CZ20014153A3 - Sloučenina, její pouľití, způsob její přípravy a radioaktivně značená sloučenina, farmaceutický prostředek, způsob stimulace kinázové aktivity a způsob aktivace receptoru inzulinu - Google Patents
Sloučenina, její pouľití, způsob její přípravy a radioaktivně značená sloučenina, farmaceutický prostředek, způsob stimulace kinázové aktivity a způsob aktivace receptoru inzulinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014153A3 CZ20014153A3 CZ20014153A CZ20014153A CZ20014153A3 CZ 20014153 A3 CZ20014153 A3 CZ 20014153A3 CZ 20014153 A CZ20014153 A CZ 20014153A CZ 20014153 A CZ20014153 A CZ 20014153A CZ 20014153 A3 CZ20014153 A3 CZ 20014153A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- naphthyl
- sulfonyl
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 395
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 title claims abstract description 98
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 title claims abstract description 98
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 48
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 title claims abstract description 24
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 68
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 title claims description 13
- 230000004913 activation Effects 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 170
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 74
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 65
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 64
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 62
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 30
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 26
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 16
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 286
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 233
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 181
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 158
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 151
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 109
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 80
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 79
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 79
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 49
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 46
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 39
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 37
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 31
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 claims description 28
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 22
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 22
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 19
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 11
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- FRPDXUHZSXRSCC-UHFFFAOYSA-N amino benzenesulfonate Chemical compound NOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 FRPDXUHZSXRSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 9
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 229940064734 aminobenzoate Drugs 0.000 claims description 8
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- JTFOKBNTNNIJMN-UHFFFAOYSA-N 3-[[7-[[7-[(3-sulfophenyl)sulfamoyl]naphthalen-2-yl]carbamoylamino]naphthalen-2-yl]sulfonylamino]benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=C(NC(=O)NC=4C=C5C=C(C=CC5=CC=4)S(=O)(=O)NC=4C=C(C=CC=4)S(O)(=O)=O)C=CC3=CC=2)=C1 JTFOKBNTNNIJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IQMIVFNEHPKEAI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1Cl IQMIVFNEHPKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- ZAJAQTYSTDTMCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 ZAJAQTYSTDTMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUJLWMGIZJPLFV-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-[[7-[(4-sulfophenyl)sulfamoyl]naphthalen-2-yl]carbamoylamino]naphthalen-2-yl]sulfonylamino]benzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC(NC(=O)NC=2C=C3C=C(C=CC3=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)=C2)C2=C1 GUJLWMGIZJPLFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ATXBDZUSDKBONX-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-[[7-[(4-carboxyphenyl)sulfamoyl]-5-hydroxynaphthalen-2-yl]carbamoylamino]-4-hydroxynaphthalen-2-yl]sulfonylamino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC(O)=C(C=CC(NC(=O)NC=2C=C3C=C(C=C(O)C3=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C2)C2=C1 ATXBDZUSDKBONX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DWESFMJQMRCFBM-UHFFFAOYSA-N 4-[[7-[[7-[(4-carboxyphenyl)sulfamoyl]naphthalen-2-yl]carbamoylamino]naphthalen-2-yl]sulfonylamino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC(NC(=O)NC=2C=C3C=C(C=CC3=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C2)C2=C1 DWESFMJQMRCFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 claims 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 claims 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 67
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 61
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 56
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 39
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 38
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 38
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 32
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 28
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 24
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 20
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 17
- MOUNHKKCIGVIDI-UHFFFAOYSA-L disodium;4-hydroxy-7-[(5-hydroxy-7-sulfonatonaphthalen-2-yl)carbamoylamino]naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC2=CC(NC(=O)NC=3C=C4C=C(C=C(C4=CC=3)O)S([O-])(=O)=O)=CC=C21 MOUNHKKCIGVIDI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 14
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 14
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 14
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 9
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 9
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 9
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 7
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 7
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 7
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 6
- 102000058061 Glucose Transporter Type 4 Human genes 0.000 description 6
- 108091006300 SLC2A4 Proteins 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 6
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- YWVQPPWMKRAIOF-UHFFFAOYSA-N 7-[[7-[[3-(4-methylphenoxy)sulfonylphenyl]sulfamoyl]naphthalen-2-yl]carbamoylamino]naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=C(NC(=O)NC=4C=C5C=C(C=CC5=CC=4)S(O)(=O)=O)C=CC3=CC=2)=C1 YWVQPPWMKRAIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 5
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 5
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEUYFJSQQKNWDP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 3-aminobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC(N)=C1 KEUYFJSQQKNWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical group OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- GVCFFVPEOLCYNN-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 GVCFFVPEOLCYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCXBPQOUENKILR-UHFFFAOYSA-N 7-(9h-fluoren-9-yloxycarbonylamino)naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1OC(=O)NC1=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C2C=C1 OCXBPQOUENKILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKAUOXITMZTUOJ-UHFFFAOYSA-N 7-aminonaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 OKAUOXITMZTUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000987 azo dye Substances 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 3
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 3
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- ZHACODBNTMPLQM-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) 3-[[7-(9h-fluoren-9-yloxycarbonylamino)naphthalene-2-carbonyl]amino]benzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=C3C=C(NC(=O)OC4C5=CC=CC=C5C5=CC=CC=C54)C=CC3=CC=2)=C1 ZHACODBNTMPLQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFDWAIQLYHEUIW-UHFFFAOYSA-N 2,7-dinitronaphthalene Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 AFDWAIQLYHEUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZKPXUMOKOKVKC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-7-[(5-methoxy-7-sulfonaphthalen-2-yl)carbamoylamino]naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(NC(=O)NC=3C=C4C=C(C=C(C4=CC=3)OC)S(O)(=O)=O)=CC=C21 HZKPXUMOKOKVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNOODEQBOMBLAP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7-[(5-methoxy-7-sulfonaphthalen-2-yl)carbamoylamino]naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound COC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(NC(=O)NC=3C=C4C=C(C=C(C4=CC=3)OC)S(O)(=O)=O)=CC=C21 VNOODEQBOMBLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUGNUSHRPGVZLU-UHFFFAOYSA-N 7-[(7-sulfonaphthalen-2-yl)carbamoylamino]naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(NC(=O)NC=3C=CC4=CC=C(C=C4C=3)S(=O)(=O)O)=CC=C21 HUGNUSHRPGVZLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 2
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHLBKPKBHDMBJP-UHFFFAOYSA-N C(=O)=NC1=C(C=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)O Chemical compound C(=O)=NC1=C(C=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)O DHLBKPKBHDMBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000852815 Homo sapiens Insulin receptor Proteins 0.000 description 2
- 229940079288 Insulin receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- TZOMXHKRGIANEJ-UHFFFAOYSA-L [O-]S(C1=CC=C(C=CC(NCCNC2=CC=C(C=CC(S([O-])(=O)=O)=C3)C3=C2)=C2)C2=C1)(=O)=O.[K+].[K+] Chemical compound [O-]S(C1=CC=C(C=CC(NCCNC2=CC=C(C=CC(S([O-])(=O)=O)=C3)C3=C2)=C2)C2=C1)(=O)=O.[K+].[K+] TZOMXHKRGIANEJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-NJFSPNSNSA-N dichloro(114C)methanone Chemical compound [14C](=O)(Cl)Cl YGYAWVDWMABLBF-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPGYRRGJRBEUFK-UHFFFAOYSA-L disodium;diacetate Chemical compound [Na+].[Na+].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPGYRRGJRBEUFK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 102000047882 human INSR Human genes 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- YLIPXUQWKBRCAP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-[(7-isothiocyanatonaphthalen-2-yl)sulfonylamino]benzoate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=C(C=CC3=CC=2)N=C=S)=C1 YLIPXUQWKBRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTBNRGCGILSXHN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[(7-aminonaphthalen-2-yl)sulfonylamino]-2-chlorobenzoate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=C(N)C=CC3=CC=2)=C1 KTBNRGCGILSXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXUHMQZOATZRIK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC=C1O MXUHMQZOATZRIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBJPJUGOYJOSLR-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,7-diamine Chemical compound C1=CC(N)=CC2=CC(N)=CC=C21 HBJPJUGOYJOSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KUFMVENEAVKHDO-UHFFFAOYSA-M sodium;7-acetamidonaphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC2=CC(NC(=O)C)=CC=C21 KUFMVENEAVKHDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N (2xi)-D-gluco-heptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N (R)-nipecotic acid zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZODXWSVFJLZQPT-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(7-sulfamoylnaphthalen-2-yl)urea Chemical compound C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC2=CC(NC(=O)NC=3C=CC4=CC=C(C=C4C=3)S(=O)(=O)N)=CC=C21 ZODXWSVFJLZQPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYZYICASEVDCOU-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[7-(phenylsulfamoyl)naphthalen-2-yl]urea Chemical compound C=1C=C2C=CC(S(=O)(=O)NC=3C=CC=CC=3)=CC2=CC=1NC(=O)NC(C=C1C=2)=CC=C1C=CC=2S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 AYZYICASEVDCOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVUACZGROSDVEA-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[7-(pyrazin-2-ylsulfamoyl)naphthalen-2-yl]urea Chemical compound C=1C=C2C=CC(S(=O)(=O)NC=3N=CC=NC=3)=CC2=CC=1NC(=O)NC(C=C1C=2)=CC=C1C=CC=2S(=O)(=O)NC1=CN=CC=N1 KVUACZGROSDVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DULRERQLIYDCRP-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[7-(pyridin-3-ylsulfamoyl)naphthalen-2-yl]urea Chemical compound C=1C=C2C=CC(S(=O)(=O)NC=3C=NC=CC=3)=CC2=CC=1NC(=O)NC(C=C1C=2)=CC=C1C=CC=2S(=O)(=O)NC1=CC=CN=C1 DULRERQLIYDCRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSCWDVMURDBZDP-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[7-(pyrimidin-2-ylsulfamoyl)naphthalen-2-yl]urea Chemical compound C=1C=C2C=CC(S(=O)(=O)NC=3N=CC=CN=3)=CC2=CC=1NC(=O)NC(C=C1C=2)=CC=C1C=CC=2S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 QSCWDVMURDBZDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUCPFMKPGFGTB-UHFFFAOYSA-N 2,2-diiodopropane Chemical compound CC(C)(I)I AZUCPFMKPGFGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXEYEWCKGWPVSC-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[[5-(carboxymethoxy)-7-sulfonaphthalen-2-yl]carbamoylamino]-3-sulfonaphthalen-1-yl]oxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(NC(=O)NC=3C=C4C=C(C=C(C4=CC=3)OCC(=O)O)S(O)(=O)=O)=CC=C21 KXEYEWCKGWPVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADSOSINJPNKUJK-UHFFFAOYSA-N 2-butylpyridine Chemical compound CCCCC1=CC=CC=N1 ADSOSINJPNKUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLUEITVPCQHOJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-[[7-[(7-sulfonaphthalen-2-yl)carbamoylamino]naphthalen-2-yl]sulfonylamino]benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC(NC(=O)NC=2C=C3C=C(C=CC3=CC=2)S(O)(=O)=O)=C2)C2=C1 KGLUEITVPCQHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONKHPXKKJXSYGZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[[7-[(7-sulfonaphthalen-2-yl)carbamoylamino]naphthalen-2-yl]sulfonylamino]benzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=C(NC(=O)NC=4C=C5C=C(C=CC5=CC=4)S(O)(=O)=O)C=CC3=CC=2)=C1 ONKHPXKKJXSYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNTOYELXQHUOHZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-[[7-[(7-sulfonaphthalen-2-yl)carbamoylamino]naphthalen-2-yl]sulfonylamino]benzoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=C(NC(=O)NC=4C=C5C=C(C=CC5=CC=4)S(O)(=O)=O)C=CC3=CC=2)=C1 FNTOYELXQHUOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSADYDRHUSVLKG-UHFFFAOYSA-N 3-[methyl-[7-[[7-[methyl-(3-sulfophenyl)sulfamoyl]naphthalen-2-yl]carbamoylamino]naphthalen-2-yl]sulfonylamino]benzenesulfonic acid Chemical compound C=1C=C2C=CC(NC(=O)NC=3C=C4C=C(C=CC4=CC=3)S(=O)(=O)N(C)C=3C=C(C=CC=3)S(O)(=O)=O)=CC2=CC=1S(=O)(=O)N(C)C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 FSADYDRHUSVLKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWAFMTPKHZUYTO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-7-[(6-bromo-5-hydroxy-7-sulfonaphthalen-2-yl)carbamoylamino]-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound OC1=C(Br)C(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(NC(=O)NC=3C=C4C=C(C(Br)=C(C4=CC=3)O)S(O)(=O)=O)=CC=C21 NWAFMTPKHZUYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMWGSOMVXSRXQX-UHFFFAOYSA-N 3-sulfobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 QMWGSOMVXSRXQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKCPHMXAMDJKM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-7-[[5-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-7-sulfonaphthalen-2-yl]carbamoylamino]naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(NC(=O)NC=3C=C4C=C(C=C(C4=CC=3)OCC(=O)OCC)S(O)(=O)=O)=CC=C21 MWKCPHMXAMDJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCGISRHGYLRXSR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-7-[(5-hydroxy-7-sulfonaphthalen-2-yl)carbamoylamino]naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(NC(=O)NC=3C=C4C=C(C=C(C4=CC=3)O)S(O)(=O)=O)=CC=C21 PCGISRHGYLRXSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUFYABQPSVVTMQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-7-[[5-hydroxy-7-[(3-sulfophenyl)sulfamoyl]naphthalen-2-yl]carbamoylamino]naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C=1C=C2C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC=1NC(=O)NC(C=C1C=2)=CC=C1C(O)=CC=2S(=O)(=O)NC1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 ZUFYABQPSVVTMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCPGXLAOIRAKH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-7-[[5-hydroxy-7-[[3-(4-methylphenoxy)sulfonylphenyl]sulfamoyl]naphthalen-2-yl]carbamoylamino]naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=C(NC(=O)NC=4C=C5C=C(C=C(O)C5=CC=4)S(O)(=O)=O)C=CC3=C(O)C=2)=C1 XWCPGXLAOIRAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- PLKZZSKEJCNYEQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=C(O)C=C1 PLKZZSKEJCNYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHIZDFHVYOTUCC-UHFFFAOYSA-N 5-[(7-acetamidonaphthalen-2-yl)sulfonylamino]-2-chlorobenzoic acid Chemical compound C=1C2=CC(NC(=O)C)=CC=C2C=CC=1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 VHIZDFHVYOTUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQZSAPWBTACUQE-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[[7-[[7-[3-(3-carboxy-4-chloroanilino)prop-1-enylsulfonyl]naphthalen-2-yl]carbamoylamino]naphthalen-2-yl]sulfonylamino]prop-1-enyl]-2-chlorobenzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)O)=CC(NCC=CS(=O)(=O)C=2C=C3C=C(NC(=O)NC=4C=C5C=C(C=CC5=CC=4)S(=O)(=O)NCC=CC=4C=C(C(Cl)=CC=4)C(O)=O)C=CC3=CC=2)=C1 XQZSAPWBTACUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKDWWJVFPULKM-UHFFFAOYSA-N 5-[[7-[3-[7-[(3-carboxy-4-hydroxyphenyl)sulfamoyl]naphthalen-2-yl]-2-oxoimidazolidin-1-yl]naphthalen-2-yl]sulfonylamino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=C(C=CC3=CC=2)N2C(N(CC2)C=2C=C3C=C(C=CC3=CC=2)S(=O)(=O)NC=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=O)=C1 UCKDWWJVFPULKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHKDUTYFBNUBDK-UHFFFAOYSA-N 7-[[5-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-7-sulfonaphthalen-2-yl]carbamoylamino]-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(NC(=O)NC=3C=C4C=C(C=C(C4=CC=3)OCC(=O)OCC)S(O)(=O)=O)=CC=C21 XHKDUTYFBNUBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXFBVYDBWAREQB-UHFFFAOYSA-N 7-[[7-(pyrimidin-2-ylsulfamoyl)naphthalen-2-yl]carbamoylamino]naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C=1C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C2C=CC=1NC(=O)NC(C=C1C=2)=CC=C1C=CC=2S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 MXFBVYDBWAREQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPSIYWUJFCGKLF-UHFFFAOYSA-N 7-[[7-[(3-sulfophenyl)sulfamoyl]naphthalen-2-yl]carbamoylamino]naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=C(NC(=O)NC=4C=C5C=C(C=CC5=CC=4)S(O)(=O)=O)C=CC3=CC=2)=C1 JPSIYWUJFCGKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWPBCVRKIVCGDN-UHFFFAOYSA-N 7-[[7-[(4-chloro-3-sulfophenyl)sulfamoyl]-5-hydroxynaphthalen-2-yl]carbamoylamino]-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C=1C=C2C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC=1NC(=O)NC(C=C1C=2)=CC=C1C(O)=CC=2S(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)C(S(O)(=O)=O)=C1 DWPBCVRKIVCGDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBRZEKKUMNIMNH-UHFFFAOYSA-N 7-acetamidonaphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC2=CC(NC(=O)C)=CC=C21 UBRZEKKUMNIMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBPYPKQPLKDTKB-UHFFFAOYSA-N 7-aminonaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 NBPYPKQPLKDTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 1
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 1
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 1
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 1
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 1
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 1
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010027279 Facilitative Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 102000042092 Glucose transporter family Human genes 0.000 description 1
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 102100025087 Insulin receptor substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710201824 Insulin receptor substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000001702 Intracellular Signaling Peptides and Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010068964 Intracellular Signaling Peptides and Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150053185 P450 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLZIPBKFVHSCKK-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].OS(=O)(=O)C1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=C(NC(=O)NC=4C=C5C=C(C=CC5=CC=4)S(=O)(=O)NC=4C=C(C=CC=4)S(O)(=O)=O)C=CC3=CC=2)=C1 Chemical class [Na].[Na].OS(=O)(=O)C1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=C(NC(=O)NC=4C=C5C=C(C=CC5=CC=4)S(=O)(=O)NC=4C=C(C=CC=4)S(O)(=O)=O)C=CC3=CC=2)=C1 SLZIPBKFVHSCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- XXXHSQBVHSJQKS-UHFFFAOYSA-N amino benzoate Chemical compound NOC(=O)C1=CC=CC=C1 XXXHSQBVHSJQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JVHIPYJQMFNCEK-UHFFFAOYSA-N cytochalasin Natural products N1C(=O)C2(C(C=CC(C)CC(C)CC=C3)OC(C)=O)C3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 JVHIPYJQMFNCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMAODHOXRBLOQO-UHFFFAOYSA-N cytochalasin-A Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(=O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 ZMAODHOXRBLOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057307 dihydrate calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- NFWQRTJHAGRZDD-UHFFFAOYSA-L disodium naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)c1ccc2ccccc2c1.[O-]S(=O)(=O)c1ccc2ccccc2c1 NFWQRTJHAGRZDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMRBGUDTVXLUJJ-UHFFFAOYSA-L disodium;3-[[7-[[7-[(3-sulfonatophenyl)sulfamoyl]naphthalen-2-yl]carbamoylamino]naphthalen-2-yl]sulfonylamino]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C3C=C(NC(=O)NC=4C=C5C=C(C=CC5=CC=4)S(=O)(=O)NC=4C=C(C=CC=4)S([O-])(=O)=O)C=CC3=CC=2)=C1 PMRBGUDTVXLUJJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FPNOOFKAJLEGLV-UHFFFAOYSA-L disodium;3-bromo-7-[(6-bromo-5-hydroxy-7-sulfonatonaphthalen-2-yl)carbamoylamino]-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=C(Br)C(S([O-])(=O)=O)=CC2=CC(NC(=O)NC=3C=C4C=C(C(Br)=C(C4=CC=3)O)S([O-])(=O)=O)=CC=C21 FPNOOFKAJLEGLV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005968 exogenous activation Effects 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000003574 free electron Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical group C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid group Chemical group C(CCCCC)(=O)O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000013238 high-fat diet model Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940084769 humulin r Drugs 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010185 immunofluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000004155 insulin signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- VZDNXXPBYLGWOS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 VZDNXXPBYLGWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000004950 naphthalene Polymers 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Polymers 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N nipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- IPFFBSIMEZYGGK-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[(7-amino-4-hydroxynaphthalen-2-yl)sulfonylamino]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].C=1C2=CC(N)=CC=C2C(O)=CC=1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 IPFFBSIMEZYGGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
- C07C309/51—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
- C07C311/47—Y being a hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C335/18—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/30—Isothioureas
- C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4021—Esters of aromatic acids (P-C aromatic linkage)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Sloučenina, její použití, způsob její přípravy a radioaktivně značená sloučenina, farmaceutický prostředek, způsob stimulace kinázové aktivity a způsob aktivace receptoru inzulínu
Oblast techniky
Vynález popisuje způsoby zesílení příjmu glukózy závislého na inzulínu. Specificky vynález popisuje látky, které aktivují inzulínovou receptorovou kinázu, což vede ke zvýšení příjmu inzulínu. Vynález dále popisuje způsoby léčby hyperglykemie u lidí a zvláště jsou popsány metody léčby cukrovky typu II.
Dosavadní stav techniky
Mezi jiné funkce prováděné peptidovými a proteinovými hormony v metabolismu patří schopnost reagovat s receptory s vysokou specifitou. Receptor inzulínu je prakticky přítomen na povrchu všech buněk a ve vysokých koncentracích na povrchu buněk jater, skeletálních svalů a buněk v tukové tkáni. Stimulace receptoru inzulínu inzulínem je podstatný element v metabolizmu a ukládání cukrů.
Při cukrovce dochází buď nedostatečnému vylučování hormonu inzulín (typu I) nebo existuje signalizační cesta zprostředkovaná receptorem inzulínu, která je rezistentní k endogennímu nebo exogennímu inzulínu (typ II nebo cukrovka, která není závislá na inzulínu (NIDDM) ) . Cukrovka typu II je nejvíce běžná forma cukrovky, kterou trpí přibližně 5 % jedinců v průmyslových zemích. Při onemocnění cukrovka typu II hlavní na inzulín responzivní tkáň, jako jsou játra, skeletální svaly a tuková tkáň, vykazuje rezistenci na inzulín (popisuje se v publikaci Haring and Mehnert, Diabetologia 36: 176-182 (1993, Haring et al., Diabetologia, 37 Suppl. 2: S14954 (1994)). Rezistence na inzulín při cukrovce typu II je komplex a pravděpodobně multifaktoriální, ale zdá se být způsobena přerušením signálu z receptoru inzulínu, který reaguje na transportní systém glukózy a na syntézu glykogenu. Porušení kinázy receptoru inzulínu se podílí na patogenezi této signalizační poruchy. Rezistence na inzulín se také zjistila u řady jednotlivců, kteří netrpí cukrovkou a může být výchozím etiologickým faktorem při vzniku onemocnění (popisuje se v publikaci Reaven, Diabetes, 37: 1595-1607 (1988)).
O samotném receptoru inzulínu je známa řada informací. Receptor obsahuje čtyři oddělené podjednotky, které zahrnují dva shodné řetězce a a β. Podjednotky β vykazují aktivitu tyrozinové kinázy a vazebných míst pro ATP. Receptor inzulínu se aktivoval autofosforylací klíčových tyrozinových zbytků v jeho oblasti cytoplazmatické tyrozinové kinázy. Tato fosforylace je nutná při následné aktivaci receptoru inzulínu. Autofosforylace stabilizuje aktivovanou receptorovou kinázu, která má za následek kaskádu fosoforylace zahrnující vnitrobuněčné signalizační proteiny.
V současné době je farmakologická léčba cukrovky typu II limitována. Inzulín se v současné době používá jako léčebný prostředek, ale je nevýhodný, protože je ho nutné aplikovat injekcí. Ačkoli se popsalo několik peptidových analogů inzulínu, žádný s nich s molekulovou hmotností pod 5 000 daltonů si neuchoval aktivitu. Některé peptidy, které reagují s místy na podjednotce beta receptoru inzulínu, vykazují zvýšení aktivity inzulínu na svém receptoru (popisuje se v publikaci Kole et al., J. Biol. Chem. 271: 31619-31626 (1969), Kasuya et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 200: 777-83 (1994)). Kohanski a další popisují na různých polykationických druzích, že vytváří základní účinek, ale pouze trochu zesilují působení inzulínu (Kohanski, J. Biol. Chem., 264: 20984-91 (1989), Xu et al. , Biochemistry 30: 11811-19 (1991). Tyto peptidy zjevně působí na oblast cytoplazmatické kinázy receptoru inzulínu.
Navíc se zjistilo, že komponenty, které nemají peptidový charakter zesilují vlastnost agonisty peptidových hormonů, ale nezdá se, že působí přímo na kinázu receptoru inzulínu. Popisuje se schopnost thiazolidinedionů, jako je pioglitazon, zesilovat diferenciaci adipocytů (Kletyiaen, et al., Mol. Pharmacol., 41: 393 (1992)). Tyto thiazolidinediony reprezentují třídu potencionálních látek určených k léčbě cukrovky, které zesilují odezvu cílové tkáně na inzulín (Kobazashi, Diabetes, 41: 476 (1992)). Thiazolidinediony přepínají receptor γ aktivovaný peroxisomovým proliferátorem (PPARy) , jaderný transkripční faktor, který se podílí na diferenciaci adipocytů (Kliewer et al., J. Biol. Chem., 270:
12953 (1995)) a přímo neovlivňuje kinázu inzulínového receptoru. Jiná současně používaná činidla určená k léčbě cukrovky zahrnují činidla stimulující produkci enzymů (taková jako sulfonylmočovinu) a biguanidiny (jako je metformin), které inhibují dodávku hepatické glukózy. Do dnešního dne nebyly objeveny substance, které nejsou peptidy a mohou napodobovat aktivační účinek receptoru inzulínu.
Z literatury jsou známy bisnaftalenové močoviny, se jako deriváty polysulfonové kyseliny suraminu azobarviva. Různé druhy těchto derivátů polyaniontových sulfonových kyselin se mohou považovat za potencionální léčebné prostředky pro různé indikace onemocnění. Suramin popsaný v roce 1917 je polysulfonová kyselina, která se zkoumá (popisuje se v publikaci Drssel, J. Chem. Ed., 38: 585 (1961),
Dressel, J. Chem. Ed., 39: 320 (1962)). Nachází terapeutické použití jako anthelmintikum a antiprotozoální prostředek. V současné době se popisuje jako inhibitor reverzní transkriptázy u jistých ptačích a myších retrovirů (popisuje se v publikaci (De Clercq, Cancer Letter, 8:9 (1979), Mitsuya et al., Science, 226: 172 (1984), Gagliardi et al., Cancer
Chemother. Pharmacol., 41: 117 (1988), Doukas et al., Cancer
Res. 55: 5161 (1995), Mohan et al., Antiviral Chem., 2: 215
Existuje velké množství látek, které jsou podobné
Většina popsaných analogů suraminu mají sulfonovou
Popisuj í a jako (1991)) . suramipu kyselinu na každém arylovém kruhu. Jisté studie ukazují, že analogy polyaniontového suraminu mají anti-angiogenní antiproliferační aktivitu a anti-virovou aktivitu (Gagliardi et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 41: 117 (1988), Doukas et al., Cancer Res., 55: 5161 (1995), Mohan et al., Antiviral Chem., 2: 215 (1991)). Řada bisnaftylsulfonových kyselin se popisuje v patentové literatuře jako inhibitory komplementu (US 4 132 730, US 4 129 591, US 4 102 917, US 4 051 176) . Navíc existuje řada patentů týkajících se azobarviv (jsou to například DE 19 521 589, US 3 716 368, DE 2 216 592, FR 1 578 556), které popisují polysulfonované naftalenové azosloučeniny. 2-sulfonamid-3-azo sloučeniny bisnaftalenové močíviny se popisují jako kapaliny (popisuje se v dokumentu JP 58 191 772). Avšak nikde se neuvádí, že analogy suraminu nebo azobarviva se mohou použít při léčbě hyperglykemie nebo cukrovky.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje bisnaftalenové močoviny, které zesilují pohlcování glukózy u zvířat, jejich farmaceutické prostředky a metody zesilující příjem glukózy při použití uvedených sloučenin.
V prvním provedením vynálezu se popisuje sloučenina obecného vzorce I:
kde
I (I)
2 · symbol R a R jsou substituenty na kruzích A a jsou nezávisle na sobě -SO2NR72, -C(O)NR72, -NR7SO2R7, -NR7C(O)R7, -SO2OR7, C(O)OR7, -OSO2R7 nebo -OC(O)R7, symbol R3 a R4 jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl nebo symbol R3 a R4 může být může být společně — (CH2)2—, -(CH2) siného symbol R3 a R4 může být elektronový pár, symbol R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, substituovaný alkyl, kyanoskupina, haloskupina, nitroskupina, -SR8, -C(O)R8, -SO2OR8, -OSO2R8, -SO2NR82, -NR8SO2R8, OC(O)R8, C(O)OR8, -C(O)NR82, -NR8C(O)R8, -0R8 nebo -NR%, každý symbol R7 a R8 je nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, heterocyklyl, substituovaný heterocyklyl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, každý symbol Y je nezávisle neinterferující substituent, který není spojen s naftalenovýcm kruhem přes azo nebo amidovou vazbu, každý symbol x je nezávisle 0, 1 nebo 2 a linker spojuje uhlík oznečený jako „c a uhlík označený jako „d a je
kde symbol K je kyslík, síra nebo NR* a symbol R* je vodík, kyanoskupina nebo nižší alkyl, nebo
NR
NR*2 nebo
R4 kde symbol R* je vodík nebo nižší alkyl, nebo
SR*
SR*
nebo
N N“ R3 kde symbol R* je vodík, kyanoskupina nebo nižší alkyl nebo
SR*
kde symbol R* je kyanoskupina nebo nižší alkyl, a kde, jestliže symbol R1 a R2 jsou oba -SO2OH, pak :
(i) žádný symbol Y neznamená -SO2OH, (ii) ani jeden ze symbolů R5 a R6 není -SO2OR8 ani OSO2R8 a (iii) ani jeden ze symbolů R5 a R6 se nevybral ze skupiny obsahující hydroxyskupinu a vodík, pokud alespoň jeden (Y)x je (Υ')χ-, kde symbol x'je 1 nebo 2 a symbol Yz je haloskupina a jeho farmaceuticky přijatelná sůl ve formě jednotlivého stereoisomeru nebo směsi stereoisomerů. Tyto sloučeniny se mohou použít jako agonisté příjmu glukózy a při léčbě hyperglykemie a cukrovky.
V dalším provedení vynálezu se popisují farmaceutické prostředky, které obsahují (a) farmaceuticky přijatelný nosič a (b) jako aktivní látku sloučeninu popsanou v prvním provedení vynálezu.
Tyto prostředky se mohou použít při stimulaci pohlcení glukózy do buněk savců nebo při léčbě stádia onemocnění savců vybraného ze skupiny, která zahrnuje hyperglykemii, cukrovku typu I a typu II.
Třetí provedení vynálezu popisuje způsob stimulace kinázové aktivity receptoru inzulínu, který zahrnuje kontakt receptoru inzulínu nebo jeho kinázové části se sloučeninou popsanou v prvním provedení vynálezu, v množství dostatečném pro stimulaci kinázové aktivity receptoru inzulínu.
Čtvrté provedení vynálezu popisuje způsob aktivace receptoru inzulínu, který zahrnuje kontakt receptoru inzulínu nebo jeho kinázové části se sloučeninou popsanou v prvním provedení vynálezu v množství, které je účinné pro aktivaci receptoru inzulínu.
Páté provedení vynálezu popisuje způsob stimulace pohlcení glukózy do buněk, které vykazují receptor inzulínu, přičemž způsob zahrnuje kontakt buněk se sloučeninou popsanou v prvním provedení vynálezu v přítomnosti inzulínu. Sloučenina je přítomna v množství dostatečném pro stimulaci pohlcení glukózy do buněk. Pohlcení glukózy do buněk savců může být ovlivněno aplikací sloučeniny podle vynálezu savci.
U jiných provedeních vynálezu se popisují způsoby léčby hyperglykemie, cukrovky typu I a typu II u savců, jako je člověk, aplikací terapeuticky účinného množství sloučeniny popsaného v prvním provedení vynálezu nebo prostředku, který obsahuje uvedenou látku.
(a) Definice a obecné parametry
Alkylová skupina jako „alkyl nebo „alkyloxyskupina znamená monovalentní hydrokarbylovou část Ci-C2o, která může být lineární, větvená nebo cyklická. Termín „nižší alkyl jako v případě „nižší alkyl, „halo-nižší alkyl, „aryl(nižší)alkyl znamená alkylovou skupinu Ci-C6. Termín „nižší alkyl znamená takové části jako je methyl, ethyl, isopropyl, propyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, hexyl, cyklopentyl, cyklopropylmethyl nebo cyklohexyl. Výhodnější jsou nižší alkyly Ci~C4. Termín „nižší alkyl zahrnuje části s jednou olefinovou vazbou, jako je allyl.
Termín „substituovaný alkyl nebo „substituovaný nižší alkyl je alkyl nebo nižší alkyl, který je v typickém případě monosubstituovaný, disusbstituovaný nebo trisubstituovaný s částí jako je aryl, R'-substituovaný aryl, heteroaryl, nitroskupina, kyanoskupina, haloskupina, -0R, SR, -COR,
-oc(O)R, ~c(o)or, -nr2, -so2or, oso2r, ~so2nr2, -nrso2r, -conr2 nebo -NRCOR, kde každý symbol R je nezávisle vodík, nižší alkyl, R'-substituovaný nižší alkyl, aryl, R'-substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, R'-substituovaný aryl(nižší alkyl) nebo aryl(nižší) alkyl a každý symbol R'je nezávisle hydroxyskupina, haloskupina, nižší alkyloxy, kyanoskupina, thioskupina, nitroskupina, nižší alkyl, halonižší alkyl nebo aminoskupina. Zvláště se preferují substituované alkyly nebo substituované nižší alkyly, které jsou substituované jedním nebo více až třemi substituenty se vybraly za skupiny obsahující kyanoskupinu, haloskupinu, nižší alkyloxyskupinu, thioskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo hydroxyskupinu.
Termín „halo-nižší alkyl znamená nižší alkyl substituovaný jednou až třemi haloskupinami a jako příklad slouží takové radikály, jako je -CF3, -CH2CF3 a -CH2CCI3.
Termín „aryl jako „aryl, „aryloxy a „aryl(nižší)alkyl znamená radikál získaný z aromatického uhlovodíku, který obsahuje 6 až 20 cyklických uhlíkových atomů, které mají jediný kruh (například fenyl) nebo dva nebo více kondenzovaných kruhů, přičemž se upřednostňují 2 až 3 kondenzované kruhy (například naftyl) nebo dva nebo více aromatických kruhů, přičemž se upřednostňují 2 až 3 aromatické kruhy, které jsou spojeny jedinou vazbou (například bifenyl).
R'-substituovaný aryl(nižší)alkyl haloskupina, aminoskupina,
Aryl je přednostně C6-Ci6 a nebo dokonce ještě výhodnější je C6 až C14.
Termín „substituovaný aryl je arylový radikál, který je nezávisle monosusbstituovaný, disubstituovaný nebo trisubstituovaný částí, jako je hydroxyskupina, trazolyl, tetrazolyl, hydroxyisoxazolyl, kyselina fosforitá nebo fosfanátový zbytek, alkyl, R'-substituovaný alkyl, haloskupina, trifluoromethyl, kyanoskupina, nitroskupina, -SR, -OR, -COR, -OCOR, -SO2OR, -OSO2R, -SO2R, -SO2NR2, -NRSO2R,
-COOR, —NR2, -CONR2 nebo -NRCOR, kde každý symbol R je nezávisle vodík, nižší alkyl, R'-substituovaný nižší alkyl, aryl, heteroaryi, heteroaryi(nižší)alkyl, nebo R'-substituovaný aryl(nižší)alkyl a každý symbol R je nezávisle hydroxyskupina, haloskupina, nižší alkoxyskupina, kyanoskupina, thioskupina, nitroskupina, nižší alkyl, halo-nižší alkyl, aminoskupina nebo -COOR, kde symbol R se definuje shora v textu. Zvláště výhodnými substituenty na substituovaném arylu jsou nižší alkyl, halo-nižší alkyl, kyanoskupina, thioskupina, nitroskupina, nižší alkaloxyskupina nebo hydroxyskupina.
Radikály -SO2OR, -SO2NR2, -COOR a -CONR2, kde symbol R je vodík nebo nižší alkyl, jsou také zvláště výhodnými substituenty substituovaných arylů na sloučeninách podle vynálezu.
Termín „heteroaryi jako v případě „heteroaryi a „heteroaryi(nižší)alkyl znamená radikál získaný z aromatického uhlovodíku, který obsahuje 5 až 14 kruhových atomů, přičemž 1 až 5 z nich jsou heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, kyslíku nebo síry a zahrnují monocyklické, kondenzované heterocyklické a kondenzované karbocyklické a heterocyklické aromatické kruhy (například thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, oxazolyl, triazolyl, indolyl, isobenzofuranyl, purinyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazolyl, isochinolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, pteridinyl, chinolyl, atd..)
Termín „substituovaný heteroaryl může mít od jednoho do tří susbstituentů, jako je alkyl, R'-substituovaný alkyl, haloskupina, kyanoskupina, nitroskupina, -SR, -OR, -COR,
-OOCR, -SO2OR, -OSO2R, -SO2NR2, -NRSO2R, -COOR, NR2, -CONR2 nebo -NRCOR, kde každý symbol R je nezávisle vodík, nižší alkyl, R'-substituovaný nižší alkyl, aryl, R'-substituovaný aryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, aryl(nižší)alkyl nebo R'substituovaný aryl(nižší)alkyl a každý symbol R je nezávisle hydroxyskupina, haloskupina, nižší alkyloxyskupina, kyanoskupina, thioskupina, nitroskupina, nižší alkyl, halonižší alkyl nebo aminoskupina. Navíc libovolné dva přilehlé substituenty na heteroarylu mohou dohromady tvořit nižší alkylendioxyskupinu. Zvláště výhodnými substituenty na substituovaném heteroarylu jsou hydroxyskupina, haloskupina, nižší alkoxyskupina, kyanoskupina, thioskupina, nitroskupina, nižší alkyl, halo-nižší alkyl, halo-nižší aminoskupina.
Termín „heterocyklyl znamená radikál alifatického, cyklického uhlovodíku, který obsahuje 5 až 14 kruhových atomů, 1 až 5 z nich jsou heteroatomy vybrané nezávisle z dusíku, kyslíku nebo síry. Výhodné jsou monocyklické kruhy (například tetrahydropyranyl, piperidinyl atd.).
Substituovaný „heterocyklyl může substituenty, přičemž se upřednostňují substituenty jako je alkyl, R'-substituovaný alkyl, haloskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, -SR, -OR, -COR, -OOCR, -SO2OR, -OSO2R, -SO2NR2, -NRSO2R, -COOR, NR2, -CONR2 nebo -NRCOR, kde každý symbol R je nezávisle vodík, nižší alkyl, R'-substituovaný alkyl, aryl, aryl, heteroaryl, heteroaryl(nižší)alkyl, nebo R'-substituovaný aryl(nižší)alkyl a každý symbol R je nezávisle hydroxyskupina, haloskupina, nižší alkyloxyskupina, kyanoskupina, thioskupina, nitroskupina, nižší alkyl, halo-nižší alkyl nebo aminoskupina. Výhodnými alkyl nebo odvozený od tetrahydrofuranyl, mit jeden až tři
R'-substituovaný aryl(nižší)alkyl substituenty na substituovaném heterocyklylu jsou hydroxyskupina, haloskupina, nižší alkoxyskupina, kyanoskupina, thioskupina, nitroskupina, nižší alkyl, halonižší alkyl, halo-nižší alkyl nebo aminoskupina.
Termín „aryl(nižší)alkyl znamená radikál nižšího alkylu, který je substituován arylem, jak se definuje shora v textu. Termín „substituovaný aryl(nižší)alkyl znamená radikál aryl(nižší)alkylu, který má jeden až tři substituenty na arylové části nebo na alkylové části radikálu nebo na obou částech radikálu.
Termín „heteroaryl(nižší)alkyl znamená radikál nižšího alkylu, který je substituován heteroarylem, jak se definuje shora v textu. Termín „substituovaný heteroaryl(nižší)aryl znamená radikál heteroarylů(nižšího)alkylu, který má jeden ze tří substituentů na heteroarylové části nebo alkylovou část radikálu nebo obojí.
Termín „nižší alkyloxyskupina znamená radikál -OR, kde symbol R je nižší alkyl.
Termín „haloskupina znamená bromoskupinu, fluoroskupinu nebo chloroskupinu.
Termín „neinterferující susbtituent znamená substituent, který, když je přítomný na danné sloučenině, podstatně nesnižuje nebo jinak neinhibuje částečnou požadovanou biologickou aktivitu sloučeniny, jako je stimulace kinázové aktivity receptoru inzulínu, aktivace receptoru inzulinu nebo stimulace pohlcení glukózy do buněk, které vykazují receptor inzulinu. Přítomnost neinterferujícího substituentu by neměla negativně ovlivnit biologickou aktivitu sloučeniny více jak o 30 %. Výhodné je, když neinterferující substituent snižuje biologickou aktivitu sloučeniny méně než 10 %. Nejvýhodnější je, když biologická aktivita sloučeniny není snížena o žádnou detekovatelnou hodnotu. Účinek přítomnosti neinterferujícího substituentu na sloučeninu nemusí být neutrální. Neinterferující substituent může například zvýšit určitou biologickou aktivitu sloučeniny. Vhodné neinterferující substituenty zahrnují, ale nejsou omezeny na alkyl, substituovaný alkyl, kyanoskupinu, haloskupinu, nitroskupinu, -R, -OR a -NR2, kdy každý symbol R je nezávisle vodík, nižší alkyl nebo substituovaný nižší alkyl.
Termín „azo-vazba znamená -N=N-. V typickém případě termín „amidová vazba znamená skupinu —N—C —
I II
R O kde symbol R je alkyl, aryl nebo vodík.
Termín „farmaceuticky přijatelná sůl znamená sůl získaná z anorganické nebo organické kyseliny nebo anorganické nebo organické zásady. Termín „farmaceuticky přijatelný anion znamená anion, jako je adični sůl kyseliny. Termín „farmaceuticky přijatelný kation je kation vytvořený adicí báze. Sůl a/nebo anion nebo kation se vybraly tak, aby nebyly požadovány z biologického nebo jiného hlediska.
Termín „stereoisomery jsou sloučeniny, které mají stejnou sekvenci kovalentních vazeb a liší se relativní polohou svých atomů v prostoru.
Termín „vnitřní sole nebo „zwitteriony se mohou vytvořit přenesením protonu z karboxylové skupiny k volnému páru elektronů atomu vodíku v aminoskupině.
Termín „terapeuticky účinné množství znamená množství, které v případě aplikace zvířeti za účelem léčby, je dostatečné pro léčbu takového onemocnění.
Termín „léčba nebo „ošetření onemocnění u savců zahrnuje (1) prevenci onemocnění u savců, které mohou vykazovat predispozici k onemocnění, ale ještě u nich zmíněné onemocnění nevypuklo a nevykazují symptomy onemocnění.
(2) inhibice onemocnění, to znamená omezení jeho vývoje nebo (3) odstranění onemocnění, to znamená regrese onemocnění.
Termín „jeho kinázová část může znamenat oblast cytoplazmatické tyrozinové kinázy receptoru inzulínu.
(b) Názvosloví
Sloučeniny obecného vzorce I jsou číslovány a nazývány jak se popisuje dále v textu s odkazem na vzorec Ia.
(Ia)
Ve sloučenině obecného vzorce Ia je substituent označený symbolem R v poloze 7 naftalenového kruhu a symbol R je v poloze 2 naftalenového kruhu. Jestliže symbol R1 je -SO2OH, symbol R2 je -SO2OH, symbol R3 je vodík, symbol R5 je vodík, symbol R6 je vodík a symbol K je kyslík a aminokarbonylaminový linker je připojen k C2 naftalénového kruhu, kde symbol R5 je substituent připojený k uhlíku C7 naftalénového kruhu se substituentem označeným symbolem R6, pak se sloučenina nazývá:
7-{[ (7-sul f o-2-naftyl) amino] karbonyl amino} na ftalen-2-sul fonová kyselina (c) Sloučeniny a jejich farmaceutické prostředky
Prostředky podle vynálezu obsahují sloučeniny obecného vzorce I:
(I) kde symbol R1 a R2 jsou substituenty na kruhu A a jsou to nezávisle -SO2NR72, -C (0) NR7SO2R7, -NR7C(O)R7, -SO2OR7, -C(0)0R7, -OSO2R7 nebo -OC(O)R7, symbol R3 a R4 jsou nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl nebo symbol R3 a R4 společně jsou -(CH2)2-z -(CH2)3~ nebo — (CH2) 4 nebo symbol R3 nebo R4 může být elektronový pár, symbol R5 a R6 jsou nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, kyanoskupina, haloskupina, nitroskupina, -SR8, -C(O)R8,
-SO2R8, -SO2NR82, -NR8SO2R8, -OC(O)R8, -C(O)OR82, -NR8C(O)R8, —OR8 nebo -NR 2, každý symbol R7 a R8 je nezávisle na sobě vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, aryl(nižší) alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší) alkyl, heterocyklyl, substituovaný heterocyklyl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, přičemž každý symbol Y je nezávisle neinterferujicí substituent, který není spojen s naftalenovým kruhem prostřednictvím azo spojení nebo amidové vazby, každý symbol x je nezávisle 0, 1 nebo 2 a linker obsahuje uhlík označený písmenem c až uhlík označený písmenem d a je
R
Kde symbol k je kyslík, síra nebo NR* a symbol R* je vodík, kyanoskupina nebo nižší alkyl, nebo
kde symbol R* je vodík nebo nižší alkyl, nebo
kde symbol R* je vodík, kyanoskupina nebo nižší alkyl nebo
kde symbol R* je kyanoskupina nebo nižší alkyl a kde jestliže symbol R1 a R2 jsou oba -SO2OH, pak (i) symbol Y není -SO2OH, (ii) ani symbol R5 ani symbol R6 není -SO2OR8 nebo -OSO2R® a (iii) ani symbol R5 ani R6 se nevybraly ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu a vodík, pokud alespoň jeden symbol (Y)x je (Y )x-, kde symbol x' je 1 nebo 2 a symbol Y je haloskupina a farmaceuticky přijatelné sole jako jsou jednotlivé stereoisomery nebo směsi stereoisomerů.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují sloučeniny obecného vzorce II
kde linker spojuje uhlík, který je označen písmenem c, s uhlíkem, který je označen písmenem d, a jejich farmaceuticky přijatelné sole, jako jsou jednoduché stereoisoméry nebo směsi stereoisomérů.
Přednostně sloučeniny obecného vzorce II zahrnují sloučeniny obecného vzorce Ha
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl jako jednotlivý stereoisomer nebo směs stereoisomerů, kde symbol R1 až symbol R6, symbol Y a x jsou dříve definované ve vzorci II.
Výhodné je, aby každý neinterferující substituent označený symbolem Y byl alkyl, substituovaný alkyl, kyanoskupina, haloskupina, nitroskupina, -SR9, OR9 nebo -NR92, kde každý symbol R9 je nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo substituovaný nižší alkyl. Nejvíce se upřednostňuje, aby každý symbol Y byl nižší alkyl, halo-nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, kyanoskupina, haloskupina, thioskupina, nitroskupina, aminoskupina nebo hydroxyskupina.
Sloučeniny obecného vzorce I, Ia, II a Ha, kdy každý symbol x znamená nulu nebo jedničku. Ve zvláště preferovaném provedení vynálezu, každý symbol x představuje nulu.
V jednom preferovaném provedení vynálezu se popisují sloučeniny podle vynálezu je symbol R1 a symbol R2 nezávisle na sobě -SO2OR10, -C(O)OR10, -SO2NRuR10, -OSO2R10, -OC(O)R10,
-NR11SO2R10, kdy každý symbol R11 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl a každý symbol R10 je nezávisle na sobě alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, aryl(nižší) alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, I heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklyl, substituovaný heterocyklyl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl. Symbol R1 a R2 jsou přednostně nezávisle na sobě -SO2NRUR10, -C (0) NRnR10, -NRUSO2R10 nebo
-NRnC(0)10. V dalším preferovaném provedení vynálezu je symbol R11 vodík. Ve zvláště prefrovaných sloučeninách je například symbol R1 a symbol R2 nezávisle -SO2NHR10 nebo -NHSO2R10.
V jiném preferovaném provedení vynálezu symbol R1 je -SO2OR10, -C(O)OR10, -SO2NRuR10, -C(O)NRX1R10, -SO2R10 , -OC(O)R10, -NR11C(O)R10 a
Symbol R2 je -SO2OR11 nebo -C(O)ORU, kde symbol R10 a R11 se definují v předchozím odstavci. Symbol R1 je přednostně -SO2NR11R1°, -NR11SO2R10 nebo ★
SR
kde symbol R* je kyanoskupina nebo nižší alkyl, a kde v případě, že symbol R1 a symbol R2 jsou oba -SO2OH, pak (i) žádný symbol Y není -SO2OH, (ii) ani symbol R5 ani symbol R6 není -SO2OR8 nebo OSO2R8 a (iii) ani symbol R5 ani R6 se nevybraly ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu a vodík, pokud alespoň jeden symbol (Y)x je (Y )x-, kde symbol x' je 1 nebo 2 a symbol Y je haloskupina, a dále se popisují jejich farmaceuticky přijatelné sole, jako jsou jednotlivé stereoisomery nebo směsi stereoisomerů.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují sloučeniny obecného vzorce II
(II) kde linker obsahuje uhlík, který je označen písmenem c, a uhlík, který je označen písmenem d a jeho farmaceuticky přijatelné sole, jako jsou jednoduché stereoisoméry nebo jejich směs.
Přednostně sloučeniny obecného sloučeniny obecného vzorce Ha vzorce II zahrnují
(Ha) nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole jako jednotlivé stereoisomery nebo jejich směs, kde symbol R1 až R6, Y a x jsou definovány nahoře v textu ve vzorci II.
Přednostně každý neinterferující substituent označený symbolem Y je alkyl, substituovaný alkyl, kyanoskupina, haloskupina, nitroskupina, -SR9, -0R9 nebo -NR92, kde každý symbol R9 je nezávisle vodík, nižší alkyl nebo substituovaný nižší alkyl. Nejvýhodnější je, když symbol Y je nižší alkyl, halo-nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, kyanoskupina, haloskupina, thioskupina, nitroskupina, aminoskupina nebo hydroxyskupina.
Ve sloučeninách obecného vzorce I, Ia, II a Ha každý symbol x je nula nebo jednička. Ve zvláště preferovaném provedení vynálezu každý symbol X je nula.
V jednom preferovaném provedení vynálezu se popisují sloučeniny podle vynálezu, kde symbol R1 a R2 jsou nezávisle -SO2OR10, -C(O)OR10, -SO2NRuR10, -C (0) NR11R10, -SO2R10 , -OC(O)R10, -NRnSO2R10 nebo NRUC(O)R10, kdy každý symbol R11 je nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl a každý symbol R10 je nezávisle na sobě alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklyl, substituovaný heterocyklyl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl. Symbol R1 a R2 jsou přednostně nezávisle na sobě -SO2NRUR10, -C (0) NR11!,10, -NRnSO2R10 nebo -NRnC (0)10. V dalším provedení vynálezu je symbol R11 vodík. U zvláště preferovaných sloučenin symbol R a R jsou nezávisle na sobě -SO2NHR10 nebo -NHSO2R10.
V jiném preferovaném provedení vynálezu symbol R1 je -SO2OR10, -C(O)OR10, -SO2NRuR10, -C (0) NRuR10, -OSO2R10 , -OC(O)R10, -NR11SO2R10 nebo -NRi:lC (0) R10 a symbol R2 je -SO2OR10, -C(O)OR10, kde symbol R10 a R11 jsou definovány dříve v textu. Symbol R1 je přednostně -SO2NRnR10,
-C (O) NRnR10, -NRuSO2R10 nebo -NRnC (O) R10. V preferovaném provedení vynálezu symbol R11 je vodík. Ve zvláště preferovaných sloučeninách symbol R1 je -SO2NHR10 nebo -NHSO2R10. V jednom preferovaném provedení vynálezu symbol R2 je -C(O)NRn2 nebo -C(O)ORn. V jiném preferovaném provedení vynálezu symbol R2 je -SO2NRn2, -SO2OR10, jako je -SO2OH.
V jednom preferovaném provedení vynálezu každý symbol R10 je nezávisle substituovaný alkyl, substituovaný aryl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší) alkyl, substituovaný heterocyklyl nebo substituovaný heteroaryl. Alespoň jeden ze substituentů na R10 je R12, každý symbol R12 je nezávisle -SO2OR13, -C(O)OR13, -SO2NR132, -C(O)NR13, hydroxyskupina, triazolyl, tetrazolyl, hydroxyisoazolyl, zbytek kyseliny fosforité nebo fosfonátový zbytek a každý symbol R13 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl. Symbol R10 v tomto provedení podle vynálezu je s výhodou substituovaný aryl nebo substituovaný heteroaryl. Zvláště se preferuje, že symbol R10 je substituovaný fenyl. V preferovaných sloučeninách podle vynálezu každý symbol R12 je nezávisle -C(O)OR13,
-C(O)NR132, -SO2OR13, hydroxyskupina, triazolyl, tetrazolyl, hydroxyisoxazolyl, zbytek kyseliny fosforité nebo fosfonátový zbytek. Zvláště se preferuje, že symbol R12 je -C(O)OR13,
-SO2OR13, hydroxyskupina, triazolyl, tetrazolyl, hydroxyisoxazolyl, zbytek kyseliny fosforité nebo fosfonátový zbytek. Každý symbol R12 je například -C(O)OH, -SO2OR13 nebo -C(O)OCH3.
V jiném provedení vynálezu ve zvláště preferované sloučenině je každý symbol R12 nezávisle - SO2OR13 nebo SO2NR132. Zvláště se preferuje, že když symbol R12 je -C(O)OR13, R12 sousedí na arylu, heteroarylu nebo heterocyklylu se substituentem, jako je chloroskupina nebo hydroxyskupina.
V jiném preferovaném provedení vynálezu každý symbol R10 je nezávisle aryl, heteroaryl, aryl(nižší)alkyl nebo heteroaryl(nižší)alkyl. V tomto provedení vynálezu symbol R10 je přednostně fenyl, pyridyl, pyrazinyl nebo pyrimidinyl.
V dalším provedení vynálezu v preferovaných sloučeninách každý symbol R1 a R2 jsou nezávisle -SO2NR72, -C(O)NR72, -SO2OR7, nebo -C(O)OR7, kdy každý symbol R7 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl. S výhodou symbol R1 a R2 je nezávisle -C(O)OR7 nebo -C(O)NR72. V jiném provedení vynálezu se popisují sloučeniny obecného vzorce I, kde však symbol R1 a R2 je nezávisle -SO2OR7 nebo -SO2NR72. Symbol R1 a R2 jsou například oba -SO2OH a pak symbol R5 a R6 nejsou ani hydroxyskupina ani vodík.
Upřednostňuje se, když symbol R3 a R4 sloučenin podle vynálezu jsou vodík.
Je výhodné, aby symbol R5 a R6 byly nezávisle vodík, 1 alkyl, substituovaný alkyl, kyanoskupina, haloskupina, nitroskupina, -OR8, -NR82 nebo -SR8, kde každý symbol R8 je nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl nebo heteroaryl(nižší)alkyl. Nejvýhodnější je, když symbol R5 a R6 jsou nezávsile vodík, hydroxyskupina, haloskupina, kyanoskupina, nižší alkyl, halo-nižší alkyl, nižší alkyloxy, nitroskupina, aminoskupina nebo thioskupina. V mnoha preferovaných sloučeninách podle vynálezu symbol R5 a R6 jsou oba vodík nebo hydroxyskupina.
Sloučeniny obecného vzorce I a II jsou s výhodou symetrické.
Sloučeniny podle vynálezu zahrnující více jak jeden substituent jsou výhodné. Jestliže jedna sloučenina obsahuje více preferovaných substituentů než druhá sloučenina, pak první sloučenina se více preferuje než druhá sloučenina.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují preferované radikály pro každý substituent označený symbolem R1 až R4 a R10 až R12 jsou výhodnější než ty substituenty, které vykazují preferované radikály pouze pro substituenty R1 až R3.
Preferované sloučeniny podle vynálezu například zahrnují sloučeniny obecného vzorce III:
(III) kde symboly R5 a R6 se vybraly ze skupiny zahrnující vodík a hydroxyskupinu a každý symbol R10 je nezávisle substituovaný aryl nebo substituovaný heteroaryl. Alespoň jeden ze substituentů na R10 je R12. Každý symbol R12 je nezávisle -C(O)OR13, -SO2OR13, -SO2NR132, -CO)NR132, trazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, zbytek kyseliny fosforité nebo fosfonátový zbytek a každý symbol R13 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl a jejich farmaceuticky přijatelné sole, jako jsou jednoduché stereoisoméry nebo jejich směsi. S výhodou když symbol R12 je -CO(O)R13 nebo -SO2OR13, R12 by mohl sousedit na arylu, heteroarylu nebo heterocyklylu se substituentem, jako je chloroskupina nebo hydroxyskupina.
Jiné příklady sloučenin podle vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce IV:
SOzOH (IV) kde symbol R5 a R6 se vybraly ze skupiny obsahující vodík a hydroxyskupinu. Symbol R10 je substituovaný aryl nebo substituovaný heteroaryl. Alespoň jeden ze substituentů na R10 je R12. Přičemž každý R12 je nezávisle -SO2OR13, -C(O)OR13,
-SO2NR132, -C(O)NR132, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, zbytek kyseliny fosforité nebo fosfanátový zbytek a každý symbol R13 je nezávisle vodík nebo nižší alkyl a jejich farmaceuticky přijatelné sole, jako jsou jednotlivé stereoisomery nebo jejich směsi. S výhodou když symbol R12 je -CO(O)R13 nebo -SO2OR13, může sousedit na arylu, heteroarylu nebo heterocyklylu se substituentem, jako je chloroskupina nebo hydroxyskupina.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují, ale nejsou omezeny na následující sloučeniny:
sodná sůl kyseliny 4-hydroxy-7-{[ (5-hydroxy-7-sulfo(2-naftyl))amino]karbonylamino}naftalen-2-sulfonové 3—{[ (4-hydroxy-7-{[ (5-hydroxy-7-{[ (3-sulfofenyl) amino]sulfonyl} (2-naftyl) ) amino]karbonylamino}-2-naftyl) sulfony l]amino}benzensulfonová kyselina
2- [6- ({[5- (karboxymethoxy) -7-sulfo (2-naftyl) ]amino}karbonylamino) -3-sulf onaf tyloxy]octová kyselina
3- bromo-7-{[ ( 6-bromo-5-hydroxy-7-sulfo (2-naftyl) ) amino]karbonylamino}-4-hydroxynaftalen-2-sulfonová kyselina
4- [ (2-sulfofenyl)methoxy]-7-[ ({7-sulfo-5-[ (2-sulfofenyl) methoxy] (2-naftyl) jamino) karbonalamino]naftalen-2-sulfonová kyselina
4-hydroxy-7-{[ (5-methoxy-7-sulf o (2-naftyl) ) amino] karbony lamíno}naftalen-2-sulfonová kyselina
4-methoxy-7-{[ ( 5-methoxy-7-sulfo (2-naftyl) ) amino]karbonylamino}naftalen-2-sulfonová kyselina
7-[({5-[(ethoxykarbonyl)methoxy]-7-sulfo- (2-naftyl) }amino) karbony lamino]-4-hydroxynaftalen-2-sulf onová kyselina 4-[ (ethoxykarbonyl) methoxy]-7-[ ({5-[ (ethoxykarbonyl)methoxy]-7-sulfo(2-naftyl)}amino)karbonylamino]naftalen-2-sulfonová kyselina
4- (3-sulfopropoxy) -7 - ({[ (7-sulfo-5- (3-sulfopropoxy) (2-naftyl) ]amino}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina 4-hydroxy-7-{[ (7-sulfo-5 - (3-sulfopropoxy) (2-naftyl) ]aminojkarbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina N-(5-hydroxy-7-sulfamoyl(2-naftyl) ) [ (5-hydroxy-7-sulfamoyl(2-naftyl) ) amino]karboxamid
4-hydroxy-7-{[ (5-hydroxy-7-{[ (3-sulfofenyl) amino]sulfonyl} (2-naftyl))amino]karbonylamino}naftalen-2-sulfonová kyselina methyl-3- ({[ (4-hydroxy-7- ({[ (5-hydroxy-7- ({[ (3- (methoxykarbonyl) fenyl]ami no} sulfonyl) (2-naftyl) ]ami no}karbonylamíno) -2-naftyljsulfonyl}amino)benzoát —{[(7 — {[(7 — ({[3-karboxy fenyl) amino]sulfonyl}-5-hydroxy (2-naftyl) ) amino]karbonylamino}-4-hydroxy-2-naftyl) sulfonyl]amino}ben zoová kyselina
4-{[ (7-{[ (4-karboxyfenyl) amino]sulfonyl}-5-hydroxy (2-naftyl))amino]karbonylamino}-4-hydroxy-2-naftyl)sulfonyljamino}benzoová kyselina
4-{[ (4-hydroxy-7-{[N- (5-hydroxy-7-sulfo (2-naftyl) karbamoyl]amino}-2-naftyl) sulfonyl]amino}benzoová kyselina methyl-4-{[ (4-hydroxy-7- ({[N— (5-hydroxy-7- ({[4- (methoxykarbonyl) fenyl]amino}sulfonyl) (2-naftyl]karbonyl}amino) -2-naftyl) sulfonyl}amino)benzoát
4-hydroxy-7- ({[5-hydroxy-7- ({[4- (methoxykarbonyl) fenyljamino}sulfonyl) (2-naftyl) Jamino}karbonylamíno)naftalen)-2-sulfonová kyselina
7—{[ (7-sulfo-2-naftyl) amino]karbonylamíno}naftalen-2-sulfonová kyselina
7-{[(7-{[ (3-sulfofenyl) amino]sulfonyl}-2-naftyl) amino] karbonylamino}naftalen-2-sulfonová kyselina
3-{[(7-{[N- (7-{[(3-sulfofenyl) amino]sulfonyl}-2-naftyl) karbamoyl]amino}-2-naftyl) sulf onyl]amino}benzensulf onová kyselina methyl-3- ({[7 - ({[7 - ({[(3 - (methoxykarbonyl) fenyl]amino}sulfonyl) -2-naftyl) karbamoyl] amino}-2-naftyl]amino}karbonylamino) -2-naf tyljsulfony1}amino)benzoát —{[(7 —{[N— (7 —{[ (3-karboxy fenyl) aminojsulf onyl}-2-naftyl) karbamoyl]amino}-2-naftyl) sulfonyl]amino}benzensulfonová kyselina N-{7-[ (feny lamí no) sulfonyl] (2-naftyl) } ({7-fenylamino) sulfonyl] (2-naftyl) } ({7 -[ (feny lamí no) sulfonyl] (2-naftyl) } amino) karboxamid
N- (7 — {[ (3-sulfamoyl fenyl) aminojsulf onyl}- (2-naftyl) ) [ (7 — {[ (3-sul famoylfenyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) amino]karboxamid N-{7-[ (3-pyridylamino) sulfonyl] (2-naftyl)} ({7—[ (3-pyridylamino) sulfonyl] (2-naftyl) }amino) karboxamid
N-{7-[ (pyrazin-2-ylamino) sulfonyl] (2-naftyl)} ({7-[ (pyrazin-2-ylamino) sulfonyl] (2-naftyl) }amino) karboxamid
N-{7-[ (pyrimidin-2-ylamino) sulfonyl] (2-naftyl) } ({7-[ (pyrimidin-2-ylamino) sulfonyl] (2-naftyl) }amino) karboxamid 4-methylfenyl-3-[ ({7-[ (N-{7-[ (N-{7-[ ({3-[ (4-methyl-fenyl) oxysulfo nyl]fenyl}amino) sulfonyl]-2-naftyl}karba-moyl) amino]-2-naftyl}sulfonyl) amino]benzensulfonát
4-methyl fenyl-4-[ ({7-[({7-[({4-[ (4-methylfenyl) oxysulfonyl]-2-naftyl}amino) karbonylamino]-2-naftyl}sulfonyl) aminojbenzensulf onát
7-[ ({7—[ (pyrimidin-2-y lamino) sulf onyl]-2-naft yl}amino) karbonylaminojnaftalen-2-sulfonové kyselina
4-{[ (7-{[N- (7-{[ (4-sulfofenyl) aminojsulfonyl}-2-naftyl) karbamoyl]amino}-2-naftyl) sulfonyl]amino}benzensulfonová kyselina methyl-4- ({[7- ({N-[7- ({[4-methoxykarbonyl) fenyl]amino}sulfonyl) -2-naf tyl] karbamoyl} amino) - 2-naf tyl] sulf onyl} amino) benzoát 4-{[ (7 — {[N— (7-{[ (4-karboxyfenyl) aminojsulfonyl}-2-naftyl) karbamoyl]amino}-2-naftyl) sulfonyl]amino}benzoová kyselina methyl (2S)—2 — ({[7 — ({Ν—[7 — ({[(1S)—2 — (4-hydroxy fenyl) -1- (methoxykarbonyl)ethyljamino}sulfonyl)(2-naftyl)Jkarbamoyl}amino)(2-naftyl)Jsulfonyl}amino)-3-(4-hydroxyfenyl)propanát a (2S) -2 - ({[7- ({N-[7- ({[ (1S) - l-karboxy-2 - (4-hydroxyfenyl) ethylamino} sulfonyl ) (2-naftyl)Jkarbamoyl}amino) (2-naftyl)Jsulfonyl}amino) -3-(4-hydroxyfenyl)propanová kyselina a jejich farmaceutické sole jako jednotlivé stereoisomery nebo jejich směs. Syntézy a popisy těchto sloučenin jsou uvedeny v příkladech 1 až 10 dále v textu.
Jisté sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center. V takovém případě všechny stereoisomery jsou také obsahem vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu zahrnují jednotlivě izolované stereoisomery stejně jako směsi takových stereoisomerů.
Sloučeniny podle vynálezu dále obsahují farmaceuticky přijatelné sole zde popsaných sloučenin. Tyto farmaceutické přijatelné sole jsou vhodné pro použití ve všech metodách a farmaceutických prostředcích podle vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné sole zahrnují sole, které se mohou tvořit, když přítomné kyselé protony jsou schopné reagovat s anorganickými a organickými bázemi. V typickém případě původní sloučenina se ošetří nadbytkem alkalického činidla, jako je hydroxid, uhličitan nebo alkoxid obsahující vhodný kationt. Kationty, jako jsou sodný, draselný, vápenatý a amonný kationt, jsou příklady kationtů přítomných ve farmaceuticky přijatelných solích. Zvláště použitelné jsou sole sodné. Přijatelné anorganické báze proto zahrnují hydroxid vápenatý, hydroxid draselný, uhličitan sodný a hydroxid sodný. Sole se také mohou připravit použitím organických baží, jako jsou ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglukamin, ethanolamin a tromethamin.
Jestliže sloučenina podle vynálezu obsahuje bazickou skupinu, může se připravit kyselá adični sůl. Kyselé adični sole sloučenin se připravují standardním způsobem ve vhodném rozpouštědle za použití původní látky a nadbytku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová (za vzniku sulfátových a bisulfátových solí), kyselina dusičná a podobně a organických kyselin, jako je kyselina octová, propionová, kyselin fosforečná a podobně a organických kyselin, jako je kyselina octová, propionová, glykolová, pyrohroznová, oxalová, jablečná, malonová, sukcinimidová, maleinová, vinná, fumarová, citrónová, benzoová, skořicová, mandlová, methansulfonovám ethansulfonová, salicylová, p-toluensulfonová, hexanová, heptanová, cyklopentanpropionová, mléčná, o-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina 1,2-ethandisulfonová, kyselina 2-hy- » droxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová, p-chlorobenzensulfonová kyselina, 2-naftalensulfonová kyselina, kyselina kafrsulfonová, kyselina 4-methylbicyklo[2,2,2]okt-2-en-l-karboxylová, kyselina glukoheptanová, kyselina glukonová, 4,4'-methylenbis(3-hydroxy-2-naftoová)kyselina, kyselina 3-fenylpropionová, kyselina trimethyloctová, kyselina t-butyloctová, kyselina laurylsírová, kyselina glukuronová, kyselina glutamová, 3-hydroxy-2-naftoová, kyselina stearová, kyselina mukonová a podobně.
Jisté sloučeniny podle vynálezu tvoří vnitřní sole nebo zwitteriony.
Vynález popisuje farmaceutické prostředky všech sloučenin podle vynálezu. Farmaceutický prostředky obsahují (i) sloučeninu podle vynálezu jako aktivní složku a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
Farmaceutické prostředky sloučenin podle vynálezu nebo jejich deriváty se mohou vytvořit jako roztoky nebo lyofilizovaný prášek vhodný pro parenterální aplikaci. Prášky se mohou rekonstituovat přidáním vhodného ředidla nebo jiného farmaceuticky přijatelného nosiče těsně před použitím. Kapalinová forma je v obecném případě pufrovaný izotonický vodný roztok. Příklady vhodných ředidel je normální izotonický fyziologický roztok, 5% dextróza ve vodě nebo pufrovaný roztok acetátu sodného nebo amonného. Takové formace jsou zvláště vhodné pro parenterální aplikaci, ale mohou se také použít při orální aplikaci. Může být nutné přidat pomocné látky, jako je polyvinylpyrolidinon, želatina, hydroxycelulóza, arabská guma, polyethylenglykol, manitol, chlorid sodný nebo citrát sodný. V jiném případě se tyto sloučeniny mohou uzavírat do kapsulí, mohou se tvořit tablety nebo se mohou připravovat emulze nebo syrupu pro orální aplikaci. Mohou se přidat farmaceuticky přijatelné sole nebo kapalné nosiče, aby se zesílila nebo stabilizovala sloučenina nebo aby se umožnila příprava prostředku. Kapalné nosiče zahrnují syrup, arašídový olej, olivový olej, glycerin, fyziologický roztok, alkoholy a voda. Pevné nosiče zahrnují škrob, laktózu, síran vápenatý, dihydrát, jemný silně se smršťující jíl, stearát hořečnatý nebo kyselinu stearovou, talek, pektin, arabskou gumu, agar nebo želatinu. Nosič může také zahrnovat nepřerušované uvolnění materiálu, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát a to samotný nebo s voskem. Množství pevného nosiče kolísá, ale přednostně se pohybuje mezi 20 mg až přibližně 1 g na jednotkovou dávku. Farmaceutické přípravky se mohou vytvořit následujícím konvenčním způsobem, jako je mletí, míchání, granulace a stlačení, jestliže je to nutné pro přípravu tabletové formy, nebo mletí, smíchání a naplnění do pevné želatiny v případě formy kapsulí. V případě, že se použije kapalinový nosič, přípravek je ve formě syrupu, elixíru, emulze nebo vodné nebo nevodné suspenze. Taková kapalinová forma se může aplikovat přímo orálně nebo se může plnit do měkkých želatinových kapsulí. V procentech hmotnostního základu typická farmaceutická kompozice může obsahovat od 0,1 % do 95 % aktivní složky, více se preferuje 1 až 80 %.
Některé specifické příklady vhodných farmaceutických kompozic se popisují v příkladu 25 dále v textu.
V typickém případě farmaceutický prostředek podle vynálezu se zabalí do nádoby s označením indikujícím použití farmaceutického prostředku při léčbě hyperglykemie, cukrovky typu I a II nebo v kombinaci libovolného stavu těchto onemocnění. Prostředky se profylakticky aplikují před jídlem, aby se řídila nadměrně uvolněná glukóza při cukrovce typu II v období po jídle. V jiném případě se mohou sloučeniny aplikovat pacientovi trpícímu cukrovkou, aby se normalizovalo nadměrně uvolněná glukóza, což se měří zařízením pro měření glukózy. Nakonec je známo, že velmi malé množství požadovaného množství cirkulujícího inzulinu nalezeného při cukrovce typu I může tělo použít při prevenci vážné lipolýzy a výsledné ketoacidózy v případě pacienta trpícího cukrovkou typu I. Aplikace takové sloučeniny může zmírnit katoacidózu prostřednictvím aktivace receptoru inzulinu, nikoliv při řízení obsahu cukru v krvi, ale při inhibici vážné lipolýzy u pacientů s cukrovkou typu I, kteří nemají připravený přístup k inzulinu.
Schopnost autofosforylaci (c) Metody použití sloučenin podle vynálezu
Zjistilo se, že sloučeniny podle vynálezu stimulují autofosforylaci receptoru inzulinu (popisuje v příkladu 11 a 12 dále v textu). Dále se ukázalo, že tyto sloučeniny zvyšují schopnost inzulinu ovlivňovat transport glukózy do kultivovaných fibroblastů (popisuje se v příkladu 13 dále v textu). Dále se také ukázalo, že sloučeniny mají schopnost snížit obsah glukózy v krvi u myší db/db inzulín dependentním způsobem (zobrazeno na obrázcích 8 a 9, popisuje se v příkladu 17, zobrazeno na obrázku č. 11 a popisuje se v příkladu 19).
sloučenin podle vynálezu stimulovat receptoru inzulinu a stimulovat pohlcení glukózy do buněk, které se popisuje u specifických příkladů v příkladech 11 až 24 dále v textu, indikuje použitelnost při léčbě a ošetření subjektů trpících cukrovkou. Věří se, že sloučeniny podle vynálezu působí přímo na kinázovou funkci receptoru inzulínu a nemusí nezbytně soutěžit s inzulínem o navázání na místo vhodné pro navázání inzulínu ani neovlivňují aktivaci receptoru mechanizmem, který je podobný mechanizmu, kterým působí inzulín. Tak tyto látky jsou schopny přímo aktivovat kinázu k autofosforylaci, ke zvýšení účinku inzulínu, aktivovat kinázovou funkci receptoru při fosforylaci exogenních substrátů a ovlivňovat zvýšené pohlcení glukózy adipocyty a buněk nesoucích inzulínový receptor a u pacientů trpících cukrovkou snižují obsah glukózy v krvi. Dále aktivita sloučenin podle vynálezu se může použít pro stimulaci kinázové aktivity receptoru inzulínu, zesílení aktivace receptoru inzulínu inzulínem, zesílení stimulace pohlcení glukózy buňkou inzulínem a stimulace pohlcení glukózy u subjektů trpících cukrovkou. Pak tyto sloučeniny podle vynálezu se mohou použít při léčbě hyperglykemie a cukrovky u savců.
Vynález popisuje způsob stimulace kinázové aktivity receptoru inzulínu. Tato metoda zahrnuje kontakt receptoru inzulínu nebo jeho kinázové části se sloučeninou podle vynálezu v množství, které je dostatečné pro stimulaci kinázové aktivity receptoru inzulínu. Stimulací kinázové aktivity receptoru inzulínu dochází k zesílení autofosforylace stejně jako fosforylace exogenního substrátu. Stimulace kinázové akitvity receptoru inzulínu se může objevit in vivo nebo in vitro. Způsob stimulace kinázové aktivity receptoru inzulínu může dále zahrnovat také kontakt receptoru inzulínu s inzulinem.
Ukázalo se, že sloučeniny podle vynálezu vykazují stimulační aktivitu receptoru inzulínu s následným snížením množství obíhající glukózy při potencionálním léčebném účinku při onemocnění cukrovkou. Podobně také další sloučeniny, které vykazují stejné účinky na receptor inzulínu a tak na cirkulující glukózu, se mohou potencionálně použít při léčbě onemocnění cukrovkou. Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít jako model při zkoumání nových činidel, které působí na receptor inzulínu a tím snižují množství cirkulující glukózy v krvi pacientů trpících cukrovkou. Kroky v postupu, který využívá těchto činidel, aby se zkoumal nový agonista/aktivátor receptoru inzulínu a terapeutická činidla snižující obsah glukózy, se mohou dosáhnout následujícím způsobem. Sloučeniny se mohou využívat k ověření, optimalizaci a standardizaci testů nezbytných pro zkoumání jiných sloučenin, které:
1. aktivují/stimuluji cytoplazmatickou kinázovou oblast kinázy receptoru inzulínu nebo kinázy receptoru inzulínu,
2. aktivují/stimuluji receptor inzulínu,
3. stimulují pohlcení glukózy do buněk a tkání,
4. snižují množství cirkulující glukózy u savců,
5. snižují množství cirkulující glukózy u člověka,
6. inhibují lipolýzu v buňkách a tkáních,
7. inhibují lipolýzu u savců.
Tyto sloučeniny se mohou použít jako zkušební značení ke zkoumání sloučenin, které vykazují zlepšenou aktivitu v testech tím, že:
1. aktivují/stimulují cytoplazmatickou kinázovou oblast kinázy receptoru inzulínu nebo kinázy receptoru inzulínu,
2. aktivují/stimuluji receptor inzulínu,
3. stimulují pohlcení glukózy do buněk a tkání,
4. snižují množství cirkulující glukózy u savců,
5. snižují množství cirkulující glukózy u člověka,
8. inhibují lipolýzu v buňkách a tkáních,
9. inhibují lipolýzu u savců.
V kombinaci s algoritmem, který porovnává struktury nebo chemické vlastnosti a/nebo porovnává struktury nebo chemické vlastnosti s knihovnou testovaných sloučenin, se mohou uvedené sloučeniny využít ke zkoumání sloučenin, které vykazují následující aktivity v biologických testech
1. aktivují/stimulují cytoplazmatickou kinázovou oblast kinázy receptoru inzulínu nebo kinázy receptoru inzulínu,
2. aktivují/stimulují receptor inzulínu,
3. stimulují pohlcení glukózy do buněk a tkání,
4. snižují množství cirkulující glukózy u savců,
5. snižují množství cirkulující glukózy u člověka,
6. inhibují lipolýzu v buňkách a tkáních,
7. inhibují lipolýzu u savců.
V kombinaci s algoritmem, který porovnává struktury a/nebo srovnává struktury za účelem modelování molekulových interakcí, se mohou uvedené sloučeniny využít ke zkoumání sloučenin, které vykazují následující aktivity v biologických testech
1. aktivují/stimulují cytoplazmatickou kinázovou oblast kinázy receptoru inzulinu nebo kinázy receptoru inzulinu,
2. aktivují/stimulují receptor inzulinu,
3. stimulují pohlcení glukózy do buněk a tkání,
4. snižují množství cirkulující glukózy u savců,
5. snižují množství cirkulující glukózy u člověka,
6. inhibují lipolýzu v buňkách a tkáních,
7. inhibují lipolýzu u savců.
Radioaktivní sloučeniny podle vynálezu se mohou použít při diagnóze cukrovky, protože při cukrovce dochází ke zvýšení počtu receptorů inzulinu u pacientů trpících cukrovkou typu II a dokonce u pacientů, kteří vykazují faktory predispozice cukrovky, jako je syndrom-X. Jednoduchá biopsie tkáně, která následovaná expozicí vzorku tkáně těmto radioaktivním sloučeninám může vést ke stanovení počtu receptorů v tkáni. Nízká hustota počtu receptorů pak může vést u pacienta ke diagnostice cukrovky nebo stádia pre-diabetes.
Radioaktivní sloučeniny se používají po dlouhou dobu při zkoumání nových léků. Sloučeniny podle vynálezu se mohou velice snadno radioaktivně značit a mohou se použít při zkoumání dalších nových činidel, které působí ne receptor inzulinu a tím také snižují množství cirkulující glukózy v krvi pacienta trpícího cukrovkou. Proces, ve kterém se tato činidla mohou použit zkoumá nového agonistu/aktivátor receptorů inzulínu a terapeutická činidlo snižující obsah glukózy je následující. Radioaktivní sloučeniny se mohou využívat k ověření, optimalizaci a standardizaci testů nezbytných pro zkoumání jiných sloučenin, které:
1. aktivují/stimuluji cytoplazmatickou kinázovou oblast kinázy receptorů inzulínu nebo kinázy receptorů inzulínu,
2. aktivují/stimuluji receptor inzulínu,
3. stimulují pohlcení glukózy do buněk a tkání,
4. snižují množství cirkulující glukózy u savců,
5. snižují množství cirkulující glukózy u člověka,
6. inhibují lipolýzu v buňkách a tkáních,
7. inhibují lipolýzu u savců.
Radioaktivní sloučeniny se mohou použít jako zkušební značení ke zkoumání sloučenin, které vykazují zlepšenou aktivitu v testech tím, že:
1. aktivují/stimulují cytoplazmatickou kinázovou oblast kinázy receptorů inzulínu nebo kinázy receptorů inzulínu,
2. aktivují/stimuluji receptor inzulínu,
3. stimulují pohlcení glukózy do buněk a tkání,
4. snižují množství cirkulující glukózy u savců,
5. snižují množství cirkulující glukózy u člověka,
6. inhibují lipolýzu v buňkách a tkáních,
7. inhibují lipolýzu u savců.
V jiném provedení vynálezu se inzulínový receptor aktivoval kontaktem receptorů inzulínu nebo jeho kinázové část se sloučeninou podle vynálezu v množství dostatečném k aktivaci receptorů inzulínu. Cílový receptor inzulínu se může vyskytovat na povrchu buňky savce. V takovém případě se kontakt ovlivní aplikací sloučeniny nebo jejího farmaceutického prostředku savci. Způsob může dále obsahovat kontakt receptorů inzulinu s inzulinem.
V jiném provedení vynálezu sloučeniny podle vynálezu se mohou použít ke stimulaci pohlcení glukózy do buněk vykazujících receptor inzulínu. Tato metoda obsahuje kontakt buněk se sloučeninou podle vynálezu v přítomnosti inzulínu a v množství, které je dostatečné ke stimulaci pohlcení glukózy do buněk. Cílené buňky mohou být u savce a krok kontaktu receptorů se sloučeninou může pak být ovlivněn aplikací sloučeniny nebo jejího farmaceutického prostředku savci. V jednom provedení vynálezu způsob stimulace pohlcení glukózy do buněk vykazující receptor inzulinu jsou buňky také v kontaktu s exogenním inzulínem.
Způsob léčby hyperglykemie u savce přednostně u člověka je také předmětem vynálezu. Způsoby obsahují aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu nebo farmaceutický prostředek savci. Způsob může dále zahrnovat léčbu savce jednou nebo více adičních forem terapie nebo léčby hyperglykemie. Jedna z metod obsahuje aplikaci exogenního inzulinu savci přidáním sloučeniny podle vynálezu. V jiném případě sloučeniny podle vynálezu se mohou aplikovat savci v kombinaci s lékem, kterým není inzulín, nebo s jinou alternativní léčbou hyperglykemie. Celkové množství kombinace léků aplikovaných savci musí být terapeuticky účinné množství, ačkoliv množství každého z jednotlivých léků může být samotné pro terapii optimální.
Velmi nebezpečný vedlejší účinek aplikace inzulinu je hypoglykemie indukovaná inzulínem s potencionálním komatem, přičemž může dojít i k úmrtí. Tento problém může být velmi vážný u pacientů trpících cukrovkou, u kterých se může vyvinout nepředpokládaná odezva na inzulin nebo hypervariabilní množství cirkulující glukózy. V případě těchto pacientů společná aplikace těchto sloučenin se subterapeutickou dávkou inzulinu bude minimalizovat možnost, že diabetický pacient bude předávkován inzulínem a upadne do komatu nebo zemře. Ukazuje se, že sloučeniny nejsou schopny indukovat hypoglykemii v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inzulinu. Ukazuje se, že sloučeniny zvyšují účinnost inzulinu, ale nevykazují účinky napodobující skutečný inzulín jako je hypoglykemie. Tyto sloučeniny jsou tak účinným ochranným činidlem pro inzulin.
V jednom provedení vynálezu se sloučeniny používají pro léčbu cukrovky typu I u savců. Tato metody zahrnuje aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceutický prostředek savci. V preferovaném provedení vynálezu je savec člověk. Způsob léčby cukrovky typu I může dále zahrnovat léčbu savce jedním nebo více způsoby nebo použitím léčby cukrovky typu I.
V jednom provedení vynálezu se popisuje způsob léčby cukrovky typu I, kdy se savci aplikuje sloučenina podle vynálezu a inzulin. V jiném případě další forma léčby cukrovky typu I, která se kombinuje s aplikací sloučeniny podle vynálezu může být jiné antidiabetické činidlo než je inzulin nebo jiná alternativní forma léčby cukrovky typu I. Celkové množství kombinace antidiabetických činidel aplikovaných savci musí být terapeuticky účinné množství, ačkoli množství každého jednotlivého léku může být sub-optimální pro terapeutické účely, jestliže tyto léky se zavádí savci, který trpí cukrovkou typu I, samostatně. V jiném provedení vynálezu sloučeniny podle vynálezu se používají k léčbě cukrovky typu I u savců. Tato metoda zahrnuje aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu nebo jejího farmaceutického prostředku savci. Preferovaným subjektem aplikace je opět savec.
Podobně jako jiné způsoby podle vynálezu tato metoda může dále zahrnovat léčbu savce jednou nebo více dalšími způsoby terapie cukrovky typu I, jako je aplikace inzulínu savci. Inzulin se může aplikovat savci v množství, které je terapeuticky účinné, když se používá ve spojení se sloučeninou podle vynálezu. Toto terapeuticky účinné množství inzulínu, když se použije v kombinaci se sloučeninou může být menší než množství inzulínu, které je terapeuticky účinné, jestliže se aplikuje savci samotné. Rozumí se, že inzulín, který se aplikuje v libovolné další léčbě podle vynálezu, může být izolován buď z přirozeného zdroje nebo může být rekombinant. Dále analog inzulínu může nahradit inzulín při libovolné léčbě podle vynálezu.
Použití sloučenin podle vynálezu při léčbě cukrovky typu II kombinací terapie může také zahrnovat aplikaci sloučeniny podle vynálezu savci v kombinaci s antidiabetickým činidlem, které není inzulín, nebo s jiným způsobem léčby cukrovky typu II. Například antidiabetický lék, který se aplikuje savci v kombinaci se sloučeninou podle vynálezu může být thiazolidindion, jako je troglitazon nebo sulfonylmočovina. Celkové množství kombinace léků (sloučenina podle vynálezu plus inzulín a/nebo jiný antidiabetický lék) aplikované savci při léčbě cukrovky typu II musí být terapeuticky účinné množství, ačkoli množství každé z jednotlivých léků užívaných v kombinační terapii může být suboptimální pro terapeutické účely, jestliže se uvedený lék zavede savci trpícímu cukrovkou typu II samotný.
Sloučeniny podle vynálezu se tak mohou použít ke zvýšení pohlcení glukózy u pacientů, kteří vyžadují takovou léčbu. Způsob léčby zahrnuje parenterální a orální aplikaci účinného množství vybrané sloučeniny podle vynálezu, která je s výhodou ve formě disperze ve farmaceutickém nosiči. Jednotkové dávky aktivní složky se obecně vybraly z rozmezí 0,01 až 1 000 mg/kg, výhodnější je 0,01 až 100 mg/kg a ne j výhodně j ší je 0,1 až 50 mg/kg, ale pro odborníka je jednoduché stanovit tuto dávku na základě způsobu aplikace, věku a stavu pacienta. Sloučeniny podle vynálezu se mohou aplikovat v jednotkové dávce 1 až 10 mg/kg. Tyto jednotky dávky se mohou aplikovat jednou až desetkrát denně v případě akutního nebo chronického onemocnění. Nepřijatelné toxikologické účinky se očekávají v případě, kdy sloučenina podle vynálezu se aplikuje v souladu s vynálezem.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou subjektu aplikovat libovolnou vhodnou cestou, která je pro subjekt vhodná a v závislosti na stavu subjektu. Způsoby aplikace zahrnují, ale nejsou omezeny na aplikaci injekcí zahrnující intravenózní, intraperitoneální, intramuskulámí a subkutánní injekci pomocí transmukozálního nebo transdermálního zavedení, povrchovou aplikaci, nosní sprej, čípky a podobně nebo se může aplikace provést orálně. Prostředky mohou být lipozomální formulace, emulze, prostředky vytvořené tak, aby byly vhodné pro aplikaci léku přes mukozální membrány nebo transdermální prostředky. Vhodné formulace pro každý z těchto způsobů aplikace se popisují například v publikaci Remingtonš Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Company, Easton, PA.
Metody, použití, aktivity, aplikace a farmaceutické prostředky pospané shora v textu v případě sloučenin podle vynálezu jsou preferovány pro ty sloučeniny, kdy symbol K=0.
Přehled obrázků na výkresech
Na obrázku č. 1 je zobrazena fosforylace IRS-1 a receptor inzulinu se sloučeninou 15 za přítomnosti inzulínu nebo bez něho.
Na obrázku č. 2 je zobrazen graf ukazující nárůst fosforylace receptoru inzulinu, když je ošetřen sloučeninou 13 a 15, které se vyskytují v různých koncentracích.
Na obrázku č. 3 je zobrazen graf ukazující pohlcení glukózy do buněk, když se ošetří sloučeninou 13 nebo 15 v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inzulinu.
Na obrázku č. 4 je zobrazen účinek transportu sloučeniny 13 nebo 15 v přítomnosti nebo v nepřítomnosti wortmaninu.
Na obrázku č. 5 je zobrazen účinek transportu glukózy sloučeniny 15 v přítomnosti nebo v nepřítomnosti wortmaninu a cytochalasinu B.
Na obrázku č. 6 je zobrazena GLUT4 imunofluorescence buněk, když se ošetřily sloučeninou 15.
Na obrázku č. 7 je zobrazen účinek sloučeniny 15 proti receptoru inzulínu a EGF.
Na obrázku č. 8 je zobrazen graf účinek sloučeniny 15 s inzulínem snižující obsah glukózy v krvi u myší db/db.
Na obrázku č. 9 je znázorněn graf zobrazující účinek samotné sloučeniny 15 při snížení obsahu glukózy v krvi u myší db/db.
Na obrázku č. 10 je zobrazen účinek sloučeniny 15 na jisté složky krve u myší ob/ob.
Na obrázku č. 11 je zobrazen účinek sloučeniny 15 na množství glukózy v krvi u krysy STZ/HFD.
Na obrázku č. 12 je zobrazeno množství fosforylace receptoru inzulínu zjištěného v tkáni svalů po orální aplikaci sloučeniny 15.
Na obrázku č. 13 je zobrazen účinek sloučeniny 15 po třech jednodenních dávkách u myší db/db.
Na obrázku č. 14 je zobrazen účinek sloučeniny 15 po třech jednodenních dávkách u krysy STZ/HFD.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit (i) intermolekulární nebo intramolekulární kondenzací sloučeniny obecného vzorce A
se sloučeninou obecného vzorce B
WZN
(Y)x (Y)x nebo adicí sloučeniny obecného vzorce A se sloučeninou obecného vzorce B, kde aminoskupiny obecného vzorce A a B jsou v chráněné formě s aktivovaným bifunkčním činidlem, které poskytuje skupinu K=C-, kde symbol K má shora uvedený význam, kde symbol R1, R2, R3, R4, R5, R6, x a Y se definují podle prvního aspektu popisu vynálezu, symbol X může být R3 nebo R4 a WZ může být S=C= nebo 0=0 nebo W a Z může být R3 nebo R4, za vzniku linkeru mezi sloučeninou obecného vzorce A a sloučeninou obecného vzorce B, (ii) chemické zpracování jednoho nebo více substituentů R1, R2, R5 a R6 nebo Y, kde uvedený substituent je konvertibilní s jiným substituentem, (iii) zavedení substituentu R1, R2, R5 a R6 nebo Y do jednoho nebo obou naftalenových kruhů (iv) odstranění ochrany, (v) zpracování linkeru, aby se mohl uvedený linker přeměnit na jiný linker, (vi) tvorba solí nebo interkonverze (vii) hydrolýza esteru (viii) uvolnění volné kyseliny nebo báze sloučeniny podle nároku 1 nebo (ix) syntéza a separace stereoisoméru.
Detaily jsou zjevné z následující tabulky, která ukazuje typické reakce v krocích (i) až (viii).
Reakční schéma | Typ reakce |
I | Zavedení substituentů do kruhu A |
Elaborace substituentů na kruh A (bromace, tvorba amidu, hydrolýza) Kondenzace za vzniku linkeru | |
II | Kondenzace za vzniku linkeru |
III | Elaborace substituentů na kruhu A (alkylace, hydrolýza) |
IV v VI VII VIII IX X | Interkonverze solí (NH4 + -> Na+) Elaborace substituentů na kruh A (alkylace) Kondenzace za vzniku linkeru Elaborace substituentů na kruh A (hydrolýza, okyselení) Intramolekulární kondenzace za vzniku linkeru Odstranění ochrany aminoskupiny Elaborace substituentu na kruh A (hydrolýza, okyselení) Kondenzace za vzniku linkeru Elaborace substituentů na kruh A (hydrolýza, okyselení) Adice za vzniku linkeru (~NH2 + SCN-) Elaborace linkeru s o II II ,C\ — N N — -— N N ι 1 1 1 Η Η Η H Elaborace substituentů na kruh A (hydrolýza, okyselení) Adice za vzniku linkeru (~NH2 + SCN-) Elaborace linkeru (alkylace, aminolýza) Elaborace susbtituentů na kruh A (hydrolýza, okyselení) Kondenzace za vzniku linkeru |
Při kondenzační reakci se uvolňuje látka, jako je voda, kombinací dvou nebo více molekul. Ke kondenzační reakci může dojít při adici libovolného počtu počátečního materiálu využívaného při organických syntézách, jako je dibromomethan a dijodopropan při teplotě mezi 5 °C a 125 °C . Symbol R3 a R4 ve vzorci A a B může být - (CH2) 2-, -(CH2)3- nebo (CH2)4-, pak je kondenzace intramolekulární (reakční schéma VI).
Chemická elaborace jednoho nebo více substituentů R1, R2, R5 a R6 nebo Y prostřednictvím konverze jednoho takového substituentu na jiný substituent může být doprovázena hydrolýzou, tvorbou solí, okyselením, alkylací, esterifikací, oxidací nebo redukcí. Při hydrolýze se ester nebo amid disociuje reakcí s vodou. Hydrolýza se katalyzuje kyselinou nebo zásadou a hydrolýza amidu v obecném případě vyžaduje výraznější podmínky (například vyšší koncentraci kyseliny sírové při teplotě 1 °C až 100 °C po dobu jedné až pěti hodin), které jsou nutné pro hydrolýzu esterů. Hydrolytické reakce se mohou provést ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové při teplotě 100 až 150 °C a mohou probíhat po dobu 18 hodin.
Při tvorbě solí se volná kyselina přeměnila na sole adicí základního činidla, jako je vodný roztok hydroxidu sodného nebo triethanolaminu, které nahrazují všechny nebo části vodíkových iontů kyseliny jedním nebo více kationty zásady. Přeměna sloučeniny na jeho odpovídající adiční sůl kyseliny se provádí prostřednictvím aplikace stechiometrického množství vhodné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková. V typickém případě volná zásada se rozpustila v polárním organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol a kyselina se přidala do methanolu nebo ethanolu. Teplota se udržuje 0 °C až 50 °C. Odpovídající sůl se sráží spontánně nebo může tvořit roztok s méně polárním rozpouštědlem. Při okyselení se chemická sloučenina přeměnila na kyselinu.
Při alkylací je alkylová skupina adována nebo substituována na sloučeninu. Alkylace se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril, DMF nebo THF při teplotě 0 °C až 160 °C v typickém případě přibližně při teplotě 25 °C v refluxu a trvá 1 až 18 hodin. Nakonec výsledkem esterifikační reakce je vytvoření alespoň jednoho esterového produktu. Sloučenina reagovala s 1,0 až 5,0 molárními ekvivalenty, přičemž se upřednostňují 2,0 molární ekvivalenty, alkanolu, thiolu nebo amoniaku, monoalkylu nebo dialkylaminu nebo heterocyklického aminoalkanolu v přítomnosti 1,0 až 1,5 molárního ekvivalentu, ekvivalentu, terciální upřednostňuje se 1,25 molárního organické báze, jako je 4-dimethylaminopyridin nebo přednostně triethylamin v organickém rozpouštědle, jako je dioxan, tetrahydrofuran nebo přednostně dichlormethan. Reakce probíhá při teplotě -10 °C až 50 °C, přičemž se upřednostňuje teplota okolí po dobu 1 až 24 hodin, výhodná doba průběhu reakce jsou 4 hodiny.
Jisté sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit adicí kyseliny. Dále sloučeniny obecného vzorce I se může připravit úpravou K (kde symbol K má shora v textu uvedený význam) například alkylací K následovanou substitucí aminoskupiny, ve které je nahrazena aminoskupina, například ponecháním skupiny jako je S-methylová skupina.
Případy, kdy se mohou zavést a nakonec odstranit vhodné ochranné skupiny v případě aminoskupiny, hydroxyskupiny a karboxylové skupiny se popisují v publikaci Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991. Aktivace karboxylových kyselin se může dosáhnout použitím řady různých činidel, popisuje v publikaci Larock, Comprehensive Transformations, VCH Publishers, New York, 1989.
jak se Organic
Příklad 1:
Sloučeniny 3, 4, 8 až 16 se připravily podle reakčního schématu I a II.
(ň X = H (2>X = OH trifosgen
NaOH or NaOH, NaOAc
NaO3S
(1) X = H <4)X = OH
POCI3> DMA sulfolan ,CH3CN
Br, nh2
x X
SOaPhCHj (8) X = H, R = OH (9) X = H, R = NHPhSO3PhCH, (10) X = OH.R = OH ( 11) X = OH. R = NHPhSO,PhCH3
(12) X = H, R = OH [13) X = H. R = NHPhSO,Na (14 \X = OH, R = OH (15) X = OH. R = NHPhSOjNa reakční schéma I disodná sůl kyseliny 7-{[(7-sulfo-2-naftyl)aminojkarbonylamino}naftalen-2-sulfonové (sloučenina 3)
K 5,25 g (0,0021 mol) 7-aminonaftalen-2-sulfonové kyseliny suspendované ve vodě o objemu 80 ml se přidal roztok 10 N vodného hydroxidu sodného o objemu 6,5 ml (0,0065 mol) ředěného vodou o objemu 30 ml a roztokem 3,20 mg (0,011 mol) trifosgenu ve 30 ml THF, přičemž pH reakce se udržovalo nad hodnotou 8. Po tom, co se stanovilo pomocí TLC (6:2:1 ethylacetát:isopropanol:vodě) , že reakec je úplná, snížila se hodnota pH na 1 vodným roztokem HCl a na rotační odparce se odstranily těkavé látky. Pevný produkt se sbíral vakuovou filtrací a promyl se vodou. Vzniklo 3,41 g sloučeniny 3.
disodná sůl kyseliny 4-hydroxy-7-{[ (5-hydroxy-7-sulfo(2-naftyl) ) amino]karbonylamino}naftalen-2-sulfonové (sloučenina 4)
K 10,77 g (0,045 molů) kyseliny 7-amino-4-hydroxynaftalen-2-sulfonové rozpuštěné ve 45 ml 1 N vodného roztoku NaOH a v 50 ml vody se přidalo 3,70 g (0,045 molů) acetátu sodného.
Hodnota pH roztoku je přibližně 9. Reakce se ochladila na teplotu 5 °C v lázni voda a led. Pak se 2,23 g (0,0045 mol) trifosgenu rozpustilo v 15 ml THF a přidalo se ve třech dílech. Hodnota pH reakce klesla na 4 až 5 a hodnota se znovu upravila na 7 až 8 přidáním 1N vodného roztoku NaOH. TLC (6:2:1 ethylacetát:isopropanol:voda) indikovalo, že reakce neproběhla úplně. Po částech se přidalo dalších 2,20 gramů (0,045 molů) trifosgenu v 10 ml THF a hodnota pH se udržovala na hodnotě vyšší než 7 přidáním 1N vodného roztoku NaOH. Když se reakce hodnitila pomocí TLC jako ukončená, hodnota pH se snížila o 1 pomocí vodného roztoku HC1 a těkavé látky se odstranily na rotační odparce. Pevný produkt se shromáždil vakuovou filtrací. Získalo se 10,85 g sloučeniny 4.
4-methylfenyl-3-aminobenzensulfonát (sloučenina 5).
K 50 g (0,463 molů) p-krezolu (4-mathylfenol) a 37 ml (0,458 molů) pyridinu rozpuštěného ve 250 ml chloroformu se přadalo 50 g (0,226 molů) 3-nitrobenzensulfonylchloridu. Reakce se nechala míchat při teplotě místnosti. Po 2 hodinách se reakce pomocí TLC hodnotila jako dokončená a na rotační odparce se odstranily těkavé látky. Zbytek se ošetřil 400 ml 0,5 M hydrogenuhličitanu sodného. Shromáždil se nerozpustný produkt a promyl se hydrogenuhličitanem sodným (2 krát 200 ml) a vodou (2 krát 300 ml). Pevná látka se pak ošetřila methanolem (200 ml) a pak vodou (200 ml) . Pevná látka se pak shromáždila vakuuvou filtrací a promyla se vodou. Uvedená pevná látka se pak ošetřila 170 g (0,897 molů) chloridu cinatého ve 250 ml koncentrované HC1. Reakce se nechala míchat při teplotě místnosti po dobu 40 hodin. Pomocí TLC se indikovalo, že reakce není kompletní. Reakce se zahřála na teplotu 50 °C po dobu 27 hodin. Pevná sraženina se pak shromáždila vakuovou filtrací a promyla se 6N HC1. Pevná látka se extrahovala ethylacetátem a vodou. Vrstva ethylacetátu se promyla roztokem chloridu sodného a sušila se síranem hořečnatým a filtrovala se a těkavé látky se odstranily na rotační odparce za vzniku 42,5 g sloučeniny 5 ve formě oleje, který volným stáním ztuhl.
N-[7-(chlorosulfonyl) (2-naftyl]{[7-chlorosulfonyl) (2-naftyl) Jamino)karboxamid (sloučenina 6)
K 2,35 g (4,86 mmol) sloučeniny 3 se přidalo 116 ml sulfolanu, 25 ml ačetonitrilu, 31 ml oxychloridu fosforitého a 1 ml dimethylacetamidu. Reakce se nechala míchat po dobu 72 hodin při teplotě místnosti. Tak vznikl skoro čirý roztok. Reakce se přelila do 1,5 1 ledu a reakční nádoba se umístila do lední lázně. Po té, co se led rozpustil, pevná látka se shromáždila vakuovou filtrací a promyla se vodou. Pevná látka se sušila ve vysokém vakuu po dobu 24 hodin. Takto vzniklo 2,56 g sloučeniny 6.
7-{[ (7-chlorosulfonyl) -5-hydroxy (2-naftyl) ) aminojkarbonylamino}-4-hydroxynaftalen-2-sulfonylchlorid (sloučenina 7)
K 500 mg (0,912 mmol) sloučeniny 4 suspendované v 8 ml oxychloridu fosforitého . se přidalo 25 ml směsi sulfolan:acetonitril v poměru 1:1 (objem:objem) a 0,5 ml dimethylacetamid. Reakční směs se nechala míchat při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakce se stala čirým roztokem, který se vylil na led o objemu 500 ml. Ledová směs se umístila do ledové lázně a nechala se ohřát při teplotě místnosti. Výsledná pevná látka se shromáždila vakuovou filtrací a promyla se vodou. Pevná látka se sušila ve vysokém vakuu po dobu 24 hodin. Vzniklo 412 mg sloučeniny 7.
7-[ ({7-[ ({3—[ (4-methylfenyl) oxysulfonyl]fenyl}amino) sulfonyl]-2-naftyl}amino)karbonylamino]naftalen-2-sulfonová kyselina (sloučenina 8) a 4-methylfenyl-3-[({7—[(N-{7-[({3—[(4-methylfenyl) oxysulfonyl]fenyl}amino) sulfonyl]-2-naftyl}karba46 moyl) amino]-2-naftyl}sulfonyl) aminojbenzensulfonát (sloučenina 9)
Ke 250 mg (0,95 molů) 4-methylfenyl-3-aminobenzensulfonátu (sloučenina 5) rozpuštěném ve 40 ml pyridinu se přidal roztok 250 mg (0,49 mmol) sloučeniny 6 v 5 ml THF. Reakce se nechala míchat při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Pak se reakce extrahovala ethylacetátem a 1 N HCI. Vrstva ethylacetátu se sušila síranem hořečnatým, filtrovala se a těkavé látky se odstranily na rotační odparce. Produkty se čisitly HPLC s reverzní fází (C18, kolona o rozměrech 30 X 250 mm) za použití pufrovacího systému kyseliny trifluoroctové (TFA) (pufr A se skládá z 5 % acetonitrilu, 95 % vody, 0,05 % TFA, pufr B se skládá z 95 % acetonitrilu, 5 % vody, 0,05 % TFA, průtok je 35 ml/min, 0 až 100 % B po dobu 45 minut). Frakce obsahující sloučeninu vymývající se na začátku se kombinovaly a lyofilizovaly za vzniku 9 mg sloučeniny 8. Frakce obsahující později se vymývací sloučeninu se kombinovaly a lyofilizovaly za vzniku 51 mg sloučeniny 9.
4-hydroxy-7-[ ({5-hydroxy-7-[ ({3—[ (4-methylfenyl) oxysulfonyl]fenyl}amino) sulfonyl]- (2-naftyl) }amino) karbanoylaminojnaftalen-2-sulfonová kyselina (sloučenina 10) a 4-methylf enyl-3-[ ({4-hydroxy-7-[ (N-{5-hydroxy-7-[ ({3-[ (4-methylfenyl) oxysulfonyl]fenyljamino) sulfonyl] (2-naftyl) }karbamoyl)amino]-2-naftyl}sulfonyl)amino]benzensulfonát (sloučenina 11)
K 250 mg (0,95 molů) 4-methylfenyl-3-aminobenzensulfonátu (sloučenina 5) rozpuštěnému ve 40 ml pyridinu se přidal roztok 265 mg (0,49 molů) sloučeniny 7 v 5 ml THF. Reakce se nechala míchat při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Pak se reakce extrahovala ethylacetátem a 1 N HCI. Vrstva ethylacetátu se sušila síranem hořečnatým, filtrovala se a těkavé látky se odstranily na rotační odparce. Produkty se čistily HPLC s reverzní fází (kolona C18 o rozměrech 30 x 250 mm) za použití pufrovacího systému kyseliny trifluorooctové (TFA) (pufr A se skládá z 5 % acetonitrilu, 95 % vody, 0,05 % TFA, pufr B se skládá z 95 % acetonitrilu, 5 % vody, 0,05 % TFA, průtok je 35 ml/min, 0 až 100 % B po dobu 60 minut) . Frakce obsahující sloučeninu vymývající se na začátku se kombinovaly a lyofilizovaly za vzniku 15 mg sloučeniny 10. Frakce obsahující později se vymývací sloučeninu se kombinovaly a lyofilizovaly za vzniku 65 mg sloučeniny 11.
disodná sůl kyseliny 7-{[(7 —{[(3-sulfofenyl)amino]karbonylamino}naftalen-2-sulfonové (sloučenina 12)
K 8 mg (0,011 mmol) sloučeniny 8 se přidaly 2 ml 5 N NaOH. Reakce se nechala míchat při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Reakce se okyselila 6N HC1 a roztok se nanesl na malou extrakční kolonu s pevnou reverzní fází (C18). Kolona se promyla vodou a pak směsí CH3CN:voda v poměru 50:50 (objem:objem), aby se vymyl produkt. Takto vzniká 5 mg sloučeniny 12.
disodná sůl kyseliny 3-{[(7-{[N-(7-{[(3-sulfofenyl)amino]sulfonyl}-2-naftyl) karbamoyl]amino}-2-naftyl) sulfonyl]amino}benzensulfonové (sloučenina 13)
K 35 mg (0,036 mmol) sloučeniny 9 se přidaly 2 ml 5 N NaOH. Reakce se nechala míchat při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Reakce se okyselila 6M HC1 a roztok se nanesl na malou extrakční kolonu s pevnou reverzní fází (C18). Kolona se promyla vodou a pak směsí CH3CN:voda v poměru 50:50 (objem:objem), aby se vymyl produkt. Takto vzniká 26 mg sloučeniny 13.
4-hydroxy-7-{[ (5-hydroxy-7-{[ (3-sulfofenyl) aminojsulf onyl} (2-naftyl)amino]karbonylamino}naftalen-2-sulfonová kyselina (sloučenina 14)
Tato sloučenina se připravila ze sloučeniny 10 podle postupu popsaného v případě syntézy sloučeniny 12.
3-{[ (4-hydroxy-7-{[N- (5-hydroxy-7-{[ (3-sulfofenyl) amino]sulfonyl} (2-naftyl) ) karbamoyl]amino}-2-naftyl) sulfonyljaminojbenzensulfonová kyselina (sloučenina 15)
Tato sloučenina se připravila ze sloučeniny 11 podle postupu popsaného v případě syntézy sloučeniny 12.
disodná sůl kyseliny 3-bromo-7-{[ (6-bromo-5-hydroxy-7-sulfo (2-naftyl))amino]karbonyl-amino}-4-hydroxynaftalen-2-sulfonové (sloučenina 16)
K roztoku 123 mg (0,22 mmol) sloučeniny 4 v 1 ml vody a 2 ml dioxanu se přidalo 300 μΐ 1M roztoku brominu v chloridu uhličitém. Po jedné hodině se přidalo do reakce dalších 200 μΐ 1M roztoku brominu. Po další hodině se přidalo do reakce dalších 150 μΐ roztoku brominu. Po 30 minutách se reakce vylila do 100 ml THF, aby vznikla hnědá sraženina, která se shromáždila vakuovou filtrací. Požadovaný produkt se čistil na chromatografické koloně na silikagelu (pomocí směsi athylacetát:isopropanol:voda v poměru 5:2:1) za vzniku 17 mg sloučeniny 16.
Příklad 2:
Alternativní syntetická metoda v případě sloučenin podle vynálezu se popisuje v reakčním schématu II. Tento způsob je možné použít při syntéze většího množství požadovaných produktů a je ilustrován syntézou sloučeniny 15.
03s
OH
(2)
NHAc
3. pyridin
4. NaOH, 70 C
reakční schéma II
6-(acetylamino)-3-(chlorsulfonyl)naftylacetát (sloučenina 17)
K 50 g (0,209 mmol) sloučeniny 2 se přidalo 100 ml anhydridu kyseliny octové a 100 ml pyridinu. Reakce se nechala míchat při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Pevná sraženina se shromáždila vakuovou filtrací. Vzniklo 83 g produktu, který se nechal sušit za vysokého vakua. K této pevné látce se přidalo 260 ml· oxychloridu fosforitého. Tato suspenze se nechala míchat při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Pak se tmavý roztok nalil do 3 1 ledu. Po té, co led roztál (přibližně 3 hodiny) se shromáždila pevná fáze vakuovou filtrací a promyla se vodou. Pevná fáze se sušila ve vakuu a vzniklo 50 g sloučeniny 17.
sodná sůl kyseliny 3-{[ (7-amino-4-hydroxy-2-naftyl)sulfonyl]amino}benzensulfonové (sloučenina 18)
K 25 g (0,095 mol) sloučeniny 5 rozpuštěné v 200 ml THF se přidalo 8,1 ml pyridinu. Pak se přidalo 36,3 g (0,106 mol) sloučeniny 17 a pak následovalo přidání 200 ml THF. Reakce se nechala míchat při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Těkavé látky se odstranily a zbytek se rozdělil mezi ethylacetát a IN HC1. Vrstva ethylacetátu se promyla roztokem chloridu sodného, sušila se síranem hořečnatým, filtrovala se a těkavé látky se odstranily na rotační odparce. Výsledná pevná látka se rozpustila v 220 ml 5N NaOH a 30 ml dioxanu. Roztok se zahřál na teplotu 80 °C po dobu 5 hodin. Pak se hodnota pH roztoku snížila na 1 pomocí koncentrované HC1. Pevná látka se shromáždila vakuovou filtrací a pak se rozpustila ve vodě o objemu 200 ml s 20 ml 5 N NaOH. Roztok se zahřál za vzniku matného roztoku, který se filtroval horký za vzniku čirého roztoku. Roztok se ředil vodou na 1,5 1 a pak se jeho hodnota pH upravila na 1 pomocí 6 N HC1. Vytvořila se pevná sraženina. Suspenze se nechala přes noc chladnout v lednici a pevná látka se shromáždila vakuovou filtrací, přičemž po sušení vzniklo 21 g sloučeniny 18.
Disodná sůl kyseliny 3-{[ (4-hydroxy-7-{[N- (5-hydroxy-7-{[ (3-sulfofenyl) ami,mo]sulfonyl} (2-naftyl) ) karbamoyl]amino}benzensulfonové (sloučenina 15)
Ke 17,7 g (0,045 mol) sloučeniny 18 se přidalo 250 ml acetátového pufru (acetátový pufr obsahuje 1M NaOAC/HOAc, hodnota pH je 4,6) a 50 ml THF za vzniku tmavě hnědého roztoku. Roztok 4,4 g (15 mmol) trifosgenu ve 40 ml THF se přidal po kapkách ke shora popsanému roztoku během 3 hodin a 10 minut. HPLC indikovala, že reakce byla úplná. Reakce se okyselila koncentrovanou HC1 (1 ml). Všechny těkavé látky se odstranily na rotační odparce a z výsledné látky se odstranil acetonitril, acetonitril/heptan a pak heptan. Výsledná pevná látka se rozpustila ve 140 ml vody za stálého hřání. Pak se přidalo 250 ml roztoku chloridu sodného. Vytvořila se sraženina. Reakční nádoba se udržovala při teplotě 4 °C po dobu 15 hodin a pak se pevná látka shromáždila vakuovou filtrací. Pevná látka se promyla malým množstvím ledem chlazené směsi voda:roztok chloridu sodného v poměru 3:1. Po sušení ve vysokém vakuu vzniklo 19,2 g sloučeniny 15. Následující sloučeniny se připravily (tabulka 1) pomocí stejných obecných postupů znázotněných na reakčním schématu I nebo II a detailněji se popisují v postupech syntézy sloučenin 3 až 18. Různé molekuly, které se používaly na místo sloučeniny 5 při syntéze sloučenin 19 až 91 se získaly z omerčního zdroje nebo se připravily standardními metodami, které jsou dobře známy v oboru. Sloučeniny v tabulce č. 1 obsahující kyselé skupiny jsou zobrazeny ve své volné kyselé formě.
Tabulka č. 1
r 'Sloučenina | R° | R5 | R6 | ROO | Y |
3 | OH | H | H | OH | H |
4 | OH | OH | OH | OH | H |
8 | OH | H | H | vpv | H |
9 | VjQrY | H | H | H | |
10 | OH | OH | OH | H | |
11 | oO^ VjQrV | OH | OH | vBoV | H |
12 | OH | H | H | OH xktCtV | H |
13 | OH | H | H | OH | H |
14 | OH | OH | OH | OH | H |
15 | OH | OH | OH | OH ^OrV | H |
16 | OH | OH | OH | OH | Br |
19 i 1 | OH | H | H | o | H |
20 | OH | H | H | < OH ^írQ-r0 o | H |
21 | , c-0 xírO-sr° 0 | H | H | , o-C^ y-s=o H O \\ 0 | H |
22 | ς OH ^írCHr0 0 | H | H | < OH 0 | H |
23 | nh2 ÚfyV | H | H | nh2 ú0'T | H |
24 | ^=7 OMe | H | H | ^=7 OMe | H |
25 | ^HN— ^=7 OH | H | H | /úfyY X=/ OH | H |
26 | OH | OH | OH | ^=7 OMe | H |
27 | ^=7 OMe | OH | OH | ťúfW '—7 OMe | H |
28 | OH | OH | OH | ýúfyý ^=7 OH | H |
29 | ^=7 OH | OH | OH | ^=7 OH | H |
30 | OH | H | H | L, OH 0 | H |
31 | u OH O Vxy0H | H | H | H | |
32 | OH | H | H | v<stCÚ0H | H |
33 | vWoh | H | H | H | |
34 | OH | H | H | S OH ^=7 OH | H |
35 | S OH OH | H | H | r- OH ^=/ OH | H |
36 | OH | H | H | ^no2 | H |
37 | OH | H | H | 'ÍCÍ 0^no2 | H |
38 | ίχΥ°Η 0no2 | H | H | vy 00o2 | H |
39 | 'j'fjí0CH’ | H | H | \a'QÍ0CH· | H |
40 | H | H | \8όΛη | H | |
41 | H ° | OH | OH | \xy°cH· | H |
42 | ^τοΛ | OH | OH | H | |
43 | ^όΛη | OH | OH | H | |
44 | O^.OMe Jí | H | H | O^j^OMe Jí | H |
45 | O^OH JÍ | H | H | O^OH Jí | H |
46 | O^OMe Jí) | OH | OH | O^-OMe Jí | H |
47 | Y A | 0H | OH | OH | H°< A | _OH | H | ||
48 | Η | o | H | H | , H | o | H | ||
VN | Aoh | VN | γ^ | P | |||||
s | v | L | s | V | |||||
49 | , H | o | OH | OH | , H | o | H | ||
VN' | A | P0H | V/N, | iv | PoH | ||||
s | L, | s | Li | ||||||
50 | vL | iTY | ,C02Me | OH | OH | Ά | Pf | ,CO2Me | H |
s | M | v | |||||||
CO2Me | CO2Me | ||||||||
51 | \/N, | xCO2H | OH | OH | A | Pí | xCO2H | H | |
U | |||||||||
co2h | co2h | ||||||||
52 | OH | OH | H | ||||||
Y | Ύο2η | < Ί | cr | Ύο2η | |||||
53 | H | O | H | H | , H | 0 | H | ||
Υί | ΓΎ | OMe | Pr | OMe | |||||
LA | OH | LA | OH | ||||||
54 | , H | 0 | H | H | , H | 0 | H | ||
Υί | ΓΎ | OMe | Y' | Pr | OMe | ||||
LA | Cl | LA | a | ||||||
55 | O II | H | H | V | O II | H | |||
Υί | rr | OMe | Pr | OMe | |||||
Br | LA | Br | |||||||
56 | H | O | H | H | , H | 0 II | H | ||
γγ- | Ah | VY | γγ | Άη | |||||
s | LA | s | LA | 'Br | |||||
'Br | |||||||||
57 | , H | 0 | H | H | O If | H | |||
VY | Ah | γγ | VY | Άη | |||||
s | O | s | v | Y | |||||
58 | H | O | H | H | 0 | H | |||
\ZNX | iPt | Ah | γγ | pr | Ah | ||||
LA | 'F | LA | 'F | ||||||
59 | H | Cl 1 | O II | OH | OH | γγ | Cl 1 | O II | H |
ΌΗ | Pr | oh | |||||||
s | u | L | s | LA |
60 | cr | 0 | OH | OH | V-n cr | 0 | H | ||
30 | ''OH | o | 'OH | ||||||
61 | , H | 0 y | H | H | , H | 0 | H | ||
OMe | VN' | 'OMe | |||||||
S | U | 'OMe | S | o | 'OMe | ||||
62 | , H | 0 H | H | H | , H | O | H | ||
VN | ^OH | VN | ^OH | ||||||
5 | U | ''OMe | s | u | ''OMe | ||||
63 | 0 | H | H | 0 | H | ||||
OMe | OMe | ||||||||
s HO | V | v | u | ||||||
64 | , H | 0 | H | H | , H | 0 | H | ||
VN | ^OH | \Λ | ^OH | ||||||
5 | JI ' | s | JI J | ||||||
HO' | HO' | ||||||||
65 | , H | O | H | H | , H | O | H | ||
OMe | VNv | OMe | |||||||
s | i*J | 0 | u | ||||||
MeO | MeO | ||||||||
66 | , H | 0 | H | H | , H | O | H | ||
VN | ^OH | VN' MeO' | jPj | ^OH | |||||
MeO' | 'V | ||||||||
67 | X | o | Ά” | H | H | A | a | /-,í | H |
H | N-N | H | N-N | ||||||
H | H | ||||||||
68 | A | a | /'s | OH | OH | a | /-!/ | H | |
H | n-n | H | n-n | ||||||
H | H | ||||||||
69 | Λν | σ | n-n V | OH | OH | X | σ | n-n V | H |
H | H | ||||||||
70 | % ^.OCHjCH, | H | H | % ^OCHjCHj | H | ||||
X Λ—Y''OCHjCHj hn—ř y | |||||||||
71 | °<, ^OCHjCH, | H | H | % ^OCHjCHj | H | ||||
72 | OH | H | H | XX | li | H | |||
A | |||||||||
X-OMe | |||||||||
H | 0 |
73 | | OH 1 | H | H | y0H A¥oh | H | |
H | 0 | |||||
74 | xr /.-v“ H o | H | H | Λ H | X X-OMe 0 | H |
75 | xr /.V | H | H | ?v H | xr v 0 | H |
76 | Vy | H | H | V s | -¾ | H |
77 | xy N | H | H | V s | H | |
78 | OH | H | H | y s | H n n Ny | H |
79 | . H \ Ok HO < ¥ Ú 3 N¥ | H | H | V | H Ν^,Ν ¥ X Ny | H |
80 | xy N | H | H | X | y N | H |
81 | 'Xy0H | H | H | XK | yr0H | H |
OO | V-0-OH | OH | OH | yNx 5 | yyoH | H |
83 | XKyCN | H | H | yK | pT | H |
84 | ÝyP | H | H | yn. | pP | H |
85 l I 1 1 L | H | H | y s | yyoH X^ci | H |
86 | H | H | ^ΌΗ | H | |
87 | Ohn—fY0H | H | H | H | |
88 | \RTCrCF3 | OH | OH | Vs3QrCF3 | H |
89 | nh2 | H | H | nh2 | H |
90 | OH | H | H | OH \RUF | H |
91 | OH ΥχΧΓ | H | H | OH YUF | H |
92 | OH | OH | OH | OH \Kní>° | H |
93 | OH vaý0 | OH | OH | OH vaif | H |
Příklad 3:
Sloučeniny 94 až 102 se syntetizovaly podle postupu znázorněného na reakčním schématu III.
NaO3S
(96) R = H ( 97) R = CH2CO2H (94) R = H (95) R = CH2CO2CH2CH, reakční schéma III diamonná sůl kyseliny 7-[ ({5-[ (ethoxykarbonyl) methoxy]-7-sulfo (2-naftyl) } amino) karbonylamino]-4-hydroxynaftalen-2-sulfonové (sloučenina 94) a diamonná sůl kyseliny
4-[ (ethoxykarbonyl) methoxy]-7-[ ({5-[ (ethoxykarbonyl) methoxy]-7sul fo (2-naftyl) }amino) karbonylamino]naftalen-2-sulfonové (sloučenina 95)
K 275 mg (0,5 mmol) sloučeniny 4 suspendované v 50 ml ethanolu se přidalo 2,5 ml 0,2 M roztoku ethoxidu sodného v ethanolu. Pak se přidalo 56 μΐ (0,5 mmol) ethylbromoacetátu. Směs se míchala a refluxovala po dobu 2 hodin. Pak se pevná látka odstranila filtrací a těkavé látky se odstranily z filtrátu za vzniku 220 mg surového extraktu. Produkty se čistily HPLC s reverzní fází (na koloně C18 o rozměrech 20 x 250 mm) za použití pufrovacího systému acetátu amonného (NH4OAc) (pufr A se skládá z 5 % acetonitrilu, 95 % vody, 0,05 % TFA, pufr B se skládá z 95 % acetonitrilu, 5 % vody, 0,05 %
TFA, průtok je 35 ml/min, 0 až 100 % B po dobu 30 minut) . Frakce obsahující sloučeninu vymývající se na začátku se kombinovaly a lyofilizovaly za vzniku 60 mg sloučeniny 94. Frakce obsahující později se elující sloučeninu se kombinovaly a lyofilizovaly za vzniku 32 mg sloučeniny 95.
disodná sůl kyseliny 2-( 6-{[N-(5-hydroxy-7-sulf o (2-naftyl) ) karbamoyl]amino}-3-sulfonaftyloxy]octové (sloučenina 96)
K 25 mg (0,04 mmol) sloučeniny 94 se přidal 1 ml 5 A NaOH. Roztok se nechal míchat po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Hodnota pH se snížila na hodnotu 1 vodným roztokem HC1 a výsledná pevná fáze se shromáždila vakuovou filtrací za vzniku 16 mg sloučeniny 96.
disodná sůl kyseliny 2-[6-({N-[5-(karboxymethoxy)-7-sulfo(2-naftyl) ]karbamoyl}amino) -3-sulfonaftyloxyjoctové (sloučenina 97)
Sloučenina 95 se zpracovala stejným způsobem jako sloučenina 94, za vzniku 11 mg sloučeniny 97.
Následující sloučeniny (sloučeniny uvedené v Tabulce č. 2) se připravily podle stejného obecného postupu zobrazeného v reakčním schématu III adetailněji popsaného v případě syntézy sloučenin 94 až 97. Různé molekuly pak použité na místo ethylbromoacetátu při syntéze sloučenin 98 až 102 se buď získaly od komerčních zdrojů nebo se připravily standardními metodami známými v oboru. Všechny sloučeniny uvedené v tabulce č. 2 jsou zobrazeny jako volné formy kyselin.
Tabulka č. 2
Sloučenina | R° | Rs | R6 | rOO |
94 | OH | OH | O^CO2Et | OH |
95 | OH | C<CO2Et | O~CO2Et | OH |
96 | OH | OH | oxxco2h | OH |
97 | OH | o^co2h | o^co2h | OH |
98 | OH | OH | OCH, | OH |
99 | OH | OCH3 | OCH, | OH |
100 | OH | so3h -ó | so3h °'Ó | OH |
101 | OH | OH | O'^x^SO3H | OH |
102 | OH | O'^^^'SO3H | O'x^x^SO3H | OH |
Příklad 4:
Sloučeniny 103 až 105 se syntetizovaly podle postupu uvedeného v reakčním schématu IV.
reakční schéma IV didraselná sůl kyseliny 3-{methyl[ (7-{[ (7-{[mathyl (3-sulfofenyl)amino]sulfonyl}(2-naftyl))aminojkarbonylamino}(2-naftyl )) sulfonyl]amino}benzensulfonové (sloučenina 103)
K 59 mg (0,071 mmol) sloučeniny 13 se přidaly 2 ml DMF. Pak se přidalo 38 mg uhličitanu draselného. Míchaná suspenze se zahřívala při teplotě 70 °C v olejové lázni. Pak se přidalo 36 μΐ jodomethanu. Reakce se zahřívala po dobu 3 hodin a pak se těkavé látky odstranily na rotační odparce. Výsledná pevná látka se rozpustila ve vodě a nanesla na extrakční kolonu C18 s pevnou fází. Kolona se promyla vodou, přičemž objem vody odpovídá 9 objemům kolony. Produkt se eluoval 80% ecetonitrilem a po odstranění těkavých látek vzniklo 55 mg sloučeniny 103.
Sloučeniny 104 a 105 (tabulka č. 3) se připravily stejným obecným postupem jako se indikuje shora v textu při syntéze sloučeniny 103 s tou výjimkou, že alylbromid se použil namísto methyljodidu a sloučenina 48 se použila místo sloučeniny 13. Sloučeniny uvedené v tabulce č. 3 obsahující kyselé skupiny jsou zobrazeny jako volné kyselé formy.
Tabulka č. 3
'Sloučenina č | R1 | R“ | pln | — R,v- |
103 | OH | ch3 | CH, | |
104 | ch2ch=ch2 | ch2ch=ch2 | ||
105 | /-^oh | ch2ch-ch2 | ch2ch-ch2 |
Příklad 5:
Sloučeniny 112 až 114 a 116 se syntetizovaly podle postupů uvedených v reakčním schématu V.
<I08)R = SO3PhCH3 (''io9)r = co2ch3
NaOCHj
H2O
(i h!r = SOjPhCHj (113) R = CO2CH3 (114) R = SO3Na trifosgen NaOH
(l 10)R = SO3PhCH3 (111)R = CO2CHj_
( 116 ) trifosgen
NaOH (U5)R = CO2H ) LiOH reakční schéma V
7-(fluoren-9-yloxykarbonylamino)naftalen-2-karboxylová kyselina (sloučenina 107)
K 0,504 g (2,70 mmol) 7-aminonaftalen-2-karboxylové kyseliny (sloučenina 106, připravené podle postupu popsaného v publikaci Harrison, H. A. and Royle, F. A. J. Chem. Soc., 1926, 84) se přidalo 10 ml dioxanu, 5 ml 10 % uhličitanu sodného a 35 ml vody. K tomuto čirému roztoku se přidalo po částech 0,786 g (2,97 mmol) 9-fluorenylmethylchloroformátu po dobu 15 minut. Po 3 hodinách se reakce okyselila IN HCI a vznikla bílá sraženina shromážděná vakuovou filtrací. Tato pevná látka se suspendovala v diethyletheru a míchala se za vzniku konečné sraženiny, která se shromáždila vakuovou filtrací. Vzniklo 0,948 g sloučeniny 107.
4-methylfenyl-3-{[7- (fluoren-9-yloxykarbonylamino)-2-naftyl}karbonylamino}benzensulfonát (sloučenina 108)
Ke 104 mg (0,026 mmol) sloučeniny 107 se přidalo 6,5 ml chloroformu, 1,3 ml thionylchloridu a 100 μΐ pyridinu. Reakce se nechala míchat při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a pak se ve vakuu odstranily všechny těkavé látky. Ze zbytku se dvakrát odstranil chloroform. K výsledné pevné látce suspednované v 15 ml chloroformu se přidalo 74 mg (0,028 mmol) 4-methylfenyl-3-aminobenzensulfonátu (sloučenina 5) a 27 μΐ (0,033 mol) pyridinu jako roztoku v 1,5 ml chloroformu. Reakce se nechala míchat při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a pak se rozdělila mezi ethylacetát a vodný roztok IN HC1. Organická vrstva se sušila (za použití síranu horečnatého), filtrovala se a těkavé látky se odstranily ve vakuu. Zbytek se ošetřil diethyletherem a pevná sraženina se shromáždila vakuovou filtrací. Vzniklo 110 mg sloučeniny 108.
4-methyl fenyl-3-{[ (7-amino-2-naf tyl) sulf ony l]aminojbenzensulfonát (sloučenina 110)
Ke 104 mg (0,16 mmol) sloučeniny 108 se přidalo 9 ml THF a 360 μΐ piperidinu. Výsledný čirý roztok se nechal míchat po dobu 6 hodin. Pak se reakce extrahovala ethylacetátem a 1 N vodným roztokem HC1. Sušená organická vrstva se (za použití síranu horečnatého) filtrovala a těkavé látky se odstranily ve vakuu. Zbytek se rozpustil v dichloromethanu a přidaly se 3ml IN HC1 v diethyletheru a 50 ml diethyletheru za vzniku sraženiny, která se shromáždila centrifugací. Po usušení vzniklo 75 mg sloučeniny 110 ve formě chloridové sole.
4-methylfenyl-3-[ <{7—[(N—{7—[({3—[ (4-methylfenyl)oxysulfonyl]fenyl}amino)sulfonyl]-2-naftyl}karba66 moyl) amino]-2-naftyl}sulfonyl) amino]benzensulfonát (sloučenina 112)
K 75 mg (0,17 mmol) sloučeniny 110 rozpuštěné v 3 ml THF se přidal 1 ml, 280 μΐ 5 N vodného roztoku NaOH v 1 ml vody a pak následoval roztok 54 mg (0,18 mmol) trifosgenu v 1 ml THF. Těkavé látky se odstraňovaly pokud se tvořila pevná sraženina a čirý roztok. Roztok se slil a pevná látka se rozpustila v dichlormethanu a ten se třikrát odpařil. Takto vznikl produkt nerozpustný v dichlormethanu, který se shromáždila vakuovou filtrací za vzniku 24 mg sloučeniny 112.
disodná sůl kyseliny 3-{[(7-{[N-(7-{[(3-sulfofenyl)amino]sulfonyl}-2-naftyl) karbamoyl]amino}-2-naftyl) sulfonyl]amino}benzensulfonové (sloučenina 114)
K 20 mg (0,02 mmol) sloučeniny 112) se přidalo 1,5 ml 1,37 M methoxidu sodného v methanolu, 1 ml vody a 0,5 ml THF. Výsledný roztok se nechal míchat při teplotě místnosti po dobu 2 dny. Reakce se okyselila 1 N (vodným roztokem) HCl a těkavé látky se odstranily ve vakuu. Pevná sraženina se shromáždila vakuovou filtrací za vzniku 15 mg sloučeniny 114.
dobu 16 hodin.
roztokem HCl a methy 1-3- ({7-[ (fluoren-9-ylmethoxy) karbonylamino]-2-naftyl}karbonylaminobenzoát (sloučenina 109)
Ke 305 mg (0,75 mmol) sloučeniny 107 se přidalo 10 ml chloroformu, 3,5 ml thionylchloridu a 180 μΐ pyridinu. Reakce se nechala míchat při teplotě místnosti po dobu tří hodin, nechaly se odstranit těkavé látky na rotační odparce. Ze zbytku se dvakrát odstranil chloroform. Pak se přidalo 50 ml chloroformu, 124 mg (0,82 mmol) methyl-3-aminobenzoátu a 100 μΐ pyridinu. Reakce se nechala míchat při teplotě místnosti po Reakce se dvakrát extrahovala IN vodným jednou vodou. Sušená organická vrstva (za použití síranu horečnatého) se filtrovala a odstranily na pevná látka se suspendovala ve vodě a shromáždila se vakuovou filtrací. Tak vzniklo 16 mg sloučeniny 115.
3- ({7-[ (N-{7-[N- (3-karboxyfenyl) karbamoyl]-2 -naftyljkarbonylamino)benzoová kyselina (sloučenina 116)
K 10 mg (0,03 mmol) sloučeniny 115 rozpuštěné ve 2 ml THF a 1 ml vody se přidalo po částech roztok o objemu 40 μΐ 5N vodného roztoku NaOH v 0,2 ml vody a pak následoval roztok 4 mg (0,02 mmol) trifosgenu v 0,2 ml THF. Reakce se okyselila IN HC1 a těkavé látky se odstranily ve vakuu. Pevná látka se shromáždila vakuovou filtrací a získalo se 9 mg sloučeniny 116.
Sloučeniny 112 až 114 a 116 se připravila postupy popsanými shora v textu a jsou uvedené v tabulce č. 4. Sloučeniny s kyselými skupinami se vyskytují ve formě volné kyseliny.
Tabulka č. 4
Sloučenina | R |
112 | - SO3PhCH3 |
113 | -co,ch3 |
114 | -so3h |
116 | -CO,H |
Příklad 6:
Sloučeniny 122 a 123 se syntetizovaly podle postupu zobrazeného na reakčním schématu VI.
O3S
NH3 (O
K2CO3, DMF, noc
NaOaS
R R
Í117)R = H -x (ll8)R = fmoc fmoc-Cl. NaOH
1. POClj
2. methyF5-amino-2-hydroxybenzoát·
HO
O' OH (Π2)
R2O^O (l 19)R, = fmoc, R2 = CH3·^ ) pipcridin(120)R| =H,R2 = CH3 * (lZl)R, =H,R2 = H
J Na2COj, Na2S2O< * DMF reakční schéma VI didraselná sůl kyseliny 7-({2-[ (7-sulfo-2-naftyl)amino]ethyl}amino)naftalen-2-sulfonové (sloučenina 117)
Ke 2,04 g (9,15 mmol) 7-amino-2-naftalensulfonové kyseliny (sloučenina 1) se přidalo 50 ml suchého DMF. Míchaná suspenze se zahřála na teplotu 110 °C a pak se přidal 1,4 g uhličitanu draselného a pak 400 μΐ (4,6 mmol) 1,2 dibromoethanu. Reakce se udržovala při teplotě 110 °C po dobu 18 hodin a při teplotě 80 °C po dalších 18 hodin. Pak se reakce nechala chladit na teplotu okolí. Výsledná nerozpustná sraženina se shromáždila vakuovou filtrací a promyla se methanolem. Surový produkt se čistil na chromatografické koloně na silikagelu (směsí ethalacetát: isopropanol: voda v poměru 6:2:1). Vzniklo 596 mg sloučeniny 117.
ΊΟ
Disodná sůl kyseliny 7-(fluoren-9-ylmethoxy) -N-{2-[ (fluoren-9-ylmethoxy) -N- (7-sulfo (2-naftyl) ) karbonylamino]athyl}karbonylamino)naftalen-2-sulfonové (sloučenina 118)
K 259 mg (0,47 mmol) sloučeniny 117 se přidalo 25 ml vody a 207 mg uhličitanu sodného. Pak se přidalo 20 ml dioxanu. K tomuto míchanému roztoku se přidalo po částech 290 mg (1,1 mmol) 9-fluorenylmethylchloroformátu (FMOC-C1). Po dvouch hodinách se přidalo dalších 260 mg (1,0 mmol) FMOC-Cla reakce se nechala míchat při teplotě okolí po dobu 12 hodin. Těkavé látky se odstranily na rotační odparce a výsledná pevná látka se rozpustila ve vodě a lyofilizovala se. Tento surový produkt se použil bez dalšího čištění.
methyl-5-[ ({7-[ (f luoren-9-ylmethoxy) -N- (2-{ (f luoren-9-ylmethoxy) -N-[7- ({[4-hydroxy-3- (methoxykarbonyl) fenyl]amino}sulfonyl) (2-naftyl)]karbonylamino}ethyl)-karbonylamino] (2-naftyl) }sulfonyl)amino]-2-hydroxybenzoát (sloučenina 119)
K celému produktu sloučeniny 118 se přidalo 15 ml oxychloridu fosfotitého. Tato suspenze se nechala míchat při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Žlutá suspenze se nalila na 700 ml ledu. Po té, co se led rozpustil, žlutá pevná látka se shromáždila vakuovou filtrací a promyla se vodou. Pevná látka se sušila ve vakuu přes noc, za vzniku 194 mg meziproduktu disulfonylchloridu. K uvedené pevné látce se přidaly 3 ml THF a roztok 72 mg (0,43 mmol) methyl-5-amino-2-hydroxybenzoátu a 41 μΐ pyridinu v 1,5 ml THF. Reakce se nechala míchat při teplotě okolí po dobu 12 hodin. Reakce se rozdělila mezi ethylacetát a 1N HC1. Organická vrstva se sušila (za použití MgSO4), filtrovala se a těkavé látky se odstranily na rotační odparce. Výsledná pevná látka se čistila na chromatografické koloně na silikagelu a eluovala se 0,5% methanolem v dichlormethanu. Vzniká 116 mg sloučeniny 119.
methyl-2-hydroxy-5-[ ({7-[ (2—{[7 — ({[ (4-hydroxy-3- (methoxykarbonyl) f enyl]amino}sulfonyl) (2-naftyl) ]amino}ethyl) amino] (2naftyl)(sulfonyl)amino]benzoát (sloučenina 120)
K 99 mg (0, 008 mmol) sloučeniny 119 se přidalo 9 ml 5%
roztoku míchat | (objem/objem) piperidinu | v THF. dobu | Suspenze 24 hodin. | se nechala Reakce se | |
při teplotě | místnosti | po | |||
rozdělila mezi athylacetát a | IN | HC1. | Organická | vrstva se | |
sušila | pomocí MgSO4, | filtrovala | se | a těkavé látky se | odstranily |
na rotační odparce. | Produkt | se | čistil | na chromatografické | |
koloně | na silikagelu a | eluoval | se 1% | methanolem |
v dichlormethanu a pak 2% methanolem v dichlormethanu. Vzniklo 64 mg sloučeniny 120.
5- ({[7- ({2-[ (7-{[(3-karboxy-4-hydroxyfenyl) amino]sulfonyl} (2-naftyl) ) amino]ethyl}ethyl) amino] (2-naftyl) ]sulfonyl}amino) -2-hydroxybenzoová kyselina (sloučenina 121)
Ke 64 mg (0,08 mmol) sloučeniny 120 se přidalo 20 ml saturovaného uhličitanu sodného, 76 mg bisulfitu sodného (Na2S2O4) a 2 ml DMF. Reakce se nechala míchat při teplotě okolí po dobu 22 hodin. Pak se reakce extrahovala ethylacetátem a 1 N HC1. Organická vrstva se sušila použitím MgSO4, filtrovala se a těkavé látky se odstranily na rotační odparce. Produkt se čistil HPLC s reverzní fází (na koloně C18 o rozměrech 250 x 20 mm) za použití pufrovacího systému kyseliny trifluorooctové (TFA) (pufr A se skládá z 5 % acetonitrilu, 95 % vody, 0,05 % TFA, pufr B se skládá z 95 % acetonitrilu, 5 % vody, 0,05 % TFA, průtok je 17 ml/min, 0 až 50 % B po dobu 10 minut a 50 % B pod obu 17 minut, 50 ař 100 % B po dobu 20 minut). Frakce obsahující produkt se kombinovaly a lyofilizovaly za vzniku 24 mg sloučeniny 121.
5-[({7-[3- (7-{[ (3-karboxy-4-hydroxyfenyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) -2-oxoimidazolidinyl] (2-naftyl) Jsulfonyl) amino]-2-hydroxybenzoová kyselina (sloučenina 122)
K 8 mg (0,011 mmol) sloučeniny 121 ve 2 ml saturovaného uhličitanu sodného a 2 ml vody se přidaly po kapkách 3 mg (0,010 mmol) trifosgenu rozpuštěného v 0,5 ml THF. Přidání se provedlo v období 15 minut. Pomocí HPLC se zjistilo, že reakce proběhla úplně a přidalo se dalších 4,5 mg (0,015 mmol) trifosgenu v 0,5 ml THF. Po dvou hodinách se reakce okyselila 6N HC1 a vytvořila se sraženina. Suspenze se zmrazila a lyofilizovala. Výsledná pevná látka se se rozputila ve směsi dimethylsulfoxid/voda/acetonitril a čistila se pomocí HPLC s reverzní fází (na koloně C18 o rozměrech 250 x 20 mm) za použití pufrovacího systému kyseliny trifluoroctové (TFA) (pufr A se skládá z 5 % acetonitrilu, 95 % vody, 0,05 % TFA, pufr B se skládá z 95 % acetonitrilu, 5 % vody, 0,05 % TFA, průtok je 19 ml/min, 0 až 100 % B po dobu 20 minut) . Vzniká 1 mg požadované sloučeniny 122.
Sloučenina 123 se připravila podobnou sekvencí syntézy zobrazenou v reakčním schématu VI.
Tabulka č. 6
R sloučenina
122
OH
Cl
123
Příklad 7:
Sloučenina 129 se připravila podle postupu zobrazeného v reakčním schématu VII. Sloučenina 126 se připravila z běžně dostupné kyseliny 3-sulfobenzeové za použití standardního postupu dobře známého v oboru.
(’im)r = och3 (129)R = OH reakční schéma VII naftalen-2,7-diamin (sloučenina 125)
K 1,39 g (6,37 mmol) 2,7-dinitronaftalenu (sloučenina 124) se přidalo 25 ml koncentrované kyseliny HCl a 15 ml ethanolu. Pak se přidalo 9,6 g (50,9 mmol) chloridu cinatého a reakce se nechala zahřát při teplotě 78 °C po dobu 24 hodin. Reakce se upravila NaOH a extrahovala se ethylacetátem. Vrstva ethylacetátu se sušila pomocí MgSO4, filtrovala se a těkavé látky se odstranily na rotační odparce. Produkt se čistil na chromatografické koloně na silikagelu a eluoval se 1% methanolem v dichlormethanu. Takto vzniká 0,965 sloučenina 125.
methyl-3-{[ (7-amin-2-naftyl) amino]sulfonyl}benzoát (sloučenina 127)
K 277 mg (1,19 mmol) sloučeniny 125 se přidalo 30 ml THF. Pak se k suspenzi přidalo 900 μΐ pyridinu a 10 ml sulfonátu. Pak se přidal po kapkách roztok 307 mg (1,31 mmol) sloučeniny
126 v 10 ml THF. Reakce se nechala míchat při teplotě okolí po dobu 14 hodin. Reakce se extrahovala ethylacetátem (dvakrát) a IN HCI. Vrstva ethylacetátu se slila. pH vodné vrstvy se upravila na zásadité pomocí NaOH a pak se extrahoval aethylacetátem. Vrstva ethylacetátu se pak extrahovala vodou na hodnotu pH 2,6 až do okamžiku, kdy se v organické vrstvě nedetekoval žádný počáteční materiál (sloučenina 125) . Vrstva ethylacetátu se pak sušila pomocí MgSO4, filtrovala se a těkavé látky se odstranily na rotační odparce. Výsledný zbytek se rozpustil v ethylacetátu a ošetřil se IN HCI v diethyletheru. Výsledná pevná látka se shromáždila za vzniku 48 mg sloučeniny
127 ve formě chloridové sole.
methyl-3- ({[7- ({[7- ({[3- (methoxykarbonyl) fenyl]sulfonyljamino) -2-naftyl]amino}karbonylamino) -2-naf tyl]amino}sulfonyl) benzoát (sloučenina 128) a 3-{[ (7-{[ (7-{[ (3 -karboxyfenyl) sulfonyljamino}-2-naftyl) ) amino]karbonylamino}-2-naftyl) amino]sulfonyl}benzoová kyselina (sloučenina 129)
K 43 mg (0,11 mmol) sloučeniny 127 se přidalo 8 ml 1 M uhličitanu sodného a 0,5 ml THF za vzniku čirého roztoku. Pak se k roztoku po kapkách přidal roztok 33 mg (0,11 mmol) trifosgenu v 0,5 ml THF. Analýza HPLC prokázala, že reakce proběhla neúplně a tak se přidalo po kapkách dalších 33 mg trifosgenu. Analýza HPLC prokázala, že reakce není stále úplná a přidala se třetí dávka trifosgenu. Pak se reakce hodnotila jako úplná a na rotační odparce se se odstranily těkavé látky a výsledný zbytek (sloučenina 128) se ošetřil 2N NaOH. Reakce se nechala míchat při teplotě okolí po dobu 14 hodin. Pak se roztok upravil na hodnotu pH 1 pomocí 6N HC1 a vytvořila se sraženina. Pevná látka se shromaždla vakuovou filtrací a čistila se chromatograficky na koloně se silikagelem za vzniku 16 mg sloučeniny 129.
Příklad 8:
Nesymetrické sloučeniny 136 až 145 se připravily podle obecného postupu, který je zobrazen v reakčním schématu VIII v případě syntézy sloučeniny 136 a 137. Různé aminy používané místo sloučeniny 18 se připravily obecným postupem jako v případě sloučeniny 18, jak se zobrazuje na reakčním schématu II.
O3S'^A^' nh3 ] anhydrid kys. Octové pyridin (130) ___►2. POCI3 (131)
3. pyridin., 5-ajnino-2-chloro~ «benzoová kys.(132)
4. NaOH, 70 C (133)
5. McOH, H+
6. thioVarbonyl diimidazol
(uvedeno ve schématu II) reakční schéma VIII sodná sůl kyseliny 7-(acetylamino)naftalen-2-sulfonové (sloučenina 130)
K 3,75 g (16,8 mmol) kyseliny 7-aminonaftalen-2-sulfonové (sloučenina 1) se přidalo 20 ml pyridinu a 20 ml anhydridu kyseliny octové. Reakce se nechala míchat při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Černě zbarvená reakční směs se chladila v ledové lázni a pak se pomalu přidávalo 45 ml methanolu. Po 1 hodině se přidal roztok methoxidu sodného (425 mg sodíku v 10 ml methanolu). Vytvořila se sraženina. Suspenze se nechala míchat po dobu 2 hodin a pak se shromáždila pevná látka vakuovou filtrací a promyla se ethylacetátem. Vzniklo 4,4 g sloučeniny 130.
N-[7-(chlorosulfonyl) -2-naftyljacetamid (sloučenina 131)
K 3,6 g (12,5 mmol) sloučeniny 130 se přidalo 100 ml oxychloridu fosforitého. Pak se po kapkách přidaly 4 ml dimethylacetamidu. Reakce se nechala míchat při teplotě okolí po dobu 5 hodin a pak se nalila na 2 1 ledu. Když led roztál, pevná sraženina seshromáždila vakuovou filtrací a promyla se vodou. Po sušení ve vakuu se získalo 3,4 g sloučeniny 131.
5- ({[7-( acetylamino) (2-naftyl) ]sulfonylJamino)-2-chlorobenzoová kyselina (sloučenina 132) g (0,087 mol) kyseliny 5-amino-2-chlorobenzoové se rozpustilo ve 450 ml THF a 15 ml pyridinu. Roztok se ochladil na teplotu 5 °C v ledové lázni. Pak se přidal v průběhu 10 minut roztok 20,8 g (0,074 mol) sloučeniny 131 rozpuštěný v 200 ml THF. Reakce se udržovala při teplotě 5 °C po dobu 30 minut a pak se nechala zahřát na teplotu místnosti. Reakce se nechala míchat další 4 hodiny. Reakce se filtrovala, aby se odstranil nerozpustný materiál a výsledný čirý filtrát se redukoval na pevnou látku odstranění těkavých látek na rotační odparce. Tato pevná látka se extrahovala ethylacetátem a 1 N HCI. Vrstva tehylacetátu se pak dále extrahovala 0,5 M NaOH (jednou) a 0,33 M NaOH (třikrát). Vodné vrstvy se kombinovaly, okyselily se HCI a zpětně se extrahovaly ethylacetátem. Po sušení pomocí MgSO4, filtraci a odtranění ethylacetátu na rotační odparce se pevný zbytek rozpustil v 2,8 i směsi methanolu a vody v poměru 50:50 při vyšší teplotě. Roztok se nechal ochladit na teplotu místnosti a malé mnosžtví pevné fáze se odstranilo vakuovou filtrací. Čirý filtrát se nechal stát po dobu 48 hodin a objem se redukoval na přibližně 500 ml na rotační odparce. Pevná látka se shromáždila vakuovou filtrací. Po sušení ve vakuu se získalo 17,6 g sloučeniny 132.
5-{[(7-(2-naftyl))sulfonyl]amino}-2-chlorobenzoová kyselina (sloučenina 133)
K 13,5 g (0,032 mol) sloučeniny 132 se přidalo 100 ml 5 N NaOH. Tento roztok se zahřál na teplotu 50 °C po dobu 18 hodin. Pak se reakce okyselila 86 ml 6N HCI a extrahoval se ethylacetátem. Ethylacetát se promyl 1N HCI, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se sušila pomocí síranu hořečnatého, filtrovala se a těkavé látky se odstranily na rotační odparce. Vzniklo 11,3 g sloučeniny 133.
methyl-5-{[ (7-amino (2-naftyl) ) sulfonyl]amino}-2-chlorobenzoát (sloučenina 134)
Ke 101 g (0,027 mol) sloučeniny 133 rozpuštěné ve 250 ml methanolu se přidalo 50 ml 4N HCI v dioxanu. Tento roztok se nechal míchat při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Reakce nebyla úplná a tak se zahřál reflux na dalších 5 hodin. Pak se odstranily těkavé látky a výsledná pevná látka se extrahoval ethylacetátem a 0,4 N uhličitanem sodným, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se sušila pomocí MgSO4, filtrovala se a těkavé látky se odstranily na rotační odparce. Vzniklo 8,71 g sloučeniny 134.
methyl-2-chloro-5-{[ (7-isothiokyanato (2-naftyl) ) sulfonyl]amino}benzoát (sloučenina 135)
Ke 4,5 g (11,5 mmol) sloučeniny 134 a 9,01 g (50,6 mmol) 1,1'-thiokarbonyldiimidazolu se přidalo 50 ml THF. Roztok se nechal míchat při teplotě okolí po dobu 1,5 hodin. Pak se reakce vylila na 300 ml ethylacetátu a extrahovala se 1N HCI,
Sloučeniny 138 až 145 (uvedené v tabulce 7) se připravily stejnými postupy jak se popisuje shora v textu v případě syntézy sloučeniny 136 a 137 s tou výjimkou, že místo sloučeniny 18 se použily různé aminy. Aminy se připravily stejným obecným způsobem, jako proběhla syntéza sloučeniny 18, jak je znázorněno na reakčním schématu II. Sloučeniny uvedené v tabulce 7 vykazující kyselé skupiny jsou zobrazeny ve formě volné kyseliny.
^Sloučenina č | R° | R5 | R6 | rM | K |
136 | OH | OH | H | víjA | s |
137 | OH | OH | H | VíjA | s |
138 | OH | OH | H | 0 | |
139 | ^=7 OMe | H | H | s | |
140 | člyvj? ^=7 OH | H | H | s | |
141 | iúyyg1 OH | H | H | h ů V-qAh | 0 |
142 | H | H | s | ||
143 | Η H | H | H | s | |
144 | H ů ýý/- | H | H | v<sxXoh | 0 |
145 1 | nh2 | H 1 | H | s |
146 | nh2 | H | H | '<b€Čoh | s |
147 | nh2 | H | H | VCC? | 0 |
148 | nh2 xsOrV | OH | H | s | |
149 | nh2 | OH | H | VCÍ0H | s |
150 | nh2 | OH | H | 0 | |
151 | N | H | H | s | |
152 | Vo N | H | H | s | |
153 | N | H | H | v-céH | 0 |
154 | Vlij’ | H | H | s | |
155 | VíCT1 | H | H | s | |
156 | H | H | VXŮ | 0 |
Příklad 9:
Sloučeniny 157 až 168 se připravily podle postupu uvedeném v reakčním schématu IX.
O \\ o=s i
NH
o // s=o
NH,
reakční schéma IX methyl-2-chloro-5-[ ({7-[ ({[7- ({[4-chloro-3- (methoxykarbonyl) feny l]amino}sulfonyl) (2-naftyl) ]amino}thioxomethyl) amino] (2-naftyl}sulfonyl) aminojbenzoát (sloučenina 157)
K 3,0 g (7,68 mmol) sloučeniny 134 se přidal roztok 4,0 g (9,24 mmol) sloučeniny 135 ve 200 ml dichlormethanu. Reakce se nechala míchat při teplotě okolí po dobu 48 hodin. Jemná, bílá pevná látka se shromáždila za vzniku 5,2 g sloučeniny 157.
methyl-5- ({[7- (l-aza-2-{[7- ({[4-chloro-3- (methoxykarbonyl) fenyl]amino}sulfonyl) (2-naftyl) ]amino}-2-methylthiovinyl) (2-naftyl) ]sulfonyl}amino)-2-chlorobenzoát (sloučenina 158)
K 1,0 g (1,21 mmol) sloučeniny 157 rozpuštěné v 50 ml acetonitrilu se přdalo 1,1 ml methyljodidu (17,7 mmol). Reakce se nechala míchat v atmosféře argonu po dobu 72 hodin. Těkavé látky se odstranily na rotační odparce a výsledná žlutá pevná látka se extrahovala za použití ethylacetátu a 1M uhličitanu sodného. Organická vrstva se promyla směsí roztok chloridu sodného a vody v poměru 50:50. Separovala se organická vrstva a těkavé látky se odstranily na rotační odparce, přičemž vzniká 0,95 g sloučeniny 158.
methyl-5- ({[7- (2-amino-l-aza-2-{[7- ({[4-chloro-3- (methoxykarbonyl) fenyl]amino}sulfonyl) (2-naftyl) jaminojvinyl) (2-naftyl)]sulmethanolem v dichlormethanu v dichlormethanu. Nakonec fonyl}amino)-2-chlorobenzoát (sloučenina 159)
K 220 mg (0,24 mmol) sloučeniny 158 se přidalo 10 ml 0,5 M roztoku NH3 v dioxanu. Výsledný roztok se umístil do zatavené zkumavky a zahříval se při teplotě 70 °C po dobu 18 hodin a pak při teplotě 24 hodin po dobu 80 °C. Pak se nechal objem reakce probublat plynným amoniakem po dobu 4 minuty. Reakce se zatavila a zahřála na teplotu 80 °C a pokračovala po dobu dalších 51 hodin. Pak se reakční teplota snížila na teplotu 65 °C a pokračovala po dobu 11 dní. V tomto okamžiku se reakce byla ze 70 % úplná. Reakce se zatavila odstraněním těkavých látek na rotační odparce. Produkt se čistil na chromatografické koloně na silikagelu a eluoval se 3% a pak 5 se produkt ethylacetát: isopropanol:voda v poměru 90:2:1. Tak vzniklo 117 mg sloučeniny 159.
% methanolem eluoval směsí
5-{[ (7-{2-amino-l-aza-2-[ (7-{[ (3-karboxy-4-chlorofenyl)aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) aminojvinyl} (2-naftyl) ) sulfonyl]amino}-2-chlorobenzoová kyselina (sloučenina 160)
K 50 mg (0,062 mmol) sloučeniny 159 se přidalo 10 ml la NaOH. Výsledný roztok se nechal míchat při teplotě okolí po dobu jedné hodiny. Reakce se okyselila na hodnotu pH 1 za použití 11 ml 1N HCl. Vytvořila se bílá sraženina, která se shromáždila vakuovou filtrací a promyla se vodou. Pevná látka se sušila ve vakuu, za vzniku 45 mg sloučeniny 160.
Sloučeniny 161 až 168 (uvedené v tabulce č. 8) se připravily stejnými obecnými postupy jak, se popisuje v případě syntézy sloučenin 157 až 160 s výjimkou, že místo amoniaku se použily jiné aminy. Sloučeniny uvedené v tabulce č. 8 obsahující kyselé skupiny jsou zobrazeny jako volná kyselá forma.
Tabulka č.
Sloučenina č. | K | R |
157 | S | och3 |
158 | sch3 | och3 |
159 | NH | och3 |
160 | NH | OH |
161 | nch3 | och3 |
162 | nch3 | OH |
163 | Ν(0Η3), | OCH3 |
164 | N(CH3)2 | OH |
165 | NCN | OCH3 |
166 | NCN | OH |
167 | NHCH2CH=CH2 | OCH3 |
168 | nhch2ch=ch2 | OH |
Příklad 10:
Sloučeniny 169 až 181 (uvedené v tabulce č. 9) se připravily podle stejných obecných postupů, jako jsou uvedené v reakčním schématu I a II a jsou popsány v případě sloučenin uvedených v tabulce 1. Namísto sloučenin 1 a 2 se použila sloučenina 6-aminonaftalen-2-sulfonová kyselina.
Tabulka č. 9
Sloučenina č. | R“ | R0O |
169 | OH xhCrV | OH |
170 | ΥιΓ/™’ | v H í? Y'0 “π» |
171 | ΫίγΛ | |
172 | ŮÚfW OMe | OMe |
173 | Ú/V OH | OH |
174 | ^N^p^OO2Me COjjMe | , H VN>x^CO2Me * v CO^e |
175 | Vn^q^co2h co2h | , * V^^H co2h |
176 | H F F | H F VN-xU-C02Me \V F 1 |
177 | F V F | i F | ^COzH | ||
178 | ^co2et | ||||
179 | Η | •^COzH | |||
180 | JLob | °e | |||
11 O | 11 0 | ||||
181 | Λοη | on | |||
II 0 | 11 0 |
Sloučenina 15 značená [14C] se připravila podle postupu uvedeném na reakčním schématu X.
[,4C] fosgen + imidazoi
2.6-di-tcre;butylpyridin THF, DMF
(uvedeno ve schématu II) reakční schéma X [14C]-3-{[ (4-hydroxy-7-{[ (5-hydroxy-7-{[ (3-sulfofenyl) aminojsulfonyl}(2-naftyl))amino]karbonylamino}-2-naftyl)sulfonyl]amino}benzensulfonová kyselina (sloučenina [14C]-15)
K 51 mg (0,013 mmol) sloučeniny 18 rozpuštěné v 1,7 ml DMF se přidalo 58 μΐ (0,026 mmol) 2,6-di-terc.butylpyridinu. Pak se do oddělené testovací zkumavky, která obsahuje 13,6 mg (0,020 mmol) imidazolu v 1,7 ml THF, přidalo 36 μΐ (0,007 mmol) [14C]-fosgenu (20 % v toluenu). Vzniká pevná bílá látka. Po 2 minutách se k suspenzi THF přidalo 1,7 ml DMF za vzniku čirého roztoku. Tento roztok se přidal k roztoku DMF sloučeniny 18. Po 4 hodinách se produkt čistil HPLC s reverzní fází na koloně C18 o rozměrech 250 x 20 mm) za použití pufrovacího systému kyseliny trifluorooctové (pufr A se skládá z 5 % acetonitrilu, 95 % vody, 0,1 % TFA, pufr B se skládá z 95 % acetonitrilu, 5 % vody, 0,1 %) za vzniku [14C]-15 s aktivitou 55 mCi/mmol.
Názvy sloučenin připravených podle obecných postupů a jejich struktury uvedené v tabulce č. 1 až 9 jsou popsány v tabulce 10. Sloučeniny, které mají kyselé funkce, jsou nazvány jako původní volné kyseliny. Následující názvy IUPAC se získaly za použití softwarového programu Chemistry 4D Draw™ od firmy Chemlnnovation Softaware, lne..
Tabulka č. 10:
Sloučenina č. | Název podle IUPAC |
3 | kyselina 7-{[ (7-sulfo-2-naftyl)amino] karbonylamino}naftalen-2-sulfonová |
4 | kyselina 4-hydroxy-7-{[ (5-hydroxy-7-sulfo(2-naftyl) )amino]karbonylamino}naftalen-2-sulfonová |
8 | 7-[ ({7—[ ({3-[ ( 4-methylfenyl) oxysulfonyl]fenyl}amino) sulfonyl]-2-naftyl}amino) karbonylamino]naftalen2-sulfonová kyselina |
9 | 4 -mathylf enyl-3-[ ({7-[(N-{7-[({3-[( 4-methylfenyl) oxysulf ony 1] fenyl} amino) sulfonyl]-2-naftyl}karbonyl) amino]-2-naftyl}sulfonyl) amino]benzensulfonát |
10 | 4-hydroxy-7-[ ({5-hydroxy-7-[ ({3-[ (4-methylfenyl) oxysulf onyl]fenyl}amino) sulfonyl]- (2-naftyl) }amino) karbanoylamino]naftalen-2-sulfonová kyselina |
11 | 4 -methylfenyl-3-[ ({4-hydroxy-7-[ (N-{5-hydroxy-7-[ ({3-[ (4-methyl-fenyl) oxysulf onyl] fenyl} amino) sulfonyl](2-naftyl)}karbamoyl)amino]-2-naftyl} sulf onyl) amino]benzensulfonát |
12 | Kyselina 7-{[ (7-{[ (3-sulfofenyl) amino]karbonylamino}naftalen-2-sulfonová |
13 | Kyselina 3- {[(7- {[N- (7- {[ (3-sulfofenyl) amino] sulf onyl}-2-naftyl)karbamoyl]amino}-2-naftyl)sulfonyl] amino} benzen sulf onová |
14 | 4-hydroxy-7-{[ (5-hydroxy-7-{[ (3-sulf of enyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) amino]karbonylamino}naftalen-2-sulfonová kyselina |
15 | 3-{[ (4-hydroxy-7-{[N~ (5-hydroxy-7-{[ (3-sulfofenyl) aminojsulf onyl} (2-naftyl) ) karbamoyljamino}-2-naftyl)sulf onyljamino} benzensulfonová kyselina |
16 | kyselin 3-bromo-7-{[ ( 6-bromo-5-hydroxy-7-sulfo (2-naftyl))aminojkarbonylamino}-4-hydroxynaftalen-2-sulfonové |
19 | 7—[({7—[({3—[ (4-methylfenyl) oxysulfonyl jfenyl}amino) sulfonylj-2-naftyl}amino) karbonylaminojnaftalen-2-sulfonová kyselina |
20 | 7 — {[ (7-{[ (4-sulf of enyl) aminojsulf onyl}-2-naftyl) amino]karbanylamino}naftalen-2-sulfonová kyselina |
21 | 4-methylfenyl-4-[ ({7-[ (N-{7-[ ({4-[ (4-methylfenyl) oxysulfonyl]fenyl}amino) sulfonylj-2-naftyljkarbamoyl) aminoj-2-naftyl}sulfonyl) aminojbenzensulfonát |
22 | 4-{[ (7-{[N- (7 — {[ (4-sulf o fenyl) amino] sulf onyl}-2-naftyl) karbamoyl]amino}-2-naftyl) sulf onyljamino}benzensulfonová kyselina |
23 | N- (7-{[ (3-sulfamoylfenyl) amino]sulfonyl} (2-naftyl) ) [ (7 — {[ (3-sulfamoyl fenyl) aminojsulf onyl} (2-naftyl) ) aminojkarboxamid |
24 | methyl-4- ({[7- ({[7- ({[4- (methoxykarbonyl) fenyl]amino}sulfonyl) -2-naftyl]amino}karbonylamino) -2-naftyljsulfonyl}amino)benzoát |
25 | 4-{[ (7-{[N- (7-{[ (4-karboxyfenyl) amino]sulfonyl}-2-naftyl) karbamoyl]amino}-2-naftyl) sulfonyljaminojbenzoová kyselina |
26 | 4-hydroxy-7- ({[5-hydroxy-7- ({[4- (methoxykarbonyl) fenyl]amino}sulfonyl) (2-naftyl) jamino}karbonylamino)naftalen)-2-sulfonová kyselina |
27 | methyl-4-{[ (4-hydroxy-7- ({[5-hydroxy-7- ({[4- (methoxykarbonyl) fenyl]amino}sulfonyl) (2-naftyl) ]amino}karbonylamino) -2-naftyljsulfonyl}amino)benzoát |
28 | 4-{[ (4-hydroxy-7-{[N- (5-hydroxy-7-sulfo (2-naftyl) karbamoyl]amino}-2-naftyl) sulfonyljamino}benzoová kyselina |
29 | 4-{[ (7 — {[N— (7-{[ (4-karboxyfenyl) aminojsulf onyl j-5-hydroxy (2-naftyl) karbamoyl]aminoj-4-hydroxy-2-naftyl)sulfonyl]amino}benzoová kyselina |
30 | kyselina 2-hydroxy-3-{[ (7—{[N—(7-sulfo(2-naftyl) ) karbamoyljaminoj (2-naftyl) ) sulf onyljami- |
no}benzoová | |
31 | 3-{[ (7 — {[N— (7-{[ (3-karboxy-2-hydroxyfenyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) karbamoyl]amino} (2-naftyl) ) sulfonyl]amino}-2-hydroxybenzoová kyselina |
32 | 2-hydroxy-5-{[ (7-{[N- (7-sulfo (2-naftyl) ) karbamoyl]amino} (2-naftyl) ) sulfonyl]amino}benzoová kyselina |
33 | 5~{[ (7-{[N- (7-{[ (3-karboxy-4-hydroxyfenyl) amino]sulfonyl} (2-naftyl) ) karbamoyl]amino} (2-naftyl) ) sulfonyl]amino}-2-hydroxybenzoová kyselina |
34 | 2-hydroxy-4-{[ (7-{[N- (7-sulfo (2-naftyl) ) karbamoyl]amino} (2-naftyl) ) sulfonyl]amino}benzoová kyselina |
35 | 4-{[ (7 — {[N— (7-{[ (4-karboxy-3-hydroxyfenyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) karbamoyl]amino} (2-naftyl) )sulfonyl]amino}-2-hydroxybenzoová kyselina |
3 | 7- ({[7- ({[ (3- (methoxykarbonyl) -4-nitrofenyl]amino}sulfonyl) -2-naftyl) amino}-2-naftyl]amino}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina |
37 | 2-nitro-5-{[ (7-{[N- (7-sulfo (2-naftyl) ) karbamoyl]amino} (2-naftyl) ) sulf onyl]amino}benzoová kyselina |
38 | 5~{[ (7-{[N- (7-{[ (3-karboxy-4-ni trof enyl) sulf ony l]amino}-2-nitrobenzeová kyselina |
39 | methyl-3- ({[7- ({[7- ({[ (3 - (methoxykarbonyl) fenyl]amino}sulfonyl) -2-naftyl]amino}karbonylamino) -2-naftyl]sulfonyl}amino) benzoát |
40 | 3-({[7-({[7-({[(3 - (karboyfnyl) amino] sulf ony 1}-2-naftyl) ka rbamoyljamino}-2-naft yljsulfonyl} amino) benzoová kyselina |
41 | methyl-3 - ({[ (4-hydroxy-7- ({[ (5-hydroxy-7- ({[(3 - (methoxykarbonyl) fenyl]amino}sulfonyl) (2-naftyl) ]amino}karbonylamino) -2-naf-tyl]sulfonyl}amino) benzoát |
42 | 3-{[(7-{[N- (7-{[ (3-karboxyfenyl) amino] sulf onyl}-5-hydroxy (2-naftyl) ) karbamoyl]amino}-4-hydroxy-2-naftyl)sulfonyl]amino}benzoová kyselina |
43 | 5-{[ (7-{[N- (7-{[ (3-karboxy-4-hydroxyfenyl) amino]sulfonyl}-5-hydroxy(2-naftyl))karbamoyl]amino}-4-hydroxy (2-naftyl) sulfonyl]amino}-2-hydroxybenzoová kyselina |
44 | methyl-2- ({[7- ({[7- ({[ (2- (methoxykarbonyl) fenyl]amino}sulfonyl) -2-naftyl) amino]karbanoylamino}-2-naf tyl]sulfony 1}amino) benzoát |
45 | 2-{[(7-{[N-(7-{[ (2-karboxy fenyl) amino] sulf onyl}-2- |
-naftyl) ) karbamoyl]amino}-2-naftyl) sulfonyl]amino}benzoová kyselina | |
46 | methyl-2- ({[ (4-hydroxy-7- ({[ (5-hydroxy-7- ({[ (2- (methoxykarbonyl) fenyl]amino}sulf onyl) (2-naftyl) ]amino}karbonylamino)-2-naftyljsulfonyl(amino)benzoát |
47 | 2-{[ (7-{[N- (7-{[ (2-karboxyfenyl) amino]sulfonyl}-5-hydroxy (2-naftyl) ) karbamoyl]amino}-4-hydroxy-2-naftyl)sulf onyl]amino}benzoová kyselina |
48 | 5-{[ (7-{[N- (7-{[ (3-karboxy-4-chlorofenyl) aminojsulfonyl}-2-naftyl) ) karba-moyl]amino}-2-naftyl) sulfonyl]amino}-2-chlorobenzoová kyselina |
49 | 5-{[(7-{[N-(7-{[ (3-karboxy-4-chlorofenyl) amino] sulfonyl}-5-hydroxy (2-naftyl) ) ) karbamoyl]amino}-4-hydroxy (2-naftyl) ) sulf onyl]amino}-2-chlorobenzoová kyselina |
50 | methyl-3- ({[7- ({[7- ({[(3,5-bis (methoxykarbonyl) feny l]amino]sulfonyl)-5-hydroxy(2-naftyl) ]amino(karbonylamino)-4-hydroxy(2-naftyl)(sulfonyl}amino)-5-(methoxykarbonyl)benzoát |
51 | 5-({[7-{[N-(7-({[(3,5-di karboxy f enyl) amino] sulf onyl}-5-hydroxy (2-naftyl) ) karbamoyl]amino}-4-hydroxy-2-naftyl)sulfonyl]amino}benzen-l,3-dikarboxylová kyselina |
52 | 2-[3- ({[7-{[(7 - ({[ (3- ( karboxymethyl) fenyl) aminojsulfonyl}-5-hydroxy(2-naftyl)]amino]karbony lamino-4-hydroxy-2-naf tyl] sulf onyl (amino) fenyl]octová kyselina |
53 | methyl-2-hydroxy-5- ({[7—{[ (7 - ({[(4-hydroxy-3- (methoxykarbonyl) fenyl) amino]sulfonyl} (2-naftyl) (amino} karbonylamino) (2-naftyl) (sulfonyl(amino) benzoát |
54 | methyl-2-chloro-5- ({[7-{[ (7- ({[ (4-chloro-3- (methoxykarbonyl ) fenyl)aminojsulfonyl}(2-naftyl)]amino(karbonylamino) (2-naftyl) ]sulfonyl}amino) benzoát |
55 | methyl-2-bromo-5- ({[7-{[ (7- ({[ (4-bromo-3- (methoxykarbonyl) fenyl) amino]sulfonyl} (2-naftyl) (amino} karbonylamino) (2-naftyl) ]sulfonyl(amino) benzoát |
56 | 2-bromo-5- ({[7-{[ (7- ({[ (4-bromo-3-karboxyfenyl) amino]sulfonyl}(2-naftyl)karbomoyl]amino}(2-naftyl) ) sulfonyl]amino} (2-naftyl) ) sulfonyl]amino}benzoová kyselina |
57 | 5-({[7 — {[(7 — ({[ (3-karboxy-4-methylfenyl) amino]sulfonyl}(2-naftyl))karbomoyl]amino}(2-naftyl) ) sulfonylJamino}-2-methylbenzoová kyselina |
58 | 5 — ({[7 —{[N— (7 — ({[ (3-karboxy-4-methylfenyl) amino]sulfonyl} (2-naftyl) ) karbomoyljamino} (2-naftyl) ) sulfonyl]amino}-2-fluorobenzoová kyselina |
59 | 3- ({[7-{[N- (7 - ({[ (3-karboxy-2-chlor o fenyl) aminojsulf onyl}-5-hydroxy- (2-naftyl) ) karbomoyljarr.ino}- 4- hydroxy- (2-naftyl) ) sulfonyl]amino}-2-chloro benzoová kyselina |
60 | 3- ({[7 - {[N- (7 - ({[ (3 - karboxy-6-chlorof enyl) amino]sulfonyl}-5-hydroxy- (2-naftyl) ) karbomoyljair.ino}- 4- hydroxy- (2-naftyl) ) sulf onyl]amino}-4-chlorobenzoová kyselina |
61 | methyl-2-methoxy-5- ({[7-{[ (7- ({[ (4-methoxy-3- (methoxykarbonyl )fenyl)aminojsulfonyl}(2-naftyl) Jamino} karbonylamino) (2-naftyl) Jsulfonyl}ami-no) benzoát |
62 | 5 — ({[7 — {[(7 — ({[( 3-karboxy-4-methoxy fenyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) karbomoyljamino} (2-naftyl) ) sulfonyl]amino}-2-methoxybenzoová kyselina |
63 | methyl-4-hydroxy-3- ({[7-{[ (7- ({[ (2-hydroxy-5- (methoxykarbonyl) fenyl]amino}sulfonyl) (2-naftyl) ) amino] karbony lamino} (2-naftyl) Jsulf onyl} amino) benzoát |
64 | 3— ({[7 —{[(7 — ({[ (3- karboxy-6-hydroxy fenyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) karbomoyljamino} (2-naftyl)) sulfonyl]amino}-4-hydroxybenzoová kyselina |
65 | methyl-4-methoxy-3- ({[7 — {[(7 — ({[ (2-methoxy-5- (methoxykarbonyl) fenyl]amino}sulfonyl) (2-naftyl) Jamino}karbonylamino) (2-naftyl) ]sulfonyl}amino) benzoát |
66 | 3- ({[7 — {[ (7 - ({[ (3-karboxy-6-methoxyfenyl) amino]sulfonyl} (2-naftyl) ) aminojkarbonylamino} (2-naftyl) ) sulfonyl]amino}-4-methoxybenzoová kyselina |
67 | N- (7 - ({[3- (1H-1,2,3, 4-tetraazol-5-yl) fenyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) ) {[ (7-({[ (3-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl) fenyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) amino]karboxamid |
68 | N-(5-hydroxy-7-({[3- (1H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)fenyl) amino]sulfonyl} (2-naftyl) ) ) 5-hydroxy-7-{[ ( 3- (1H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)fenyl)aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) aminojkarboxamid |
69 | N-(5-hydroxy-7-({[4-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)fenyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) ) [ (5-hydroxy-7-{[(4-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)fenyl)aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) aminojkarboxamid |
70 | N- (7- ({[3- (diethoxyfosforyl) fenyl) amino]sulfonyl} (2-naftyl) ) ){[(7-({[(3 - (diethoxyfosforyl) fenyl) amino]sulfonyl} (2-naftyl) Jamino}karboxamid |
71 | N- (7 - ({[3 - (ethoxy (hydroxyfosforyl) ) fenyl) ]amino}sulfonyl) (2-naf tyl) ]{[ (7 - ({[(3 - (ethoxy (hydroxyf osf oryl) ) fenyl) ]amino}sulfonyl) (2-naftyl) ]amino)karboxamid |
72 | 7 — ({[7—{[(IS)—2 — (4-hydroxyfenyl) -1- (methoxykarbonyl) ethyl]amino}sulfonyl) -2-naftyl]amino}karbonylamino)naftalen-2-sulfonová kyselina |
73 | (2S)-3-(4-hydroxyfenyl)2-{[(7-sulfo(2-naftyl) ) karbamoyl]amino} (2-naftyl) ) sulfonyl) ]amino}propanová kyselina |
74 | methyl- (2S) -2- ({[7- ({N-[7- ({[ (IS) - 2- (4-hydroxyfenyl) -1- (methoxykarbonyl) ethyl]ami-no}sulfonyl) (2-naftyl)]karbamoyl}amino)(2-naftyl)]sulfonyl}amino) -3-(4-hydroxyfenyl)propanoát |
75 | (2S) -2 - ({[7 - ({N-[7- ({[ (IS) -1-karboxy- (4-hydroxyfenyl) ethyl]amino} sulf ony 1)(2-naftyl)jkarbamoyljamino) (2-naftyl) jsulfonyljamino) -3- (4-hydroxyfenyl)propanová kyselina |
76 | N-{7-[ (feny lamí no) sulfonyl]) (2-naftyl) } ({ 7—[ ( fenylamino) sulfonyl] (2-naftyl) }amino) karboxamid |
77 | N-{7-[ (3-pyridylamino) sulfonyl] (2-naftyl) } ({7-[3-pyridylamino) sulfonyl] (2-naftyl) }amino) karboxamid |
78 | 7-[ ({7-[ (pyrimidin-2-ylamino) sulfonyl]-2-naftyl}amino) karbonylamino]naftalen-2-sulfonová kyselina |
79 | N-{7-[pyrimidin-2-ylamino) sulfonyl] (2-naftyl) } ({7-[ (pyrimidin-2-ylamino) sulfonyl] (2-naftyl) lamino) karboxamid |
80 | N-{7-[pyrazin-2-ylamino) sulfonyl] (2-naftyl) } ({7-[ (pyrazin-2-ylamino) sulfonyl] (2-naftyl) lamino) karboxamid |
81 | N- (7-{[ (3-hydroxyfenyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) amino]karboxamid |
82 | N-[5-hydroxy-7- ({[3-hydroxymethyl) fenyljamino|sulfonyl) (2-naf-tyl) ]{[5-hydroxy-7-amino]sulfonyl} ({[5-hydroxy-7- ({[3-hydroxymethyl) feny l]amino|sulfonyl) (2-naftyl) ]amino|karboxamid |
83 | N- (7-{[ (3-kyanofenyl) amino]sulfonyl} (2-naftyl) ) [7- ({[3-kyanofenyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) amino] karboxamid |
84 | N- (7-{[ (3-nitrofenyl) amino] sulf onyl} (2-naftyl) ) [ (7- ({[3-nitrofenyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) amino] karboxamid |
85 | N—[7 — {[ (4-chloro-3-hydroxymethyl) fenyljamino}sulfonyl) (2-naftyl) ]{[ (7 - ({[4-chloro-3-hydro- |
xymethyl) fenyl]amino}sulf onyl) (2-naftyl) ^mino} karboxamid | |
86 | N-[7-{[ (3-chloro-4-hydroxyfenyl) amino]sulfonyl} (2-naftyl) ) [(7- ({[3-chloro-4-hydroxyfenyl) fenyl) amino]sulfonyl} (2-naftyl) ) amino]karboxamid |
87 | N—[7 — ({[3,4-dihydroxyfenyl)methyl]amino}sulfonyl) (2— naftyl) ]{[ (7 - ({[3,4-dihydroxyfenyl)methyl]amino}sulfonyl) (2-naftyl) ]amino}karboxamid |
88 | N-[5-hydroxy-7-{[ ( 3- (trifluoromethyl) fenyljamino} (2— naftyl) ]{[5-hydroxy-7 - ({[3- (trifluoromethyl) fenyl]amino}sulfonyl) (2-naftyl) ]) amino]karboxamid |
89 | N- (7-sulfamoyl (2-naftyl) ) [ (7-sulfamoyl (2-naftyl) ) amino]karboxamid |
90 | 7 — ({[7 —{[ (4-chloro-3-sulfofenyl) amino]sulfonyl}-2-naftyl)amino]karbonylamino}naftalen-2-sulfonová kyselina |
91 | 2-chloro-5 - ({[7 — {[ (7-{[ (4-chloro-3-sulfof enyl) amino]sulfonyl}(2-naftyl))amino]karbonylamino}(2-naftyl) ) sulf onyl]amino}benzensulfonová kyselina |
92 | 7-{[ (7 —{[ (4-chloro-3-sul fof enyl) amino] sulf onyl}-5-hydroxy(2-naftyl)) amino]karbonylamino}-4-hydroxynaftalen-2-sulfonová kyselina |
93 | 2-chloro-5-{[ (7-{[ (7-{[ (4-chloro-3-sulfof enyl) amino]sulfonyl}-5-hydroxy (2-naftyl) ) amino]karbonylamino}-4-hydroxy(2-naftyl))sulfonyl]amino}benzensulfonová kyselina |
94 | kyselina 7-[ ({5—[ (ethoxykarbonyl )methoxy]-7-sulf o (2— naftyl) }amino) karbonylamino]-4-hydroxynaftalen-2-sulfonová |
95 | kyselina 4-[ (ethoxykarbonyl) methoxy]-?-[ ({5-[ (ethoxykarbonyl) methoxy]-7-sulfo(2-naftyl)}amino)karbony lamino]naf talen-2- sulf onová |
96 | kyselina 2- (6-{[N-(5-hydroxy-7-sulfo(2-naftyl) ) karbamoyl]amino}-3-sulfonaftyloxy]octová |
97 | kyselina 2—[6— ({N—[5—(karboxymethoxy)-7-sulfo(2-naf tyl) Jkarbamoyl} amino) -3-sulf onaf tyloxy]octová |
98 | kyselina 4-hydroxy-7-{[ (5-methoxy-7-sulfo(2-naftyl) )amino]karbonylamino}naftalen-2-sulfonová |
99 | kyselina 4-methoxy-7-{[ ( 5-methoxy-7-sulfo(2-naftyl) ) amino]karbonylamino}naftalen-2-sulfonová |
100 | 4-[ (2-sulfofenyl)methoxy]-7-[ ({7-sulfo-5-[ (2-sulfofenyl)methoxy] (2-naftyl)}amino)karbonalamino]naftalen-2-sulfonová kyselina |
101 | 4-(3-sulfopropoxy)-7-({[ (7-sulfo-5-(3-sulfo- |
propoxy) (2-naftyl) ]amino}karbonylamino) naftalen-2-sulfonová kyselina | |
102 | 4-hydroxy-7-({[ (7-sulfo-5-(3-sulfopropoxy) (2-naftyl) ]amino}karbonylamino) naftalen-2-sulfonová kyselina |
103 | kyselina 3~{methyl[ (7-{[ (7-{[methyl (3-sulfofenyl) amino]sulfonyl} (2-naftyl) ) amino]karbonylamino} (2-naf-tyl) ) sulfonyl]amino}benzensulfonová |
104 | prop-2-enyl-2-chloro-5- ({[7- ({[7- ({[4-chloro-3-prop-2-enylkarbonyl)f enyl]prop-2-enylamino}sulf onyl)(2-naftyl) ]amino}karbonylamino] (2-naftyl}sulfonyl)prop-2-enylamino)benzoát |
105 | 5-{[(7-{[(7-{[ (3-karboxy-4-chlorofenyl) prop-2-enylaminojsulfonyl}(2-naftyl))amino]karbonylami-no}(2-naftyl))sulfonyl]prop-2-enylamino}-2-chlorobenzoová kyselina |
112 | 4-methylfenyl-3-{[7- ({[ (7- (N-{3-[ (4-methylfenyl) oxysulfonyl]fenyl}karbamoyl) -2-naf tyl]amino}karbonylamino)-2-naftyl]karbonylami- no }benzensulfonát |
113 | methyl-3-[ (7 —{[N— (7-{N-[3- (methoxykarbonyl) fenyl]karbamoyl]-2-naftyl) ]karbonylamino]benzoát |
114 | kyselina 3-{[(7-{[N-(7-{[ (3-sulfofenyl) amino]sulfonyl}-2-naftyl) karbamoyl]amino}-2-naftyl) sulfonyl]amino}benzensulfonová |
116 | 3- ({7-[ (N-{7-[N- (3-karboxyfenyl) karbamoyl]-2-naftyl}karbonyl-amino)benzoová kyselina |
122 | 5-[ ({7-[3- (7-{[ (3-karboxy-4-hydroxyfenyl) amino]sulfonyl} (2-naftyl) ) -2-oxoimidazolidinyl] (2-naftyl) }sulfonyl) amino]-2-hydroxybenzoová kyselina |
123 | 5-{[(7-[3- ( 7-{[ (3-karboxy-4-chlorofenyl) amino]sulfonyl}(2-naftyl))-2-oxoimida-zolidinyl]-2-naftyl)}sulfonyl)amino]-2-chlorobenzoová kyselina |
129 | 3- ({7- {[N- (7- {[ (3-karboxy fenyl) sulfonyl]amino}-2-naftyl}amino]sulfonyl}benzoová kyselina |
136 | 3-[ ({7-[ ({[7 - ({[4-chloro-3- (methoxykarbonyl) fenyl]amino}sulfonyl) (2-naftyl) ]amino}thioxomethyl)amino]-4-hydroxy-2-naftyl}sulfonyl)amino]benzensulfonová kyselina |
137 | 2-chloro-5- ({[ (7 - ({[(5-hydroxy-7-{[ (3-sulfofenyl) amino]sulfonyl} (2-naftyl) ) amino] thioxomethy 1} amino) (2-naftyl)]sulfonyl}aminobenzoová kyselina |
138 | 2-chloro-5 - ({[ (7 - ({N- (5-hydroxy-7-{[ (3-sulfofenyl) aminojsulf onyl} (2-naftyl) ) karbamoyljamino} (2-naftyl) ) sulf onyljaminojbenzoová kyselina |
139 | methyl-2-chloro-5-[({7-[({[7-({[4 - (methoxykarbonyl) fenyljaminojsulfonyl)(2-naftyl)JaminoJthioxomethyl) amino] (2-naftyl) Jsulfonyl) aminojbenzoát |
140 | 5— ({[7 — ({[(7 — ({[4-karboxy f enyl] amino} sulf onyl) (2-naftyl) ) amino]thioxomethyl}amino] (2-naftyl) Jsulf onyljamino)2-chlorobenzoová kyselina |
141 | 5 —{[(7 —{[N— (7 - ({[4-karboxy fenyl] ami no Jsulf onyl) (2-naftyl) ) karboamyljamino} (2- -naftyl))sulf onylJamino}-2-chlorobenzoová kyselina |
142 | methyl-2-chloro-5-[ ({7-[ ({[7- ({[3- (methoxykarbonyl) fenyl]amino}sulfonyl)(2-naftyl)JaminoJthioxomethyl) amino] (2-naftyl) Jsulfonyl) aminojbenzoát |
143 | 5— ({[7 — ({[(7 — ({[3-karboxyfenyl) amino] sulfonyl} (2-naftyl) ) aminojthioxomethyljamino] (2-naftyl) Jsulfonyljamino)2-chlorobenzoová kyselina |
144 | 5-{[ (7 —{[N— (7- ({[3-karboxyfenyl) aminojsulf onyl} (2-naftyl) ) karboamyl]amino} (2-naftyl) ) sulf onyljamino}-2-chlorobenzoová kyselina |
145 | methyl-2-chloro-5- ({[7 - ({[(7- ({[3-sulfamoylfenyl) aminojsulf onyl} (2-naftyl) ) aminojthioxomethyljamino] (2-naftyl)Jsulfonyl}aminojbenzoát |
146 | 2-chloro-5- ({[7 - ({[ (7 - ({[3-sulf amoylfenyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) aminojthioxomethyljamino] (2-naftyl) ]sulfonyl}amino]benzoová kyselina |
147 | 2-chloro-5-{[ (7 -{[N- (7 - ({[3 - su 1 f amoyl fenyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) karbamoyljamino} (2-naftyl) )sulf onyljaminojbenzoová kyselina |
148 | methyl-2-chloro-5- ({[7- ({[ (5-hydroxy-7-{[ (3-sulfamoylf enyl) aminojsulf onyl} (2-naftyl) ) aminojthioxomethyljamino) (2-naftyl) JsulfonylJbenzoát |
149 | 2-chloro-5- ({[7- ({[ (5-hydroxy-7-{[ (3-sulfamoylfenyl) aminojsulf onyl} (2-naftyl) ) aminojthioxomethyljamino) (2-naftyl) JsulfonylJbenzoová kyselina |
150 | 2-chloro-5-{[ (7-{[N- (5-hydroxy-7-{[ (3-sulfamoylfenyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) karbamoyljamino} (2-naftyl)sulf onyljaminojbenzoová kyselina |
151 | methyl-2-chloro-5-{[ (7 — {[ ({7- ({[3-pyridylamino) sulfonyl] (2-naftyl) Jamino) thioxomethyljamino} (2-naftyl) sulfonyljaminojbenzoát |
152 | 2-chloro-5-{[ (7-{[ ({7 - ({[3-pyridylamino) sulfonyl] (2-naftyl) }amino) thioxomethyljamino} (2—naftyl) sulf onyl]amino}benzoová kyselina |
153 | 2-chloro-5-[({ (7-[ (N-{7-[ (3-pyridylamino) sulfonyl] (2-naftyl) }karbamoyl) amino] (2—naftyl) Jsulfonyl ) aminojbenzoová kyselina |
154 | methyl-2-chloro-5- ({[7 - ({[(7- {[ (3-methyl fenyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) amino]thioxomethyl}amino) (2-naftyl)]sulfonyl}benzoát |
155 | 2-chloro-5- ({[7-({[(7-{[ (3-methylfenyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) amino]thioxomethyl}amino) (2-naftyl) ]sulfonyl}benzoová kyselina |
156 | 2-chloro-5-[{ (7-[ (N-{7-[ (3-pyridylamino) sulfonyl] (2-naftyl) }karbamoyl) amino] (2—naftyl) Jsulfonyl ) aminojbenzoová kyselina |
157 | methy 1-2-chloro-5-[ ({7-[ ({[7- ({[4-chloro-3- (methoxykarbonyl) fe-nyl]amino}sulfonyl) (2-naftyl)]aminojthioxomethyl) amino] (2-naftyl}sulfonyl) aminojbenzoát |
158 | methyl-5- ({[7- (l-aza-2-{[7- ({[4-chloro-3- (methoxykarbonyl) fenyljaminojsulfonyl) (2-naf tyl) ]amino}-2methylthiovinyl) (2-naftyl) ]sulfonyl}amino) -2-chlorobenzoát |
159 | methyl-5- ({[7- (2-amino-l-aza-2-{[7- ({[4-chloro-3-· - (methoxykarbonyl) fenyl]amino}sulfonyl) (2-naftyl) Jamino}vinyl) (2-naftyl) JsulfonylJamino) -2-chlorobenzoát |
160 | 5-{[ (7-{2-amino-l-aza-2-[ (7-{[ (3-karboxy-4-chlorofenyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) aminojvinyl] (2-naftyl) )sulfonyl]amino}-2-chlorobenzoová kyselina |
161 | methyl-5-[ ({7—[ ( ( (1E) -2-aza-l-{[ (7 - ({[4-chloro-3- (methoxykarbonyl) fenyl]sulfonyl}amino) (2-naftyl) ]amino}prop-l-enyl) amino] (2-naftyl) Jamino) sulfonyl]-2-chlorobenzoát |
162 | 5-[ ({7—[ ({ (1E) -2-aza-l-{[ (7 - ({[3-karboxy-4-chlorofenyl) sulfonyljamino} (2-naftyl) ) amino]prop-l-enyljamino) (2-naftyl) ]amino}sulfonyl)-2-chlorobenzoová kyselina |
163 | methyl-5-[ ({7 - ({ (1Z) -2-aza-l- (dimethylamino) — 2—[7 — - ({[4-chloro-3- (methoxykarbonyl) fenyljsulfonyljamino) (2-naftyl) JvinylJamino) (2-naftyl) ]aminojsulfonyl)-2-chlorobenzoát |
164 | methyl-5-{[ (7-{ (1Z)-l-aza-2-(dimethylamino)-2-[ (7-{[ ( 3- karboxy-4-chlor fenyl) sulf ony l]amino} (2-naf- |
tyl))amino]sulfonyl}-2-chlorobenzoová kyselina | |
165 | methyl-5-[ ({7-[ ( (1E) -2-aza-l-{[ (7 - ({[4-chloro-3-· - (methoxykarbonyl) fenyl]sulfonyl}amino) (2-naftyl) Jamino}(2-kyanovinyl)amino](2-naftyl)}amino) sulfonyl]-2-chlorobenzoát |
166 | 5- ({[7- ({ ( (1E) -2-aza-l-[ (7 —{[ (3-karboxy-4-chlorofenyl) sulf onyl]amino} (2-naftyl) ) amino]-2-kyanovinyl) amino] (2-naftyl) ]amino}sulfonyl) -2-chlorobenzoová kyselina |
167 | methyl-5-[ ({7—[ ( (1E) -2-aza-l-{[(7 - ({[4-chloro-3 - (methoxykarbonyl) fenyl]sulfonyl}amino) (2-naftyl) ]amino}penta-l, 4-dienyl) amino] (2-naftyl) }sulfonyl]-2-chlorobenzoát |
168 | 5 - ({[7 - ({ ( (lE)-2-aza-l-[(7-{[ (3-karboxy-4-chlorof enyl) sulfonyl]amino} (2-naftyl) ) amino]penta-l, 4--dienyl)amino) (2-naftyl) ]amino}sulfonyl)-2-chlorobenzoová kyselina |
169 | 3—{[(6—{[(6—{[ (3-sulfofenyl) amino]sulfonyl] (2-naftyl) sulf onyl]amino}benzensulfonová kyselina |
170 | methyl-3-{[ ( 6-{[ ( 6-{[ (3 - (methoxykarbonyl) f enyl]amino]sulfonyl)(2-naftyl]amino]karbonylamino)-2-naftyl] sulfonyl}amino)benzoát |
171 | 3-{[(6-{[(6-{[(3 - (karboxy fenyl) amino] sulf onyl]-2naftyl) amino]karbonylamino}-2-naftyl) sulfonyl]amino}benzoová kyselina |
172 | methyl-4-{[ (6-{[ (6-{[ (4 - (methoxykarbonyl) fenyl]amino}sulfonyl)(2-naftyl]amino]karbonylamino)-2-naftyl]sulfonyljamino)benzoát |
173 | 4 —{[(6—{[(6—{[(4 — (karboxy fenyl) amino]sulfonyl}-2naftyl)amino] karbonylamino}-2-naftyl)sulfonyl]amino}benzoová kyselina |
174 | methyl-3 - ({[6- ({N-[6- ({[3,5-bis (methoxykarbonyl) fenyl]amino]sulfonyl) (2-naftyl) ]karbamoyl}amino) (2-naftyl) ]sulfonyl}amino) -5- (methoxykarbonyl) benzoát |
175 | 5-{[(6-{[(6-{[(3, 5-di karboxy fenyl) amino]sulf onyl} (2-naftyl) sulfonyl]amino}benzen-l, 3-dikarboxylová kyselina |
176 | methyl-2,4,5-trifluoro-3- ({[6- ({N-[6- ({[2,5, 6-trifluoro-3- (methoxykarbonyl) fe-nyl]amino} sulf onyl) (2-naftyl)]karbamoyl}amino)(2-naftyl)]sulfonylJamino) benzoát |
177 | 3 — {[(6—{[(6 — {[(3 —(karboxy-2,5,6-trifluorofenyl)amino]sulfonyl} (-2-naftyl) ) amino]karbonylamino} (2-naftyl) ) sulf onyl]amino}-2,4,5-trif luorobenzoová |
kyselina | |
178 | ethyl-2-{4-[ ({6-[ (N-{6-[ ({4-ethoxykarbonyl) methyljf enyljamino) sulfonyl]-2-naftyl}karbamoyl) ]-2-naftyljkarbamoyl) amino]-2-naftyl}sulfonyl) aminojf enyljacetát |
179 | 2-{4-[({6-[(N-{6-[({4-(karboxymethyl) fenyl]amino}sulfonyl) -2-naftyl]karbamoyl}amino) -2-naftyl]sulfonyl}amino)fenyl]octová kyselina |
180 | ethyl-1-[ (6—{[(6—{ —{[3— (ethoxykarbonyl) piperidyljsulfonyl}-2-naftyl) ami-no]karbanylamino) -2-naftyl)sulfonyl]piperidin-3-karboxylát (směs dvou enantiomérů a jednoho mezo) |
181 | 1- ({6-[ ({6-((3-( karboxypíperidyl)]sulfonyl]-2-naf tyl} sulf onyl)piperidin-3-karboxylové kyselina (směs dvou enantiomérů a jednoho mezo) |
Příklad 11: Autofosforylační test 32P-cytoplazmat ické kinázové oblati (CDK)
Inzulínová signalizační dráha se aktivuje prostřednictvím stimulace inzulínového receptoru. Hlavním komponentem uvedené stimulace je fosforylace specifické oblasti receptoru, která se nazývá β-kinázová oblast. Úplná β-kinázová oblast lidského inzulínového receptoru (CKD) se exprimovala v bakulovirech, z kterých se také čistila. CKD (4,0 μς/πιΐ) v roztoku 29 mM HEPES (hodnota pH je 7,6), 0,05% Triton X-100, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2 (konečný objem je 50 μΐ) se kombinoval s 50 μΜ ATP a 5 μθί 32P-ATP (3 000 Ci/mmol). Testovaná sloučenina nebo vehikl (dimethylsulfoxid (DMSO))se přidal v množství, aby konečná koncentrace DMSO byla 1 %. Směs se inkubovala po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Reakce se ukončila přidáním 10 μΐ 200 mM EDTA. Objem 30 μΐ se odstranil, smíchalo se 5 μΐ 6X koncentrovaného SDS a směs se zahřála na teplotu 94 °C po dobu 5 minut. Alikvot o objemu 20 μΐ se pak nanesl na gel SDS-PAGE. Radioaktivita začleněná do pruhu CDK se kvantifikovala na scintilačním počítači. Síla sloučeniny zvýšit fosforylaci se exprimovala jako % množství vehiklu. Výsledky tohoto testu jsou uvedeny v tabulce č. 11 dále v textu.
Tabulka č. 11
Sloučenina | % aktivity vs kontrola |
3 | 88 |
4 | 152 |
9 | 118 |
11 | 96 |
12 | 131 |
13 | 135 |
14 | 110 |
15 | 125 |
16 | 144 |
23 | 80 |
26 | 124 |
27 | 112 |
28 | 124 |
29 | 106 |
39 | 93 |
40 | 130 |
41 | 109 |
42 | 124 |
76 | 89 |
77 | 171 |
89 | 104 |
94 | 279 |
95 | 101 |
97 | 99 |
98 | 166 |
99 | 110 |
100 | 79 |
101 | 104 |
102 | 115 |
Příklad 12: Test fosforylace celých buněk
Počátečním krokem při inzulínové dráze je fosforylace inzulínového receptoru při odezvě na navázání inzulinu. Buňky NIH 3T3 nadměrně exprimující lidský inzulínový receptor (3T3HIR) se kultivovaly po dobu dvou dní při hustotě 2xl05/ml buněk v 6 prohlubních kultivačních nádob v kultivačním médiu
DMEM s 10% FBS a L-glutaminem. Před experimentem se buňky kultivovaly bez séra přes noc v kultivačním médiu DMEM s 0,1% BSA. Následující ráno se buňky promyly PBS a kultivační médium se nahradilo 150mM NaCl, 1,7 mM Kel, 0,9 mM CaCl2, K2HPO4 (hodnota pH je 7,4) a přidaly se experimentální sloučeniny nebo jejich vehikl (DMSO). Inzulín nebo jeho vehikl (0,01% BSA) se ředil testovacím pufrem (obsahující testovanou sloučeninu nebo vehikl) na konečnou koncentraci 2,5 nM. Po inkubaci trvajíící 15 minut se buňky promyly dvakrát chlazeným PBS a lyžovaly se v 50 mM Tris.HCl, pH7,4, 150 mM NaCl, 0,25% deoxycholát sodný, 1% NP-40, 1 mM EGTA, 1 mM PMSF, 1 mM Na3VO4, 1 mM NaF, 1 pg/ml aprotinu, leupetinu a pepsatinu. Lyžované buňky se se čeřily centrifugací při 12 000 ot./min. a v supernatantech se odhadla koncentrace proteinu. Celkový lyzát buněk (přibližně 20 X g) se zahřál s 2x koncentrovaným vzorkovým pufrem SDS-PAGE po dobu 3 minut a nanesl se do 7,5% gelu SDS-PAGE spolu se markerovým proteinem Amersham, který slouží jako standard molekulové hmotnosti.
Po dokončení SDS-PAGE se proteiny přenesly na membránu Immobilon-P a provedla se Westernová analýza inkubací blotu s antifosfotyrosinovou protilátkou. Membrána se vyvinula systémem „zvýšená chemiluminiscence (ECL) a výsledky jsou zobrazeny na obrázku č. 1. Na obrázku č. 2 je zvýšení autofosforylace sloučeninami 13 a 15 v různých koncentracích.
Příklad 13: Test aktivity transportu glukózy
Stimulace receptoru inzulinu vede k transportu glukózy z krve do buněk a tak se upravuje množství glukózy v krvi. Fibroblasty 3T3 LI (ATCC) se nechaly růst v Dulbeccově modifikovaném Eagle kultivačním médiu (DMEM) s 10 % fetálním bovinním sérem (FBS). Buňky se nanesly na plotny v hustotě 3 x 104 buněk v jedné prohlubni na destičkách s 24 prohlubněmi. Dva dny po dosažení konfluentnosti se buňky ošetřovaly po dobu 3 dní 0,5 mM isobytylmethylxanthinem (IBMX), 1 μΜ dexamethosanem
100 a 1,7 μΜ inzulinem. Buňky se pak přenesly do kultivačního média DMEM s 10% FBS a doplnily se 1,7 μΜ inzulinem po dobu více jak 2 dní. Buňky se udržovaly v kultivačním médiu DMEM s 10% FBS po dobu další 4 dny. Nakonec se buňky přes noc kultivovaly v kultivačním médiu DMEM s 0,1% boviním sérovým albuminem (BSA).
Následující den se kultivační médium nahradilo 150 mM NaCl. 1,7 mM KC1, 0,9 mM CaCl2, K2HPO4 (s hodnotou pH 7,4), do kterého se přidaly buď experimentální sloučeniny nebo jejich vehikl (DMSO). Inzulín nebo jeho vehikl (0,01/ BSA) se ředil v testovacím pufru (obsahuje sloučeninu nebo vehikl) tak, aby konečná koncentrace byla 5,6 nM. Po inkubaci po dobu 30 minut při teplotě 37 °C se přidalo 5 μCi/ml 14C-2-deoxy-D-glukóza a inkubace pokračovala po dobu dalších 30 minut při teplotě 37 °C. Buňky se pak promyly třikrát ledem chlazenou směsí PBS/20 mM glukóza a lyžovaly se 250 μΐ lyžujícího pufru (50 mM Hepes hodnota pH je 7,6, 1% Triton X-100) po dobu 30 min při teplotě místnosti. Radioaktivita lyzátu se kvantifikovala pomocí scintilačního počítače.
Když se 14C-2-deoxy-D-glukóza transportovala do buňky, nebyla uvolněna. Transport glukózy je úměrný množství radiaktivity v lyzátu. Koncentrace sloučeniny nezbytné k produkci zvýšeného transportu glukózy vyšší než 150 % vztaženo ke kontrolnímu vehiklu (v obecném případě reprezentuje součet standardní odchylky kontroly plus největší standardní odchylky testovaného vzorku) se zaznamenávala jako EC (účinná koncentrace). Výsledky jsou zobrazeny v tabulce 12. Na obrázku č. 3 je zobrazeno pohlcení glukózy buňkymi v různých koncentracích, když jsou buňky ošetřovány sloučeninou 13 a 15.
Tabulka č. 12:
101
Sloučenina | Koncentrace (μΜ) k dosažení >150 % aktivity DMSO |
3 | 3,2 |
4 | 32 |
13 | 3,2 |
15 | 3,2 |
16 | 32 |
20 | 3,2 |
22 | 3,2 |
23 | 10 |
25 | 3.2 |
26 | 32 |
28 | 32 |
29 | 3,2 |
30 | 3.2 |
31 | 3,2 |
32 . | 32 |
33 | 3,2 |
34 | >32 |
35 | 32 |
37 | 3,2 |
38 | 3,2 |
39 | 32 |
40 | 3.2 |
41 | 32 |
42 | 3,2 |
43 | 10 |
45 | 3,2 |
102
47 | 3.2 |
48 | 3 2 |
49 | 3,2 |
50 | 3.2 |
51 | >32 |
52 | 3,2 |
56 | 3,2 |
57 | 3.2 |
59 | 32 |
60 | >32 |
62 | 10 |
64 | 3.2 |
65 | >32 |
66 | 3,2 |
67 | 3.2 |
68 | 3.2 |
69 | >32 |
71 | 3,2 |
72 | 3,2 |
73 | 10 |
74 | 3,2 |
75 | 3,2 |
77 | 3,2 |
78 | 10 |
79 | 10 |
80 | 3,2 |
81 | 3.2 |
82 | 3,2 |
83 | 3,2 |
84 | 3,2 |
85 | 32 |
88 | >32 |
89 | 3,2 |
90 | 3,2 |
91 | 3,2 |
93 | 3f2 |
94 | 32 |
98 | 32 |
99 | 32 |
103 | 3,2 |
105 | >32 |
114 | 3,2 |
116 | >32 |
122 | 32 |
129 | 32 |
157 | >32 |
103
158 | >32 |
159 | 3,2 |
160 | 3,2 |
161 | >32 |
162 | >32 |
165 | 3.2 |
166 | 3,2 |
167 | >32 |
168 | >32 |
169 | 3,2 |
171 | 3,2 |
173 | 3,2 |
175 | 3.2 |
177 | >32 |
179 | >32 |
181 | 3,2 |
Příklad 14: Účinek wortmanninu a cytochalasinu na pohlcení glukózy
Dráha transportu glukózy stimulovaná inzulínem zahrnuje aktivaci kinázy PI3. Wortmannin je selektivní inhibitor kinázy P13 a inhibuje transport glukózy stimulovaný inzulinem. Adipocyty 3T3 LI se předem ošetřily 100 nM wortmanninem a stimulovaly se sloučeninami v přítomnosti inzulinu nebo bez něho. Wortmannin inhiboval stimulaci transpportu glukózy, což se stanovilo jako v příkladu 11, buď samotnou sloučeninou 1 nebo sloučeninou 15 plus 5,6 nM inzulinem. Transport glukózy stimulovaný inzulinem se zprostředkoval transportními proteiny glukózy. Cytochalasin B je inhibitor transportérů glukózy a inhibuje pohlcení glukózy stimulované inzulinem. Podobně jako wortmannin také cytochalasin B (10 μΜ) inhibuje stimulaci transportu glukózy, který se měří jako v příkladu 13, pomocí buď samotnou sloučeninou 15 nebo sloučeninou 15 plus 5,6 nM inzulinem. Tyto výsledky naznačují, že aktivace transportu glukózy sloučeninami podle vynálezu využívá inzulínovou signalizační průběh buněk. Výsledky jsou zobrazeny na obrázcích 4 a 5.
104
Příklad 15: Imunofluorescenční analýza mobilizace GLUT4 v adipocytech 3T3L1
Transport glukózy závislý na inzulinu do buněk využívá transportních proteinů, jako je GLUT4. Stimulace inzulínem způsobuje, že se tyto transportní proteiny přemisťují z místa uložení do buněk v buněčné membráně, kde umožňují vstup glukózy.
Adipocyty 3T3 LI se nechaly kultivovat a diferenciovat jak se popisuje v příkladu 11 s výjimkou, že se nechaly růst na mikroskopickém sklíčku v komůrce. Buňky se kultivovaly v malém množství séra (0,1% BSA) v kultivačním médiu DMEM po dobu 16 hodin a stimulovaly se 56 μΜ samotné sloučeniny 15, 100 nM inzulinu po dobu 1 hodiny při teplotě 37 °C. Buňky se fixovaly 3,5 % paraformaldehydem po dobu 5-ti minut a permeabilizovaly se 0,2% saponinem v 1% BSA, TBS po dobu 5 minut. Pak následuje inkubace s protilátkou proti GLUT4 po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Buňky se silně promývaly a inkubovaly se se sekundární protilátkou spojenou s FITC po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Buňky se promyly, sušily se na vzduchu a fixovaly se ve fixovacím médiu a zkoumaly se použitím konfokálního mikroskopu (popisuje se v publikaci Stuart A. Ross et al., 1996, J. Biol. Chem. 271: 3328-3332).
Jak je zobrazeno na obrázku č. 6, v néstimulovaných buňkách se imunofluorescence GLUT4 zavedla do buňky (zobrazuje se na obrázku č. 6A) . Po stimulaci inzulínem je možné na buněčném povrchu vidět GLUT4 (obrázek č. 6B), což odpovídá translokaci vyvolané inzulinem. Ošetření buněk sloučeninou 15 také vedlo k zjevné translokaci GLUT4 na povrchu buňky (obrázek č. 6C), což odpovídá jeho schopnosti stimulovat transport glukózy do buněk způsobem závislým na inzulinu.
Příklad 16: Selektivita verzus EGFR, PDGFR a IGFR
Za účelem stanovit selektivitu těchto sloučenin v případě receptoru inzulinu, se testovaly účinky na jejich receptory,
105 které zdílejí podobný mechanizmus aktivace jako je v případě receptoru inzulínu. Buňky lidského epidermálního karcinomu (A31) se nanesly na destičky se 6-ti prohlubněmi v hustotě 2 x 105 buněk v jedné prohlubni. Jako kultivační médium se použilo DMEM s 10% FBS a L-glutamin a vše se nechalo růst až do dosažení 75% konfluence. Před experimentem se nechaly buňky kultivovat v malém množství séra v kultivačním médiu DMEM s 0,1% BSA. Následující ráno se buňky promyly PBS a kultivační médium se nahradilo 150mM NaCl, 1,7 mM KC1, 0,9 mM CaCl2, K2HPO4 (hodnota pH je 7,4) a přidaly se experimentální sloučeniny nebo jejich vehikl (DMSO). Epidermální růstový faktor (EGF) nebo jeho vehikl (0,01% BSA) se ředil testovacím pufrem (obsahující testovanou sloučeninu nebo vehikl) na konečnou koncentraci 2,5 ng/ml. Po inkubaci trvající 15 minut se buňky promyly dvakrát chlazeným PBS a lyžovaly se v 50 mM Tris-HCl, pH7,4, 150 mM NaCl, 0,25% deoxycholát sodný, 1% NP40, 1 mM EGTA, 1 mM PMSF, 1 mM Na3VO4, 1 mM NaF, 1 μg/ml aprotinu, leupetinu a pepsatinu. Lyžované buňky se čeřily centrifugací při 12 000 ot./min. a v supernatantech se odhadla koncentrace proteinu. Celkový lyzát buněk (přibližně 20 μρ) se zahřál se 2x koncentrovaným vzorkovým pufrem pro SDS-PAGE po dobu 3 minut a nanesl se do 7,5% gelu SDS-PAGE spolu se markerovým proteinem Amersham, který slouží jako standard molekulové hmotnosti.
Po dokončení SDS-PAGE se proteiny přenesly na membránu Immobilon-P a provedla se Westernová analýza inkubací blotu s antifosfotyrosinovou protilátkou. Membrána se vyvinula systémem „zvýšená chemiluminiscence (ECL)a výsledky jsou zobrazeny na obrázku č. 7.
Sloučenina 15 nezvýšila fosforylaci EGFR v přítomnosti nebo absenci EGF. Použitím modifikovaného protokolu, který je dobře znám v oboru, stejně jako vhodných buněčných typů se zjistilo, že sloučenina 15 nezvyšuje fosforylaci receptorů růstového faktoru typu 1 podobného inzulínu (IGF-1) nebo
106 růstového faktoru získaného z destiček (PDGF) bud v nepřítomnosti nebo v přítomnosti jejich endogenních ligandů (IGF-1 a PDGF) .
Příklad 7: Stanovení množství glukózy v krvi u myši db/db
Přijatelný model cukrovky typu 2, který se použil ke stanoveni potenciální anti-diabetické aktivity sloučenin je myš db/db. Myši db/db staré sedm až devět týdnů (Jackson Laboratories, BAR Harbor, Maine) se použily ke studiu účinků sloučenin na množství glukózy v krvi. Zvířata se chovala v cyklu 12 hodin noc a 12 hodin den a experimenty se začaly bezprostředně po období noci (7:00 a.m.). Krmení se odstranilo a vrátilo se až v období po konečném měření množství glukózy v krvi.
Inzulin (0,5 U/ml, Humulin R., Katalog HI-201, Lilly, Indianapolis, Indiana) se připravil ředěním 100 U/ml zásobního roztoku inzulínu v PBS v poměru 1:200 (fyziologický roztok pufrovaný fosforečnanem, Gibco, BRL) . Sloučeniny se připravily buď v PBS nebo 20 % DMSO v PBS.
Pět z 10-ti zvířat (průměrná hmotnost 40 až 50 g) se použily při každém léčeném stádiu onemocnění. Zvířatům se subkutánní injekcí zavedlo buď 0,01 jednotek inzulínu v PBS nebo samotný PBS a pak se intraperitoneálně zavedlo 0,1 ml sloučeniny nebo jejího vehiklu.
Vzorky krve se odebíraly 0 minut, 15 minut, 30 minut, 60 minut, 120 minut a 240 minut po aplikaci léku nebo vehiklu z ocasní žíly. Měření glukózy se provedlo pomocí zařízení „Glucometer a „Glucose strips (Bayer).
Výsledná data jsou zobrazena na obrázku č. 8 a 9. Na obrázku č. 8 množství glukózy v krvi v různých časových bodech jsou zobrany v návaznosti na injekce, kterými se zavedlo pouze PBS nebo sloučenina 15 a inzulin v PBS. Množství glukózy v krvi se vyjadřuje jako procento hodnot v čase 0. Obrázek č. 9 zobrazuje účinek samotné sloučeniny 15 (bez přidaného
107 inzulínu) na množství glukózy v krvi u myší db/db. Množství glukózy v krvi v různých časových bodech, které následují po zavedení sloučeniny 15 injekcí myším db/db spolu s vehiklem (kterým je DMSO) a inzulín v PBS, je zobrazeno na obrázku 9. Také se pro porovnání znázorňuje množství glukózy v krvi v různých časových bodech po injekci, kterou se zavedlo samotné PBS. Z těchto dat je možné spatřit, že sloučenina 15 působí způsobem závislým na inzulínu, přičemž sníží množství glukózy v krvi.
Příklad 18: Snížení glukózy, inzulínu a triglyceridů v krvi v modelu myší ob/ob cukrovky typu II
Jiný standardní model cukrovky typu II je myš ob/ob. Samice myši ob/ob (C57 BL/6J-ob) se umístily po třech až pěti do klece s volným přístupem ke standardnímu krmení pro hlodavce. Po jednom týdnu se stanovila jediná dávka sloučeniny 15 (30 mg/kg, p.o.). Sloučenina 15 produkovala 13% snížení množství glukózy v krvi, 42% snížení množství inzulínu v plazmě a 15% snížení množství triglyceridů v plazmě. Průvodní snížení množství glukózy a inzulínu odpovídá snížení rezistence na inzulín. Výsledky jsou zobrazeny na obrázku č. 10.
Příklad 19: Stanovení množství glukózy v krvi v modelu krys STZ/HFD pro cuktrovku typu 2
Reprezentativní sloučeniny se také profilovaly u geneticky normálních krys, které se krmily krmením s vysokým obsahem tuku, léčbou nízkou dávkou streptozotocinu (STZ/HFD). Tento režim léčby vytváří rezistenci na inzulín i hyperglykemii, kterou je možné spatřit u cukrovky typu II. Samci krys CD (Jackson Labs, Bar Harbcr ME) se udržovaly podle předpisů NIH po dvou jedincích v kleci a krmily standardním laboratorním krmením (Tekland laboratory Diets, James Grain, San Jose, CA) nebo stejným krmením doplněným čokoládovými tyčinkami,
108 cukrovím a bramborovými lupínky, takže jejich krmení nakonec obsahovalo 30 % tuku (HFD, krmení s vysokým obsahem tuku). Po dvouch týdnech krmení se zvířatům aplikovala injekce s čerstvě připraveným streptozytocinem (35 mg/kg, i.p.) a pokračovalo se ve krmení HFD. V této studii se dále použily zvířata jejichž množství glukózy v krvi dosáhlo 190 až 380 mg/dl. Nakonec 12ti hodinového cyklu světlo/tma a právě před experimentem se zvířata přestěhovala do nové klece bez přístupu ke krmení v období čtyř hodin po léčbě. Žaludeční sondou se zavedla sloučenina nebo její vehikl (PBS) a krev se zkoumala podle protokolu IACUC. Mnosžtví glukózy se stanovilo použitím zařízení Glucometer Elitě (Bayer, Elkhart, IN).
Sloučenina 15 vykazuje snížení množství glukózy v krvi začínající jednu hodinu po aplikaci a přetrvávající po celých šest hodin po experimentu (obrázek č. 11). Snížení bylo maximální (20 %) čtyři hodiny po aplikaci sloučeniny 15. Síla jiných sloučenin v tomto modelu je zobrazena v tabulce č. 13.
Tabulka č. 13:
Snížení množství glukózy v krvi u krysího modelu STZ/HFD po orální aplikaci sloučeniny (30 mg/kg). Výsledky jsou zobrazeny jako maximální snížení v období, kdy k němu dojde.
Sloučenina č. | % snížení glukózy v krvi/čas (hod.) |
41 | 20/4 |
13 | 20/1 |
29 | 18/6 |
48 | 24/2 |
93 | 25/4 |
Příklad 20: Fosforylace v krysích svalech
Sval je zvláště důležitá tkáň pro pohlcení glukózy z krve jako odezva na stimulaci receptorů inzulinu. Aktivace receptorů inzulinu ve svalech je proto důležitý faktor při
109 řízení množství glukózy v krvi. Krysám STZ/HFD připraveným způsobem jako v příkladu 18 se podala orálně dávka sloučeniny 15 (30 mg/kg) a v různých časových okamžicích (30 minut, 60 minut, 120 minut, 180 minut, 240 minut, 360 minut) se odebral vzorek svalů a homogenizoval se v extrakčním pufru (50 mM Tris-HCl, pH7,4, 150 mM NaCl, 0,25% deoxycholát sodný, 1%
NP40, 1 mM EGTA, 1 mM PMSF, 1 mM Na3VO4, 1 mM NaF, 1 μρ/πιΐ aprotinu, leupetinu a pepsatinu. Tkáňový homogenát se centrifugoval při 12 K po dobu 30 minut při teplotě 4 °C a supernatant se uschoval. Stejné množství proteinu z každého vzorku se imunologicky sráželo s protilátkou proti receptoru inzulínu po dobu 2 hodin při teplotě 4 °C a pak následovala inkubace další hodinu s agarovými částicemi s proteinem G. Imunokomplexy se promyla třikrát extrakčním pufrem a vzorky se povařily v 2x koncentrovaném nanášecím pufru po dobu 5 minut při teplotě 100 °C. Vzorky se rozdělily v 7,5% gelu SDS-PAGE spolu s markerovým proteinem od firmy Amersham, který se použil jako standard molekulové hmotnosti.
Po dokončení SDS-PAGE se proteiny přenesly na membránu Immobilon-P a provedla se Westernová analýza inkubací blotu s antifosfotyrosinovou protilátkou. Membrána se vyvinula systémem „zvýšená chemiluminiscence (ECL). Na obrázku č. 12 je zobrazeno, že sloučenina 15 produkuje zvýšení fosforylace receptoru inzulínu, což odpovídá průběhu snížení množství glukózy v krvi (obrázek č. 11).
Příklad 21: Více dávek u myší db/db
Sedm až osm týdnů starým samcům myší (Jackson Laboratories, bar Harbor, Maine) se aplikovala sloučenina 15 (56 mg/kg, p.o.) nebo ekvivalentní množství vehiklu (PBS), což se popisuje v příkladu 17, denně po dobu tří dní. Vzorky krve se odebraly podle protokolu IACUC (z ocasní žíly) bezprostředně před každou dávkou nebo o tři hodiny později. Množství glukózy v krvi se měřilo použitím zařízení Glukometer
110
Elitě (Bayer, Elkhart, IN) . Množství glukózy v krvi vykazuje malou změnu dvě hodiny po aplikaci PBS (obráezek č. 13). Naopak sloučenina 15 snížila množství glukózy dvě hodin po aplikaci každý ze tří dní o 14 až 29 %.
Příklad 22: Více dávek u krys STZ/HFD
Krysy STZ/HFD se připravily způsobem popsaným v příkladu
19. Sloučenina 15 nebo ekvivalentní množství vehiklu (PBS) se denně aplikovalo orální cestou v dávce 30 m/kg. Krevní vzorky se odebraly podle protokolu IACUC (z ocasní žíly) bezprostředně po každé dávce a o 4 až 6 hodin (pouze první den) později. Množství glukózy v krvi se měřilo použitím zařízení Glucometer Elitě (Bayer, Elkhart, IN) . Množství glukózy v krvi u skupiny myší, kterým se aplikoval vehikl kleslo v průběhu experimentu stejně jako u zvířat, které se zotavily z nízké dávky STZ (zobrazeno na obrázku č. 14). Aplikace sloučeniny 15 snížila množství glukózy v krvi pod hodnotu, která odpovídá skupině ošetřené vehiklem 6 hodin po aplikaci a toto snížení přetrvávalo po zbývající tři dni.
Příklad 23: Akutní toxicita
Samcům myší db/db (p.i.) a samcům krys CD (p.o.) se aplikovala sloučenina 15 v PBS v dávce 300 mg/kg, která je přibližně 10 krát vyšší než je účinná dávka. Akutní toxicita se nezaznamenala.
Příklad 24: Amesův test (sloučenina 4)
U sloučeniny 4 se testovala schopnost způsobovat mutace v histidinovém operonu mikroorganizmu Salmonella typhimurium kmen TA89, TA100, TA1535 a TA1537 a v tryptofanovém operonu mikroorganizmu Escherichia coli kmen WP2uvrA. To reprezentuje standardní testy mutagenního potenciálu sloučenin a kolektivně se nazývají Amesovy testy. Sloučeniny se testovaly v netoxických dávkách (50 až 5 000 μg/destičku) v nepřítomnosti
111 exogenní aktivace a v přítomnosti indukovaných kofaktorů S-9 plus získaných z krysích jater. V podmínkách této studie sloučeniny nevyvolaly žádné podstatné zvýšení počtu revertovaných kolonií libovolného z testovaných kmenů a proto se považují za negativní v případě testu inkorporace mutace provedeném pro typhimurium/Escherichia coli.
mikroorganizmy
Salmonella
Příklad 25: Interakce P450
Hlavní dráha eliminace léků z těla, což může eliminovat jejich účinnost, je systém cytochromu P450 v játrech. Sloučenina 15 neinhibuje katalytickou aktivitu lidských cytochromu P450, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4. Navíc sloučeniny 15, 53 a 48 nebyly metabolizovány jaterními mikrosomy po jedné hodině inkubace.
Příklad 26: Příprava orálních farmaceutických prostředků prostředky v pevné formě
Farmaceutické prostředky vhodné pro orální aplikaci se připravily kombinací následujících látek:
% (hmotnostní) sloučenina podle vynálezu 10 % stearát hořečnatý 0,5 % škrob 2,0 % celulóza 1,0 % mikrokrystalická celulóza 86,5 %
Směs se může stlačit do tablet nebo naplnit do pevných želatinových kapsulí. Tablety se mohou potáhnout suspenzí, která tvoří film (například celulóza HPM), pigmentem (například dioxid titanu) a například diethylftalátu. Film se vysuší odpařením rozpouštědla. Potah může tvořit 2,0 % až 6,0 % hmotnosti tablety, přičemž se upřednostňuje přibližně 3,0 %.
112
Příklad 27: Příprava orálních farmaceutických prostředků kapsule
Farmaceutický prostředek sloučeniny podle vynálezu vhodný pro orální aplikaci se může připravit kombinací následujících látek:
% (hmotnostní) sloučenina podle vynálezu 20 % polyethylenglykol 80 %
Farmaceutické prostředky jsou dispergovány nebo rozpuštěny v kapalném nosiči a jestliže je to nutné přidá se zahušťovací činidlo. Formulace se pak plní vhodnou technologií do měkkých želatinových kapsulí.
Příklad 28: Farmaceutické prostředky pro parenterální aplikaci
Farmaceutický prostředek vhodný pro parenterální aplikaci se může připravit kombinací následujících látek:
Preferované množství sloučenina podle vynálezu 1,0 % fyziologický roztok 99,0 %
Roztoky se sterilizují a uzavírají se do sterilních kontejnerů.
Příklad 29: Distribuce sloučeniny [14C]-15 po orální aplikaci
Krysám STZ/HFD ošetřeným způsobem popsaným v příkladu 19 se aplikovala jediná orální dávka 30 mg/kg sloučeniny [14C]-15 značené 50 μϋί 14C připraveného způsobem jako v příkladu 11A. 0 dvě hodiny později se zvířata usmrtila a získalo se 200 mg vzorků různých tkání podle protokolu IACUC. Vzorky tkání se homogenizovaly a jejich obsah radiaktivity se měřil na scintilačním počítači. Nejvyšší množství radioaktivity se zjistilo v pankreasu, játrech a v stehením svalu. Tyto hodnoty
113 odpovídají hodnotám koncentrace sloučeniny 15 přibližně 780 nM, 200 nM a 175 nM. Tyto koncentrace jsou dostatečné k produkci fosforylace receptoru inzulínu in vitro. Nižší množství radioaktivity, které indikuje 50 nM až 100 nM koncentrace sloučeniny, se zjistilo v abdominálním svalu, v tuku, ledvině a v slezině. Množství radiaktivity v krvi nebylo vyšší než jsou hodnoty pozadí.
Claims (50)
1. Sloučenina obecného vzorce I linker (i) kde symbol R1 a R2 jsou substituenty na kruzích A a jsou nezávisle na sobě -SO2NR72, -C(O)NR72, -NR7SO2R7, -NR7C(O)R7, -SO2OR7, -C(O)OR7, -SO2R7 nebo -OC (0) R7, symbol R3 a R4 jsou nezávisle vodík nebo nižší alkyl nebo symbol R3 a R4 může být společně -(CH2)2~, -(CH2)4- nebo symbol R3 a R4 může být elektronový pár, symbol R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, substituovaný alkyl, kyanoskupina, haloskupina, nitroskupina, -SR8, -C(O)R8, -SOZOR8, -OSO2R8, -SO2NR82, -NR8SO2R8, -OC(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR82, -NR8C(O)R8, -0R8 nebo -NR82, každý symbol R7 a R8 je nezávisle vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklyl, substituovaný heterocyklyl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, každý symbol Y je nezávisle na sobě neinterferující substituent, který není spojen s naftalenovýcm kruhem přes azo nebo amidovou vazbu,
115 každý symbol x je nezávisle 0, 1 nebo 2 a linker spojuje uhlík oznečený jako „c a uhlík označený jako „d a je kde symbol K je kyslík, síra nebo NR* a symbol R* je vodík, kyanoskupina nebo nižší alkyl, kde symbol R* je vodík nebo nižší alkyl,
SR
SR*
R4 nebo -N μR3 kde symbol R* je vodík, kyanoskupina nebo nižší alkyl
SR nebo
NR3
116 kde symbol R* je kyanoskupina nebo nižší alkyl, a kde, jestliže symbol R1 a R2 jsou oba -SO2OH, pak :
(i) žádný symbol Y neznamená -SO2OH, (ii) ani jeden ze symbolů R5 a R6 není -SO2OR8 ani -OSO2R8 a (iii) symboly R5 a R6 se oba nevybraly ze skupiny obsahující hydroxyskupinu a vodík, pokud alespoň jeden (Y)x je (Y')x-, kde symbol x' je 1 nebo 2 a symbol Y' je haloskupina nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl ve formě jednotlivého stereoisomery nebo směsi stereoisomerů.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které každý symbol x je 0.
3. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 nebo 2, kde symbol K je N-R*, síra nebo S-R*.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde symbol K je síra nebo S-R*.
5. Sloučenina podle libovolnéh z nároků 1 nebo 2, kde symbol R1 je v poloze 7 naftalenového kruhu a symbol R2 je v poloze 2 naftalenového kruhu.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde symbol K je kyslík.
7. Sloučenina podle nároku 6, kde symbol x je 0.
8. Sloučenina podle libovolného z nároků 6 nebo 7, kde symbol
R1 je v poloze 7 naftalenového kruhu a symbol R2 je v poloze
2 naftalenového kruhu.
9. Sloučenina podle libovolného z nároků 5 nebo 8, kde každý symbol Y je nezávisle na sobě alkyl, substituovaný alkyl, kyanoskupina, haloskupina, nitroskupina, -SR9, -OR9 nebo
-NR92 a každý symbol R9 je nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl nebo substituovaný nižší alkyl.
10. Sloučenina podle nároku 9, kde každý symbol Y je nezávisle na sobě nižší alkyl, halo-nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, kyanoskupina, haloskupina, nitroskupina, aminoskupina nebo hydroxyskupina.
11.Sloučenina podle nároku 10, kde
117 symbol R1 a R2 jsou nezávisle na sobě -SO2R10, -C(O)OR10,
-SO2NRuR10, -C(O)NRuR10, -OSO2R10, -OC(O)OR10, -NR11SO2R10 nebo -NRnC (0) OR10, každý symbol R10 je nezávisle na sobě alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklyl, substituovaný heterocyklyl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, každý symbol R11 je nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl.
12. Sloučenina podle nároku 11, kde symboly R1 a R2 jsou nezávisle na sobě -SO2NHR10 nebo -NHSO2R10.
13 Sloučenina podle nároku 11, kde každý symbol R10 je nezávisle na sobě aryl, heteroaryl, aryl(nižší)alkyl nebo heteroaryl(nižší)alkyl.
14. Sloučenina podle nároku 11, kde každý symbol R10 je nezávisle na sobě substituovaný alkyl, substituovaný aryl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heterocyklyl nebo substituovaný heteroaryl, alespoň jeden ze substituentu na R je R , každý symbol R12 je nezávisle na sobě -SO2OR13, -C(O)OR13, -SO2NR132, -C(O)NR132, hydroxyskupina, triazolyl, tetrazolyl, hydroxyisoxazolyl, zbytek kyseliny fosforečné nebo fosfonátový zbytek a každý symbol R13 je nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl.
15. Sloučenina podle nároku 14, kde symbol R10 je substituovaný aryl.
16. Sloučenina podle nároku 15, kde symbol R10 je substituovaný fenyl.
17. Sloučenina podle nároku 14, kde každý symbol R12 je nezávisle na sobě -C(O)OR13, -C(O)NR132, hydroxyskupina, triazolyl, tetrazolyl, hydroxyisoxazolyl, zbytek kyseliny fosforečné nebo fosfonátový zbytek.
118
18. Sloučenina podle nároku 17, kde každý symbol R12 je -C(O)OR13, hydroxyskupina, triazolyl, tetrazolyl, hydroxyisoxazolyl nebo zbytek kyseliny fosforečné.
19. Sloučenina podle nároku 14, kde každý symbol R12 je nezávisle na sobě -SO2OR13, -SO2NR132.
20. Sloučenina podle nároku 19, kde symbol R12 je -SO2OR13.
21. Sloučenina podle libovolného z nároků 6 nebo 7, kde symbol R1 je -SO2OR10, -C(O)OR10, -SO2NRnR10, -C (O) NRnR10,
-OSO2R10, -C(O)OR10, -NR11SO2R7 nebo -NR11C (O) R10, symbol R2 je -SO2NRn2, -C(O)NRn2, -SO2ORn nebo -C(O)ORn, každý symbol R10 je nezávisle na sobě alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl, heterocyklyl, substituovaný heterocyklyl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl a každý symbol R11 je nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl.
22. Sloučenina podle libovolného z nároků 6 nebo 7, kde symboly R1 a R2 jsou nezávisle na sobě -C(O)NR72 nebo -C(O)OR7a každý symbol R7 je nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl.
23. Sloučenina podle libovolného z nároků 6 nebo 7, kde symboly R1 a R2 jsou nezávisle na sobě -SO2NR72 a -SO2OR7 a každý symbol R7 je nezávisle na sobě vodík nebo nižší alkyl.
24. Sloučenina podle nároku 23, kde symbol R1 a symbol R2 jsou -SO2OH.
25. Sloučenina podle libovolného z nároků 6 nebo 7, kde symbol R5 a R6 jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl, substituovaný alkyl, kyanoskupina, haloskupina, nitroskupina, -SR8, -OR8 nebo -NR82 a každý symbol R8 je nezávisle na sobě vodík, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, aryl, substituovaný aryl, aryl(nižší)alkyl, substituovaný aryl(nižší)alkyl, heteroaryl(nižší)alkyl, substituovaný heteroaryl(nižší)alkyl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl.
119
26. Sloučenina podle nároku 24, kde symbol R5 a R6 jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, halo-nižší alkoxyskupina, kyanoskupina, haloskupina, aminoskupina, nitroskupina nebo hydroxyskupina.
27. Sloučenina podle nároku 14, kde symbol R12 -C(O)OR13.
28. Sloučenina podle nároku 14, kde symbol R12 je -C(O)OR13 nebo -SO2OR13 a měl by sousedit na arylovém, heteroarylovém nebo heterocyklylovém kruhu se substituentem, jako je chloroskupina nebo hydroxyskupina.
29. Sloučenina podle nároku 19, kde symbol R12 je -SO2OR13 a měl by sousedit na arylovém, heteroarylovém nebo heterocyklylovém kruhu se substituentem, jako je chloroskupina nebo hydroxyskupina.
30. Sloučenina podle libovolného z nároků 17 a 18, kde symbol R12 je -C(O)OR13 a měl by sousedit na arylovém, heteroarylovém nebo heterocyklylovém kruhu se substituentem, jako je chloroskupina nebo hydroxyskupina.
alkyl, nižší thioskupina,
31. Sloučenina podle nároků 20 a 27, kde by symbol R měl sousedit na arylovém, heteroarylovém nebo heterocyklylovém kruhu se substituentem, jako je chloroskupina nebo hydroxyskupina.
32. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 nebo 6, která je symetrická.
33. Sloučenina podle nároku 1, kterou je methyl-2-chloro-5--[ ({7-[ ({[7- ({[4-chloro-3- (methoxykarbonyl) fenyl]amino}sulfonyl) (2-naftyl)]amino}thioxomethyl)amino] (2-naftyl}sulfonyl) amino]benzoát nebo methyl-5- ({[7- ( (1Z) -l-aza-2-{[7- ({[4-chloro-3- (methoxykarbonyl) fenyl]amino}sulfonyl) (2-naftyl) ]amino}-2-methylthiovinyl) (2-naftyl) ]sulfonyl}amino)-2-chlorobenzoát
34. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 nebo 6, kterou je 3-{[(7-{[N- (7-{[(3-sulfofenyl) amino]sulfonyl}-2-naftyl) karbamoyl]amino}-2-naftyl) sulfonyl]amino}benzensulfonová kyselina, 3-{[ (4-hydroxy-7-{[N- (5-hydroxy-7-{[ ( 3-sulfof enyl) amino]sulfo120 nyl} (2-naftyl) ) karbamoyl]amino}-2-naftyl) sulf onyl]amino}benzensulfonová kyselina, 4-{[ (7-{[N- (7—{[ (4-sulfofenyl) amino]sulfonyl}-2-naftyl) amino]karbonylamino}-2-naftyl) sulfonyl]amino}benzensulfonová kyselina, methyl-4- ({[7- ({N-[7- ({[4-me thoxykarbonyl) fenyl]amino}sulfonyl) -2-naftyl]karbamoyl}amino) -2 -naftyl]sulfonyl}amino) benzoát, 4 —{[(7 —{[(7 —{[ (4-karboxyfenyl) amino]sulfonyl}-2-naftyl) amino]karbonylamino}-2-naftyl) sulfonyl]amino}benzoová kyselina, methyl-4-{[ (4-hydroxy-7- ({N-[5-hydroxy-7- ({[4- (methoxykarbonyl) fenyl]amino}sulfonyl) (2-naftyl]karbamoyl}amino)-2-naftyl)sulfonyljamino)benzoát,
4 —{[(7 —{[(7 —{[ (4-karboxy f enyl) amino]sulfonyl}-5-hydroxy (2-naftyl) )amino]karbonylamino}-4-hydroxy-2-naftyl)sulfonyl]amino}benzoová kyselina, 3-{[ (7-{[N-(7-{[ (3-karboxy-2-hydroxyf enyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) karbamoyljamino} (2-naftyl) ) sulfonyl]amino}-2-hydroxybenzoová kyselina, 5-{[ (7-{[N- (7-{[ (3-keirboxy-4-hydroxyfenyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) karbamoyljamino} (2-naftyl))sulfonyl]amino}-2-hydroxybenzoová kyselina, methyl-3- ({[7- ({[7- ({[ (3- (methoxykarbonyl) fenyl]amino}sulfonyl) -2-naftyl) karbamoyl]amino}-2-naftyl]amino}karbonylamino) -2-naft yljsulfonyl}amino)benzoát, 3-{[(7-{[(7 - ({[3-karboxyfenyl) arriino]sulfonyl}-2-naftyl) ) amino]karbonylamino}-2-naftyl) sulfonyl]amino}benzoová kyselina, methyl-3- ({[ (4-hydroxy-7- ({[ (5-hydroxy-7- ({[ (3- (methoxykarbo-nyl) fenyljami no} sulfonyl) (2-naftyl) Jamino}karbonylamino) -2-naf-tyl]sulfonyl}amino)benzoát, 3-{[(7-{[(7-{[ (3-karboxy fenyl) aminojsulfonyl}-5-hydroxy (2-naftyl))amino]karbonylamino}-4-hydroxy-2-naftyl)sulfonyljamino}benzoová kyselina, 5-{[ (7-{[N-(7-{[ (3-karboxy-4-hydroxyfenyl) amino]sulfonyl}-5-hydroxy (2-naftyl) ) karbamoyl]amino}-4-hydroxy (2-naftyl) sulfonyl]amino}-2-hydroxybenzoová kyselina,
121
5-{[ (7 —{[N— (7-{[ (3-karboxy-4-chlorofenyl) amino]sulfonyl}-2-naftyl) ) karbamoyl]amino}-2-naftyl) sulfonyl]amino}-2-chlorobenzoová kyselina, 5-{[ (7-{[N- (7-{[ (3-karboxy-4-chlorofenyl) aminojsulfonyl}-5-hydroxy (2-naftyl) ) karbamoyljamino}-4-hydroxy (2-naftyl) sulf onyl]amino}-2-chloroben-zoová kyselina, methyl-2-hydroxy-5- ({[7-{[ (7 - ({[ (4-hydroxy-3- (methoxykarbonyl) fenyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) jamino}karbonylamino) (2-naftyl)jsulfonyljamino) benzoát, methyl-2-chloro-5-[ ({7—[({[7- ({[4-chloro-3- (methoxykarbonyl) fe-nyljaminojsulfonyl) (2-naftyl) jaminojthioxo methyl) amino] (2-naf-tyl}sulfonyl) aminojbenzoát, N- (7- ({[3- (1H— -1,2,3,4-tetraazol-5-yl) fenyl) ami-nojsulf onyl} (2-naftyl) )){[(7- ({[ (3 - (1H-1,2,3, 4-te-traazol-5-yl) fenyl) aminojsulf onyl} (2-naftyl) ) aminojkarboxamid, N-(5-hydroxy-7-({[3- (1H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl) fe-nyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) ) 5-hydroxy-7-{[ (3-1H -1,2,3,4-tetraazol-5-yl) fenyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) aminojkarboxamid, N-[7- ({[3- (diethoxyfosforyl) fenyljaminojsulfonyl) (2-naftyl) ]{[ (7- ({[3- (diethoxyfosforyl) fenyljaminojsulfonyl (2-naftyl) jamino}karboxamid, N— (7— ({[3 — (ethoxy (hydroxyfosforyl) ) fenyl) jamino} sulfonyl) (2-naftyl) ]{[ (7- ({[(3- (ethoxy (hydroxy fosforyl) ) fenyl) ]amino}sulfonyl) (2-naftyl) jamino}karboxamid, 2-chloro-5- ({[7 - {[ (7-{[ (4-chloro-3-sulfofenyl) ami-nojsulf onyl} (2-naftyl) ) aminojkarbonylamino} (2-naftyl) ) sulfonyljaminojbenzensulfonová kyselina, 2-chloro-5-{[(7-{[(7-{[(4-chloro-3-sulfofenyl) aminojsulfonyl}-5-hydroxy (2-naftyl) ) aminojkarbonylamino}-4-hydroxy (2-naf-tyl) ) sulfonyljamino}benzensulfonová kyselina,
5-[ ({7-[3- (7-{[ (3-karboxy-4-hydroxyfenyl) aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) -2-oxoimidazolidinylj (2-naftyl) }sulfonyl) amino]-2-hydroxybenzoová kyselina, 5-{[ (7—[3—(7 —{[ (3-karboxy-4-chlorofenyl)aminojsulfonyl} (2-naftyl) ) -2-oxoimidazolidinyl]-2-naftyl) }sulfonyl) amino]-2-chlorobenzoová kyselina, 2-chloro-5-({[ (7-({N-(5122 hydroxy-7-{[ (3-sulfofenyl) amino]sulf onyl} (2-naftyl) ) karbamoyljamino} (2-naftyl) ) sulfonyl]amino}benzoová kyselina, 5-{[(7{[N- (7 — {[ (4-karboxyfenyl) amino]sulfonyl} (2-naftyl) karbamoyljamino}(2-naftyl))sulfonyl]amino}-2-chlorobenzoová kyselina a 5-{[ (7-{[N- (7-{[ (3-karboxyfenyl) amino]sulfonyl} (2-naftyl) karbamoyl]amino} (2-naftyl) ) sulfonyl]amino}-2-chlorobenzoová kyselina nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.
35. Farmaceutický prostředek pro léčbu stádia onemocnění savce vybraného ze skupiny zahrnující hyperglykemii, cukrovku typu I a II, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(a) terapeuticky účinné množství sloučeniny podle libovolného z nároků 1 až 34 a (b) alespoň jeden farmaceuticky přijatelný ekcipient.
36. Způsob stimulce kinázové aktivity receptoru inzulinu, vyznačující se tím, že zahrnuje kontakt receptoru inzulinu nebo jeho kinázové části se sloučeninou podle libovolného z nároků 1 až 34 v množství dostatečném pro stimulaci kinázové aktivity receptoru inzulínu.
37. Způsob aktivace receptoru inzulinu, vyznačuj ící se t í m, ž e zahrnuje kontakt receptoru inzulinu nebo jeho kinázové části se sloučeninou podle libovolného z nároků 1 až 34 v množství dostatečném pro aktivaci receptoru inzulinu.
38. Způsob stimulace pohlcení glukózy do buněk vykazujících receptor inzulinu, vyznačující se tím, že zahrnuje kontakt buněk se sloučeninou podle libovolného z nároků 1 až 34 v množství dostatečném pro stimulaci pohlcení glukózy do buněk.
39. Způsob léčby stádia onemocnění u savce vybraného ze skupiny zahrnující hyperglykemii, cukrovku typu I a II, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci terapeuticky účinného množství sloučeniny podle libovolného z nároků 1 až 34 nebo jejího farmaceuticky přijatelného prostředku savci.
123
40. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, ž e dále zahrnuje léčbu uvedeného stádia onemocnění savce další formou terapie.
41. Použití sloučeniny podle libovolného z nároků 1 až 34 při přípravě léčebného prostředku vhodného pro léčbu nebo prevenci stádia onemocnění vybraného ze skupiny zahrnující hyperglykemii, cukrovku typu I a II.
42. Způsob přípravy sloučeniny podle libovolného z nároků 1 až 34, vyznačující se tím, že zahrnuje (i) intermolekulární nebo intramolekulární kondenzaci sloučeniny obecného vzorce A se sloučeninou obecného vzorce B
WZN
R nebo adici sloučeniny obecného vzorce A se sloučeninou obecného vzorce B, kde aminoskupiny obecného vzorce A a B jsou v chráněné formě s aktivovaným bifunkčním činidlem, které poskytuje skupinu K=C-, kde symbol K má shora uvedený význam, kde symbol R1, R2, R3, R4, R5, R6, x a Y se definuje podle nároku 1, symbol X může být R3 nebo R4 a WZ může být S=C= nebo O=C= nebo W a Z může být R3 nebo R4, přičemž vzniká linker mezi sloučeninou obecného vzorce A a sloučeninou obecného vzorce B nebo (ii) chemické zpracování jednoho nebo více substituentů R1, R2, R5 a R6 nebo Y, kde uvedený substituent je zaměnitelný za jiný substituent R1, R2, R5 a R6 nebo Y nebo
124 (iii) zavedení substituentu R1, R2, R5 a R6 nebo Y do jednoho nebo obou naftalenových kruhů nebo (iv) odstranění ochranné skupiny nebo (v) úprava linkeru, aby se mohl uvedený linker přeměnit na jiný linker, (vi) tvorba solí nebo vnitřní přeměna nebo (vii) hydrolýza esteru nebo (viii) uvolnění volné kyseliny nebo báze sloučeniny podle nároku 1 nebo (ix) syntéza a separace stereoisoméru.
43. Použití sloučeniny podle libovolného z nároků 1 až 34 jako modelu pro získání a/nebo vývoj sloučenin, které vykazují funkci stimulace kinázové aktivity receptoru inzulinu, aktivaci receptoru inzulinu a stimulaci pohlcení glukózy.
44. Použití sloučeniny podle libovolného z nároků 1 až 34 pro léčbu cukrovky typu I a pozdního stádia cukrovky typu II, které zahrnuje společnou aplikaci uvedené sloučeniny s potencionálně sub-terapeutickou dávkou inzulinu, přičemž se dosáhne terapeutické účinnosti.
45. Způsob přípravy sloučenin, které napodobují funkci sloučenin podle libovolného z nároků 1 až 34, vyznačující se tím, že zahrnuje (i) stanovení schopnosti stimulovat kinázovou aktivitu receptoru inzulinu ve vztahu se sloučeninou podle libovolného nároku 1 až 34 a (ii) příprava uvedené testované sloučeniny, jestliže vykazuje stimulaci kinázové aktivity receptoru inzulinu.
46. Použití sloučeniny podle libovolného z nároků 1 až 34 při validizaci, optimalizaci nebo standardizaci biologických testů.
47. Radioaktivně značená sloučenina podle libovolného z nároků 1 až 34.
125
48. Sloučenina podle nároku 47, kterou je uC-4-methylfenyl-3-[ ({4-hydroxy-7-[ (N-{5-hydroxy-7-[ ({3-[ (4-methyl fenyl) oxy sulf onyl]fenyl}amino) sulfonyl] (2-naftyl) }karbamoyl) amino]-2-naftyl}sulfonyl)aminojbenzensulfonát.
49. Použití sloučeniny podle libovolného z nároků 47 nebo 48 jako diagnostického činidla při identifikaci a/nebo získání sloučenin, které mají funkci stimulace kinázové aktivity receptoru inzulínu, aktivace receptoru inzulínu a stimulace pohlcení glukózy.
50. Sloučenina podle libovolného z nároků 1 až 34 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl jako zesilovač pohlcení glukózy.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13612899P | 1999-05-26 | 1999-05-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20014153A3 true CZ20014153A3 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=22471427
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20014153A CZ20014153A3 (cs) | 1999-05-26 | 2000-05-25 | Sloučenina, její pouľití, způsob její přípravy a radioaktivně značená sloučenina, farmaceutický prostředek, způsob stimulace kinázové aktivity a způsob aktivace receptoru inzulinu |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6458998B1 (cs) |
EP (1) | EP1181271B1 (cs) |
JP (1) | JP2003500381A (cs) |
KR (1) | KR100746870B1 (cs) |
CN (1) | CN1364156A (cs) |
AR (1) | AR024109A1 (cs) |
AT (1) | ATE287394T1 (cs) |
AU (1) | AU776438C (cs) |
BR (1) | BR0011550A (cs) |
CA (1) | CA2374225A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20014153A3 (cs) |
DE (1) | DE60017554T2 (cs) |
EA (1) | EA006763B1 (cs) |
ES (1) | ES2233386T3 (cs) |
HK (1) | HK1046399A1 (cs) |
HU (1) | HUP0201306A3 (cs) |
IL (2) | IL146576A0 (cs) |
MX (1) | MXPA01012079A (cs) |
NO (1) | NO20015713L (cs) |
NZ (1) | NZ515743A (cs) |
PL (1) | PL352631A1 (cs) |
TR (1) | TR200103409T2 (cs) |
TW (1) | TWI234557B (cs) |
UA (1) | UA73738C2 (cs) |
WO (1) | WO2000071506A2 (cs) |
ZA (1) | ZA200109641B (cs) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7058589B1 (en) * | 1998-12-17 | 2006-06-06 | Iex Corporation | Method and system for employee work scheduling |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
EP1158985B1 (en) | 1999-01-13 | 2011-12-28 | Bayer HealthCare LLC | OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS |
EP1288199A4 (en) | 2000-04-28 | 2005-10-12 | Shionogi & Co | INHIBITORS OF MMP-12 |
ITTO20010950A1 (it) * | 2000-10-11 | 2003-04-09 | Telik Inc | Attivatori di recettori di insulina per il trattamento di disturbi metabolici in esseri umani che risultano dal trattamento di infezioni da |
US6528037B2 (en) | 2000-10-11 | 2003-03-04 | Telik, Inc. | Method for determining whether a compound is an insulin receptor kinase activator |
PE20021091A1 (es) * | 2001-05-25 | 2003-02-04 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion |
JP4636486B2 (ja) | 2002-02-11 | 2011-02-23 | バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション | 脈管形成阻害活性を有するアリール尿素 |
DE60327543D1 (de) | 2002-10-21 | 2009-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituierte tetraline und indane und ihre verwendung |
DK1636585T3 (da) | 2003-05-20 | 2008-05-26 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Diarylurinstoffer med kinasehæmmende aktivitet |
BRPI0412219B8 (pt) | 2003-07-23 | 2021-07-27 | Bayer Healthcare Llc | compostos ômega-carboxi aril difenil uréia fluoro substituídos e composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos |
IL160420A0 (en) * | 2004-02-16 | 2004-07-25 | Yissum Res Dev Co | Treating or preventing diabetes with cannabidiol |
NZ563131A (en) | 2005-04-28 | 2010-09-30 | Ajinomoto Kk | Tricyclic lactam compound as a hypoglycemic agent |
AU2012200933B2 (en) * | 2005-06-22 | 2015-04-30 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo [2, 3-B] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
MY153898A (en) * | 2005-06-22 | 2015-04-15 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
NZ567132A (en) * | 2005-09-09 | 2011-12-22 | Vertex Pharma | Bicyclic derivatives as modulators of voltage gated ion channels |
WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
MX2010000617A (es) | 2007-07-17 | 2010-05-17 | Plexxikon Inc | Compuestos y metodos para modulacion de cinasa, e indicaciones de estos. |
NZ594398A (en) | 2009-04-03 | 2014-03-28 | Plexxikon Inc | Propane-1-sulfonic acid (3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrol [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof |
KR20120102669A (ko) | 2009-11-06 | 2012-09-18 | 플렉시콘, 인코퍼레이티드 | 키나제 조정을 위한 화합물 및 방법, 및 이를 위한 적응증 |
US9624213B2 (en) | 2011-02-07 | 2017-04-18 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
TWI558702B (zh) | 2011-02-21 | 2016-11-21 | 普雷辛肯公司 | 醫藥活性物質的固態形式 |
US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH488212A (de) * | 1967-09-01 | 1970-03-31 | Ciba Geigy | Photographisches Material |
US4118232A (en) * | 1971-04-07 | 1978-10-03 | Ciba-Geigy Ag | Photographic material containing sulphonic acid group containing disazo dyestuffs |
CA985675A (en) * | 1971-04-07 | 1976-03-16 | Ciba-Geigy Ag | Azo dyestuffs, their manufacture and use |
US4051176A (en) * | 1976-05-10 | 1977-09-27 | American Cyanamid Company | Ureidophenylenebis(carbonylimino)dinaphthalenetrisulfonic acid compounds |
US4129591A (en) * | 1976-10-27 | 1978-12-12 | American Cyanamid Company | Ureida-phenylenebis(substituted imino)multianionic substituted dinaphthalene sulfonic acids and salts |
US4102917A (en) * | 1977-06-01 | 1978-07-25 | American Cyanamid Company | Substituted phenyl naphthalenesulfonic acids |
US4120891A (en) * | 1977-07-01 | 1978-10-17 | American Cyanamid Company | Ureylene naphthalene sulfonic acids |
US4132730A (en) * | 1977-07-29 | 1979-01-02 | American Cyanamid Company | Ureylene naphthalene sulfonic acids |
JPS58191772A (ja) * | 1982-05-06 | 1983-11-09 | Canon Inc | 記録液及びこれを用いたインクジェット記録方法 |
US4591604A (en) * | 1984-03-28 | 1986-05-27 | American Cyanamid Company | Method of inhibiting the complement system by administering multisulfonated naphthalene ureas |
DE19521589A1 (de) * | 1995-06-14 | 1996-12-19 | Bayer Ag | Polyfunktionelle Azoreaktivfarbstoffe |
DK0960335T3 (da) * | 1997-01-15 | 2005-06-20 | Telik Inc | Modulatorer af insulinreceptoraktivitet |
US5830918A (en) * | 1997-01-15 | 1998-11-03 | Terrapin Technologies, Inc. | Nonpeptide insulin receptor agonists |
US6140368A (en) * | 1997-05-05 | 2000-10-31 | The Regents Of The University Of California | Naphthols useful in antiviral methods |
-
2000
- 2000-05-20 TW TW089109745A patent/TWI234557B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-25 EP EP00936360A patent/EP1181271B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-25 BR BR0011550-9A patent/BR0011550A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-25 NZ NZ515743A patent/NZ515743A/en unknown
- 2000-05-25 CA CA002374225A patent/CA2374225A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-25 DE DE60017554T patent/DE60017554T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-25 US US09/579,279 patent/US6458998B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-25 CN CN00810853A patent/CN1364156A/zh active Pending
- 2000-05-25 MX MXPA01012079A patent/MXPA01012079A/es active IP Right Grant
- 2000-05-25 EA EA200101231A patent/EA006763B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-25 IL IL14657600A patent/IL146576A0/xx active IP Right Grant
- 2000-05-25 TR TR2001/03409T patent/TR200103409T2/xx unknown
- 2000-05-25 ES ES00936360T patent/ES2233386T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-25 KR KR1020017015133A patent/KR100746870B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-25 JP JP2000619763A patent/JP2003500381A/ja not_active Withdrawn
- 2000-05-25 AU AU51684/00A patent/AU776438C/en not_active Ceased
- 2000-05-25 PL PL00352631A patent/PL352631A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-25 UA UA2001129042A patent/UA73738C2/uk unknown
- 2000-05-25 CZ CZ20014153A patent/CZ20014153A3/cs unknown
- 2000-05-25 WO PCT/US2000/014644 patent/WO2000071506A2/en active IP Right Grant
- 2000-05-25 HU HU0201306A patent/HUP0201306A3/hu unknown
- 2000-05-25 AT AT00936360T patent/ATE287394T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-26 AR ARP000102572A patent/AR024109A1/es unknown
-
2001
- 2001-11-19 IL IL146576A patent/IL146576A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-22 ZA ZA200109641A patent/ZA200109641B/en unknown
- 2001-11-23 NO NO20015713A patent/NO20015713L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-08-26 HK HK02106271A patent/HK1046399A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-09-06 US US10/237,583 patent/US7071231B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20014153A3 (cs) | Sloučenina, její pouľití, způsob její přípravy a radioaktivně značená sloučenina, farmaceutický prostředek, způsob stimulace kinázové aktivity a způsob aktivace receptoru inzulinu | |
JP2018188449A (ja) | ピラゾール−アミド化合物およびその医薬用途 | |
US7109203B2 (en) | Sulfonamide derivatives | |
KR20010075150A (ko) | aP2 억제제 또는 조합을 사용하여 당뇨병을 치료하는 방법 | |
WO2018053373A1 (en) | Uses of satl-inducible kinase (sik) inhibitors for treating osteoporosis | |
US20180369196A1 (en) | PPARG Modulators for the Treatment of Osteoporosis | |
US6653321B1 (en) | Naphthylsulfonic acids and related compounds as glucose uptake agonists | |
JP2023518262A (ja) | Phd阻害剤化合物、組成物、及び使用 | |
EP1315695B1 (en) | Benzene tricarboxylic acid amides as insulin receptor activators | |
AU2001288891B2 (en) | Benzene tricarboxylic acid amides as insulin receptor activators | |
AU2001288891A1 (en) | Benzene tricarboxylic acid amides as insulin receptor activators |