DE69533900T2 - Substituierte 6(4)-Benzyloxypyrimidine - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 6(4)-Benzyloxypyrimidine, pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen umfassen, und Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen. Die betreffenden Verbindungen sind besonders nützlich zum Inaktivieren des menschlichen DNA-Reparaturproteins O6-Alkylguanin-DNA-Alkyltransferase.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Inaktivierung des menschlichen DNA-Reparaturproteins O6-Alkylguanin-DNA-Alkyltransferase (AGT) durch O6-Benzylguanin führt zu einer drastischen Steigerung der zytotoxischen Reaktion von menschlichen Tumorzellen und Tumorxenotransplantaten auf chemotherapeutische Wirkstoffe, deren Wirkungsmechanismus die Modifikation von DNA-Guanin-Resten an der O6-Position einbindet (Dolan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 5368–5372 (1990); Dolan et al., Cancer Res. 51, 3367–3372 (1991); Dolan et al., Cancer Commun. 2, 371–377 (1990); Mitchell et al., Cancer Res. 52, 1171–1175 (1992); Friedman et al., J. Natl. Cancer Inst. 84, 1926–1931 (1992); Felker et al., Cancer Chem. Pharmacol. 32, 471–476 (1993); Dolan et al., Cancer Chem. Pharmacol. 32, 221–225 (1993); Dolan et al., Biochem. Pharmacol. 46, 285–290 (1993)). Die AGT-Inaktivierungsaktivität zahlreicher O6-Benzylguaninanaloga wurde mit dem Ziel verglichen, Informationen über die Typen von Substituentengruppen und die Stellen, an denen sie an O6-Benzylguanin angebunden werden könnten, ohne seine AGT-Inaktivierungsaktivität signifikant zu verändern, zu erhalten (Moschel et al., J. Med. Chem. 35, 4486–4491 (1992); Chae et al., J. Med. Chem. 37, 342–347 (1994)). Während diese Studien zur Herstellung einer Vielzahl von Analoga führten, die so potent wie oder etwas weniger potent als O6-Benzylguanin waren, war keines dieser Analoga besser als O6-Benzylguanin.
  • Somit bleibt ein Bedarf an zusätzlichen Verbindungen bestehen, die in der Lage sind, die chemotherapeutische Behandlung von Tumorzellen bei Säugetieren mit einem antineoplastischen Alkylierungsmittel zu verstärken, das zytotoxische Läsionen an der O6-Position von Guanin verursacht. Die vorliegende Erfindung stellt solche Verbindungen und damit verbundene pharmazeutische Zusammensetzungen sowie Behandlungsmethoden bereit. Diese und andere Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung sowie zusätzliche Eigenschaften eben dieser werden anhand der hierin bereitgestellten Beschreibung der Erfindung einsichtig werden.
  • KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt 4(6)-substituiertes 2-Amino-5-nitro-6(4)-benzyloxypyrimidin- und 2-Amino-5-nitroso-6(4)-benzyloxypyrimidin-Derivate, für die erkannt wurde, dass sie wirksame AGT-Inaktivatoren sind, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Derivate umfassen, gemeinsam mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger bereit. Die vorliegende Erfindung stellt weiters ein Verfahren zur Verbesserung der chemotherapeutischen Behandlung von Tumorzellen bei Säugetieren mit einem antineoplastischen Alkylierungsmittel bereit, das zytotoxische Läsionen an der O6-Position von Guanin verursacht, indem eine wirksame Menge eines der zuvor genannten Derivate oder eines 5-substituierten 2,4-Diamino-6-benzyloxypyrimidins an ein Säugetier und eine wirksame Menge eines antineoplastischen Alkylierungsmittels, das zytotoxische Läsionen an der O6-Position von Guanin verursacht, verabreicht wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel II
    Figure 00020001
    bereit, worin R1 NO2 oder NO und R2 ein Substituent ist, der aus der aus Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, Thiol, C1-C4-Alkylthio, Trifluormethylthio, C1-C4-Thioacyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, C1-C4-Acyloxy, C1-C4-Aminoalkyl, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, Trifluormethylamino, Ditrifluormethylamino, Aminomethansulfonyl, Amino-C1-C4-Alkylcarbonyl, Aminotrifluormethylcarbonyl, Formylamino, Nitro, Nitroso, C1-C4-Alkyldiazo, C5-C6-Aryldiazo, Trifluormethyl, C1-C4-Halogenalkyl, Cyanomethyl, C1-C4-Cyanoalkyl, Cyano, C1-C4-Alkyloxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, Phenyl, Phenylcarbonyl, Formyl, C1-C4-Alkoxymethyl, Phenoxymethyl, C2-C4-Vinyl, C2-C4-Ethinyl und SOnR', worin n = 0, 1, 2 oder 3 und R' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl ist, bestehenden Gruppe ausgewählt ist. Geeignete Verbindungen umfassen jene Verbindungen, worin R2 NO2 und R2 Wasserstoff oder ein C1-C4-Alkyl ist. Beispiele für geeignete Verbindungen umfassen 2-Amino-4-benzyloxy-5-nitropyrimidin und 2-Amino-4-benzyloxy-6-methyl-5-nitropyrimidin.
  • Die vorliegende Erfindung stellt darüber hinaus Behandlungsmethoden bereit, die im Allgemeinen über pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere O6-substituierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, verabreicht werden. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Verbesserung der chemotherapeutischen Behandlung von Tumorzellen bei Säugetieren mit einem antineoplastischen Alkylierungsmittel bereit, das zytotoxische Läsionen an der O6-Position von Guanin verursacht, worin das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer oder mehrerer der zuvor beschriebenen Verbindungen der Erfindung der Formeln I–V an ein Säugetier und die Verabreichung einer wirksamen Menge eines antineoplastischen Alkylierungsmittel an dieses Säugetier umfasst, das zytotoxische Läsionen an der O6-Position von Guanin verursacht. Die vorliegende Erfindung umfasst auch das Verfahren zur Verbesserung der chemotherapeutischen Behandlung von Tumorzellen an einem Säugetier mit einem antineoplastischen Alkylierungsmittel, das zytotoxische Läsionen an der O6-Position von Guanin verursacht, worin das Verfahren (i) die Verabreichung einer wirksamen Menge von einer Verbindung der Formel VI
    Figure 00040001
    an ein Säugetier, worin R ein aus der aus Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, Thiol, C1-C4-Alkylthio, Trifluormethylthio, C1-C4-Thioacyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, C1-C4-Acyloxy, Amino, C1-C4-Aminoalkyl, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, Trifluormethylamino, Ditrifluormethylamino, Aminomethansulfonyl, Amino-C1-C4-Alkylcarbonyl, Aminotrifluormethylcarbonyl, Formylamino, Nitro, Nitroso, C1-C4-Alkyldiazo, C5-C6-Aryldiazo, Trifluormethyl, C1-C4-Halogenalkyl, Halogenmethyl, Cyanomethyl, C1-C4-Cyanoalkyl, Cyano, C1-C4-Alkyloxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, Phenyl, Phenylcarbonyl, Formyl, C1-C4-Alkoxymethyl, Phenoxymethyl, C2-C4-Vinyl, C2-C4-Ethinyl und SOnR', worin n = 0, 1, 2 oder 3 und R' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl ist, bestehenden Gruppe ausgewählter Substituent ist,
    und die Verabreichung einer wirksamen Menge eines antineoplastischen Alkylierungsmittel, das zytotoxische Läsionen an der O6-Position von Guanin verursacht, umfasst.
  • Mehrere O6-substituierte Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit getestet, das menschliche DNA-Reparaturprotein, O6-Alkylguanin-DNA-Alkyltransferase (AGT, Alkyltransferase), zu inaktivieren. Eine Gruppe an Verbindungen, die als signifikant besser als O6-Benzylguanin (der prototypische niedermolekulare Inaktivator) in Bezug auf die Inaktivierung von AGT in menschlichen HT29-Dickdarmtumorzellextrakten erkannt wurde, umfasste 5-substituierte 2,4-Diamino-6- benzyloxypyrimidine, die Elektronen-ziehende Gruppen an Position 5 aufwiesen. Diese Derivate waren auch hinsichtlich der Inaktivierung von AGT in intakten HT29-Dickdarmtumorzellen wirksamer als O6-Benzylguanin. Diese Art von Verbindung war in Bezug auf eine Verstärkung des Zelltötens durch 1,3-Bis(2-chlorethyl)-1-nitrosoharnstoff (BCNU) von Dickdarm-, Brust- und Prostatakarzinomzellen, die in Kultur gezüchtet worden waren, gleich wirksam oder wirksamer als O6-Benzylguanin. Sofern 5-substituierte 2,4-Diamino-6-benzyloxypyrimidine, die Elektronen-ziehende Substituenten an Position 5 aufwiesen, keine unerwünschte Toxizität zeigen, sollten sie als chemotherapeutische Adjuvanzien bessere Eigenschaften zur Verstärkung der Wirksamkeit von Antitumorwirkstoffen, deren Wirkungsmechanismus die Modifikation der O6-Position von DNA-Guaninresten umfasst, aufweisen als O6-Benzylguanin. Die spezifischen Verbindungen, die auf AGT-Inaktivierungsaktivität untersucht wurden, sind nachstehend veranschaulicht.
  • Figure 00050001
  • Mit Bezug auf die Pyrimidinderivate (3a–f) wurde 4-Amino-6-benzyloxy-5-nitropyrimidin (3a) durch Behandeln von 4-Amino-6-chlor-5-nitropyrimidin (Boon et al., J. Chem. Soc., 96–102 (1951)) mit Natriumbenzyloxid in Benzylalkohol hergestellt. Derivate 3b–d wurden mittels des Verfahrens von Pfleiderer et al. (Chem. Ber. 94, 12–18 (1961)) hergestellt. 2,4-Diamino-6-benzyloxy-5-nitropyrimidin (3e) und 2,4-Diamino-6-benzyloxy-5-brompyrimidin (3f) wurden bereits davor von Kosary et al. (Acta Pharm. Hung. 49, 241–247 (1989)) hergestellt.
  • Die Verbindungen 5a (2-Amino-4-benzyloxy-5-nitropyrimidin) und 5b (2-Amino-4-benzyloxy-6-methyl-5-nitropyrimidin) wurden durch Behandeln von 2-Amino-4-chlor-5-nitropyrimidin und 2-Amino-4-chlor-6-methyl-5-nitropyrimidin (Boon et al., J. Chem. Soc., 96–102 (1951)) jeweils mit Natriumbenzyloxid in Benzylalkohol hergestellt.
  • Die Fähigkeit dieser Verbindungen, das AGT-Protein in menschlichen HT29-Dickdarmtumorzellextrakten und in intakten HT29-Zellen zu inaktivieren, ist in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Daten stellen die erforderliche Dosis der Verbindung dar, um 50% Inaktivierung in zellfreien Extrakten bei 30-minütiger Inkubation oder in Zellen bei 4-stündiger Inkubation zu erreichen.
  • Tabelle 1. AGT-Inaktivierungsaktivität von 6(4)-Benzyloxypyrimidin-Derivaten
    Figure 00060001
  • Zum Vergleich betrug der ED50-Wert von O6-Benzylguanin 0,2 μM (Tabelle 1). Die substituierten Pyrimidine 4-Amino-6-benzyloxy-5-nitropyrimidin (3a) und 2,4-Diamino-6-benzyloxypyrimidin (3b) waren aktivere AGT-Inaktivierungsmittel, die dazwischen liegende ED50-Werte von 28 bzw. 15 μM aufwiesen. 2,4-Diamino-6-benzyloxy-5-brompyrimidin (3f) war beträchtlich aktiver als 3b, was darauf hinweist, dass Elektronen-ziehende Gruppen an Position 5 eines 2,4-Diamino-6-benzyloxypyrimidin-Derivats einen positiven Beitrag zur effizienten AGT-Inaktivierung leisten. Dies wird weiters durch die sehr hohe Aktivität unterstrichen, die 2,4-Diamino-6-benzyloxy-5-nitrosopyrimidin (3d) und 2,4-Diamino-6-benzyloxy-5-nitropyrimidin (3e) zeigen, die stark Elektronen-ziehende Nitroso- bzw. Nitro-substituenten enthalten. Diese zwei Derivate sind die aktivsten AGT-Inaktivatoren, die bis heute getestet wurden. Die Beobachtung, dass 2-Amino-4-benzyloxy-5-nitropyrimidin (5a) viel aktiver ist als 3a, weist darauf hin, dass eine 2-Aminogruppe für hohe Aktivität eines 6(4)-Benzyloxy-5-nitropyrimidin-Derivats maßgeblich ist. Eine zusätzliche Alkylgruppe an der 4(6)-Position (z.B. wie in 5b) steigert die Aktivität im Vergleich zu 5a nicht auf signifikante Weise, obwohl eine Aminogruppe an der 4(6)-Position die Aktivität signifikant steigert. Somit steigt die AGT-Inaktivierungsaktivität in der Serie 5a = 5b < 3d = 3e wesentlich. Unter Berücksichtigung dieser Überlegungen scheint die Aktivität von 2,4,5-Triamino-6-benzyloxypyrimidin (3e) außergewöhnlich zu sein, und die Ursachen für diese relativ hohe Aktivität sind bis heute nicht geklärt. Auch ist bedeutend, dass Pyrimidine 5a und 5b äußerst aktiv in Zellen sind, was aufgrund ihrer entsprechenden Aktivität in HT29-Zellextrakten nicht gänzlich vorherzusehen ist.
  • Die Fähigkeit zur Erhöhung der Konzentrationen von 3c–e, um das Töten von menschlichen HT29-Dickdarmkarzinomzellen, DU-145-Prostatakarzinomzellen und MCF-71-Brustkarzinomzellen durch BCNU (40 μM) zu fördern, ist in den Tabellen 2, 3 bzw. 4 dargestellt. Die Daten spiegeln die Anzahl an Zellkolonien wider, die aus der Aussetzung gegenüber AGT-Inaktivator alleine oder gegenüber AGT-Inaktivator 2 Stunden vor Aussetzung gegenüber BCNU, beschrieben in Dolan et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 5368–5372 (1990)), resultieren. Die Daten für O6-Benzylguanin sind zu Vergleichszwecken ebenfalls dargestellt.
  • In Bezug auf die getesteten Pyrimidine war hinsichtlich einer Steigerung von BCNU-Toxizität 2,4,5-Triamino-6-benzyloxypyrimidin (3c) ebenso wirksam wie O6- Benzylguanin selbst, obwohl die Nitroso- und Nitropyrimidinderivate (3d und 3e) bei einer 4fach geringeren Dosis ähnlich wirksam waren.
  • Tabelle 2. Töten von HT-29-Dickdarmkarzinomzellen durch BCNU in Kombination mit AGT-Inaktivatoren
    Figure 00080001
  • Tabelle 3. Töten von DU-145-Prostatakarzinomzellen durch BCNU in Kombination mit AGT-Inaktivatoren
    Figure 00090001
  • Tabelle 4. Töten von MCF-71-Brustkarzinomzellen durch BCNU in Kombination mit AGT-Inaktivatoren
    Figure 00100001
  • Obwohl die menschliche Alkyltransferase sehr empfindlich gegenüber Inaktivierung durch O6-Benzylguanin und den verschiedenen zuvor beschriebenen Verbindungen ist, wurden zahlreiche Mutanten gebildet, die gegenüber O6-Benzylguanin resistent sind (Crone and Pegg, Cancer Res. 53, 4750–4753 (1993)). Diese Resistenz wird möglicherweise durch eine Reduktion des Raums verursacht, der die aktive Stelle der Alkyltransferase umgibt, was zu einer Einschränkung des Zugangs zu O6-Benzylguanin führt. Diese Mutanten werden durch einzelne Basenänderungen in der Alkyltransferase-DNA-Codiersequenz gebildet, was eine Veränderungen von einer oder zwei Aminosäure(n) in der Alkyltransferase hervorruft (Crone and Pegg, Cancer Res. 53, 4750–4753 (1993)). Somit verursacht, wie in Tabelle 5 angegeben, die Änderung des Prolinrestes an Position 140 zu Alanin (Protein P140A) oder des Glycinrestes an Position 156 zu einem Alanin (Protein G156A) eine 20fache bzw. eine 240fache Steigerung der Resistenz gegenüber O6-Benzylguanin. Die Alkyltransferase, die ein Arginin anstelle eines Prolins an Rest 138 in Verbindung mit einem Arginin anstelle eines Prolins an Rest 140 (Protein P138A/P140A) aufweist, ist 88fach stärker resistent gegenüber Inaktivierung durch O6-Benzylguanin. Es ist möglich, dass solche resistenten Mutanten unter dem Selektionsdruck, der durch die Behandlung mit O6-Benzylguanin plus einem Alkylierungsmittel entsteht, in Tumoren auftreten oder dafür ausgewählt werden. Potentere Inhibitoren und/oder jene von geringerer Größe, die besser in der Lage sind, in den Raum der aktiven Stelle der mutierten Alkyltransferase zu passen, können vorteilhaft verwendet werden, um dieser Resistenz beizukommen.
  • Tabelle 5. Inhibition mutierter Alkyltransferaseproteine durch O6-Benzylguanin oder 2,4-Diamino-6-benzyloxy-5-nitrosopyrimidin
    Figure 00110001
  • Wie in Tabelle 5 gezeigt ist, war 2,4-Diamino-6-benzyloxy-5-nitrosopyrimidin (3d) 50- bis 60fach besser hinsichtlich der Inaktivierung der mutierten Alkyltransferasen als O6-Benzylguanin. Dosen von 2,4-Diamino-6-benzyloxy-5-nitrosopyrimidin, die zu intrazellulären Konzentrationen über 5 μM führen, sind daher zur Inaktivierung solcher resistenter Alkyltransferasen wirksam. Konzentrationen über 200 μM von O6-Benzylguanin würden erforderlich sein, um solch eine Inaktivierung zu erlangen, und diese sind sehr viel höher als durch diese Verbindung in herkömmlichen Formulierungen erreicht werden kann. Diese Daten in Bezug auf die Inaktivierung mutierter Alkyltransferase und die Daten, die davor dargestellt wurden, weisen darauf hin, dass Pyrimidinderivate, die Elektronen-ziehende Gruppen an Position 5 aufweisen, bei der Verwendung als Adjuvanzien bei Chemotherapien mit Wirkstoffen, deren Wirkungsmechanismus wie jener von BCNU die Modifikation der O6-Position von DNA-Guaninresten umfasst, bessere Eigenschaften aufweisen als O6-Benzylguanin.
  • Zusätzliche 2,4-Diamino-6-benzyloxypyrimidin-Derivate, die Elektronen-ziehende Gruppen aufweisen, die keine Halogen- oder Nitrogruppen sind (z.B. Formyl- oder Cyanogruppen), konnten auch leicht hergestellt werden. 2,4-Diamino-5-formyl-6-hydroxypyrimidin, eine bekannte Verbindung (Delia & Otteman, Heterocycles 20, 1805–1809 (1983)), kann mit Phosphoroxychlorid behandelt werden, sodass ein 2,4-Diamino-6-chlor-5-formylpyrimidin-Zwischenprodukt gebildet wird, das unter Behandlung mit Natriumbenzyloxid in Benzylalkohol 2,4-Diamino-6-benzyloxy-5-formylpyrimidin produziert. Eine Behandlung des Formylpyrimidins mit Hydroxylamin ergibt 2,4-Diamino-6-benzyloxy-5-cyanopyrimidin. Die Herstellung einer großen Anzahl von 5-substituierten 6(4)-Benzyloxypyrimidinen ist Fachleuten im Bereich der Synthese von heterozyklischen aromatischen Verbindungen möglich (D. J. Brown, "The Pyrimidines", in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 16, A. Weissberger (Hrsg.), Wiley Interscience, New York (1962); D. J. Brown, "The Pyrimidines", Beilage I, in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 16, A. Weissberger & E. C. Tayler (Hrsg.), Wiley Interscience, New York (1970); J. H. Lister, "Fused Pyrimidines Part II Purines", in The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Bd. 24, Teil II, A. Weissberger & E. C. Taylor (Hrsg.), Wiley Interscience, New York (1971)).
  • Die O6-substituierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung können einem Säugetier zum Zweck der Steigerung der chemotherapeutischen Behandlung eines bestimmten Karzinoms auf jegliche geeignete Art verabreicht werden. Obwohl mehr als ein Weg verwendet werden kann, um eine bestimmte Verbindung zu verabreichen, kann eine bestimmte Weise eine unmittelbarere und wirksamere Reaktion hervorrufen als eine andere Methode. Demgemäß dienen die hierin beschriebenen Verfahren als Beispiel und sind nicht als Einschränkung zu verstehen.
  • Im Allgemeinen werden die wie zuvor beschriebenen O6-substituierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung einer Person, die an einem Karzinom erkrankt ist, in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Jene Personen, die einer Chemotherapie unterzogen werden oder ihr bald unterzogen werden sollen, können mit O6-substituierten Verbindungen, je nach Bedarf getrennt oder in Verbindung mit anderen Behandlungen, behandelt werden. Bei therapeutischen Anwendungen werden einem Patienten Zusammensetzungen in einer ausreichenden Menge verabreicht, um eine wirksame Unterdrückung von AGT-Aktivität hervorzurufen, wodurch die Zytotoxizität der zuvor beschrieben chemotherapeutischen Behandlung verstärkt wird. Eine angemessene Menge, um dies zu erreichen, ist als eine "therapeutisch wirksame Dosis" definiert, die ebenfalls eine "wirksame AGT-inaktivierende Menge" ist. Mengen, die für einen therapeutischen oder prophylaktischen Zweck wirksam sind, lassen sich z.B. aufgrund der Art und Schwere der behandelten Krankheit, des Alters, des Gewichts und des allgemeinen Gesundheitszustandes eines Patienten sowie des Urteils des die Behandlung verschreibenden Arztes bestimmen. Das Ausmaß der Dosis wird auch durch die ausgewählte O6-substituierte Verbindung, die Art der Verabreichung, den Zeitplan und die Häufigkeit der Verabreichung sowie das Bestehen, die Art und das Ausmaß jeglicher negativer Nebenwirkungen, die mit der Verabreichung einer bestimmten O6-substituierten Verbindung einhergehen, und die erwünschte physiologische Wirkung bestimmt. Fachleuten wird bekannt sein, dass verschiedene Erkrankungszustände längere Behandlungen erfordern können, die mehrfache Verabreichungen umfassen, eventuell auch unter Verwendung einer Reihe verschiedener AGT-Inaktivatoren und/oder chemotherapeutischer Wirkstoffe in jedem Verabreichungszyklus oder nur in einzelnen Zyklen.
  • Geeignete chemotherapeutische Wirkstoffe, die zweckmäßig in Verbindung mit den O6-substituierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung verabreicht werden, umfassen Alkylierungsmittel, wie beispielsweise chlorethylierende und methylierende Mittel. Solche Mittel können unter Verwendung herkömmlicher Verfahren verabreicht werden, wie jener, die in Wasserman et al., Cancer 36, 1258–1268 (1975), und Edward R. Barnhart (Hrsg.), Physicians' Desk Reference, 48. Auflage (1994), beschrieben werden. 1,3-Bis(2-chlorethyl)-1-nitrosoharnstoff (Carmustin oder BCNU, Bristol-Myers, Evansville, IN) beispielsweise kann intravenös bei einer Dosierung von etwa 150 bis 200 mg/m2 alle sechs Wochen verabreicht werden. Ein anderes Alkylierungsmittel, 1-(2-Chlorethyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosoharnstoff (Lomustin oder CCNU, Bristol-Myers) kann oral bei einer Dosierung von etwa 130 mg/m2 alle sechs Wochen verabreicht werden. Andere Alkylierungsmittel können in geeigneten Dosierungen über geeignete Verabreichungswege, die erfahrenen Medizinern bekannt sind, verabreicht werden.
  • Geeignete Dosen und Dosierungspläne können mittels herkömmlicher, Bereichsabgrenzender Verfahren, die durchschnittlichen Fachleuten bekannt sind, bestimmt werden. Im Allgemeinen wird die Behandlung mit kleineren Dosierungen begonnen, die geringer sind als die optimale Dosis der Verbindung. Hiernach wird die Dosierung in kleinen Schritten erhöht, bis die unter den gegebenen Rahmenbedingungen optimale Wirkung erreicht wird. Das vorliegende Verfahren gemäß der Erfindung umfasst die Verabreichung von etwa 0,1 μg bis etwa 50 mg einer oder mehrerer der zuvor beschriebenen Verbindungen pro kg Körpergewicht der behandelten Person. Für einen 70-kg-Patienten würden üblicherweise eher Dosierungen von etwa 10 μg bis etwa 200 mg einer O6-substituierten Verbindung verwendet werden, möglicherweise gefolgt von weiteren, geringeren Dosierungen von etwa 1 μg bis etwa 1 mg einer O6-substituierten Verbindung in einer wochen- bis monatelangen Behandlung, wobei dies von der jeweiligen physiologischen Reaktion eines Patienten abhängt, die auf der Grundlage Karzinom-spezifischer Antigene oder anderer messbarer Parameter, die in Verbindung mit der Tumorbelastung eines Patienten stehen, bestimmt wird.
  • Es muss berücksichtigt werden, dass Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung im Allgemeinen in schweren Erkrankungszuständen verwendet werden, das bedeutet in lebensbedrohenden oder möglicherweise lebensbedrohenden Situationen. In solchen Fällen ist es hinsichtlich der Minimierung fremder Substanzen und der relativ nichttoxischen Eigenschaft der O6-substituierten Verbindungen möglich und kann auch vom behandelnden Arzt als wünschenswert empfunden werden, wesentlich überschüssige Mengen dieser O6-substituierten Verbindungen zu verabreichen.
  • Einzelne oder mehrfache Verabreichungen der Verbindungen können mit Dosierungskonzentrationen und -mustern durchgeführt werden, die durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. In jedem Fall sollten die pharmazeutischen Formulierungen eine Menge AGT-inaktivierender Verbindungen der Erfindung bereitstellen, die ausreichend ist, um die zytotoxische Wirkung der Chemotherapie wirksam zu verstärken.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur therapeutischen Behandlung sind für parenterale, topische, orale oder lokale Verabreichung konzipiert und umfassen im Allgemeinen einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine ausreichende Menge des Wirkstoffs, um die Aktivität des AGT-Proteins zu reduzieren und vorzugsweise zu unterbinden. Der Träger kann aus jenen herkömmlich verwendeten Trägern beliebig ausgewählt sein und ist nur durch chemisch-physikalische Überlegungen eingeschränkt, wie beispielsweise Löslichkeit und Mangel an Reaktivität mit der Verbindung, sowie durch die Art der Verabreichung.
  • Beispiele pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze zur Verwendung in der vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung umfassen jene, die von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, und von organischen Säuren, wie Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Bernsteinsäure, p-Toluolsulfonsäure und Arylsulfonsäure, abgeleitet sind.
  • Die hierin beschriebenen pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträger, beispielsweise Vehikel, Adjuvanzien, Träger oder Verdünnungsmittel, sind Fachleuten bekannt und für die Öffentlichkeit leicht zugänglich. Vorzugsweise ist der pharmazeutisch annehmbare Träger einer, der gegenüber den aktiven Verbindungen chemisch inert ist, und einer, der unter den Rahmenbedingungen der Verwendung keine negativen Nebenwirkungen oder Toxizität aufweist. Solche pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträger umfassen vorzugsweise Salzlösung (z.B. 0,9%ige Salzlösung), Cremophor EL (das ein Derivat von Rizinusöl und Ethylenoxid ist, erhältlich bei Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) (z.B. 5% Cremophor EL/5% Ethanol/90% Salzlösung, 10% Cremophor EL/90% Salzlösung oder 50% Cremophor EL/50% Ethanol), Propylenglykol (z.B. 40% Propylenglykol/10% Ethanol/50% Wasser), Polyethylenglykol (z.B. 40% PEG 400/60% Salzlösung) und Alkohol (z.B. 40% t-Butanol/60% Wasser). Der am meisten bevorzugte pharmazeutische Arzneimittelträger zur Verwendung in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung ist Polyethylenglykol, wie beispielsweise PEG 400, und insbesondere eine Zusammensetzung, die 40% PEG 400 und 60% Wasser oder Salzlösung umfasst.
  • Die Auswahl des Arzneimittelträgers wird teilweise aufgrund der bestimmten O6-substituierten Verbindung sowie des bestimmten Verfahrens getroffen, das zur Verabreichung der Zusammensetzung verwendet wird. Demgemäß gibt es eine breite Palette an geeigneten Formulierungen der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung.
  • Die folgenden Formulierungen zur oralen, parenteralen, subkutanen, intravenösen, intraarteriellen, intramuskulären, intraperitonealen, rektalen und vaginalen Verabreichung sowie zur Verabreichung als Aerosol dienen nur als Beispiele und nicht als Einschränkung.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können parenteral, z.B. intravenös, intraarteriell, subkutan, intradermal oder intramuskulär, verabreicht werden. So stellt die Erfindung Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung bereit, die eine Lösung der O6-substituierten Verbindung, aufgelöst oder suspendiert in einem annehmbaren Träger, der zur parenteralen Verabreichung geeignet ist, umfassend wässrige und nicht-wässrige, isotonische sterile Injektionslösungen, umfassen.
  • Im Allgemeinen sind die Erfordernisse für wirksame pharmazeutische Träger für parenterale Zusammensetzungen durchschnittlichen Fachleuten bekannt. Siehe Banker & Chalmers (Hrsg.), Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, 238–250 (1982), und Toissel, ASHP Handbook on Injectable Drugs, 4. Auflage, 622–630 (1986). Solche Lösungen können Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Gelöststoffe enthalten, die die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Rezipienten isotonisch machen, sowie wässrige und nicht-wässrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel, Lösungsvermittler, Verdickungsmittel, Stabilisatoren und Konservierungsmittel umfassen können. Die Verbindung kann in einem physiologisch annehmbaren Verdünnungsmittel in einem pharmazeutischen Träger, wie beispielsweise in sterilen Flüssigkeiten. oder Flüssigkeitsgemischen, umfassend Wasser, Salzlösung, wässrige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen, einen Alkohol wie Ethanol, Isopropanol oder Hexadecylalkohol, Glykole wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol, Dimethylsulfoxid, Glycerinketale wie 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol, Ether wie Poly(ethylenglykol) 400, ein Öl, eine Fettsäure, einen Fettsäureester oder ein Fettsäureglycerid oder ein acetyliertes Fettsäureglycerid mit oder ohne Zusatz eines pharmazeutisch annehmbaren Tensids wie beispielsweise Seife oder Detergens, Suspensionsmittel wie Pektin, Carbomere, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Carboxymethylcellulose oder Emulgatoren und andere pharmazeutische Adjuvanzien, verabreicht werden.
  • Öle, die in parenteralen Formulierungen nützlich sind, umfassen Mineralöl, tierische, pflanzliche oder synthetische Öle. Spezifische Beispiele für Öle, die in solchen Formulierungen nützlich sind, umfassen Erdnuss-, Sojabohnen-, Sesam-, Baumwollsamen-, Mais- und Olivenöl, Petrolat und Mineralöl. Geeignete Fettsäuren zur Verwendung in parenteralen Formulierungen umfassen Oleinsäure, Stearinsäure und Isostearinsäure. Ethyloleat und Isopropylmyristat sind Beispiele für geeignete Fettsäureester.
  • Geeignete Seifen zur Verwendung in parenteralen Formulierungen umfassen Alkalimetall-, Ammonium- und Triethanolaminfettsalze, und geeignete Detergenzien umfassen (a) kationische Detergenzien wie beispielsweise Dimethyldialkylammoniumhalogenide und Alkylpyridiniumhalogenide, (b) anionische Detergenzien wie beispielsweise Alkyl-, Aryl- und Olefinsulfonate, Alkyl-, Olefin-, Ether- und Monoglyceridsulfate und Sulfosuccinate, (c) nichtionische Detergenzien wie beispielsweise Fettaminoxide, Fettsäurealkanolamide und Polyoxyethylen-Polypropylen-Copolymere, (d) amphotere Detergenzien wie beispielsweise Alkyl-β-aminopropionate und quartäre 2-Alkylimidazolinammoniumsalze und (e) Gemische davon.
  • Die parenteralen Formulierungen enthalten typischerweise von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-% des Wirkstoffs in Lösung. Konservierungsstoffe und Puffer können verwendet werden. Um Irritationen an der Injektionsstelle zu minimieren oder zu vermeiden, können solche Zusammensetzungen ein oder mehrere nichtionische Tenside enthalten, die eine Hydrophil-Lipophil-Wert (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 aufweisen. Die Menge an Tensid in solchen Formulierungen liegt typischerweise im Bereich von etwa 5 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-%. Geeignete Tenside umfassen Polyethylensorbitanfettsäureester wie beispielsweise Sorbitanmonooleat und die hochmolekularen Addukte von Ethylenoxid mit einer hydrophoben Base, gebildet durch die Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol. Die parenteralen Formulierungen können in abgedichteten Einheitsdosen- oder in Mehrfachdosen-Behältern, wie Ampullen und Phiolen, bereitgestellt und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, was lediglich den Zusatz des sterilen Flüssigarzneimittelträgers, beispielsweise Wasser, für Injektionen unmittelbar vor der Verabreichung erfordert. Improvisierte Injektionslösungen und -suspensionen können aus sterilen Pulvern, Körnchen und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
  • Topische Formulierungen, umfassend jene, die zur transdermalen Wirkstofffreisetzung nützlich sind, sind Fachleuten bekannt und im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung zur Anwendung auf der Haut geeignet.
  • Zur oralen Verabreichung geeignete Formulierungen erfordern in Anbetracht der Peptidyl- und/oder Kohlenhydrat-Eigenschaft mancher der O6-substituierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung und des wahrscheinlichen Abbaus davon zusätzliche Überlegungen, sofern solche Verbindungen oral verabreicht werden, ohne sie gegen die Verdauungssekrete des Magen-Darm-Trakts zu schützen. Solch eine Formulierung kann aus (a) flüssigen Lösungen, wie beispielsweise einer wirksamen Menge der Verbindung, aufgelöst in Verdünnungsmitteln wie Wasser, Salzlösung oder Orangensaft; (b) Kapseln, Säckchen, Tabletten, Pastillen und Pillen, die jeweils eine vorbestimmte Menge an aktivem Wirkstoff in Form von Festkörpern oder Körnchen enthalten; (c) Pulvern; (d) Suspensionen in einer geeigneten Flüssigkeit; und (e) geeigneten Emulsionen bestehen. Flüssige Formulierungen können Verdünnungsmittel wie Wasser und Alkohole, beispielsweise Ethanol, Benzylalkohol und die Polyethylenalkohole, entweder mit oder ohne Zusatz eines pharmazeutisch annehmbaren Tensids, Suspensionsmittel oder Emulgatoren einbinden. Kapseln können in Form vom herkömmlichen hart- oder weichschaligen Gelatine-Typ bereitgestellt werden, die beispielsweise Tenside, Gleitmittel und inerte Füllstoffe wie Lactose, Saccharose, Calciumphosphat und Maisstärke enthalten. Tablettenformen können einen oder mehrere Bestandteile, ausgewählt aus Lactose, Saccharose, Mannit, Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure, mikrokristalline Zellulose, Akazin, Gelatine oder Guaran, kolloidales Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Talk, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, Stearinsäure und anderen Arzneimittelträgern, Farbstoffen, Verdünnungsmitteln, Puffersubstanzen, Zersetzungsmitteln, Befeuchtungsmitteln, Konservierungsmitteln, Geschmacksstoffen und pharmakologisch kompatiblen Arzneimittelträgern, umfassen. Pastillenformen können den Wirkstoff in einem Geschmacksträger, üblicherweise Saccharose und Akazin oder Tragant, umfassen oder können Pastillen sein, die den Wirkstoff in einer inerten Grundsubstanz wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazin, in Emulsionen, Gelen und dergleichen umfassen, die zusätzlich zum Wirkstoff Arzneimittelträger, wie sie auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind, enthalten.
  • Die O6-substituierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung können, alleine oder in Kombination mit anderen geeigneten Komponenten, zu Aerosol-Formulierungen umgesetzt werden, die über Inhalation verabreicht und aufgenommen werden. Die Verbindungen werden vorzugsweise in feinzerteilter Form zusammen mit einem Tensid und einem Treibmittel bereitgestellt. Typische Prozentsätze für die aktive Verbindung liegen im Bereich von 0,01 Gew.-% bis 20 Gew.-%, vorzugsweise von 1 Gew.-% bis 10 Gew.-%. Das Tensid muss natürlich nichttoxisch und vorzugsweise im Treibmittel löslich sein. Beispiele für solche Tenside sind Ester oder Partialester von Fettsäuren, die 6 bis 22 Kohlenstoffatome enthalten, wie beispielsweise Capronsäure, Octansäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Linolsäure, Linolensäure, Olesterinsäure und Oleinsäure, mit einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol oder seinem zyklischen Anhydrid. Gemischte Ester, wie gemischte oder natürliche Glyceride, können verwendet werden. Das Tensid kann sich auf 0,1 Gew.-% bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung, vorzugsweise auf 0,25 bis 5 Gew.-%, belaufen. Der Rest der Zusammensetzung ist üblicherweise Treibmittel. Ein Träger kann, wie erwünscht, auch eingebunden sein, z.B. Lecithin für intranasale Verabreichung. Diese Aerosol-Formulierungen können in annehmbare, unter Druck gesetzte Treibmittel, wie beispielsweise Dichlordifluormethan, Propan, Stickstoff und dergleichen, eingebracht werden. Sie können auch als Pharmazeutika für nicht unter Druck stehende Präparate formuliert werden, wie beispielsweise in einem Vernebler oder Zerstäuber. Solche Spray-Formulierungen können verwendet werden, um Schleimhäute zu besprühen.
  • Darüber hinaus können die Verbindungen und Polymere, die in den Verfahren der vorliegenden Erfindung nützlich sind, in Form von Suppositorien durch Vermischen mit verschiedenen Grundsubstanzen, wie emulgierenden oder wasserlöslichen Grundsubstanzen, bereitgestellt werden. Geeignete Formulierungen zur vaginalen Verabreichung können in Form von Pessaren, Tampons, Cremen, Gelen, Pasten, Schäumen oder Spray-Formulierungen, die zusätzlich zum Wirkstoff Träger enthalten, die auf dem Gebiet der Erfindung als geeignet bekannt sind, bereitgestellt werden.
  • Die Konzentration der O6-substituierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung in den pharmazeutischen Formulierungen können stark variieren, d.h. von weniger als etwa 1 Gew.-%, üblicherweise bei oder zumindest etwa 10 Gew.-%, bis hin zu 20 bis 50 Gew.-% oder mehr, und wird in erster Linie aufgrund der Flüssigkeitsvolumina, der Viskosität usw. in Abstimmung mit der bestimmten Art der Verabreichung ausgewählt.
  • So könnte eine typische pharmazeutische Zusammensetzung zur intravenösen Infusion so beschaffen sein, dass sie 250 ml sterile Ringer-Lösung und 100 mg der O6-substituierten Verbindung enthält. Tatsächliche Verfahren zur Herstellung parenteral verabreichbarer Verbindungen sind Fachleuten bekannt oder einsichtig und werden beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Science (17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)) näher beschrieben.
  • Fachleuten wird bekannt sein, dass, zusätzlich zu den zuvor beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die O6-substituierten Verbindungen des vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahrens als Einschlusskomplexe, wie beispielsweise Cyclodextrin-Einschlusskomplexe, oder Liposomen formuliert werden können. Liposomen dienen dazu, die Verbindungen auf ein bestimmtes Gewebe, wie beispielsweise lymphatisches Gewebe oder kanzeröse Leberzellen, zu richten. Liposomen können auch verwendet werden, um die Halbwertszeit der O6-substituierten Verbindung zu verlängern. Liposomen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen Emulsionen, Schäume, Mizellen, unlösliche Monolayer, Flüssigkristalle, Phospholipid-Dispersionen, lamellare Schichten und dergleichen. In diesen Präparaten ist die freizusetzende O6-substituierte Verbindung als Teil eines Liposoms, alleine oder in Verbindung mit einem geeigneten chemotherapeutischen Mittel, eingebunden. Somit können Liposomen, die mit einer erwünschten O6-substituierten Verbindung der Erfindung gefüllt sind, auf die Stelle eines bestimmten Gewebetyps, Leberzellen beispielsweise, gerichtet werden, wo die Liposomen dann die ausgewählten Zusammensetzungen zur Verstärkung der Chemotherapie freigeben. Liposomen zur Verwendung im Rahmen der Erfindung werden aus herkömmlichen Bläschen-bildenden Lipiden gebildet, die im Allgemeinen neutrale und negativ geladene Phospholipide und ein Sterin wie beispielsweise Cholesterin umfassen. Die Auswahl der Lipide erfolgt im Allgemeinen unter Berücksichtigung von beispielsweise Liposomengröße und Stabilität der Liposomen im Blutkreislauf. Zahlreiche Verfahren sind zur Herstellung von Liposomen erhältlich, wie beispielsweise in Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9, 467 (1980), und den US-Patenten 4.235.871, 4.501.728, 4.837.028 und 5.019.369 beschrieben wird. Um das Liposom auf die Zellen eines bestimmten Gewebetyps zu richten, kann ein Ligand, der in das Liposom einzubinden ist, beispielsweise Antikörper oder Fragmente davon umfassen, die spezifisch für Zelloberflächen-Determinanten des Zielgewebetyps sind. Eine Liposomsuspension, die eine O6-substituierte Verbindung enthält, kann intravenös, lokal, topisch usw. in einer Dosis verabreicht werden, die je nach Art der Verabreichung, der bereitgestellten O6-substituierten Verbindung, dem Stadium der behandelten Erkrankung usw. variiert.
  • Wenn auch die Wirksamkeit der O6-substituierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Bezug auf bestimmte Typen von Karzinomzellen, z.B. Dickdarm-, Prostata- und Brustkarzinomzellen, gezeigt wurde, ist die vorliegende Erfindung dennoch auf die Behandlung aller Karzinomarten anwendbar, die mit einem antineoplastischen Alkylierungsmittel behandelt werden können, das zytotoxische Läsionen an der O6-Position von Guanin verursacht. Solche Karzinome umfassen beispielsweise Dickdarmkarzinome, Prostatakarzinome, Hirntumoren, Lymphome, Arten der Leukämie, Brustkarzinome, Ovarialkarzinome, Lungentumoren, Wilms Tumor, Rhabdomyosarkom, multiples Myelom, Magentumoren, Weichteilsarkome, Hodgkin-Krankheit und Non-Hodgkin-Lymphome.
  • Demähnlich können hinsichtlich der Wirkungsart der O6-substituierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung solche Verbindungen in Kombination mit jeder beliebigen Art antineoplastischer Alkylierungsmittel verwendet werden, die zytotoxische Läsionen an der O6-Position von Guanin verursachen. Solche antineoplastischen Alkylierungsmittel umfassen beispielsweise Chlorethylierungsmittel (z.B. Chlorethylnitrosoharnstoffe und Chlorethyltriazine) und monofunktionelle Alkylierungsmittel wie Streptozotocin, Procarbazin, Dacarbazin und Temozolomid.
  • Unter den Chlorethylierungsmitteln sind die am häufigsten verwendeten chemotherapeutischen Wirkstoffe 1-(2-Chlorethyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosoharnstoff (CCNU, Lomustin), 1,3-Bis(2-chlorethyl)-1-nitrosoharnstoff (BCNU, Carmustin), 1-(2-Chlorethyl)-3-(4-methylcyclohexyl)-1-nitrosoharnstoff (MeCCNU, Semustin) und 1-(2-Chlorethyl)-3-(4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl-1-nitrosoharnstoff (ACNU). Diese Mittel wurden bereits klinisch gegen Tumoren des zentralen Nervensystems, multiple Myelomen, Melanom, Lymphom, Magen-Darm-Tumoren und andere feste Tumoren zum Einsatz gebracht (Colvin & Chabner, Alkylating Agents; in: Cancer Chemotherapy: Principles and Practice, Chabner & Collins (Hrsg.), Lippincott, Philadelphia, 276–313 (1990); McCormick & McElhinney, Eur. J. Cancer 26, 207–221 (1990)). Chlorethylierungsmittel, die zur Zeit untersucht werden, mit geringeren Nebenwirkungen sind 1-(2-Chlorethyl)-3-(2-hydroxyethyl)-1-nitrosoharnstoff (HECNU), 2-Chlorethylmethylsulfonylmethansulfonat (Clomesone) und 1-[N-(2-Chlorethyl)-N-nitrosoureido]ethylphosphonsäurediethylester (Fotemustin) (Colvin & Chabner, Alkylating Agents; in: Cancer Chemotherapy: Principles and Practice, Chabner & Collins (Hrsg.), Lippincott, Philadelphia, 276–313 (1990); McCormick & McElhinney, Eur. J. Cancer 26, 207–221 (1990)). Methylierende chemotherapeutische Mittel umfassen Streptozotocin (2-Desoxy-2-(3-methyl-3-nitrosoureido)-D-glucopyranose), Procarbazin (N-(1-methylethyl)-4-[(2-methylhydrazino)methyl]benzamid), Dacarbazin oder DTIC (5-(3,3-Dimethyl-1-triazenyl)-1H-imidazol-4-carboxamid) und Temozolomid (8-Carbamoyl-3-methylimidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-(3H)-on). Temozolomid ist wirksam gegen maligne Melanome, Hirntumoren und Mycosis fungoides. Streptozotocin ist wirksam gegen Bauchspeicheldrüsentumoren. Procarbazin wird zur Behandlung der Hodgkin-Krankheit und von Hirntumoren verwendet, und DTIC wird eingesetzt, um Melanome und Lymphome zu behandeln (Colvin & Chabner, Alkylating Agents; in: Cancer Chemotherapy: Principles and Practice, Chabner & Collins (Hrsg.), Lippincott, Philadelphia, 276–313 (1990); Longo, Semin. Concol. 17, 716–735 (1990)).
  • Die nachstehenden Beispiele beschreiben die Synthesen der zuvor beschriebenen Verbindungen. In Bezug auf die Verfahren und Materialien, die in diesen Beispielen beschrieben werden, ist zu erwähnen, dass 1H-NMR-Spektren auf einem Spektrometer VXR 500S von Varian mit 2/110-Datenstation von Sun oder einem Varian-XL-200-Instrument, das an ein Advanced Data System angeschlossen war, aufgenommen wurden. Proben wurden in DMSO-d6 mit Me4Si als internem Standard aufgelöst. EI-Massenspektren wurden an einem VG-Micromass-ZAB-2F-Spektrometer mit umgekehrter Geometrie erhalten, das an ein VG-2035-Datensystem angeschlossen war. Elementaranalysen wurden durch Galbraith Laboratories, Inc., Knoxville, TN, durchgeführt.
  • Die meisten Reagenzien und Lösungsmittel stammten von Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, WI. 2,4-Diamino-6-benzyloxypyrimidin (3b) (Pfleiderer & Lohrmann, Chem. Ber. 94, 12–18 (1961)), 2,4,5-Triamino-6-benzyloxypyrimidin (3c) (Pfleiderer & Lohrmann, Chem. Ber. 94, 12–18 (1961)), 2,4-Diamino-6-benzyloxy-5-nitrosopyrimidin (3d) (Pfleiderer & Lohrmann, Chem. Ber. 94, 12–18 (1961)), 2,4-Diamino-6-benzyloxy-5-nitropyrimidin (3e) (Kosary et al., Acta Pharm. Hung. 49, 241–247 (1989)), 2,4-Diamino-6-benzyloxy-5-brompyrimidin (3f) (Kosary et al., Acta Pharm. Hung. 49, 241–247 (1989)) und 4-Amino-6-benzyloxy-5-nitropyrimidin (3a) wurden bereits davor hergestellt. Alternative Syntheseverfahren sind nachstehend für manche dieser Verbindungen zusammen mit spektroskopischen Daten, die nicht im Vorfeld bereitgestellt waren, präsentiert. Untersuchungen zur AGT-Inaktivierung wurden wie in Moschel et al., J. Med. Chem. 35, 4486–4491 (1992), beschrieben durchgeführt. Experimente zum Zelltöten, die verschiedene AGT-Inaktivatoren in Kombination mit BCNU einbanden, wurden wie in Dolan et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 5368–5372 (1990)) beschrieben durchgeführt. Zellen waren 2 Stunden lang mit AGT-Inaktivator behandelt worden, bevor sie BCNU ausgesetzt wurden.
  • Beispiel 1: 4-Amino-6-benzyloxy-5-nitropyrimidin (3a)
  • 4-Amino-6-chlor-5-nitropyrimidin (Boon et al., J. Chem. Soc., 96–102 (1951)) (1,5 g, 8,6 mmol) wurde einer Lösung von Natrium (0,23 g, 9,9 mmol) in Benzylalkohol (14 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde in einem Ölbad mit 130°C 3,5 Stunden lang erhitzt und in Benzol (50 ml) gegossen. Ein gelber Feststoff wurde durch Filtration erhalten und mit Benzol gewaschen. Das Kristallisieren aus Benzol/Ether ergab eine analytisch reine Probe von 3a: Ausbeute 0,71 g (34%), Schmelzpunkt 149–150°C; UV (pH 1) λmax 284 nm (ε = 0,368 × 104), 333 (0,488 × 104); (pH 6,9) 284 (0,329 × 104), 336 (0,470 × 104); (pH 13) 290 (0,344 × 104), 333 (0,49 × 104); 1H-NMR δ 5,50 (s, 2H, ArCH2), 7,33–7,49 (m, 5H, ArH), 8,12–8,24 (br d, 2H, NHa und NHb, Austausch mit D2O), 8,24 (s, 1H, H-2); MS (EI) ber. m/z für C11H10N4O3 246,0752, gefunden 246,0751; Anal. (C11H10N4O3) C, H, N.
  • Beispiel 2: 2,4-Diamino-6-benzyloxy-5-nitropyrimidin (3e)
  • 2,4-Diamino-6-chlor-5-nitropyrimidin (O'Brien et al., J. Med. Chem. 9, 573–575 (1966)) (1,0 g, 5,28 mmol) wurde einer Lösung von Natrium (0,14 g, 6,08 mmol) in Benzylalkohol (9 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde in einem Ölbad mit 160°C 3,5 Stunden lang erhitzt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Dieser Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Das Kristallisieren aus Benzol/Ether ergab einen blassgelben filamentösen Feststoff: Ausbeute 0,69 g (50%); Schmelzpunkt 194–195°C (171°C; Kosary et al., Acta. Pharm. Hung. 49, 241–247 (1989)); UV (pH 1) λmax 236 nm (sh) (ε = 1,452 × 104), 264 (0,522 × 104), 321 (1,294 × 104); (pH 6,9) 242 (sh) (0,965 × 104), 337 (1,493 × 104); (pH 13) 242 (sh) (0,952 × 104), 338 (1,479 × 104); 1H-NMR δ 5,43 (s, 2H, ArCH2), 7,26 (br s, 2H, NH2, Austausch mit D2O), 7,33–7,51 (m, 5H, ArH), 7,93 (br s, 2H, NH2, Austausch mit D2O); MS (EI) ber. m/z für C11H11N5O3 261,0861, gefunden 261,0866; Anal. (C11H11N5O3).
  • Beispiel 3: 2,4-Diamino-6-benzyloxy-5-brompyrimidin (3f)
  • 2,4-Diamino-5-brom-6-chlorpyrimidin (Phillips et al., J. Org. Chem. 29, 1488–1490 (1963)) (2,3 g, 10 mmol) wurde einer Lösung von Natrium (0,29 g, 12,5 mmol) in Benzylalkohol (10 ml) unter Argon zugesetzt. Die Lösung wurde in einem Ölbad mit 130°C 3 Stunden lang erhitzt, und der Benzylalkohol wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um einen weißen Feststoff zu erhalten. Dieser Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Das Kristallisieren aus 50% wässrigem Ethanol ergab weiße Nadelkristalle von 3f: Ausbeute 2,32 g (76%); Schmelzpunkt 165–166°C (Lit. 136°C; Kosary et al., Acta Pharm. Hung. 49, 241–247 (1989)); UV (pH 1) λmax 236 nm (ε = 0,873 × 104), 291 (1,388 × 104); (pH 6,9) 236 (0,850 × 104), 277 (0,835 × 104); (pH 13) 234 (0,869 × 104), 277 (0,827 × 104); 1H-NMR δ 5,30 (s, 2H, ArCH2), 6,15 (s, 2H, NH2, Austausch mit D2O), 6,32 (s, 2H, NH2, Austausch mit D2O), 7,31–7,45 (m, 5H, ArH); MS (EI) ber. m/z für C11H11N4O79Br 294,0115, gefunden 294,0127; ber. m/z for C11H11N4O81Br 296,0094, gefunden 296,0083; Anal. (C11H11N4OBr) C, H, N.
  • Beispiel 4: 2-Amino-4-chlor-5-nitropyrimidin
  • Eine Suspension von 2-Amino-4-hydroxy-5-nitropyrimidin (5,0 g, 32,1 mmol) in Phosphoroxychlorid (100 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt, und das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Eis (100 g) in einem Eisbad vermischt, und das Gemisch wurde mit konzentrierter wässriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Ein gelber Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen: Ausbeute 1,39 g (25%); Schmelzpunkt 191–194°C Zersetzung; 1H-NMR δ 8,45 (br s, 2H, NH2, Austausch mit D2O), 9,03 (s, 1H, H-6); MS (EI) ber. m/z für C4H3N4O2 35Cl 173,9944, gefunden 173,9934; ber. m/z für C4H3N4O2 37Cl 175,9915, gefunden 175,9916.
  • Beispiel 5: 2-Amino-4-benzyloxy-5-nitropyrimidin (5a)
  • 2-Amino-4-chlor-5-nitropyrimidin (0,70 g, 4,0 mmol) wurde einer Lösung von Natrium (0,12 g, 5,2 mmol) in Benzylalkohol (8 ml) unter Argon zugesetzt. Die Lösung wurde in einem Ölbad bei 130°C 3 Stunden lang erhitzt, und etwa die Hälfte des Benzylalkohols wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde unter konstantem Rühren 10 Minuten lang in Wasser (50 ml) gegossen. Nach Neutralisation mit Eisessig bildete sich ein brauner Niederschlag, der durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen wurde. Dieser Feststoff wurde aus Benzol kristallisiert, um 5a in Form eines goldenen kristallinen Feststoffs zu bilden: Ausbeute 126 mg (13%); Schmelzpunkt 164–167°C; UV (pH 1) λmax 262 nm (ε = 0,879 × 104), 295 (sh) (0,571 × 104); (pH 6,9) 235 (sh) (0,448 × 104), 273 (0,360 × 104), 326 (1,085 × 104); (pH 13) 273 (0,404 × 104), 327 (1,055 × 104); 1H-NMR δ 5,51 (s, 2H, ArCH2), 7,35–7,54 (m, 5H, ArH), 8,05 (d, 2H, NH2, Austausch mit D2O), 8,92 (s, 1H, H-6); MS (EI) ber. m/z für C11H10N4O3 246,0752, gefunden 246,0758; Anal. (C11H10N4C3) C, H, N.
  • Beispiel 6: 2-Amino-4-benzyloxy-6-methyl-5-nitropyrimidin (5b)
  • 2-Amino-4-chlor-6-methyl-5-nitropyrimidin (Boon et al., J. Chem. Soc., 96–102 (1951)) (1,24 g, 6,58 mmol) wurde einer Lösung von Natrium (0,21 g, 9,13 mmol) in Benzylalkohol (14 ml) unter Argon zugesetzt. Die Lösung wurde in einem Ölbad bei 130°C 3,5 Stunden lang erhitzt und 10 Minuten lang unter ständigem Rühren in Wasser (70 ml) gegossen. Nach Neutralisation mit Eisessig bildete sich ein gelber Niederschlag, der durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen wurde. Dieser Feststoff wurde aus Benzol kristallisiert, um 5b in Form eines hellgelben kristallinen Feststoffs zu bilden: Ausbeute 0,57 g (33%); Schmelzpunkt 159–160°C; UV (pH 1) λmax 268 nm (ε = 0,783 × 104), 345 (sh) (0,104 × 104); (pH 6,9) 282 (0,564 × 104), 345 (sh) (0,338 × 104); (pH 13) 282 (0,549 × 104); 345 (sh) (0,332 × 104); 1H-NMR δ 2,35 (s, 3H, CH3), 5,44 (s, 2H, ArCH2), 7,34–7,46 (m, 5H, ArH) 7,64 (b s, 2H, NH2, Austausch mit D2O); MS (EI) ber. m/z für C12H12N4O3 260,0908, gefunden 260,0913; Anal. (C12H12N4O3) C, H, N.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00290001
    worin R1 NO2 oder NO ist und R2 ein Substituent ist, der aus der aus Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, Thiol, C1-C4-Alkylthio, Trifluormethylthio, C1-C4-Thioacyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, C1-C4-Acyloxy, C1-C4-Aminoalkyl, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, Trifluormethylamino, Ditrifluormethylamino, Aminomethansulfonyl, Amino-C1-C4-Alkylcarbonyl, Aminotrifluormethylcarbonyl, Formylamino, Nitro, Nitroso, C1-C4-Alkyldiazo, C5-C6-Aryldiazo, Trifluormethyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Cyanoalkyl, Cyano, C1-C4-Alkyloxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, Phenyl, Phenylcarbonyl, Formyl, C1-C4-Alkoxymethyl, Phenoxymethyl, C2-C4-Vinyl, C2-C4-Ethinyl und SOnR', worin n = 0, 1, 2 oder 3 ist und R' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl ist, bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 NO2 ist und R2 aus der aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin die Verbindung aus der aus 2-Amino-4-benzyloxy-5-nitropyrimidin und 2-Amino-4-benzyloxy-6-methyl-5-nitropyrimidin bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und zumindest eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin der pharmazeutisch annehmbare Träger Polyethylenglykol umfasst.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der Formel
    Figure 00300001
    worin R ein Substituent ist, der aus der aus Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, Thiol, C1-C4-Alkylthio, Trifluormethylthio, C1-C4-Thioacyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, C1-C4-Acyloxy, Amino, C1-C4-Aminoalkyl, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, Trifluormethylamino, Ditrifluormethylamino, Aminomethansulfonyl, Amino-C1-C4-Alkylcarbonyl, Aminotrifluormethylcarbonyl, Formylamino, Nitro, Nitroso, C1-C4-Alkyldiazo, C5-C6-Aryldiazo, Trifluormethyl, C1-C4-Halogenalkyl, Cyanomethyl, C1-C4-Cyanoalkyl, Cyano, C1-C4-Alkyloxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, Phenyl, Phenylcarbonyl, C1-C4-Acyl, Formyl, C1-C4-Alkoxymethyl, Phenoxymethyl, C2-C4-Vinyl, C2-C4-Ethinyl und SOnR1, worin n = 0, 1, 2 oder 3 ist und R1 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl ist, bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und worin der pharmazeutisch annehmbare Träger Polyethylenglykol umfasst.
  7. Produkt, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und ein antineoplastisches Alkylierungsmittel, das zytotoxische Läsionen an der O6-Position von Guanin verursacht, als ein kombiniertes Präparat zur gleichzeitigen, separaten oder aufeinander folgenden Verwendung bei einem Verfahren zur Verbesserung der chemotherapeutischen Behandlung von Tumorzellen in einem Säugetier.
  8. Produkt, umfassend eine Verbindung der Formel
    Figure 00310001
    worin R ein Substituent ist, der aus der aus Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Hydroxyalkyl, Thiol, C1-C4-Alkylthio, Trifluormethylthio, C1-C4-Thioacyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, C1-C4-Acyloxy, Amino, C1-C4-Aminoalkyl, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, Trifluormethylamino, Ditrifluormethylamino, Aminomethansulfonyl, Amino-C1-C4-Alkylcarbonyl, Aminotrifluormethylcarbonyl, Formylamino, Nitro, Nitroso, C1-C4-Alkyldiazo, C5-C6-Aryldiazo, Trifluormethyl, C1-C4-Halogenalkyl, Cyanomethyl, C1-C4-Cyanoalkyl, Cyano, C1-C4-Alkyloxycarbonyl, C1-C4-Alkylcarbonyl, Phenyl, Phenylcarbonyl, C1-C4-Acyl, Formyl, C1-C4-Alkoxymethyl, Phenoxymethyl, C2-C4-Vinyl, C2-C4-Ethinyl und SOnR1, worin n = 0, 1, 2 oder 3 ist und R1 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl ist, bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und ein antineoplastisches Alkylierungsmittel, das zytotoxische Läsionen an der O6-Position von Guanin verursacht, als ein kombiniertes Präparat zur gleichzeitigen, separaten oder aufeinander folgenden Verwendung bei einem Verfahren zur Verbesserung der chemotherapeutischen Behandlung von Tumorzellen in einem Säugetier.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der chemotherapeutischen Behandlung von Tumorzellen in einem Säugetier mit einem antineoplastischen Alkylierungsmittel, das zytotoxische Läsionen an der O6-Position von Guanin verursacht.
  10. Verfahren zur Hemmung der Reaktion von O6-Alkylguanin-DNA-Alkyltransferase mit einer alkylierten DNA, umfassend das In-vitro-Umsetzen der O6-Alkylguanin-DNA-Alkyltransferase mit einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
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