ES2911284T3

ES2911284T3 - Derivados de indolizina, composición y métodos de uso

Info

Publication number: ES2911284T3
Application number: ES16881141T
Authority: ES
Inventors: Tongshuang Li; Xingdong Zhao; Chuiliang Yu; Haohan Tan; Xianlong Wang; Rui Tan; Bin Liu; Weipeng Zhang; Huajie Zhang; Qihong Liu; Zuwen Zhou; Zhifu Li; Yue Rong; Jing Sun; Weibo Wang
Original assignee: Chongqing Fochon Pharmaceutical Co Ltd; Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chongqing Fochon Pharmaceutical Co Ltd; Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-12-28
Filing date: 2016-12-26
Publication date: 2022-05-18
Anticipated expiration: 2036-12-26
Also published as: EP3397627A1; CN108699027A; CN108699027B; AU2016381152B2; EP3397627A4; CA3018115A1; AU2016381152A1; WO2017114352A1; TW201736366A; KR20180112773A; EP3397627B1; US20200113876A1; JP6898330B2; JP2019504051A; US10894038B2; TWI640522B

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: A-B es un sistema de anillo de indolizina fusionado de 6-5 miembros, que se selecciona de: **(Ver fórmula)** L es S; cada R1 es -CN; cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-10 y cicloalquilo C3-10; cada R3 es hidrógeno; cada R4 y R5 se seleccionan independientemente de alquilo C1-10; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno; M es hidrógeno, alquilo C1-4 o un catión farmacéuticamente aceptable; m se selecciona independientemente de 0, 1, 2 y 3; n se selecciona independientemente de 0, 1, 2 y 3; o se selecciona de 1, 2 y 3; p se selecciona de forma independiente entre 0, 1, 2 y 3.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de indolizina, composición y métodos de uso

Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de EE. UU. No. 62/272.067.

Campo de la invención

Se proporcionan ciertos derivados de indolizina novedosos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que pueden inhibir la actividad del transportador de anión urato 1 (URAT1) y pueden ser útiles para reducir los niveles de ácido úrico y el tratamiento de trastornos, particularmente hiperuricemia y gota.

Antecedentes de la invención

El ácido úrico es el metabolito final del metabolismo de las purinas endógenas y dietéticas. La vía principal de excreción de ácido úrico es el riñón. Aproximadamente dos tercios del ácido úrico se excreta en la orina y el resto se excreta en las heces. El urato funciona como un antioxidante en la sangre, pero los niveles elevados de ácido úrico (una condición conocida como hiperuricemia) pueden precipitar la gota. La hiperuricemia puede resultar de la sobreproducción de ácido úrico o de una eliminación renal insuficiente, o de una combinación de ambos.

La gota es una enfermedad dolorosa, debilitante y progresiva causada por niveles anormalmente elevados de ácido úrico sérico. La gota se asocia con niveles elevados de ácido úrico que cristaliza y se deposita en las articulaciones, los tendones y los tejidos circundantes. Esto lleva a la deposición de dolorosos cristales de ácido úrico en forma de aguja en y alrededor del tejido conectivo de las articulaciones y los riñones, lo que resulta en inflamación, la formación de nódulos que desfiguran, ataques intermitentes de dolor severo y daño renal. Además, estudios recientes sugieren que los niveles elevados de urato juegan un papel fundamental en otras enfermedades importantes como la enfermedad renal crónica, la enfermedad cardiovascular, la diabetes y la hipertensión.

Los agentes que disminuyen los niveles de ácido úrico en suero pueden usarse para tratar la causa de la gota. Estos incluyen agentes que: inhiben las enzimas que dan como resultado la producción de ácido úrico, como los inhibidores de la xantina oxidasa (por ejemplo, alopurinol, febuxostat o tiopurina), o los inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa (PNP por sus siglas en inglés) (por ejemplo, ulodesina); metabolizan el ácido úrico, como las urato oxidasas, también conocidas como uricasa (por ejemplo, pegloticasa); o aumentan la excreción de ácido úrico en la orina (uricosúricos). Los uricosúricos incluyen agentes que inhiben los transportadores responsables de la reabsorción renal de ácido úrico de regreso a la sangre, como benziodarona, isobromindiona, probenecid y sulfinpirazona, e inhibidores de URAT1 (por ejemplo, lesinurad).

El transportador de aniones de urato 1 (URAT1) es un transportador de aniones orgánicos, que se encuentra principalmente en el riñón, y también se conoce como familia de transportadores de solutos ^{2 2}, miembro ^{1 2}, y está codificado por el gen SLC22A12. El análisis genético humano ha demostrado que los polimorfismos en el gen SLC22A12 están directamente asociados con cambios en el ácido úrico sérico. La captación de ácido úrico mediada por URAT1 se ha demostrado mediante experimentos que utilizan el sistema de expresión de ovocitos de Xenopus. Los inhibidores del transportador de urato, como URAT1, pueden prevenir la recaptación de ácido úrico en el túbulo renal proximal y, por lo tanto, aumentar la excreción renal de ácido úrico y, por lo tanto, son efectivos en la prevención y el tratamiento de la gota.

Aunque los inhibidores de URAT1 se divulgaron en la técnica, por ejemplo, WO 2009070740, WO 2011159839 y WO 2009145456, muchos sufren de baja potencia, vida media corta o toxicidad. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos inhibidores de URAT1 que tengan al menos una propiedad ventajosa seleccionada entre propiedades de potencia, estabilidad, selectividad, toxicidad, farmacocinética y farmacodinámica como una alternativa para el tratamiento de enfermedades como la hiperuricemia y la gota. A este respecto, en el presente documento se proporciona una nueva clase de inhibidores de URAT¹.

El documento EP 3181 557 A describe un compuesto de ácido carboxílico, un método para su preparación y su uso. Divulgación de la invención

Los temas reivindicados son los definidos en las presentes reivindicaciones 1 a 15. En el presente documento se describen ciertos derivados de indolizina novedosos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas de los mismos, y su uso como productos farmacéuticos.

En un aspecto, aquí se describe un compuesto de fórmula (I):

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:

A-B es un sistema de indolizina, que se selecciona de:

L se selecciona de NR^X, O y S;

cada R¹se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, heterociclilo, heterociclilo-alquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C^1-4, -CN, -NO², -NR^A1R^B1, -OR^A1, -S(O)^rR^A1, -S(O)²OR^A1, -OS(O)²R^A1, -P(O)^rA1R^B1, -P(O)(OR^A1) (OR^B1), -C(O)^rA1, -C(O)OR^A1, -OC(O)^rA1, -C(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(O)^rB1, -OC(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(O)OR^B1, -NR^A1C(O) NR^A1R^B1, -NR^A1C(S)NR^A1R^B1, -S(O)^rNR^A1R^B1, -NR^A1S(O)^rR^B1, -NR^A1S(O)²NR^A1R^B1, -S(O)(=NR^E1)R^B1, -N=S(O) R^A1R^B1, -NR^A1S(O)(= NR^E1)R^B1, -S(O)(= NR^E1) NR^A1R^B1, -NR^A1S(O)(= NR^E1)NR^A1R^B1, -C(=NR^E1)R^A1, -C(=N-OR^B1)R^A1, -C(=NR^E1)NR^A1R^B1, -NR^A1C(=NR^E1)R^B1y -NR^A1C(=NR^E1)NR^A1R^B1, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente, tales como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R^X;

cada R²se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, heterociclilo, heterociclilo-alquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C^1-4, -CN, -NO², -NR^A2R^B2, -OR^A2, -S(O)^rR^A2, -S(O)²OR^A2, -OS(O)²R^A2, -P(O)^rA2R^B2, -P(O)(OR^A2)(OR^B2), -C(O)^rA2, -C(O)OR^A2, -OC(O)^rA2, -C(O)NR^A2R^B2, -NR^A2C(O)^rB2, -OC(O)NR^A2R^B2, -NR^A2C(O)OR^B2, -NR^A2C(O)NR^A2R^B2, -NR^A2C(S)NR^A2R^B2, -S(O)^rNR^A2R^B2, -NR^A2S(O)^rR^B2, -NR^A2S(O)²NR^A2R^B2, -S(O)(=NR^E2)R^B2, -N=S(O)R^A2R^B2, -NR^A2S(O)(=NR^E2) R^B2, -S(O)(=NR^E2)NR^A2R^B2, -NR^A2S(O)(=NR^E2)NR^A2R^B2, -C(=NR^E2)R^A2, -C(=N-OR^B2)R^A2, -C (= N R ^{E 2})N ^{r A 2}R ^{B 2}, -N R ^{A 2}C ( = ⁿT ^{E 2})R ^{B 2}y -NR^A2C(=NR^E2)NR^A2R^B2, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente, tales como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R^X;

cada R³se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, heterociclilo, heterociclilo-alquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C^1-4, -CN, -NO², -NR^A3R^B3, -OR^A3, -S(O)^rR^A3, -S(O)²OR^A3, -OS(O)²R^A3, -P(O)R^A3R^B3, -P(O)(OR^A3)(OR^B3), -C(O)R^A3, -C(O)OR^A3, -OC(O)R^A3, -C(O)NR^A3R^B3, -NR^A3C(O)R^B3, -OC(O)NR^A3R^B3, -NR^A3C(O)OR^B3, -NR^A3C(O)NR^A3R^B3, -NR^A3C(S)NR^A3R^B3, -S(O)^rNR^A3R^B3, -NR^A3S(O)^rR^B3, -NR^A3S(O)²NR^A3R^B3, -S(O)(=NR^E3)R^B3, -N=S(O)R^A3R^B3, -NR^A3S(O)(=NR^E3)R^B3, -S(O)(=NR^E3)NR^A3R^B3, -NR^A3S(O)(=NR^E3)NR^A3R^B3, -C(=NR^E3)R^A3, -C(=N-OR^B3)R^A3, -C(=NR^E3)NR^A3R^B3, -NR^A3C(=NT^E3)R^B3y -NR^A3C(=NR^E3)NR^A3R^B3, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente, tales como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R^X;

cada R⁴y R⁵se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, heterociclilo, heterociclilo-alquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C^1-4, donde dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclilo no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, independientemente seleccionado de R^X;

o R⁴y R⁵junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contienen 0, 1, o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, y opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 R^Xgrupos;

cada R^A1, R^A2, R^A3, R^B1, R^B2y R^B3se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo C^1-4, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente, como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R^X;

o cada "R^A1y R^B1", "R^A2y R^B2" o "R^A3y R^B3" junto con los átomos a los que están unido de 4 a 12 miembros que contienen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno,

azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R^X;

cada R^E1, R^E2y R^E3se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C^1-10, CN, NO², OR^a1, SR^a1, -S(O)^rR^a1, -S(O)^rNRalR^b1, -C(O)R^a1, -C(O)OR^a1y -C(O)NR^a1R^b1;

cada RX se selecciona independientemente de alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C³-l0-alquilo C^1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C^1-4, halógeno, -CN, -NO², -(CR^c1R^d1)^tNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)^tOR^b1, -(CR^c1R^d1)^tS(O)^rR^b1, -(CR^c1R^d1)^tS(O)²OR^b1, -(CR^c1R^d1)^tOS(O)²R^b1, -(CR^c1R^d1)^tP(O)R^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)^tP(O)(OR^a1)(OR^b1), -(CR^c1R^d1)^tC(O)R^a1, -(CR^c1R^d1)^tC(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)^tOC(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)^tC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)^tNR^a1C(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)^tOC(O)NR^a1R^b1, -((CR^c1R^d1)^tNR^a1C(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)^tNR^a1C(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)^tNR^a1C(S) NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)^tS(O)^rNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)^tNR^a1S(O)^rR^b1, -(CR^c1R^d1)^tNR^a1S(O)²NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)^tS(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)^tN=S(O)R^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)^tNR^a1S(O)(=NR^e1)R^b1, -(CR^c1R^d1)^tS(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)^tNR^a1S(O)(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)^tC(=NR^e1)R^a1, -(CR^c1R^d1)^tC(=N-OR^b1)R^a1, -(CR^c1R^d1)^tC(=NR^e1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)^tNR^a1C(=NR^e1)R^b1, y -(CR^c1R^d1)tNRa¹C(=NR^e1)NRa¹R^b1, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de RY;

cada R^a1y cada R^b1se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo C^1-4, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente, como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R^Y;

o R^a1y R^b1junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros que contiene ⁰, ¹o ²heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R^Y;

cada R^c1y cada R^d1se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, heterociclilo, heterociclilo-C^1-4alquilo, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo C^1-4, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R^Y;

o R^c1y R^d1junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de 3 a 12 miembros que contienen ⁰, ¹o ²heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituidos con 1, 2, o 3 grupos R^Y;

cada R^e1se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C^1-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, CN, NO², OR^a2, SR^a2, -S(O)^rR^a2, -S(O)^rNR^a2R^b2, -C(O)R^A2, -C(O)OR^a2y -C(O)NR^a2R^b2;

RY se selecciona independientemente de alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-C^1-4alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C^1-4, halógeno, -CN, -NO², -(CR^c2R^d2)^tNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)^tOR^b2, -(CR^c2R^d2)^tS(O)^rR^b2, -(CR^c2R^d2)^tS(O)²OR^b2, -(CR^c2R^d2)^tOS(O)²R^b2, -(CR^c2R^d2)^tP(O)R^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)^tP(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)^tC(O)R^a2, -(CR^c2R^d2)^tC(O)OR^b2, -(CR^c2R^d2)^tOC(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)^tC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)^tNR^a2C(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)^tOC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)^tNR^a2C(O)OR^b2, -(CR^c2R^d2)^tNR^a2C(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)^tNR^a2C(S)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)^tS(O)^rNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)^tNR^a2S(O)^rR^b2, -(CR^c2R^d2)^tNR^a2S(O)²NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)^tS(O)(=NR^e2)R^b2, -(CR^c2R^d2)^tN=S(O)R^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)^tNR^a2S(O)(=NR^e2)R^b2, -(CR^c2R^d2)^tS(O)(=NR^e2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)^tNR^a2S(O)(=NR^e2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)^tC(=NR^e2)R^a2, -(CR^c2R^d2)^tC(=N-OR^b2)R^a2, -(CR^c2R^d2)^tC(=NR^e2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)^tNR^a2C(=NR^e2)R^b2, y -(CR^c2R^d2)^tNR^a2C(=NR^e2)NR^a2R^b2, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, C^1-10alcoxi, cicloalcoxi C^3-10, alquiltio C^1-10, cicloalquiltio C^3-10, alquilamino C^1-10, cicloalquilamino C^3-10y di(C^1-10alquil)amino;

cada R^a2y cada R^b2se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, alcoxi C^1-10, cicloalcoxi C^3-10, alquiltio C^1-10, cicloalquiltio C^3-10, alquilamino C^1-10, cicloalquilamino C^3-10, di(alquil C^1-10)amino, heterociclilo, heterociclil-alquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo, y heteroaril-alquilo C^1-4, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente, como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, OH, alcoxi C^1-10, cicloalcoxi C^3-10, alquiltio C^1-10, cicloalquiltio C^3-10, amino, alquilamino C^1-10, cicloalquilamino C^3-10y di(alquil C^1-10)amino;

o R^a2y R^b2junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros que contiene ⁰, ¹o ²heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, OH, alcoxi C^1-10, cicloalcoxi C^3-10, alquiltio C^1-10, cicloalquiltio C^3-10, amino, alquilamino C^1-10, cicloalquilamino C^3-10y di(alquil C^1-10)amino;

cada R^c2y cada R^d2se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, alcoxi C^1-10, cicloalcoxi C^3-10, alquiltio C^1-10, cicloalquiltio C^3-10, alquilamino C^1-10, cicloalquilamino C^3-10, di(alquil C^1-10)amino, heterociclilo, heterociclil-alquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo C^1-4, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno , dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, OH, alcoxi C1-10, cicloalcoxi C3-10, alquiltio C1-10, cicloalquiltio C3-10, amino, alquilamino C1-10, C3-10 cicloalquilamino y di(C1-10 alquil)amino;

o R^{c 2}y R^{d 2}junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de 3 a 12 miembros que contienen 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes, seleccionado independientemente de halógeno, CN, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, OH, alcoxi C1-10, cicloalcoxi C3-10, alquiltio C1-10, cicloalquiltio C3-10, amino, alquilamino C1-10, cicloalquilamino C3-10 y di(C1-10 alquil)amino;

cada R^{e 2}se selecciona independientemente de hidrógeno, CN, NO2, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4, alcoxi C1-10, cicloalcoxi C3-10, -C(O)Ci ^-4alquilo, -C(O)C3-io cicloalquilo, -C(O)OCi ^-4alquilo, -C(O)OC3-io cicloalquilo, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo Cⁱ-4)2, -C(O)NH(cicloalquilo C3-10), -C(O)N(cicloalquilo C3-^io)2, -S(O)²C^{i -4}alquilo, -S(O)²C³-^iocicloalquilo, -S(O)2NH2, -S(O)²NH(C^{i -4}alquilo), -S(O)²N(C^{i -4}alquilo)2, -S(O)²NH(C³-^iocicloalquilo) y -S(O)2N(C^{3 -10}cid oalquilo)²;

M es hidrógeno, alquilo C1-4 o un catión farmacéuticamente aceptable;

m se selecciona independientemente de 0, 1, 2 y 3;

n se selecciona independientemente de 0, 1, 2 y 3;

o se selecciona entre 1, 2 y 3.

p se selecciona independientemente de 0, 1, 2 y 3;

cada r se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2;

cada t se selecciona de forma independiente entre 0, 1, 2, 3 y 4.

En otro aspecto, se describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto más, se describe un método para disminuir los niveles de ácido úrico en uno o más tejidos u órganos de un sujeto que necesita disminuir los niveles de ácido úrico mediante la modulación de URAT1, que comprende administrar a un sistema o a un sujeto que lo necesita, un agente terapéuticamente eficaz cantidad de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo.

En otro aspecto más, se describe un método para tratar, mejorar o prevenir una afección que responde a la inhibición de URAT1 que comprende administrar a un sistema o sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un compuesto farmacéuticamente aceptable. sal del mismo o una composición farmacéutica del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, tratando así dicha condición. En algunas realizaciones, el sujeto que necesita niveles reducidos de ácido úrico tiene un trastorno caracterizado por un contenido anormalmente alto de ácido úrico en uno o más tejidos u órganos del sujeto. En algunas realizaciones, el trastorno se caracteriza por una sobreproducción de ácido úrico, baja excreción de ácido úrico, lisis tumoral, un trastorno sanguíneo o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el trastorno es gota.

Alternativamente, se describe el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar una afección mediada por URAT1. En realizaciones particulares, los compuestos de la divulgación pueden usarse solos o en combinación con un segundo agente terapéutico para tratar una condición mediada por URAT1.

Alternativamente, se divulga un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar una condición mediada por URAT1.

Específicamente, la afección descrita en el presente documento incluye, entre otros, hiperuricemia, gota, gota recurrente, gota tofácea, artritis, artritis gotosa, artritis inflamatoria, inflamación articular, depósito de cristales de urato en la articulación, enfermedad renal, cálculos renales, insuficiencia cardíaca, urolitiasis, hipertensión, enfermedad cardiovascular, cardiopatía coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, urolitiasis, plumbismo, hiperparatiroidismo, psoriasis, sarcoidosis y deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT) o una combinación de las mismas.

Más específicamente, la afección descrita en el presente documento es la gota.

Alternativamente, un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables descritas en el presente documento se puede usar en el tratamiento de la hiperuricemia cuando está presente junto con una o más enfermedades, como insuficiencia renal, diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular (por ejemplo, hipertensión arterial, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular, aterosclerosis, angina de pecho, aneurisma, hiperlipidemia y accidente cerebrovascular), obesidad, síndrome metabólico, trastornos mieloproliferativos, trastornos linfoproliferativos y trastornos asociados con determinados medicamentos, como un diurético (por ejemplo, un tiazida), un inmunosupresor (por ejemplo, una terapia con ciclosporina), un agente quimioterapéutico (por ejemplo, cisplatino) o aspirina.

Además, se divulga un método para tratar una afección caracterizada por niveles anormales de ácido úrico en tejidos u órganos, que comprende administrar a un sistema o sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. o una composición farmacéutica del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, tratando así dicha condición.

Alternativamente, se describe el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar una afección caracterizada por niveles anormales de ácido úrico en tejidos u órganos. En ejemplos particulares, los compuestos de la divulgación pueden usarse solos o en combinación con un agente quimioterapéutico para tratar una afección caracterizada por niveles anormales de ácido úrico en tejidos u órganos.

Más específicamente, la condición aquí mencionada es gota.

En los métodos anteriores para usar los compuestos de la divulgación, se puede administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sistema que comprende células o tejidos, o a un sujeto que incluye un sujeto mamífero tal como un sujeto humano o animal.

Cierta terminología

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece el tema reivindicado. En caso de existir pluralidad de definiciones de términos en el presente, prevalecerán las de este apartado.

Debe entenderse que la descripción general anterior y la siguiente descripción detallada son ilustrativas y solo ilustrativas y no son restrictivas de ningún objeto reivindicado. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente lo contrario. Debe señalarse que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. También se debe tener en cuenta que el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique lo contrario. Además, el uso del término "incluido" así como otras formas, como "incluye", "incluyen" e "incluido" no es limitativo. Asimismo, el uso del término "comprendiendo", así como otras formas, tales como "comprende", "comprenden" y "comprendido" no es limitativo.

La definición de los términos químicos estándar se puede encontrar en obras de referencia, incluidos Carey y Sundberg "QUÍMICA ORGÁNICA AVANZADA 4a ED". vols. A (2000) y B (2001), Plenum Press, Nueva York. A menos que se indique lo contrario, se emplean métodos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPLC, espectroscopia IR y UV/Vis y farmacología, dentro de la experiencia en la técnica. A menos que se proporcionen definiciones específicas, la nomenclatura empleada en relación con la química analítica, la química orgánica sintética y la química farmacéutica y médica descrita en el presente documento y los procedimientos y técnicas de laboratorio de las mismas son conocidos en la técnica. Las técnicas estándar se pueden utilizar para síntesis químicas, análisis químicos, preparación farmacéutica, formulación y administración, y tratamiento de pacientes. Las reacciones y las técnicas de purificación se pueden realizar, por ejemplo, usando kits de las especificaciones del fabricante o como se logra comúnmente en la técnica o como se describe en este documento. Las técnicas y procedimientos anteriores se pueden realizar generalmente con métodos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describe en varias referencias generales y más específicas que se citan y analizan a lo largo de la presente memoria descriptiva. A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos pueden ser elegidos por un experto en la materia para proporcionar restos y compuestos estables.

Cuando los grupos sustituyentes se especifican mediante sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, también abarcan los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de escribir la estructura de derecha a izquierda. Como ejemplo no limitativo, CH²O es equivalente a OCH².

Como se usa en el presente documento, el término "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido. El término "sustituido" significa que se elimina un átomo de hidrógeno y se reemplaza por un sustituyente. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia. A lo largo de las definiciones, el término "C^i-j" indica un rango que incluye los puntos finales,

donde i y j son números enteros e indican el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C^1-4, C^1-10, C^3-10y similares. El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. A menos que se especifique lo contrario, "alquilo" se refiere a alquilo C¹-C⁶. Por ejemplo, C¹-C⁶, como en "alquilo C^1-6", se define para incluir grupos que tienen 1, 2, 3, 4, 5 o ⁶carbonos en una disposición lineal o ramificada. Por ejemplo, "alquilo CW incluye, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, tbutilo, i-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo.

El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, significa un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o con puente. El cicloalquilo monocíclico es un sistema de anillo carbocíclico que contiene de tres a diez átomos de carbono, cero heteroátomos y cero dobles enlaces. Los ejemplos de sistemas de anillos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El anillo monocíclico puede contener uno o dos puentes alquileno, cada uno de los cuales consta de uno, dos o tres átomos de carbono, cada uno de los cuales une dos átomos de carbono no adyacentes del sistema del anillo. Los ejemplos representativos de tales sistemas de anillos de cicloalquilo con puente incluyen, entre otros, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[4.2.1]nonano, triciclo[3.3.1.03'7]nonano y triciclo[3.3.1.13'7]decano (adamantano). El cicloalquilo monocíclico y con puente se puede unir al resto molecular principal a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro del sistema de anillos.

El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo no aromático, lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono a carbono. En algunas realizaciones, está presente un doble enlace carbono-carbono, y pueden estar presentes hasta cuatro dobles enlaces carbono-carbono no aromáticos. Así, "alquenilo C^2-6" significa un radical alquenilo que tiene de 2 a ⁶átomos de carbono. Los grupos alquenilo incluyen, entre otros, etenilo, propenilo, butenilo, 2-metilbutenilo y ciclohexenilo. La porción lineal, ramificada o cíclica del grupo alquenilo puede contener dobles enlaces y puede estar sustituida si se indica un grupo alquenilo sustituido.

El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono a carbono. En algunas realizaciones, pueden estar presentes hasta tres triples enlaces carbono-carbono. Así, "alquinilo C^2-6" significa un radical alquinilo que tiene de 2 a ⁶átomos de carbono. Los grupos alquinilo incluyen, entre otros, etinilo, propinilo, butinilo y 3-metilbutinilo. La porción lineal, ramificada o cíclica del grupo alquinilo puede contener enlaces triples y puede estar sustituida si se indica un grupo alquinilo sustituido. El término "halógeno" (o "halo") se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical alquilo que tiene un enlace sencillo a un átomo de oxígeno. El punto de unión de un radical alcoxi a una molécula es a través del átomo de oxígeno. Un radical alcoxi se puede representar como -O-alquilo. El término "alcoxi C^1-10" se refiere a un radical alcoxi que contiene de uno a diez átomos de carbono, que tiene restos lineales o ramificados. Los grupos alcoxi incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, hexiloxi y similares.

El término "cicloalcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical cicloalquilo que tiene un enlace sencillo a un átomo de oxígeno. El punto de unión de un radical cicloalcoxi a una molécula es a través del átomo de oxígeno. Un radical cicloalcoxi puede representarse como -O-cicloalquilo. "Cicloalcoxi C^3-10" se refiere a un radical cicloalcoxi que contiene de tres a diez átomos de carbono. Los grupos cicloalcoxi incluyen, entre otros, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclohexiloxi y similares.

El término "alquiltio", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical alquilo que tiene un enlace sencillo a un átomo de azufre. El punto de unión de un radical alquiltio a una molécula es a través del átomo de azufre. Un radical alquiltio puede representarse como -S-alquilo. El término "alquiltio C^1-10" se refiere a un radical alquiltio que contiene de uno a diez átomos de carbono, que tiene restos lineales o ramificados. Los grupos alquiltio incluyen, entre otros, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, hexiltio y similares.

El término "cicloalquiltio", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical cicloalquilo que tiene un enlace sencillo a un átomo de azufre. El punto de unión de un radical cicloalquiltio a una molécula es a través del átomo de azufre. Un radical cicloalquiltio puede representarse como -S-cicloalquilo. "C^3-10cicloalquiltio" se refiere a un radical cicloalquiltio que contiene de tres a diez átomos de carbono. Los grupos cicloalquiltio incluyen, entre otros, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclohexiltio y similares.

El término "alquilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical alquilo que tiene un enlace sencillo a un átomo de nitrógeno. El punto de unión de un radical alquilamino a una molécula es a través del átomo de nitrógeno. Un radical alquilamino puede representarse como -NH(alquilo). El término "alquilamino C^1-10" se refiere a un radical alquilamino que contiene de uno a diez átomos de carbono, que tiene restos lineales o ramificados. Los grupos alquilamino incluyen, entre otros, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, hexilamino y similares.

El término "cicloalquilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical cicloalquilo que tiene un enlace sencillo a un átomo de nitrógeno. El punto de unión de un radical cicloalquilamino a una molécula es a través del átomo de nitrógeno. Un radical cicloalquilamino puede representarse como -NH(cicloalquilo). "Cicloalquilamino C^3-10" se refiere a un radical cicloalquilamino que contiene de tres a diez átomos de carbono. Los grupos cicloalquilamino incluyen, entre otros, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclohexilamino y similares.

El término "di(alquil)amino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a dos radicales alquilo que tienen un enlace sencillo a un átomo de nitrógeno. El punto de unión de un radical di(alquil)amino a una molécula es a través del átomo de nitrógeno. Un radical di(alquil)amino puede representarse como -N(alquil)². El término "di(C^{-M 0}alquil)amino" se refiere a un radical di(C^{-M 0}alquil)amino donde los radicales alquilo contienen cada uno independientemente de uno a diez átomos de carbono, que tienen restos lineales o ramificados.

El término "arilo" abarca: anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y ⁶miembros, por ejemplo, benceno; sistemas de anillos bicíclicos donde al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, naftaleno, indano y 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina; y sistemas de anillos tricíclicos donde al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, fluoreno. En los casos donde el sustituyente arilo es bicíclico o tricíclico y al menos un anillo no es aromático, se entiende que la unión se realiza a través del anillo aromático.

Por ejemplo, arilo incluye anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y ⁶miembros fusionados con un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siempre que el punto de unión esté en el anillo aromático carbocíclico. Los radicales bivalentes formados a partir de derivados de benceno sustituidos y que tienen valencias libres en los átomos del anillo se denominan radicales fenileno sustituidos. Los radicales bivalentes derivados de radicales de hidrocarburo policíclico univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" al eliminar un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se nombran agregando "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un El grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno. Arilo, sin embargo, no abarca ni se superpone de ninguna manera con heteroarilo, definido por separado a continuación. Por lo tanto, si uno o más anillos aromáticos carbocíclicos se fusionan con un anillo aromático heterocíclico, el sistema de anillos resultante es heteroarilo, no arilo, como se define aquí.

El término "heteroarilo" se refiere a

anillos monocíclicos aromáticos de 5 a ⁸miembros que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o, en algunas realizaciones, de 1 a 3, heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo los átomos restantes del anillo carbono; anillos bicíclicos de ⁸a 12 miembros que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o, en algunas realizaciones, de 1 a 3, heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo los átomos restantes del anillo carbono y donde al menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático; y

anillos tricíclicos de 11 a 14 miembros que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o en algunas realizaciones, de 1 a 3, heteroátomos seleccionados de N, O y S, siendo los átomos restantes del anillo carbono y donde al menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático.

Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede de 1, esos heteroátomos no son adyacentes entre sí. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es más de 2. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es más de 1.

Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a (numerados a partir de la posición de enlace asignada con prioridad 1), 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2,3-pirazinilo, 3,4-pirazinilo, 2,4-pirimidinilo, 3,5-pi rimidinilo, 1 -pirazolilo, 2,3-pirazolilo, 2,4-imidazolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, benzoimidazolinilo, indolinilo, piridizinilo, triazolilo, quinolinilo, pirazolilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina. Otros grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, isotiazolilo, triazinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, benzotriazolilo, quinoxalinilo e isoquinolinilo. Al igual que con la definición de heterociclo a continuación, también se entiende que "heteroarilo" incluye el derivado N-óxido de cualquier heteroarilo que contenga nitrógeno.

Los radicales bivalentes derivados de radicales heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" al eliminar un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre se nombran agregando "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo piridilo con dos puntos de unión es un piridilideno. Heteroarilo no abarca ni se superpone con arilo como se define anteriormente.

En los casos donde el sustituyente heteroarilo es bicíclico o tricíclico y al menos un anillo no es aromático o no contiene heteroátomos, se entiende que la unión se realiza mediante el anillo aromático o mediante el anillo que contiene heteroátomos, respectivamente.

El término "heterociclo" (y variaciones del mismo como "heterocíclico" o "heterociclilo") se refiere en términos generales a un solo anillo alifático, generalmente con 3 a 12 átomos en el anillo, que contiene al menos 2 átomos de carbono además de uno o más, preferiblemente uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, así como combinaciones que comprenden al menos uno de los heteroátomos anteriores. Alternativamente, un heterociclo como se definió anteriormente puede ser un sistema de anillo multicíclico (por ejemplo, bicíclico) donde dos o más anillos pueden estar fusionados o enlazados o espiro entre sí, donde al menos uno de dichos anillos contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno. "Heterociclo" también se refiere a un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S fusionados con un anillo aromático carbocíclico de 5 y ⁶miembros, siempre que el punto de unión esté en el anillo heterocíclico. Los anillos pueden estar saturados o tener uno o más enlaces dobles (es decir, parcialmente insaturados).

El heterociclo puede estar sustituido por oxo. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre en los anillos del heterociclo pueden oxidarse opcionalmente y los átomos de nitrógeno pueden cuaternizarse opcionalmente. El heterociclo está conectado al resto molecular original a través de cualquier carbono sustituible o cualquier heteroátomo sustituible contenido dentro de los anillos, siempre que la unión dé como resultado la creación de una estructura estable. Cuando el anillo heterocíclico tiene sustituyentes, se entiende que los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier átomo del anillo, ya sea un heteroátomo o un átomo de carbono, siempre que resulte una estructura química estable. El heterociclo no se superpone con el heteroarilo.

Los heterociclos adecuados incluyen, pero no se limitan a (numerados a partir de la posición de enlace asignada con prioridad 1), 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 2,4-imidazolidinilo, 2,3-pirazolidinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo y 2,5-piperazinilo. También se contemplan grupos morfolinilo, incluidos 2-morfolinilo y 3-morfolinilo (numerados donde al oxígeno se le asigna la prioridad 1). El heterociclo sustituido también incluye sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo, como N-óxido de piperidinilo, morfolinilo-W-óxido, 1-oxo-1-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-1tiomorfolinilo. Los heterociclos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a,

Como se usa en el presente documento, "aril-alquilo" se refiere a un resto alquilo sustituido con un grupo arilo. Ejemplos de grupos aril-alquilo incluyen grupos bencilo, fenetilo y naftilmetilo. En algunas realizaciones, los grupos aril-alquilo tienen de 7 a 20 o de 7 a 11 átomos de carbono. Cuando se usa en la frase "aril-alquilo C^1-4", el término "C^1-4" se refiere a la porción alquilo del resto y no describe el número de átomos en la porción arilo del resto.

Como se usa en el presente documento, "heterociclil-alquilo" se refiere a alquilo sustituido por heterociclilo. Cuando se usa en la frase "heterociclil-alquilo C^1-4", el término "C^1-4" se refiere a la porción alquilo del resto y no describe el número de átomos en la porción heterociclilo del resto.

Como se usa en el presente documento, "cidoalquil-alquilo" se refiere a alquilo sustituido por cicloalquilo. Cuando se usa en la frase "C^3-10cicloalquil-alquilo", el término "C^3-10" se refiere a la porción cicloalquilo del resto y no describe el número de átomos en la porción alquilo del resto, y el término "C^1-4" se refiere a la porción de alquilo del resto y no describe el número de átomos en la porción de cicloalquilo del resto.

Como se usa aquí, "heteroaril-alquilo" se refiere a alquilo sustituido por heteroarilo. Cuando se usa en la frase "heteroaril-alquilo C^1-4", el término "C^1-4" se refiere a la porción alquilo del resto y no describe el número de átomos en la porción heteroarilo del resto.

Para evitar dudas, la referencia, por ejemplo, a la sustitución de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y/o heteroarilo se refiere a la sustitución de cada uno de esos grupos individualmente así como a sustituciones de combinaciones de esos grupos. Es decir, si R¹es aril-alquilo C^1-4, la porción arilo puede no estar sustituida o estar sustituida con al menos un sustituyente, como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R^Xy la porción alquilo también puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R^X.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas pueden seleccionarse, por ejemplo, de sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, potásicas, sódicas y de cinc. Además, por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases inorgánicas pueden seleccionarse de sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales en forma sólida pueden existir en una o más estructuras cristalinas y también pueden estar en forma de hidratos. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables pueden seleccionarse, por ejemplo, de sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, ²-dietilaminoetanol, ²-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina y tripropilamina, trometamina.

Cuando el compuesto descrito en el presente documento es básico, las sales pueden prepararse utilizando un ácido no tóxico farmacéuticamente aceptable, seleccionado entre ácidos inorgánicos y orgánicos. Dicho ácido puede seleccionarse, por ejemplo, entre acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, ácidos pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico y p-toluenosulfónico. En algunas realizaciones, dicho ácido puede seleccionarse, por ejemplo, entre los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico y tartárico.

Los términos "administración de" y/o "administrar" un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable debe entenderse que significan proporcionar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al individuo con necesidad reconocida de tratamiento.

El término "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que busca el investigador, veterinario, médico u otro médico.

El término "composición" tal como se utiliza aquí pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Dicho término en relación con una composición farmacéutica pretende abarcar un producto que comprende el (los) ingrediente(s) activo (s) y el(los) ingrediente(s) inerte(s) que componen el vehículo, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes.

El término "farmacéuticamente aceptable" significa que es compatible con los demás ingredientes de la formulación y no inaceptablemente perjudicial para el receptor de la misma.

El término "sujeto", como se usa en el presente documento en referencia a individuos que padecen un trastorno, una afección y similares, abarca mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase de mamíferos: humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y cobayos, y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, aves, peces y similares. En una realización de los métodos y composiciones proporcionados en el presente documento, el mamífero es un ser humano.

Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento", y otros equivalentes gramaticales como se usan en este documento, incluyen aliviar, disminuir o mejorar una enfermedad o condición, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección causada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección, y son destinado a incluir la profilaxis. Los términos incluyen además lograr un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente de manera que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente pueda estar todavía afectado por el trastorno subyacente. Para beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que reporta uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya realizado un diagnóstico de esta enfermedad.

El término "grupo protector" o "Pg" se refiere a un sustituyente que se puede emplear comúnmente para bloquear o proteger una determinada funcionalidad mientras reaccionan otros grupos funcionales en el compuesto. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen, entre otros, acetilo, trifluoroacetilo, tbutoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBZ) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De manera similar, un "grupo protector de hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Los grupos protectores adecuados incluyen, entre otros, acetilo y sililo. Un "grupo protector de carboxi" se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Los grupos protectores de carboxi comunes incluyen --CH²CH²SO²Ph, cianoetilo, ²-(trimetilsilil)etilo, ²-(trimetilsilil)etoximetilo, ²-(p-toluenosulfonil)etilo, ²-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(difenilfosfino)- etilo, nitroetilo y similares. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.

El término "grupo protector de NH" como se usa en el presente documento incluye, entre otros, tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, para-nitrobencilcarbonilo, orto-bromobenciloxicarbonilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoílo, terc-amiloxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, parametoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-(fenilazo)-benciloxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, ¹,¹-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo, ¹-adamantiloxicarbonilo, ⁸-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, ²-nitrofeniltio, metanosulfonilo, para-toluenosulfonilo, N,N-dimetilaminometileno, bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencilideno, 2-hidroxi-1-naftilmetileno, 3 -hidroxi-4-pi ridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno, 3 ,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il-metilo, trimetilsililo, trietilsililo y trifenilsililo.

El término "grupo protector C(O)OH" como se usa en el presente documento incluye, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ¹, ¹-dimetilpropilo, n-butilo, terc-butilo, fenilo, naftilo, bencilo , difenilmetilo, trifenilmetilo, paranitrobencilo, parametoxibencilo, bis(parametoxifenil)metilo, acetilmetilo, benzoilmetilo, paranitrobenzoilmetilo, parabromobenzoilmetilo, parametanosulfonilbenzoilmetilo, ²-tetrahidropiranilo, ²-tetrahidrofuranilo, ²,²,²-tricloro-etilo, ²-(trimetilsilil)etilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, ²-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, 1, 1 -dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo y terc-butilmetoxifenilsililo.

El término "grupo protector OH o SH" como se usa en el presente documento incluye, entre otros, benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, ¹,¹-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, ²,²,²-tricloroetoxicarbonilo, ²,²,²-tribromoetoxicarbonilo, ²-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, ²-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, ²-(trifenilfosfonio) etoxicarbonilo, ²-furfuriloxicarbonilo, ¹-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo, ⁸-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloilo, benzoilo, metilo, terc- butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1, 1 -dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, bencilo (fenilmetilo), parametoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, ²-metoxietoximetilo, ²,²,²-tricloro-etoximetilo, ²-(trimetilsilil)etoximetilo, ¹-etoxietilo, metanosulfonilo, paratolueno essulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, tercbutildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo y terc-butilmetoxifenilsililo.

Pueden existir isómeros geométricos en los presentes compuestos. Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces carbonocarbono o dobles enlaces carbono-nitrógeno en la configuración E o Z, donde el término "E" representa sustituyentes de orden superior en lados opuestos del doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno y el término "Z" representa sustituyentes de orden superior en el mismo lado del doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno según lo determinado por las reglas de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog. Los compuestos de esta invención también pueden existir como una mezcla de isómeros "E" y "Z". Los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterocicloalquilo se designan como de configuración cis o trans. Además, la invención contempla los diversos isómeros y mezclas de los mismos resultantes de la eliminación de sustituyentes alrededor de un sistema de anillos de adamantano. Dos sustituyentes alrededor de un solo anillo dentro de un sistema de anillo de adamantano se designan como de configuración relativa Z o E. Para ver ejemplos, véase C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760.

Los compuestos de esta invención pueden contener átomos de carbono asimétricamente sustituidos en la configuración R o S, donde los términos "R" y "S" son como se definen en las Recomendaciones IUPAC 1974 para la Sección E, Estereoquímica fundamental, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos con cantidades iguales de configuraciones R y S son racémicos en esos átomos de carbono. A los átomos con un exceso de una configuración sobre la otra se les asigna la configuración presente en mayor cantidad, preferiblemente un exceso de aproximadamente 85-90%, más preferiblemente un exceso de aproximadamente 95-99%, y aún más preferiblemente un exceso mayor que aproximadamente 99%. Por consiguiente, esta invención incluye mezclas racémicas, estereoisómeros relativos y absolutos y mezclas de estereoisómeros relativos y absolutos.

Compuestos marcados o enriquecidos con isótopos

Los compuestos de la invención pueden existir en forma marcada con isótopos o enriquecida que contiene uno o más átomos que tienen una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa más abundante que se encuentra en la naturaleza. Los isótopos pueden ser isótopos radiactivos o no radiactivos. Los isótopos de átomos como hidrógeno, carbono, nitrógeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo incluyen, entre otros, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, 36Cl y ¹²⁵I. Los compuestos que contienen otros isótopos de estos y/u otros átomos están dentro del alcance de esta invención.

En otra realización, los compuestos marcados con isótopos contienen isótopos de deuterio (²H), tritio (³H) o ¹⁴C. Los compuestos marcados con isótopos de esta invención se pueden preparar mediante los métodos generales bien conocidos por los expertos en la materia. Dichos compuestos marcados con isótopos se pueden preparar convenientemente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Ejemplos descritos en este documento y Esquemas sustituyendo un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible por un reactivo no marcado. En algunos casos, los compuestos se pueden tratar con reactivos marcados con isótopos para intercambiar un átomo normal con su isótopo, por ejemplo, se puede intercambiar hidrógeno por deuterio mediante la acción de un ácido deuterado como D²SO⁴/D²O. Además de lo anterior, se describen procedimientos e intermediarios relevantes, por ejemplo, en Lizondo, J et al, Drugs Fut, 21 (11), 1116 (1996); Brickner, SJ y col., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B y otros, Org Lett, 5(7), 963 (2003); publicaciones PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; Patentes de EE.UU. Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Publicaciones de Solicitud de Patente de EE.UU. Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471.

Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden usarse como patrones para determinar la eficacia de los inhibidores de URAT1 en ensayos de unión. Los compuestos que contienen isótopos se han utilizado en la investigación farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos mediante la evaluación del mecanismo de acción y la ruta metabólica del compuesto original no marcado con isótopos (Blake et al. J. Pharm. Sci.

64, 3, 367-391 (1975)). Dichos estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos terapéuticos seguros y efectivos, ya sea porque el compuesto activo in vivo administrado al paciente o porque los metabolitos producidos a partir del compuesto original demuestran ser tóxicos o cancerígenos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, págs. 2-36, Academic Press, Londres, 1985, Kato y otros, J. Labeled Comp. Radiofarmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner y col., Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79-88 (1999).

Además, los fármacos que contienen isótopos no radiactivos, como los fármacos deuterados denominados "fármacos pesados", se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la actividad de URAT1. El aumento de la cantidad de un isótopo presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se denomina enriquecimiento. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen aproximadamente 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, ⁶, 7, ⁸, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, ^{8 8}, 92, 96, hasta aproximadamente 100% en moles. El reemplazo de hasta aproximadamente el 15% del átomo normal con un isótopo pesado se ha realizado y mantenido durante un período de días a semanas en mamíferos, incluidos roedores y perros, con efectos adversos mínimos observados (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 196084: 770; Thomson JF, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D. M. y col., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Se encontró que el reemplazo agudo de hasta 15%-23% en fluidos humanos con deuterio no causa toxicidad (Blagojevic N et al. en "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Publicación Médica Avanzada, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).

El marcaje con isótopos estables de un fármaco puede alterar sus propiedades fisicoquímicas, como pKa y solubilidad en lípidos. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacodinámica de la molécula del fármaco si la sustitución isotópica afecta una región involucrada en una interacción ligando-receptor. Si bien algunas de las propiedades físicas de una molécula marcada con un isótopo estable son diferentes de las de una molécula sin marcar, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una excepción importante: debido al aumento de masa del isótopo pesado, cualquier enlace que involucre el isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo ligero y ese átomo. En consecuencia, la incorporación de un isótopo en un sitio de metabolismo o transformación enzimática ralentizará dichas reacciones alterando potencialmente el perfil farmacocinético o la eficacia en relación con el compuesto no isotópico.

1. Un compuesto de fórmula (I):

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

donde:

A-B es un sistema de indolizina, que se selecciona de:

L se selecciona de NR^X, O y S;

cada R¹se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, heterociclilo, heterociclilo-alquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C^1-4, -CN, -NO², -NR^A1R^B1, -OR^A1, -S(O)^rR^A1, -S(O)²OR^A1, -OS(O)²R^A1, -P(O)R^A1R^B1, -P(O)(OR^A1) (OR^B1), -C(O)R^A1, -C(O)OR^A1, -OC(O)R^A1, -C(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(O)R^B1, -OC(O)NR^A1R^B1, -NR^A1C(O)OR^B1, -NR^A1C(O) NR^A1R^B1, -NR^A1C(S)NR^A1R^B1, -S(O)^rNR^A1R^B1, -NR^A1S(O)^rR^B1, -NR^A1S(O)²NR^A1R^B1, -S(O)(=NR^E1)R^B1, -N=S(O)R^A1R^B1, -NR^A1S (O) (= NR^E1)R^B1, -S(O)(= NR^E1)NR^A1R^B1, -NR^A1S(O)(= NR^E1)NR^A1R^B1, -C(=NR^E1)R^A1, -C(=N-OR^B1)R^A1, -C(=NR^E1) NR^A1R^B1, -N ^rA¹C (= NR^E1)R^B1, y -NR^A1C(=NR^E1)NR^A1R^B1, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente, como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R^X;

cada R²se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, heterociclilo, heterociclilo-alquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C^1-4, -CN, -NO², -NR^A2R^B2, -OR^A2, -S(O)^rR^A2, -S(O)²OR^A2, -OS(O)²R^A2, -P(O)R^A2R^B2, -P(O)(OR^A2)(OR^B2), -C(O)R^A2, -C(O)OR^A2, -OC(O)R^A2, -C(O)NR^A2R^B2, -NR^A2C(O)R^B2, -OC(O)NR^A2R^B2, -NR^A2C(O)OR^B2, -NR^A2C(O)NR^A2R^B2, -NR^A2C(S)NR^A2R^B2, -S(O)^rNR^A2R^B2, -NR^A2S(O)^rR^B2, -NR^A2S(O)²NR^A2R^B2, -S(O)(=NR^E2)R^B2, -N=S(O)R^A2R^B2, -NR^A2S(O)(=NR^E2)R^B2, -S(O)(=NR^E2)NR^A2R^B2, -NR^A2S(O)(=NR^E2)NR^A2R^B2, -C(=NR^E2)R^A2, -C(=N-OR^B2)R^A2, -C(=NR^E2)NR^A2R^B2, -NR^A2C(=NR^E2)R^B2, y -NR^A2C(=NR^E2)NR^A2R^B2, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente, como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R^X;

cada R³se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, heterociclilo, heterociclilo-alquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C^1-4, -CN, -NO², -NR^A3R^B3, -OR^A3, -S(O)^rR^A3, -S(O)²OR^A3, -OS(O)²R^A3, -P(O)R^A3R^B3, -P(O)(OR^A3)(OR^B3), -C(O)R^A3, -C(O)OR^A3, -OC(O)R^A3, -C(O)NR^A3R^B3, -NR^A3C(O)R^B3, -OC(O)NR^A3R^B3, -NR^A3C(O)OR^B3, -NR^A3C(O)NR^A3R^B3, -NR^A3C(S)NR^A3R^B3, -S(O)^rNR^A3R^B3, -NR^A3S(O)^rR^B3, -NR^A3S(O)²NR^A3R^B3, -S(O)(=NR^E3)R^B3, -N=S(O)R^A3R^B3, -NR^A3S(O)(=NR^E3)R^B3, -S(O)(=NR^E3)NR^A3R^B3, -NR^A3S(O)(=NR^E3)NR^A3R^B3, -C(=NR^E3)R^A3, -C(=N-OR^B3)R^A3, -C(=NR^E3)NR^A3R^B3, -NR^A3C(=NR^E3)R^B3, y -NR^A3C(=NR^E3)NR^A3R^B3, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente, como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R^X;

o R⁴y R⁵junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contienen 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituidos con ¹, ²o 3 grupos R^X;

cada R^A1, R^A2, R^A3, R^B1, R^B2y R^B3se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo C^1-4, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente , como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R^X;

o cada "R^A1y R^B1", "R^A2y R^B2" o "R^A3y R^B3" junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros que contienen 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, y opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R^X;

cada R^E1, R^E2y R^E3se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C^1-10, CN, NO², OR^a1, SR^a1, -S(O)^rR^a1, -S(O)^rNR^a1R^b1, -C(O)R^a1, -C(O)OR^a1y -C(O)NR^a1R^b1;

cada R^Xse selecciona independientemente de alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, heterociclilo, heterociclilo-alquilo C^1-4, arilo, aril-C^1-4alquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo C^1-4, halógeno, -CN, -NO², -(CR^c1R^d1)^tNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)^tOR^b1, -(CR^c1R^d1)^tS(O)^rR^b1, -(CR^c1R^d1)^tS(O)²OR^b1, -(CR^c1R^d1)^tOS(O)²R^b1, -(CR^c1R^d1)^tP(O)R^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)^tP(O)(OR^a1)(OR^b1), -(CR^c1R^d1)^tC(O)R^a1, -(CR^c1R^d1)^tC(O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)^tOC(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)^tC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)^tNR^a1C(O)R^b1, -(CR^c1R^d1)^tOC(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)^tNR^a1C (O)OR^b1, -(CR^c1R^d1)^tNR^a1C(O)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)^tNR^a1C(S)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)^tS(O)^rNR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)^tNR^a1S(O)^rR^b1, -(CR^c1R^d1)^tNR^a1S(O)²NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)^tS(O)(=NR^E1)R^b1, -(CR^c1R^d1)^tN=S(O)R^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)^tNR^a1S(O)(=NR^E1)R^b1, -(CR^c1R^d1)^tS(O)(= NR^E1)NR^a1R^b1, - (CR^c1R^d1)^tNR^a1S(O)(= NR^E1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)^tC(=NR^E1)R^a1, -(CR^c1R^d1)^tC(=N-OR^b1)R^a1, -(CR^c1R^d1)^tC(=NR^E1)NR^a1R^b1, -(CR^c1R^d1)^tNR^a1C(=NR^E1)R^b1, y -(CR^c1R^d1)^tNR^a1C(=NR^E1)NR^a1R^b1, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R^Y;

cada R^c1y cada R^d1se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, heterociclilo, heterociclil-alquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo C^1-4, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente, como uno, dos , tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de R^Y;

cada R^e1se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C^1-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C¹-⁴, CN, NO², OR^a2, SR^a2, -S(O)^rR^a2, -S(O)^rNR^a2R^b2, -C(O)R^a2, -C(O)OR^a2y -C(O)NR^a2R^b2;

R^Yse selecciona independientemente de alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, heterociclilo, heterociclilo-alquilo C^1-4, arilo, aril-C^1-4alquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo C^1-4, halógeno, -CN, -NO², -(CR^c2R^d2)^tNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)^tOR^b2, -(CR^c2R^d2)^tS(O)^rR^b2, -(CR^c2R^d2)^tS(O)²OR^b2, -(CR^c2R^d2)^tOS(O)²R^b2, -(CR^c2R^d2)^tP(O)R^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)^tP(O)(OR^a2)(OR^b2), -(CR^c2R^d2)^tC(O)R^a2, -(CR^c2R^d2)^tC(O)OR^b2, -(CR^c2R^d2)^tOC(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)^tC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)^tNR^a2C(O)R^b2, -(CR^c2R^d2)^tOC(O)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)^tNR^a2C(O)OR^b2, -(CR^c2R^d2)^tNR^a2C(O) NR^a2R^b2, - (CR^c2R^d2)^tNR^a2C(S)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)^tS(O)^rNR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)^tNR^a2S(O)^rR^b2, -(CR^c2R^d2)^tNR^a2S(O)²NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)^tS(O)(=NR^E2)R^b2, -(CR^c2R^d2)^tN = S(O)R^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)^tNR^a2S(O)(=NR^E2)R^b2, -(CR^c2R^d2)^tS(O)(= NR^E2)NR^a2R^b2, - (CR^c2R^d2)^tNR^a2S(O)(=NR^E2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)^tC(=NR^E2)R^a2, -(CR^c2R^d2)^tC(=N-OR^b2)R^a2, -(CR^c2R^d2)^tC(=NR^E2)NR^a2R^b2, -(CR^c2R^d2)^tNR^a2C(=NR^E2)R^b2, y -(CR^c2R^d2)^tNR^a2C(=NR^E2)NR^a2R^b2, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de OH, CN, amino, halógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, alcoxi C^1-10, cicloalcoxi C^3-10, alquiltio C^1-10, cicloalquiltio C^3-10, alquilamino C^1-10, cicloalquilamino C^3-10y di(alquil C^1-10)amino;

cada Ra2 y cada Rb2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C3-10-alquilo C^1-4, alcoxi C^1-10, cicloalcoxi C^3-10, alquiltio C^1-10, cicloalquiltio C^3-10, alquilamino C^1-10, cicloalquilamino C^3-10, di(alquil C^1-10)amino, heterociclilo, heterociclil-alquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo, y heteroaril-alquilo C^1-4, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente, como uno, dos , tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, OH, alcoxi C^1-10, cicloalcoxi C^3-10, alquiltio C^1-10, cicloalquiltio C^3-10, amino, alquilamino C^1-10, cicloalquilamino C^3-10y di(alquil C^1-10)amino;

o Ra2 y Rb2 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, OH, alcoxi C^1-10, cicloalcoxi C^3-10, alquiltio C^1-10, cicloalquiltio C^3-10, amino, alquilamino C^1-10, cicloalquilamino C^3-10y di(alquil C^1-10)amino;

cada Rc2 y cada Rd2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C3-10-alquilo C^1-4, alcoxi C^1-10, cicloalcoxi C^3-10, alquiltio C^1-10, cicloalquiltio C^3-10, alquilamino C^1-10, cicloalquilamino C^3-10, di(alquil C^1-10)amino, heterociclilo, heterociclil-alquilo C^1-4, arilo, aril-alquilo C^1-4, heteroarilo y heteroaril-alquilo C^1-4, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilo, arilo y heteroarilo no están sustituidos o están sustituidos con al menos un sustituyente, como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, OH, alcoxi C^1-10, cicloalcoxi C^3-10, alquiltio C^1-10, cicloalquiltio C3-10, amino, alquilamino C^1-10, cicloalquilamino C3-10 y di(alquil C^1-10)amino;

o Rc2 y Rd2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de 3 a 12 miembros que contienen 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes, seleccionados independientemente entre halógeno, CN, alquilo C^1-10, alquenilo C^2-10, alquinilo C^2-10, cicloalquilo C^3-10, OH, alcoxi C^1-10, cicloalcoxi C^3-10, alquiltio C^1-10, cicloalquiltio C^3-10, amino, alquilamino C^1-10, cicloalquilamino C3-10 y di(alquil C^1-10)amino;

cada Re2 se selecciona independientemente de hidrógeno, CN, NO², alquilo C^1-10, cicloalquilo C^3-10, cicloalquilo C^3-10-alquilo C^1-4, alcoxi C^1-10, cicloalcoxi C^3-10, -C(O)Ci^-4alquilo, -C(O)C3-io cicloalquilo, -C(O)OCi^-4alquilo, -C(O)OC3-io cicloalquilo, -C(O)NH², -C(O)NH(C^{i -4}alquilo), -C(O)N(alquilo C^{i -4})², -C(O)NH(cicloalquilo C^3-10), -C(O)N(cicloalquilo C3-^io)2, -S(O)2C1-4 alquilo, -S(O)²C³-^iocicloalquilo, -S(O)²NH², -S(O)2NH(Cⁱ-4 alquilo), -S(O)2N(Cⁱ-4 alquilo)², -S(O)²NH(cicloalquilo C^3-10) y -S(O)²N(cicloalquilo C3-^io)2;

M es hidrógeno, alquilo C^1-4o un catión farmacéuticamente aceptable;

m se selecciona independientemente de 0, 1, 2 y 3;

n se selecciona independientemente de 0, 1, 2 y 3; o se selecciona de 1, 2 y 3;

p se selecciona independientemente de 0, 1, 2 y 3; cada r se selecciona independientemente entre 0, 1 y 2;

cada t se selecciona de forma independiente entre 0, 1, 2, 3 y 4.

2. Un compuesto de 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde A-B es.

3. Un compuesto de 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde A-B es.

4. Un compuesto de uno cualquiera de 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde L se selecciona de O y S.5

5. Un compuesto de 4 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde L es S.

6. Un compuesto de cualquiera de 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de alquilo C^1-10y están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos RX, o R4 y R5 junto con el átomo de carbono a los que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contienen 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos RX

7. Un compuesto de 6 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos RX.

8. Un compuesto de 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman ciclobutilo y están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 halógenos, alquilo C¹-¹⁰, OH o C^1-10alcoxi.

9. Un compuesto de 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman ciclobutilo y están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 F, metilo, OH u OCH³.

10. Un compuesto de 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R4 y R5 son metilo y están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos RX.

11. Un compuesto de 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R4 y R5 son metilo y están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 OH, OCH3 o F.

12. Un compuesto de uno cualquiera de 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es CN y m es 1.

13. Un compuesto de cualquiera de 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C¹-¹⁰, cicloalquilo C^3-10y -(CRC1RD1)tS(O)rRA1 y n es 1 o 2.

14. Un compuesto de 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, CF³, CN y SO²CH³.

15. Un compuesto de uno cualquiera de 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R3 es hidrógeno.

16. Un compuesto de uno cualquiera de 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde M se selecciona de hidrógeno, alquilo C^1-4y un catión farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, el catión farmacéuticamente aceptable es Na+, Li+, K+, Ca2+, Mg2+, NH4+, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamino, dimetilamino, trimetilamina o trietilamino.

17. Un compuesto de 16 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde M es hidrógeno.

18. Un compuesto, seleccionado de

ácido 1-((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico,

ácido 2-((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-ilo)tio)-2-metilpropanoico,

ácido 2-((3-(3-cloro-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoico,

ácido 2-((3-(1-cloro-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoico,

ácido 1-((3-(8-ciano-2-metilindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico,

ácido 2-((3-(8-ciano-2-metilindolizin-5 -il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoico,

ácido 1-((3-(8-ciano-2-(trifluorometil)indolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico,

ácido 1-((3-(5-cianoindolizin-8 -il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico,

ácido 2-((3-(5-cianoindolizin-8-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoico,

ácido 1-((3-(3-cloro-5-cianoindolizin-8-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico,

ácido 1-((3-(2-cloro-5-cianoindolizin-8 -il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1 - carboxílico,

ácido 1-((3-(5-ciano-2-fluoroindolizin-8-il)piridin-4-il)tio)cidobutano-1-carboxílico,

ácido 1-((3-(2-doro-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)cidobutano-1-carboxílico,

ácido 2-((3-(2-cloro-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio) ácido -5-i l)piri di n-4-il)tio)-2-meti l pro panoico,

ácido 1-((3-(2-bromo-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico,

ácido 2-((3-(2-bromo-8-cianoindolizin-5 -il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoico,

ácido 1-((3-(2,8-dicianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico,

ácido 2-((3-(2,8-dicianoindolizin-5-il)piridina -4-il)tio)-2-metilpropanoico,

ácido 1-((3-(8-ciano-2-(metilsulfonil)indolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico,

ácido 1-((3-(8-ciano-3-fluoroindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico,

ácido 1-((3-(8-ciano-1-fluoroindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico,

ácido 1-((3-(8-ciano-1,3-difluoroindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico,

ácido 1-((3-(3-cloro-8-cianoindolizin -5-il)piridin-4-il)tio)ci clobutano-1-carboxílico,

ácido 1-((3-(1-cloro-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico,

ácido 1-((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-3-hidroxiciclobutano-1-carboxílico,

ácido 1-((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-3-hidroxi-3-metilciclobutano-1-carboxílico,

ácido 1-((3-(8-cianoindolizin-5 -il)piridin-4-il)tio)-3-metoxici clobutano-1-carboxílico,

ácido 1-((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-3-fluorociclobutano-1-carboxílico,

ácido 1-((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico,

ácido 2-((3-(8-cianoindolizin-5-il) piridin-4-il)tio)-3-hidroxi-2-metilpropanoico,

ácido 2-((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-3-metoxi-2-metilpropanoico,

ácido 2-((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin- 4-il)tio)-3-fluoro-2-metilpropanoico,

ácido 2-((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-3,3-difluoro-2-metilpropanoico,

ácido 2-((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-3,3,3-trifluoro-2-metilpropanoico,

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

En otro de sus aspectos, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

En otro de sus aspectos, se proporciona un kit que comprende un compuesto descrito en el presente documento, o sus sales farmacéuticamente aceptables; e instrucciones que comprenden una o más formas de información seleccionadas del grupo que consiste en indicar un estado de enfermedad para el cual se va a administrar la composición, información de almacenamiento de la composición, información de dosificación e instrucciones sobre cómo administrar la composición. En una variación particular, el kit comprende el compuesto en una forma de dosis múltiple.

En todavía otro de sus aspectos, se proporciona un artículo de fabricación que comprende un compuesto descrito en el presente documento, o sus sales farmacéuticamente aceptables; y materiales de embalaje. En una variante, el material de envasado comprende un recipiente para alojar el compuesto. En una variación particular, el contenedor comprende una etiqueta que indica uno o más miembros del grupo que consiste en un estado de enfermedad para el cual se administrará el compuesto, información de almacenamiento, información de dosificación y/o instrucciones sobre cómo administrar el compuesto. En otra variación, el artículo de fabricación comprende el compuesto en una forma de dosis múltiple.

En otro de sus aspectos, se proporciona un compuesto para usar en un método terapéutico que comprende administrar un compuesto descrito en el presente documento, o sus sales farmacéuticamente aceptables, a un sujeto.

En otro de sus aspectos, se proporciona un compuesto para uso en un método de inhibición de URAT1 que comprende poner en contacto el URAT1 con un compuesto descrito en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En otro de sus aspectos, se proporciona un compuesto para usar en un método para inhibir URAT1 que comprende hacer que un compuesto descrito en el presente documento, o sus sales farmacéuticamente aceptables, esté presente en un sujeto para inhibir URAT1 in vivo.

En otro de sus aspectos, se proporciona un compuesto para usar en un método de inhibición de URAT1 que comprende administrar un primer compuesto a un sujeto que se convierte in vivo a un segundo compuesto donde el segundo compuesto inhibe el URAT1 in vivo, siendo el segundo compuesto un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En otro de sus aspectos, se proporciona un compuesto para usar en un método para tratar un estado de enfermedad para el cual URAT1 posee actividad que contribuye a la patología y/o sintomatología del estado de enfermedad, comprendiendo el método causar un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para estar presente en un sujeto en una cantidad terapéuticamente eficaz para el estado patológico.

En otro de sus aspectos, se proporciona un compuesto para usar en un método para tratar un estado de enfermedad para el cual URAT1 posee actividad que contribuye a la patología y/o sintomatología del estado de enfermedad, comprendiendo el método administrar un primer compuesto a un sujeto que se convierte in vivo en un segundo compuesto donde el segundo compuesto inhibe la PI3K in vivo. Se observa que los compuestos de la presente invención pueden ser el primer o el segundo compuesto.

En una variación de cada uno de los métodos anteriores, el estado de la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en hiperuricemia, gota, gota recurrente, gota tofácea, artritis, artritis gotosa, artritis inflamatoria, inflamación articular, depósito de cristales de urato en la articulación, enfermedad renal, cálculos renales, insuficiencia renal, urolitiasis, hipertensión, enfermedad cardiovascular, cardiopatía coronaria, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Kelley-Seegmiller, urolitiasis, plumbismo, hiperparatiroidismo, psoriasis, sarcoidosis y deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT por sus siglas en inglés) o una combinación de los mismos.

En otro de sus aspectos, se proporciona un compuesto para usar en un método para tratar un estado de enfermedad caracterizado por niveles anormales de ácido úrico en tejidos u órganos para los cuales la actividad de URAT1 contribuye a la patología y/o sintomatología del estado de enfermedad que incluye pero no está limitado a, por ejemplo, gota, hiperuricemia.

En otro de sus aspectos, la presente invención se refiere al uso de un compuesto descrito en el presente documento como medicamento. En otro de sus aspectos, la presente invención se refiere al uso de un compuesto descrito en el presente documento, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para inhibir URAT1.

En otro de sus aspectos, la presente invención se refiere al uso de un compuesto descrito en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una afección caracterizada por niveles anormales de ácido úrico en tejidos u órganos para los cuales un URAT1 posee actividad que contribuye a la patología y/o sintomatología del estado de enfermedad.

Administración y Composiciones Farmacéuticas

En general, los compuestos de la divulgación se administrarán en cantidades terapéuticamente eficaces a través de cualquiera de los modos habituales y aceptables conocidos en la técnica, solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y trastornos del sistema inmunológico, la dosificación requerida también variará dependiendo del modo de administración, la condición particular a tratar y el efecto deseado.

En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente a dosis diarias de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg por peso corporal, o particularmente, de aproximadamente 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal. Una dosis diaria indicada en el mamífero más grande, por ejemplo humanos, puede estar en el rango de alrededor de 0,5 mg a alrededor de 2000 mg, o más particularmente, de alrededor de 0,5 mg a alrededor de 1000 mg, administrados convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral comprenden desde aprox. 1 a 50 mg de ingrediente activo.

Los compuestos de la divulgación se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier ruta convencional; por ejemplo, por vía enteral, por ejemplo, por vía oral, por ejemplo, en forma de tabletas o cápsulas; por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables; o tópicamente, por ejemplo, en forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en forma nasal o de supositorio.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente descripción en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable pueden fabricarse de manera convencional mediante procesos de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la divulgación en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable se pueden fabricar de manera convencional mezclándolas con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación unitaria para la administración oral contienen, por ejemplo, de alrededor de 0,1 mg a alrededor de 1000 mg de sustancia activa.

En una realización, las composiciones farmacéuticas son soluciones del ingrediente activo, incluidas suspensiones o dispersiones, como soluciones acuosas isotónicas. En el caso de composiciones liofilizadas que comprenden el ingrediente activo solo o junto con un vehículo tal como manitol, las dispersiones o suspensiones pueden prepararse antes de su uso. Las composiciones farmacéuticas pueden estar esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, solubilizadores, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Los conservantes adecuados incluyen, entre otros, antioxidantes como el ácido ascórbico o microbicidas como el ácido sórbico o el ácido benzoico. Las soluciones o suspensiones pueden comprender además agentes que aumentan la viscosidad, incluidos, entre otros, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona, gelatinas o solubilizantes, por ejemplo Tween 80 (monooleato de polioxietilen(20)sorbitán).

Las suspensiones en aceite pueden comprender como componente de aceite los aceites vegetales, sintéticos o semisintéticos habituales para fines de inyección. Los ejemplos incluyen ésteres de ácidos grasos líquidos que contienen como componente ácido un ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22 átomos de carbono, o en algunas realizaciones, de 12 a 22 átomos de carbono. Los ésteres de ácidos grasos líquidos adecuados incluyen, entre otros, ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico o ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo, ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasidico y ácido linoleico, y si se desea, puede contener antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, 3-caroteno o 3,5-di-terc-butil-hidroxitolueno. El componente de alcohol de estos ésteres de ácidos grasos puede tener seis átomos de carbono y puede ser monovalente o polivalente, por ejemplo, un alcohol mono-, di- o trivalente. Los componentes alcohólicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol o sus isómeros; glicol y glicerol.

Otros ésteres de ácidos grasos adecuados incluyen, entre otros, oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, LABRAFIL® M 2375 (polioxietilenglicerol), LABRAFIL® M 1944 CS (glicéridos poliglicolizados insaturados preparados por alcoholisis de aceite de semilla de albaricoque y que comprenden glicéridos y éster de polietilenglicol), LABRASOL™ (glicéridos poliglicolizados saturados preparados por alcoholisis de TCM y que comprenden glicéridos y éster de polietilenglicol; todos disponibles de GaKefosse, Francia), y/o MIGLYOL® 812 (triglicérido de ácidos grasos saturados de longitud de cadena C8 a C12 de Hüls AG, Alemania) y aceites vegetales tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de soja o aceite de cacahuete.

Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener, por ejemplo, combinando el ingrediente activo con uno o más vehículos sólidos y, si se desea, granulando la mezcla resultante y procesando la mezcla o los gránulos mediante la inclusión de excipientes adicionales, para formar tabletas o núcleos de tabletas.

Los vehículos adecuados como se usan aquí, se refieren a compuestos químicos relativamente no tóxicos o agentes que facilitan la incorporación de un compuesto en células o tejidos, que incluyen pero no se limitan a rellenos, como azúcares, por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o hidrogenofosfato de calcio, así como aglutinantes, como almidones, por ejemplo almidón de maíz, trigo, arroz o patata, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, disgregantes, tales como los almidones mencionados anteriormente, carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico o una de sus sales, tal como alginato de sodio. Los excipientes adicionales incluyen acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, como estearato de magnesio o calcio y/o polietilenglicol, o derivados de los mismos.

Los núcleos de las tabletas se pueden proporcionar con recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, mediante el uso de, entre otras cosas, soluciones concentradas de azúcar que pueden comprender goma de mascar, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos o disolventes adecuados. mezclas o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden agregar colorantes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de tabletas, por ejemplo, con fines de identificación o para indicar diferentes dosis de ingrediente activo.

Las composiciones farmacéuticas para administración oral también pueden incluir cápsulas duras que comprenden gelatina o cápsulas selladas blandas que comprenden gelatina y un plastificante, como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el ingrediente activo en forma de gránulos, por ejemplo mezclado con rellenos, como almidón de maíz, aglutinantes y/o deslizantes, como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente estabilizantes. En cápsulas blandas, el ingrediente activo puede disolverse o suspenderse en excipientes líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos o ésteres de ácidos grasos de etilenglicol o propilenglicol, a los que se añaden estabilizantes y detergentes, por ejemplo de polioxietilensorbitán. También se puede añadir el tipo de éster de ácido graso.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal son, por ejemplo, supositorios que comprenden una combinación del ingrediente activo y una base de supositorio. Las bases para supositorios adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles o alcanoles superiores. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral pueden comprender soluciones acuosas de un ingrediente activo en forma soluble en agua, por ejemplo, una sal soluble en agua, o suspensiones inyectables acuosas que contienen sustancias que aumentan la viscosidad, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano y, si se desea, estabilizadores. El ingrediente activo, opcionalmente junto con los excipientes, también puede estar en forma de liofilizado y puede convertirse en una solución antes de la administración parenteral mediante la adición de disolventes adecuados. Las soluciones como las que se utilizan, por ejemplo, para la administración parenteral, también pueden emplearse como soluciones para infusión. La fabricación de preparados inyectables se suele realizar en condiciones estériles, al igual que el llenado, por ejemplo, de ampollas o viales, y el sellado de los envases.

La descripción también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo, un kit, que comprende a) un primer agente que es un compuesto descrito en este documento, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un coagente. El kit puede comprender instrucciones para su administración.

Terapias combinadas

Los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de la descripción pueden administrarse como terapia única o junto con otro agente o agentes terapéuticos.

Por ejemplo, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en el presente documento puede mejorarse mediante la administración de un adyuvante (es decir, por sí solo, el adyuvante puede tener solo un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, el beneficio terapéutico general para el individuo es mejorado). O, solo a modo de ejemplo, el beneficio experimentado por un individuo puede aumentar mediante la administración de uno de los compuestos descritos en el presente documento con otro agente terapéutico que también tiene un beneficio terapéutico. Únicamente a modo de ejemplo, en un tratamiento para la gota que implique la administración de uno de los compuestos descritos en el presente documento, puede resultar un mayor beneficio terapéutico proporcionando también al individuo otro agente terapéutico para la gota. O, solo a modo de ejemplo, si uno de los efectos secundarios experimentados por un individuo al recibir uno de los compuestos descritos en el presente documento es náuseas, entonces puede ser apropiado administrar un agente contra las náuseas en combinación con el compuesto. O, la terapia o terapias adicionales incluyen, pero no se limitan a, fisioterapia, psicoterapia, radioterapia, aplicación de compresas en un área enferma, descanso, dieta modificada y similares. Independientemente de la enfermedad, el trastorno o la afección que se esté tratando, el beneficio general experimentado por el individuo puede sumarse a las dos terapias o el individuo puede experimentar un beneficio sinérgico.

En los casos en que los compuestos descritos en este documento se administren en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos descritos en este documento pueden administrarse en la misma composición farmacéutica que otros agentes terapéuticos o, debido a sus diferentes características físicas y químicas, pueden administrarse por una vía diferente. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar por vía oral para generar y mantener buenos niveles en sangre de los mismos, mientras que el otro agente terapéutico se puede administrar por vía intravenosa. Por lo tanto, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse de forma concurrente, secuencial o dosificada por separado con otros agentes terapéuticos.

Por ejemplo, los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de la divulgación pueden usarse de acuerdo con la divulgación en combinación con composiciones farmacéuticas eficaces en diversas enfermedades como se describe anteriormente. El uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden seleccionarse de cualquiera de los agentes o tipos de agentes tales como un inhibidor de la xantina oxidasa (por ejemplo, alopurinol, febuxostat o tiopurina); un inhibidor de la xantina oxidorreductasa (por ejemplo, topiroxostat); un inhibidor de purina nucleósido fosforilasa (PNP) (por ejemplo, ulodesina); una uricasa (por ejemplo, pegloticasa o rasburicasa); un agente uricosúrico, como un agente que inhibe uno o más transportadores responsables de la reabsorción de ácido úrico en la sangre, por ejemplo, inhibidores del transportador de ácido úrico, como otro inhibidor de URAT1 (por ejemplo, benzbromarona, URC-102 o RDEA3170), una inhibidor del transportador de glucosa (GLUT por sus siglas en inglés), como un inhibidor de GLUT-9, un inhibidor del transportador de aniones orgánicos (OAT por sus siglas en inglés), como un inhibidor de OAT-4, un transportador de solutos de la familia de 2 (transportador facilitado de glucosa), inhibidor de miembro 9 (SLC2A9), o un agente que inhibe uno o más de los transportadores anteriores, como benciodarona, isobromindiona, probenecid, sulfinpirazona, arhalofenato, tranilast, lesinurad o KUX-1151; un agente que de otro modo ejerza efectos reductores del ácido úrico en sangre, como amlodipina, atorvastatina, fenofibrato o indometacina; un medicamento antiinflamatorio como los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (por ejemplo, celecoxib), hormona adrenocorticotrópica (ACTH por sus siglas en inglés), un glucocorticoide, colchicina, esteroides, un inhibidor de la interleucina 1 (por ejemplo, rilonacept) o un agente que modula las cascadas de señalización de la inflamación (por ejemplo, un inhibidor de IRAK4); o un agente que reduce el dolor, como el paracetamol, un modulador de los canales iónicos (por ejemplo, un inhibidor de Nav1.7, TRPV1 o TRPM2).

En algunas realizaciones, el agente adicional es un andrógeno, un inhibidor de la COX-2, un agonista de PPAR, naproxeno, sevelamer, sibutramina, troglitazona, pioglitazona, otro agente reductor del ácido úrico, losartán, ácido fíbrico, salicilato, vitamina C o combinaciones del mismo.

Ejemplos

Pueden desarrollarse varios métodos para sintetizar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En los Ejemplos se proporcionan métodos representativos para sintetizar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se observa, sin embargo, que un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables también se puede sintetizar por otras rutas sintéticas que otros pueden idear.

Se reconocerá fácilmente que ciertos compuestos de fórmula (I) tienen átomos con enlaces a otros átomos que confieren una estereoquímica particular al compuesto (por ejemplo, centros quirales). Se reconoce que la síntesis de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede dar como resultado la creación de mezclas de diferentes estereoisómeros (enantiómeros, diastereómeros). A menos que se especifique una estereoquímica particular, se pretende que la enumeración de un compuesto abarque todos los diferentes estereoisómeros posibles.

Un compuesto de fórmula (I) también se puede preparar como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, haciendo reaccionar la forma de base libre de un compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, se puede preparar una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), por ejemplo, haciendo reaccionar la forma de ácido libre de un compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados para la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se exponen en la sección de definiciones de esta Solicitud. Alternativamente, las formas de sal de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar utilizando sales de los materiales de partida o intermediarios.

Las formas de ácido libre o base libre de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de la forma de sal de adición de base o sal de adición de ácido correspondiente. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en forma de sal de adición de ácido se puede convertir en la correspondiente base libre del mismo tratándolo con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio y similares). Un compuesto de fórmula (I) en forma de sal de adición de base se puede convertir en su correspondiente ácido libre, por ejemplo, tratándolo con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.).

Los N-óxidos de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar mediante métodos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, los N-óxidos se pueden preparar tratando una forma no oxidada del compuesto de fórmula (I) con un agente oxidante (por ejemplo, ácido trifluoroperacético, ácido permaleico, ácido perbenzoico, ácido peracético, ácido metacloroperoxibenzoico o similares) en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano) a una temperatura de aproximadamente 0 a 80°C. Alternativamente, los N-óxidos de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir del N-óxido de un material de partida apropiado.

Los compuestos de fórmula (I) en forma no oxidada se pueden preparar a partir de N-óxidos de compuestos de fórmula (I), por ejemplo, tratándolos con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro y similares) en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso y similares) de 0 a 80°C.

Los derivados protegidos de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante métodos conocidos por los expertos en la materia. Puede encontrarse una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación en T.W. Greene, Grupos protectores en síntesis orgánica, 3.a edición, John Wiley & Sons, Inc. 1999.

Como se usan aquí, los símbolos y convenciones usados en estos procesos, esquemas y ejemplos son consistentes con los usados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. Las abreviaturas estándar de una o tres letras se utilizan generalmente para designar residuos de aminoácidos, que se supone que están en configuración L a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Por ejemplo, las siguientes abreviaturas pueden usarse en los ejemplos y en toda la memoria descriptiva: g (gramos); mg (miligramos); L (litros); ml (mililitros); |jl (microlitros); psi (libras por pulgada cuadrada); M (molar); mM (milimolar); i.v. (intravenoso); Hz (hercios); MHz (megahercios); mol (moles); mmol (milimoles); TA (temperatura ambiente); min (minutos); h (horas); pf (punto de fusión); TLC (cromatografía en capa fina); Rt (tiempo de retención); RP (fase inversa); MeOH (metanol); i-PrOH (isopropanol); TEA (trietilamina); TFA (ácido trifluoroacético); TFAA (anhídrido trifluoroacético); THF (tetrahidrofurano); DMSO (sulfóxido de dimetilo); EtOAc (acetato de etilo); DME (1,2-dimetoxietano); DCM (diclorometano); DCE (dicloroetano); DMF (N,N-dimetbilformamida); DMPU (N,N-dimetilpropilenurea); CDI (1,1-carbonildiimidazol); IBCF (cloroformiato de isobutilo); HOAc (ácido acético); HOSu (N-hidroxisuccinimida); HOBT (1-hidroxibenzotriazol); Et²O (éter dietílico); EDCI (clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida); BOC (terc-butiloxicarbonilo); FMOC (9-fluorenilmetoxicarbonilo); DCC (diciclohexilcarbodiimida); CBZ (benciloxicarbonilo); Ac (acetilo); atm (atmósfera); TMSE (2-(trimetilsilil)etilo); TMS (trimetilsililo); TIPS (triisopropilsililo); TBS (t-butildimetilsililo); DMAP (4-dimetilaminopiridina); Me (metilo); OMe (metoxi); Et (etilo); tBu (terc-butilo); HP^lC (cromatografía líquida de alta presión); BOP (cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico); TBAF (fluoruro de tetra-nbutilamonio); m-CPBA (ácido metacloroperbenzoico).

Las referencias a éter o Et²O son a éter dietílico; salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de NaCl. A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados). Todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera inerte a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario.

Los espectros de RMN 1H se registraron en un Varian Mercury Plus 400. Los cambios químicos se expresan en partes por millón (ppm). Las constantes de acoplamiento están en unidades de hercios (Hz). Los patrones de división describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete) y br (ancho).

Los espectros de masas (MS por sus siglas en inglés) de baja resolución y los datos de pureza de los compuestos se adquirieron en un sistema de cuadrapolo simple Shimadzu LC/MS equipado con fuente de ionización por electropulverización (ESI por sus siglas en inglés), detector UV (220 y 254 nm) y detector de dispersión de luz evaporativa (ELSD por sus siglas en inglés). La cromatografía en capa fina se realizó en placas de gel de sílice Superchemgroup de 0,25 mm (60F-254), se visualizó con luz ultravioleta, ácido fosfomolíbdico etanólico al 5%, ninhidrina o solución de p-anisaldehído. La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó en gel de sílice (malla 200 300, Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd).

Esquemas sintéticos

Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede sintetizar de acuerdo con una variedad de esquemas de reacción. A continuación y en los ejemplos se proporcionan algunos esquemas ilustrativos. Los expertos en la técnica podrían idear fácilmente otros esquemas de reacción en vista de la presente descripción. En las reacciones descritas a continuación puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxilo, amino, imino, tio o carboxilo, cuando se deseen en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar, para ejemplos ver T.W. Greene y PGM Wuts en "Grupos protectores en química orgánica" John Wiley and Sons, 1991. Los métodos sintéticos para preparar los compuestos de la presente descripción se ilustran en los siguientes esquemas y ejemplos. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica o como se ilustra en este documento.

Los intermediarios que se muestran en los siguientes esquemas se conocen en la literatura o se pueden preparar mediante una variedad de métodos familiares para los expertos en la técnica.

Como ilustración, uno de los enfoques sintéticos de los compuestos de fórmula I de la presente descripción se describe en el Esquema 1. Como se muestra en el Esquema, los compuestos de fórmula I se pueden desensamblar en los intermediarios II a VI, que se conocen en la literatura o se pueden preparar mediante una variedad de métodos familiares para los expertos en la técnica. El acoplamiento de intermediarios de heteroarilo bicíclicos de fórmula V con intermediarios de piridina de fórmula VI usando condiciones de acoplamiento catalizadas por metales de transición tales como la reacción de Suzuki u otras condiciones de acoplamiento conocidas en la literatura proporciona intermediarios de fórmula IV. La conversión de los intermediarios de fórmula IV a los intermediarios de fórmula III puede lograrse fácilmente usando métodos conocidos en la literatura. El acoplamiento de los intermediarios de fórmula III con los intermediarios de fórmula II proporciona el compuesto de fórmula I a través de reacciones de sustitución nucleófila.

Como ilustración de la preparación de compuestos de fórmula I, en el Esquema 2 se muestra una ruta sintética de compuestos de fórmula Ia. Partiendo de 2-hidroxilpiridina Ia-A, que está comercialmente disponible o es conocida en la bibliografía, la piridona Ia-B se puede preparar fácilmente mediante N-alquilación o transformaciones de varias etapas conocidas en la bibliografía. El tratamiento de la piridona Ia-B con una base como NaOEt en un disolvente prótico como EtOH da heteroarilo bicíclico Ia-C. La conversión del grupo hidroxilo en Ia-C en un grupo saliente como Cl o Br usando el método de halogenación estándar conduce a los intermediarios de fórmula Ia-D. El acoplamiento cruzado entre el haluro Ia-D y el ácido borónico A, que se puede llevar a cabo en condiciones típicas de acoplamiento de Suzuki como la que se muestra en el Esquema 2, da el intermediario tricíclico Ia-E. La transformación secuencial del grupo metoxi del intermediario Ia-E en un grupo tio y la subsiguiente alquilación del grupo tio resultante con bromoácido B conduce a compuestos de fórmula Ia.

Ra en cada compuesto se seleciona independientemente de siempre que resulte una estructura química estable

Esquema 2

Como ilustración adicional de la preparación de compuestos de fórmula I, en el Esquema 3 se muestra una ruta sintética de compuestos de Ib. La alquilación de 2-acilpirrol Ib-A con 2-bromoacetonitrilo en un disolvente polar como DMF en presencia de una base como NaH conduce al intermediario Ib-B. La condensación catalizada por ácido de Lewis de la cetona Ib-B con ortoéster o equivalentes sintéticos de ortoéster, que está representada por la fórmula C, proporciona el precursor de ciclación de la fórmula Ib-C. El compuesto de heteroarilo bicíclico de fórmula Ib-D se puede preparar a partir de la ciclación intramolecular de Ib-C que se puede efectuar en presencia de una base como LiHMDS en un disolvente polar como THF. La conversión del grupo hidroxilo en Ib-D en el grupo OTf da como resultado compuestos de fórmula Ib-E. El acoplamiento del intermediario Ib-E con ácido borónico B en condiciones de acoplamiento típicas de Suzuki proporciona compuestos de fórmula Ib-F. Los compuestos de fórmula Ib pueden obtenerse mediante una secuencia de transformación del cloruro del intermediario Ib-F en un grupo tio, alquilación del grupo tio con el bromoéster B e hidrólisis del éster en un grupo ácido.

En algunos casos, el orden de realización de los esquemas de reacción anteriores se puede variar para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no deseados. Los siguientes ejemplos se proporcionan para que la invención pueda comprenderse mejor. Estos ejemplos son solo ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera.

Preparación de Intermediarios

Intermediario A

2-metil-6-oxo-1, 6-dihidropi ridi na-3-carbonitrilo (A)

2-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carbonitrilo (A) se preparó según el método descrito en Synthesis, 1991, 894. MS-ESI (m/z): 135 [M+1]+.

Intermediario B

Ácido (4-((2,4-dimetoxibencil)oxi)piridin-3-il)borónico (B)

A una solución de 3-bromo-4-cloropiridina (5,00 g, 26,00 milimoles) en DMF (60 ml) se le añadió (2,4-dimetoxifenil)metanol (4,80 g, 28,60 milimoles) seguido de NaH (1,20 g, 30,0 milimoles) en cuatro porciones. La mezcla se agitó a t.a. durante 20 min y luego se calentó a 80°C durante 1 h. La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na²SO⁴. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20-50 % en hexanos para dar 3-bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)oxi)piridina (B-1).

Ácido (4-((2,4-dimetoxvbencil)oxi)piridin-3-il)borónico (B)

A una solución de 3-bromo-4-((2,4-dimetoxibencil)oxi)piridina (B-1) (1,62 g, 5,00 mmol) en THF (20 mL) a -20°C i-PrMgCl (2,0 M en THF, 3,75 ml, 7,50 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h y luego se enfrió a -20°C nuevamente. Se añadió (i-PrO)³B (3,57 g, 19,0 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h. La mezcla se diluyó con NH⁴Cl acuoso saturado (15 ml) y se extrajo con THF. Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na²SO⁴. El disolvente se evaporó. El residuo sólido se trató con MeOH-EtOAc 1:2 (40 ml), el sólido se eliminó por filtración. Los filtrados se evaporaron para dar ácido (4-((2,4-dimetoxibencil)oxi)piridin-3-il)borónico (B). MS-ESI (m/z): 140 [M+1-DMB]⁺.

Intermediario C

ácido 1-bromociclobutano-1-carboxílico (C)

El ácido 1-bromociclobutanocarboxílico (C) se preparó de acuerdo con el método descrito en WO2012/73138.

Intermediario D

1-bromociclobutano-1-carboxilato de metilo (D)

A una solución de ácido 1-bromociclobutanocarboxílico (C) (17,40 g, 97,75 mmol) en MeOH (120 ml) se le añadió gota a gota H²SO⁴concentrado (2 ml) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla se calentó a 65 °C durante 2 h. La reacción se enfrió a ta y se agregó H²O (250 ml), se extrajo con PE/EtOAc (1:1) (2 x 150 ml), se combinó la capa orgánica, se lavó con H²O (200 ml), salmuera (250 ml), se secó sobre Na²SO⁴y se concentró para dar el producto bruto de 1-bromociclobutano-1-carboxilato de metilo (D), que se utilizó para el siguiente paso directamente.

Ejemplo 1

Ácido 1-((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico (1)

1- alil-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carbonitrilo

A una solución de 2-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carbonitrilo (A) (4,02 g, 30,0 mmol) en DMF (90 ml) a temperatura ambiente se añadió NaH (60 %, 1,44 g, 36,0 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 20 min y se añadió gota a gota bromuro de alilo (3,99 g, 33,0 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h. La reacción se diluyó con agua (300 ml), se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na²SO⁴. Se evaporó el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20-50 % en hexanos para dar 1 -alil-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carbonitrilo (1b). MS-ESI (m/z): 175 [M+1]⁺.

2- metil-6-oxo-1-(2-oxoetil)-1,6-dihidropiridina-3-carbonitrilo (1c)

A una solución de 1 -alil-2-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carbonitrilo (1b) (1,74 g, 10,0 mmol) en dioxano-agua 3:1 (100 ml) a t.a., se añadió 2,6-lutidina (2,14 g, 20,0 mmol), OsO⁴(4 % en agua, 1,23 ml, 0,20 mmol) y NaIO⁴(8,56 g, 40,0 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 23 h. El sólido se eliminó por filtración a través de gel de sílice y Na²SO⁴y se lavó con EtOAc. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 30-90 % en hexanos para dar 2-metil-6-oxo-1-(2-oxoetil)-1,6-dihidropiridina-3-carbonitrilo (1c). MS-ESI (m/z): 177 [M+1]⁺.

5-hidroxivindolizina-8-carbonitrilo (1d)

A una solución de 2-metil-6-oxo-1 -(2-oxoetil)-1,6-dihidropiridin-3-carbonitrilo (1c) (620 mg, 3,52 mmol) en etanol absoluto (10 ml) a t.a. se añadió una solución de EtONa en etanol (1,0 M, 5,0 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. La solución se acidificó con HCl 3 N a pH = 5~6. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 30-50 % en DCM para dar 5-hidroxiindolizina-8-carbonitrilo (1d). MS-ESI (m/z): 159 [M+1]⁺.

5-cloroindolizina-8-carbonitrilo (1e)

A una solución de 5-hidroxiindolizina-8-carbonitrilo (1d) (230 mg, 1,46 mmol) en POCb (5 ml) a t.a. N,N-dimetilanilina (352 mg, 2,91 mmol) y agua (79 mg, 4,4 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se añadió lentamente a agua helada (30 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na²SO⁴. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 5-8 % en hexanos para dar 5-cloroindolizina-8-carbonitrilo (1e). MS-ESI (m/z): 177/179~ 3:1 [M+1]⁺.

5-(4-((3,4-dimetoxvbencil)oxi)piridin-3-il)indolizina-8-carbonitrilo (1f)

A una solución de 5-cloroindolizina-8-carbonitrilo (1e) (215 mg, 1,23 mmol) en dioxano-H²O (20:1, 5 ml) a t.a. se añadió ácido 4-((2,4-dimetoxibencil)oxi)piridin-3-il)borónico (producto intermediario B) (711 mg, 2,46 mmol), Pd(PPh³)⁴(142 mg, 0,123 mmol) y K²CO³(424 mg, 3,07 mmol). La mezcla se calentó a 100°C bajo N²durante 22 h. La mezcla se enfrió a t.a. y diluyó con agua (30 mL). La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na²SO⁴. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20-70 % en hexanos para dar 5-(4-((3,4-dimetoxibencil)oxi)piridin-3-il)indolizina-8-carbonitrilo (1f). MS-ESI (m/z): 386 [M+1]⁺.

5-(4-hidroxipiridin-3-y/)indolizina-8-carbonitrilo (1g)

A una solución de 5-(4-((3,4-dimetoxibencil)oxi)piridin-3-il)indolizina-8-carbonitrilo (1f) (150 mg, 0,39 mmol) en DCM (5 ml) a t.a. se añadió TFA (2 ml). La mezcla se agitó a t.a, durante 2 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5-8 % en DCM para dar 5-(4-hidroxipiridin-3-il)indolizina-8-carbonitrilo (1g). MS-ESI (m/z): 236 [M+1]⁺.

5-(4-cloropiridin-3-il)indolizina-8-carbonitrilo (1 hora)

A una solución de 5-(4-hidroxipiridin-3-il)indolizina-8-carbonitrilo (1g) (80 mg, 0,34 mmol) en POCl³(2 ml) a se agregó a t.a. N,N-dimetilanilina (82 mg, 0,68 mmol) y agua (18 mg, 1,0 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se añadió lentamente a agua helada (30 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na²SO⁴. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20-50 % en hexanos para dar 5-(4-doropiridin-3-il)indolizina-8-carbonitrilo (1h). MS-ESI (m/z): 254/256~ 3:1 [M+1]+.

Ácido 1-((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)cidobutano-1-carboxílico (1)

A una solución de 5-(4-cloropiridin-3-il)indolizina-8-carbonitrilo (1h) (11,0 mg, 0,043 mmol) en DMF (0,2 mL) se añadió Na2S.2.9H2O (11,3 mg, 0,086 mmol). La mezcla se calentó a 90°C durante 30 min. Después de enfriar a t.a., se añadió el intermediario C (33 mg, 0,21 mmol) a la reacción anterior. La mezcla se calentó a 60°C durante 30 min. La mezcla se enfrió a t.a. y se diluyó con agua (3 ml), acidificado con HCl 1 N a pH = 3~4. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para dar ácido 1-((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1- carboxílico (1). MS-ESI (m/z): 350 [M+1]+.

Ejemplo 2

Ácido 2-((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoico (2)

2-((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoato de etilo (2a)

A una solución de 5-(4-cloropiridin-3-il)indolizina-8-carbonitrilo (1h) (12,2 mg, 0,048 mmol) en DMF (0,2 mL) se añadió Na2S.2.9H2O (16,4 mg, 0,126 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 25 min. Después de enfriar a t.a., se añadió 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (51 mg, 0,26 mmol) a la reacción anterior. La mezcla se calentó a 60°C durante 30 min. La mezcla se enfrió a t.a. y se diluyó con agua (3 ml) y se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 35 % en hexanos para dar 2-((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoato de etilo (2a). MS-ESI (m/z): 366 [M+1]+.

Ácido 2-((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoico (2)

A una solución de 2-((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoato de etilo (2a) (6,5 mg, 0,018 mmol) en MeOH (0,3 ml) se añadió NaOH 2,5 N en agua (0,3 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. Se añadió HCl 3 N a pH = 3~4. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para dar ácido 2-((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoico (2). MS-ESI (m/z): 338 [M+1]+.

Ejemplo 3

Ácido 2-((3-(3-cloro-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoico (3)

2-((3-(3-cloro-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoato de etilo (3a) y 2-((3-(1-cloro-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoato de etilo (4a)

A una solución de 2-((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoato de etilo (2a) (5,2 mg, 0,014 mmol) en CH³CN-MeOH 5:1 (0,3 ml) era NCS (3,8 mg, 0,028 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 4 h. La mezcla se diluyó con NaHSO³al 5 % (5 ml) y se extrajo con EtOAc. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20-40 % en hexanos para dar 2-((3-(3-cloro-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoato (3a) y 2-((3-(1-cloro-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoato de etilo (4a). 3a, MS-ESI (m/z): 400,4/402,4, 3:1, [M+1]⁺.4a, MS-ESI (m/z): 400/402, 3:1, [M+1]⁺. Ácido 2-((3-(3-cloro-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoico (3)

A una solución de 2-((3-(3-doro-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoato de etilo (3a) (3,5 mg, 0,0088 mmol) en MeOH (0,2 ml) se añadió NaOH 2,5 N en agua (0,1 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. Se añadió HCl 3 N a pH = 3~4. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para dar ácido 2-((3-(3-cloro-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoico (3). MS-ESI (m/z): 372/374, 3:1, [M+1]+.

Ejemplo 4

Ácido 2-((3-(1-cloro-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoico (4)

A una solución de 2-((3-(1-cloro-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoato de etilo (4a) (1,5 mg, 0,0038 mmol) en MeOH (0,1 ml) se añadió NaOH 2,5 N en agua (0,1 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h y la mezcla se ajustó a pH = 3~4 utilizando HCl 3 N. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para dar ácido 2-((3-(1-cloro-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoico (4). MS-ESI (m/z): 372/374, 3:1, [M+1]+.

Ejemplo 5

Ácido 1-((3-(8-ciano-2-metilindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico (5)

2-metil-6-oxo-1-(2-oxopropil)-1,6-dihidropiridina-3-carbonitrilo (5a)

A una mezcla de 2-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carbonitrilo (A) (1,100 g, 8,21 mmol) y KI (1,36 g, 8,21 mmol) en DMF (25 ml) a t.a. se añadió NaH (60 %, 394 mg, 9,85 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 20 min, se añadió gota a gota 1-cloropropan-2-ona (1,52 g, 16,4 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. La reacción se diluyó con agua (150 ml), se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20-50 % en dCm para dar 2-metil-6-oxo-1-(2-oxopropil)-1,6-dihidropiridina-3 -carbonitrilo (5a). MS-ESI (m/z): 191 [M+1]⁺.

5-hidroxi-2-metilindolizina-8-carbonitrilo (5b)

A una solución de 2-metil-6-oxo-1-(2-oxopropil)-1,6-dihidropiridin-3-carbonitrilo (5a) (325 mg, 1,71 mmol) en etanol absoluto (3,5 ml) a t.a. se añadió una solución de EtONa en etanol (1,0 M, 3,5 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. La solución se acidificó con HCl 3 N a pH = 4~5. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 50-70% en hexanos para dar el producto de 5b (192 mg, 65%) como un sólido amarillo pálido. MS-ESI (m/z): 173 [M+1]⁺.

5-cloro-2-metilindolizina-8-carbonitrilo (5c)

A una solución de 5-hidroxi-2-metilindolizina-8-carbonitrilo (5b) (192 mg, 1,12 mmol) en POCl3 (3,5 ml) a t.a. se añadió N,N-dimetilanilina (270 mg, 2,23 mmol) y agua (18 mg, 1,0 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 3 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se añadió lentamente a agua helada (30 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 5-8 % en hexanos para dar 5-cloro-2-metilindolizina-8-carbonitrilo (5c). MS-ESI (m/z): 191/193~ 3:1 [M+1]⁺.

5-(4-metoxipiridin-3-il)-2-metilindolizina-8-carbonitrilo (5d)

A una solución de 5-cloro-2-metilindolizina-8-carbonitrilo (5c) (111 mg, 0,583 mmol) en dioxano (1,5 ml) a t.a. se añadió ácido (4-metoxipiridin-3-il)borónico (120 mg, 0,699 mmol), Pd²(dba)³(21,4 mg, 0,0233 mmol), PCy³(13,0 mg, 0,0466 mmol) y K³PO⁴(1,27 M, 0,78 mL, 0,99 mmol). La mezcla se calentó a 100°C bajo N²durante 6 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se diluyó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na²SO⁴. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 2-5 % en DCM para dar 5-(4-metoxipiridin-3-il)-2-metilindolizina-8-carbonitrilo (5d). MS-ESI (m/z): 264 [M+1]⁺.

5-(4-hidroxipiridin-3-il)-2-metilindolizina-8-carbonitrilo (5e)

A una solución de 5-(4-metoxipiridin-3-il)-2-metilindolizina-8-carbonitrilo (5d) (130 mg, 0,494 mmol) en NMP (1,5 ml) se añadió Na²S (193 mg, 2,47 mmol). La mezcla se agitó a 145°C durante 4 h. La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con agua, se acidificó con HCl 3 N a pH = 4~5 y se extrajo con EtOAc y DCM. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 2-10 % en DCM para dar 5-(4-hidroxipiridin-3-il)-2-metilindolizina-8-carbonitrilo (5e). MS-ESI (m/z): 250 [M+1]⁺.

5-(4-cloropiridin-3-il)-2-metilindolizina-8-carbonitrilo (5f)

A una solución de 5-(4-hidroxipiridin-3-il)-2-metilindolizina-8-carbonitrilo (5e) (92 mg, 0,37 mmol) en POCl³(2 ml) a ta N,N-dimetilanilina (89 mg, 0,74 mmol) y agua (30 mg, 1,7 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 1,5 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se añadió lentamente a NaHCO³acuoso enfriado con hielo (30 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na²SO⁴. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 40 % en hexanos para dar 5-(4-cloropiridin-3-il)-2-metilindolizina-8-carbonitrilo (5f). MS-ESI (m/z): 268/270~ 3:1 [M+1]⁺.

Ácido 1 -((3-(8-ciano-2-metilindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1 -carboxílico (5)

A una solución de 5-(4-cloropiridin-3-il)-2-metilindolizina-8-carbonitrilo (5f) (16,3 mg, 0,061 mmol) en DMF (0,2 mL) se añadió Na²S.2.9H²O (15,8 mg, 0,122 mmol). La mezcla se calentó a 95°C durante 30 min. Después de enfriar a t.a., se añadió ácido 1-bromociclobutanocarboxílico (intermediario C) (40 mg, 0,22 mmol) a la reacción anterior. La mezcla se calentó a 70°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a t.a. y diluido con agua (3 ml), acidificado con HCl 1 N a pH = 3~4. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na²SO⁴. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para dar ácido 1-((3-(8-ciano-2-metilindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico (5). MS-ESI (m/z): 364 [M+1]⁺.

Ejemplo 6

Ácido 2-((3-8-ciano-2-melhilindolizin-5-il)piridin-4-il)lhio)-2-melhilopropanoico (6)

2-((3-{8-ciano-2-metilindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoato de etilo (6a)

A una solución de 5-(4-cloropiridin-3-il)-2-metilindolizina-8-carbonitrilo (5f) (14,6 mg, 0,055 mmol) en DMF (0,2 mL) se añadió Na2S.2.9H2O (17,7 mg, 0,136 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 30 min. Después de enfriar a t.a., se añadió 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (53 mg, 0,27 mmol) a la reacción anterior. La mezcla se calentó a 60°C durante 30 min. La mezcla se enfrió a t.a. y se diluyó con agua (3 ml) y se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 30 % en hexanos para dar 2-((3-(8-ciano-2-metilindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoato (6a). MS-ESI (m/z): 380 [M+1]+.

Ácido 2-((3-(8-ciano-2-metilindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoico (6)

A una solución de 2-((3-(8-ciano-2-metilindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoato de etilo (6a) (16,5 mg, 0,044 mmol) en MeOH (0,6 ml) se añadió NaOH 2,5 N en agua (0,3 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. Se añadió HCl 3 N a pH = 3~4. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para dar ácido 2-((3-(8-ciano-2-metilindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoico (6). MS-ESI (m/z): 352 [M+1]+.

Ejemplo 7

Ácido 1-((3-(8-ciano-2-(trifluorometil)indolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico (7)

Ácido 2-(5-ciano-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)acético

A una solución de 2-metil1-6-oxo-1-(2-oxoetil)-1,6-dihidropiridin-3-carbonitrilo (1c) (910 mg, 5,17 mmol) en DMF (25 ml) se añadió oxona (3,08 g, 5,00 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. Se añadieron 1,70 g (2,76 mmol) adicionales de oxona. La mezcla se agitó a t.a. durante 4 horas adicionales. La mezcla se diluyó con agua (125 ml), se extrajo con EtOAc y DCM-MeOH 20:1. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10-30 % en DCM para dar ácido 2-(5-ciano-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)acético (7a). MS-ESI (m/z): 193 [M+1]⁺.

2-metil-6-oxo-1-(3,3,3-trifluoro-2-oxopropil-1,6-dihidropiridina-3-carbonitrilo (7b)

A una solución de ácido 2-(5-ciano-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il) acético (7a) (870 mg, 4,53 mmol) en tolueno (20 ml), se añadió piridina (2,2 ml) y TFAA (2,1 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h y luego se calentó a 90°C durante 4 h. Después de enfriarse a t.a., la mezcla se diluyó con salmuera (150 ml), se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con HCl 0,5 N y salmuera. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con 30-80 % de EtOAc en hexanos para dar 2-metil-6-oxo-1-(3,3,3-trifluoro-2-oxopropil)-1,6-dihidropiridina-3-carbonitrilo (7b).

5-hidroxi-2-(trifluorometilo/)indolizina-8-carbonitrilo (7c)

A una solución de 2-metil-6-oxo-1-(3,3,3-trifluoro-2-oxopropil)-1,6-dihidropiridina-3-carbonitrilo (7b) (925 mg, 3,79 mmol) en etanol absoluto (20 ml) a t.a. se añadió una solución de EtONa en etanol (1,0 M, 5,7 ml). La mezcla se calentó a 80°C durante 2 h. Después de enfriar a t.a., la solución se acidificó con HCl 3 N a pH = 3~4. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 50 % en DCM para dar 5-hidroxi-2-(trifluorometil)indolizina-8-carbonitrilo (7c). MS-ESI (m/z): 225 [M-1]-.

5-cloro-2-(trifluorometilo/)indolizina-8-carbonitrilo (7d)

A una solución de 5-hidroxi-2-(trifluorometil)indolizina-8-carbonitrilo (7c) (375 mg, 1,66 mmol) en POCl³(5 ml) a t.a. N,N-dimetilanilina (401 mg, 3,32 mmol) y agua (86 mg, 4,78 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 4 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se añadió lentamente a NaHCO³acuoso enfriado con hielo (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na²SO⁴. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 5 % en hexanos para dar 5-cloro-2-(trifluorometil)indolizina-8-carbonitrilo (7d), que no mostró señal de MS.

5-(4-metoxipiridin-3-il)-2-(trifluorometil)indolizina-8-carbonitrilo (7e)

A una solución de 5-cloro-2-(trifluorometil)indolizina-8-carbonitrilo (7d) (154 mg, 0,630 mmol) en dioxano (2,5 ml) a t.a. se añadió ácido (4-metoxipiridin-3-il)borónico (129 mg, 0,756 mmol), Pd²(dba)³(23,0 mg, 0,025 mmol), PCy³(14,0 mg, 0,0504 mmol) y K³PO⁴(1,27 M, 0,84 ml, 1,07 milimoles). La mezcla se calentó a 100°C bajo N²durante 3 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se diluyó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na²SO⁴. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 50-70 % en hexanos para dar 5-(4-metoxipiridin-3-il)-2-(trifluorometil)indolizina-8-carbonitrilo. (7e). MS-ESI (m/z): 318 [M+1]⁺.

5-(4-hidroxipiridin-3-il)-2-(trifluorometil)indolizina-8-carbonitrilo (7f)

A una solución de 5-(4-metoxipiridin-3-il)-2-(trifluorometil)indolizina-8-carbonitrilo (7e) (148 mg, 0,467 mmol) en NMP (2,5 ml) se añadió Na²S (146 mg, 1,87 mmol). La mezcla se calentó a 145°C durante 4 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla se diluyó con agua y se acidificó con HCl 3 N a pH = 5~6, se extrajo con DCM-MeOH 10:1. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5-10 % en DCM para dar 5-(4-hidroxipiridin-3-il)-2-(trifluorometil)indolizina-8-carbonitrilo. (7f). MS-ESI (m/z): 304 [M+1]⁺. 5-(4-cloropiridin-3-il)-2-(trifluorometil)indolizina-8-carbonitrilo (7g)

A una solución de 5-(4-hidroxipiridin-3-il)-2-(trifluorometil)indolizina-8-carbonitrilo (7f) (130 mg, 0,429 mmol) en POCI³(1,5 ml) a t.a. N,N-dimetilanilina (104 mg, 0,86 mmol) y agua (23,5 mg, 1,31 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se añadió lentamente a NaHCO³acuoso enfriado con hielo (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na²SO⁴. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 30-50 % en hexanos para dar 5-(4-cloropiridin-3-il)-2-(trifluorometil)-indolizina-8-carbonitrilo (7g). MS-ESI (m/z): 322/324 - 3:1, [M+1]+.

1-((3-(8-ciano-2-(trifluorometil)indolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-ciclobtitano-1-carboxilato de metilo (7 h)

A una solución de 5-(4-cloropiridin-3-il)-2-(trifluorometil)indolizina-8-carbonitrilo (7g) (77,8 mg, 0,244 mmol) en DMF (1 ml) se añadió Na²S (38,1 mg, 0,488 mmol). La mezcla se calentó a 90°C durante 30 min. Después de enfriar a t.a., el 1-bromociclobutano-1-carboxilato de metilo (producto intermediario D) (141 mg, 0,732 mmol) se añadió a la reacción anterior. La mezcla se calentó a 60°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con agua (3 ml) y se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na²SO⁴. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 30-50 % en hexanos para dar metil 1 -((3-(8-ciano-2-(trifluorometil)indolizin-5-il)piridina-4-il)tio)ciclobutano-1 -carboxilato (7 h). MS-ESI (m/z): 432 [M+1]+.

Ácido 1 -((3-(8-ciano-2-(trifluorometil)indolizin-5-il)pi ridi n-4-il)tio)-ciclobutano-1 -carboxílico (7)

A una solución de 1-((3-(8-ciano-2-(trifluorometil)indolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxilato de metilo (7 h) (32,6 mg, 0,0756 mmol) en MeOH (1 ml) se añadió NaOH 2,5 N en agua (1 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. Se añadió HCl 3 N a pH = 3~4. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para dar ácido 1-((3-(8-ciano-2-(trifluorometil)indolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-ciclobutano-1 -carboxílico (7). MS-ESI (m/z): 418 [M+1]+.

Ejemplo 8

Ácido 1-((3-(5-cianoindolizin-8-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico (⁸)

2-(2-acetil-1H-pirrol-1-il)acetonitrilo (⁸a)

A una solución de 1-(1H-pirrol-2-il)etan-1-ona (5,45 g, 50,0 mmol) en DMF (50 ml) a 0 °C se añadió NaH (60 %, 2,20 g, 55,0 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y luego se añadió 2-bromoacetonitrilo (12,00 g, 100,0 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 15 h. La mezcla se diluyó con agua (400 ml), se extrajo con EtOAc. Los disolventes se evaporaron y el residuo se cristalizó en EtOAc-hexanos para dar 2-(2-acetil-1 H-pirrol-1 -il)acetonitrilo puro (⁸a). El líquido madre se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 10-30 % en hexanos para dar más 2-(2-acetil-1H-pirrol-1-il)acetonitrilo (⁸a). MS-ESI (m/z): 149 [M+1]+.

(E)-2-(2-(3-(dimetilamino)acriloil)-1 H-pi rrol-1 -il)acetonitrilo (⁸b)

A una solución de 2-(2-acetil-1 H-pirrol-1 -il)acetonitrilo (⁸a) (3,77 g, 25,5 mmol) en tolueno (25 mL) se añadió DMF-DMA (4,55 g, 38,2 mmol) seguido de BF³.OEt²(0,3 mL). La mezcla se calentó a 110°C durante 25 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 30-60 % en hexanos para dar (E)-2-(2-(3-(dimetilamino)acriloil)-1 H-pirrol-1 -il)acetonitrilo (⁸b). MS-ESI (m/z): 204 [M+1]+.

8-hidroxiindolizina-5-carbonitrilo (⁸c)

A una solución de (E)-2-(2-(3-(dimetilamino)acriloil)-1 H-pirrol-1-il)-acetonitrilo (⁸b) (2,73 g, 13,5 mmol) en THF (90 mL) a 0°C se añadió una solución de LiHMDS en THF (1,0 M, 24,2 mL). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua, se acidificó con HCl 3 N a pH = 4~5 y se extrajo con EtOAc. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20-30 % en hexanos para dar 8-hidroxiindolizina-5-carbonitrilo (⁸c). MS-ESI (m/z): 157 [M-1]-.

trifluorometanosulfonato de 5-cianoindolizin-8-ilo (⁸d)

A una solución de 8-hidroxiindolizina-5-carbonitrilo (⁸c) (307 mg, 1,94 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C se añadió Tf²O (658 mg, 2,33 mmol) seguido de TEA (235 mg, 2,33 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 3-5 % en hexanos para dar trifluorometanosulfonato de 5-cianoindolizin-8-ilo (⁸d). MS-ESI (m/z): 291 [M+1]⁺.

8-(4-cloropiridin-3-y/)indolizina-5-carbonitrilo (⁸e)

A una solución de trifluorometanosulfonato de 5-cianoindolizin-⁸-ilo (⁸d) (309 mg, 1,07 mmol) en dioxano (5 ml) a t.a. se añadió 4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (323 mg, 1,17 mmol), Pd²(dba)³(48,8 mg, 0,053 mmol), PCy³(29,8 mg, 0,107 mmol) y K³PO⁴(1,27 M, 1,26 mL, 1,60 mmol). La mezcla se calentó a 100°C bajo N²durante 4 h. La mezcla se enfrió a t.a. y diluido con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na²SO⁴. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 5-20 % en hexanos para dar 8-(4-cloropiridin-3-il)indolizina-5-carbonitrilo (⁸e). MS-ESI (m/z): 254/256 - 3:1, [M+1]⁺.

8-(4-((4-metoxibencil)tio)piridin-3-il)indolizina-5-carbonitrilo (⁸f)

A una solución de 8-(4-cloropiridin-3-il)indolizina-5-carbonitrilo (⁸e) (66,3 mg, 0,262 mmol) en DMF (1,5 ml) a 0 °C se añadió (4-metoxifenil)metanotiol (60,4 mg, 0,392 mmol) seguido de NaH (60 %, 18,9 mg, 0,472 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 30-50 % en hexanos para dar 8-(4-((4-metoxibencil)tio)piridin-3-il)indolizina-5-carbonitrilo (⁸f). M S -^eS ⁱ(m/z): 372, [M+¹]⁺.

8-(4-mercaptopiridin-3-il)indolizina-5-carbonitrilo (⁸g)

Una mezcla de 8-(4-((4-metoxibencil)tio)piridin-3-il)indolizina-5-carbonitrilo (⁸f) (31,3 mg, 0,084 mmol) y MeSO³H (1 ml) se calentó a 80 °C durante 1,5 h. Después de enfriar a t.a., la solución se diluyó con NaHCO³a pH = ⁶. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para dar 8-(4-mercaptopiridin-3-il)indolizina-5-carbonitrilo (⁸g). MS-ESI (m/z): 252 [M+1]⁺.

metil 1-((3-(5-cianoindolizin-8-il)piridin-4-il)tio)ciclobulano-1-carboxilato (⁸h)

A una solución de 8-(4-mercaptopiridin-3-il)indolizina-5-carbonitrilo (⁸g) (24,1 mg, 0,096 mmol) en DMF (1 ml) a 0 °C se añadió 1-bromociclobutano-1-carboxilato de metilo (49,2 mg, 0,255 mmol) seguido de NaH (60 %, 6,0 mg, 0,15 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua (5 ml), se extrajo con EtOAc. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 30-50 % en hexanos para dar metil 1-((3-(5-cianoindolizin-8-il)piridin-4-il)tio) ciclobutano-1-carboxilato (⁸h). MS-ESI (m/z): 364, [M+1]⁺.

A una solución de 1-((3-(5-cianoindolizin-8-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1 -carboxilato de metilo (⁸h) (21,7 mg, 0,0598 mmol) en MeOH (1 ml) se añadió NaOH 2,5 N en agua (1 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla se ajustó a pH = 3~4 utilizando HCl 3 N. Los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5-10 % en DCM para dar ácido 1-((3-(5-cianoindolizin-8-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico (⁸). MS-ESI (m/z): 350 [M+1]⁺.

Siguiendo esencialmente los mismos procedimientos descritos para el Ejemplo ⁸, los Ejemplos 9-12 enumerados en la Tabla 1 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados que están disponibles comercialmente o son conocidos en la literatura.

TABLA 1

Ejemplo 13

Ácido 1-((3-(2-doro-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)cidobutano-1-carboxílico (13)

2-(5-bromo-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato de etilo (13a)

A una suspensión de 5-bromo-6-metilpiridin-2(1H)-ona (18,80 g, 100 mmol) en THF seco (200 ml) a 0°C se añadió NaH (60%, 4,80 g, 120 mmol). Después de agitar a esta temperatura durante 10 min, se añadió gota a gota 2-bromoacetato de etilo (20,04 g, 120 mmol). Luego la mezcla se calentó a 50°C durante 6 h. La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con agua (400 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos se lavaron con salmuera (400 ml), se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron para dar el producto bruto. Este se cristalizó en EtOAc-hexanos para dar acetato de 2-(5-bromo-6-metil-2-oxopiridin-1(2-H)-il) (13a) como agujas blancas (19,54 g). El líquido madre se purificó por cromatografía en gel de sílice, se eluyó con 5-30 % de EtOAc en hexanos para dar más producto 2-(5-bromo-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il) acetato de etilo (13a). MS-ESI (m/z): 274/276 [1:1, M 1]+

2-(5-ciano-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato de etilo (13b)

A una suspensión de 2-(5-bromo-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato de etilo (13a, 15,44 g, 56,4 mmol) en N-metilpirrolidinona seca (280 ml) se añadió CuCN (15,15 g, 169 mmol). Después de llenar con nitrógeno, la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La mayor parte de la NMP se eliminó por evaporación a alto vacío. El residuo se enfrió a t.a., se diluyó con EtOAc (400 mL) y agua (200 mL). El sólido se eliminó por filtración a través de una capa de celite y se lavó con EtOAc. Las capas se separaron. El ac. se extrajo con EtOAc (100 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre Na²SO⁴y se concentró para dar el producto bruto. Este se cristalizó en EtOAchexanos para dar acetato de 2-(5-ciano-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il) (13b). M^s-E S I (m/z): 221 [M+1]+.

2,5-dicloroindolizina-8-carbonitrilo (13c)

A una solución de 2-(5-ciano-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato (13b, 1,656 g, 7,53 mmol) en etanol absoluto (25 ml) a t.a. se añadió una solución de EtONa en etanol (1,0 M, 11,3 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución se enfrió a t.a., se acidificó con HCl 3 N a pH = 5~6. Los disolventes se evaporaron para dar un sólido. A este sólido se le añadió N,N-Dimetilanilina (911 mg, 7,53 mmol), H2O (200 mg, 11,3 mmol) y POCl³(20 mL). La mezcla se calentó a 100°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se añadió lentamente a agua helada (30 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (23). Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na²SO⁴. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 5-8 % en hexanos para dar 2,5-dicloroindolizina-8-carbonitrilo (13c). MS-ESI (m/z): 211/213 [3:2, M+1]+.

2-doro-5-(4-doropiridin-3-il)indolizina-8-carbonitrilo (13d)

A una mezcla de 2,5-didoroindolizina-8-carbonitrilo (13c, 500 mg, 2,37 mmol), clorhidrato de 4-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)piridina (700 mg, 2,54 mmol), Pd2(dba)3 (152 mg, 0,166 mmol) y triciclohexilfosfina (93 mg, 0,33 mmol) se añadió K³PO⁴(1,27 M) en agua (3,73 ml) y dioxano (15 ml). La mezcla se calentó a 95°C bajo N2 durante 13 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se diluyó con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 5-30 % en hexanos para dar 2-cloro-5-(4-cloropiridin-3-il)indolizina-8-carbonitrilo (13d). MS-ESI (m/z): 288/290 [3:2, M+1]+.

1 -((3-(2-cloro-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1 -carboxilato de metilo (13e)

A una solución de 2-cloro-5-(4-cloropiridin-3-il)indolizina-8-carbonitrilo (13d) (174 mg, 0,604 mmol) en DMF (2,8 ml) se añadió Na²S (61,3 mg, 0,785 mmol). La mezcla se calentó a 90°C durante 1 h. Después de enfriar a t.a., se añadió el 1-bromociclobutano-1-carboxilato de metilo (producto intermediario D) (233 mg, 1,21 mmol). La mezcla se calentó a 65°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se diluyó con agua (30 mL), se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 30 % en hexanos para dar metil 1-((3-(2-cloro-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxilato (13e). MS-ESI (m/z): 398/400 [3:1, M+1]+.

Ácido 1-((3-(2-cloro-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico (13)

A una solución de 1 -((3-(2-cloro-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-ciclobutano-1 -carboxilato (13e, 40,6 mg) en MeOH (1 ml) se añadió NaOH 1 N (0,3 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (5 mL), se lavó con DCM (2 mL). La solución acuosa se acidificó con HCl 1 N a pH = 2~3, se extrajo con DCM (2 x 5 ml). Los extractos se secaron sobre Na2SO4, el solvente se evaporó para dar ácido 1-((3-(2-cloro-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico (13). MS-ESI (m/z): 384/386 [3:1, M+1]+.

Siguiendo esencialmente el mismo enfoque que se describe para los Ejemplos 13, los Ejemplos 14-19 enumerados en la Tabla 2 se prepararon usando materiales de partida apropiados y haciendo las manipulaciones de grupos funcionales necesarias cuando fue necesario.

TABLA 2

Ejemplo 20

Ácido 1-((3-(8-ciano-3-fluoroindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)cidobutano-1-carboxílico (20)

1-((3-(8-ciano-3-fluoroindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxilato de metilo (20b), 1-((3-(8-ciano-1-fluoroindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxilato de metilo (21a), y 1-((3-(8-ciano-1,3-difluoroindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)cic/obutano-1-carboxilato de metilo (22a)

A una solución de 1-((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxilato de metilo (20a, 44,3 mg, 0,122 mmol) en acetonitrilo (1,3 ml) a 0 °C se añadió Select-F (51,8 mg, 0,146 mmol). Después de agitarse a esta temperatura durante 1 h, la mezcla se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado (15 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se separó por columna sobre gel de sílice, se eluyó con EtOAc al 30-60 % en hexanos para dar metil 1-((3-(8-ciano-3-fluoroindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxilato (20b, MS-ESI (m/z): ^{3 8 2}[M+1]+), 1-((3-(8-ciano-1-fluoroindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxilato de metilo (21a, MS-ESI (m/z): 382 [M+1]+) y 1-((3-(8-ciano-1,3-difluoroindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxilato de metilo (22a, MS-ESI (m/z): 400 [M+1]+).

Ácido 1 -((3-(8-ciano-3-fluoroindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1 -carboxílico (20)

A una solución de 1 -((3-(8-ciano-3-fluoroindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1 -carboxilato de metilo (20b, 12,6 mg) en MeOH (0,3 ml) se añadió NaOH 2,5 N (0,1 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (3 mL), se lavó con DCM (2 mL). La solución acuosa se acidificó con HCl 1 N a pH = 2~3, se extrajo con DCM (2 x 3 ml). Los extractos se secaron sobre Na2SO4, el solvente se evaporó para dar ácido 1-((3-(8-ciano-3-fluoroindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico (20). MS-ESI (m/z): 368 [M+1]+.

Ejemplo 21

Ácido 1 -((3-(8-ciano-1-fluoroindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1 -carboxílico (21)

A una solución de 1-((3-(8-ciano-1-fluoroindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-ciclobutano-1-carboxilato de metilo (21a, 7,7 mg) en MeOH (0,3 ml) se añadió NaOH 2,5 N (0,1 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (3 mL), se lavó con DCM (2 mL). La solución acuosa se acidificó con HCl 1 N a pH = 2~3, se extrajo con DCM (2 x 3 ml). Los extractos se secaron sobre Na2SO4, el solvente se evaporó para dar ácido 1-((3-(8-ciano-1-fluoroindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico (21). MS-ESI (m/z): 368 [M+1]+.

Ejemplo 22

Ácido 1-((3-(8-ciano-1,3-difluoroindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxilico (22)

A una solución de 1-((3-(8-ciano-1,3-difluoroindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxilato de metilo (22a, 4,0 mg) en MeOH (0,2 ml) se añadió NaOH 2,5 N (0,1 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (3 mL), se lavó con DCM (2 mL). La solución acuosa se acidificó con HCl 1 N a pH = 2~3, se extrajo con DCM (2 x 3 ml). Los extractos se secaron sobre Na2SO4, el solvente se evaporó para dar ácido 1-((3-(8-ciano-1,3-difluoroindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico (22). MS-ESI (m/z): ^{3 8 6}[M+1]+.

Siguiendo esencialmente los mismos procedimientos descritos para los Ejemplos 1-7, los Ejemplos 23-35 enumerados en la Tabla 3 se prepararon utilizando los 2-bromoésteres apropiados y realizando las manipulaciones de grupos funcionales necesarias cuando fue necesario.

TABLA 3

Actividad de inhibición in vitro de URAT1

La potencia de los compuestos de fórmula (I) como inhibidores de URAT1 se determinó como sigue.

Las líneas celulares se generaron en WuXi AppTec (HEK293-URAT-4: Línea celular estable de HEK293 que se transfectó con pcDNA3.1-URAT (Clon de ADNc SLC22A12 humano, Abgent-DC07943). HEK293-PCDNA-5: Célula de control negativo de HEK293 que se transfectó con el vector vacío pcDNA3.1.

Actividad de inhibición in vitro de URAT1-Método A

Las células se sembraron en placas de 24 pocillos a una densidad de 2,0 x 105 células por pocillo. Las células se incubaron a 37 °C, CO2 al 5 % durante la noche. Después de aproximadamente 24 horas de cultivo, las células se usaron para experimentos de captación. El medio de cultivo se retiró de los pocillos y las células se incubaron en 0,4 ml/pocillo de solución salina equilibrada de Hank (HBSS por sus siglas en inglés) durante 10 min. E1HBSS se reemplazó con 0,18 ml/pocillo de HBSS fresco. Los compuestos se diluyeron en serie 5 veces en DMSO y luego se diluyeron 25 veces en HBSS. Los compuestos diluidos con HBSS (10 ml) se añadieron a los pocillos correspondientes de las placas de células y las placas se incubaron a 37 °C, CO2 al 5 % durante 15 min. La concentración final de DMSO en el ensayo fue del 0,2 %. Se añadieron a cada pocilio 10 |jl de HBSS que contenía urato marcado radiactivamente (ácido úrico 14C). La concentración final de ácido úrico 14C en el medio de ensayo fue de 50 jM. Después de 10 min, el medio de ensayo se eliminó inmediatamente. Las células se lavaron rápidamente dos veces con 0,5 ml de HBSS preenfriado. Se añadió NaOH 0,1 M (0,4 ml) para lisar las células durante al menos 20 min. El lisado celular se recogió en un vial de centelleo, se añadió centelleante (4 ml) y se contó la radiactividad mediante un contador de centelleo % d e in h ib ic ió n = — — ( x

f-Jf' — I f T 100 líquido. Los datos del % de inhibición se calcularon usando la formula , y analizado usando el software Prism5. (CN 101679251)

CPD: Señal de un pozo que contiene un compuesto de prueba

HC (control alto): Promedio de señales de células HEK293-URAT-4

LC (control bajo): Promedio de señales de HEK293-PCDNA-5.

Los compuestos seleccionados preparados como se describe anteriormente se analizaron de acuerdo con los procedimientos biológicos descritos en el Método A. Los resultados se proporcionan en la Tabla 4.

TABLA 4

Actividad de inhibición in vitro de URAT1 -Método B

Las líneas celulares HEK293-URAT1 fueron donadas por el Instituto de Investigación Biomédica Fuji de Japón. Célula de control negativo de HEK293 (células MOCK) que se transfectó con el vector vacío pcDNA3.1. Las líneas celulares HEK293-URAT1 y las líneas celulares MOCK se cultivaron en un medio de crecimiento completo que consistía en DMEM suplementado con FBS al 10 %, penicilina y estreptomicina.

Preparación de la solución de trabajo: Cada solución madre se diluyó a diferentes concentraciones (6, 20, 60, 200 y 600 (jmol/L) con DMSO como solución de trabajo de 200x, que luego se diluyó a la solución de trabajo del compuesto 2x con tampón HBSS (sin CL). La solución de ácido úrico ^{1 4}C del sustrato radiomarcado se diluyó con tampón HBSS (sin CL) para obtener la solución de trabajo 2x que se mezcló con un volumen igual de solución de trabajo del compuesto 2x para obtener la mezcla de sustrato radiomarcado y solución de trabajo del compuesto.

Se sembraron células HER293-URAT1 y MOCK en placas de 24 pocillos a una densidad de 1,5 x 10⁶células por pocillo. Las células se incubaron a 37 °C, con CO2 al 5 % durante la noche. Después de cultivarlas durante aproximadamente 2 a 3 días, las células se usaron para los experimentos. El medio de cultivo se retiró de los pocillos y las células se lavaron con HBSS (sin Cl-) y se incubaron en HBSS a 37 °C (sin Cl-) durante 10 min. E1HBSS se reemplazó con 500 jl de la mezcla de sustrato radiomarcado y solución de trabajo compuesta. La concentración final de ^{1 4}C-ácido úrico en el ensayo fue de 5,0 (jmol/L. Las placas se incubaron a 37 °C, CO2 al 5 % durante 2 min y la reacción se detuvo mediante la adición de HBSS preenfriado (sin Cl-) lavando tres veces. Se agregaron 400 jL de NaOH (0,1 mmol/L) para lisar las células y el lisado celular se recogió en viales de centelleo y se agregaron 3 mL de centelleante (Aquasol-2, PerkinElmer) y, después de mezclar completamente, se contó la radiactividad mediante contador de centelleo líquido Tri-Carb 2910TR. Cada concentración de compuestos, control positivo y control negativo se repitió en dos pocillos (n=2). Los datos del % de inhibición se calcularon utilizando la fórmula:

Inhibición = [100 x (U-U0)/(Uc-U0)]%, y analizada utilizando el software Prism5.

U0: Promedio de señales de células MOCK;

Uc: Promedio de señales de sustrato radiomarcado. La concentración de inhibición media de los compuestos probados para URAT1 se analizó utilizando el software Prism 5.

Los compuestos seleccionados preparados como se describe anteriormente se analizaron de acuerdo con los procedimientos biológicos descritos en el Método B. Los resultados se dan en la Tabla 5.

TABLA 5

Efecto sobre la hiperuricemia inducida por oxonato de potasio en ratas

Se utilizaron ratas SD macho sanas, con un peso de 250 ± 20 g. En el experimento, a excepción de 10 ratas como grupo de control normal a las que se les administró por vía oral agua destilada, a las otras se les administró por vía oral extracto de levadura (20 g/kg, qd x 5 días). Una hora después de la última administración, a todas las ratas se les inyectó por vía intraperitoneal 250 mg/kg de oxonato de potasio mientras que el grupo de control normal se trató con un volumen igual de CMC-Na al 0,5 % (volumen de inyección de 2 ml/kg). Después de una hora, las ratas se anestesiaron con isoflurano y se determinó el ácido úrico en suero mediante una tira reactiva de ácido úrico. Todas las ratas se dividieron en grupos por ácido úrico. El grupo de control modelo y los grupos experimentales recibieron administración oral de CMC-Na al 0,5% o compuestos con una dosis de 10 ml/kg de peso corporal. Se utilizó el método de precipitación con ácido fosfotúngstico para detectar los ácidos úricos séricos en la sangre del canto interno a las 0,5, 1, 2, 3 y 4 h después de la administración, respectivamente. Sustancialmente, observando los efectos de los compuestos en los niveles de ácido úrico en suero y calculando el AUC de cada uno de los grupos y la inhibición del área de aumento de ácido úrico mediante la siguiente ecuación:

AUC0 - AUC!

AUC (% ) =

AUC0 - AUC2 ^{x 100%}

Como se muestra en la ecuación, AUC0 indicó el AUC del grupo de control modelo, AUC1 indicó el AUC del grupo de terapia, AUC2 indicó el AUC del grupo de control normal.

Se ensayaron compuestos seleccionados preparados como se ha descrito anteriormente. Los resultados se dan en la tabla 6. Los resultados muestran que los compuestos de la invención son capaces de disminuir el nivel de ácido úrico en suero de la hiperuricemia inducida por oxonato de potasio en ratas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I):

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

donde:

A-B es un sistema de anillo de indolizina fusionado de 6-5 miembros, que se selecciona de:

L es S;

cada R¹es -CN;

cada R²se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C1-10 y cicloalquilo C3-10; cada R³es hidrógeno;

cada R⁴y R⁵⁶se seleccionan independientemente de alquilo C1-10;

o R⁴y R⁵junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno;

M es hidrógeno, alquilo C1-4 o un catión farmacéuticamente aceptable;

m se selecciona independientemente de 0, 1, 2 y 3;

n se selecciona independientemente de 0, 1, 2 y 3;

o se selecciona de 1, 2 y 3;

p se selecciona de forma independiente entre 0, 1, 2 y 3.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A-B es.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde A-B es

4. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman ciclobutilo.

5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R4 y R5 son metilo.

6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo y CN.

7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde M se selecciona de hidrógeno, alquilo C^1-4y un catión farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el catión farmacéuticamente aceptable es Na+, Li+, K+, Ca2+, Mg2+, NH4+, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio o trietilamonio;

9. Un compuesto de la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde M es hidrógeno.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de

ácido 2-((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-ilo )tio)-2-metilpropanoico,

ácido 2-((3-(8-ciano-2-metilindolizin-5 -il)piridi n-4-il)tio)-2-metilpropanoico,

ácido 1 -((3-(5-cianoindolizin-8-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1 -carboxílico,

ácido 2-((3-(5-cianoindolizin-8-il)piridin-4-ilo )tio)-2-metilpropanoico,

ácido 1-((3-(2-cloro-8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1-carboxílico,

ácido 2-((3-(2-cloro-8-cianoindolizin-5-il) -il)piridin-4-il)tio)-2-metilpropanoico,

ácido 2-((3-(2,8-dicianoindolizin-5-il)piridina -4-il)tio)-2-metilpropanoico,

ácido 1 -((3-(8-ciano-3-fluoroindolizin-5-il)pi ridi n-4-il)tio)ciclobutano-1 -carboxílico,

ácido 1-((3-(8-ciano-1-fluoroindolizin-5 -il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1 -carboxílico,

ácido 1-((3-(8-ciano-1,3-difluoroindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)ciclobutano-1 -carboxílico,

ácido 1-((3-(3-cloro-8-cianoindolizin -5-il)piridin-4-il)tio)ci clobutano-1-carboxílico

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. Un compuesto, seleccionado de

ácido 1-((3-(8-cianoindolizin-5- il)piridin-4-il)tio)-3-hidroxiciclobutano-1-carboxílico,

ácido 1-((3-(8-cianoindolizin-5- il)piridin-4-il)tio)-3-metoxiciclobutano-1-carboxílico,

ácido 1 -((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-3-fluorociclobutano-1 -carboxílico,

ácido 1 -((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-3,3-difluorociclobutano-1 -carboxílico,

ácido 2-((3-(8-cianoindolizin-5-il)piridin-4-il)tio)-3-fluoro-2-metilpropanoico,

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 12, para uso en la modulación del transportador 1 de anión urato.

14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de la composición farmacéutica de la reivindicación 12, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, para uso en el tratamiento, mejora o prevención de una condición, que responde a la inhibición del transportador de anión urato 1.

15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento de la hiperuricemia o la gota.