゼ部分」とは、インスリン受容体の細
胞質チロシンキナーゼドメインを意味する。
【００２９】 （ｂ）命名法 式Ｉの化合物は、式Ｉａを参考にして以下のとおり番号付けし、命名する。
【化１４】
【００３０】 式Ｉａの化合物において、置換基Ｒ１はナフタレン環の７位にあり、Ｒ２はナ
フタレン環の２位に存在する。例えば、Ｒ１がＳＯ２ＯＨのとき、Ｒ２はＳＯ２ ＯＨ、Ｒ３はＨ、Ｒ４はＨ、Ｒ５はＨ、Ｒ６はＨ、そしてＫはＯであり、アミノ
カルボニルアミノリンカーはＲ５置換基を有するナフタレン環のＣ２に結合し、
Ｒ６置換基を有するナフタレン環のＣ７に結合し、この化合物の名称は以下のと
おりである： ７−［［（７−スルホ−２−ナフチル）アミノ］カルボニルアミノ］ナフタレン
−２−スルホン酸。
【００３１】 （ｃ）化合物およびその医薬組成物 本発明の１つの態様は、単一の立体異性体または異性体混合物としての式(Ｉ)：
【化１５】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、Ａ環上の置換基であり、独立して、−ＳＯ２ＮＲ７ ２ 、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７ ２、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ７、−ＳＯ ２ ＯＲ７、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−ＯＳＯ２ＯＲ７または−ＯＣ(Ｏ)Ｒ７； Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素または低級アルキル；もしくはＲ３および
Ｒ４は、一緒になって、−(ＣＨ２)２−、−(ＣＨ２)３−または−(ＣＨ２)４−
；あるいはＲ３およびＲ４は、電子対であってもよい； Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロ
、ニトロ、−ＳＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＳＯ２ＯＲ８、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ ２ ＮＲ８ ２、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)
ＮＲ８ ２、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＲ８または−ＮＲ８ ２； 各Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、
置換アリール、アリール(低級)アルキル、置換アリール(低級)アルキル、ヘテロ
アリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシク
リル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール； Ｙはそれぞれ、独立して、アゾまたはアミド結合を介してナフタレン環に結合
しない非干渉性置換基；各ｘは、独立して、０、１または２；および リンカーはｃで示される炭素をｄで示される炭素に結合し、
【化１６】 （ここで、Ｋは、Ｏ、ＳまたはＮＲ＊であり、Ｒ＊はＨ、シアノまたは低級アル
キルである）；または
【化１７】 （ここで、Ｒ＊は、Ｈまたは低級アルキル）；または
【化１８】 （ここで、Ｒ＊は、Ｈ、シアノまたは低級アルキル）；
【化１９】 （ここで、Ｒ＊は、Ｈ、シアノまたは低級アルキル）であり；および Ｒ１およびＲ２の両方が、−ＳＯ２ＯＨである場合、 (ｉ)Ｙは、−ＳＯ２ＯＨでなく； (ii)Ｒ５およびＲ６の両方は、−ＳＯ２ＯＲ８または−ＯＳＯ２Ｒ８でなく；
および (iii)Ｒ５およびＲ６の両方は、少なくとも１つの(Ｙ)ｘが(Ｙ')ｘ'（ここで
、ｘ'は、１または２であり、Ｙ'はハロである）でない限り、ヒドロキシおよび
水素からなるグループから選ばれない］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００３２】 式Ｉの好ましい化合物には、式ＩＩ：
【化２０】 ［式中、リンカーは、ｃと表した炭素とｄと表した炭素とを連結する］ で示される化合物およびその医薬的に許容し得る塩が、単一の立体異性体または
立体異性体の混合物として含まれる。
【００３３】 好ましくは、式ＩＩの化合物には、式ＩＩａ：
【化２１】 ［式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｙおよびｘは、式ＩＩについての上の定義と同意義である
］ で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩が、単一の立体異性体または
立体異性体の混合物として含まれる。
【００３４】 好ましくは、各非妨害性置換基Ｙは、アルキル、置換されたアルキル、シアノ
、ハロ、ニトロ、−ＳＲ９、−ＯＲ９または−ＮＲ９ ２（ここで、各Ｒ９は独立
に、水素、低級アルキルまたは置換された低級アルキルである）である。最も好
ましくは、各Ｙは、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、シ
アノ、ハロ、チオ、ニトロ、アミノ、またはヒドロキシである。
【００３５】 式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、およびＩＩａの化合物において、各ｘは、好ましくは０ま
たは１である。特に好ましい態様では、各ｘは０である。
【００３６】 本発明の化合物の１つの好ましい態様では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、−Ｓ
Ｏ２ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １１ Ｒ１０、−ＯＳＯ２Ｒ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１０ または−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、各Ｒ１１は独立に、水素または低級ア
ルキルであり、各Ｒ１０は独立に、アルキル、置換されたアルキル、アリール、
置換されたアリール、アリール（低級）アルキル、置換されたアリール（低級）
アルキル、ヘテロアリール（低級）アルキル、置換されたヘテロアリール（低級
）アルキル、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロアリールまた
は置換されたヘテロアリールである。Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、独立に、
−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１０、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１０ または−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。さらに好ましい態様では、Ｒ１１は水
素である。例えば、特に好ましい化合物において、Ｒ１およびＲ２は独立に、−
ＳＯ２ＮＨＲ１０または−ＮＨＳＯ２Ｒ１０である。
【００３７】 別の好ましい態様では、Ｒ１は−ＳＯ２ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｓ
Ｏ２ＮＲ１１Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１０、−ＯＳＯ２Ｒ１０、−ＯＣ（
Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１０または−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、
Ｒ２は−ＳＯ２ＯＲ１１または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１（ここで、Ｒ１０およびＲ１ １ は上の段落における定義と同意義である）である。Ｒ１は、好ましくは、−Ｓ
Ｏ２ＮＲ１１Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１０、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１０また
は−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。さらに好ましい態様では、Ｒ１０は水素で
ある。例えば、特に好ましい化合物では、Ｒ１は−ＳＯ２ＮＨＲ１０または−Ｎ
ＨＳＯ２Ｒ１０である。１つの好ましい態様では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ ２ または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１である。別の好ましい態様では、Ｒ２は、−ＳＯ２ ＮＲ１１ ２または−ＳＯ２ＯＲ１１、例えば−ＳＯ２ＯＨである。
【００３８】 本発明の１つの好ましい態様では、各Ｒ１０は、独立に、置換されたアルキル
、置換されたアリール、置換されたアリール（低級）アルキル、置換されたヘテ
ロアリール（低級）アルキル、置換されたヘテロシクリル、または置換されたヘ
テロアリールであり、Ｒ１０における置換基の少なくとも１つがＲ１２であり、
各Ｒ１２は、独立に、−ＳＯ２ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１ ３ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ ２、ヒドロキシ、トリアゾリル、テトラゾリル、ヒド
ロキシイソキサゾリル、ホスホン酸残基、またはホスホネート残基であり、各Ｒ １３ は独立に、水素または低級アルキルである。この態様におけるＲ１０は、好
ましくは置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールである。Ｒ１０が
置換されたフェニルであるのが特に好ましい。本発明の好ましい化合物では、各
Ｒ１２は独立に、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ ２、−ＳＯ２ＯＲ１ ３ 、ヒドロキシ、トリアゾリル、テトラゾリル、ヒドロキシイソキサゾリル、ホ
スホン酸残基またはホスホネート酸残基である。特に、Ｒ１２が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １３ 、−ＳＯ２ＯＲ１３、ヒドロキシ、トリアゾリル、テトラゾリル、ヒドロキ
シイソキサゾリル、ホスホン酸残基、またはホスホネート残基であるのが好まし
い。例えば、各Ｒ１２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ２ＯＲ１３または−Ｃ（Ｏ）
ＯＣＨ３であってよい。別の好ましい化合物では、各Ｒ１２は独立に、−ＳＯ２ ＯＲ１３または−ＳＯ２ＮＲ１３ ２である。Ｒ１２が−ＳＯ２ＯＲ１３であるの
が好ましい。特に好ましい化合物では、Ｒ１２は−ＳＯ２ＯＨである。Ｒ１２が
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３または−ＳＯ２ＯＲ１３であるとき、Ｒ１２は、アリール、
ヘテロアリール、またはヘテロシクリルにおいて、クロロまたはヒドロキシなど
の置換基と隣り合って存在するのが好ましい。
【００３９】 本発明の別の好ましい態様では、各Ｒ１０は独立に、アリール、ヘテロアリー
ル、アリール（低級）アルキルまたはヘテロアリール（低級）アルキルである。
この態様において、Ｒ１０は、好ましくは、フェニル、ピリジル、ピラジニルま
たはピリミジニルである。
【００４０】 本発明のさらに他の好ましい化合物において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立
に、−ＳＯ２ＮＲ７ ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ ２、−ＳＯ２ＯＲ７または−Ｃ（Ｏ）
ＯＲ７であり、各Ｒ７は独立に、水素または低級アルキルである。好ましくは、
Ｒ１およびＲ２は独立に、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ ２である。
但し、式Ｉの他の好ましい化合物では、Ｒ１およびＲ２は独立に、−ＳＯ２ＯＲ ７ または−ＳＯ２ＮＲ７ ２である。例えば、Ｒ１およびＲ２は両方とも−ＳＯ２ ＯＨであってよい。好ましくは、Ｒ１とＲ２の両方が−ＳＯ２ＯＨである場合、
Ｒ５およびＲ６の両方がヒドロキシまたは水素のいずれか一方になることはない
。
【００４１】 好ましくは、本発明の化合物のＲ３およびＲ３は水素である。
【００４２】 好ましくは、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、アルキル、置換されたアルキル
、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＯＲ８、ＮＲ８ ２または−ＳＲ８（ここで、各Ｒ３ は独立に、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール、置換され
たアリール、アリール（低級）アルキル、置換されたアリール（低級）アルキル
、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（低級）アルキルである）である。最も
好ましくは、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、低級
アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ニトロ、アミノまたはチオ
である。本発明の多くの好ましい化合物では、Ｒ５およびＲ６の両方が水素また
はヒドロキシである。
【００４３】 式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、好ましくは対称である。
【００４４】 １以上の好ましい置換基を含む本発明の化合物が好ましい。ある化合物が別の
化合物よりもより好ましい置換基を含んでいるとき、その化合物はその別化合物
と比べて好ましい。例えば、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ１０〜Ｒ１２の各置換基につい
て好ましい基を有する式Ｉの化合物は、Ｒ１〜Ｒ３の置換基についてのみ好まし
い基を有する化合物と比べて好ましい。
【００４５】 例えば、本発明の好ましい化合物には、式ＩＩＩ：
【化２２】 ［式中、 Ｒ５およびＲ６は水素およびヒドロキシからなる群から選ばれ； 各Ｒ１０は独立に、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであ
り； Ｒ１０における置換基の少なくとも１つが、Ｒ１２であり； 各Ｒ１２は独立に、−ＳＯ２ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１ ３ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ ２、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、
ホスホン酸残基、またはホスホネート残基であり；および 各Ｒ１３は独立に、水素または低級アルキルである］ で示される化合物およびその医薬的に許容し得る塩が、単一の立体異性体または
立体異性体の混合物として含まれる。好ましくは、Ｒ１２が−ＣＯ（Ｏ）Ｒ１３ または−ＳＯ２ＯＲ１３であるとき、Ｒ１２は、アリール、ヘテロアリール、ま
たはヘテロシクリル環において、クロロまたはヒドロキシなどの置換基と隣り合
って存在する。
【００４６】 本発明の化合物のその他の例には、次式
【化２３】 ［式中、 Ｒ５およびＲ６は、水素およびヒドロキシからなる群から選ばれ； Ｒ１０は、置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールであり； Ｒ１０における置換基の少なくとも１つがＲ１２であり； 各Ｒ１２は独立に、−ＳＯ２ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１ ３ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ ２、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、
ホスホン酸残基またはホスホネート残基であり；および 各Ｒ１３は独立に、水素または低級アルキルである］ で示される化合物およびその医薬的に許容し得る塩が、単一の立体異性体または
立体異性体の混合物として含まれる。好ましくは、Ｒ１２が−ＣＯ（Ｏ）Ｒ１３ または−ＳＯ２ＯＲ１３であるとき、Ｒ１２は、アリール、ヘテロアリール、ま
たはヘテロシクリル環において、クロロまたはヒドロキシなどの置換基と隣り合
って存在する。
【００４７】 本発明の好ましい化合物には、以下の化合物： ４−ヒドロキシ−７−［［（５−ヒドロキシ−７−スルホ（２−ナフチル））
アミノ］カルボニルアミノ］ナフタレン−２−スルホン酸二ナトリウム塩； ３−［［（４−ヒドロキシ−７−［［（５−ヒドロキシ−７−［［（３−スル
ホフェニル）アミノ］スルホニル］（２−ナフチル））アミノ］カルボニルアミ
ノ］−２−ナフチル）スルホニル］アミノ］ベンゼンスルホン酸； ２−［６−（［［５−（カルボキシメトキシ）−７−スルホ（２−ナフチル）
］アミノ］カルボニルアミノ）−３スルホナフチルオキシ］酢酸； ３−ブロモ−７−［［（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−７−スルホ（２−ナフ
チル））アミノ］カルボニルアミノ］−４−ヒドロキシナフタレン−２−スルホ
ン酸； ４−［（２−スルホフェニル）メトキシ］−７−［（［７−スルホ−５−［（
２−スルホフェニル）メトキシ］（２−ナフチル）］アミノ）カルボニルアミノ
］ナフタレン−２−スルホン酸； ４−ヒドロキシ−７−［［（５−メトキシ−７−スルホ（２−ナフチル））ア
ミノ］カルボニルアミノ］ナフタレン−２−スルホン酸； ４−メトキシ−７−［［（５−メトキシ−７−スルホ（２−ナフチル））アミ
ノ］カルボニルアミノ］ナフタレン−２−スルホン酸； ７−［（［５−［（エトキシカルボニル）メトキシ］−７−スルホ（２−ナフ
チル）］アミノ）カルボニルアミノ］−４−ヒドロキシナフタレン−２−スルホ
ン酸； ４−［（エトキシカルボニル）メトキシ］−７−［（［５−［（エトキシカル
ボニル）メトキシ］−７−スルホ（２−ナフチル））アミノ）カルボニルアミノ
］ナフタレン−２−スルホン酸； ４−（３−スルホプロポキシ）−７−（［［７−スルホ−５−（３−スルホプ
ロポキシ）（２−ナフチル）］アミノ）カルボニルアミノ）ナフタレン−２−ス
ルホン酸； ４−ヒドロキシ−７−（［［７−スルホ−５−（３−スルホプロポキシ）（２
−ナフチル）］アミノ］カルボニルアミノ）ナフタレン−２−スルホン酸； Ｎ−（５−ヒドロキシ−７−スルファモイル（２−ナフチル））［（５−ヒド
ロキシ−７−スルファモイル（２−ナフチル））アミノ］カルボキサミド； ４−ヒドロキシ−７−［［（５−ヒドロキシ−７−［［（３−スルホフェニル
）アミノ］スルホニル）（２−ナフチル））アミノ］カルボニルアミノ］ナフタ
レン−２−スルホン酸； メチル３−（［［４−ヒドロキシ−７−（［［５−ヒドロキシ−７−（［［３
−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ］スルホニル）（２−ナフチル）］
アミノ）カルボニルアミノ）−２−ナフチル］スルホニル）アミノ）ベンゾエー
ト； ３−［［（７−［［（７−［［（３−カルボキシフェニル）アミノ］スルホニ
ル］−５−ヒドロキシ（２−ナフチル））アミノ］カルボニルアミノ］−４−ヒ
ドロキシ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ］安息香酸； ４−［［（７−［［（７−［［（４−カルボキシフェニル）アミノ］スルホニ
ル］−５−ヒドロキシ（２−ナフチル））アミノ］カルボニルアミノ］−４−ヒ
ドロキシ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ］安息香酸； ４−［［（４−ヒドロキシ−７−［［Ｎ−（５−ヒドロキシ−７−スルホ（２
−ナフチル））カルバモイル］アミノ］−２−ナフチル）スルホニル］アミノ］
安息香酸； メチル４−（［［４−ヒドロキシ−７−（［Ｎ−［５−ヒドロキシ−７−（［
［４−（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ）スルホニル）（２−ナフチル
）］カルバモイル）アミノ）−２−ナフチル］スルホニル）アミノ）ベンゾエー
ト； ４−ヒドロキシ−７−（［［５−ヒドロキシ−７−（［［４−（メトキシカル
ボニル）フェニル］アミノ］スルホニル）（２−ナフチル）］アミノ）カルボニ
ルアミノ）ナフタレン−２−スルホン酸； ７−［［（７−スルホ−２−ナフチル）アミノ］カルボニルアミノ］ナフタレ
ン−２−スルホン酸； ７−［［（７−［［（３−スルホフェニル）アミノ］スルホニル］−２−ナフ
チル）アミノ］カルボニルアミノ］ナフタレン−２−スルホン酸； ３−［［（７−［［Ｎ−（７−［［（３−スルホフェニル）アミノ］スルホニ
ル］−２−ナフチル）カルバモイル］アミノ］−２−ナフチル）スルホニル］ア
ミノ］ベンゼンスルホン酸； メチル３−（［［７−（［［７−（［［３−（メトキシカルボニル）フェニル
］アミノ］スルホニル）−２−ナフチル］アミノ］カルボニルアミノ）−２−ナ
フチル］スルホニル］アミノ）ベンゾエート； ３−［［（７−［［Ｎ−（７−［［（３−カルボキシフェニル）アミノ］スル
ホニル］−２−ナフチル）カルバモイル］アミノ］−２−ナフチル）スルホニル
］アミノ］安息香酸； Ｎ−［７−［（フェニルアミノ）スルホニル］（２−ナフチル）］（［７−［
（フェニルアミノ）スルホニル］（２−ナフチル）］アミノ）カルボキサミド； Ｎ−（７−［［（３−スルファモイルフェニル）アミノ］スルホニル］（２−
ナフチル））［（７−［［（３−スルファモイルフェニル）アミノ］スルホニル
］（２−ナフチル））アミノ］カルボキサミド； Ｎ−［７−［（３−ピリジルアミノ）スルホニル］（２−ナフチル）］（［７
−［（３−ピリジルアミノ）スルホニル］（２−ナフチル）］アミノ）カルボキ
サミド； Ｎ−［７−［（ピラジン−２−イルアミノ）スルホニル］（２−ナフチル）］
（［７−［（ピラジン−２−イルアミノ）スルホニル］（２−ナフチル）］アミ
ノ）カルボキサミド； Ｎ−［７−［（ピリミジン−２−イルアミノ）スルホニル］（２−ナフチル）
］（［７−［（ピリミジン−２−イルアミノ）スルホニル］（２−ナフチル）］
アミノ）カルボキサミド； ４−メチルフェニル ３−［（［７−［（Ｎ−［７−［（［３−［（４−メチ
ルフェニル）オキシスルホニル］フェニル）アミノ）スルホニル］−２−ナフチ
ル）カルバモイル）アミノ］−２−ナフチル］スルホニル）アミノ］ベンゼンス
ルホネート； ４−メチルフェニル ４−［（［７−［（［７−［（［４−［（４−メチルフ
ェニル）オキシスルホニル］フェニル］アミノ）スルホニル］−２−ナフチル）
アミノ）カルボニルアミノ］−２−ナフチル］スルホニル）アミノ］ベンゼンス
ルホネート； ７−［（［７−［（ピリミジン−２−イルアミノ）スルホニル］−２−ナフチ
ル）アミノ）カルボニルアミノ］ナフタレン−２−スルホン酸； ４−［［（７−［［Ｎ−（７−［［（４−スルホフェニル）アミノ］スルホニ
ル］−２−ナフチル）カルバモイル］アミノ］−２−ナフチル）スルホニル］ア
ミノ）ベンゼンスルホン酸； メチル４−（［［７−（［Ｎ−［７−（［［４−（メトキシカルボニル）フェ
ニル］アミノ］スルホニル）−２−ナフチル］カルバモイル］アミノ）−２−ナ
フチル］スルホニル］アミノ）ベンゾエート； ４−［［（７−［［Ｎ−（７−［［（４−カルボキシフェニル）アミノ］スル
ホニル］−２−ナフチル）カルバモイル］アミノ］−２−ナフチル）スルホニル
）アミノ］安息香酸； メチル（２Ｓ）−２−（［［７−（［Ｎ−［７−（［［（１Ｓ）−２−（４−
ヒドロキシフェニル）−１−（メトキシカルボニル）エチル］アミノ］スルホニ
ル）（２−ナフチル）］カルバモイル］アミノ）（２−ナフチル）］スルホニル
］アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート；および （２Ｓ）−２−（［［７−（［Ｎ−［７−（［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−
２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ）スルホニル）（２−ナフチル
）］カルバモイル］アミノ）（２−ナフチル）］スルホニル］アミノ）−３−（
４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸；並びに それらの医薬的に許容し得る塩が、単一の立体異性体または立体異性体の混合物
として含まれるがこれらに限定されない。これら化合物に関する合成および説明
は、以下の実施例１〜１０で述べる。
【００４８】 本発明のある特定の化合物は、１またはそれ以上のキラル中心を含んでいても
よい。そのような場合では、すべての立体異性体もまた本発明の範囲に含まれる
。本発明の化合物には、個々に単離された立体異性体並びにそのような立体異性
体の混合物が含まれる。
【００４９】 本発明の化合物にはさらに、本明細書に記載の化合物の医薬的に許容し得る塩
が含まれる。これらの医薬的に許容し得る塩は、本発明のすべての方法および医
薬組成物において使用するのに適している。
【００５０】 医薬的に許容し得る塩には、存在する酸性プロトンが無機または有機の塩基と
反応することができるときに形成し得る塩が含まれる。典型的には、親化合物を
、過剰のアルカリ試薬、例えば適当なカチオンを含む、水酸化物、カーボネート
またはアルコキシドなどで処理する。Ｎａ＋、Ｋ−、Ｃａ２＋およびＮＨ４ ＋な
どのカチオンが、医薬的に許容し得る塩に存在するカチオンの例である。Ｎａ＋ 塩は特に有用である。従って、許容し得る無機塩基には、水酸化カルシウム、水
酸化カリウム,炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが含まれる。塩は、有機
塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、
Ｎ−メチルグルカミン、エタノールアミンおよびトロメタミンなどの有機塩基を
用いて調製することもできる。
【００５１】 本発明の化合物が塩基性基を含んでいるならば、酸付加塩を調製することがで
きる。その化合物の酸付加塩は、適当な溶媒中、親化合物と、過剰量の酸、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸（硫酸塩および重硫酸塩を生じる）、硝酸、リン酸な
ど、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸
、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、
安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチ
ル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロ
ピオン酸、乳酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、１,２−エタン
ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ク
ロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウノウスルホン酸、
４−メチル−ビシクロ［２.２.２］オクタン−２−エン−１−カルボン酸、グル
コヘプタン酸、グルコン酸、４,４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナ
フトエ）酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、ラ
ウリル硫酸、グルクロン酸、グルタミン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、
ステアリン酸、ムコン酸などから、標準的な方法で調製する。
【００５２】 本発明のある特定の化合物は分子内塩または両性イオンを形成する。
【００５３】 本発明は本発明のすべての化合物の医薬組成物を含む。これらの医薬組成物は
、（ｉ）活性成分としての本発明化合物および（ｉｉ）医薬的に許容される担体
を含む。
【００５４】 本発明化合物の医薬組成物またはその誘導体は、非経口投与用の溶液剤または
凍結乾燥粉末剤として製剤化することができる。粉末剤は使用前に適当な希釈剤
または他の医薬的に許容される担体を加えることによって再組成することができ
る。液状製剤は一般に、緩衝化された等張性水溶液である。適当な希釈剤の例は
、正常等張性塩類溶液、水中の５％デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリウム
または酢酸アンモニウム溶液である。このような製剤は非経口投与用に特に適当
であるが、経口投与用に用いることもできる。賦形剤、例えばポリビニルピロリ
ジノン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール
、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムを加えるのが望まし
いこともある。別法では、これらの化合物を、経口投与用にカプセル化、錠剤化
、あるいはエマルジョンまたはシロップ中で調製することができる。医薬的に許
容される固形または液状担体を加えて、組成物を高めるか、あるいは安定化する
か、あるいは組成物の調製を容易にすることができる。液状担体には、シロップ
、ラッカセイ油、オリーブ油、グリセリン、塩類溶液、アルコールおよび水が含
まれる。固形担体には、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム、ジヒドレート
、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、ア
カシア、寒天またはゼラチンが含まれる。担体にはまた、持続放出物質、例えば
モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独で、あるい
はワックスとともに含ませてもよい。固形担体の量は変化するが、好ましくは約
２０ｍｇ〜約１ｇ／用量単位の範囲であろう。医薬調製物は、錠剤用には、必要
な場合に、粉砕、混合、顆粒化、および圧縮を含み；硬ゼラチンカプセル剤用に
は粉砕、混合、および充填を含む薬学の慣用技術にしたがって作成する。液状担
体を用いる場合、調製物はシロップ、エリキシル、エマルジョン、または水性ま
たは非水性懸濁剤の剤型であろう。このような液状製剤を直接ｐ.ｏ.投与するか
、あるいは軟ゼラチンカプセルに充填することができる。重量パーセントに基づ
いて、典型的医薬組成物は０．１〜９５％、より好ましくは１〜８０％の活性成
分を含み得る。
【００５５】 適当な医薬組成物の具体例をいくつか、以下の実施例２５に記載する。
【００５６】 典型的には、本発明の医薬組成物を、高血糖症、Ｉ型糖尿病、およびＩＩ型糖
尿病、またはこれらのいずれかの疾患状態の組み合わせの処置においての、この
医薬組成物の用途を示すラベルを有する容器内にパッケージングする。化合物は
食事前に予防的に投与し、食事後一定期間、ＩＩ型糖尿病における過剰なグルコ
ース増加を調節できる。別法では、この化合物を糖尿病患者に投与し、グルコー
スモニター装置で測定するところの、過剰なグルコースレベルの増加を正常化で
きる。最後に、Ｉ型糖尿病患者において見られる非常に少量の残留循環インスリ
ンは身体によって使用され、深刻な脂肪分解およびその結果のケトアシドーシス
を予防することが既知である。これらの化合物を用いて、Ｉ型患者におけるケト
アシドーシスに予防的に対抗できる。これらの化合物の投与すると、血糖を調節
するためでなく、インスリンに容易にアクセスできないＩ型糖尿病患者における
深刻な脂肪分解を阻害するために、インスリン受容体活性化によるケトアシドー
シスからの開放を提供できる。
【００５７】 （ｃ）本発明化合物の使用方法 本発明の化合物は、インスリン受容体の自己リン酸化を刺激することがわかっ
た（以下の実施例１１および１２）。さらに、これらの化合物は培養線維芽細胞
内へのグルコース輸送に作用するインスリンの能力を高めることが示された（以
下の実施例１３）。この化合物はまた、ｄｂ／ｄｂマウスにおいて、インスリン
とは無関係な様式で、より低い血中グルコースレベルを示した（図８および９、
実施例１７；実施例１１、実施例１９）。
【００５８】 本発明化合物のインスリン受容体の自己リン酸化刺激能および細胞内へのグル
コース摂取刺激能（以下の具体的な実施例１１〜２４で示される）は、糖尿病患
者の処置および管理におけるその有用性を示す。いずれかの理論と結び付けるこ
とを意図しないが、本発明化合物は、インスリン受容体のキナーゼ機能に対して
直接作用し、インスリン結合部位における結合に関してインスリンと必ずしも拮
抗せず、またインスリンによって示されるものと同様の機構によって受容体の活
性化に作用しないと考えられる。したがって、これらは直接キナーゼを活性化し
、自己リン酸化させ、インスリンの作用を増強し、外因性基質をリン酸化する受
容体のキナーゼ機能を活性化し、一般に脂肪細胞およびインスリン受容体含有細
胞によるグルコース摂取の増加に作用し、ならびに糖尿病患者において血中グル
コースを低下させることができる。別法では、本発明化合物の活性のおかげで、
これらを用いて、インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激し、インスリンによる
インスリン受容体の活性化を高め、細胞グルコース摂取のインスリンによる刺激
を高め、糖尿病患者においてグルコースの摂取を刺激することができる。したが
って、本発明化合物は哺乳類における高血糖症および糖尿病の処置に有用である
。
【００５９】 本発明の一側面は、インスリン受容体のキナーゼ活性の刺激方法に関する。本
方法は、インスリン受容体またはそのキナーゼ部分を、インスリン受容体のキナ
ーゼ活性を刺激するのに十分な量の本発明化合物と接触させることを含む。イン
スリン受容体のキナーゼ活性を刺激することにより、自己リン酸化ならびに外因
性基質のリン酸化の両者が高められる。インスリン受容体のキナーゼ活性の刺激
はインビボまたはインビトロで生じ得る。インスリン受容体のキナーゼ活性の刺
激方法はまた、場合により、該インスリン受容体をインスリンと接触させること
をさらに含む。
【００６０】 本発明化合物は、インスリン受容体における刺激活性を示し、その後糖尿病性
疾患における潜在的治療効果に関する循環グルコースレベルを低下させることが
示された。同様に、インスリン受容体、したがって循環グルコースに対して同じ
作用を示す他の化合物は糖尿病疾患の処置に有用である可能性がある。本特許出
願内で特許請求されている化合物をモデルとして用いて、インスリン受容体に対
して作用し、それにより糖尿病患者においてグルコースの循環レベルを低下させ
る他の新規物質を発見できる。これらの物質を利用して、新規インスリン受容体
ゴニスト／アクチベーター（活性化剤）およびグルコース低下治療物質を発見す
るプロセスの工程は以下のように達成できる。この化合物は、以下のような他の
化合物の発見に必要な、確認、最適化、ならびに標準化アッセイに利用すること
ができる： １．インスリン受容体キナーゼの原形質キナーゼドメインまたはインスリン受容
体キナーゼを活性化／刺激する物質； ２．インスリン受容体を活性化／刺激する物質； ３．細胞および組織内へのグルコース摂取を刺激する物質； ４．哺乳類における循環グルコースレベルを低下させる物質； ５．ヒトにおける循環グルコースレベルを低下させる物質； ６．細胞および組織における脂肪分解を阻害する物質； ７．哺乳類における脂肪分解を阻害する物質。
【００６１】 これらの化合物は、以下のようなアッセイにおいて改善された活性を示す化合物
を発見するためのベンチマークとして利用することができる： １．インスリン受容体キナーゼの原形質キナーゼドメインまたはインスリン受容
体キナーゼを活性化／刺激するもの； ２．インスリン受容体を活性化／刺激するもの； ３．細胞および組織内へのグルコース摂取を刺激するもの； ４．哺乳類における循環グルコースレベルを低下させるもの； ５．ヒトにおける循環グルコースレベルを低下させるもの； ６．細胞および組織における脂肪分解を阻害するもの； ７．哺乳類における脂肪分解を阻害するもの。
【００６２】 試験化合物のライブラリー内において構造的または化学的性質を比較し、ならび
に／あるいは構造的または化学的性質をマッチさせるアルゴリズムと組み合わせ
、以下のようなバイオアッセイにおける活性を示す化合物を発見するのにこれら
の化合物を利用できる： １．インスリン受容体キナーゼの原形質キナーゼドメインまたはインスリン受容
体キナーゼを活性化／刺激するもの； ２．インスリン受容体を活性化／刺激するもの； ３．細胞および組織内へのグルコース摂取を刺激するもの； ４．哺乳類における循環グルコースレベルを低下させるもの； ５．ヒトにおける循環グルコースレベルを低下させるもの； ６．細胞および組織における脂肪分解を阻害するもの； ７．哺乳類における脂肪分解を阻害するもの。
【００６３】 分子相互作用をモデル化する目的で構造的を比較し、ならびに／あるいは構造を
マッチさせるアルゴリズムと組み合わせて、以下のようなバイオアッセイにおけ
る活性を示す化合物を発見するのにこれらの化合物を利用できる： １．インスリン受容体キナーゼの原形質キナーゼドメインまたはインスリン受容
体キナーゼを活性化／刺激するもの； ２．インスリン受容体を活性化／刺激するもの； ３．細胞および組織内へのグルコース摂取を刺激するもの； ４．哺乳類における循環グルコースレベルを低下させるもの； ５．ヒトにおける循環グルコースレベルを低下させるもの； ６．細胞および組織における脂肪分解を阻害するもの； ７．哺乳類における脂肪分解を阻害するもの。
【００６４】 ＩＩ型糖尿病患者において、ならびに、例えば症候群Ｘのような前糖尿病性危
険要因を示す患者においてさえ、インスリン受容体数が減少しているので、本特
許出願の放射能化合物を用いて、糖尿病を診断できる。単純組織生検の後、組織
サンプルをこれらの放射能化合物に暴露し、生検組織に関する受容体数の測定値
が得られる。低い受容体密度数は次いで、患者における糖尿病または前糖尿病の
診断に用いられ得る。
【００６５】 放射能化合物は長い間、新規薬物の発見において使用されてきた。本特許出願
で特許請求されている化合物はすべて容易に放射性ラベル化され得るものであり
、これを用いて、インスリン受容体に作用する他の新規物質を発見し、これによ
り糖尿病患者の循環グルコースレベルを低下させることができる。これらの物質
を利用して、新規インスリン受容体ゴニスト／アクチベーターおよびグルコース
低下治療物質を発見することができるプロセスは以下のものである。
【００６６】 本特許出願の放射能化合物は、以下のような他の化合物の発見に用いられる、
確認、最適化、ならびに標準化バイオアッセイに利用することができる： １．インスリン受容体キナーゼの原形質キナーゼドメインまたはインスリン受容
体キナーゼを活性化／刺激する物質； ２．インスリン受容体を活性化／刺激する物質； ３．細胞および組織内へのグルコース摂取を刺激する物質； ４．哺乳類における循環グルコースレベルを低下させる物質； ５．ヒトにおける循環グルコースレベルを低下させる物質； ６．細胞および組織における脂肪分解を阻害する物質； ７．哺乳類における脂肪分解を阻害する物質。
【００６７】 本特許出願の放射能化合物は、以下のようなバイオアッセイにおける改善され
た活性を示す化合物を発見するためのベンチマークとして利用することができる
： １．インスリン受容体キナーゼの原形質キナーゼドメインまたはインスリン受容
体キナーゼを活性化／刺激するもの； ２．インスリン受容体を活性化／刺激するもの； ３．細胞および組織内へのグルコース摂取を刺激するもの； ４．哺乳類における循環グルコースレベルを低下させるもの； ５．ヒトにおける循環グルコースレベルを低下させるもの； ６．細胞および組織における脂肪分解を阻害するもの； ７．哺乳類における脂肪分解を阻害するもの。
【００６８】 本発明の別の態様では、インスリン受容体、またはそのキナーゼ部分を、この
インスリン受容体の活性化に十分な量の本発明化合物と接触させることによって
このインスリン受容体を活性化する。標的とされるインスリン受容体は、場合に
より、哺乳類細胞の表面に存在し得る。このような場合、接触は、化合物または
その医薬組成物を哺乳類に投与することによって行う。場合により、この方法は
インスリン受容体をインスリンと接触させることをさらに含み得る。
【００６９】 別の態様では、本発明の化合物を用いて、インスリン受容体を表示する細胞内
へのグルコースの摂取を刺激する。この方法は、場合によりインスリンの存在下
、細胞を、グルコースの細胞内への摂取を刺激するのに十分な量の本発明化合物
と接触させることを含む。標的化細胞は、場合により、哺乳類内にあってよく、
次いで、化合物またはその医薬組成物を哺乳類に投与することによって、受容体
を化合物と接触させる工程を行うことができる。インスリン受容体を表示してい
る細胞へのグルコースの摂取を刺激する方法の１つの態様ではまた、細胞を外因
性インスリンと接触させる。
【００７０】 哺乳類、好ましくはヒトにおける高血糖症の処置方法もまた、本発明によって
考慮される。この方法は、治療有効量の本発明化合物またはその医薬組成物を哺
乳類に投与することを含む。場合により、この方法は、高血糖症に関する１つま
たはそれ以上のさらなる治療または処置形態で哺乳類を処置することをさらに含
み得る。例えば、１つの方法は、本発明化合物に加えて外因性インスリンを哺乳
類に投与することを含み得る。別法として、本発明化合物を、非インスリン薬物
または高血糖症に関する他の別の処置と組み合わせて哺乳類に投与することがで
きる。個々の薬物の量はそれだけでは治療目的の最適状態に及ばないものであっ
てよいが、哺乳類に投与される薬物の組み合わせのトータル量は治療有効量でな
ければならない。
【００７１】 インスリン投与の非常に危険な副作用は、昏睡および可能性として死に関して
潜在性を有するインスリン誘導性高血糖症である。この問題は、インスリンに対
して予期できない応答を示すか、あるいは高度に変化するレベルの循環グルコー
スを有する糖尿病患者において非常に深刻であり得る。これらの患者では、これ
らの化合物を治療用量に及ばないインスリンと同時投与することによって、糖尿
病患者がインスリンを過剰に服用し、昏睡および死のような深刻な結果を被る可
能性を最小にする。これらの化合物は、インスリンの存在または不存在下で、低
血糖の誘導を不可能にすることがわかる。これらはインスリンの有効性を増大さ
せるが、低血糖のような真のインスリン様作用を示さないことがわかる。したが
ってこれらの化合物は有効なインスリン毒性緩和剤（safeners）である。
【００７２】 本発明の１つの態様では、本化合物を用いて哺乳類におけるＩ型糖尿病を処置
する。本方法は、治療有効量の本発明化合物またはその医薬組成物を哺乳類に投
与することを含む。好ましい態様では、哺乳類はヒトである。Ｉ型糖尿病の処置
方法は、場合により、Ｉ型糖尿病に関する１つまたはそれ以上のさらなる治療ま
たは処置で哺乳類を処置することをさらに含み得る。例えば、Ｉ型糖尿病を処置
する方法の１つの態様では、本発明化合物およびインスリンの両者を哺乳類に投
与してもよい。別法として、本発明化合物の投与と組み合わせたＩ型糖尿病のさ
らなる処置形態は、インスリン以外の抗糖尿病性物質、またはＩ型糖尿病に関す
る別の処置形態であり得る。さらに、個々の薬物それぞれの量は、それらの薬物
がＩ型糖尿病の哺乳類に対して単独でデリバリーされた場合に、治療目的の最適
状態に及ばないものであってよいが、哺乳類に投与される抗糖尿病性物質の組み
合わせのトータル量は治療有効量でなければならない。
【００７３】 本発明の別の態様では、本発明化合物を用いて、哺乳類のＩＩ型糖尿病を処置
する。この方法は、治療有効量の本発明化合物またはその医薬組成物を哺乳類に
投与することを含む。さらに好ましい対象はヒトである。
【００７４】 さらに、本発明の他の処置方法と同様に、本方法は、例えばインスリンを哺乳
類に投与することのような、ＩＩ型糖尿病に関する１つまたはそれ以上のさらな
る治療形態で哺乳類を処置することをさらに含み得る。本発明化合物と組み合わ
せて用いた場合に治療的に有効な量のインスリンを哺乳類にデリバリーする。本
発明化合物と組み合わせて用いた場合の、このインスリンの治療有効量は、哺乳
類に単独でデリバリーされる場合に治療的に有効なインスリン量より少ないもの
であり得る。本発明の任意の処置において投与されるインスリンは天然起源から
単離されるか、あるいは組換え物であってよいことが理解される。さらに、本発
明の任意の処置において、インスリンアナログをインスリンと置換することがで
きる。
【００７５】 混合治療による、ＩＩ型糖尿病の処置に関する本発明化合物の使用は、本発明
化合物を非インスリン、抗糖尿病性物質またはＩＩ型糖尿病の他の処置と組み合
わせて、哺乳類に投与することを含み得る。例えば、本発明化合物と組み合わせ
て哺乳類に投与される抗糖尿病性薬物は、場合により、チアゾリジンジオン、例
えばトログリタゾンまたはスルホニル尿素であってよい。混合治療に用いられる
個々の薬物それぞれの量は、その薬物が単独でＩＩ型糖尿病の哺乳類にデリバリ
ーされた場合に治療目的の最適状態に及ばないものであってよいが、ＩＩ型糖尿
病の処置用に哺乳類に投与される薬物の組み合わせ（発明化合物プラスインスリ
ン、および／または他の抗糖尿病性薬物）のトータル量は治療有効量でなければ
ならない。
【００７６】 したがって本発明化合物を用いて、その処置を必要としている患者におけるグ
ルコース摂取を高める。この処置方法は、有効量の本発明の選択化合物を、好ま
しくは医薬的担体に分散して、非経口的に、ならびに経口的に投与することを含
む。活性成分の用量単位は、一般に０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは
０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲か
ら選択されるが、これは、当業者であれば、投与経路、患者の年齢および状態に
応じて容易に決定できる。本発明の化合物は、１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量単位で
最も好ましく投与される。急性または慢性疾患に関して、これらの用量単位を１
日当たり１〜１０回投与することができる。本発明化合物を本発明にしたがって
投与する場合、許容できない中毒学的作用は予期されない。
【００７７】 本発明化合物は、処置される患者および患者の症状の性質に適当な任意の経路
で投与することができる。投与経路には、静脈内、腹腔内、筋肉内、および皮下
注射を含む注射、局所適用、鼻腔スプレー、坐剤などを介する経粘膜または経皮
デリバリーによる投与が含まれ、あるいは経口投与してもよいが、これらに限定
されない。製剤は、場合により、リポソーム性製剤、エマルジョン、粘膜を横切
って薬物を投与するように設計された製剤または経皮製剤であってよい。これら
の投与方法のそれぞれに関して適当な製剤は、例えば Remington's Pharmaceuti
cal Sciences, latest edition, Mack Publishing Company, Easton, PA に見出
すことができる。
【００７８】 本発明化合物に関し、上で詳細に述べた方法、使用、活性、投与および医薬組
成物はＫ＝Ｏである化合物に関して好ましいものである。
【００７９】 （ｄ）実施例 以下に実施例を挙げ、本発明を説明する。この実施例は、いかなる意味におい
ても本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明化合物の製造および使用方
法を示すために提供されるものである。
【００８０】 式Ｉの化合物は以下によって製造され得る： （ｉ）式Ａ
【化２４】 で示される化合物を式Ｂ
【化２５】 で示される化合物と分子間または分子内縮合するか、あるいは式Ａで示される化
合物を式Ｂで示される化合物に加えて（ここに式ＡおよびＢのアミノ基は、場合
により保護形態であり、基：Ｋ＝Ｃ−を提供する活性化二官能性試薬を伴い、こ
こにＫは上記意義を有し；ここにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｘおよ
びＹは本発明の要約の第一の側面にしたがって規定され、ＸはＲ３またはＲ４で
あってよく、ＷＺはＳ＝Ｃ＝またはＯ＝Ｃ＝であってよく、あるいはＷおよびＺ
はＲ３またはＲ４であってよい）； 式Ａで示される化合物および式Ｂで示される化合物の間のリンカーを形成するこ
と； （ｉｉ）１個またはそれ以上の置換基：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６またはＹを
化学生成（chemical elaboration）すること（ここに該置換基は別の置換基に変
換可能である）； （ｉｉｉ）置換基：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６またはＹを一方または両方のナ
フタレン環へ導入すること； （ｉｖ）脱保護； （ｖ）リンカーを生成して、該リンカーを別のリンカーへ変換すること； （ｖｉ）塩形成または相互変換； （ｖｉｉ）エステル加水分解； （ｖｉｉｉ）請求項１の化合物の遊離酸または塩基を遊離すること；または （ｉｘ）立体異性体分離または合成。
【００８１】 詳細は工程（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）に関する典型的な反応を示す、以下のテーブ
ルからわかる。 反応工程式 反応のタイプ Ｉ 環Ａの置換基導入 環Ａの置換基生成（臭素化、アミド形成、加水分解） 縮合してリンカー形成 ＩＩ 縮合してリンカー形成 ＩＩＩ 環Ａの置換基生成（アルキル化、加水分解） 塩の相互変換（ＮＨ４ ＋→Ｎａ＋） ＩＶ 環Ａの置換基生成（アルキル化） Ｖ 縮合してリンカー形成 環Ａの置換基生成（加水分解、酸性化） ＶＩ 分子内縮合してリンカー形成 アミノ基の脱保護 環Ａの置換基生成（加水分解、酸性化） ＶＩＩ 縮合してリンカー形成 環Ａの置換基生成（加水分解、酸性化） ＶＩＩＩ 添加（addition）してリンカー形成（−ＮＨ２＋ＳＣＮ−） リンカー生成
【化２６】 環Ａの置換基生成（加水分解、酸性化） ＩＸ 添加してリンカー形成（−ＮＨ２＋ＳＣＮ−） リンカー生成（アルキル化、アミノ分解） 環Ａの置換基生成（加水分解、酸性化） Ｘ 縮合してリンカー形成。
【００８２】 縮合反応では、２つまたはそれ以上の分子の縮合によって単純物質、例えば水
が放出される。この縮合反応は、有機合成において利用される、任意の多数の出
発物質、例えばジブロモメタンおよびジヨードプロパンを、５０〜１２５Ｃの範
囲の温度で加えることによって生じ得る。式ＡおよびＢ中のＲ３およびＲ４はい
っしょになって−(ＣＨ２)２−、−(ＣＨ２)３−、または (ＣＨ２)４−であっ
てよく、次いで縮合は分子内性である（反応工程式ＶＩを参照）。
【００８３】 １つの置換基を別の置換基に変換することを介する、１つまたはそれ以上の置
換基：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６またはＹの化学生成は、加水分解、塩形成、
酸性化、アルキル化、エステル化、酸化、または還元によって達成することがで
きる。加水分解では、エステルまたはアミド化合物を、水と反応させることによ
って脱離させる。加水分解は酸または塩基によって触媒し、アミドの加水分解は
一般に、エステルの加水分解に必要な条件より活発な条件が必要とされる（例え
ば、より高濃度の硫酸、１〜１００Ｃ、１〜５時間）。加水分解反応はまた、１
００〜１５０Ｃで塩酸水溶液を用いて行うことができ、１８時間もの時間を必要
とし得る。
【００８４】 塩形成では、水酸化ナトリウム水溶液またはトリエタノールアミンのような塩
基性試薬の添加によって、遊離の酸を塩に変換し、この酸の水素イオンの全部ま
たは部分を１つまたはそれ以上の塩基のカチオンで置換する。化合物のその対応
する酸付加塩への変換は、化学量論量の適当な酸、例えば塩酸で処理することに
よって達成する。典型的には、遊離の塩基を極性有機溶媒、例えばメタノールま
たはエタノールに溶解し、この酸をメタノールまたはエタノールに加える。温度
は０〜５０Ｃに維持する。対応する塩は自然に沈殿するか、あるいはより低極性
の溶媒を用いて溶液から析出させることができる。酸性化では、化学化合物を酸
に変換する。
【００８５】 アルキル化では、アルキル基を化合物に付加するか、あるいは置換する。アル
キル化は適当な溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＭＦまたはＴＨＦ中、０〜１６
０Ｃ、典型的には、約２５Ｃ〜還流温度で行い、１〜１８時間ほどが必要とされ
る。最後に、エステル化反応は少なくとも１個のエステル産物を形成させる。簡
単には、この化合物を１．０〜５．０、好ましくは２．０モル等量のアルカノー
ル、チオールまたはアンモニア、モノアルキル、またはジアルキルアミン、また
はヘテロ環式アミノアルカノールと、場合により１．０〜１．５、好ましくは１
．２５モル等量の第三級有機塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジンまたは、
好ましくはトリエチルアミンの存在下、有機溶媒、例えば、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、または好ましくはジクロロメタン中で反応させる。この反応は−
１０〜５０Ｃ、好ましくは室温で、１〜２４時間、好ましくは４時間で生じる。
【００８６】 式Ｉで示される特定の化合物は酸付加を介して製造できる。さらにまた、式Ｉ
で示される化合物はＫ（ここにＫは上記意義を有する）を修飾、例えばＫをアル
キル化し、次いでアミノ置換、ここではアミノ基が、例えば、Ｓ−メチル基のよ
うな脱離基と置き換わることによって製造することができる。
【００８７】 保護基が導入され、最後に除去される場合、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ
ル基に関して適当な保護基は Greene, et al., Protective Groups in Organic
Synthesis, Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991 に記載さ
れているものである。カルボン酸の活性化は、Larock, Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publishers, New York, 1989 に記載の多数の種々の試薬
を用いて達成できる。
【００８８】 実施例１ 化合物３、４、８−１６および１９−９３は反応工程式Ｉおよび反応工程式ＩＩ
にしたがって製造した。
【化２７】 ７−[[(７−スルホ−２−ナフチル)アミノ]カルボニルアミノ]ナフタレン−２−
スルホン酸二ナトリウム塩（化合物３） 水８０ｍＬに懸濁した７−アミノ−ナフタレン−２−スルホン酸５．２５ｇ（
０．０２１mol）に、１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液６．５ｍＬ（０．０６５mol）を加
え、水３０ｍＬおよび、ＴＨＦ３０ｍＬ中のトリホスゲン３．２０ｇ（０．０１
１mol）の溶液を滴下して希釈し、反応液のｐＨが８以上に維持されるように変
更した。ＴＬＣ（６：２：１ 酢酸エチル：イソプロパノール：水）によって反
応が完了した後、ＨＣｌ水溶液でｐＨを１に下げ、回転式蒸発によって揮発性物
質を除去した。固形生成物を減圧ろ過によって集め、水で洗浄した。これにより
化合物３（３．４１ｇ）を得た。
【００８９】 ４−ヒドロキシ−７−[[(５−ヒドロキシ−７−スルホ(２−ナフチル))アミノ]
カルボニルアミノ]ナフタレン−２−スルホン酸二ナトリウム塩（化合物４） １Ｎ ＮａＯＨ水溶液４５ｍＬおよび水５０ｍＬに溶解した７−アミノ−４−
ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸１０．７７ｇ（０．０４５moles）に、
酢酸ナトリウム３．７０ｇ（０．０４５moles）を加えた。この溶液のｐＨは９
より高かった。この反応物を氷−水浴中、５℃下に冷却した。次いで、ＴＨＦ１
５ｍＬに溶解したトリホスゲン２．２３ｇ（０．０４５mole）を３回で加えた。
この反応物のｐＨは４〜５に下がり、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を滴加することによ
って７〜８に再調節した。ＴＬＣ（６：２：１ 酢酸エチル：イソプロパノール
：水）は反応が完了しなかったことを示した。ＴＨＦ１０ｍＬ中の、さらに２．
２０グラム（０．０４５moles）のトリホスゲンを、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液の添加
によってｐＨを７より高く保ちながら少しずつ加えた。ＴＬＣによって反応の完
了が示されたとき、ＨＣｌ水溶液によってｐＨを１に下げ、回転式蒸発によって
揮発性物質を除去した。固形生成物を減圧ろ過によって集めた。これにより、化
合物４（１０．８５ｇ）を得た。
【００９０】 ４−メチルフェニル ３−アミノベンゼンスルホナート（化合物５) クロロホルム２５０ｍＬ中に溶解したｐ−クレゾール（４−メチルフェノール
）５０ｇ（０．４６３mole）およびピリジン３７ｍＬ（０．４５８mole）に、３
−ニトロベンゼンスルホニルクロライド５０ｇ（０．２２６mole）を加えた。反
応物を室温で攪拌しておいた。２時間後、ＴＬＣによって反応の完了が示され、
回転式蒸発によって揮発性物質を除去した。得られた残留物を０．５Ｍ 重炭酸
ナトリウム４００ｍＬで処理した。不溶性生成物を集め、重炭酸ナトリウム（２
回、各２００ｍＬ）および水（２回、各３００ｍＬ）で洗浄した。次いで固形物
をメタノール（２００ｍＬ）、次いで水（２００ｍＬ）で処理した。この固形物
を減圧ろ過によって集め、水で洗浄した。この固形物を、濃縮したＨＣｌ ２５
０ｍＬに溶解した塩化スズ（ＩＩ）１７０ｇ（０．８９７mole）で処理した。こ
の反応物を室温で４０時間攪拌しておいた。ＴＬＣによって反応が完了しなかっ
たことを示されたので、この反応物を５０Ｃで２７時間加熱した。固形沈殿を減
圧ろ過によって集め、６Ｎ ＨＣｌで洗浄した。この固形物を酢酸エチルおよび
水で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
ろ過し、揮発性物質を回転式蒸発によって除去し、化合物５（４２．５ｇ）を油
状物として得、これを静置して固化した。
【００９１】 Ｎ−[７−(クロロスルホニル)(２−ナフチル)][[７−(クロロスルホニル)(２−
ナフチル)]アミノ]カルボキサミド（化合物６） 化合物３（２．３５ｇ、４．８６mmol）にスルホラン１１６ｍＬ、アセトニト
リル２５ｍＬ、オキシ塩化リン３１ｍＬ、およびジメチルアセトアミド１ｍＬを
加えた。この反応物を室温で７２時間攪拌しておいた。これによりほとんど透明
の溶液が得られた。この反応物を氷１．５Ｌ上に注ぎ、フラスコを氷浴に置いた
。すべての氷が融解した後、固形物を減圧ろ過によって集め、水で洗浄した。こ
の固形物を高度な減圧下で２４時間乾燥した。これにより化合物６（２．５６ｇ
）を得た。
【００９２】 ７−[[(７−(クロロスルホニル)−５−ヒドロキシ(２−ナフチル))アミノ]カル
ボニルアミノ]−４−ヒドロキシナフタレン−２−スルホニルクロライド（化合
物７） オキシ塩化リン８ｍＬに懸濁した化合物４（５００ｍｇ、０．９１２mmol）に
１：１（ｖ：ｖ）のスルホラン：アセトニトリル２５ｍＬおよびジメチルアセト
アミド０．５ｍＬを加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌しておいた。
この反応物は透明な溶液になり、これを氷５００ｍＬ上に注いだ。この氷混合物
を氷浴に置き、室温まであたためた。得られた固形物を減圧ろ過によって集め、
水で洗浄した。固形物を高度な減圧下で２４時間乾燥した。これにより化合物７
（４１２ｍｇ）を得た。
【００９３】 ７−[([７−[([３−[(４−メチルフェニル)オキシスルホニル]フェニル]アミノ)
スルホニル]−２−ナフチル]アミノ)カルボニルアミノ]ナフタレン−２−スルホ
ン酸（化合物８）および４−メチルフェニル ３−[([７−[(Ｎ−[７−[([３−[(
４−メチルフェニル)オキシスルホニル]フェニル]アミノ)スルホニル]−２−ナ
フチル]カルバモイル)アミノ]−２−ナフチル]スルホニル)アミノ]ベンゼンスル
ホナート（化合物９） ピリジン４０ｍＬに溶解した４−メチルフェニル ３−アミノベンゼンスルホ
ナート（化合物５）２５０ｍｇ（０．９５mmole）に、ＴＨＦ５ｍＬ中の化合物
６（２５０ｍｇ、０．４９mmole）の溶液を加えた。この反応物を室温で３時間
攪拌した。次いでこの反応物を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌで抽出した。酢酸
エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、揮発性物質を回転式蒸発によっ
て除去した。生成物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）バッファー系（バッファー
Ａ：アセトニトリル５％、水９５％、ＴＦＡ０．０５％；バッファーＢ：アセト
ニトリル９５％、水５％、ＴＦＡ０．０５％；３５ｍＬ／分、０−１００％Ｂ、
４５分）を用いる逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣ（Ｃ１８、３０Ｘ２５０ｍｍカラム）に
よって精製した。初期溶出化合物を含むフラクションをまとめ、凍結乾燥して化
合物８（９ｍｇ）を得た。後期溶出化合物を含むフラクションをまとめ、凍結乾
燥して化合物９（５１ｍｇ）を得た。
【００９４】 ４−ヒドロキシ−７−［（［５−ヒドロキシ−７−［（［３−［（４−メチルフ
ェニル）オキシスルホニル］フェニル］アミノ）スルホニル］−（２−ナフチル
）］アミノ）カルボニルアミノ］ナフタレン−２−スルホン酸（化合物１０）お
よび３−［（［４−ヒドロキシ−７−［（Ｎ−［５−ヒドロキシ−７−［（［３
−［（４−メチルフェニル）オキシスルホニル］フェニル］アミノ）スルホニル
］（２−ナフチル）］カルバモイル）アミノ］−２−ナフチル］スルホニル）ア
ミノ］ベンゼンスルホン酸４−メチルフェニル（化合物１１） ピリジン（４０ｍＬ）に溶解した３−アミノベンゼンスルホン酸４−メチルフ
ェニル（化合物５）（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）に化合物７のＴＨＦ（５
ｍＬ）溶液（２６５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を周囲温度で
３時間攪拌した。次いで、反応系を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌで抽出した。
酢酸エチル層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、ろ過し、揮発性物質をロー
タリーエバポレーションにより取り除いた。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）緩衝系
（緩衝液Ａ：５％アセトニトリル、９５％水、０．０５％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：９
５％アセトニトリル、５％水、０．０５％ＴＦＡ；３５ｍＬ／分、６０分中０〜
１００％Ｂ）を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、３０×２５０ｍｍカラム）により
生成物を精製した。より早く溶出する化合物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して
化合物１０（１５ｍｇ）を得た。より遅く溶出する化合物を含む画分を合わせ、
凍結乾燥して化合物１１（６５ｍｇ）を得た。
【００９５】 ７−［［（７−［［（３−スルホフェニル）アミノ］スルホニル］−２−ナフチ
ル）アミノ］カルボニルアミノ］ナフタレン−２−スルホン酸２ナトリウム塩（
化合物１２） 化合物８（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）に５Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加
した。反応系を周囲温度で６時間攪拌した。反応系を６Ｎ ＨＣｌを用いて酸性
化し、この溶液を小さい逆相（Ｃ１８）固相抽出カラムに添加した。カラムをＨ ２ Ｏで洗浄し、続いて５０：５０（ｖ：ｖ）ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏで洗浄して生成
物を溶出した。これにより、化合物１２（５ｍｇ）を得た。
【００９６】 ３−［［（７−［［Ｎ−（７−［［（３−スルホフェニル）アミノ］スルホニル
］−２−ナフチル）カルバモイル］アミノ］−２−ナフチル）スルホニル］アミ
ノ］ベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩（化合物１３） 化合物９（３５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）に５Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添
加した。反応系を周囲温度で６時間攪拌した。反応系を６Ｎ ＨＣｌを用いて酸
性化させ、この溶液を小さい逆相（Ｃ１８）固相抽出カラムに添加した。カラム
をＨ２Ｏで洗浄し、続いて５０：５０（ｖ：ｖ）ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏで洗浄して
生成物を溶出させた。これにより、化合物１３（２６ｍｇ）を得た。
【００９７】 ４−ヒドロキシ−７−［［（５−ヒドロキシ−７−［［（３−スルホフェニル）
アミノ］スルホニル］（２−ナフチル））アミノ］カルボニルアミノ］ナフタレ
ン−２−スルホン酸（化合物１４） この化合物は、化合物１２の合成に関して記載した手順にしたがって、化合物
１０から製造した。
【００９８】 ３−［［（４−ヒドロキシ−７−［［Ｎ−（５−ヒドロキシ−７−［［（３−ス
ルホフェニル）アミノ］スルホニル］（２−ナフチル））カルバモイル］アミノ
］−２−ナフチル）スルホニル］アミノ］ベンゼンスルホン酸（化合物１５） この化合物は、化合物１２の合成に関して記載した手順にしたがって、化合物
１０から製造した。
【００９９】 ３−ブロモ−７−［［（６−ブロモ−５−ヒドロキシ−７−スルホ（２−ナフチ
ル）アミノ］カルボニルアミノ］−４−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸
二ナトリウム塩（化合物１６） 化合物４（１２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）およびジオキサン
（２ｍＬ）の溶液に、臭素の四塩化炭素溶液（３００μＬ、１Ｍ）を添加した。
１時間後、さらに２００μＬの臭素溶液を反応系に添加した。さらに１時間後、
さらなる臭素溶液（１５０μＬ）を反応系に添加した。３０分後、反応系をＴＨ
Ｆ（１００ｍＬ）に注ぎ、茶色の沈殿物を生成させてバキュームろ過により回収
した。所望の生成物をシリカゲルのカラムのクロマトグラフィー（５：２：１
酢酸エチル：イソプロパノール：水）により精製して化合物１６（１７ｍｇ）を
得た。
【０１００】 実施例２ 本発明の化合物についての別の合成方法を反応工程式ＩＩに記載する。この方法
は大量の所望の生成物を合成するために有用であり、化合物１５の合成により例
示される。
【０１０１】
【化２８】
【０１０２】 ６−（アセチルアミノ）−３−（クロロスルホニル）ナフチルアセテート（化合
物１７） 化合物２（５０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）に酢酸無水物（１００ｍＬ）および
ピリジン（１００ｍＬ）を添加した。反応系を周囲温度で１６時間攪拌させた。
固体沈殿物を減圧ろ過により回収した。これにより生成物（８３ｇ）を得、高減
圧下にて乾燥させた。この固体に、オキシ塩化亜リン（２６０ｍＬ）を添加した
。この懸濁物を周囲温度で１６時間攪拌した。次いで、この暗色の溶液を氷（３
Ｌ）に注いだ。全ての氷が溶けた後（約３時間後）、減圧ろ過により固体を回収
し、水で洗浄した。固体を減圧下にて乾燥させて化合物１７（５０ｇ）を得た。
【０１０３】 ３−［［（７−アミノ−４−ヒドロキシ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ］
ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（化合物１８） ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解した化合物５（２５ｇ、０．０９５ｍｏｌ）に
、ピリジン（８．１ｍＬ）を添加した。次いで、化合物１７（３６．３ｇ、０．
１０６ｍｏｌ）を添加し、続いてさらにＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加した。反応
系を周囲温度で１６時間攪拌した。次いで、揮発性物質を取り除き、得られた残
渣を酢酸エチルと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。酢酸エチル層をブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウムで処理し、ろ過し、揮発性物質をロータリーエバポレー
ションにより取り除いた。得られた固体を５Ｎ ＮａＯＨ（２２０ｍＬ）および
ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を８０℃で５時間加熱した。次いで、
濃ＨＣｌを用いて溶液のｐＨを１まで低下させた。減圧ろ過により固体を回収し
、次いで水（２００ｍＬ）および５Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液
を加熱して濁った溶液を得、これを熱いままろ過して清澄な溶液を得た。この溶
液を水で１．５Ｌまで希釈し、次いでｐＨを６Ｎ ＨＣｌを用いて１に調節した
。固体の沈殿物が形成した。懸濁液を冷蔵庫で一晩冷却し、固体を減圧ろ過によ
り回収して乾燥後に化合物１８を得た（２１ｇ）。
【０１０４】 ３−［［（４−ヒドロキシ−７−［［Ｎ−（５−ヒドロキシ−７−［［（３−ス
ルホフェニル）アミノ］スルホニル］（２−ナフチル））カルバモイル］−アミ
ノ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ］ベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩（
化合物１５） 化合物１８（１７．７ｇ、０．０４５ｍｏｌ）に、酢酸緩衝液（１Ｍ ＮａＯ
ＡＣ／ＨＯＡｃ、ｐＨ４．６）（２５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加
した。これは、暗い茶色の溶液を形成した。上記の溶液にトリホスゲンのＴＨＦ
（４０ｍＬ）溶液（４．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を３時間１０分かけて滴下した。
ＨＰＬＣは、反応が完了していることを示した。この反応系を濃ＨＣｌ（１５ｍ
Ｌ）を用いて酸性化した。ロータリーエバポレーションにより揮発性物質を全て
取り除き、得られた膠状物質をアセトニトリル、アセトニトリル／ヘプタン、次
いでヘプタンからストリッピングした。得られた固体を加熱しながら水（１４０
ｍＬ）に溶解した。次いで、ブライン（２５０ｍＬ）を添加した。固体沈殿物が
生じた。フラスコを４℃に１５時間保ち、次いで固体を減圧ろ過により回収した
。固体を少量の氷冷した３：１の水：ブラインで洗浄した。高減圧下にて乾燥さ
せた後、化合物１５を得た（１９．２ｇ）。以下の化合物（表１）を、反応工程
式Ｉまたは反応工程式ＩＩに概説したものおよび化合物３〜１８の合成について
の上の手順中に詳述したものと同一の一般的な手順にしたがって製造した。化合
物１９〜９１の合成のために化合物５の代わりに使用した種々の分子は、市販の
供給業者から購入したか、または当業者に公知の標準的な方法により製造したか
のいずれかである。酸性の基を有する表１の化合物は、遊離酸の形態で示す。
【０１０５】
【表１】
【０１０６】
【表２】
【０１０７】
【表３】
【０１０８】
【表４】
【０１０９】
【表５】
【０１１０】
【表６】
【０１１１】
【表７】
【０１１２】 実施例３ 化合物９４〜１０２は、反応工程式ＩＩＩに概説した手順にしたがって合成した
。
【０１１３】
【化２９】
【０１１４】 ７−［（［５−［（エトキシカルボニル）メトキシ］−７−スルホ（２−ナフチ
ル）］アミノ）カルボニルアミノ］−４−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン
酸，二アンモニウム塩（化合物９４）および４−［（エトキシカルボニル）メト
キシ］−７−［（［５−エトキシカルボニル）メトキシ］−７−スルホ（２−ナ
フチル）］アミノ）−カルボニルアミノ］ナフタレン−２−スルホン酸，二アン
モニウム塩（化合物９５） エタノール（５０ｍＬ）中に懸濁した化合物４（２７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ
）に、ナトリウムエトシキドのエタノール溶液（０．２Ｍ、２．５ｍＬ）を添加
した。次いで、ブロモ酢酸エチル（５６μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混
合物を攪拌し、２時間還流した。次いで、固体をろ過により取り除き、揮発性物
質をろ液から取り除いて粗生成物を得た（２２０ｍｇ）。酢酸アンモニウム（Ｎ
Ｈ４ＯＡｃ）緩衝系（緩衝液Ａ：５％アセトニトリル、９５％水、５０ｍＭ Ｎ
Ｈ４ＯＡｃ；緩衝液Ｂ：７０％アセトニトリル、３０％水、１５ｍＭ ＮＨ４Ｏ
Ａｃ；１５ｍＬ／分、３０分間で０〜１００％Ｂ）を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ
１８、２０×２５０ｍｍカラム）により、生成物を精製した。より早く溶出する
化合物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して化合物９４を得た（６０ｍｇ）。より
遅く溶出する化合物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して化合物９５を得た（３２
ｍｇ）。
【０１１５】 ２−（６−［［Ｎ−（５−ヒドロキシ−７−スルホ（２−ナフチル））カルバモ
イル］アミノ］−３−スルホナフチルオキシ）酢酸二ナトリウム塩（化合物９６
） 化合物９４（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に５Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添
加した。溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。水性ＨＣｌを用いてｐＨを１まで
低下させ、得られた固体を減圧ろ過により回収して化合物９６（１６ｍｇ）を得
た。
【０１１６】 ２−［６−（［Ｎ−［５−（カルボキシメトキシ）−７−スルホ（２−ナフチル
）］カルバモイル］アミノ）−３−スルホナフチルオキシ］酢酸二ナトリウム塩
（化合物９７） 化合物９５を、化合物９４に関して上に記載したように処理して化合物９７を
得た（１１ｍｇ）。
【０１１７】 以下の化合物（表２）は、反応工程式ＩＩＩに概説したものおよび化合物９４
〜９７の合成についての上の手順中に詳述したものと同一の一般的な手順にした
がって製造した。化合物９８〜１０２の合成のためにブロモ酢酸エチルの代わり
に使用した種々の分子は、市販の供給業者から購入したか、または当業者に公知
の標準的な方法により製造したかのいずれかである。表２中の化合物は全て遊離
酸の形態で示す。
【０１１８】
【表８】
【０１１９】 実施例４ 化合物１０３〜１０５は、反応工程式ＩＶに概説した手順にしたがって合成し
た。
【０１２０】
【化３０】
【０１２１】 ３−［メチル［（７−［［（７−［［メチル（３−スルホフェニル）アミノ］ス
ルホニル］（２−ナフチル））アミノ］カルボニルアミノ］−（２−ナフチル）
）スルホニル］アミノ］ベンゼンスルホン酸二カリウム塩（化合物１０３） 化合物１３（５９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し
た。次いで、炭酸カリウム（３８ｍｇ）を添加した。攪拌した懸濁液を油浴中で
７０℃で加熱した。次いで、ヨードメタン（３６μＬ）を添加した。反応系を３
時間加熱し、次いで揮発性物質をロータリーエバポレーションにより除去した。
得られた固体を水に溶解し、Ｃ１８固相抽出カラムに添加した。カラムを９カラ
ム容量の水で洗浄した。生成物を８０％アセトニトリルで溶出し、揮発性物質を
エバポレーションした後に化合物１０３を得た（５５ｍｇ）。
【０１２２】 化合物１０４および１０５（表３）を、ヨウ化メチルの代わりに臭化アリル、
化合物１３の代わりに化合物４８を使用したことを除いては、化合物１０３の合
成について上に記載したものと同一の一般的な手順により製造した。酸性の基を
有する表３中の化合物は、遊離酸の形態で示す。
【０１２３】
【表９】
【０１２４】 実施例５ 化合物１１２〜１１４および１１６を、反応工程式Ｖに概説する手順にしたがっ
て合成した。
【０１２５】
【化３１】
【０１２６】 ７−（フルオレン−９−イルオキシカルボニルアミノ）ナフタレン−２−カルボ
ン酸（１０７） ７−アミノナフタレン−２−カルボン酸（１０６；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｈ．Ａ
．およびＲｏｙｌｅ，Ｆ．Ａ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９２６，８４に記載
の手順にしたがって製造）（０．５０４ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン
（１０ｍＬ）、１０％炭酸ナトリウム（５ｍＬ）および水（３５ｍＬ）を添加し
た。この清澄な溶液に、クロロギ酸９−フルオレニルメチル（０．７８６ｇ、２
．９７ｍｍｏｌ）を数回に分けて１５分間で添加した。３時間後、反応系を１Ｎ
ＨＣｌで酸性化し、得られた白色の沈殿物を減圧ろ過により回収した。この固
体をジエチルエーテル中に懸濁し、攪拌して微細な沈殿物を得、これを減圧ろ過
により回収した。これにより、化合物１０７を得た（０．９４８ｇ）。
【０１２７】 ３−［［７−（フルオレン−９−イルオキシカルボニルアミノ）−２−ナフチル
］カルボニルアミノ］ベンゼンスルホン酸４−メチルフェニル（化合物１０８） 化合物１０７（１０４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、クロロホルム（６．５
ｍＬ）、塩化チオニル（１．３ｍＬ）およびピリジン（１００μＬ）を添加した
。反応系を周囲温度で３時間攪拌し、次いで全ての揮発性物質を減圧下で除去し
た。残査をクロロホルムから２回ストリッピングした。クロロホルム（１５ｍＬ
）中に懸濁した、この得られた固体に３−アミノベンゼンスルホン酸４−メチル
フェニル（化合物５）（７４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびピリジン（２７
μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、クロロホルム溶液（１．５ｍＬ）として添加し
た。反応系を周囲温度で１６時間攪拌し、この後に酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣ
ｌ（水性）との間で分配した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過し、
揮発性物質を減圧下で取り除いた。得られた残渣をジエチルエーテルで処理し、
固体沈殿物を減圧ろ過により回収した。これにより化合物１０８を得た（１１０
ｍｇ）。
【０１２８】 ３−［［（７−アミノ−２−ナフチル）スルホニル］アミノ］ベンゼンスルホン
酸４−メチルフェニル（化合物１１０） 化合物１０８（１０４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（９ｍＬ）およびピ
ペリジン（３６０μＬ）を添加した。得られた清澄な溶液を６時間攪拌した。次
いで、反応系を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌ（水性）で抽出した。乾燥させた
有機層（硫酸マグネシウム）をろ過し、揮発性物質を減圧下で除去した。得られ
た残渣をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）
およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加して沈殿物を形成し、遠心分離によ
り回収した。乾燥後、化合物１１０を塩酸塩として得た（７５ｍｇ）。
【０１２９】 ３−［（［７−［（Ｎ−［７−［（［３−［（４−メチルフェニル）オキシスル
ホニル］フェニル］アミノ）スルホニル］−２−ナフチル］カルバモイル）アミ
ノ］−２−ナフチル］スルホニル）アミノ］ベンゼンスルホン酸４−メチルフェ
ニル（化合物１１２） ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した化合物１１０（７５ｍｇ、０
．１７ｍｍｏｌ）に、数回に分けて、交代で、水（１ｍＬ）中の５Ｎ ＮａＯＨ
（水性）の溶液（２８０μＬ）、続いてＴＨＦ（１ｍＬ）中のトリホスゲン（５
４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。固体沈殿物が形成されて清澄な溶
液が形成されるまで揮発性物質を除去した。溶液をデカントし、固体をジクロロ
メタンに溶解して、３回エバポレートした。これによりジクロロメタン不溶性生
成物が生じ、これを減圧ろ過により回収して化合物１１２を得た（２４ｍｇ）。
【０１３０】 ３−［［（７−［［Ｎ−（７−［［（３−スルホフェニル）アミノ］スルホニル
］−２−ナフチル）カルバモイル］アミノ］−２−ナフチル）スルホニル］アミ
ノ］ベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩（化合物１１４） 化合物１１２（２０ｍｇ、０．０２ｍｏｌ）に、メタノール中１．３７Ｍナト
リウムメトキシド（１．５ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）を
添加した。得られた溶液を周囲温度で２日間攪拌した。反応系を１Ｎ ＨＣｌ（
水性）を用いて酸性化し、有機揮発性物質を減圧下で取り除いた。固体沈殿物を
減圧ろ過により回収して化合物１１４（１５ｍｇ）を得た。
【０１３１】 ３−（［７−［（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニルアミノ］−２−ナ
フチル］カルボニルアミノ）安息香酸メチル（化合物１０９） 化合物１０７（３０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、クロロホルム（１０ｍＬ
）、塩化チオニル（３．５ｍＬ）、ピリジン（１８０μＬ）を添加した。反応系
を周囲温度で３時間攪拌し、続いて揮発性物質をロータリーエバポレーションに
より除去した。得られた残渣を２回、クロロホルムからストリッピングした。次
いで、クロロホルム（５０ｍＬ）、メチル−３−アミノベンゾエート（１２４ｍ
ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１００μＬ）を添加した。反応系を周
囲温度で１６時間攪拌した。反応系を１Ｎ ＨＣｌ（水性）で２回抽出し、水で
１回抽出した。乾燥（硫酸マグネシウム）させた有機層をろ過し、揮発性物質を
ロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残渣をメタノールで処理
して固体沈殿物を形成させ、減圧ろ過により回収した。これにより化合物１０９
（３８０ｍｇ）を得た。
【０１３２】 ３−［（７−アミノ−２−ナフチル）カルボニルアミノ］安息香酸メチル（化合
物１１１） 化合物１０９（３８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（３０ｍ
Ｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）を添加した。得られた清澄な
溶液を３時間攪拌した。次いで、反応系を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌ（水性
）を用いて抽出した。乾燥（硫酸マグネシウム）させた有機層をろ過し、揮発性
物質を減圧下で除去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、ジエチルエ
ーテル中１ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し
て沈殿物を形成させて減圧ろ過により回収した。乾燥後、化合物１１１を塩酸塩
として得た（２１２ｍｇ）。
【０１３３】 ３−［（７−［［Ｎ−（７−［Ｎ−［３−（メトキシカルボニル）フェニル］カ
ルバモイル］−２−ナフチル）カルバモイル］アミノ］−２−ナフチル）カルボ
ニルアミノ］安息香酸メチル（化合物１１３） ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した化合物１１１（２１ｍｇ、０
．０７ｍｍｏｌ）に、数回に分けて交代で水（１ｍＬ）中の５Ｎ ＮａＯＨ（水
性）（１１２μＬ）の溶液を添加し、続いてトリホスゲン（１ｍＬ）のＴＨＦ（
２ｍＬ）溶液（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応系を１Ｎ
ＨＣｌで酸性化し、固体沈殿物が形成され、清澄な溶液になるまで揮発性物質を
除去した。固体を減圧ろ過により回収して化合物１１３を得た（２１ｍｇ）。
【０１３４】 ３−［（７−アミノ−２−ナフチル）カルボニルアミノ］安息香酸（化合物１１
５） 化合物１１１（５１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、メタノール（１ｍＬ）、水
（１ｍＬ）および１Ｎの水酸化リチウム（水性）（８００μＬ）を添加した。反
応系を周囲温度で１６時間攪拌した。溶液のｐＨを１Ｎ ＨＣｌ（水性）を用い
て３まで低下させ、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた固体を水中に懸濁
し、減圧ろ過により回収した。これにより化合物１１５を得た（１６ｍｇ）。
【０１３５】 ３−（［７−［（Ｎ−［７−［Ｎ−（３−カルボキシフェニル）カルバモイル］
−２−ナフチル］カルバモイル）アミノ］−２−ナフチル］カルボニルアミノ）
安息香酸（化合物１１６） ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した化合物１１５（１０ｍｇ、０
．０３ｍｍｏｌ）に、数回に分けて交代で水（０．２ｍＬ）中の５Ｎ ＮａＯＨ
（水性）の溶液（４０μＬ）続いてＴＨＦ（０．２ｍＬ）中トリホスゲン（４ｍ
ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応系を１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性
化し、揮発性物質を減圧下で除去した。固体を減圧ろ過により回収して化合物１
１６（９ｍｇ）を得た。
【０１３６】 上記の手順により製造した化合物１１２〜１１４および１１６を、表４に示す
。酸性の基を有する化合物は遊離酸の形態で示す。
【０１３７】
【表１０】
【０１３８】 実施例６ 化合物１２２および１２３を反応工程式ＶＩに概説する手順にしたがって合成し
た。
【０１３９】
【化３２】
【０１４０】 ７−（［２−［（７−スルホ−２−ナフチル）アミノ］エチル］アミノ）ナフタ
レン−２−スルホン酸，二カリウム塩（化合物１１７） ７−アミノ−２−ナフタレン−スルホン酸（化合物１）（２．０４ｇ、９．１
５ｍｍｏｌ）に乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加した。攪拌した懸濁液を１１０℃
で加熱し、次いで炭酸カリウム（１．４ｇ）、続いて１，２−ジブロモエタン（
４００μＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を１８時間１１０℃に維持し
、さらに１８時間８０℃に維持した。次いで、反応系を周囲温度まで冷却させた
。得られた不溶性の沈殿物を減圧ろ過により回収し、メタノールで洗浄した。粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６：２：１の酢酸エチル：イソ
プロパノール：水）により精製した。これにより、化合物１１７を得た（５９６
ｍｇ）。
【０１４１】 ７−（（フルオレン−９−イルメトキシ）−Ｎ−［２−［（フルオレン−９−イ
ルメトキシ）−Ｎ−（７−スルホ（２−ナフチル））カルボニルアミノ］エチル
］カルボニルアミノ）ナフタレン−２−スルホン酸，二ナトリウム塩（化合物１
１８） 化合物１１７（２５９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に水（２５ｍＬ）および炭酸
ナトリウム（２０７ｍｇ）を添加した。次いで、ジオキサン（２０ｍＬ）を添加
した。この攪拌した、濁った溶液に、クロロギ酸９−フルオレニルメチル（ＦＭ
ＯＣ−Ｃｌ）（２９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、数回に分けて添加した。２時
間後、さらにＦＭＯＣ−Ｃｌ（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応系
を周囲温度で１２時間攪拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーションによ
り除去し、得られた固体を水に溶解し、凍結乾燥した。この粗生成物を、さらに
精製を行うことなく使用した。
【０１４２】 ５−［（［７−［（フルオレン−９−イルメトキシ）−Ｎ−（２−［（フルオレ
ン−９−イルメトキシ）−Ｎ−［７−（［［４−ヒドロキシ−３−（メトキシカ
ルボニル）フェニル］アミノ］スルホニル）（２−ナフチル）］カルボニルアミ
ノ］エチル）カルボニルアミノ］（２−ナフチル）］スルホニル）アミノ］−２
−ヒドロキシ安息香酸メチル（化合物１１９） 生成物である化合物１１８の全てに、オキシ塩化亜リン（１５ｍＬ）を添加し
た。この懸濁物を周囲温度で２４時間攪拌した。黄色の懸濁物を氷（７００ｍＬ
）上に注いだ。氷が溶けた後に、黄色の固体を減圧ろ過により回収し、水で洗浄
した。固体を減圧下で一晩乾燥させて中間体である塩化ジスルホニル（１９４ｍ
ｇ）を得た。この固体にＴＨＦ（３ｍＬ）を添加し、続いてＴＨＦ（１．５ｍＬ
）中の５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（７２ｍｇ、０．４３ｍｍｏ
ｌ）およびピリジン（４１μＬ）の溶液を添加した。反応系を周囲温度で１２時
間攪拌した。反応系を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌの間で分配した。有機層を
乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、揮発性物質をロータリーエバポレーションに
より除去した。得られた固体を、ジクロロメタン中０．５％メタノールで溶離す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより化合物１１
９（１１６ｍｇ）を得た。
【０１４３】 ２−ヒドロキシ−５−［（［７−［（２−［［７−（［［４−ヒドロキシ−３−
（メトキシカルボニル）フェニル］アミノ］スルホニル）−（２−ナフチル）］
アミノ］エチル）アミノ］（２−ナフチル）］スルホニル）アミノ］安息香酸メ
チル（化合物１２０） 化合物１１９（９９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に５％（ｖ／ｖ）ピペラジンの
ＴＨＦ溶液（９ｍＬ）を添加した。懸濁物を周囲温度で２４時間攪拌した。反応
物を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌの間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、ろ過し、揮発性物質をロータリーエバポレーションにより除去した。生
成物を、ジクロロメタン中１％メタノール、次いでジクロロメタン中２％メタノ
ールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これによ
り化合物１２０（６４ｍｇ）を得た。
【０１４４】 ５−（［［７−（［２−［（７−［［（３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニ
ル）アミノ］スルホニル］（２−ナフチル））アミノ］エチル］−アミノ）（２
−ナフチル）］スルホニル］アミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸（化合物１２１
） 化合物１２０（６４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、飽和炭酸ナトリウム（２０
ｍＬ）、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４）（７６ｍｇ）およびＤＭＦ
（２ｍＬ）を添加した。反応系を周囲温度で２２時間攪拌した。次いで、反応系
を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）
、ろ過し、揮発性物質をロータリーエバポレーションにより除去した。生成物を
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）緩衝系（緩衝液Ａ：５％アセトニトリル、９５％水
、０．０５％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０．０５％Ｔ
ＦＡ；１７ｍＬ／分；１０分で０〜５０％Ｂ、１７分間で５０％Ｂ、２０分で５
０〜１００％Ｂ）を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２５０×２０ｍｍカラム）に
より精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して化合物１２１（２４ｍ
ｇ）を得た。
【０１４５】 ５−［（［７−［３−（７−［［（３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニル）
アミノ］スルホニル］（２−ナフチル））−２−オキソイミダゾリジニル（ｏｘ
ｏｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）］−（２−ナフチル）］スルホニル）アミノ
］−２−ヒドロキシ安息香酸（化合物１２２） 飽和炭酸ナトリウム（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の化合物１２１（８ｍｇ
、０．０１１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に溶解したトリホスゲン（
３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加は１５分かけて行った。ＨＰＬ
Ｃによると反応が不完全であると判断されるので、さらにＴＨＦ（０．５ｍＬ）
中のトリホスゲン（４．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を前記のように添加した
。２時間後、反応系を６Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し、沈殿物を形成させた。懸
濁物を凍結乾燥させた。得られた固体をジメチルスルホキシド／水／アセトニト
リルに溶解し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）緩衝系（緩衝液Ａ：５％アセトニト
リル、９５％水、０．０５％ＴＦＡ；緩衝液Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水
、０．０５％ＴＦＡ；１９ｍＬ／分；２０分で０〜１００％Ｂ）を用いる逆相Ｈ
ＰＬＣ（Ｃ１８、２５０×２０ｍｍカラム）により精製した。これにより所望の
化合物１２２を得た（１ｍｇ）。
【０１４６】 化合物１２３を、反応工程式ＶＩに概説するものと類似の合成順により製造し
た。
【０１４７】
【表１１】
【０１４８】 実施例７ 化合物１２９を、反応工程式ＶＩＩに概説した手順にしたがって製造した。化
合物１２６を、当業者に公知の標準的な手順を使用して、市販の３−スルホ安息
香酸から製造した。
【０１４９】
【化３３】
【０１５０】 ナフタレン−２，７−ジアミン（化合物１２５） ２，７−ジニトロナフタレン（１２４）（１．３９ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）に
濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）を添加した。次いで、塩化
すず（ＩＩ）（９．６ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を７８℃で２４
時間過熱した。反応系をＮａＯＨを用いて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、揮発性物質をロータリーエバ
ポレーションにより除去した。生成物を、ジクロロメタン中１％メタノールを用
いて溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより
化合物１２５を得た（０．９６５ｇ）。
【０１５１】 ３−［［（７−アミノ−２−ナフチル）アミノ］スルホニル］安息香酸メチル（
化合物１２７） 化合物１２５（２７７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加
した。次いで、ピリジン（９００μＬ）およびスルホラン（１０ｍＬ）をこの懸
濁物に添加した。化合物１２６（３０７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
０ｍＬ）溶液を滴下した。反応系を周囲温度で１４時間攪拌した。反応系を酢酸
エチル（２×）および１Ｎ ＨＣｌで抽出した。酢酸エチル層を廃棄した。Ｎａ
ＯＨを用いて水層を塩基性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸
エチル層を、ｐＨ２．６で、有機層中に出発物質（化合物１２５）が検出されな
くなるまで、水で抽出した。次いで、酢酸エチル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、
ろ過し、揮発性物質をロータリーエバポレーションにより除去した。得られた残
渣を酢酸エチルに溶解し、ジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理した。得られ
た固体を回収して化合物１２７を塩酸塩として得た（４８ｍｇ）。
【０１５２】 ３−（［［７−（［［７−（［［３−（メトキシカルボニル）フェニル］スルホ
ニル］アミノ）−２−ナフチル］アミノ］カルボニルアミノ）−２−ナフチル］
アミノ］スルホニル）安息香酸メチル（化合物１２８）および３−［［（７−［
［（７−［［（３−カルボキシフェニル）スルホニル］アミノ］−２−ナフチル
）アミノ］カルボニルアミノ］−２−ナフチル）アミノ］スルホニル］安息香酸
（化合物１２９） 化合物１２７（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に１Ｍ炭酸水素ナトリウム（８
ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加し、清澄な溶液を得た。次いで、トリ
ホスゲン（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を滴下し
た。ＨＰＬＣ分析は反応が不完全であることを示したので、さらに３３ｍｇのト
リホスゲンを滴下した。ＨＰＬＣ分析により反応がなお不完全であることが示さ
れた後は第３のバッチのトリホスゲンを添加した。反応が完了したと判断された
ので揮発性物質をロータリーエバポレーションにより除去し、得られた残渣（化
合物１２８）を２Ｎ ＮａＯＨで処理した。反応系を周囲温度で１４時間攪拌し
た。次いで、６Ｎ ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ１に調節すると、沈殿物が形成さ
れた。固体を減圧ろ過により回収して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製して化合物１２９を得た（１６ｍｇ）。
【０１５３】 実施例８ 非対称の化合物１３６〜１４５を、化合物１３６および１３７の合成について
の反応工程式ＶＩＩＩに概説した一般手順にしたがって製造した。化合物１８の
代わりに使用した種々のアミンは、反応工程式ＩＩに概説した化合物１８につい
ての一般手順により製造した。
【０１５４】
【化３４】
【０１５５】 ７−（アセチルアミノ）ナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム塩（化合物１３
０） ７−アミノ−ナフタレン−２−スルホン酸（化合物１）（３．７５ｇ、１６．
８ｍｍｏｌ）にピリジンおよび無水酢酸をそれぞれ２０ｍＬ添加した。反応系を
周囲温度で２４時間攪拌した。黒色の反応系を氷浴で冷却し、次いでメタノール
（４５ｍＬ）をゆっくりと添加した。１時間後、ナトリウムメトキシド溶液（メ
タノール１０ｍＬ中ナトリウム４２５ｍｇ）を添加した。沈殿物が形成された。
懸濁物を２時間攪拌し、次いで固体を減圧ろ過により回収し、酢酸エチルで洗浄
した。これにより化合物１３０（４．４ｇ）を得た。
【０１５６】 Ｎ−［７−（クロロスルホニル）−２−ナフチル］アセトアミド（化合物１３１
） 化合物１３０（３．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）にオキシ塩化亜リン（１００ｍ
Ｌ）を添加した。次いで、ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）を滴下した。反応系
を周囲温度で五時間攪拌し、次いで氷（２Ｌ）上に注いだ。氷が溶けた後、固体
沈殿物を減圧ろ過により回収し、水で洗浄した。減圧下で乾燥させた後、化合物
１３１を得た（３．４ｇ）。
【０１５７】 ５−（［［７−（アセチルアミノ）（２−ナフチル）スルホニル］アミノ）−２
−クロロ安息香酸（化合物１３２） ５−アミノ−２−クロロ安息香酸（１５ｇ、０．０８７ｍｏｌ）をＴＨＦ（４
５０ｍＬ）およびピリジン（１５ｍＬ）に溶解した。溶液を、氷水の浴で５℃ま
で冷却した。次いで、化合物１３１（２０．８ｇ、０．０７４ｍｏｌ）をＴＨＦ
（２００ｍＬ）に溶解した溶液を１０分かけて添加した。反応系を５℃で３０分
間維持し、次いで室温まで昇温させた。反応系をさらに４時間攪拌した。次いで
、反応系をろ過していくらかの不溶性の物質を取り除き、ロータリーエバポレー
ションにより揮発性物質を除去することにより、得られた清澄なろ液を固体まで
減縮した。この固体を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌで抽出した。酢酸エチル層
を、さらに、０．５Ｍ ＮａＯＨ（１回）および０．３３Ｍ ＮａＯＨ（３回）
で抽出した。水層を合わせ、ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルへと抽出しなおした
。乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、ロータリーエバポレーションにより酢酸エチ
ルを取り除いた後、固体残渣を５０／５０ メタノール／水（２．８Ｌ）に加熱
しながら溶解した。溶液を室温まで冷却し、減圧ろ過により少量の固体を取り除
いて捨てた。清澄なろ液を４８時間静置させ、次いでロータリーエバポレーショ
ンにより約５００ｍＬまで体積を減少させた。固体を減圧ろ過により回収した。
減圧下で乾燥させた後、化合物１３２を得た（１７．６ｇ）。
【０１５８】 ５−［［（７−アミノ（２−ナフチル））スルホニル］アミノ］−２−クロロ安
息香酸（化合物１３３） 化合物１３２（１３．５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）に５Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍ
Ｌ）を添加した。この溶液を５０℃で８時間加熱した。次いで反応系を６Ｎ Ｈ
Ｃｌ（８６ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを１Ｎ ＨＣ
ｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、
揮発性物質をロータリーエバポレーションにより除去して化合物１３３（１１．
３ｇ）を得た。
【０１５９】 ５−［［（７−アミノ（２−ナフチル））スルホニル］アミノ］−２−クロロ安
息香酸メチル（化合物１３４） メタノール（２５０ｍＬ）に溶解した化合物１３３（１０．１ｇ、０．０２７
ｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。この溶液を
周囲温度で１８時間攪拌した。反応が不完全であったので、さらに５時間加熱還
流した。次いで、揮発性物質をロータリーエバポレーションにより除去し、得ら
れた固体を酢酸エチルおよび０．４Ｎ炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで
抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、揮発性物質をロータリー
エバポレーションにより除去して化合物１３４（８．７１ｇ）を得た。
【０１６０】 ２−クロロ−５−［［（７−イソチオシアナト（２−ナフチル））スルホニル］
アミノ］安息香酸メチル（化合物１３５） 化合物１３４（４．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニ
ルジイミダゾール（９．０１ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（５０ｍＬ）を添
加した。溶液を周囲温度で１．５時間攪拌した。次いで、反応系を酢酸エチル（
３００ｍＬ）に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで抽出した。有機層を乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、揮発性物質をロータリーエバポレーションによ
り除去して化合物１３５（４．７７ｇ）を得た。
【０１６１】 ３−［（［７−［（［［７−（［［４−クロロ−３−（メトキシカルボニル）フ
ェニル］アミノ］スルホニル）（２−ナフチル）］アミノ］−チオキソメチル）
アミノ］−４−ヒドロキシ−２−ナフチル］スルホニル）アミノ］ベンゼンスル
ホン酸（化合物１３６） ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した化合物１３５（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）
に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１８（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液
を添加した。反応系を周囲温度で攪拌した。４日後、ＤＭＦをロータリーエバポ
レーションにより取り除き、高減圧下で維持して微量のＤＭＦを取り除いた。次
いで、得られた残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）で処理し、超音波処理して懸
濁液を形成させた。固体である不溶性の生成物を減圧ろ過により回収した。この
固体をメタノールに溶解し、次いでロータリーエバポレーションによりメタノー
ルを除去した。得られた固体を再度ジクロロメタンで処理し、超音波処理し、減
圧ろ過により回収した。これにより橙色の固体（１７２ｍｇ）を得た。
【０１６２】 ２−クロロ−５−［［（７−［［（５−ヒドロキシ−７−［［（３−スルホフェ
ニル）アミノ］スルホニル］（２−ナフチル））アミノ］カルボニルアミノ］（
２−ナフチル））スルホニル］アミノ］安息香酸（化合物１３７） 化合物１３６（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１５ｍＬ
）、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）およびヨードメタン（１ｍＬ）を添加した。反応
系を周囲温度で４日間攪拌した。ＨＰＬＣ分析により反応が完了していることが
示された。揮発性物質をロータリーエバポレーションにより除去し、残渣を１Ｎ
ＮａＯＨ（水性）に０〜５℃で溶解した。反応系を氷浴に３０分間維持し、次
いで２時間かけて室温まで昇温させた。反応溶液を０．２μｍナイロンフィルタ
ーでろ過していくらかの濁りを取り除いた。６Ｎ ＨＣｌを用いて反応系のｐＨ
を約１に調節した。得られた固体沈殿物を減圧ろ過により回収した。これにより
、化合物１３７（６０ｍｇ）を得た。
【０１６３】 化合物１３８〜１４５（表７）を、化合物１８の代わりに異なるアミンを使用
したことを除いて化合物１３６および１３７の合成に関して上に記載したものと
同一の一般的な手順により製造した。アミンを、反応工程式ＩＩに示すような化
合物１８の合成に関するものと同一の一般手順により製造した。酸性の基を有す
る表７の化合物は遊離酸の形態で示す。
【０１６４】
【表１２】
【表１３】
【０１６５】 実施例９ 反応工程式ＩＸにおいて概要を説明する手順に従って、化合物１５７−１６８
を製造した。
【化３５】 メチル ２−クロロ−５−[([７−[([[７−([[４−クロロ−３−(メトキシカルボ
ニル)フェニル]アミノ]スルホニル)(２−ナフチル)]アミノ]チオキソメチル)ア
ミノ](２−ナフチル)]スルホニル)アミノ]安息香酸塩(化合物１５７)。３．０ｇ
(７．６８mmol)の化合物１３４にジクロロメタン２００ｍＬ中の４．０ｇ(９．
２４mmol)の化合物１３５溶液を添加した。この反応溶液を周囲温度で４８時間
攪拌した。細かい白色固体を収集し、５．２ｇの化合物１５７を得た。 メチル ５−([[７−(１−アザ−２−[[７−([[４−クロロ−３−(メトキシカル
ボニル)フェニル]アミノ]スルホニル)(２−ナフチル)]アミノ]−２−メチルチオ
ビニル)(２−ナフチル)]スルホニル]アミノ)−２−クロロ安息香酸塩(化合物１
５８)。アセトニトリル５０ｍＬに溶解した１．０ｇ(１．２１mmol)の化合物１
５７に、ヨードメタン１．１ｍＬ(１７．７mmol)を添加した。この反応溶液をア
ルゴン大気下で７２時間攪拌した。揮発性物質を回転式蒸発(rotary evaporatio
n)により除去し、得られた黄色固体を酢酸エチルおよび１Ｍ炭酸ナトリウムを用
いて抽出した。この有機層を、５０／５０ブライン／水を用いて洗浄した後に、
ブラインで洗浄した。この有機層を分け、揮発性物質を回転式蒸発により除去し
、０．９５ｇの化合物１５８を得た。 メチル ５−([[７−(２−アミノ−１−アザ−２−[[７−([[４−クロロ−３−(
メトキシカルボニル)−フェニル]−アミノ]−スルホニル)(２−ナフチル)]アミ
ノ]ビニル)(２−ナフチル)]スルホニル]アミノ)−２−クロロ安息香酸塩(化合物
１５９)。２２０ｍｇ(０．２４mmol)の化合物１５８にジオキサン中の０．５Ｍ
ＮＨ３溶液１０ｍＬを添加した。得られた溶液を密閉チューブに移し、７０℃で
１８時間加熱した後、８０℃で２４時間加熱した。その後、さらなるＮＨ３ガス
を反応溶液中に４分間バブルした。反応溶液を密閉し、更に８０℃でさらに５１
時間加熱し続けた。その後反応温度を６５℃に下げ、１１日間継続した。この時
点で反応はＨＰＬＣ分析に基き、完了の７０％に達していた。回転式蒸発により
揮発性物質を除去することによって、この反応を止めた。ジクロロメタン中の３
％メタノールに続いて、ジクロロメタン中の５％メタノールを用いて溶出するシ
リカゲルクロマトグラフィーによって、この生成物を精製した。最後に、この生
成物を９０：２：１の酢酸エチル：イソプロパノール：水を用いて溶出した。こ
れにより１１７ｍｇの化合物１５９が得られた。 ５−[[(７−[２−アミノ−１−アザ−２−[(７−[[(３−カルボキシ−４−クロ
ロフェニル)アミノ]スルホニル](２−ナフチル))−アミノ]−ビニル](２−ナフ
チル))スルホニル]アミノ]−２−クロロ安息香酸(化合物１６０)。５０ｍｇ(０
．０６２mmol)の化合物１５９に１Ｎ ＮａＯＨ １０ｍＬを添加した。得られた
溶液を周囲温度で１時間攪拌した。この反応溶液を、１Ｎ ＨＣｌ １１ｍＬを用
いてｐＨ１に酸性化した。形成した白色沈殿を真空濾過を用いて回収し、水で洗
浄した。この固体を真空下で乾燥させ、４５ｍｇの化合物１６０を得た。 アンモニアの代わりに異なるアミンを用いたことを除いては、化合物１５７〜１
６０の合成について上述したのと同じ基本手順によって化合物１６１〜１６８(
表８)を製造した。酸性基を有する表８の化合物は遊離酸型で示される。
【表１４】
【０１６６】 実施例１０ 化合物１６９〜１８１（表９）を、反応工程式ＩおよびＩＩに概要を記載した
、並びに表１の化合物について記載したのと同じ基本手順によって製造した。化
合物６−アミノ−ナフタレン−２−スルホン酸を化合物１および２の代わりに用
いた。
【表１５】
【表１６】
【０１６７】 実施例１１ [１４Ｃ]標識した化合物１５を反応工程式Ｘに概要を記載する手順に従って製造
した。
【化３６】 [１４Ｃ]−３−[[(４−ヒドロキシ−７−[[(５−ヒドロキシ−７−[[(３−スル
ホフェニル)アミノ]スルホニル](２−ナフチル))−アミノ]カルボニルアミノ]−
２−ナフチル)スルホニル]アミノ]ベンゼンスルホン酸（化合物[１４Ｃ］−１５
）。ＤＭＦ１．７ｍＬに溶解させた５１ｍｇ(０．０１３mmol)の化合物１８に２
,６−ジ−tert−ブチルピリジン５８μＬ(０．０２６mmol)を添加した。その後
、ＴＨＦ１．７ｍＬ中のイミダゾール１３．６ｍｇ(０．０２０mmol)を含む分離
試験チューブに、[１４Ｃ]−ホスゲン３６μＬ(０．００７mmol)(トルエン中２
０％)を添加した。これにより、白色固体を形成した。２分後にＤＭＦ１．７ｍ
ＬをＴＨＦ懸濁液に添加し、透明溶液を作成した。この溶液を化合物１８のＤＭ
Ｆ溶液に添加した。４時間後、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)バッファー系(バッフ
ァーＡ：５％アセトニトリル、９５％水、０．１％ＴＦＡ；バッファーＢ：９５
％アセトニトリル、５％水、０．１％ＴＦＡ)を用いる逆相ＨＰＬＣ(Ｃ１８、２
５０×２０ｍｍカラム)によって、この生成物を精製し、５５ｍＣｉ/mmolの活性
を有する１６ｍｇの化合物[１４Ｃ]−１５を得た。 記載した基本手順に従って製造され、表１〜９に示す構造を有する化合物の名前
を表１０に記載する。酸性官能基を有する化合物は親遊離酸として示す。ケムイ
ノベーション・ソフトウェアー有限会社(ChemInnovation Software, Inc)製のソ
フトウェアープログラムケミストリー(Chemistry)４Ｄ ＤｒａｗＴＭ を用いて
、以下のＩＵＰＡＣ名を付けた。 表１０ 化合物３： 7-[[(7-スルホ-2-ナフチル)アミノ]カルボニルアミノ]ナフタレン-
2-スルホン酸； 化合物４： 4-ヒドロキシ-7-[[(5-ヒドロキシ-7-スルホ(2-ナフチル))アミノ]
カルボニルアミノ]ナフタレン-2-スルホン酸； 化合物８： 7-[([7-[([3-[(4-メチルフェニル)オキシスルホニル]フェニル]ア
ミノ)スルホニル]-2ナフチル]アミノ)カルボニルアミノ]ナフタレン-2-スルホン
酸； 化合物９： 4-メチルフェニル 3-[([7-[(N-[7-[([3-[(4-メチルフェニル)オキ
シスルホニル]フェニル]アミノ)スルホニル]-2-ナフチル]カルバモイル)アミノ]
-2-ナフチル]スルホニル)アミノ]ベンゼンスルホネート； 化合物１０： 4-ヒドロキシ-7-[([5-ヒドロキシ-7-[([3-[(4-メチルフェニル)
オキシスルホニル]フェニル]アミノ)スルホニル](2-ナフチル)]アミノ)カルボニ
ルアミノ]ナフタレン-2-スルホン酸； 化合物１１： 4-メチルフェニル 3-[([4-ヒドロキシ-7-[(N-[5-ヒドロキシ-7-
[([3-[(4-114-メチルフェニルオキシスルホニル]フェニル]アミノ)スルホニル](
2-ナフチル)]カルバモイル)アミノ]-2-ナフチル]スルホニル)アミノ]ベンゼンス
ルホネート； 化合物１２： 7-[[(7-[[(3-スルホフェニル)アミノ]スルホニル]-2-ナフチル)
アミノ]カルボニルアミノ]ナフタレン-2-スルホン酸； 化合物１３： 3-[[(7-[[N-(7-[[(3-スルホフェニル)アミノ]スルホニル]-2-ナ
フチル)カルバモイル]アミノ]-2-ナフチル)スルホニル]アミノ]ベンゼンスルホ
ン酸； 化合物１４： 4-ヒドロキシ-7-[[(5-ヒドロキシ-7-[[(3-スルホフェニル)アミ
ノ]スルホニル](2-ナフチル))アミノ]カルボニルアミノ]ナフタレン-2-スルホン
酸； 化合物１５： 3-[[(4-ヒドロキシ-7-[[N-(5-ヒドロキシ-7-[[(3-スルホフェニ
ル)アミノ]スルホニル](2-ナフチル))カルバモイル]アミノ]-2-ナフチル)スルホ
ニル]アミノ]ベンゼンスルホン酸； 化合物１６ 3-ブロモ-7-[[(6-ブロモ-5-ヒドロキシ-7-スルホ(2-ナフチル))ア
ミノ]カルボニルアミノ]-4-ヒドロキシナフタレン-2-スルホン酸； 化合物１９： 7-[([7-[([3-[(4-メチルフェニル)オキシスルホニル]フェニル]
アミノ)スルホニル]-2-ナフチル]アミノ)カルボニルアミノ]ナフタレン-2-スル
ホン酸； 化合物２０： 7-[[(7-[[(4-スルホフェニル)アミノ]スルホニル]-2-ナフチル)
アミノ]カルボニルアミノ]ナフタレン-2-スルホン酸； 化合物２１： 4-メチルフェニル 4-[([7-[(N-[7-[([4-[(4-メチルフェニル)オ
キシスルホニル]フェニル]アミノ)スルホニル]-2-ナフチル]カルバモイル)アミ
ノ]-2-ナフチル]スルホニル)アミノ]ベンゼンスルホネート； 化合物２２： 4-[[(7-[[N-(7-[[(4-スルホフェニル)アミノ]スルホニル]-2-ナ
フチル)カルバモイル]アミノ]-2-ナフチル)スルホニル]アミノ]ベンゼンスルホ
ン酸； 化合物２３： N-(7-[[(3-スルファモイルフェニル)アミノ]スルホニル](2-ナフ
チル))[(7-[[(3 スルファモイルフェニル)アミノ]スルホニル](2-ナフチル))アミノ]カルボキサ
ミド； 化合物２４： メチル 4-([[7-([[7-([[4-(メトキシカルボニル)フェニル[アミ
ノ]スルホニル)-2-ナフチル]アミノ]カルボニルアミノ)-2-ナフチル]スルホニル
]アミノ)ベンゾエート； 化合物２５： 4-[[(7-[[N-(7-[[(4-カルボキシフェニル)アミノ]スルホニル]-2
-ナフチル)カルバモイル]アミノ]-2-ナフチル)スルホニル]アミノ]安息香酸； 化合物２６： 4-ヒドロキシ-7-([[5-ヒドロキシ-7-([[4-(メトキシカルボニル)
フェニル]アミノ]スルホニル)(2-ナフチル)]アミノ]カルボニルアミノ)ナフタレ
ン-2-スルホン酸； 化合物２７： メチル 4-([[4-ヒドロキシ-7-([[5-ヒドロキシ-7-([[4-(メトキ
シカルボニル)フェニル]アミノ]スルホニル)(2-ナフチル)]アミノ]カルボニルア
ミノ)-2-ナフチル]スルホニル]アミノ)ベンゾエート； 化合物２８： 4-[[(4-ヒドロキシ-7-[[N-(5-ヒドロキシ-7-スルホ(2-ナフチル)
カルバモイル]アミノ]-2-ナフチル)スルホニル]アミノ]安息香酸； 化合物２９： 4-[[(7-[[N-(7-[[(4-カルボキシフェニル)アミノ]スルホニル]-5
-ヒドロキシ(2-ナフチル)カルバモイル]アミノ]-4-ヒドロキシ-2-ナフチル)スル
ホニル]アミノ]安息香酸； 化合物３０： 2-ヒドロキシ-3-[[(7-[[N-(7-スルホ(2-ナフチル))カルバモイル
]アミノ](2- ナフチル))スルホニル]アミノ]安息香酸； 化合物３１： 3-[[(7-[[N-[[(3-カルボキシ-2-ヒドロキシフェニル)アミノ]ス
ルホニル](2-ナフチル))カルバモイル]アミノ](2-ナフチル))スルホニル]アミノ
]-2-ヒドロキシ安息香酸； 化合物３２： 2-ヒドロキシ-5-[[(7-[[N-(7-スルホ(2-ナフチル))カルバモイル
]アミノ](2-ナフチル))スルホニル]アミノ]安息香酸； 化合物３３： 5-[[(7-[[N-(7-[[(3-カルボキシ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ]
スルホニル](2-ナフチル))カルバモイル]アミノ](2-ナフチル))スルホニル]アミ
ノ]-2-ヒドロキシ安息香酸； 化合物３４： 2-ヒドロキシ-4-[[(7-[[N-(7-スルホ(2-ナフチル))カルバモイル
[アミノ](2- ナフチル))スルホニル]アミノ]安息香酸； 化合物３５： 4-[[(7-[[N-(7-[[(4-カルボキシ-3-ヒドロキシフェニル)アミノ]
スルホニル](2-ナフチル))カルバモイル]アミノ](2-ナフチル))スルホニル]アミ
ノ]-2-ヒドロキシ安息香酸； 化合物３６： 7-([[7-([[3-(メトキシカルボニル)-4-ニトロフェニル]アミノ]
スルホニル)-2- ナフチル]アミノ]カルボニルアミノ)ナフタレン-2-スルホン酸； 化合物３７： 2-ニトロ-5-[[(7-[[N-(7-スルホ(2-ナフチル))カルバモイル]ア
ミノ](2-ナフチル))スルホニル]アミノ]安息香酸； 化合物３８： 5-[[(7-[[N-(7-[[(3-カルボキシ-4-ニトロフェニル)アミノ]スル
ホニル](2-ナフチル))カルバモイル]アミノ](2-ナフチル))スルホニル]アミノ]-
2-ニトロ安息香酸； 化合物３９： メチル 3-([[7-([[7-([[3-メトキシカルボニル)フェニル]アミ
ノ]スルホニル)-2-ナフチル]アミノ]カルボニルアミノ)-2-ナフチル]スルホニル
]アミノ)ベンゾエート； 化合物４０： 3-[[(7-[[N-(7-[[(3-カルボキシフェニル)アミノ]スルホニル]-2
-ナフチル)カルバモイル]アミノ]-2-ナフチル)スルホニル]アミノ]安息香酸； 化合物４１： メチル 3-([[4-ヒドロキシ-7-([[5-ヒドロキシ-7-([[3-(メトキ
シカルボニル)フェニル]アミノ]スルホニル)(2-ナフチル)]アミノ]カルボニルア
ミノ)-2-ナフチル]スルホニル]アミノ)ベンゾエート； 化合物４２： 3-[[(7-[[N-(7-[[(3-カルボキシフェニル)アミノ]スルホニル]-5
-ヒドロキシ(2-ナフチル))カルバモイル]アミノ]-4-ヒドロキシ-2-ナフチル)ス
ルホニル]アミノ]安息香酸； 化合物４３： 5-[[(7-[[N-(7-[[(3-カルボキシ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ]
スルホニル]-5-ヒドロキシ(2-ナフチル))カルバモイル]アミノ]-4-ヒドロキシ(2
-ナフチル))スルホニル]アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸； 化合物４４： メチル 2-([[7-([[7-([[2-(メトキシカルボニル)フェニル[アミ
ノ]スルホニル)-2-ナフチル]アミノ]カルボニルアミノ)-2-ナフチル]スルホニル
]アミノ)ベンゾエート； 化合物４５： 2-[[(7-[[N-(7-[[(2-カルボキシフェニル)アミノ]スルホニル]-2
-ナフチル)カルバモイル]アミノ]-2-ナフチル)スルホニル]アミノ]安息香酸； 化合物４６： メチル 2-([[4-ヒドロキシ-7-([[5-ヒドロキシ-7-([[2-(メトキ
シカルボニル)フェニル]アミノ]スルホニル)(2-ナフチル)]アミノ]カルボニルア
ミノ)-2-ナフチル]スルホニル]アミノ)ベンゾエート； 化合物４７： 2-[[(7-[[N-[[(2-カルボキシフェニル)アミノ]スルホニル]-5-ヒ
ドロキシ(2-ナフチル))カルバモイル]アミノ]-4-ヒドロキシ-2-ナフチル)スルホ
ニル)アミノ]安息香酸； 化合物４８： 5-[[(7-[[N-(7-[[(3-カルボキシ-4-クロロフェニル)アミノ]スル
ホニル](2-ナフチル))カルバモイル]アミノ](2-ナフチル))スルホニル]アミノ]-
2-クロロ安息香酸； 化合物４９： 5-[[(7-[[N-(7-[[(3-カルボキシ-4-クロロフェニル)アミノ]スル
ホニル]-5-ヒドロキシ(2-ナフチル))カルバモイル]アミノ]-4-ヒドロキシ(2-ナ
フチル))スルホニル]アミノ]-2-クロロ安息香酸； 化合物５０： メチル 3-([[7-([[7-([[3,5-ビス(メトキシカルボニル)フェニ
ル]アミノ]スルホニル)-5-ヒドロキシ(2-ナフチル)]アミノ]カルボニルアミノ)-
4-ヒドロキシ(2-ナフチル)]スルホニル]アミノ)-5-(メトキシカルボニル)ベンゾ
エート； 化合物５１： 5-[[(7-[[N-(7-[[(3,5-ジカルボキシフェニル)アミノ]スルホニ
ル]-5-ヒドロキシ(2-ナフチル))カルバモイル]アミノ]-4-ヒドロキシ-2-ナフチ
ル)スルホニル]アミノ]ベンゼン-1,3-ジカルボン酸； 化合物５２： 2-[3-([[7-([[7-([[3-カルボキシメチル)フェニル]アミノ]スル
ホニル)-5-ヒドロキシ(2-ナフチル)]アミノ]カルボニルアミノ)-4-ヒドロキシ-2
-ナフチル]スルホニル]アミノ)フェニル]酢酸； 化合物５３： メチル 2-ヒドロキシ-5-([[7-([[7-([[4-ヒドロキシ-3-(メトキ
シカルボニル)フェニル]アミノ]スルホニル)(2-ナフチル)]アミノ]カルボニルア
ミノ)(2-ナフチル)]スルホニル]アミノ)ベンゾエート； 化合物５４： メチル 2-クロロ-5-([[7-([[4-クロロ-3-(メトキシカルボニル)
フェニル]アミノ]スルホニル)(2-ナフチル)]アミノ]カルボニルアミノ)(2-ナフ
チル)]スルホニル]アミノ)ベンゾエート； 化合物５５： メチル 2-ブロモ-5-([[7-([[7-([[4-ブロモ-3-(メトキシカルボ
ニル)フェニル]アミノ]スルホニル)(2-ナフチル)]アミノ]カルボニルアミノ)(2-
ナフチル)]スルホニル]アミノ)ベンゾエート； 化合物５６： 2-ブロモ-5-[[(7-([N-(7-[[(4-ブロモ-3-カルボキシフェニル)ア
ミノ]スルホニル](2-ナフチル))カルバモイル]アミノ](2-ナフチル))スルホニル
]アミノ]安息香酸； 化合物５７： 5-[[(7-[[N-(7-[[(3-カルボキシ-4-メチルフェニル)アミノ]スル
ホニル](2-ナフチル))カルバモイル]アミノ](2-ナフチル))スルホニル]アミノ]-
2-メチル安息香酸； 化合物５８： 5-[[(7-[[N-(7-[[(3-カルボキシ-4-フルオロフェニル)アミノ]ス
ルホニル](2-ナフチル))カルバモイル]アミノ](2-ナフチル))スルホニル]アミノ
]-2-フルオロ安息香酸； 化合物５９： 3-[[(7-[[N-(7-[[(3-カルボキシ-2-クロロフェニル)アミノ]スル
ホニル]-5-ヒドロキシ(2-ナフチル))カルバモイル]アミノ]-4-ヒドロキシ(2-ナ
フチル))スルホニル]アミノ]-2-クロロ安息香酸； 化合物６０： 3-[[(7-[[N-(7-[[(3-カルボキシ-6-クロロフェニル)アミノ]スル
ホニル]-5-ヒドロキシ(2-ナフチル))カルバモイル]アミノ]-4-ヒドロキシ(2-ナ
フチル))スルホニル]アミノ]-4-クロロ安息香酸； 化合物６１： メチル 2-メトキシ-5-([[7-([[7-([[4-メトキシ-3-(メトキシカ
ルボニル)フェニル]アミノ]スルホニル)(2-ナフチル)]アミノ]カルボニルアミノ
)(2-ナフチル)]スルホニル]アミノ)ベンゾエート； 化合物６２： 5-[[(7-[[N-(7-[[(3-カルボキシ-4-メトキシフェニル)アミノ]ス
ルホニル](2-ナフチル))カルバモイル]アミノ](2-ナフチル))スルホニル]アミノ
]-2-メトキシ安息香酸； 化合物６３： メチル 4-ヒドロキシ-3-([[7-([[7-([[2-ヒドロキシ-5-(メトキ
シカルボニル)フェニル]アミノ]スルホニル)(2-ナフチル)]アミノ]カルボニルア
ミノ)(2-ナフチル)]スルホニル]アミノ)ベンゾエート； 化合物６４： 3-[[(7-[[N-(7-[[(3-カルボキシ-6-ヒドロキシフェニル)アミノ]
スルホニル](2-ナフチル))カルバモイル]アミノ](2-ナフチル))スルホニル)アミ
ノ]-4-ヒドロキシ安息香酸； 化合物６５： メチル 4-メトキシ-3-([[7-([[7-([[2-メトキシ-5-(メトキシカ
ルボニル)フェニル]アミノ]スルホニル)(2-ナフチル)]アミノ]カルボニルアミノ
)(2-ナフチル)]スルホニル]アミノ)ベンゾエート； 化合物６６： 3-([(7-([(7-([(3-カルボキシ-6-メトキシフェニル)アミノ]スル
ホニル](2-ナフチル))アミノ]カルボニルアミノ](2-ナフチル))スルホニル]アミ
ノ]-4-メトキシ安息香酸； 化合物６７： N-(7-[[(3-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ]
スルホニル](2-ナフチル))[(7-[[(3-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)フェニ
ル)アミノ]スルホニル](2-ナフチル))アミノ]カルボキサミド； 化合物６８： N-(5-ヒドロキシ-7-[[(3-(1H,1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)フ
ェニル)アミノ]スルホニル](2-ナフチル))[(5-ヒドロキシ-7-[[(3-1H-1,2,3,4-
テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ]スルホニル](2-ナフチル))アミノ]カル
ボキサミド； 化合物６９： Ｎ-(5-ヒドロキシ-7-[[(4-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)フ
ェニル)アミノ]スルホニル](2-ナフチル))[(5-ヒドロキシ-7-[[(4-(1H-1,2,3,4-
テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ]スルホニル](2-ナフチル))アミノ]カル
ボキサミド； 化合物７０： N-[7-([[3-(ジエトキシホスホリル)フェニル]アミノ]スルホニル
)(2-ナフチル)][[7-([[3-(ジエトキシホスホリル)フェニル]アミノ]スルホニル)
(2-ナフチル)]アミノ]カルボキサミド； 化合物７１： N-[7-([[3-(エトキシ(ヒドロキシホスホリル))フェニル]アミノ]
スルホニル)(2-ナフチル)][[7-([[3-(エトキシ(ヒドロキシホスホリル))フェニ
ル]アミノ]スルホニル)(2-ナフチル)]アミノ]カルボキサミド； 化合物７２： 7-(([7-([[(1S)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(メトキシカルボ
ニル)エチル]アミノ]スルホニル)-2-ナフチル]アミノ]カルボニルアミノ)ナフタ
レン-2-スルホン酸； 化合物７３： (2S)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-[[(7-[[N-(7-スルホ(-2-ナフ
チル))カルバモイル]アミノ](2-ナフチル))スルホニル]アミノ]プロピオン酸； 化合物７４： メチル (2S)-2-([[7-[N-[7-([[(1S)-2-(4-ヒドロキシフェニル)
-1-(メトキシカルボニル)エチル]アミノ]スルホニル)(2-ナフチル)]カルバモイ
ル]アミノ)(2-ナフチル)]スルホニル]アミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパ
ノエート； 化合物７５： (2S)-2-([[7-([N-[7-([[(1S)-1-カルボキシ-2-(4-ヒドロキシフ
ェニル)エチル]アミノ]スルホニル)(2-ナフチル)]カルバモイル]アミノ)(2-ナフ
チル)]スルホニル]アミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸； 化合物７６： N-[7-[(フェニルアミノ)スルホニル](2-ナフチル)]([7-[(フェニ
ルアミノ)スルホニル](2-ナフチル)]アミノ)カルボキサミド； 化合物７７： N-[7-[(3-ピリジルアミノ)スルホニル](2-ナフチル)]([7-[(3-ピ
リジルアミノ)スルホニル](2-ナフチル)]アミノ)カルボキサミド； 化合物７８： 7-[([7-[(ピリミジン-2-イルアミノ)スルホニル]-2-ナフチル]ア
ミノ)カルボニルアミノ]ナフタレン-2-スルホン酸； 化合物７９： N-[7-[(ピリミジン-2-イルアミノ)スルホニル](2-ナフチル)]([7
-[(ピリミジン-2-イルアミノ)スルホニル](2-ナフチル)]アミノ)カルボキサミド
； 化合物８０： N-[7-[(ピラジン-2-イルアミノ)スルホニル](2-ナフチル)]([7-[
(ピラジン-2-イルアミノ)スルホニル](2-ナフチル)]アミノ)カルボキサミド； 化合物８１： N-(7-[[(3-ヒドロキシフェニル)アミノ]スルホニル](2-ナフチル
))[(7-[[(3- ヒドロキシフェニル)アミノ]スルホニル](2-ナフチル))アミノ]カルボキサミド
； 化合物８２： N-[5-ヒドロキシ-7-([[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ]
スルホニル)(2-ナフチル)][[5-ヒドロキシ-7-([[3-(ヒドロキシメチル)フェニル
]アミノ]スルホニル)(2-ナフチル)]アミノ]カルボキサミド； 化合物８３： N-(7-[[(3-シアノフェニル)アミノ]スルホニル](2-ナフチル))[(
7-[[(3-シアノフェニル)アミノ]スルホニル](2-ナフチル))アミノ]カルボキサミ
ド； 化合物８４： N-(7-[[(3-ニトロフェニル)アミノ]スルホニル](2-ナフチル))[(
7-[[(3-ニトロフェニル)アミノ]スルホニル](2-ナフチル))アミノ]カルボキサミ
ド； 化合物８５： N-[7-([[4-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ]スル
ホニル)(2-ナフチル)][[7-([[4-クロロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ]
スルホニル)(2-ナフチル)]アミノ]カルボキサミド； 化合物８６： N-(7-[[(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ]スルホニル](2
-ナフチル))[(7-[[(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ]スルホニル](2-ナ
フチル))アミノ]カルボキサミド； 化合物８７： N-[7-([[(3,4-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]スルホニル
)(2-ナフチル)][[7-([[(3,4-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]スルホニル)
(2-ナフチル)]アミノ]カルボキサミド； 化合物８８： N-[5-ヒドロキシ-7-([[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ
]スルホニル)(2-ナフチル)][[5-ヒドロキシ-7-([[3-(トリフルオロメチル)フェ
ニル]アミノ]スルホニル)(2-ナフチル)]アミノ]カルボキサミド； 化合物８９： N-(7-スルファモイル(2-ナフチル))[(7-スルファモイル(2-ナフ
チル))アミノ]カルボキサミド； 化合物９０： 7-[[(7-[[(4-クロロ-3-スルホフェニル)アミノ]スルホニル]-2-
ナフチル)アミノ]カルボニルアミノ]ナフタレン-2-スルホン酸； 化合物９１： 2-クロロ-5-[[(7-[[(7-[[(4-クロロ-3-スルホフェニル)アミノ]
スルホニル](2- ナフチル))アミノ]カルボニルアミノ](2-ナフチル))スルホニル]アミノ]ベンゼ
ンスルホン酸； 化合物９２： 7-[[(7-[[(4-クロロ-3-スルホフェニル)アミノ]スルホニル]-5-
ヒドロキシ(2-ナフチル))アミノ]カルボニルアミノ]-4-ヒドロキシナフタレン-2
-スルホン酸； 化合物９３： 2-クロロ-5-[[(7-[[(7-[[(4-クロロ-3-スルホフェニル)アミノ]
スルホニル]-5-ヒドロキシ(2-ナフチル))アミノ]カルボニルアミノ]-4-ヒドロキ
シ(2-ナフチル))スルホニル]アミノ]ベンゼンスルホン酸； 化合物９４： 7-[([5-[(エトキシカルボニル)メトキシ]-7-スルホ(2-ナフチル)
]アミノ)カルボニルアミノ]-4-ヒドロキシナフタレン-2-スルホン酸； 化合物９５： 4-[(エトキシカルボニル)メトキシ]-7-[([5-[(エトキシカルボニ
ル)メトキシ]-7-スルホ(2-ナフチル)]アミノ)カルボニルアミノ]ナフタレン-2-
スルホン酸； 化合物９６： 2-(6-[[N-(5-ヒドロキシ-7-スルホ(2-ナフチル))カルバモイル]
アミノ]-3-スルホナフチルオキシ)酢酸； 化合物９７： 2-[6-([N-[5-(カルボキシメトキシ)-7-スルホ(2-ナフチル)]カル
バモイルアミノ)-3-スルホナフチルオキシ]酢酸； 化合物９８： 4-ヒドロキシ-7-[[(5-メトキシ-7-スルホ(2-ナフチル))アミノ]
カルボニルアミノ]ナフタレン-2-スルホン酸； 化合物９９： 4-メトキシ-7-[[(5-メトキシ-7-スルホ(2-ナフチル))アミノ]カ
ルボニルアミノ]ナフタレン-2-スルホン酸； 化合物１００： 4-[(2-スルホフェニル)メトキシ]-7-[([7-スルホ-5-[(2-スル
ホフェニル)メトキシ](2-ナフチル)]アミノ)カルボニルアミノ]ナフタレン-2-ス
ルホン酸； 化合物１０１： 4-(3-スルホプロポキシ)-7-([[7-スルホ-5-(3-スルホプロポキ
シ)(2-ナフチル)]アミノ]カルボニルアミノ)ナフタレン-2-スルホン酸； 化合物１０２： 4-ヒドロキシ-7-([[7-スルホ-5-(3-スルホプロポキシ)(2-ナフ
チル)]アミノ]カルボニルアミノ)ナフタレン-2-スルホン酸； 化合物１０３： 3-[メチル[(7-[[(7-[[メチル(3-スルホフェニル)アミノ]スル
ホニル](2- ナフチル))アミノ]カルボニルアミノ](2-ナフチル))スルホニル]アミノ]ベンゼ
ンスルホン酸； 化合物１０４： プロプ-2-エニル2-クロロ-5-([[7-([[7-([[4-クロロ-3-(プロ
プ-2-エニルオキシカルボニル)フェニル]プロプ-2-エニルアミノ]スルホニル)(2
-ナフチル)]アミノ]カルボニルアミノ)(2-ナフチル)]スルホニル]プロプ-2-エニ
ルアミノ)ベンゾエート； 化合物１０５： 5-[[(7-([[(7-[[(3-カルボキシ-4-クロロフェニル)プロプ-2-
エニルアミノ]スルホニル](2-ナフチル))アミノ]カルボニルアミノ](2-ナフチル
))スルホニル]プロプ-2-エニルアミノ]-2-クロロ安息香酸； 化合物１１２： 4-メチルフェニル 3-[[7-([[7-(N-[3-[(4-メチルフェニル)オ
キシスルホニル]フェニル]カルバモイル)-2-ナフチル]アミノ]カルボニルアミノ
)-2-ナフチル]カルボニルアミノ]ベンゼンスルホネート； 化合物１１３： メチル 3-[(7-[[(7-[N-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]カ
ルバモイル]-2- ナフチル)アミノ]カルボニルアミノ]-2-ナフチル)カルボニルアミノ]ベンゾエー
ト； 化合物１１４： 3-([7-[([7-[N-(3-スルホフェニル)カルバモイル]-2-ナフチル
]アミノ)カルボニルアミノ]-2-ナフチル]カルボニルアミノ)ベンゼンスルホン酸
； 化合物１１６： 3-([7-[([7-[N-(3-カルボキシフェニル)カルバモイル]-2-ナフ
チル]アミノ)カルボニルアミノ]-2-ナフチル]カルボニルアミノ)安息香酸； 化合物１２２： 5-[([7-[3-(7-[[(3-カルボキシ-4-ヒドロキシフェニル)アミノ
]スルホニル](2-ナフチル))-2-オキソイミダゾリジニル](2-ナフチル)]スルホニ
ル)アミノ]-2-ヒドロキシ安息香酸； 化合物１２３： 5-[([7-[3-(7-[[(3-カルボキシ-4-クロロフェニル)アミノ]ス
ルホニル](2-ナフチル)-2-オキソイミダゾリジニル](2-ナフチル)]スルホニル)
アミノ]-2-クロロ安息香酸； 化合物１２９： 3-[[(7-[[N-(7-[[(3-カルボキシフェニル)スルホニル]アミノ]
-2-ナフチル)カルバモイル]アミノ]-2-ナフチル)アミノ]スルホニル]安息香酸； 化合物１３６： 3-[7-[([[7-([[4-クロロ-3-(メトキシカルボニル)フェニル]ア
ミノ]スルホニル)(2-ナフチル)]アミノ]チオキソメチル)アミノ]-4-ヒドロキシ-
2-ナフチル]スルホニル)アミノ]ベンゼンスルホン酸； 化合物１３７： 2-クロロ-5-([[7-([[(5-ヒドロキシ-7-[[(3-スルホフェニル)
アミノ]スルホニル](2-ナフチル))アミノ]チオキソメチル]アミノ)(2-ナフチル)
]スルホニル]アミノ)安息香酸； 化合物１３８： 2-クロロ-5-[[(7-[[N-(5-ヒドロキシ-7-[[(3-スルホフェニル)
アミノ]スルホニル](2-ナフチル)カルバモイル]アミノ](2-ナフチル))スルホニ
ル]アミノ]安息香酸； 化合物１３９： メチル 2-クロロ-5-[([7-[([[7-([[4-(メトキシカルボニル)
フェニル]アミノ]スルホニル)(2-ナフチル)]アミノ]チオキソメチル)アミノ](2-
ナフチル)]スルホニル)アミノ]ベンゾエート； 化合物１４０： 5-([[7-([[(7-[[(4-カルボキシフェニル)アミノ]スルホニル](
2-ナフチル))アミノ]チオキソメチル]アミノ)(2-ナフチル)]スルホニル]アミノ)
-2-クロロ安息香酸； 化合物１４１： 5-[[(7-[[N-(7-[[(4-カルボキシフェニル)アミノ]スルホニル]
(2-ナフチル))カルバモイル]アミノ](2-ナフチル))スルホニル]アミノ]-2-クロ
ロ安息香酸； 化合物１４２： メチル 2-クロロ-5-[([7-[([[7-([[3-(メトキシカルボニル)
フェニル]アミノ]スルホニル)(2-ナフチル)]アミノ]チオキソメチル)アミノ](2-
ナフチル)]スルホニル)アミノ]ベンゾエート； 化合物１４３： 5-([[7-([[7-[[(3-カルボキシフェニル)アミノ]スルホニル](2
-ナフチル))アミノ]チオキソメチル]アミノ)(2-ナフチル)]スルホニル]アミノ)-
2-クロロ安息香酸； 化合物１４４： 5-[[(7-[[N-(7-[[(3-カルボキシフェニル)アミノ]スルホニル]
(2-ナフチル))カルバモイル]アミノ](2-ナフチル))スルホニル]アミノ]-2-クロ
ロ安息香酸； 化合物１４５： メチル 2-クロロ-5-([[7-([[(7-[[(3-スルファモイルフェニ
ル)アミノ]スルホニル](2-ナフチル))アミノ]チオキソメチル]アミノ)(2-ナフチ
ル)]スルホニル]アミノ)ベンゾエート； 化合物１４６： 2-クロロ-5-([[7-([[(7-[[(3-スルファモイルフェニル)アミノ
]スルホニル](2-ナフチル))アミノ]チオキソメチル]アミノ)(2-ナフチル)]スル
ホニル]アミノ)安息香酸； 化合物１４７： 2-クロロ-5-[[(7-[[N-(7-[[(3-スルファモイルフェニル)アミ
ノ]スルホニル](2-ナフチル)カルバモイル]アミノ](2-ナフチル))スルホニル]ア
ミノ]安息香酸； 化合物１４８： メチル 2-クロロ-5-([[7-([[(5-ヒドロキシ-7-[[(3-スルファ
モイルフェニル)アミノ]スルホニル](2-ナフチル))アミノ]チオキソメチル]アミ
ノ)(2-ナフチル)]スルホニル]アミノ)ベンゾエート； 化合物１４９： 2-クロロ-5-([[7-([[(5-ヒドロキシ-7-[[(3-スルファモイルフ
ェニル)アミノ]スルホニル](2-ナフチル))アミノ]チオキソメチル]アミノ)(2-ナ
フチル)]スルホニル]アミノ)安息香酸； 化合物１５０： 2-クロロ-5-[[(7-[[N-(5-ヒドロキシ-7-[[(3-スルファモイル
フェニル)アミノ]スルホニル](2-ナフチル))カルバモイル]アミノ](2-ナフチル)
)スルホニル]アミノ]安息香酸； 化合物１５１： メチル 2-クロロ-5-[[(7-[[([7-[(3-ピリジルアミノ)スルホ
ニル][(2- ナフチル)]アミノ)チオキソメチル]アミノ](2-ナフチル)スルホニル]アミノ]ベ
ンゾエート； 化合物１５２： 2-クロロ-5-[[(7-[[([7-[(3-ピリジルアミノ)スルホニル](2-
ナフチル)]アミノ)チオキソメチル]アミノ](2-ナフチル))スルホニル]アミノ]安
息香酸； 化合物１５３： 2-クロロ-5-[([7-[(N-[7-[(3-ピリジルアミノ)スルホニル](2-
ナフチル)]カルバモイル)アミノ](2-ナフチル)]スルホニル)アミノ]安息香酸； 化合物１５４： メチル 2-クロロ-5-([[7-([[(7-[[(3-メチルフェニル)アミノ
]スルホニル](2- ナフチル))アミノ]チオキソメチル]アミノ)(2-ナフチル)]スルホニル]アミノ)ベ
ンゾエート； 化合物１５５： 2-クロロ-5-([[7-([[(7-[[(3-メチルフェニル)アミノ]スルホ
ニル](2- ナフチル))アミノ]チオキソメチル]アミノ)(2-ナフチル)]スルホニル]アミノ)安
息香酸； 化合物１５６： 2-クロロ-5-[[(7-[[N-(7-[[(3-メチルフェニル)アミノ]スルホ
ニル](2-ナフチル))カルバモイル]アミノ](2-ナフチル))スルホニル]アミノ]安
息香酸； 化合物１５７： メチル 2-クロロ-5-[([7-[([[7-([[4-クロロ-3-(メトキシカ
ルボニル)フェニル]アミノ]スルホニル)(2-ナフチル)]アミノ]チオキソメチル)
アミノ](2-ナフチル)]スルホニル)アミノ]ベンゾエート； 化合物１５８： メチル 5-([[7-((1Z)-1-アザ-2-[[7-([[4-クロロ-3-(メトキ
シカルボニル)フェニル]アミノ]スルホニル)(2-ナフチル)]アミノ]-2-メチルチ
オビニル)(2-ナフチル)]スルホニル]アミノ)-2-クロロベンゾエート； 化合物１５９： メチル 2-クロロ-5-[([7-[([[7-([[4-クロロ-3-(メトキシカ
ルボニル)フェニル]アミノ]スルホニル)(2-ナフチル)]アミノ]イミノメチル)ア
ミノ](2-ナフチル)]スルホニル)アミノ]ベンゾエート； 化合物１６０： 5-[[7-([[(7-[[(3-カルボキシ-4-クロロフェニル)アミノ]スル
ホニル](2- ナフチル))アミノ]イミノメチル]アミノ)(2-ナフチル)]スルホニル]アミノ)-2-
クロロ安息香酸； 化合物１６１： 5-[([7-[((1E)-2-アザ-1-[[7-([[4-クロロ-3-(メトキシカルボ
ニル)フェニル]スルホニル]アミノ)(2-ナフチル)]アミノ]プロプ-1-エニル)アミ
ノ](2-ナフチル)]アミノ)スルホニル]-2-クロロベンゾエート； 化合物１６２： 5-([[7-([(1E)-2-アザ-1-[(7-[[(3-カルボキシ-4-クロロフェ
ニル)スルホニル]アミノ](2-ナフチル))アミノ]プロプ-1-enyl]アミノ)(2-ナフ
チル)]アミノ]スルホニル)-2-クロロ安息香酸； 化合物１６３： メチル 5-([[7-([(1Z)-2-アザ-1-(ジメチルアミノ)-2-[7-([[
4-クロロ-3- (メトキシカルボニル)フェニル]スルホニル]アミノ)(2-ナフチル)]ビニル]アミ
ノ)(2- ナフチル)]アミノ]スルホニル)-2-クロロベンゾエート； 化合物１６４： 5-[[(7-[(1Z)-1-アザ-2-(ジメチルアミノ)-2-[(7-[[(3-カルボ
キシ-4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ](2-ナフチル))アミノ]ビニル](2-ナ
フチル))アミノ]スルホニル]-2-クロロ安息香酸； 化合物１６５： メチル 5-[([7-[((1E)-2-アザ-1-[[7-([[4-クロロ-3-(メトキ
シカルボニル)フェニル]スルホニル]アミノ)(2-ナフチル)]アミノ]-2-シアノビ
ニル)アミノ](2-ナフチル)]アミノ)スルホニル]-2-クロロベンゾエート； 化合物１６６： 5-[[7-([(1E)-2-アザ-1-[(7-[[(3-カルボキシ-4-クロロフェニ
ル)スルホニル]アミノ](2-ナフチル))アミノ]-2-シアノビニル]アミノ)(2-ナフ
チル)]アミノ]スルホニル)-2-クロロ安息香酸； 化合物１６７： メチル 5-[([7-[((1E)-2-アザ-1-[[7-([[4-クロロ-3-(メトキ
シカルボニル)フェニル]スルホニル]アミノ)(2-ナフチル)]アミノ]ペンタ-1,4-
ジエニル)アミノ](2-ナフチル)]アミノ)スルホニル]-2-クロロベンゾエート； 化合物１６８： 5-([[7-([(1E)-2-アザ-1-[(7-[[(3-カルボキシ-4-クロロフェ
ニル)スルホニル]アミノ](2-ナフチル))アミノ]ペンタ-1,4-ジエニル]アミノ)(2
-ナフチル)]アミノ]スルホニル)-2-クロロ安息香酸； 化合物１６９： 3-[[(6-[[(6-[[(3-スルホフェニル)アミノ]スルホニル]-2-ナ
フチル)アミノ]カルボニルアミノ]-2ナフチル)スルホニル]アミノ]ベンゼンスル
ホン酸； 化合物１７０： メチル 3-([[6-([[6-([[3-(メトキシカルボニル)フェニル]ア
ミノ]スルホニル)-2-ナフチル]アミノ]カルボニルアミノ)-2-ナフチル]スルホニ
ル]アミノ)ベンゾエート； 化合物１７１： 3-[[(6-[[(6-[[(3-カルボキシフェニル)アミノ]スルホニル]-2
-ナフチル)アミノ]カルボニルアミノ]-2-ナフチル)スルホニル]アミノ]安息香酸
； 化合物１７２： メチル 4-([[6-([[6-([[4-(メトキシカルボニル)フェニル]ア
ミノ]スルホニル)-2-ナフチル]アミノ]カルボニルアミノ)-2-ナフチル]スルホニ
ル]アミノ)ベンゾエート； 化合物１７３： メチル4-[[(6-[[(6-[[(4-カルボキシフェニル)アミノ]スルホ
ニル]-2-ナフチル)アミノ]カルボニルアミノ]-2-ナフチル)スルホニル]アミノ]
安息香酸； 化合物１７４： メチル 3-([[6-([N-[6-([[3,5-ビス(メトキシカルボニル)フ
ェニル]アミノ]スルホニル)(2-ナフチル)]カルバモイル]アミノ)(2-ナフチル)]
スルホニル]アミノ)-5-(メトキシカルボニル)ベンゾエート； 化合物１７５： 5-[[(6-[[(6-[[(3,5-ジカルボキシフェニル)アミノ]スルホニ
ル]-2-ナフチル)アミノ]カルボニルアミノ]-2-ナフチル)スルホニル]アミノ]ベ
ンゼン-1,3-ジカルボン酸； 化合物１７６： メチル 2,4,5-トリフルオロ-3-([[6-([N-[6-([[2,5,6-トリフ
ルオロ-3- (メトキシカルボニル)フェニル]アミノ]スルホニル)(2-ナフチル)]カルバモイル
]アミノ)(2-ナフチル)]スルホニル]アミノ)ベンゾエート； 化合物１７７： 3-[[(6-[[(6-[[(3-カルボキシ-2,5,6-トリフルオロフェニル)
アミノ]スルホニル](2-ナフチル))アミノ]カルボニルアミノ](2-ナフチル))スル
ホニル]アミノ]-2,4,5-トリフルオロ安息香酸； 化合物１７８： エチル2-[4-[([6-[(N-[6-[([4-[(エトキシカルボニル)メチル]
フェニル]アミノ)スルホニル]-2-ナフチル]カルバモイル)アミノ]-2-ナフチル]
スルホニル)アミノ]フェニル]アセテート； 化合物１７９： 2-[4-([[6-([N-[6-([[4-(カルボキシメチル)フェニル]アミノ]
スルホニル)-2-ナフチル]カルバモイル]アミノ)-2-ナフチル]スルホニル]アミノ
)フェニル]酢酸； 化合物１８０： エチル 1-[(6-[[(6-[[3-(エトキシカルボニル)ピペリジル]ス
ルホニル]-2-ナフチル)アミノ]カルボニルアミノ]-2-ナフチル)スルホニル]ピペ
リジン-3-カルボキシレート(２エナンチオマーと１メソの混合物)； 化合物１８１： 1-([6-[([6-[(3-カルボキシピペリジル)スルホニル]-2-ナフチ
ル]アミノ)カルボニルアミノ]-2-ナフチル]スルホニル)ピペリジン-3-カルボン
酸(２エナンチオマーと１メソの混合物)；
【０１６８】 実施例１１３２ Ｐ細胞質キナーゼドメイン(ＣＫＤ)自己リン酸化反応アッセイ インスリンシグナル経路はインスリン受容体の刺激を通じて活性化される。こ
の活性化の主要な要素はβ−キナーゼドメインと呼ばれる受容体の特定部位のリ
ン酸化である。ヒトインスリン受容体(ＣＫＤ)の完全なβ−キナーゼドメインを
バキュロウィルスにおいて発現し、精製した。２９ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７．６
)、０．０５％トリトンＸ−１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２(
最終量５０μｌ)溶液中のＣＫＤ(４．０μｇ/ｍｌ)を、５０μＭ ＡＴＰおよび
５μＣｉ３２Ｐ−ＡＴＰ(３０００Ｃｉ/mmol)と組み合わせた。試験化合物また
はベヒクル(ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ))を最終濃度１％ＤＭＳＯになるよ
うに添加した。この混合液を室温で１０分間インキュベートした。この反応は２
００ｍＭ ＥＤＴＡ１０μｌを添加することによって停止させた。３０μｌ量を
取り出し、６×レメリ(Laemmeli)ドデシル硫酸ナトリウム(ＳＤＳ)処理バッファ
ー５μｌと混合し、５分間で９４℃に加熱した。その後、この一部２０μｌをＳ
ＤＳ−ＰＡＧＥゲルに流した。ＣＫＤバンド中に含まれる放射能をゲルのリン光
体イメージングまたは切り出したバンドのシンチレーション・カウントによって
定量した。リン酸化を促進させる化合物の効能をベヒクルレベルについての％と
して表した。このアッセイに関する結果を以下の表１１に示す。
【表１７】
【表１８】
【０１６９】 実施例１２ 細胞全体のリン酸化アッセイ： インスリンシグナルにおける初期段階は、インスリンの結合に反応するインス
リン受容体のリン酸化である。ヒトインスリン受容体(３Ｔ３ＨＩＲ)を過剰発現
させたＮＩＨ３Ｔ３細胞を、１０％ＦＢＳおよびＬ−グルタミンを含むＤＭＥＭ
入りの６穴培養皿に２×１０５／ｍｌ細胞濃度で２日間増殖させた。実験に先だ
ち、０．１％ＢＳＡを含むＤＭＥＭを用いて一晩で細胞を血清枯渇させた。翌朝
、細胞をＰＢＳで洗浄し、培地を１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１．７ｍＭ ＫＣｌ、０
．９ｍＭ ＣａＣｌ２、Ｋ２ＨＰＯ４(ｐＨ７．４)と交換し、これに実験化合物
またはベヒクル(ＤＭＳＯ)のいずれかを添加した。インスリンまたはベヒクル(
０．０１％ＢＳＡ)をアッセイバッファー(それぞれ試験化合物またはベヒクルを
含む)で希釈し、最終濃度２．５ｎＭにした。１５分間のインキュベーション後
細胞をコールドＰＢＳで２度洗浄し、５０ｍＭ Tris.ＨＣｌ、ｐＨ７．４ １５
０ｍＭ ＮａＣｌ、０．２５％デオキシコール酸ナトリウム、１％ ＮＰ−４０、
１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、それぞれ１μｇ/ｍ
ｌのアプロチニン、ロイペプチンおよびペプスタチンに溶解した。この細胞溶解
液を１２０００ｒｐｍで遠心分離することによって浄化し、その上清のタンパク
質濃度を評価した。細胞溶解液総量を(〜２０×ｇ)を２×ＳＤＳ−ＰＡＧＥサン
プルバッファーと共に３分間煮沸し、分子量基準としてアマシャム(Amersham)レ
インボーマーカータンパク質と共に７．５％ＳＤＳ−ＰＡＧＥに流した。
【０１７０】 ＳＤＳ−ＰＡＧＥが完了した後、このタンパク質をイモビロン−Ｐ膜上に移し
、抗ホスホチロシン抗体と共にブロットをインキュベートすることでウェスタン
分析を行ない、化学発光増幅法(ＥＣＬ)によって現像したものを図１に示す。種
々の濃度の化合物１３および１５による自己リン酸化の増加を図２に示す。
【０１７１】 実施例１３ グルコース輸送活性アッセイ インスリン受容体の刺激は、血中から細胞中へのグルコースの輸送を誘導する
ことで、血中グルコース濃度を調節する。３Ｔ３ Ｌ１繊維芽細胞(ＡＴＣＣ)を
１０％ウシ胎児血清(ＦＢＳ)を含むダルベッコ改変イーグル培地(ＤＭＥＭ)にお
いて培養した。２４穴プレートに濃度３×１０４細胞／穴の細胞をまいた。２日
後に集密に達し、この細胞を０．５ｍＭ イソブチルメチルキサンチン(ＩＢＭＸ
)、１μＭ デキサメタゾンおよび１．７μＭ インスリンを用いて３日間処理し
た。その後、この細胞を１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭに移し、さらに２日１．７
μＭ インスリンを用いて補充した。この細胞をさらに４日間、１０％ＦＢＳを
含むＤＭＥＭ中で保持した。最終的にこの細胞を一晩ＤＭＥＭ中の０．１％ウシ
血清アルブミン(ＢＳＡ)において血清枯渇させた。
【０１７２】 後日、この培地を１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１．７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ Ｃ
ａＣｌ２、Ｋ２ＨＰＯ４(ｐＨ７．４)と交換し、これに実験化合物またはベヒク
ル(ＤＭＳＯ)のいずれかを添加した。インスリンまたはベヒクル(０．０１％Ｂ
ＳＡ)をアッセイバッファー(それぞれ試験化合物またはベヒクルを含む)で希釈
し、最終濃度５．６ｎＭにした。３７℃で３０分間インキュベートした後、５μ
Ｃｉ/ｍｌ１４Ｃ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースを添加し、３７℃でさらに３
０分間インキュベートし続けた。その後、この細胞をアイス−コールドＰＢＳ/
２０ｍＭグルコースで３回洗浄し、溶解バッファー(５０ｍＭ ヘペス ｐＨ７．
６、１％トリトンＸ−１００)２５０μｌ中に室温で３０分間溶解させた。溶解
物中の放射能をシンチレーションカウントによって定量した。
【０１７３】 １４Ｃ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースは一旦細胞に輸送されると、放出され
ない。従って、グルコース輸送は溶解液中の放射線量に対して比例する。グルコ
ース輸送について、ベヒクルコントロールの１５０％以上に増大させるのに必要
な化合物濃度(ベヒクルコントロールの標準偏差と試験試料の最大標準偏差との
合計を一般に意味する)をＥＣ(有効濃度)として記録した。この結果を表１２に
示す。化合物１３および１５で処理した場合に種々の濃度についての細胞による
グルコース取り込みを図３に示す。
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【０１７４】 実施例１４ グルコースの取り込みに対するワートマンニンおよびサイトカラシンの効果： インスリンによって刺激されるグルコース輸送経路にはＰＩ３キナーゼの活性
化が含まれる。ワートマンニンはＰＩ３キナーゼの選択的阻害剤であり、インス
リンが刺激するグルコース輸送を阻害する。３Ｔ３ Ｌ１脂肪細胞を１００ｎＭ
ワートマンニンを用いて前処理し、インスリンの存在または非存在下においてこ
の化合物を用いて刺激した。実施例１１のように測定したところ、ワートマンニ
ンは化合物１５単独または化合物１５に５．６ｎＭ インスリンを加えたものに
よるグルコースの輸送刺激を阻害した。インスリンが刺激するグルコース輸送は
、グルコース輸送タンパク質によって媒介される。サイトカラシンＢはグルコー
ス輸送の阻害剤であり、インスリンが刺激するグルコースの取り込みを阻害する
。実施例１３のようにワートマンニンと同様に、サイトカラシンＢ(１０μＭ)も
また化合物１５単独または化合物１５に５．６ｎＭ インスリンを加えたものに
よるグルコース輸送の刺激を阻害した。この結果は、本化合物によるグルコース
輸送の活性化が細胞のインスリンシグナル機構を活用することを示唆する。結果
を図４および５に示す。
【０１７５】 実施例１５ ３Ｔ３ Ｌ１脂肪細胞におけるＧＬＵＴ４流動についての免疫蛍光分析 細胞中へのインスリンに依存したグルコース輸送はグルコース輸送体タンパク
質、例えばＧＬＵＴ４を活用する。インスリンでの刺激は細胞内の貯蔵部から細
胞膜へこれらの輸送体を移動させ、これらはグルコース侵入を容易にする。
【０１７６】 ３Ｔ３ Ｌ１脂肪細胞を増殖させ、顕微鏡用チャンバースライド上で増殖させ
ることを除いては実施例１１のように区別した。細胞を１６時間ＤＭＥＭ中の０
．１％ＢＳＡを用いて血清枯渇させ５６μＭ 化合物１５単独、１００ｎＭ イン
スリンを用いて３７℃で１時間刺激した。この細胞を３．５％パラホルムアルデ
ヒドを用いて５分間固定し、１％ＢＳＡ中の０．２％サポニン、ＴＢＳを用いて
５分間浸透性にし、抗ＧＬＵＴ４抗体と共に室温で３０分間インキュベートした
。この細胞を十分に洗浄し、ＦＩＴＣが共役する２次抗体と共に室温で３０分間
インキュベートした。この細胞を洗浄し、空気乾燥させ、封入剤と共に封入し、
共焦点顕微鏡(Stuart A. Ross et. al 1996, J. Biol. Chem. 271: 3328-3332)
の下で試験した。
【０１７７】 図６に示すように、刺激しなかった細胞において、ＧＬＵＴ４免疫蛍光は細胞
全体に渡って分布する(図６Ａ)。その後、インスリンによって刺激することで、
ＧＬＵＴ４は主に細胞表面に見られ(図６Ｂ)、インスリンが誘導する輸送と一致
する。化合物１５を用いて細胞を処理すると、ＧＬＵＴ４が細胞表面へ明らかに
移動し(図６Ｃ)、インスリン様の様式で細胞中へのグルコース輸送を刺激する能
力とも一致した。
【０１７８】 実施例１６ ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲおよびＩＧＦＲに対する選択性 インスリン受容体に関するこれらの化合物の選択性を決定する目的で、インス
リン受容体と共に同様の活性化機構を共有する他の受容体に対する効力を試験し
た。ヒト類表皮ガン(Ａ４３１)細胞を１０％ＦＢＳおよびＬ−グルタミンを含む
ＤＭＥＭ入りの６穴皿に１穴あたり細胞密度２×１０５になるようにまいた後、
集密７５％にまで増殖させた。実験を始めるにあたって、０．１％ＢＳＡを含む
ＤＭＥＭを用いて一晩、細胞を血清枯渇させた。翌朝、この細胞をＰＢＳで洗浄
し、この培地を１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１．７ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＣａＣ
ｌ２、Ｋ２ＨＰＯ４(ｐＨ ７．４)に交換し、これに試験化合物またはベヒクル(
ＤＭＳＯ)のいずれかを添加した。上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)またはベヒクル(０
．０１％ ＢＳＡ)をアッセイバッファー(それぞれ試験化合物またはベヒクルを
含む)で希釈し、最終濃度２．５ｎｇ/ｍｌにした。１５分間インキュベートした
後、細胞をコールドＰＢＳで２度洗浄し、５０ｍＭ Tris.ＨＣｌ ｐＨ７．４、
１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．２５％ デオキシコール酸ナトリウム、１％ ＮＰ４
０、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ ＮａＦ
、それぞれ１μｇ/ｍｌのアプロチニン、ロイペプチンおよびペプスタチンに溶
解させた。この細胞溶解液を１２０００ｒｐｍで遠心分離することによって浄化
し、この上清のタンパク質濃度を評価した。細胞溶解液総量(〜２０μｇ)を２×
ＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプルバッファーと共に３分間煮沸し、分子量基準としてア
マシャムレインボーマーカータンパク質と共に７．５％ＳＤＳ−ＰＡＧＥに流し
た。
【０１７９】 ＳＤＳ−ＰＡＧＥが完了した後、このタンパク質をイモビロン−Ｐ膜上に移し
、抗ホスホチロシン抗体と共にブロットをインキュベートすることでウェスタン
分析を行ない、化学発光増幅法(ＥＣＬ)によって現像した。結果を図７に示す。
【０１８０】 化合物１５はＥＧＦの存在または非存在下においてＥＧＦＲのリン酸化を促進
しなかった。当業者に周知のこのプロトコールの改法および適当な細胞型を用い
ることで、化合物１５は内因性のリガンド(ＩＧＦ−１およびＰＤＧＦのそれぞ
れ)の非存在または存在下のいずれかにおいて、インスリン様の増殖因子１型(Ｉ
ＧＦ−１)または血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)受容体のリン酸化を促進しない
ことが同じように見られた。
【０１８１】 実施例１７ ｄｂ／ｄｂマウスにおける血中グルコースレベルの決定 化合物の潜在的な抗糖尿病活性を評価するのに用いられる２型糖尿病について
の受託(accepted)モデルがｄｂ／ｄｂマウスである。７〜９週齢の雄性ｄｂ／ｄ
ｂマウス(ジャクソン研究所、Bar Harbor, Maine)を血中グルコースレベルに対
する化合物の効果の実験に用いた。動物を１２時間／１２時間、明／暗周期下に
置き、暗い期間の後すぐ(午前７時)に実験を開始した。この時点で食物を取り除
き、最終血中グルコース測定を終えた後に戻した。
【０１８２】 ＰＢＳ(リン酸バッファー生理食塩水、ギブコ、BRL)を用いて、１００Ｕ/ｍＬ
ストックインスリンを１：２００に希釈し、インスリン(０．５Ｕ/ｍｌ、ヒュ
ーマリンＲ、カタログＨＩ-２０１、リリー、インディアナポリス、インディア
ナ)を調製した。化合物はＰＢＳまたはＰＢＳ中の２０％ＤＭＳＯのいずれかの
ベヒクル中で調製した。
【０１８３】 ５〜１０の動物(平均体重４０〜５０ｇ)をそれぞれの処理条件に用いた。この
動物にＰＢＳ中の０．０１ＵインスリンまたはＰＢＳ単独のいずれかを皮下注射
し、続いて化合物０．１ｍＬまたはベヒクルを腹膜内に導入した。薬剤またはベ
ヒクルを投与した後０分、１５分、３０分、１時間、２時間および４時間に血液
試料を尻尾から採取した。グルコース測定はグルコメーターおよびブルコースス
トリップ(Bayer)を用いて行なった。
【０１８４】 得られたデータを図８および９に示す。図８はリン酸バッファー生理食塩水(
ＰＢＳ)単独、ＰＢＳ中のインスリン、またはＰＢＳ中の化合物１５およびイン
スリンを用いて注射を行なった後に見られる種々の時期における血中グルコース
レベルを示す。血中グルコースレベルを「０時間」の値のパーセンテージとして規
則時間ごとに示したものである。図９はｄｂ／ｄｂマウスの血中グルコースレベ
ルについての化合物１５単独(インスリンを添加しない)の効果を示す。ＰＢＳ中
の化合物１５と共にそのベヒクル(ＤＭＳＯ)およびインスリンをｄｂ／ｄｂマウ
スに注射した後の、種々の時期における血中グルコースレベルを図９に示す。Ｐ
ＢＳ単独を注射した後の種々の時期における血中グルコースレベルもまた比較の
ために示す。データから化合物１５がインスリン非依存型の様式で作用し、血中
グルコースレベルを下げることが確認され得る。
【０１８５】 実施例１８ ２型糖尿病のｏｂ／ｏｂマウスにおける血中グルコース、インスリンおよびトリ
グリセリドの低下 その他の２型糖尿病の標準モデルはｏｂ／ｏｂマウスである。雄性ｏｂ／ｏｂ
マウス(Ｃ５７ ＢＬ/６Ｊ-ｏｂ)を標準的な齧歯動物の固形飼料を自由に食べれ
る籠に３〜５匹収容した。１週間後に、化合物１５の単回用量(３０ｍｇ/ｋｇ、
p.o.)をマウスに与えた。化合物１５は血中グルコースレベルを１３％減少させ
、血漿インスリンレベルにおいては４２％減少させ、そして血漿トリグリセリド
レベルを１５％減少させた。血漿グルコースおよびインスリンレベルの付随する
減少は、インスリン耐性における減少と一致する。結果を図１０に示す。
【０１８６】 実施例１９ ２型糖尿病のＳＴＺ／ＨＦＤラットモデルにおける血中グルコースの決定 高脂肪食を与えた後に、ストレプトゾトシン(ＳＴＺ／ＨＦＤ)の低用量処理す
ることで正常な遺伝子を有するラットにおける代表的な化合物もまた調べた。こ
の処理方式はヒト２型糖尿病に見られるインスリン耐性および高血中グルコース
の両方を再現する。雄性ＣＤラット(ジャクソン研究所、Bar Harbor ME)をＮＩ
Ｈ指針に従い、１籠当たり２匹を収容し、標準的研究食(テクランド研究食(Tekl
and Laboratory Diets), James Grain, San Jose, CA)またはチョコレート・バ
ー、クッキーおよびポテトチップスを最終的な食事が重量当たり脂肪３０％を含
むように補給した同一食(高脂肪食；ＨＦＤ)を与えて、飼育した。２週間後のこ
の食事の後、動物に新しく調製したストレプトゾトシン(３５ｍｇ/ｋｇ, i.p.)
を注射し、ＨＦＤを与え続けた。グルコースレベル１９０から３８０ｍｇ/ｄｌ
に達した動物をこの実験に用いた。１２時間の明／暗周期の最後、およびこの実
験の開始直前に、動物を新しい籠に移し、処理の後４時間を経過するまで食事を
与えなかった。本化合物またはベヒクル(ＰＢＳ)を胃管栄養法によってp.o.で与
え、テイル・キャップ法を用い、改変ＩＡＣＵＣプロトコールにより血液を採取
した。グルコメーター・エリート(Glucometer Elite)(Bayer, Elkhart, IN)を用
いてグルコースを決定した。
【０１８７】 化合物１５は投与の後、はじめの１時間に血中グルコースレベルを減少させ、
実験の全６時間のあいだ、持続した(図１１)。この減少は化合物１５の投与後、
４時間の時に最大であった(２０％)。このモデルにおける他の化合物の強度を表
１３に示す。 表１３ 化合物の経口投与(３０ｍｇ/ｋｇ)後のＳＴＺ／ＨＦＤラットモデルにおける血
中グルコースレベルの減少。減少の生じた時間における最大の減少として、結果
を示す。
【表２２】
【０１８８】 実施例２０ ラット筋肉リン酸化 筋肉はインスリン受容体刺激に応答して血液からグルコースを取り込むの特に
重要な組織である。従って、筋肉インスリン受容体の活性化は血中グルコースレ
ベルの制御に重要な要素である。実施例１８のように調製したＳＴＺ／ＨＦＤラ
ットに経口用量の化合物１５(３０ｍｇ/ｋｇ)を与え、筋肉試料を種々の時期(０
．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間)に採取し、抽出バッファ
ー(５０ｍＭ Tris.ＨＣｌ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．２５％ デオ
キシコール酸ナトリウム、１％ ＮＰ４０、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＰＭＳＦ
、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ ＮａＦ、それぞれ１μｇ/ｍｌのアプロチニン
、ロイペプチンおよびペプスタチン)中にホモジナイズ(均質化)した。この組織
ホモジナイズ液を４℃、１２０００で３０分間遠心分離をし、上清を除いた。そ
れぞれの試料由来の当量のタンパク質を４℃で２時間、抗インスリン受容体抗体
と共に免疫沈降させた後、さらにタンパク質Ｇ−アガロースビーズと共に１時間
、インキュベートした。この免疫複合体を抽出バッファーを用いて３回洗浄し、
この試料を２×ＳＤＳ−ＰＡＧＥローディングバッファー中で、５分間１００℃
で煮沸した。この試料を分子量基準としてアマシャムレインボーマーカータンパ
ク質と共に７．５％ＳＤＳ−ＰＡＧＥにおいて分離した。
【０１８９】 ＳＤＳ−ＰＡＧＥが完了した後、このタンパク質をイモビロン−Ｐ膜上に移
し、抗ホスホチロシン抗体と共にブロットをインキュベートすることでウェスタ
ン分析を行ない、化学発光増幅法(ＥＣＬ)によって現像した。図１２は、化合物
１５が血中グルコース値の減少と一致する時間経過に伴うインスリ受容体のリン
酸化を増加させることを示す(図１１)。
【０１９０】 実施例２１ ｄｂ／ｄｂマウスにおける複数回投与 ７〜８週齢の雄性ｄｂ／ｄｂマウス(ジャクソン研究所、Bar Harbor, Maine)
に、実施例１７のように毎日３日間、化合物１５(５６ｍｇ/ｋｇ、p.o.)または
当量のベヒクル(ＰＢＳ)を与えた。血液試料をそれぞれの投与直前または３時間
後にＩＡＣＵＣ承認プロトコール(テイル・キャップ法)によって採取した。血中
グルコースレベルをグルコメーター・エリート(Bayer, Elkhart, IN)を用いて測
定した。血中グルコースレベルはＰＢＳ投与の２時間後にほとんど変化を示さな
かった(図１３)。対照的に、化合物１５は３日のそれぞれにおいて投与の２時間
後に、血中グルコースレベルを１４〜２９％にまで低下させた。
【０１９１】 実施例２２ ＳＴＺ／ＨＦＤラットにおける多回投与 ＳＴＺ／ＨＦＤラットを実施例１９のように調製した。化合物１５または当量
のベヒクル(ＰＢＳ)を毎日、用量３０ｍｇ/ｋｇで経口投与した。血液試料を各
服用の直前並びに４および６時間後(１日目のみ)に、ＩＡＣＵＣ承認プロトコー
ル(テイル・キャップ法)によって採取した。血中グルコースレベルはグルコメー
ター・エリート(Bayer, Elkhart, IN)を用いて測定した。ベヒクルで処理した群
の血中グルコースレベルは、ＳＴＺの低用量から回収した動物のように実験経過
中に渡って低下した(図１４)。化合物１５の投与は投与後の６時間までにベヒク
ルで処理した群の血中グルコースレベル未満に血中グルコースレベルを低下させ
、この低下は残りの３日を通じて持続した。
【０１９２】 実施例２３ 急性毒性 化合物１５をＰＢＳベヒクル中において有効量のおよそ１０倍にあたる３００
ｍｇ/ｋｇを、雄性ｄｂ／ｄｂマウス(i.p.)および雄性ＣＤラット(p.o.)に投与
した。急性毒性は見られなかった。
【０１９３】 実施例２４ エームス試験(化合物４) ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)株ＴＡ８９、ＴＡ１００、ＴＡ１５
３５およびＴＡ１５３７のヒスチジンオペロン、並びに大腸菌(Escherichia col
i)株ＷＰ２uvrＡのトリプトファンオペロンに突然変異を引き起こす能力に関し
て化合物４を試験した。これは化合物の変異原性潜在力についての標準的な試験
であり、エームス試験と一般に呼ばれている。外因性の活性化が存在せず、誘導
されたラット肝臓Ｓ−９と補因子の存在下において、無毒な用量(５０〜５００
０μｇ/プレート)のこの化合物を試験した。この実験の条件下では、この化合物
は全ての試験管株(tester strains)について復帰突然変異体コロニーの数を有意
に増加させることはなく、従って、ネズミチフス菌／大腸菌プレート混合変異(P
late Incorporation Mutation)アッセイについてネガティブ(否定的)であると判
断した。
【０１９４】 実施例２５ Ｐ４５０相互作用 薬物の効果を制限し得る生体由来の薬物解毒(排除)の主要な経路には、肝臓の
シトクロムＰ４５０系がある。化合物１５はヒトシトクロムＰ４５０、ＣＹＰ１
Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６またはＣＹＰ３Ａ４の触媒
作用を阻害しなかった。加えて、化合物１５、５３および４８は、１時間インキ
ュベートした後にもラットの肝臓ミクロソームによって消化されなかった。
【０１９５】 実施例２６ 経口医薬組成物調製−固形製剤 経口投与のための医薬組成物を以下の成分： ％ｗ/ｗ 本発明の化合物 １０％ ステアリン酸マグネシウム ０．５％ デンプン ２．０％ ＨＰＭセルロース １．０％ 微晶質セルロース ８６．５％ を調合することによって製造し得る。 この混合物は錠剤に圧縮し得、または硬ゼラチンカプセルに充填し得る。 この錠剤は塗膜形成剤(例えば、ＨＰＭセルロース)、色素(例えば、二酸化チ
タン)および可塑剤(例えば、フタル酸ジエチル)の懸濁液を散布し、溶媒の蒸発
によってフィルムを乾燥させることでコートし得る。このフィルムコートは錠剤
重量の２．０％〜６．０％、好ましくは約３．０％に含まれ得る。
【０１９６】 実施例２７ 経口医薬組成物調製−カプセル剤 経口投与に適する本発明の化合物の医薬組成物を以下の成分： ％ｗ/ｗ 本発明の化合物 ２０％ ポリエチレングリコール４００ ８０％ を調合することによっても製造し得る。 医薬成分は必要であれば濃厚剤を含む液体担体中に分散または溶解する。そし
て、この製剤は適切な技術によって軟ゼラチンカプセル剤に封入する。
【０１９７】 実施例２８ 非経口投与用医薬組成物 非経口投与用医薬組成物は以下の成分： 好ましいレベル 本発明の化合物 １．０％ 生理食塩水 ９９．０％ を調合することによって製造し得る。 この溶液を滅菌し、滅菌容器に入れ密封した。
【０１９８】 実施例２９ 経口投与後の化合物−[１４Ｃ]−１５の分布 実施例１９のように調製したＳＴＺ／ＨＦＤラットに、実施例１１Ａのように
調製した３０ｍｇ/ｋｇの１４Ｃの５０μＣｉを用いて標識化した化合物−[１４
Ｃ]−１５を単回経口投与した。２時間後にこの動物を屠殺し、種々の組織試料
２００ｍｇをＩＡＣＵＣ承認プロトコールにより取り出した。この組織試料をホ
モジナイズし、この放射能含量をシンチレーションカウントによって測定した。
高レベルの放射能が膵臓、肝臓および大腿筋肉に見られた。これは、およそ７８
０ｎＭ、２００ｎＭおよび１７５ｎＭの濃度の化合物１５それぞれに一致した。
この濃度は、インビトロにおいてインスリン受容体をリン酸化させるのに十分で
あろう。濃度５０〜１００ｎＭの化合物の示す低レベルの放射能が腹筋、脂肪、
腎臓および脾臓に見られた。血中の放射能量はバックグラウンドレベル以上では
なかった。
【０１９９】 上記明細書中において引用する文献の全ては、引例により本明細書中に包含さ
れる。本発明の範囲および意図から逸脱することのなく、本発明の種々の改良お
よび変法は、当業者には明白であろう。しかし、本発明は特に好ましい態様に関
連して記載するものであって、特許請求する本発明がこのような特定の態様に極
度に制限されるべきものではないと理解すべきである。実際は、本発明を実施す
るために記載する方法の種々の改良は当業者に明白であり、以下の特許請求の範
囲内にあることを意味する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 インスリンの存在下または不在下において、ＩＲＳ−１およびイ
ンスリン受容体の化合物１５によるホスホリル化を示す。
【図２】 種々の濃度の化合物１３および化合物１５で処理した場合のイン
スリン受容体のホスホリル化の増加を示すグラフ。
【図３】 インスリンの存在下または不在下において、化合物１３または化
合物１５で処理した場合の細胞のグルコース取り込みの増加を示すグラフ。
【図４】 ワートマンニンの存在下または不在下における化合物１３または
化合物１５のグルコース輸送効果を示す。
【図５】 ワートマンニンおよびサイトカラシンＢの存在下または不在下に
おける化合物１５のグルコース輸送効果を示す。
【図６】 化合物１５で処理した場合の細胞のＧＬＵＴ４免疫蛍光検定を示
す。
【図７】 インスリンおよびＥＧＦ受容体に対する化合物１５の効果を示す
。
【図８】 ｄｂ／ｄｂマウスにおける化合物１５とインスリンの血糖低下効
果を示すグラフ。
【図９】 ｄｂ／ｄｂマウスにおける化合物１５のみの血糖低下効果を示す
グラフ。
【図１０】 ｏｂ／ｏｂマウスにおける特定の血中成分に対する化合物１５
の効果。
【図１１】 ＳＴＺ／ＨＦＤラットにおける血糖値に対する化合物１５の効
果。
【図１２】 化合物１５を経口投与した後の筋肉組織に見られるインスリン
受容体ホスホリル化の量を示す。
【図１３】 ｄｂ／ｄｂマウスにおける１日１回投与３回後の化合物１５の
効果を示す。
【図１４】 ＳＴＺ／ＨＦＤラットにおける１日１回投与３回後の化合物１
５の効果を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4166 Ａ６１Ｋ 31/4166 31/4406 31/4406 31/445 31/445 31/4965 31/4965 31/505 31/505 31/662 31/662 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｂ 59/00 Ｃ０７Ｂ 59/00 Ｃ０７Ｃ 273/00 Ｃ０７Ｃ 273/00 303/22 303/22 303/30 303/30 303/38 303/38 309/51 309/51 309/58 309/58 309/76 309/76 309/88 309/88 311/21 311/21 311/47 311/47 335/16 335/16 335/18 335/18 335/32 335/32 Ｃ０７Ｄ 211/60 Ｃ０７Ｄ 211/60 213/76 213/76 233/32 233/32 239/42 239/42 Ｚ 241/20 241/20 257/04 257/04 Ｅ // Ｃ０７Ｍ 5:00 Ｃ０７Ｍ 5:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (72)発明者 ロバート・ティ・ラム アメリカ合衆国94306カリフォルニア州パ ロ・アルト、バロン・アベニュー781番 (72)発明者 ソンユアン・シ アメリカ合衆国94002カリフォルニア州ベ ルモント、ビレッジ・ドライブ・ナンバー 14、11番 (72)発明者 プラサド・マンチェム アメリカ合衆国94080カリフォルニア州サ ウス・サンフランシスコ、ウエスト・オレ ンジ・アベニュー・ナンバー3025、849番 (72)発明者 マイケル・アール・コズロウスキー アメリカ合衆国94303カリフォルニア州パ ロ・アルト、エッジウッド・ドライブ1634 番 (72)発明者 スティーブン・アール・ショウ アメリカ合衆国94065カリフォルニア州レ ッドウッド・ショアーズ、メンドシノ・ウ ェイ127番 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC08 DD01 EE32 EE33 FF01 4C055 AA01 BA01 CA02 CA52 CB16 DA01 EA01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC17 BC21 BC42 BC48 DA34 MA01 MA04 NA14 ZC03 ZC35 4C206 AA01 AA02 AA03 JA09 JA14 MA01 MA04 NA14 ZC03 ZC35 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AC57 AC60 AC61 AC84 CN30 TN10 TN30 TN60 TN90 【要約の続き】 の化合物は、インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激 し、インスリン受容体を活性化し、グルコースの取り込 みを刺激するのに有用である。抗糖尿病化合物を含む医 薬組成物も開示される。

Claims (50)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 単一の立体異性体または異性体混合物としての式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、Ａ環上の置換基であり、独立して、−ＳＯ２ＮＲ７ ２ 、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７ ２、−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ７、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)ＮＲ７、−ＳＯ ２ ＯＲ７、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、−ＯＳＯ２ＯＲ７または−ＯＣ(Ｏ)Ｒ７； Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素または低級アルキル；もしくはＲ３および
    Ｒ４は、一緒になって、−(ＣＨ２)２−、−(ＣＨ２)３−または−(ＣＨ２)４−
    ；あるいはＲ３およびＲ４は、電子対であってもよい； Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シアノ、ハロ
    、ニトロ、−ＳＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＳＯ２ＯＲ８、−ＯＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ ２ ＮＲ８ ２、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)
    ＮＲ８ ２、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−ＯＲ８または−ＮＲ８ ２； 各Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、
    置換アリール、アリール(低級)アルキル、置換アリール(低級)アルキル、ヘテロ
    アリール（低級）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシク
    リル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール； Ｙはそれぞれ、独立して、アゾまたはアミド結合を介してナフタレン環に結合
    しない非干渉性置換基；各ｘは、独立して、０、１または２；および リンカーはｃで示される炭素をｄで示される炭素に結合し、 【化２】 （ここで、Ｋは、Ｏ、ＳまたはＮＲ＊であり、Ｒ＊はＨ、シアノまたは低級アル
    キルである）；または 【化３】 （ここで、Ｒ＊は、Ｈまたは低級アルキル）；または 【化４】 （ここで、Ｒ＊は、Ｈ、シアノまたは低級アルキル）； 【化５】 （ここで、Ｒ＊は、Ｈ、シアノまたは低級アルキル）であり；および Ｒ１およびＲ２の両方が、−ＳＯ２ＯＨである場合、 (ｉ)Ｙは、−ＳＯ２ＯＨでなく； (ii)Ｒ５およびＲ６の両方は、−ＳＯ２ＯＲ８または−ＯＳＯ２Ｒ８でなく；
    および (iii)Ｒ５およびＲ６の両方は、少なくとも１つの(Ｙ)ｘが(Ｙ')ｘ'（ここで
    、ｘ'は、１または２であり、Ｙ'はハロである）でない限り、ヒドロキシおよび
    水素からなるグループから選ばれない］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 各ｘ＝０である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｋが、Ｎ−Ｒ＊、ＳまたはＳ−Ｒ＊である請求項１または２
    のいずれか１つに記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｋが、ＳまたはＳ−Ｒ＊である請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１が、ナフタレン環の７位にあり、Ｒ２がナフタレン環の
    ２位にある請求項１または２のいずれか１つに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｋ＝Ｏである請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 各ｘ＝０である請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ１が、ナフタレン環の７位にあり、Ｒ２が、ナフタレン環
    の２位にある請求項６または７のいずれか１つに記載の化合物。
  9. 【請求項９】 各Ｙが、独立して、アルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、−Ｓ
    Ｒ９、−ＯＲ９または−ＮＲ９ ２；および 各Ｒ９が、独立して、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルである請求
    項５または８のいずれか１つに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 各Ｙが、独立して、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低
    級アルコキシ、シアノ、ハロ、チオ、ニトロ、アミノまたはヒドロキシである請
    求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ１およびＲ２が、独立して、−ＳＯ２ＯＲ１０、−Ｃ(
    Ｏ)ＯＲ１０、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１０、−ＯＳＯ２
    Ｒ１０、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１０、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１０または−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)Ｒ １０ ； 各Ｒ１０が、独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、
    アリール(低級)アルキル、置換アリール(低級)アルキル、ヘテロアリール（低級
    ）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテ
    ロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール；および 各Ｒ１１が、独立して、水素または低級アルキルである請求項１０記載の化合物
    。
  12. 【請求項１２】 Ｒ１およびＲ２が、独立して、−ＳＯ２ＮＲ１０または−
    ＮＨＳＯ２ＮＲ１０である請求項１１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 各Ｒ１０が、独立して、アリール、ヘテロアリール、アリ
    ール(低級)アルキルまたはヘテロアリール（低級）アルキルである請求項１１記
    載の化合物。
  14. 【請求項１４】 各Ｒ１０が、独立して、置換アルキル、置換アリール、置
    換アリール(低級)アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、置換ヘテロ
    シクリルまたは置換ヘテロアリール； Ｒ１０における置換基の少なくとも１つがＲ１２； 各Ｒ１２が、独立して、−ＳＯ２ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ １３ ２ 、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１３ ２、ヒドロキシ、トリアゾリル、テトラゾリル、ヒド
    ロキシイソキサゾリル、ホスホン酸残基またはホスホネート残基；および 各Ｒ１３が、独立して、水素または低級アルキルである請求項１１記載の化合
    物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ１０が、置換アリールである請求項１４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ１０が、置換フェニルである請求項１５記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 各Ｒ１２が、独立して、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ １３ ２ 、ヒドロキシ、トリアゾリル、テトラゾリル、ヒドロキシイソキサゾリル
    、ホスホン酸残基またはホスホネート残基である請求項１４記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 各Ｒ１２が、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３、ヒドロキシ、トリアゾリ
    ル、テトラゾリル、ヒドロキシイソキサゾリルまたはホスホン酸残基である請求
    項１７記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 各Ｒ１２が、独立して、−ＳＯ２ＯＲ１３または−ＳＯ２ ＮＲ１３ ２である請求項１４記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ１２が、−ＳＯ２ＯＲ１３である請求項１９記載の化合
    物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ１が、−ＳＯ２ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−ＳＯ２ ＮＲ１１Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１０、−ＯＳＯ２Ｒ１０、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ１ ０ 、−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１０または−ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)Ｒ１０； Ｒ２が、−ＳＯ２ＮＲ１１ ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１１ ２、−ＳＯ２ＯＲ１１または
    −Ｃ(Ｏ)ＯＲ１１； 各Ｒ１０が、独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、
    アリール(低級)アルキル、置換アリール(低級)アルキル、ヘテロアリール（低級
    ）アルキル、置換へテロアリール（低級）アルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテ
    ロシクリル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール；および 各Ｒ１１が、独立して、水素または低級アルキルである請求項６または７のいず
    れか１つに記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ１およびＲ２が、独立して、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７または−Ｃ
    (Ｏ)ＮＲ７ ２；および 各Ｒ７が、独立して、水素または低級アルキルである請求項６または７のいず
    れか１つに記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ１およびＲ２が、独立して、−ＳＯ２ＯＲ７または−Ｓ
    Ｏ２ＮＲ７ ２；および 各Ｒ７が、独立して、水素または低級アルキルである請求項６または７のいず
    れか１つに記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ１およびＲ２が、−ＳＯ２ＯＨである請求項２３記載の
    化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、アルキル、置換アル
    キル、シアノ、ハロ、ニトロ、−ＳＲ８または−ＮＲ８ ２；および 各Ｒ８が、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置
    換アリール、アリール(低級)アルキル、置換アリール(低級)アルキル、ヘテロア
    リール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリール（低級）アルキルまたは置換へテ
    ロアリール（低級）アルキルである請求項６または７のいずれか１つに記載の化
    合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、低級アルキル、ハロ
    低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロ、チオ、アミノ、ニトロまたはヒ
    ドロキシである請求項２４記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｒ１２が、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３である請求項１４記載の化合
    物。
  28. 【請求項２８】 Ｒ１２が、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３または−ＳＯ２ＯＲ１３であ
    り、Ｒ１２が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環上でクロロま
    たはヒドロキシなどの置換基に隣接する請求項１４記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｒ１２が、−ＳＯ２ＯＲ１３であり、Ｒ１２が、アリール
    、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環上でクロロまたはヒドロキシなどの置
    換基に隣接する請求項１９記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ｒ１２が、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１３であり、Ｒ１２が、アリール
    、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環上でクロロまたはヒドロキシなどの置
    換基に隣接する請求項１７または１８のいずれか１つに記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｒ１２が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリ
    ル環上でクロロまたはヒドロキシなどの置換基に隣接する請求項２０または２７
    のいずれか１つに記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 対称である請求項１または６のいずれか１つに記載の化合
    物。
  33. 【請求項３３】 メチル ２−クロロ−５−[([７−[([[７−([[４−クロロ
    −３−(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ]スルホニル)(２−ナフチル)アミ
    ノ]チオキソメチル)アミノ]−２−ナフチル)]スルホニル)アミノ]ベンゾエート
    ；または メチル ５−([[７−((１Ｚ)−１−アザ−２−[[７−([[４−クロロ−３−(メ
    トキシカルボニル)フェニル]アミノ]スルホニル)(２−ナフチル)アミノ]−２−
    メチルチオビニル)(２−ナフチル)スルホニル]アミノ)−２−クロロベンゾエー
    トである請求項１または６のいずれか１つに記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 ３−[[(７−[[N−(７[[(３−スルホフェニル)アミノ]スル
    ホニル]−２−ナフチル)カルバモイル]アミノ]−２−ナフチル)−スルホニル]−
    アミノ]ベンゼンスルホン酸； ３−[[(４−ヒドロキシ−７−[[N−(５−ヒドロキシ−７−[[(３−スルホフェ
    ニル)−アミノ]スルホニル](２−ナフチル))カルバモイル]アミノ]−２−ナフチ
    ル)−スルホニル]−アミノ]−ベンゼンスルホン酸； ４−[[(７−[[(７−[[(４−スルホフェニル)アミノ]スルホニル]−２−ナフチ
    ル)アミノ]−カルボニルアミノ]−２−ナフチル)スルホニル]アミノ]ベンゼンス
    ルホン酸； メチル ４−([[７−([N−[７−([[４−(メトキシカルボニル)フェニル]アミ
    ノ]スルホニル)−２−ナフチル]−カルバモイル]アミノ)−２−ナフチル]スルホ
    ニル]アミノ)ベンゾエート； ４−[[(７−[[(７−[[(４−カルボキシフェニル)アミノ]スルホニル]−２−ナ
    フチル)アミノ]カルボニルアミノ]−２−ナフチル)−スルホニル]アミノ]安息香
    酸； メチル ４−([[４−ヒドロキシ−７−([N−[５−ヒドロキシ−７−([[４−(
    メトキシカルボニル)フェニル]アミノ]スルホニル)(２−ナフチル)]カルバモイ
    ル]アミノ)−２ナフチル]−スルホニル]アミノ)ベンゾエート； ４−[[(７−[[(７−[[(４−カルボキシフェニル)アミノ]スルホニル]−５−ヒド
    ロキシ(２−ナフチル))アミノ]カルボニルアミノ]−４−ヒドロキシ−２−ナフ
    チル)スルホニル]アミノ]安息香酸； ３−[[(７−[[N−(７−[[(３−カルボキシ−２−ヒドロキシフェニル)アミノ]
    スルホニル](２−ナフチル))カルバモイル]−アミノ](２−ナフチル))スルホニ
    ル]アミノ]−２−ヒドロキシ安息香酸； ５−[[(７−[[N−(７−[[(３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニル)−アミ
    ノ]スルホニル](２−ナフチル))カルバモイル]アミノ](２−ナフチル))スルホニ
    ル]アミノ]−２−ヒドロキシ安息香酸； メチル ３−([[７−([[７−([[３−(メトキシカルボニル)−フェニル]アミノ
    ]−スルホニル)−２−ナフチル]アミノ]カルボニルアミノ)−２−ナフチル]スル
    ホニル]−アミノ)ベンゾエート； ３−[[(７−[[(７−[[(３−カルボキシフェニル)アミノ]スルホニル]−２−ナ
    フチル)アミノ]−カルボニルアミノ]−２ナフチル)スルホニル]アミノ]安息香酸
    ； メチル ３−([[４−ヒドロキシ−７−([[５−ヒドロキシ−７([[３−(メトキ
    シカルボニル)フェニル]アミノ]スルホニル)(２−ナフチル)アミノ]カルボニル
    アミノ)−２−ナフチル]スルホニル]アミノ)ベンゾエート； ３−[[(７−[[(７−[[(３−カルボキシフェニル)−アミノ]スルホニル]−５−
    ヒドロキシ(２−ナフチル))アミノ]カルボニルアミノ]−４−ヒドロキシ−２−
    ナフチル)−スルホニル]アミノ]−安息香酸； ５−[[(７−[[N−(７−[[(３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニル)−アミ
    ノ]スルホニル]−５−ヒドロキシ(２−ナフチル))カルバモイル]アミノ]−４−
    ヒドロキシ(２−ナフチル))スルホニル]アミノ]−２−ヒドロキシ安息香酸； ５−[[(７−[[N−(７−[[(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)アミノ]スル
    ホニル](２−ナフチル))カルバモイル]アミノ](２−ナフチル))スルホニル]−ア
    ミノ]−２−クロロ安息香酸； ５−[[(７−[[N−(７−[[(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)−アミノ]ス
    ルホニル]−５−ヒドロキシ(２−ナフチル))−カルバモイル]アミノ]−４ヒドロ
    キシ(２−ナフチル))−スルホニル]アミノ]−２−クロロ安息香酸； メチル ２−ヒドロキシ５−([[７−([[７−([[４−ヒドロキシ−３−(メトキ
    シカルボニル)フェニル]アミノ]−スルホニル)(２ナフチル)]アミノ]カルボニル
    アミノ)(２−ナフチル)]スルホニル]アミノ)ベンゾエート； メチル ２−クロロ−５−([[７−([N−[７−([[４−クロロ−３−(メトキシ
    カルボニル)フェニル]アミノ]−スルホニル)(２−ナフチル)]カルバモイル]アミ
    ノ)(２−ナフチル)]−スルホニル]アミノ)ベンゾエート； N−(７−[[(３−(１H−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)フェニル)アミ
    ノ]−スルホニル](２−ナフチル))[(７−[[(３−(１H−１,２,３,４−テトラゾ
    ール−５−イル)フェニル)アミノ]スルホニル](２−ナフチル))アミノ]カルボキ
    サミド； N−(５−ヒドロキシ−７−[[(３−(１H−１,２,３,４−テトラゾール−５−イ
    ル)フェニル)−アミノ]スルホニル](２−ナフチル))[(５−ヒドロキシ−７−[[(
    ３−(１H−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)フェニル)−アミノ]スルホニ
    ル](２−ナフチル))アミノ]−カルボキサミド； N−[７−([[３−(ジエトキシホスホリル)−フェニル]アミノ]スルホニル)(２
    −ナフチル)][[７−([[３−(ジエトキシホスホリル)フェニル]アミノ]−スルホ
    ニル)(２−ナフチル)]アミノ]カルボキサミド； N−[７−([[３−(エトキシ(ヒドロキシホスホリル))−フェニル]アミノ]スル
    ホニル)(２−ナフチル)][[７−([[３−(エトキシ(ヒドロキシホスホリル))−フ
    ェニル]アミノ]スルホニル)(２−ナフチル)]アミノ]カルボキサミド； ２−クロロ−５−[[(７−[[(７−[[(４−クロロ−３−スルホフェニル)アミノ
    ]スルホニル(２−ナフチル))アミノ]−カルボニルアミノ](２−ナフチル))スル
    ホニル]アミノ]ベンゼンスルホン酸； ２−クロロ−５−[[(７−[[(７−[[(４−クロロ−３−スルホフェニル)アミノ]
    スルホニル]−５−ヒドロキシ(２−ナフチル))アミノ]カルボニルアミノ]−４−
    ヒドロキシ(２−ナフチル))スルホニル]アミノ]ベンゼンスルホン酸； ５−[([７−[３−(７−[[(３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニル)アミノ]
    スルホニル](２−ナフチル))−２−オキソイミダゾリジニル](２−ナフチル)]−
    スルホニル)アミノ]−２−ヒドロキシ安息香酸； ５−[([７−[３−(７−[[(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)−アミノ]ス
    ルホニル](２−ナフチル))−２−オキソイミダゾリジニル](２−ナフチル)]−ス
    ルホニル)アミノ]−２−クロロ安息香酸； ２−クロロ−５−[[(７−[[N−(５−ヒドロキシ−７−[[(３−スルホフェニル
    )アミノ]−スルホニル](２−ナフチル))カルバモイル]アミノ](２−ナフチル))
    スルホニル]−アミノ]安息香酸； ５−[[(７−[[N−(７−[[(４−カルボキシフェニル)アミノ]スルホニル](２−
    ナフチル))−カルバモイル]アミノ](２−ナフチル))スルホニル]アミノ]−２−
    クロロ安息香酸；および ５−[[(７−[[N−(７−[[(３−カルボキシフェニル)アミノ]スルホニル](２−
    ナフチル))カルバモイル]アミノ](２−ナフチル))スルホニル]−アミノ]−２−
    クロロ安息香酸； である請求項１または６のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容
    しうる塩。
  35. 【請求項３５】 高血糖、Ｉ型糖尿病およびII型糖尿病からなるグループか
    ら選ばれる哺乳動物の疾患状態を治療するための医薬組成物であって、 (ａ)治療有効量の請求項１〜３４のいずれか１つに記載の化合物；および (ｂ)少なくとも１種の医薬的に許容しうる賦形剤；を含む組成物。
  36. 【請求項３６】 インスリン受容体またはそのキナーゼ部分を、インスリン
    受容体のキナーゼ活性を刺激するのに十分な量の請求項１〜３４のいずれか１つ
    に記載の化合物と接触させることを含むインスリン受容体のキナーゼ活性を刺激
    する方法。
  37. 【請求項３７】 インスリン受容体またはそのキナーゼ部分を、インスリン
    受容体を活性化するのに十分な量の請求項１〜３４のいずれか１つに記載の化合
    物と接触させることを含むインスリン受容体のキナーゼ活性を刺激する方法。
  38. 【請求項３８】 インスリン受容体を提示する細胞を、細胞へのグルコース
    取り込みを刺激するのに十分な量の請求項１〜３４のいずれか１つに記載の化合
    物と接触させることを含むインスリン受容体を提示する細胞へのグルコース取り
    込みを刺激する方法。
  39. 【請求項３９】 高血糖、Ｉ型糖尿病およびII型糖尿病からなるグループか
    ら選ばれる哺乳動物の疾患状態を治療するための方法であって、治療有効量の請
    求項１〜３４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を
    哺乳動物に投与することを含む方法。
  40. 【請求項４０】 さらに、疾患状態のための療法のさらなる形態で哺乳動物
    を治療することを含む請求項３５記載の方法。
  41. 【請求項４１】 高血糖、Ｉ型糖尿病およびII型糖尿病からなるグループか
    ら選ばれる哺乳動物の疾患状態を治療するための薬剤の調製における請求項１〜
    ３４記載のいずれか１つに記載の化合物の使用。
  42. 【請求項４２】 請求項１〜３４のいずれか１つに記載の化合物の製造方法
    であって、 (ｉ)式(Ａ)の化合物と式(Ｂ)の化合物の間にリンカーを形成するための、 式(Ａ)： 【化６】 の化合物の、式(Ｂ)： 【化７】 の化合物との分子内または分子間縮合、または 式(Ｂ)の化合物への式(Ａ)の化合物の付加 [ここで、式(Ａ)および式(Ｂ)のアミノ基は、必要に応じて、Ｋ＝Ｃ−基（ここ
    で、Ｋは前記と同意義）を提供する活性化２官能試薬で保護された保護体；Ｒ１ 、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｘおよびＹは、請求項１と同意義；ＸはＲ３ またはＲ４；およびＷＺはＳ＝Ｃ＝またはＯ＝Ｃ＝もしくはＷおよびＺはＲ３ま
    たはＲ４であってよい]；または (ii)置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６またはＹの１つまたはそれ以上の化学的同
    化[ここで、該置換基は他の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６またはＹと交換可能
    である。]；または (iii)ナフタレン環の一方または両方への換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６または
    Ｙの導入；または (iv)保護された基の脱保護；または (ｖ)リンカーを他のリンカーへ変換するためのリンカーの同化；または (vi)塩形成または相互変換；または (vii)エステル加水分解；または (viii)請求項１の化合物の遊離の酸または塩基の遊離化；または (ix)立体異性体分離または合成；を含む方法。
  43. 【請求項４３】 インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激し、インスリン受
    容体を活性化し、次いでグルコースの取り込みを刺激する機能をもつ化合物を獲
    得および／または開発するモデルとしての請求項１〜３４のいずれか１つに記載
    の化合物の使用。
  44. 【請求項４４】 治療効力を達成するために、化合物と潜在的に治療量以下
    の用量のインスリンを共投与することを含む、Ｉ型糖尿病および後期II型糖尿病
    の治療のための請求項１〜３４のいずれか１つに記載の化合物の使用。
  45. 【請求項４５】 請求項１〜３４のいずれか１つに記載の化合物の機能を模
    倣する化合物の製造方法であって、 (ｉ)テスト化合物を、請求項１〜３４のいずれか１つに記載の化合物と比較し
    た場合のインスリン受容体のキナーゼ活性の刺激を定量するためのスクリーニン
    グに付し； (ii)テスト化合物がインスリン受容体のキナーゼ活性の刺激を提示する場合、
    該テスト化合物を製造する；ことを含む方法。
  46. 【請求項４６】 バイオアッセイを確認し、最適化し、標準化するための請
    求項１〜３４のいずれか１つに記載の化合物の使用。
  47. 【請求項４７】 放射標識した請求項１〜３４のいずれか１つに記載の化合
    物。
  48. 【請求項４８】 １４Ｃ−４−メチルフェニル−３−[([４−ヒドロキシ−
    ７−[(Ｎ−[５−ヒドロキシ−７−[([３−[(４−メチルフェニル)オキシスルホ
    ニル]フェニル]アミノ]スルホニル(２−ナフチル))アミノ]カルバモイル)アミノ
    ]−２−ナフチル]スルホニル]アミノ]ベンゼンスルホン酸である請求項４７記載
    の化合物。
  49. 【請求項４９】 インスリン受容体のキナーゼ活性を刺激し、インスリン受
    容体を活性化し、次いでグルコースの取り込みを刺激する機能をもつ化合物を同
    定および／または獲得するための診断薬としての請求項４７または４８のいずれ
    か１つに記載の化合物の使用。
  50. 【請求項５０】 グルコース取り込み強化剤としての請求項１〜３４のいず
    れか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
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