ES2641992T3 - Compuestos de pirimidina bicíclicos sustituidos - Google Patents

Compuestos de pirimidina bicíclicos sustituidos Download PDF

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Xuanzhu Pharma Co Ltd
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Description

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R5 se selecciona más preferentemente entre
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Los compuestos particularmente preferidos incluyen los siguientes:
Compuesto Estructura Compuesto Estructura
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Compuesto Estructura Compuesto Estructura
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El término "halo" de la presente invención se refiere a que está sustituido por un halógeno. "Halógeno" se refiere a un átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo, etc.
El término "alquilo C1-6” de la presente invención se refiere a una cadena de alquilo lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metil-butilo, neopentilo, 1-etil-propilo, n-hexhilo, isohexilo, 3-metil-pentilo, 2-metil-pentilo, 1metil-pentilo, 3,3-dimetil-butilo, 2,2-dimetil-butilo, 1,1-dimetil-butilo, 1,2-dimetil-butilo, 1,3-dimetil-butilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etil-butilo, 1,2-dimetil-propilo, etc.; preferentemente, alquilo C1-4. El término "alquilo C1-4” de la presente invención se refiere a ejemplos específicos que contienen de 1 a 4 átomos de carbono en los anteriores ejemplos.
El término "alquileno C1-6" de la presente invención se refiere a una cadena de alcano lineal o ramificada derivada del anterior alquilo mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno, que incluye -(CH2)t-(t es un número entero de 1 a 6), por ejemplo, metileno, etileno, propileno, etc.; preferentemente, alquilenos C1-4. El término "alquileno C1-4" de la presente invención se refiere a ejemplos específicos que contienen de 1 a 4 átomos de carbono en los anteriores ejemplos.
El término "alcoxi C1-6" de la presente invención se refiere a un grupo en el que el término "alquilo C1-6” se conecta con otras estructuras a través de un átomo de oxígeno, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, neopentoxi, hexoxi, etc.
El término "haloalquilo C1-6” de la presente invención se refiere al grupo derivado del "alquilo C1-6” en el que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por uno o más "átomos de halógeno". Dichos "átomos de halógeno" y "alquilo C1-6” son como se han definido anteriormente.
El término "hidroxialquilo C1-6” de la presente invención se refiere al grupo derivado del "alquilo C1-6” en el que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por uno o más hidroxilos. Dicho "alquilo C1-6” tiene el significado como se ha definido anteriormente.
El término "alquenilo C2-6” de la presente invención se refiere a una cadena de alquenilo lineal, ramificada o cíclica que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono y al menos un doble enlace, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 2propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1,3-butadienilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 1,3-pentadienilo, 1,4pentadienilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1,4-hexadienilo. Algunos alquenilos C4-6 cíclicos incluyen ciclopentenilo, 1,3-ciclopentadienilo, ciclohexenilo, 1,4-ciclohexadienilo, etc.
El término "alquinilo C2-6" de la presente invención se refiere a una cadena de alquinilo lineal o ramificada que contiene entre 2 y 6 átomos de carbono y al menos un triple enlace, por ejemplo, etinilo, propinilo, 2-butinilo, 2pentinilo, 3-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 5-metil-2-hexinilo, etc.
Los términos "carboxialquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilamino C1-6, di(alquilo C1-6) amino, alquilo C1-6 sulfonilamino, di(alquilo C1-6) fosfino" de la presente invención se refieren a grupos que se conectan con otra estructura de la forma de HOOC-alquilo C1-6-, alquilo C1-6-C(O)-, alquilo C1-6-O-C(O)-, alquilo C1-6-NH-, (alquilo C1-6)2N-, alquilo C1-6-SO2-NH-o (alquilo C1-6)2P-; en los que "alquilo C1-6” y "alquileno C1-6" tienen los significados como se han definido anteriormente; preferiblemente se refieren a carboxialquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4) amino, alquilsulfonilamino C1-4. Dichos "carboxialquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, alquilamino C1-4, di(alquilo C1-4) amino, alquilsulfonilamino C1-4" se refieren a aquellos que contienen de 1 a 4 átomos de carbono en los anteriores ejemplos; en los que dichos "alquilo C1-4” y "alquileno C1-4" tienen los significados como se han definido anteriormente.
El término "heterociclilo condensado de 6 a 7 miembros que contiene N" se refiere a un tipo de estructura cíclica que contiene de 6 a 7 átomos de carbono o/y heteroátomos (en la que al menos un heteroátomo es un átomo de nitrógeno) y que está formada por al menos dos anillos que comparten dos átomos adyacentes. Algunos ejemplos de dichos heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, N, S, O, SO o SO2. Los heterociclilos condensados saturados
14
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etc. Las realizaciones preferidas son un heterociclilo de 7 a 8 miembros que contiene N con un puente, que se refiere a las estructuras cíclicas que contienen de 7 a 8 átomos en el anillo en los anteriores ejemplos.
5 El término "grupo cíclico de 3 a 14 miembros" de la presente invención se refiere a una estructura que contiene de 3 a 14 átomos en el anillo, incluyendo un alquilo cíclico de 3 a 8 miembros, un ciclilo condensado de 4 a 10 miembros, un arilo de 6 a 14 miembros, un espirociclilo de 7 a 10 miembros, un ciclilo de 7 a 10 miembros con un puente, un heterociclilo de 3 a 8 miembros, un heteroarilo de 5 a 8 miembros, un heterociclilo condensado de 6 a 14 miembros,
10 un heteroarilo condensado de 6 a 14 miembros, un espiroheterociclilo de 7 a 10 miembros y un heterociclilo de 7 a 10 miembros con un puente. Dicho heteroátomos incluyen nitrógeno, oxígeno, azufre, etc., así como un átomo de carbono oxo, un átomo de nitrógeno oxo y un átomo de azufre oxo.
"Cicloalquilo de 3 a 8 miembros” se refiere a un alquilo cíclico que contiene de 3 a 8 átomos de carbono. Algunos
15 ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1metilciclopropilo, 1-pentilciclopropilo, 1,2-dietilciclobutilo, 1-metilciclobutilo, 1-butilciclobutilo, 1,3-dimetilciclobutilo, 1metilciclopentilo, 1-butilciclopentilo, 1-metilciclohexilo, 1-etilciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, etc. Dicho "cicloalquilo de 4 a 7 miembros” se refiere a estructuras cíclicas que contienen de 4 a 7 átomos en el anillo en los anteriores ejemplos.
20 El término "ciclilo condensado de 4 a 10 miembros" se refiere a un anillo condensado que contiene de 4 a 10 átomos de carbono en el anillo y está formado por dos o más anillos que comparten dos átomos adyacentes. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, biciclo[1.1.0]butilo, biciclo[2.1.0]pentilo, biciclo[3.1.0]hexilo, biciclo[4.1.0]heptilo, biciclo[3.3.0]octilo, biciclo[4.2.0]octilo, decalina, así como benzocicloalquilo de 3 a 8 miembros,
25 benzocicloalquenilo C4-6, 2,3-dihidro-1H-indenilo, 1H-indenilo, 1,2,3,4-tetralilo, 1,4-dihidronaftilo, etc. Las realizaciones preferidas son ciclilos condensados de 8 a 9 miembros, que se refieren a estructuras cíclicas que contienen de 8 a 9 átomos en el anillo en los anteriores ejemplos.
El término "espirociclilo de 7 a 10 miembros" se refiere a un tipo de estructura cíclica que contiene de 7 a 10 átomos
30 de carbono y está formada por al menos dos anillos que comparten un átomo. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a,
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etc.
16
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imagen28
etc.
El término "heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene N" se refiere a una estructura cíclica que contiene de 5 a 6
5 átomos en el anillo (incluyendo al menos un heteroátomo, en la que al menos uno de dichos heteroátomos es un átomo de nitrógeno). Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidilo, imidazolidinilo, pirazolidilo, piperidinilo, piperazidinilo, morfolinilo, dihidropirrolilo, dihidropirazolilo, dihidroxazinilo, etc.
El término "oxo" de la presente invención se refiere a C=O, N-O, S=O o 10
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Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados mediante el método representado en los siguientes esquemas y/u otra tecnología conocida por los expertos en la materia, sin estar limitada al método como 15 se describe a continuación.
Los significados de las abreviaturas de la presente invención se proporcionan como sigue.
THF se refiere a tetrahidrofurano,
20 DCM se refiere a diclorometano, THF se refiere a tetrahidrofurano, DMF se refiere a N,N-dimetilformamida, DIEA se refiere a N,N-diisopropil etilamina, y HATU se refiere a hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
25 Esquemas de reacción
19
imagen30
5
15
25
35
45
55
65
Etapa 5
Se disolvió el correspondiente intermedio en un disolvente orgánico, y se añadió el material 4. Se añadió gota a gota DIEA. La reacción se llevó a cabo a la temperatura ambiente o con calentamiento. Después de la reacción, a la mezcla de reacción se añadió agua, se extrajo, se secó, se concentró y se purificó mediante una cromatografía en columna para dar el correspondiente producto. El disolvente orgánico es preferentemente THF.
El material 2 era R5R6NH y se usó en la Etapa 1; el material 3 era R3R4NH y se usó en la Etapa 4; el material 4 era R1H y se usó en la Etapa 5; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se definieron como anteriormente los anteriores.
Método de preparación 1 del compuesto de Fórmula (I)
(1)
se disolvió el Intermedio 1 en una mezcla de un disolvente alcohólico orgánico y agua, y se añadió un álcali. La reacción se llevó a cabo con agitación. Después de la reacción, el disolvente se eliminó. El residuo se ajustó a ácido y se filtró para dar un sólido, que se secó a vacío para dar el Intermedio 2. Preferiblemente, la mezcla era una mezcla de etanol-agua. El álcali orgánico es preferentemente NaOH.
(2)
se disolvieron el Intermedio 2, el material 3 y HATU en un disolvente orgánico. Se añadió gota a gota DIEA. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente hasta completarse la reacción, y después se añadió agua, se extrajo, se secó, se concentró y se purificó mediante una cromatografía en columna para dar el Intermedio 3. El disolvente orgánico se selecciona preferentemente entre DCM o THF.
(3)
se disolvió el Intermedio 3 en un disolvente orgánico, seguido de la adición de m-CPBA. La reacción se llevó a cabo a la temperatura ambiente y después se inactivó con agua. La mezcla de reacción se extrajo, se secó y se concentró para dar el Intermedio 4. El disolvente orgánico es preferentemente DCM.
(4)
se disolvió el Intermedio 4 en un disolvente orgánico, y se añadió el material 4. Se añadió gota a gota DIEA. La reacción se llevó a cabo a la temperatura ambiente o con calentamiento. Después de la reacción, a la mezcla de reacción se añadió agua, se extrajo, se secó, se concentró y se purificó mediante una cromatografía en columna para dar el compuesto de Fórmula (I) como el producto. El disolvente orgánico es preferentemente THF.
Método de preparación 2 del compuesto de Fórmula (I)
(1)
se disolvió el Intermedio 1 en una mezcla de un disolvente alcohólico orgánico y agua, y se añadió un álcali. La reacción se llevó a cabo con agitación. Después de la reacción, el disolvente se eliminó. El residuo se ajustó a ácido y se filtró para dar un sólido, que se secó a vacío para dar el Intermedio 2. Preferiblemente, la mezcla era una mezcla de etanol-agua. El álcali es preferentemente NaOH.
(2)
se disolvió el Intermedio 2 en un disolvente orgánico, y se añadió m-CPBA. La reacción se llevó a cabo a la temperatura ambiente y después se inactivó con agua. La mezcla de reacción se extrajo, se secó y se concentró para dar el Intermedio 5. El disolvente orgánico es preferentemente DCM.
(3)
se disolvió el Intermedio 5 en un disolvente orgánico, y se añadió el material 4. Se añadió gota a gota DIEA. La reacción se llevó a cabo a la temperatura ambiente o con calentamiento. Después de la reacción, a la mezcla de reacción se añadió agua, se extrajo, se secó, se concentró y se purificó mediante una cromatografía en columna para dar el Intermedio 6. El disolvente orgánico es preferentemente THF.
(4)
se disolvieron el Intermedio 6, el material 3 y HATU en un disolvente orgánico. Se añadió gota a gota DIEA. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente hasta completarse la reacción, y después se añadió agua, se extrajo, se secó, se concentró y se purificó mediante una cromatografía en columna para dar el compuesto de Fórmula (I) como el producto. El disolvente orgánico se selecciona preferentemente entre DCM o THF.
Método de preparación 3 del compuesto de Fórmula (I)
(1)
se disolvió el Intermedio 1 en un disolvente orgánico, y se añadió m-CPBA. La reacción se llevó a cabo a la temperatura ambiente y después se inactivó con agua. La mezcla de reacción se extrajo, se secó y se concentró para dar el Intermedio 7. El disolvente orgánico es preferentemente DCM.
(2)
se disolvió el Intermedio 7 en un disolvente orgánico, y se añadió el material 4. Se añadió gota a gota DIEA. La reacción se llevó a cabo a la temperatura ambiente o con calentamiento. Después de la reacción, a la mezcla de reacción se añadió agua, se extrajo, se secó, se concentró y se purificó mediante una cromatografía en columna para dar el Intermedio 8. El disolvente orgánico es preferentemente THF.
(3)
se disolvió el Intermedio 8 en una mezcla de un disolvente alcohólico orgánico y agua, y se añadió un álcali. La reacción se llevó a cabo con agitación. Después de la reacción, el disolvente se eliminó. El residuo se ajustó a ácido y se filtró para dar un sólido, que se secó a vacío para dar el Intermedio 6. Preferiblemente, la mezcla era una mezcla de etanol y agua. El álcali es preferentemente NaOH.
(4)
se disolvieron el Intermedio 6, el material 3 y HATU en un disolvente orgánico. Se añadió gota a gota DIEA. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente hasta completarse la reacción, y después se añadió agua, se extrajo, se secó, se concentró y se purificó mediante una cromatografía en columna para dar el compuesto de Fórmula (I) como el producto. El disolvente orgánico se selecciona preferentemente entre DCM o THF.
21
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Compuesto
PDE-5A (nM) Compuesto PDE-5A (nM)
Compuesto 40
11,88 Avanafilo 26,04
Compuesto 41
22,91 Avanafilo 26,04
Compuesto 43
15,4 Avanafilo 8,557
Compuesto 46
14,9 Avanafilo 6,993
Conclusiones: mediante la Tabla 1 se ha demostrado que los compuestos de la presente invención tienen una buena actividad inhibidora sobre la enzima PDE-5A.
5 Experimento 2: medición de la actividad enzimática in vitro
Compuesto de prueba: algunos compuestos de la presente invención, cuyas estructuras se mostraron anteriormente y que se prepararon según los métodos del Ejemplo 1 hasta el Ejemplo 54; el avanafilo fue adquirido comercialmente, cuya estructura se mostró anteriormente. El Compuesto 88 (WO-88) fue divulgado en
10 el documento WO200119802A, cuya estructura y método de preparación se describieron en el Ejemplo 55. Fuente de la enzima PDE-5: plaquetas sanguíneas humanas Método: ensayo enzimático
Se incubó el compuesto de prueba o el disolvente a 25 ºC durante 15 min con una solución de la enzima (35 μg/ml)
15 en tampón Tirs-HCl a pH 7,5. Después se añadieron GMPc 1 μM y [3H] GMPc 0,01 μM para activar la reacción. La mezcla se incubó durante 20 min. La reacción se detuvo a 100 ºC. Mediante la adición de nucleotidasa de veneno de serpiente, el producto [3H] GMP se convirtió en [3H] Guanosina, que se separó con una resina AG1-X2. Después se midió la cantidad de [3H] Guanosina. La concentración inicial del compuesto de prueba era de 1 μM, y se diluyó sucesivamente en un gradiente semilogarítmico para dar como resultado 8 concentraciones.
20 La CI50 fue analizada y calculada mediante el programa informático MathIQTM (ID Business Solutions Ltd., Reino Unido).
Todos los compuestos de los ejemplos de la presente invención muestran una CI50 menor de 1 μM sobre la enzima
25 PDE-5, y tienen un efecto inhibidor sobre la enzima PDE-5. La actividad de los compuestos preferibles es como sigue.
Tabla 2. CI50 del compuesto de la presente invención sobre la PDE-5 Compuesto PDE-5 (nM)
Compuesto 1 6,04 Compuesto 3 0,91 Compuesto 11 1,31 Compuesto 38 0,8
Compuesto 46 0,31 Compuesto 48 7,99 Compuesto 50 7,72
30 Conclusiones: mediante la Tabla 2 se ha demostrado que los compuestos de la presente invención tienen una buena actividad inhibidora sobre la PDE-5.
Tabla 2-1. CI50 del compuesto de la presente invención sobre la PDE-5 (repetición del Ejemplo 2) Compuesto PDE-5 (nM)
Compuesto 11 0,41 WO-88 0,59
35 Mediante la repetición del Ejemplo 2 se demostró que el efecto inhibidor del Compuesto 11 de la presente invención era similar al del Compuesto WO-88.
Experimento 3: medición in vitro de la actividad enzimática sobre la enzima PDE-6
40 Compuesto de prueba: algunos compuestos de la presente invención, cuyas estructuras se mostraron anteriormente y que se prepararon según los métodos del Ejemplo 1 hasta el Ejemplo 54; el avanafilo fue adquirido comercialmente, cuya estructura se mostró anteriormente. Fuente de la enzima: PDE-6, PDE-6 de retina bovina
24
Método: se incubó el compuesto de prueba o el disolvente a 25 ºC durante 15 min con una solución de la enzima (0,2 μg/ml) en tampón Tirs-HCl a pH 7,5. Después se añadieron GMPc 100 μM y [3H] GMPc 0,03 μM para activar la reacción. La mezcla se incubó durante 20 min. La reacción se detuvo a 100 ºC. Mediante la adición de nucleotidasa de veneno de serpiente, el producto [3H] GMP se convirtió en [3H] Guanosina, que se separó con una resina AG1-X2. Se midió la cantidad de [3H] Guanosina. La concentración inicial del compuesto de prueba era de 10 μM, y se diluyó sucesivamente en un gradiente semilogarítmico para dar como resultado 8 concentraciones.
Tabla 3. CI50 del compuesto de la presente invención sobre la PDE-6 Compuesto PDE-6 (nM)
Compuesto 3 8,89 Compuesto 11 61 Compuesto 38 58 Compuesto 46 310 Compuesto 48 1.110 Compuesto 50 660
10 Experimento 4: medición in vitro de la actividad farmacológica sobre la enzima PDE-11
Compuesto de prueba: algunos compuestos de la presente invención, cuyas estructuras se mostraron anteriormente y que se prepararon según los métodos del Ejemplo 1 hasta el Ejemplo 54; el avanafilo fue adquirido
15 comercialmente, cuya estructura se mostró anteriormente.
Método: ensayo enzimático, ensayo de Caliper Mobility-Shift de la PDE-11
El compuesto de prueba se pesó de forma precisa, se disolvió en DMSO, se mezcló concienzudamente y se formuló
20 a 10 mM. La solución madre anterior se diluyó hasta una concentración de 0,5 mM con DMSO, y después se diluyó en gradiente en un factor de dilución de 3,162, dando como resultado 11 concentraciones en total.
A una placa de 96 pocillos se añadieron 20 μl de FL-GMPc 10 μM como sustrato; después se añadió 1 μl de una solución del compuesto en DMSO o una solución de DMSO sin el compuesto; y después se añadieron 29 μl de
25 tampón de la enzima PDE-11 a 0,28 ng/μl (Hepes 100 mM a pH 7,5, MgCl2 5 mM, 0,002 % de Brij-35). La concentración final máxima del compuesto era de 10 μM. La placa se incubó a 30 ºC durante 1 h y después se añadieron 20 μl de DETA 70 μM para detener la reacción. Se transfirieron 26 μl de la solución de cada pocillo a una placa de 384 pocillos. La conversión se leyó con un lector EZ II. El índice de inhibición se calculó mediante la siguiente fórmula, y se usó para calcular la CI50 mediante Prism 5.0.
30 Índice de inhibición = [Conversión (ZPE) -Conversión (muestra)] x 100 / [Conversión (ZPE) -Conversión (HPE)]
Nota: HPE: control sin enzima; ZPE: control sin compuesto
35 Tabla 4 CI50 del compuesto de la presente invención sobre la PDE-11 Compuesto PDE-11 (μM)
Compuesto 1 > 10 Compuesto 2 > 10 Compuesto 4 > 10
Compuesto 5 > 10 Compuesto 6 > 10 Compuesto 7 > 10 Compuesto 8 > 10 Compuesto 9 > 10 Compuesto 11 > 10 Compuesto 14 > 10 Compuesto 18 > 10 Compuesto 42 > 10 Compuesto 44 > 10 Compuesto 46 > 10
25
Compuesto PDE-11 (μM) Compuesto 47 > 10
Conclusión del experimento de la actividad enzimática in vitro:
Mediante la comparación de los datos de la actividad enzimática de los compuestos sobre la enzima PDE-5 y la enzima PDE-6 en el Experimento 2 hasta el Experimento 4, se obtuvo la selectividad de los compuestos de la presente invención sobre la enzima PDE-5 y la enzima PDE-6 P como sigue.
Tabla 4-1. Selectividad enzimática de los compuestos sobre la PDE-5 y la PDE-6 Compuesto PDE-5 (CI50 nM) PDE-6 (CI50 nM) Selectividad (PDE-6/PDE-5)
Compuesto 3 0,91 8,89 98 Compuesto 11 0,41 61 148
Compuesto 38 0,8 58 73 Compuesto 46 0,31 310 1.000 Compuesto 48 7,99 1.110 140 Compuesto 50 7,72 660 85
Selectividad (%) = CI50 para la PDE-6 / CI50 para la PDE-5 x 100 %
10 Según la Tabla 4-1, cuanto mayor es la proporción entre la CI50 de la PDE-6 y la CI50 de la PDE-5, mejor era la selectividad sobre la enzima PDE-5. Cuando la selectividad era > 70, la selectividad del compuesto sobre la enzima PDE-5 era alta. Al comparar la inhibición selectiva sobre la PDE-5 y la PDE-6, se encontró que los Compuestos 3, 11, 38, 48 y 50 de la presente invención tenían una selectividad mayor sobre la enzima PDE-5 que sobre la PDE-6.
15 Además, en la Tabla 4 se demuestra que las CI50 de los compuestos de la presente invención sobre la enzima PDE11 eran todas > 10 gum, mientras que las CI50 de los compuestos de la presente invención sobre la PDE-5 eran todas menores de 10 nM. La selectividad obtenida para la CI50 sobre la enzima PDE-11/CI50 sobre la PDE-5 era superior a 1.000, lo que indicaba que la selectividad de los compuestos de la presente invención sobre la enzima PDE-5 era mayor que la selectividad sobre la PDE-11.
20 Experimento 5: ensayo de la actividad farmacológica in vivo (inyección intravenosa)
Compuesto de prueba: algunos compuestos de la presente invención, cuyas estructuras se mostraron anteriormente y que se prepararon según los métodos del Ejemplo 1 hasta el Ejemplo 54; el avanafilo fue adquirido
25 comercialmente, cuya estructura se mostró anteriormente.
Método:
Después de acomodarse al entorno, los conejos de Nueva Zelanda fueron cogidos cada día. Cuando los conejos
30 estaban acostumbrados a ser cogidos repetidamente, comenzó la administración del fármaco. Los animales fueron divididos aleatoriamente en grupos según el peso. Los compuestos de prueba se disolvieron por separado en flujo menstrual. (Tabla 5: el avanafilo y el Compuesto 11 se disolvieron por separado en PEG-400 al 60 % + ácido clorhídrico 0,1 M al 23 % + agua para inyección al 17 %; Tabla 6: el avanafilo se disolvió en una solución de ácido clorhídrico 1 M al 2,5 % + una solución de NaCl para inyección, el Compuesto 38 se disolvió en una solución de
35 ácido clorhídrico 1 M al 1,25 % + una solución de NaCl para inyección). Los correspondientes compuestos de prueba fueron inyectados en las venas auriculares de los animales de cada grupo. La dosis de los compuestos de la Tabla 5 era de 10 mg/kg, y el volumen de administración era de 1 ml/kg. La dosis de los compuestos de la Tabla 6 era de 10 mg/kg, y el volumen de administración era de 2 ml/kg. Se inyectaron por vía intravenosa 0,2 mg/kg de nitroprusiato sódico a los conejos 5 min después de la administración de los compuestos de prueba, con un volumen de
40 administración de 0,5 ml/kg.
La longitud del pene del conejo se midió con un calibre digital antes y 10, 15, 30, 50, 60, 90 y 120 min después de la administración. Se evitó que el calibre tocara el pene del conejo durante las mediciones.
45 Tabla 5. Efecto de la administración intravenosa sobre la longitud del pene de conejo de Nueva Zelanda (AUC) Compuesto AUC (mm x min)
Avanafilo 317,9 Compuesto 11 323,3
26
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gota a gota trietilamina (137 mg, 1,35 mmol). La reacción se llevó a cabo a la temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se eliminó mediante una evaporación rotatoria, seguido de la adición de agua y una extracción con DCM.
La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El sólido obtenido se purificó mediante una 5 cromatografía en columna en gel de sílice (DCM / metanol = 50 / 1) para dar un sólido de color amarillo (50 mg, 24 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C25H26ClN5O2 Peso molecular: 463,9
10 EM (m/e): 464,0 (M + 1) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, sal de clorhidrato): δ 12,90 (s a, 1H), 10,01 (m, 1H), 9,40 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,22 -7,34 (m, 5H), 7,23 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,40 (d, 2H), 3,89 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (d, 1H), 3,60 (m, 2H), 1,74 (d, 2H), 0,78 (m, 1H), 0,21 (m, 1H).
15 Ejemplo 3-1 Preparación: N-bencil-2-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino)-pirimidin-5formamida (Compuesto 3)
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20 Los procedimientos (1) hasta (2) eran análogos a los procedimientos (1) hasta (2) del Ejemplo 3.
(3) Preparación: N-bencil-2-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino) pirimidin-5-formamida
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25 En THF (50 ml) se disolvieron el ácido 2-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino) pirimidin-5carboxílico (16 g, 42,8 mmol), bencilamina (5,0 g, 47 mmol), HATU (17,9 g, 47 mmol) y DIEA (11 g, 85,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche y se concentró, seguido de la adición de DCM (500 ml). Después de completarse la reacción, se añadió agua (500 ml x 4) a la mezcla de reacción para la
30 extracción. La fase orgánica se concentró. El producto en bruto se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice para dar la N-bencil-2-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino) pirimidin-5formamida en forma del producto (50 mg, 24 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C25H26ClN5O2
35 Peso molecular: 463,9 EM (m/e): 464,0 (M + H+) RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,99 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,40 -7,28 (m, 5H),7,20 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,59 -4,53 (m, 4H), 3,88 -3,79 (m, 5H), 3,50 (m, 2H), 1,59 -1,57 (m, 2H), 0,76 -0,71 (m, 1H), 0,20 -0,19 (m, 1H).
40 Ejemplo 4 Preparación: 2-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino)-N-((5-metil-pirazin-2il)metil) pirimidin-5-formamida (Compuesto 4)
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Fórmula molecular: C25H32ClN5O2 Peso molecular: 470,0 EM (m/e): 470,0 (M + H+) RMN 1H (400 MHz, DMSO, sal de clorhidrato): δ 12,8 (s a, 1H), 10,00 (s a, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,46
5 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,56 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 1,33 -1,82 (m, 13H), 0,74 (m, 1H), 0,22 (m, 1H).
Ejemplo 10 Preparación: 2-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino)-N-(1-metil-piperidin-4-il) pirimidin-5-formamida (Compuesto 10) 10
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(1) Preparación: 4-(2-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-4-((3-cloro-4-metoxibencilamino)pirimidin-5-formamido) piperidin1-carboxilato de terc-butilo
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En THF (10 ml) se disolvieron el ácido 2-(3-azabiciclo[3.1.0] hexan-3-il)-4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino) pirimidin-5carboxílico (187 mg, 0,50 mmol), 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0,55 mmol) y trietilamina
20 (101 mg, 1 mmol), y después se añadió HATU (230 mg, 0,60 mmol). La reacción se llevó a cabo a la temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, seguido de la adición de agua (50 ml) y una extracción con DCM. La fase orgánica se secó, se concentró y se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (DCM / metanol = 20 / 1) para dar el 4-(2-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino) pirimidin-5-formamido)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (235 mg, 84,4 % de rendimiento).
25
(2) Preparación: 2-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino)-N-(piperidin-4-il) pirimidin-5formamido
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30 En DCM (15 ml) se disolvió 4-(2-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)pirimidin-5formamido) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (235 mg, 0,42 mmol), después se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h y se concentró para dar un sólido. El producto se usó en el procedimiento posterior sin ninguna purificación adicional.
35
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(1) Preparación: 4-((3-cloro-4-(dimetilamino)bencil)amino)-2-(metiltio) pirimidin-5-carboxilato de etilo
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Los procedimientos eran análogos a los del Ejemplo 1 (1), 77 % de rendimiento.
(2) Preparación: ácido 4-((3-cloro-4-(dimetilamino)bencil)amino)-2-(metiltio) pirimidin-5-carboxílico
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Los procedimientos eran análogos a los del Ejemplo 1 (2), 95 % de rendimiento.
(3) Preparación: 4-((3-cloro-4-(dimetilamino)bencil)amino)-2-(metiltio)-N-(pirimidin-2-ilmetil) pirimidin-5-formamida
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Los procedimientos eran análogos a los del Ejemplo 1 (3), 79 % de rendimiento.
(4) Preparación: 4-((3-cloro-4-(dimetilamino)bencil)amino)-2-(metilsulfinil)-N-(pirimidin-2-ilmetil) pirimidin-5-formamida
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Los procedimientos eran análogos a los del Ejemplo 1 (4). El producto se usó en el procedimiento posterior sin ninguna purificación adicional.
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En THF (15 ml) se disolvieron la 4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino)-2-(metilsulfinil)-N-(pirimidin-2-ilmetil) pirimidin-5formamida (120 mg, 0,27 mmol) y 2-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptano (45 mg, 0,40 mmol). La solución se enfrió en 5 un baño de hielo, y se añadió gota a gota trietilamina (82 mg, 0,81 mmol). La reacción se llevó a cabo a la temperatura ambiente durante 8 h. El disolvente se eliminó mediante una evaporación rotatoria, seguido de la adición de agua y una extracción con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (DCM / metanol / trietilamina = 10 / 1 / 0,008) para dar la 4-((3-cloro-4metoxibencil)amino)-2-(6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-N-(pirimidin-2-ilmetil) pirimidin-5-formamida en forma
10 de un sólido de color blanco (35 mg, 26 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C24H27ClN8O2 Peso molecular: 495,0 EM (m/e): 495,0 (M + H+)
15 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,07 (t, 1H), 8,72 (d, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 4,78 (d, 2H), 4,53 (d, 2H), 4,20 (s, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,43 (s, 4H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 21 Preparación: N-bencil-4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino)-2-(5-azaespiro[2.4]heptan-5-il) pirimidin-5formamida (Compuesto 21) 20
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Los procedimientos eran análogos a los del Ejemplo 3 (3), 18 % de rendimiento.
25 En THF absoluto anhidro (15 ml) se disolvieron la N-bencil-4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino)-2-(metilsulfinil) pirimidin-5-formamida (180 mg, 0,41 mmol) y 5-azaespiro[2.4]heptano (59 mg, 0,61 mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo, y se añadió gota a gota trietilamina (82 mg, 0,82 mmol). La reacción se llevó a cabo a la temperatura ambiente durante 8 h, después se inactivó con agua. La mezcla de reacción se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El sólido obtenido se purificó mediante una
30 cromatografía en columna en gel de sílice (DCM / metanol = 50 / 1) para dar el producto en forma de un sólido (35 mg, 18 % de rendimiento).
Fórmula molecular: C26H28ClN5O2 Peso molecular: 478,0
35 EM (m/e): 479,0 (M + H+) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, sal de clorhidrato): δ 10,0 (s a, 1H), 9,30 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,24 7,35 (m, 6H), 7,09 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,52 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 0,92 (s, 4H).
40 Ejemplo 22 Preparación: N-benci-4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino)-2-(2-metil-2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il) pirimidin-5-formamida (Compuesto 22)
(1)
Preparación: N-bencil-4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino)-2-(2,7-diazaespiro[3.5]nonan-7-il) pirimidin-5 -formamida
(1)
Preparación: 2-((2-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-4-((3-cloro-4-metoxi bencil)amino)pirimidin-5-formamido)metil)7-azaespiro[3.5]nonae-7-carboxilato de terc-butilo
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5 En THF (10 ml) se disolvieron el ácido 2-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino) pirimidin-5carboxílico (187 mg, 0,50 mmol), 2-(aminometil)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-carboxilato de terc-butilo (140 mg, 0,55 mmol) y trietilamina (101 mg, 1 mmol). La solución se enfrió en un baño de hielo y después se añadió HATU (266 mg, 0,70 mmol). La reacción se llevó a cabo a la temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, seguido de la adición de agua y una extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, se
10 concentró y se purificó mediante una cromatografía en columna en gel de sílice (DCM / metanol = 20 / 1) para dar el 2-((2-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino)pirimidin-5-formamido)metil)-7azaespiro[3.5]nonan-7-carboxilato de terc-butilo (220 mg, 72 % de rendimiento).
(2) Preparación: N-(7-azaespiro[3.5]nonan-2-ilmetil)-2-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-4-((3-cloro-4
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En DCM (15 ml) se disolvió el 2-((2-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino) pirimidin-5formamido)metil)-7-azaespiro[3.5]nonan-7-carboxilato de terc-butilo (220 mg, 0,36 mmol). Se añadió ácido
20 trifluoroacético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h, después se concentró para dar un sólido. El rendimiento fue del 100 %. El producto se usó en el procedimiento posterior sin ninguna purificación adicional.
(3) Preparación: 2-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino)-N-((7-metil-725 azaespiro[3.5]nonan-2-il)metil) pirimidin-5-formamida
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En THF (20 ml) se disolvió la anterior N-(7-azaespiro[3.5]nonan-2-ilmetil)-2-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-4-((3-cloro
30 4-metoxibencil)amino) pirimidin-5-formamida. Se añadió formalina (1 ml). La reacción se llevó a cabo a la temperatura ambiente durante 1 h, se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (134 mg, 0,63 mmol) y la reacción se continuó durante 4 h. La reacción se inactivó con agua. La mezcla de reacción se filtró. La fase orgánica se secó y
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Los procedimientos eran análogos a los del Ejemplo 21. Se usó el 6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (68 mg, 0,61 mmol) en lugar del 5-azaespiro[2.4]heptano para dar el Compuesto 30. Rendimiento: 42 %.
5 Fórmula molecular: C27H30ClN5O2 Peso molecular: 492,0 EM (m/e): 492,0 (M + H+) RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,99 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,27 -7,36 (m, 5H), 7,20 (d, 1H), 6,86 (d,
10 1H), 6,08 (m, 1H), 4,55 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,62 (m, 4H), 1,43 (s, 2H), 1,06 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
Ejemplo 31 Preparación: 2-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-4-((5-cloro-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-N(pirimidin-2-ilmetil) pirimidin-5-formamida (Compuesto 31 -comparativo)
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(1) Preparación: 4-((5-cloro-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-(metiltio) pirimidin-5-carboxilato de etilo
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20 Los procedimientos eran análogos a los del Ejemplo 1 (1). Se usó la 5-cloro-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-amina (1 g, 4,3 mmol) en la etapa 1 en lugar de la 3-cloro-4-metoxibencilamina para dar el producto, que se usó en el procedimiento posterior sin ninguna purificación adicional.
25 (2) Preparación: ácido 4-((5-cloro-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)amino)-2-(metiltio) pirimidin-5-carboxílico
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Los procedimientos eran análogos a los del Ejemplo 2 (1). El producto se usó en el procedimiento posterior sin ninguna purificación adicional.
(2) Preparación: 4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino)-2-(5-azaespiro[2.4]heptan-5-il) pirimidin-5-carboxilato de etilo
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10 El material era la sal de clorhidrato del 5-azaespiro[2.4]heptano (14,6 mg, 109 mmol). Los procedimientos eran análogos a los del Ejemplo 2 (2). Rendimiento: 81 %.
(3) Preparación: ácido 4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino)-2-(5-azaespiro[2.4]heptan-5-il) pirimidin-5-carboxílico
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Los procedimientos eran análogos a los del Ejemplo 1 (2). Se usó el 4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino)-2-(5azaespiro[2.4]heptan-5-il) pirimidin-5-carboxilato de etilo (3,4 g, 8,17 mmol) en la etapa 2 en lugar del 4-((3-cloro-4metoxibencil)amino)-2-(metiltio) pirimidin-5-carboxilato de etilo. Rendimiento: 54 %.
(4) Preparación: 4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino)-N(trans-4-hidroxiciclohexil)-2-(5-azaespiro[2.4]heptan-5-il) pirimidin-5-formamida
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Los procedimientos eran análogos a los del Ejemplo 2 (3). Rendimiento: 44 %.
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Ejemplo 43 Preparación: 4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino)-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-2-(5-azaespiro[2.4]heptan-5il) pirimidin-5-formamida (Compuesto 43)
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5 Los procedimientos eran análogos a los del Ejemplo 42 (1). Se usó la sal de clorhidrato de la trans-4hidroxiciclohexilamina (234 mg, 1,55 mmol) en la etapa 1 en lugar del 4-(2-amino etil) piperazin-1-carboxilato de tercbutilo para dar el Compuesto 43. Rendimiento: 32 %.
10 Fórmula molecular: C25H32CN5O3 Peso molecular: 486,0 EM (m/e): 86,3 (M + H+) RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,95 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,73 (d, 1H), 4,54 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,44 (d, 2H), 1,87 (t, 2H), 1,72 (m, 9H), 0,62 (m, 4H).
15 Ejemplo 44 Preparación: N-(trans-4-aminociclohexil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-2-(5-azaespiro[2.4]heptan-5-il) pirimidin-5-formamida (Compuesto 44)
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20 Los procedimientos eran análogos a los del Ejemplo 42 (1). Se usó la sal de clorhidrato de la trans-4aminociclohexilamina (147 mg, 1,29 mmol) en la etapa 1 en lugar del 4-(2-aminoetil) piperazin-1-carboxilato de tercbutilo para dar el Compuesto 44. Rendimiento: 32 %.
25 Fórmula molecular: C25H33ClN6O2 Peso molecular: 485,0 EM (m/e): 485,3 (M+ H+) RMN 1H (400 MHzHz, CDCl3): δ 9,03 (m, 1H), 8,43 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,84 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,03 (m,
30 2H), 1,84 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,60 (m, 4H).
Ejemplo 45 Preparación: 4-((3-cloro-4-metoxibencil)amino))-N-(piperidin-4-il)-2-(5-azaespiro[2.4]heptan-5-il) pirimidin5-formamida (Compuesto 45)
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