CN109438421A - 一种阿伐那非中间体的精制纯化方法 - Google Patents
一种阿伐那非中间体的精制纯化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109438421A CN109438421A CN201811350010.2A CN201811350010A CN109438421A CN 109438421 A CN109438421 A CN 109438421A CN 201811350010 A CN201811350010 A CN 201811350010A CN 109438421 A CN109438421 A CN 109438421A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chloro
- impurity
- pyrimidine
- stirring
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种阿伐那非中间体的精制纯化方法，其主要利用阿伐那非中间体4‑[(3‑氯‑4‑甲氧基苯基)甲氨基]‑2‑[(S)‑2‑羟甲基吡咯‑1‑基]嘧啶‑5‑羧酸乙酯和杂质2‑羟基‑4‑(3‑氯‑4‑甲氧基苄基氨基)‑5‑乙氧基羰基嘧啶在醚类溶剂中析出温度的不同，通过逐级降温将杂质和目标产品先后析出，再通过合适的重结晶分别对中间体和杂质进一步纯化。采用本发明所揭示的一种阿伐那非中间体的精制纯化方法所制得的阿伐那非，操作简单，分离提纯更具针对性，获得的产品纯度更高。
Description
技术领域
本发明属于医药生产技术领域，更具体是涉及一种阿伐那非中间体4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯的精制纯化方法。
背景技术
阿伐那非CAS登记号：330784-47-9，阿伐那非合成路线的结构式见式I。阿伐那非是由日本田边三菱制药株式会社授权美国维福斯(Vivus)制药公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物。于2012年4月27经美国FDA批准在美国上市，商品名为Stendra。
式I给出了目前主要的阿伐那非合成路线：起始原料(4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶)通过氧化反应将嘧啶环2位的甲硫基氧化成亚砜结构，便于后续取代反应导入L-脯氨醇，得到中间体2。然后水解嘧啶环5位的乙酯结构，游离出羧基官能团，再与2-氨基甲基嘧啶盐酸盐进行酰胺化拼接，得到最终产物阿伐那非。专利EP1366760A1、WO2015001567A1和WO0119802A1对上述工艺路线有十分详细的描述。
其中，阿伐那非中间体1(4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)5-乙氧基羰基-2-甲基亚磺酰嘧啶)的亚砜结构不仅利于取代反应导入L-脯氨醇合成阿伐那非中间体2(4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯)，也利于碱性条件下水分子中的羟基亲核进攻，生成杂质1(2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶)，如式Ⅱ所示。
中国专利CN107879986A以此专门合成了该杂质1，并对其在后续合成工艺中的化学变化做了详细的说明，合成出衍生杂质2和3，如式Ⅲ所示。
在阿伐那非中间体1到中间体2的合成环节，碱性条件和水环境不可避免。特别是在起始原料氧化得到中间体1后，需要加入大量的饱和碳酸氢钠水溶液用于猝灭过量的氧化剂m-CPBA。因此，杂质1的产生也是必然。但是目前关于阿伐那非的报道多集中在路线设计、中间体和最终产品的合成。而对于过程中产生的杂质1该如何针对性的处理，缺少细节性的说明。
有鉴于此，有必要对现有技术中由阿伐那非中间体1合成中间体2的方法予以改进，以解决阿伐那非中间体产品中含有杂质1以及杂质1后续反应衍生出其他杂质的问题。
发明内容
本发明的目的在于公开一种阿伐那非中间体的精制纯化方法，有效除去反应过程中产生的杂质2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶，以克服现有技术的不足之处。
为实现上述目的，本发明提供了一种阿伐那非中间体的精制纯化方法，包括以下步骤：
S1、将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)5-乙氧基羰基-2-甲基亚磺酰嘧啶的DCM溶液加入反应釜中，缓慢加入三乙胺，在室温条件下滴加L-脯胺醇的二氯甲烷溶液，滴毕后室温搅拌18小时后，TLC观察，反应至原料点消失，所得反应液分别用饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤1次，有机相经过无水硫酸钠干燥过滤，蒸干溶剂，得到黄色油状物。
S2、将步骤S1的黄色油状物用醚类溶剂加热至回流状态溶解后，搅拌冷却至20℃-40℃后维持搅拌10h-30h，过滤析出杂质后，滤液继续冷却至-10℃-0℃后搅拌析晶2h-6h，过滤，滤饼用相应的冰醚类溶剂洗涤，50℃鼓风干燥得粗品4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯；所述杂质的主要成分是2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶。
S3、将步骤S2所得粗品4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯用醇类溶剂加热至回流状态溶解后，加入5wt％活性炭,继续搅拌30min,趁热过滤，向滤液中缓慢加入纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶8h-16h，过滤，滤饼用醇水溶液洗涤1次，在50℃条件下鼓风干燥，得到白色固体4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯。
作为本发明的进一步改进，步骤S2所述的醚类溶剂为叔丁基甲醚、石油醚和异丙醚中的一种或两种以上任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，步骤S2所述的黄色油状物在醚类溶剂中的浓度为0.2g/ml-0.4g/ml。
作为本发明的进一步改进，步骤S3所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或两种以上任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，步骤S3所述的粗品4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯在醇类溶剂中的浓度为0.2g/ml-0.3g/ml。
作为本发明的进一步改进，步骤S3所述的纯化水与醇类溶剂的体积比为1:1-1.5。
作为本发明的进一步改进，将步骤S2所得杂质用醇类溶剂加热至回流状态溶解后，加入5wt％活性炭,继续搅拌30min,趁热过滤，向滤液中缓慢加入纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶8h-16h，过滤，滤饼用醇水溶液洗涤1次，在50℃条件下鼓风干燥，得到2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶。所述醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或两种以上任意比例的混合物。杂质在该醇类溶剂中的浓度为0.2g/ml-0.3g/ml。纯化水与醇类溶剂的体积比为1:1-1.5。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本申请所揭示的制备方法操作简单，分离提纯更具针对性，获得的产品纯度更高。得到的阿伐那非中间体使用HPLC检测，纯度大于99.0％；杂质的纯度亦大于99.0％，对于提高阿伐那非药物的质量控制水平具有重要的意义。
附图说明
图1为在第一个实施例中通过本发明所制备得到的4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯的HPLC检测所获得的色谱图；
图2为在第一个实施例中通过本发明所制备得到的4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯的氢谱图；
图3为在第一个实施例中通过本发明所制备得到的2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶的HPLC检测所获得的色谱图；
图4为在第一个实施例中通过本发明所制备得到的2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶的氢谱图。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
在详细描述本申请各个实施例之前，对本发明所涉及有机合成反应机理作简要阐述。
本发明主要利用阿伐那非中间体4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯和杂质2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶在醚类溶剂中析出温度的不同，通过逐级降温将杂质和目标产品先后析出，再通过合适的重结晶分别对中间体和杂质进一步纯化。
本发明所得阿伐那非中间体使用HPLC检测，其检测方法为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(色谱柱为：迪马99903：250×4.6mm，5μm)；检测波长为240nm；以乙腈为流动相A，0.05mol/L磷酸二氢钠溶液为流动相B；流速为1.0ml/min；柱温为30℃；按下表进行梯度洗脱。
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相(B)(％) |
| 0 | 20 | 80 |
| 5 | 20 | 80 |
| 10 | 40 | 60 |
| 35 | 75 | 25 |
| 40 | 75 | 25 |
| 50 | 20 | 80 |
| 60 | 20 | 80 |
测定法：精密称取样品适量，用50％乙腈溶解并配制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
本发明公开的一种阿伐那非中间体的精制纯化方法，首先根据步骤S1，将含有3.65kg 4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)5-乙氧基羰基-2-甲基亚磺酰嘧啶的二氯甲烷溶液25L加入50L反应釜中，然后缓慢加入三乙胺1.11kg，室温条件下滴加L-脯胺醇1.06kg的3.5L二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌18小时后，TLC观察，反应至原料点消失。所得反应液分别用饱和碳酸氢钠溶液26L洗涤1次，26L纯化水洗涤一次，用氯化钠饱和溶液26L洗涤1次，分离有机层，1.17kg无水硫酸钠干燥后过滤，蒸干溶剂，得到4.0kg黄色油状物。
然后根据步骤S2和步骤S3对步骤S1所产出的黄色油状物进行下一步精制纯化。
实施例1
取400g黄色油状物用叔丁基甲醚1.4L加热回流溶解后，搅拌自然冷却至25℃维持24小时，过滤析出杂质后，滤液冷却至-5℃搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用冰叔丁基甲醚150mL洗涤1次，抽干，50℃鼓风干燥得中间体粗品270g，中间体粗品为4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯。析出的杂质同样在50℃条件下鼓风干燥，得杂质粗品20g，杂质的主要成分是2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶。。
将中间体粗品用1.08L无水乙醇加热至回流溶解后，加入活性炭13.5g,继续搅拌30min,趁热过滤，向滤液中缓慢加入810mL纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶12小时，过滤。滤饼用150mL相应比例的乙醇水溶液洗涤1次，抽干。滤饼再次加入1.08L无水乙醇加热至回流溶解后，向滤液中缓慢加入810mL纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶约12小时，过滤。滤饼用150mL相应比例的乙醇水溶液洗涤1次，抽干。滤饼在50℃条件下鼓风干燥，得到236.7g白色固体4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯。(收率59.1％，HPLC纯度99.35％)
杂质粗品采用上述方法，经过同样比例的乙醇和水重结晶两次，50℃条件下鼓风干燥，得到12.5g 2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶。(HPLC纯度99.41％)
实施例2
取400g黄色油状物用石油醚1.0L加热回流溶解后，搅拌自然冷却至20℃维持10小时，过滤析出杂质后，滤液冷却至-10℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用冰石油醚150mL洗涤1次，抽干，50℃鼓风干燥得中间体粗品295g。析出的杂质同样在50℃条件下鼓风干燥，得杂质粗品32g。
将中间体粗品用985mL无水甲醇加热至回流溶解后，加入活性炭14.8g,继续搅拌30min,趁热过滤，向滤液中缓慢加入985mL纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶8小时，过滤。滤饼用150mL相应比例的甲醇水溶液洗涤1次，抽干。滤饼再次加入985mL无水甲醇加热至回流溶解后，向滤液中缓慢加入985mL纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶约8小时，过滤。滤饼用150mL相应比例的甲醇水溶液洗涤1次，抽干。滤饼在50℃条件下鼓风干燥，得到267.4g白色固体4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯。(收率66.8％，HPLC纯度99.03％)
杂质粗品采用上述方法，经过同样比例的甲醇和水重结晶两次，50℃条件下鼓风干燥，得到21.3g 2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶。(HPLC纯度99.16％)
实施例3
取400g黄色油状物用异丙醚2.0L加热回流溶解后，搅拌自然冷却至40℃维持30小时，过滤析出的杂质后，滤液冷却至0℃搅拌析晶6小时，过滤，滤饼用冰异丙醚150mL洗涤1次，抽干，50℃鼓风干燥得中间体粗品253g。析出的杂质同样在50℃条件下鼓风干燥，得杂质粗品18g。
将中间体粗品用1.26L异丙醇加热至回流溶解后，加入活性炭12.7g,继续搅拌30min,趁热过滤，向滤液中缓慢加入845mL纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶18小时，过滤。滤饼用150mL相应比例的异丙醇水溶液洗涤1次，抽干。滤饼再次加入1.26L异丙醇加热至回流溶解后，向滤液中缓慢加入845mL纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶18小时，过滤。滤饼用150mL相应比例的异丙醇水溶液洗涤1次，抽干。滤饼在50℃条件下鼓风干燥，得到223.5g白色固体4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯。(收率55.8％，HPLC纯度99.52％)
杂质粗品采用上述方法，经过同样比例的异丙醇和水重结晶两次，50℃条件下鼓风干燥，得到9.7g 2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶。(HPLC纯度99.28％)
实施例4
取400g黄色油状物用叔丁基甲醚2.0L加热回流溶解后，搅拌自然冷却至40℃维持10小时，过滤析出杂质后，滤液冷却至-10℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用冰叔丁基甲醚150mL洗涤1次，抽干，50℃鼓风干燥得中间体粗品282g。析出的杂质同样在50℃条件下鼓风干燥，得杂质粗品25g。
将中间体粗品用1.13L无水甲醇加热至回流溶解后，加入活性炭14.1g,继续搅拌30min,趁热过滤，向滤液中缓慢加入845mL纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶12小时，过滤。滤饼用150mL相应比例的甲醇水溶液洗涤1次，抽干。滤饼再次加入1.13L无水甲醇加热至回流溶解后，向滤液中缓慢加入845mL纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶约12小时，过滤。滤饼用150mL相应比例的甲醇水溶液洗涤1次，抽干。滤饼在50℃条件下鼓风干燥，得到243.1g白色固体4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯。(收率60.7％，HPLC纯度99.1％)
杂质粗品采用上述方法，经过同样比例的甲醇和水重结晶两次，50℃条件下鼓风干燥，得到15.3g 2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶。(HPLC纯度99.08％)
实施例5
取400g黄色油状物用石油醚1.4L加热回流溶解后，搅拌自然冷却至25℃维持24小时，过滤析出杂质后，滤液冷却至0℃搅拌析晶6小时，过滤，滤饼用冰石油醚150mL洗涤1次，抽干，50℃鼓风干燥得中间体粗品297g。析出的杂质同样在50℃条件下鼓风干燥，得杂质粗品35g。
将中间体粗品用990mL异丙醇加热至回流溶解后，加入活性炭14.9g,继续搅拌30min,趁热过滤，向滤液中缓慢加入990mL纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶8小时，过滤。滤饼用150mL相应比例的异丙醇水溶液洗涤1次，抽干。滤饼再次加入990mL异丙醇加热至回流溶解后，向滤液中缓慢加入990mL纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶约8小时，过滤。滤饼用150mL相应比例的异丙醇水溶液洗涤1次，抽干。滤饼在50℃条件下鼓风干燥，得到275g白色固体4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯。(收率68.7％，HPLC纯度99.23％)
杂质粗品采用上述方法，经过同样比例的异丙醇和水重结晶两次，50℃条件下鼓风干燥，得到23.6g 2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶。(HPLC纯度99.3％)
实施例6
取400g黄色油状物用异丙醚1.0L加热回流溶解后，搅拌自然冷却至20℃维持24小时，过滤析出的杂质后，滤液冷却至-5℃搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用冰异丙醚150mL洗涤1次，抽干，50℃鼓风干燥得中间体粗品261g。析出的杂质同样在50℃条件下鼓风干燥，得杂质粗品20g。
将中间体粗品用1.3L无水乙醇加热至回流溶解后，加入活性炭13.1g,继续搅拌30min,趁热过滤，向滤液中缓慢加入870mL纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶18小时，过滤。滤饼用150mL相应比例的乙醇水溶液洗涤1次，抽干。滤饼再次加入1.3L无水乙醇加热至回流溶解后，向滤液中缓慢加入870mL纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶18小时，过滤。滤饼用150mL相应比例的乙醇水溶液洗涤1次，抽干。滤饼在50℃条件下鼓风干燥，得到230.5g白色固体4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯。(收率57.6％，HPLC纯度99.38％)
杂质粗品采用上述方法，经过同样比例的乙醇和水重结晶两次，50℃条件下鼓风干燥，得到12.9g 2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶。(HPLC纯度99.25％)
实施例7
取400g黄色油状物用叔丁基甲醚1.0L加热回流溶解后，搅拌自然冷却至20℃维持30小时，过滤析出杂质后，滤液冷却至0℃搅拌析晶6小时，过滤，滤饼用冰叔丁基甲醚150mL洗涤1次，抽干，50℃鼓风干燥得中间体粗品274g。析出的杂质同样在50℃条件下鼓风干燥，得杂质粗品23g。
将中间体粗品用1.1L异丙醇加热至回流溶解后，加入活性炭13.7g,继续搅拌30min,趁热过滤，向滤液中缓慢加入820mL纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶12小时，过滤。滤饼用150mL相应比例的异丙醇水溶液洗涤1次，抽干。滤饼再次加入1.1L异丙醇加热至回流溶解后，向滤液中缓慢加入820mL纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶约12小时，过滤。滤饼用150mL相应比例的异丙醇水溶液洗涤1次，抽干。滤饼在50℃条件下鼓风干燥，得到231.8g白色固体4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯。(收率57.9％，HPLC纯度99.37％)
杂质粗品采用上述方法，经过同样比例的异丙醇和水重结晶两次，50℃条件下鼓风干燥，得到13.4g 2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶。(HPLC纯度99.2％)
实施例8
取400g黄色油状物用石油醚2.0L加热回流溶解后，搅拌自然冷却至40℃维持30小时，过滤析出杂质后，滤液冷却至-5℃搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用冰石油醚150mL洗涤1次，抽干，50℃鼓风干燥得中间体粗品290g。析出的杂质同样在50℃条件下鼓风干燥，得杂质粗品32g。
将中间体粗品用970mL无水乙醇加热至回流溶解后，加入活性炭14.5g,继续搅拌30min,趁热过滤，向滤液中缓慢加入970mL纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶8小时，过滤。滤饼用150mL相应比例的乙醇水溶液洗涤1次，抽干。滤饼再次加入970mL无水乙醇加热至回流溶解后，向滤液中缓慢加入970mL纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶约8小时，过滤。滤饼用150mL相应比例的乙醇水溶液洗涤1次，抽干。滤饼在50℃条件下鼓风干燥，得到272.3g白色固体4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯。(收率68.0％，HPLC纯度99.07％)
杂质粗品采用上述方法，经过同样比例的乙醇和水重结晶两次，50℃条件下鼓风干燥，得到20.3g 2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶。(HPLC纯度99.12％)
实施例9
取400g黄色油状物用异丙醚1.4L加热回流溶解后，搅拌自然冷却至25℃维持12小时，过滤析出的杂质后，滤液冷却至-10℃搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用冰异丙醚150mL洗涤1次，抽干，50℃鼓风干燥得中间体粗品265g。析出的杂质同样在50℃条件下鼓风干燥，得杂质粗品19g。
将中间体粗品用1.33L无水甲醇加热至回流溶解后，加入活性炭13.3g,继续搅拌30min,趁热过滤，向滤液中缓慢加入885mL纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶18小时，过滤。滤饼用150mL相应比例的甲醇水溶液洗涤1次，抽干。滤饼再次加入1.33L无水甲醇加热至回流溶解后，向滤液中缓慢加入885mL纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶18小时，过滤。滤饼用150mL相应比例的甲醇水溶液洗涤1次，抽干。滤饼在50℃条件下鼓风干燥，得到228.6g白色固体4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯。(收率57.1％，HPLC纯度99.18％)
杂质粗品采用上述方法，经过同样比例的甲醇和水重结晶两次，50℃条件下鼓风干燥，得到10.7g 2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶。(HPLC纯度99.15％)
本发明所揭示的制备方法操作简单，分离提纯更具针对性，获得的产品纯度更高。得到的阿伐那非中间体使用HPLC检测，纯度大于99.0％；杂质的纯度亦大于99.0％，对于提高阿伐那非药物的质量控制水平具有重要的意义。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (10)
1.一种阿伐那非中间体的精制纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)5-乙氧基羰基-2-甲基亚磺酰嘧啶的DCM溶液加入反应釜中，缓慢加入三乙胺，在室温条件下滴加L-脯胺醇的二氯甲烷溶液，滴毕后室温搅拌18小时后，TLC观察，反应至原料点消失，所得反应液分别用饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤1次，有机相经过无水硫酸钠干燥过滤，蒸干溶剂，得到黄色油状物；
S2、将步骤S1的黄色油状物用醚类溶剂加热至回流状态溶解后，搅拌冷却至20℃-40℃后维持搅拌10h-30h，过滤析出杂质后，滤液继续冷却至-10℃-0℃后搅拌析晶2h-6h，过滤，滤饼用相应的冰醚类溶剂洗涤，50℃鼓风干燥得粗品4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯；所述杂质的主要成分是2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶；
S3、将步骤S2所得粗品4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯用醇类溶剂加热至回流状态溶解后，加入5wt％活性炭,继续搅拌30min,趁热过滤，向滤液中缓慢加入纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶8h-16h，过滤，滤饼用醇水溶液洗涤1次，在50℃条件下鼓风干燥，得到白色固体4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2所述的醚类溶剂为叔丁基甲醚、石油醚和异丙醚中的一种或两种以上任意比例的混合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2所述的黄色油状物在醚类溶剂中的浓度为0.2g/ml-0.4g/ml。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或两种以上任意比例的混合物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3所述的粗品4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲氨基]-2-[(S)-2-羟甲基吡咯-1-基]嘧啶-5-羧酸乙酯在醇类溶剂中的浓度为0.2g/ml-0.3g/ml。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3所述的纯化水与醇类溶剂的体积比为1:1-1.5。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将步骤S2所得杂质用醇类溶剂加热至回流状态溶解后，加入5wt％活性炭,继续搅拌30min,趁热过滤，向滤液中缓慢加入纯化水，自然冷却到室温25℃，搅拌析晶8h-16h，过滤，滤饼用醇水溶液洗涤1次，在50℃条件下鼓风干燥，得到2-羟基-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基嘧啶。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或两种以上任意比例的混合物。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述杂质在醇类溶剂中的浓度为0.2g/ml-0.3g/ml。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述纯化水与醇类溶剂的体积比为1:1-1.5。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811350010.2A CN109438421A (zh) | 2018-11-13 | 2018-11-13 | 一种阿伐那非中间体的精制纯化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811350010.2A CN109438421A (zh) | 2018-11-13 | 2018-11-13 | 一种阿伐那非中间体的精制纯化方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109438421A true CN109438421A (zh) | 2019-03-08 |
Family
ID=65552351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811350010.2A Pending CN109438421A (zh) | 2018-11-13 | 2018-11-13 | 一种阿伐那非中间体的精制纯化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109438421A (zh) |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002338466A (ja) * | 2001-03-15 | 2002-11-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
| CN1264574C (zh) * | 2000-09-06 | 2006-07-19 | 田边制药株式会社 | 口服制剂 |
| WO2014026467A1 (zh) * | 2012-08-14 | 2014-02-20 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 双环取代的嘧啶类化合物 |
| CN104003981A (zh) * | 2014-05-28 | 2014-08-27 | 河北康泰药业有限公司 | 阿伐那非的合成方法 |
| WO2015001567A1 (en) * | 2013-07-01 | 2015-01-08 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of (s)-4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl)amino]-2-[2- (hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl]-n-(2-pyrimidinyl methyl-5-pyrimidine carboxamide |
| CN104356115A (zh) * | 2014-11-21 | 2015-02-18 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备方法 |
| CN104530015A (zh) * | 2014-12-10 | 2015-04-22 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种阿伐那非的制备方法 |
| WO2015177807A1 (en) * | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Wanbury Ltd. | A process for the preparation of avanafil and its novel intermediates |
| CN106496201A (zh) * | 2016-10-31 | 2017-03-15 | 昆药集团股份有限公司 | 一种阿伐那非原料药的制备方法 |
-
2018
- 2018-11-13 CN CN201811350010.2A patent/CN109438421A/zh active Pending
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1264574C (zh) * | 2000-09-06 | 2006-07-19 | 田边制药株式会社 | 口服制剂 |
| JP2002338466A (ja) * | 2001-03-15 | 2002-11-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 医薬組成物 |
| WO2014026467A1 (zh) * | 2012-08-14 | 2014-02-20 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 双环取代的嘧啶类化合物 |
| WO2015001567A1 (en) * | 2013-07-01 | 2015-01-08 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of (s)-4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl)amino]-2-[2- (hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl]-n-(2-pyrimidinyl methyl-5-pyrimidine carboxamide |
| WO2015177807A1 (en) * | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Wanbury Ltd. | A process for the preparation of avanafil and its novel intermediates |
| CN104003981A (zh) * | 2014-05-28 | 2014-08-27 | 河北康泰药业有限公司 | 阿伐那非的合成方法 |
| CN104356115A (zh) * | 2014-11-21 | 2015-02-18 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备方法 |
| CN104530015A (zh) * | 2014-12-10 | 2015-04-22 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种阿伐那非的制备方法 |
| CN106496201A (zh) * | 2016-10-31 | 2017-03-15 | 昆药集团股份有限公司 | 一种阿伐那非原料药的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2928042C (en) | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor | |
| CA2907243C (en) | Substituted dihydropyrimidopyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions thereof use fgfr4 inhibitor | |
| ES2534973T3 (es) | Derivados de 3,4-dihidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ilamina útiles como inhibidores de beta-secretasa (BACE) | |
| CN109721527B (zh) | 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物 | |
| EP3848370A2 (en) | Tyk2 inhibitors and uses thereof | |
| EA036422B1 (ru) | Способ получения метил-{4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1h-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]пиримидин-5-ил}метилкарбамата | |
| WO2012054332A1 (en) | Substituted hydroxamic acids and uses thereof | |
| CN113444105A (zh) | 一种Relugolix的制备方法 | |
| CA2802380A1 (en) | 3-amino-5,6-dihydro-1h-pyrazin-2-one derivatives useful for the treatment of alzheimer's disease and other forms of dementia | |
| EP3998259A1 (en) | Novel bradykinin b2 receptor antagonists | |
| CA3020305A1 (en) | Imidazo [1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders | |
| CN114524772B (zh) | 一种含杂环串联类化合物及其制备方法与应用 | |
| KR20110105792A (ko) | 페닐피리미돈을 함유하는 화합물, 그 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도 | |
| CA3115472A1 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity | |
| CN108349975B (zh) | 4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑类化合物晶型及其制备方法和中间体 | |
| CA3145868A1 (en) | N-methyl, n-(6-(methoxy)pyridazin-3-yl) amine derivatives as autotaxi n (atx) modulators for the treatment of inflammatory airway or fibrotic diseases | |
| CA3209982A1 (en) | Uracil derivatives as trpa1 inhibitors | |
| AU2011310078B2 (en) | Chromene derivatives | |
| WO2008027585A2 (en) | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidines that are selective antagonists of a2b adenosine receptors | |
| CN109438421A (zh) | 一种阿伐那非中间体的精制纯化方法 | |
| CN105669680A (zh) | 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(1H)-酮衍生物类PDE9A抑制剂 | |
| CN109293581A (zh) | 一种制备盐酸利匹韦林异构体z和杂质x的方法及杂质x作为杀虫剂在农业中的应用 | |
| MX2009001149A (es) | Pirazolo[1,5-a]pirimidinas, proceoso, usos y composiciones. | |
| CN107614501B (zh) | 羟基嘌呤类化合物及其应用 | |
| WO2017004797A1 (en) | Pyrrolidinone compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190308 |