CN105669680A - 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(1H)-酮衍生物类PDE9A抑制剂 - Google Patents

吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(1H)-酮衍生物类PDE9A抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类磷酸二酯酶9A(Phosphodiesterase？9A，PDE9A)抑制剂，更具体地，涉及吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(1H)-酮衍生物(I)，药效学试验证明，本发明的化合物对PDE9A具有高效的抑制作用，可以应用于降低或抑制细胞中PDE9A的活性。

Description

吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(1H)-酮衍生物类PDE9A抑制剂
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类磷酸二酯酶9A(Phosphodiesterase9A，PDE9A)抑制剂，更具体地，涉及吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(1H)-酮衍生物，这类化合物对PDE9A具有高效的抑制作用，可以应用于降低或抑制细胞中PDE9A的活性。
背景技术
近几年的研究表明，抑制PDE9A是一种新颖的治疗方向，可以用来治疗由于中枢神经系统紊乱导致的认知损害方面的疾病，比如老年痴呆症和精神分裂症，也可以用来治疗大脑的神经变性过程。
PDE9A是广泛的磷酸二酯酶家族中的一员，这些酶调控体内cAMP和cGMP的水平，这两种核苷酸是重要的第二信使，在细胞信号传导过程中起着核心作用；它们主要活化蛋白激酶：由cAMP激活的称作蛋白激酶A(PKA)，由cGMP激活的称作蛋白激酶G(PKG)。被激活的PKA和PKG可以磷酸化许多细胞效应蛋白，比如离子通道、G-蛋白耦联受体、结构蛋白、传导因子。因此，cAMP和cGMP通过这种方式可能控制许多器官中的大多数生理过程。同时，cAMP和cGMP也可以直接作用于效应蛋白，从而起到上述相同的作用。众所周知，cGMP可以直接作用于离子受体，从而影响细胞中的离子浓度。磷酸二酯酶(PDE)水解环状单磷酸酯cAMP和cGMP，将其转化为失活的单磷酸酯AMP和GMP。目前，PDE家族被分为11个成员，分类的依据是它们基因的序列同源性。
人类的PDE9A最早在1998年被克隆和测序。PDE9A选择性地和cGMP结合，结合常数为170nM，而对cAMP的结合常数只用230000nM。研究表明，PDE9A广泛表达于人类的睾丸、大脑、小肠、骨肌、心脏、肺、胸腺和胰脏。和PDE2A比较，PDE9A的催化活性并不会被cGMP增强，因为PDE9A没有cGMP的结合区域。所以PDE9A抑制剂可能提高基线cGMP浓度。
传统的PDE抑制剂不能抑制人类PDE9A，因此，药物IBMX、dipyridamole、SKF94120、rolipram和vinpocetine对PDE9A没有抑制活性或者很低。目前市场上没有PDE9A抑制剂药物，只有一些正在处于临床研发阶段的抑制剂。分别是由Pfizer公司的PF-04447943和BI公司的BI-409306两类PDE9A抑制剂，结构式分别如下：
目前正处于一期和二期临床阶段。尽管由两家不同公司研发，这两类PDE9A抑制剂都是基于母核4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶。
发明内容
本发明公开了一类PDE9A抑制剂，涉及吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(1H)-酮衍生物，药效学实验表明本发明化合物具有良好的PDE9A激酶抑制活性。
本发明的化合物结构式如下：
其中R1代表H、
Ar代表
优选下列任一结构的化合物或其药学上可接受的盐：
本发明的化合物的药学上可接受的盐、其酯、其溶剂化物或者它们的立体异构体具有与化合物同样的功效，可用于治疗或者预防由PDE9A激酶介导的相关疾病。
本发明还公开了一种药物组合物，其包括药物有效剂量的本发明的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
一般地，本发明的化合物用于治疗时，人用剂量范围为1mg～1000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。
本发明化合物的制备方法，包括：
其中R1的定义同前。
下面是本发明化合物的体外酶学活性实验：
实验方法：采用时间分辨荧光共振能量转移的方法进行PDE9A激酶的抑制活性测定。化合物编号对应的结构式如下：
测试结果如表1所示：
表1：本发明化合物和对照药的体外酶学抑制活性(IC50)
其中，+表示活性小于10nM，++表示活性介于10-100nM之间，+++表示活性介于100-1000nM之间，++++表示活性大于1000nM。
由表1可见，本发明的化合物具有良好的PDE9A抑制活性，可用于治疗由于中枢神经系统紊乱导致的认知损害方面的疾病，比如老年痴呆症和精神分裂症，也可以用来治疗大脑的神经变性过程。
具体实施方式
实施例1
中间体I-5的制备
在250mL单口瓶中加入化合物I-4(6.63g，25.4mmol，1.0eq)，THF(50mL)，MeCN(50mL)，DIPEA(6.57g，50.8mmol，2.0eq)，HATU(10.61g,27.9mmol,1.1eq),室温搅拌2h,加入化合物SM5(3.18g，25.4mmol，1.0eq)，室温搅拌8h，浓缩干，加入EA(200mL)，饱和NaCl洗(150mL*5)，EA相无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩制砂，DCM：MeOH＝50:1到DCM：MeOH＝30:1到DCM：MeOH＝20:1柱层析，得淡黄色粉末6.61g，收率：70.5％。中间体I-6的制备
在100mL单口瓶中加入化合物I-5(1.00g，2.7mmol，1.0eq)，EtOH(15mL)，搅拌溶解，加入KOH(0.15g，2.7mmol，1.0eq)水溶液，加热至剧烈回流反应20h。浓缩干，加入冰水(30mL)，DCM萃取(30mL*2)，合并DCM相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩制砂，DCM：MeOH＝50:1柱层析，收集产品点浓缩干，得淡黄色油状物0.58g，收率：60.8％。中间体I-7的制备
在100mL单口瓶中加入化合物I-6(0.44g，1.3mmol，1.0eq)，DCM(20mL)，TFA(10mL),加干燥管，冰浴降温至0度，分批加入NBS(0.21g，1.17mmol，0.9eq)，保温2h，升至室温反应8h，LCMS检测无原料剩余。浓缩干，DCM溶解，饱和Na2CO3(100mL)洗，DCM相无水硫酸镁干燥过滤，浓缩，DCM：MeOH＝30：1柱层析，收集产品点浓缩干得淡黄色固体0.56g，收率：100％。
中间体I-8的制备
在100mL单口瓶中加入化合物I-7(0.56g，1.3mmol，1.0eq)，二氧六环(16mL)，K2CO3水溶液，化合物SM6(0.33g，1.6mmol，1.2eq)，置换氮气三次，加热至回流反应8h。浓缩干，DCM溶解，过滤，滤液浓缩制砂，DCM：MeOH＝70:1到DCM：MeOH＝50:1柱层析，得类白色固体398mg，收率：70.8％。
中间体I-9的制备
在装有化合物I-8(0.14g,0.32mmol,1.0eq)的单口瓶中加入MeOH(5mL),DCM(20mL),Pd/C(催化量),置换氢气三次，室温反应1h。过滤，少量甲醇洗滤饼，滤液浓缩干，得无色固体0.11g，收率：100％。
化合物9的制备
在装有化合物I-9(0.13g，0.38mmol，1.0eq)的100mL单口瓶中加入DCM(20mL)，化合物SM7(47.8mg，0.45mmol，1.2eq)，分批加入NaBH(AcO)3(201.3mg，0.95mmol，2.5eq)，室温反应8h。加入饱和NaCl(50mL)分液，水相DCM萃取(20mL)，合并DCM相无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩干，DCM：MeOH＝50:1柱层析，浓缩干，核磁检测含醋酸，DCM(20mL)溶解，饱和Na2CO3溶液洗(30mL),水洗(30mL)，DCM相无水硫酸镁干燥，过滤浓缩干，油泵拉干，得白色晶体126mg，收率：75.8％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)11.75(brs,1H),8.87(d,2H),7.22-7.23(m,1H),7.00-7.01(m,1H),6.30(d,1H),4.29(d,1H),4.07-4.08(m,2H),3.83(d,1H),3.61-3.64(m,2H),3.46(m,1H),3.26-3.28(m,2H),2.90-2.91(m,1H),2.53-2.54(m,2H),2.28-2.30(m,1H),1.81-1.98(m,5H),2.28-2.30(m,1H),1.52-1.55(m,2H),0.92-0.97(m,6H)；LC-MS(m/z):437(M+H+)。
实施例2
化合物13的制备
化合物13的制备方法和化合物9的制备方法相同，使用原料SM8，收率：85.8％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.65(brs,1H),9.21(s,1H),7.02(d,1H),6.31(d,1H),4.06-4.09(m,2H),3.57-3.79(m,4H),3.27-3.32(m,2H),3.06-3.09(m,1H),2.90-2.91(m,1H),2.53-2.54(m,2H),2.28-2.30(m,1H),1.81-1.98(m,5H),2.28-2.30(m,1H),1.52-1.55(m,2H),0.92-0.97(m,6H)；LC-MS(m/z):437(M+H+)。
实施例3
化合物17的制备方法
中间体I-10的制备
和中间体I-1的制备方法相同，使用原料SM9，收率：45％。
中间体I-11的制备
和中间体I-2的制备方法相同，使用中间体I-10，收率：27％。
中间体I-12的制备
和中间体I-3的制备方法相同，使用中间体I-11，收率：55％。
中间体I-13的制备
和中间体I-4的制备方法相同，使用中间体I-12，收率：95％。
中间体I-14的制备
和中间体I-5的制备方法相同，使用中间体I-13，收率：50％。
中间体I-15的制备
和中间体I-6的制备方法相同，使用中间体I-14，收率：48％。
中间体I-16的制备
和中间体I-7的制备方法相同，使用中间体I-15，收率：100％。
中间体I-17的制备
和中间体I-8的制备方法相同，使用中间体I-16，收率：30％。
中间体I-18的制备
和中间体I-9的制备方法相同，使用中间体I-17，收率：以100％计。
化合物17的制备
和化合物9的制备方法相同，使用中间体I-18，收率：40％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)11.75(brs,1H),8.87(d,2H),7.22-7.23(m,1H),7.00-7.01(m,1H),6.30(d,1H),4.29(d,1H),4.07-4.08(m,2H),3.83(d,1H),3.61-3.64(m,2H),3.46(m,1H),3.26-3.28(m,2H),2.90-2.91(m,1H),2.53-2.54(m,2H),2.28-2.30(m,1H),1.81-1.98(m,5H),1.52-1.55(m,2H),0.95(s,9H)；LC-MS(m/z):451(M+H+)。
实施例4
化合物18的制备
和化合物9的制备方法相同，使用中间体I-18和原料SM8，收率：45％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)10.86(brs,1H),8.87(d,2H),7.22-7.23(m,1H),7.00-7.01(m,1H),6.30(d,1H),4.29(d,1H),4.07-4.08(m,2H),3.83(d,1H),3.61-3.64(m,2H),3.46(m,1H),3.26-3.28(m,2H),2.90-2.91(m,1H),2.53-2.54(m,2H),2.28-2.30(m,1H),1.81-1.98(m,5H),1.52-1.55(m,2H),0.95(s,9H)；LC-MS(m/z):451(M+H+)。

Claims (7)

1.通式(I)的PDE9A激酶抑制剂或其药学上可接受的盐：
其中R1代表H、
Ar代表
2.权利要求1的PDE9A激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，为下列任一结构的化合物或其药学上可接受的盐：
3.权利要求1的化合物的制备方法，包括：
其中R1的定义同权利要求1。
4.一种药物组合物，其中含有权利要求1的PDE9A激酶抑制剂或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
5.权利要求1的PDE9A激酶抑制剂或其药学上可接受的盐用于制备治疗PDE9A激酶介导的疾病的用途。
6.权利要求5的用途，其中PDE9A激酶介导的疾病是中枢神经系统紊乱导致的认知损害方面的疾病。
7.权利要求6的用途，其中认知损害方面的疾病是老年痴呆症或精神分裂症。
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