CN108699072A - 用于制备7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的方法 - Google Patents

用于制备7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本文描述了用于制备7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶化合物，N‑甲基‑1‑{反式‑4‑[甲基(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基]环己基}‑甲磺酰胺、其中间体，以及其兽医学上可接受的盐的改进方法。(式(1))

Description

用于制备7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶化合物的方法
发明领域
本文描述了用于制备7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，具体地是N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲磺酰胺、其中间体，以及其兽医学上可接受的盐的改进方法。
发明背景
蛋白激酶是催化蛋白质中特定残基的磷酸化的酶家族，主要分为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。由突变、过表达或不当调控、失调(dis-regulation)或调控异常(de-regulation)以及生长因子或细胞因子的过量生产或不足生产引起的不当激酶活性牵涉在许多疾病中，包括但不限于癌症、过敏症、哮喘和其他呼吸疾病、自身免疫性疾病和炎性疾病。不当的激酶活性引发与牵涉在前述和相关疾病中的细胞生长、细胞分化、存活、凋亡、有丝分裂、细胞周期控制和细胞迁移率相关的多种生物学细胞应答。
因此，蛋白激酶已成为作为治疗性介入的靶标的一类重要的酶。特别地，JAK家族的细胞蛋白质酪氨酸激酶(JAK-1、JAK-2、JAK-3和Tyk-2)在细胞因子信号传导中起重要作用(Kisseleva等人,Gene,2002,285,1；Yamaoka等人Genome Biology 2004,5,253))。与它们的受体结合后，细胞因子活化JAK，JAK随后使细胞因子受体磷酸化，从而为信号传导分子，尤其是信号转导及转录激活蛋白(STAT)家族的成员创建对接位点，最终导致基因表达。已知活化JAK家族的大量细胞因子。
用于制备JAK抑制剂的方法先前在美国专利号US 6,610,847中有所描述。用于制备特异性JAK抑制剂，N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲磺酰胺的方法在美国专利号US 8,133,899中有所描述。用于制备式1化合物的目前合成方法由至少10个合成步骤组成(包括7次分离)。本文描述的改进的合成路线仅由6个合成步骤和4次分离组成。因此，仍然存在对制备JAK抑制剂N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲磺酰胺的替代性方法、特别是可以减少处理时间和成本的替代性方法的需要。
发明内容
本发明提供了用于生产式1的7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶化合物
N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲磺酰胺，或其兽医学上可接受的盐，及其中间体的改进方法。
本发明的一方面是用于制备(4-(甲基氨基)苯基)-甲磺酸，中间体B的方法，
所述方法包括使中间体a1
(其中X为溴或碘并且Y为Cl、Br、I、O-甲苯磺酰基、O-甲磺酰基或O-三氟甲磺酸根(或易于通过亚硫酸盐而被亲核置换的任何官能团))与亚硫酸盐(MSO3，其中M为Na、K或Ca)在水或含水有机溶剂中，在约50℃至回流温度的温度下反应的步骤，将产生所得的亚硫酸盐中间体a2。
优选地，对于中间体a1，变量X和Y均是Br(即4-溴苄基溴)并且对于中间体a2，M为Na或K。在一方面，亚硫酸盐为亚硫酸钠。在另一方面，亚硫酸盐为亚硫酸钾。在上文定义的反应中，在4-溴苄基溴的存在下使用亚硫酸钠产生中间体A(4-溴苯基)甲磺酸钠(即中间体a2)，其中X为Br并且M为Na，如下文所示)。用于该亚硫酸盐转化的含水有机溶剂为约1％至约50％的有机溶剂。有机溶剂的优选量为约10％至约30％。有机溶剂的更优选量为约15％。优选的有机溶剂为乙腈。在本发明的另一方面，有机溶剂也可选自丙酮、水混溶性醇和水混溶性醚。反应温度约为50℃至回流温度。优选的反应温度为约80℃，持续约4小时，然后将反应物冷却至约10℃。所得的磺酸钠固体中间体A，
通过过滤分离。随后，使中间体A与铜或铜盐催化剂在甲胺水溶液中在至少约50℃的温度下反应。冷却反应物并加入水。用酸将pH调节至约3.2。将所得的浆液进一步冷却，并且分离所得的固体中间体B。至少约50℃的优选反应温度为约90℃，并且反应时间为约16小时。铜催化剂可以为Cu(0)或Cu(1)盐。优选的铜催化剂为Cu(1)盐。更优选的铜催化剂为CuBr。催化剂负载量可以是大于约0.25mol％的任何量。优选的铜催化剂负载量为约2mol％。甲胺水溶液的浓度为约5％至约40％的甲胺。用于反应的甲胺的优选量为约10％至约25％的甲胺。用于反应的甲胺的更优选量为约17％甲胺。将反应从约90℃冷却至约65℃。向反应物中加入柠檬酸溶液并搅拌约20分钟以除去铜残余物。加入水，并且用浓盐酸水溶液将pH调节至约3.2。将所得的浆液冷却至约15℃，并且通过过滤分离所得的固体中间体B，并用水洗涤。
在本发明的另一方面是制备(4-(甲基氨基)苯基)-甲磺酸，中间体B的方法，
所述方法包括使4-溴苄基溴与亚硫酸钠在水或含有约15％乙腈的含水有机溶剂中、在约80℃的温度下反应约4小时的步骤，然后将反应物冷却至约10℃。通过过滤分离所得的磺酸钠固体中间体A，并使其与2mol％CuBr催化剂在含有约17％甲胺的含水有机溶剂中、在约90℃的温度下反应约16小时。将反应冷却至约65℃。加入柠檬酸溶液，并且搅拌反应物约20分钟以除去铜残余物，然后加入水。用浓HCl水溶液将pH调节至约3.2。将所得的浆液冷却至约15℃，并且通过过滤分离所得的固体中间体B，并用水洗涤。
本发明的另一方面是通过在高温下催化中间体B的氢化来制备反式-几何非手性异构体反式-4-((甲基氨基)环己基)甲磺酸，中间体C
。使中间体B在含水有机溶剂中与氢在催化剂存在下、在约40℃至约100℃的温度下反应约12小时至约20小时。优选的反应温度为约50℃至约80℃，持续约14小时至约18小时。更优选的反应温度为约70℃，持续约16小时。氢化可以用加压氢气或在其他氢转移条件下完成，例如，使用甲酸或甲酸盐作为氢源。优选的氢源为在约20psi至约70psi的压力下的氢气。优选的压力约为30psi。催化剂是活性金属催化剂，例如钯(例如Pd(0)；或Pd(II)；氢氧化钯(Pd(OH)2))、钌(Rh)、铂(Pt和PtO2))等。优选的催化剂为钯。优选的钯催化剂为碳上的Pd(0)。Pd(0)的优选负载量为碳上的约10％。含水有机溶剂为水和甲醇。甲醇的优选量约为25％。所述反应产生溶液中的(4-(甲基氨基)环己基)甲磺酸的反式(70％)和顺式(30％)几何非手性异构体。为了纯化反式/顺式浆液以获得反式异构体，将反应物体积浓缩并将醇加入水性浆液中。优选的醇为甲醇、乙醇或异丙醇。更优选的醇为乙醇。乙醇水溶液为约10％至约20％的水。优选地，乙醇水溶液为约16％至约17％的水。将浆液加热至约45℃，然后在约4小时的时间内冷却至约0℃。通过过滤分离固体(中间体C)并用醇，优选乙醇洗涤。
在本发明的另一个方面是用于制备中间体C的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使4-溴苄基溴与亚硫酸钠盐在水或含有约10％至约30％乙腈的水性溶剂中、在约80℃下反应，并通过过滤分离固体中间体A；
b)使固体中间体A在约10％至约25％甲胺的甲胺水溶液中和CuBr催化剂在至少50℃的温度下反应约16小时，然后将反应物冷却至约65℃，加入柠檬酸以除去残余铜，加入水并用浓HCl将pH调节至3.2，将反应冷却至约15℃，并且通过过滤分离固体中间体B；
c)使固体中间体B在含有约25％甲醇的含水有机溶剂中与钯催化剂和氢在约50℃至约80℃下反应约14小时至约18小时；以及
d)将来自前一反应的体积浓缩，加入醇并加热至约45℃，然后在约4小时内将反应冷却至约0℃，并通过过滤分离固体中间体C，并用醇洗涤。
在本发明的又另一方面是用于制备中间体C的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使4-溴苄基溴与亚硫酸钠盐在含有约15％乙腈的含水有机溶剂中、在约80℃下反应约4小时，然后将反应冷却至约10℃，然后通过过滤分离固体中间体A；
b)使固体中间体A与约17％甲胺的甲胺水溶液和约2mol％的CuBr催化剂在约90℃下反应约16小时，然后将反应物冷却至约65℃并加入柠檬酸以除去残余铜；
c)加入水并用浓盐酸水溶液将pH调节至约3.2，将反应冷却至约15℃，并且通过过滤分离固体中间体B；
d)使固体中间体B在含有约25％甲醇的含水有机溶剂中与约20psi至约70psi下的氢气和Pd(0)催化剂在约70℃的温度下反应约16小时；
e)将反应物体积浓缩并加入乙醇；
f)将反应物加热至约45℃，然后在约4小时内冷却至约0℃；以及
g)通过过滤分离固体中间体(C)，并用乙醇洗涤固体。
在本发明的又另一方面是用于制备化合物中间体C的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使中间体B在含水有机溶剂中、在约70℃下与约30psi下的氢气以及碳上负载量为约10％的Pd(0)催化剂反应约16小时，其中含水有机溶剂为约25％甲醇的水溶液；
b)将反应物体积浓缩并加入乙醇；
c)将反应物加热至约45℃，然后在约4小时内冷却至约0℃；以及
d)通过过滤分离固体中间体C，并用乙醇洗涤固体。
在本发明的另一方面是用于通过以下方式制备反式-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酸钾盐，中间体E的方法：
使中间体C和7H-吡咯并{2,3-d}嘧啶类似物中间体D1，
(其中W为Cl、F、Br、I、O-三氟甲磺酸根，O-甲磺酰基或O-甲苯磺酰基)与碱在水或含有约1％至约50％有机溶剂的含水有机溶剂中、在约60℃至约105℃的温度下反应。优选的嘧啶类似物是中间体D，4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(即中间体D1，其中W为Cl)。有机溶剂的优选量为约1％至约20％。有机溶剂的更优选量为约5％。有机溶剂包括醇(例如甲醇、乙醇、丙醇等)、醚(例如四氢呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙氧基)乙烷等)，和极性非质子溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、环丁砜等)。用于反应的优选溶剂为极性非质子溶剂。更优选的有机溶剂为NMP或环丁砜。优选的含水有机溶剂为约5％NMP或环丁砜的水溶液。优选的含水有机溶剂为约5％NMP。优选的反应在水中发生。碱选自由以下组成的组：碳酸盐(例如钾、钠、锂、铯等)、氢氧化物(例如锂、钾、钠、铯等)和有机碱诸如三烷基胺、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯等。优选的碱为碳酸盐。更优选的碱为碳酸钾。该反应步骤的优选温度为约98℃，持续约12小时。将反应物冷却至约30℃，并且所得的沉淀固体构成中间体E，其通过过滤分离。用水和乙醇(1:1)的混合物、然后用醇洗涤固体；或者仅用醇洗涤；并且在减压下干燥。优选的醇为甲醇。
在本发明的另一方面是用于通过以下方式制备中间体E的方法：使中间体C与中间体D在约98℃的水中、在碳酸钾存在下反应约12小时，将反应物冷却至约30℃，通过过滤分离固体，用水:甲醇(1:1)、然后用甲醇洗涤固体或仅用甲醇洗涤，并干燥固体。
在本发明的另一方面是用于将中间体E，((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-甲磺酸钾盐转化为磺酰氯中间体F，((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-甲磺酰氯的方法，
方式是通过使中间体E与已知实现该转化的试剂反应。反应物温度范围为约-20℃至约30℃。优选的温度范围为约-10℃至约20℃。该反应的更优选温度为约10℃。已知实现该转化的常用试剂包括草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷、光气、三光气等。优选的试剂是草酰氯、亚硫酰氯或磷酰氯。从磺酸盐至磺酰氯的转化可以在与氯化物试剂相容的有机溶剂中进行，所述有机溶剂例如二氯甲烷、乙腈(ACN)、二氯乙烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二异丙基甲酰胺(DIPF)、四氢呋喃(THF)、2-甲基-四氢呋喃、二甲氧基甲烷、二噁烷等，及其混合物。该反应的优选溶剂为ACN或THF。优选溶剂为ACN。另一种优选溶剂为THF。溶剂混合物可以在85:15至99:1的范围内。溶剂混合物包括例如ACN:DMA(98:2)、ACN:DIPF(97:3)、THF:NMP(95:5)、THF:DIPF(95:5)、THF/DIPF(98:2)、THF:DMA(90:10)、ACN:DMF(85:15)等。在这种情况下，向THF中加入约5％DIPF作为反应催化剂。将磺酸盐和有机溶剂混合并冷却至约10℃。将草酰氯、亚硫酰氯或磷酰氯加入至溶剂混合物中，同时搅拌约1小时至约24小时(优选约3小时至约10小时，并且更优选约1小时至约3小时)，同时保持温度在大约10℃以制备中间体F。中间体F是未分离的，但是其可以是分离的。
在本发明的另一个方面是用于将磺酰氯(中间体F)转化为磺酰胺式1化合物的方法。将已经在约10℃下的磺酰氯浆液(中间体F)缓慢加入至约-10℃的冷的甲胺水溶液中。甲胺溶液为约40％甲胺。加入后，向混合物中加入约10至15体积(1体积≈1mL/g)，优选11至14体积，并且更优选约14体积的水，并且将悬浮液缓慢加热至回流。在约65℃至约75℃下蒸馏出约8至12体积，优选约10体积的溶剂(即，对于10g规模的反应，约100mL)。将浆液冷却至约35℃，将固体过滤、在室温下用水洗涤，并干燥。所得的固体产率约为92％。另选地，在加入冷甲胺后，可以向混合物中加入约8体积的水并缓慢回流，然后在约65℃至约75℃下蒸馏出约5体积的溶剂，然后在蒸馏时加入约6体积的水并继续蒸馏，直至总共约10体积的溶剂被除去。将浆液冷却至约35℃，如上所述那样过滤、洗涤和干燥固体。
在本发明的另一方面是用于制备式1化合物，N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲磺酰胺，
或其兽医学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
a)使化合物反式-4-((甲基氨基)环己基)甲磺酸和7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类似物在水或含水有机溶剂中与碱在约60℃至约105℃的反应温度下反应，以制备磺酸盐；
b)在有机溶剂中将磺酸盐转化为磺酰氯中间体；以及
c)通过使磺酰氯中间体与甲胺的冷水溶液反应，将磺酰氯中间体转化为式1化合物。
在步骤(a)中，7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类似物为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，并且反应在水或为5％N-甲基吡咯烷酮或环丁砜的含水有机溶剂中发生，并且碱为碳酸钾，并且反应温度为约98℃，持续约12小时。在步骤(b)中，通过以下方式进行从磺酸盐到磺酰氯的转化：使磺酸盐与草酰氯、亚硫酰氯或磷酰氯在包含乙腈或四氢呋喃的有机溶剂中反应，并且其中反应温度为约10℃。此外，有机溶剂还包括N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二异丙基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺。优选的溶剂包括四氢呋喃和N,N-二异丙基甲酰胺。在步骤(c)中，冷的甲胺水溶液为约40％并且是在约-10℃下。在优选的反应中，在将磺酰氯中间体加入至冷的甲胺溶液后，将水加入至反应中。然后将反应物缓慢加热至回流，并且在约65℃至约75℃的温度下蒸馏出溶剂，将所得的固体冷却至约35℃，然后将固体过滤、在室温下用水洗涤、过滤并干燥。所得固体构成式1的化合物。
在本发明的又另一方面是用于制备式1化合物，N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲磺酰胺的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使化合物反式-4-((甲基氨基)环己基)甲磺酸(中间体C)与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(中间体D)和碱在水或含有约5％NMP或环丁砜的含水有机溶剂中、在约60℃至约105℃的温度下反应，将反应物冷却至约30℃，通过过滤分离固体，用水和甲醇(1:1)、然后用甲醇洗涤固体；或者仅用甲醇洗涤固体，并干燥磺酸盐固体(中间体E)；
b)通过以下方式将磺酸盐(中间体E)转化为磺酰氯(中间体F)：将磺酸盐固体加入至乙腈或乙腈/DMA(98:2)或THF:DIPF(90:10至98:2)、或THF:DMF(97:3至99:1)的有机溶剂中；将反应物冷却至约10℃，加入草酰氯、亚硫酰氯或磷酰氯，同时保持反应温度在约10℃下，以制备磺酰氯中间体F；
c)通过将步骤(b)的反应物加入至冷的(约-10℃)40％甲胺水溶液中，将中间体F转化为式1化合物；
d)加入水(约14体积)并将浆液缓慢加热至回流，并在约65℃至约75℃下蒸馏出约10体积的溶剂。然后将反应混合物缓慢冷却回至约35℃；
e)通过过滤分离固体并在室温下用水洗涤固体，过滤并干燥固体。
在本发明的又另一方面是用于制备式1化合物，N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲磺酰胺的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使化合物反式-4-((甲基氨基)环己基)甲磺酸(中间体C)与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(中间体D)和碳酸钾在水中、在约98℃下反应约12小时，将反应物冷却至约30℃，通过过滤分离固体，用水和甲醇(1:1)、然后用甲醇洗涤固体；或者仅用甲醇洗涤固体，并干燥磺酸盐固体(中间体E)；
b)通过以下方式将磺酸盐(中间体E)转化为磺酰氯(中间体F)：将磺酸盐固体加入至THF:DIPF(95:5)的有机溶剂中；将反应物冷却至约10℃，加入草酰氯或磷酰氯，同时保持反应温度在约10℃下，以制备磺酰氯中间体F；
c)通过将步骤(b)的反应物加入至冷的(约-10℃)40％甲胺水溶液中，将磺酰氯固体中间体F转化为式1化合物；
d)加入约14体积的水并将浆液缓慢加热至回流，在约65℃至约75℃下蒸馏出约10体积的溶剂，然后将反应物冷却至约35℃；
e)通过过滤分离固体并在室温下用水洗涤固体，过滤并干燥固体。
在本发明的又另一方面是用于制备化合物(反式-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-环己基)甲磺酸钾盐(中间体H)的方法，
所述方法包括以下步骤：
a)使反式-4-((甲基氨基)环己基)甲磺酸(中间体C)和4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(SigmaAldrich)在乙腈水溶液中与碱在约75℃下反应；
b)升温至约80℃并通过蒸馏除去约70％的有机溶剂；
c)加入正丁醇并弃去下部水层；
d)加热剩余的有机物并加入正丁醇；以及
e)进行冷却以获得结晶固体中间体H。
在本发明的又另一方面是用于制备中间体H的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使反式-4-((甲基氨基)环己基)甲磺酸(中间体C)和4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(SigmaAldrich)在约40％乙腈水溶液中与碳酸钾在约75℃下反应约4小时；
b)升温至约80℃并通过蒸馏除去约70％的有机溶剂；
c)加入正丁醇并弃去下部水层；
d)将剩余的有机物加热至约65℃并加入正丁醇；以及
e)在约3小时内将反应物冷却至约15℃以获得结晶固体中间体H。
在本发明的又另一方面是用于制备式1化合物，N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲磺酰胺的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使(反式-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-环己基)甲磺酸钾盐(中间体H)与亚硫酰氯在包含THF和DMF的有机溶剂中反应并加热至约35℃，持续约4小时；
b)将反应物冷却至约0℃并缓慢加入水，同时保持温度低于约15℃；
c)将反应物加入至20％甲胺水溶液中，同时保持温度低于约15℃；
d)将反应物升温至约35℃，使相分离，并弃去下部水层；
e)加入KOH水溶液并加热至回流，持续约4小时；
f)加入水并蒸馏溶液直至内部温度为约70℃；
g)将浆液冷却至约10℃；以及
h)通过过滤分离固体(式1化合物)。
在本发明的另一方面是用于制备式1化合物的马来酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲磺酰胺与马来酸在水中反应；
b)将反应物加热至约60℃；
c)将溶液冷却至约55℃并用预先制备的式1化合物的马来酸盐形成晶种；
d)以约1℃/小时的速率冷却至约37℃，然后以约3℃/小时的速率冷却至约5℃；以及
e)通过过滤分离固体。
在本发明的另一方面是选自以下各项的化合物：
(4-(甲基氨基)苯基)甲磺酸；反式-4-((甲基氨基)环己基)甲磺酸；反式-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酸钾盐；反式-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酸钠盐；((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-甲磺酰氯；(反式-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-环己基)甲磺酸钾盐；以及(反式-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-环己基)甲磺酸钠盐。
在又另一方面是化合物(4-(甲基氨基)苯基)甲磺酸。在又另一方面是化合物反式-4-((甲基氨基)环己基)-甲磺酸。在又另一方面是化合物反式-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酸钾盐。在又另一方面是化合物反式-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酸钠盐。在又另一方面是化合物((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-甲磺酰氯。在又另一方面是化合物(反式-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-环己基)甲磺酸钾盐。在又另一方面是化合物(反式-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-环己基)甲磺酸钠盐。
在本发明的另一方面是兽医用组合物，其包含兽医学上可接受的载体和由本文所述方法制备的式1化合物。
在本发明的又另一方面是使用由本文所述方法制备的式1化合物用于控制或治疗哺乳动物的选自以下各项的病症或病状的方法或由本文所述方法制备的式1化合物用于控制或治疗所述病症或病状的用途：过敏反应、过敏性皮炎、特应性皮炎、湿疹、瘙痒症、哮喘和其他阻塞性气道疾病(选自慢性哮喘、顽固性哮喘(inveterate asthma)、晚期哮喘、气道高反应性支气管炎、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、复发性气道阻塞和慢性阻塞性肺病、自身免疫性疾病(选自类风湿性关节炎、自身免疫性血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血、系统性红斑狼疮、大疱性类天疱疮和脱发症)、癌症(选自乳腺癌、骨癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肥大细胞癌、鳞状细胞癌、淋巴瘤、和白血病)、炎症性肠病、嗜酸细胞性肠胃炎、肥大细胞增大症、角膜结膜炎和干燥性角膜结膜炎。
在本发明的又另一方面是使用由本文所述方法制备的式1化合物用于控制或治疗哺乳动物的选自以下各项的病症或病状的方法或由本文所述方法制备的式1化合物用于控制或治疗所述病症或病状的用途：过敏反应、过敏性皮炎、特应性皮炎、瘙痒症、哮喘和其他阻塞性气道疾病(选自慢性哮喘、顽固性哮喘、晚期哮喘、气道高反应性支气管炎、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、复发性气道阻塞和慢性阻塞性肺病。其优选的使用方法或用途包括控制或治疗选自过敏反应、过敏性皮炎、特应性皮炎和瘙痒症的病症或病状。
在本发明的又另一方面是由本文所述的方法制备的式1化合物用于制备施用至有需要的哺乳动物的药物的用途。
附图简述
图1.绘示出结晶形式B(A)的例示性PXRD图案。
图2.绘示出叠加在结晶形式B(A)上面的结晶形式B(参考标准)的例示性PXRD图案。
图3.绘示出结晶形式C的例示性PXRD图案。
图4.N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲磺酰胺马来酸盐的晶体形式B(A)的比较性PXRD。
具体实施方式
关于式1化合物，N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲磺酰胺、其中间体及其兽医学上可接受的盐，以下术语具有下文定义的含义。
定义
如本文所用，“约”是指变量的指示值以及处于指示值的实验误差内(例如，对于平均值处于95％置信区间内)或处于指示值的10％内的所有变量值，无论哪个较大。
对疾病的“控制”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括：(1)预防疾病，即导致可暴露于疾病或对疾病易感但尚未经历或展示疾病症状/征象的哺乳动物中不产生疾病的临床症状或征象；(2)抑制疾病，即停止或减少疾病或其临床症状/征象的发展；或(3)减轻疾病，即引起疾病或其临床症状/征象的消退。
如本文所用，“哺乳动物”是指人或非人动物。动物包括家畜和伴侣动物。短语“伴侣动物”是指作为宠物饲养的动物。伴侣动物的例子包括猫、狗和马。术语“家畜”是指在农业环境中培养和饲养以制造产品如食品或纤维或使用其劳动力的动物。在一些实施方案中，家畜适合被人消耗。家畜动物的例子包括牛、山羊、马、猪、绵羊(包括小羊)和兔，以及鸟如鸡、鸭和火鸡。
如本文所用，“百分比(％)”是指单个百分百值。当提及液体如含水有机溶剂的％(体积/体积％或v/v％)时，％是溶液总体积中溶剂的体积％(例如，5％NMP＝5mL NMP和95mL水)。当提及液体中的固体％(重量/体积％或w/v％)时，％值被解释为固体在溶液总体积中的重量，并且是指100mL中溶质的克数。当提及固体(重量％或w/w％)时，是指一种组分相对于固体组合物的总重量(质量)的重量(质量)。
如本文所用，“治疗有效量”是指化合物当向哺乳动物施用来治疗疾病时足以实现针对疾病的所述治疗的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗的哺乳动物的年龄、重量等而变化。在本例中，治疗有效量为约0.4mg/kg至约0.6mg/kg。
“兽医学上可接受的”意指适用于非人动物。
具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物被称为“异构体”。其原子在空间中排列不同的异构体被称为“立体异构体”。本领域技术人员将理解，式1的化合物可以作为顺式和反式非手性非对映异构体存在。具体地，本发明提供了用于制备式1化合物或其兽医学上可接受的盐的方法，所述式1化合物具有化学名N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲磺酰胺。
包括在本发明范围内的是本文所述的中间体的所有异构体(例如，顺式、反式-非手性非对映异构体)，单独的以及其任何混合物，包括式1的那些。
立体异构体混合物，例如非对映异构体的混合物可以通过合适的分离方法以已知的方式分离成其对应的异构体。例如，非对映异构体混合物可以通过分级结晶、色谱法、溶剂分配和类似程序分离成其单独的非对映异构体。该分离可以在一种起始化合物的水平上或在式1化合物自身中进行。
施用途径
在用于治疗动物的病症的治疗性用途中，本发明的化合物(式1)或其兽医用组合物可经口、肠胃外、局部、直肠、经粘膜或肠内施用。肠胃外施用包括间接注射产生全身性效果或直接注射至受折磨的区域。局部施用包括通过局部应用来处理皮肤或可容易触及的器官，例如眼或耳。还包括经皮递送以产生全身效应。直肠施用包括栓剂的形式。优选的施用途径是经口和肠胃外。
兽医用盐
式1的化合物可以其天然形式使用或者作为盐使用。在期望形成稳定的无毒酸或碱盐的情况下，作为兽医学上可接受的盐施用化合物可以是适当的。式1的化合物的兽医学上可接受的盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、酮戊二酸盐(etoglutarate)、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、甘油磷酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。优选的盐是马来酸盐。
组合物/制剂
可以通过本领域熟知的方法，例如借助于常规混合、溶解、造粒、制糖衣丸、磨细、乳化、囊封、包埋、冷冻方法或喷雾干燥制造本发明的兽医用组合物。根据本发明使用的兽医用组合物可以常规方式使用包含赋形剂和辅助剂的一种或多种兽医学上可接受的载体来配制，所述载体有助于将活性化合物加工成可药学上使用的制剂。适合的制剂依赖于所选施用途径。兽医学上可接受的赋形剂和载体通常是本领域的技术人员所已知的，并且因此包括在本发明中。此类赋形剂和载体被描述在例如“Remingtons PharmaceuticalSciences”Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)中。本发明的制剂可以被设计为短效、快速释放、长效和持续释放的。因此，兽医用制剂可以被配制用于控释或用于缓释。
剂量
适用于本发明中的兽医用组合物包括其中以活性成分以足以实现预期用途，即控制或治疗病症或疾病的量包含的组合物。更确切地说，治疗有效量意指有效预防、减轻或改善正在治疗的受试者的疾病症状/征象或者延长存活期的化合物的量。兽医用组合物以及其单位剂型中活性组分(其为本发明的式1化合物)的量可根据施用方式、特定化合物的效能以及所需浓度而广泛地变化或调节。确定治疗有效量完全在本领域技术人员的能力范围内。通常，活性组分的量的范围应在组合物重量的0.01％至99％之间。
通常，治疗有效量的活性组分剂量应在约0.01mg/kg至约100mg/kg体重/天、优选约0.1mg/kg至约10mg/kg体重/天、更优选约0.3mg/kg至约3mg/kg体重/天、甚至更优选约0.3mg/kg至约1.5mg/kg体重/天、并且甚至更优选约0.4mg/kg至约0.6mg/kg的范围内。优选的剂量方案是口服施用约0.4mg/kg至约0.6mg/kg体重/天，长达14天，然后每天一次地以约0.4mg/kg至约0.6mg/kg体重的剂量口服施用进行维持疗法。式1化合物的马来酸盐的片剂强度以3.6mg、5.4mg和16mg的剂量提供。这些片剂可以变化的比例施用，以便确保约0.4至0.6mg/kg体重的剂量，进行一天一次或一天两次的给药。应当理解，剂量可根据每个受试者的需求和被治疗的病症或疾病的严重性而变化。所需剂量可方便地以单个剂量提供或以适当时间间隔施用的分次剂量提供，例如以每天两次、三次、四次或更多次亚剂量提供。亚剂量本身可进一步分成例如多个独立的松散间隔的施用；如多次自吹入器吸入或通过多次滴入眼中。
另外，还应当理解，可以将施用的初始剂量增加至超过以上的高水平，以便快速实现期望的血浆浓度。另一方面，初始剂量可以小于最佳剂量，并且日剂量可以根据具体情况在治疗过程期间逐渐增加。如果需要，日剂量也可以被分成多个剂量来施用，例如每天两次或四次。
医学或兽医学用途
本发明的化合物是对Janus激酶-1(JAK-1)、Janus激酶-2(JAK-2)和Janus激酶-3(JAK-3)，且特别是JAK-1具有效力的Janus激酶抑制剂(JAK-i)。因此，它们可作为治疗剂用于癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性病症、瘙痒症控制、慢性呼吸疾病和其中期望免疫抑制/免疫调控的其他适应症。优选的用途是用于控制与过敏性皮炎相关联的瘙痒症和控制犬科动物的特应性皮炎。
式1化合物可以单独地或与一种或多种调节哺乳动物免疫系统的其他剂或与抗炎剂组合以药学上可接受的形式施用。这些剂可包括但不限于环孢菌素A、雷帕霉素、FK-506(他克莫司)、来氟米特、脱氧精胍菌素、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、达克珠单抗、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬，萘普生、吡罗昔康和抗炎性类固醇(例如泼尼松龙或地塞米松)。这些试剂可以根据本领域技术人员所知的标准兽医学规范作为相同或单独剂型的一部分，通过相同或不同的施用途径，并且按照相同或不同的施用时程进行施用。
JAK激酶，包括JAK-3，在患有急性淋巴细胞白血病(儿童癌症最常见形式)的儿童的原代白血病细胞中大量表达，并且研究已将某些细胞中的STAT活化与调控细胞凋亡的信号相关联(Demoulin等人,(1996),Mol.Cell.Biol.16:4710-6；Jurlander等人,(1997),Blood89:4146-52；Kaneko等人,(1997),Clin.Exp.Immun.109:185-193；以及Nakamura等人,(1996),J.Biol.Chem.271:19483-8)。还已知它们对淋巴细胞分化、功能和存活很重要。特别是JAK-3在淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞的功能中起着重要作用。考虑到这种JAK激酶的重要性，调节JAK途径的化合物，包括对JAK-3具有选择性的化合物，可用于治疗涉及淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病或病症((Kudlacz等人,(2004)Am.J.Transplant4:51-57；Changelian(2003)Science 302:875-878)。
预期其中JAK途径的靶向或JAK激酶的调节在治疗上有用的病状包括关节炎、哮喘、自身免疫性疾病、癌症或肿瘤、糖尿病、某些眼部疾病、病症或病状、炎症、肠道炎症、过敏症、神经退行性疾病、牛皮癣、移植排斥和病毒感染。下面更详细地讨论可以获益于抑制JAK的病状。
因此，式1的化合物或其兽医学上可接受的盐和兽医用组合物可用于治疗多种病状或疾病，诸如：
哮喘和其他阻塞性气道疾病，包括慢性或顽固性哮喘、晚期哮喘、气道高反应性支气管炎、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、复发性气道阻塞和慢性阻塞性肺病；
自身免疫性疾病或病症，包括命名为单器官或单细胞型自身免疫性病症的那些，例如自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血的自身免疫性萎缩性胃炎、自身免疫性脑脊髓炎，自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板减少症、交感性眼炎、溃疡性结肠炎和膜性肾小球病、被命名为涉及系统性自身免疫性病症的那些，例如系统性红斑狼疮、系统性硬化症和大疱性类天疱疮，和另外的自身免疫性疾病，其可以是基于O形细胞(体液)或基于T细胞的，包括自身免疫性脱发症和甲状腺炎；
癌症或肿瘤，包括消化道/胃肠道癌，结肠癌、肝癌、皮肤癌(包括肥大细胞瘤和鳞状细胞癌)、乳癌(breast cancer)和乳腺癌(mammary cancer)、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病(包括急性髓性白血病和慢性髓性白血病)、肾癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、脑癌、黑色素瘤(包括口腔和转移性黑色素瘤)、卡波西氏肉瘤、骨髓瘤(包括多发性骨髓瘤)、骨髓增生性病症、增生性糖尿病视网膜病变和血管生成相关病症(包括实体瘤)；
眼部疾病、病症或病状，包括眼部的自身免疫性疾病、角膜结膜炎和干燥性角膜结膜炎(干眼症)；
肠道炎症、过敏症或病状，包括溃疡性结肠炎、炎性肠病、乳糜泻、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎和肥大细胞增多症；
皮肤疾病、病状或病症，包括特应性皮炎、湿疹、牛皮癣、硬皮病、瘙痒症和其他瘙痒病状；
过敏反应，包括哺乳动物的过敏性皮炎，包括马过敏性疾病，诸如咬伤超敏反应、夏季湿疹和马的甜搔痒。
另一个实施方案提供了抑制JAK酶，包括JAK-1、JAK-2、JAK-3和/或Tyk-2的方法，其包括使JAK酶与非治疗量或治疗有效量的式1化合物接触。此类方法可以在体内或体外发生。体外接触可以涉及筛选测定以确定式1化合物对不同量或浓度下的所选酶的效力。与治疗有效量的式1化合物的体内接触可涉及在发生接触的动物中治疗所述疾病、病症或病状或预防器官移植排斥。还可以确定或测量式1化合物对JAK酶和/或宿主动物的作用。确定JAK活性的方法包括WO1999/65908和WO2007/012953中描述的那些。
以下反应方案说明了制备式1的化合物的一般合成程序。所有起始原料均通过这些方案中描述的程序或通过本领域普通技术人员已知的程序制备。
将以下非限制性试剂用于制备本文所述的中间体和式1化合物：四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二异丙基甲酰胺(DIPF)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、氢氧化钾(KOH)和乙腈(ACN)。40％甲胺水溶液可以商业购买(例如，SigmaAldrich)。中间体G(4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)也可购自SigmaAldrich。
方案1：中间体(C)，反式-4-((甲基氨基)环己基)-甲磺酸的制备。
从中间体a1开始，Y在含有0至约50％有机溶剂(诸如乙腈，丙酮，水混溶性醇(例如甲醇、乙醇、丙醇等)、或水混溶性醚(例如THF、乙醚、二噁烷等)的水中被亚硫酸盐(例如，M为钾、钠或钙)置换以制备中间体a2。Y可以是易于通过亚硫酸盐而被亲核置换的任何官能团，例如，Y可以是Cl、Br、I、O-甲苯磺酰基、O-甲磺酰基、O-三氟甲磺酸根等)。X是Br，但也可以是I。优选的起始原料是4-溴苄基溴(即中间体a1，其中X和Y均是Br)，是可商购获得的。反应可在约50℃与回流温度之间进行。以4-溴苄基溴开始并在本文所述的反应条件下与亚硫酸钠反应得到(4-溴苯基)甲磺酸钠，中间体A。
其次，通过在含有约5％至约40％甲胺的水中亲核置换中间体A的溴来制备中间体B。铜催化剂可以是铜(0)或任何铜(1)盐，并且催化剂的负载量可以是大于约0.25mol％的任何量。优选的催化剂是铜(1)盐CuBr，约为2mol％。可使反应在高于约50℃的温度下进行。随后，通过添加酸使亚硫酸盐质子化以制备中间体B。在第三步中，使中间体B在温和条件下使用钯进行催化氢化以制备反式-特定中间体C。已知的科学文献(例如，美国专利申请2009-0143302、美国专利号US4,424,213和Nair,M.G.,J.Med Chem.1983,26(2),第135页)描述了用更具反应性的金属催化剂(例如Rh、Pt和PtO2)氢化4-取代的N-烷基苯胺，其主要产生顺式-特定几何类似物。优选地，在水和甲醇的溶剂中使用碳上Pd(0)在压力(约20psi至约70psi)下用氢气进行氢化。最终的反应以约70:30(反式:顺式)的比率制备中间体C的反式几何结构。通过从含水醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)中结晶，可以将反式-特定产物纯化至>99％。另选地，中间体C可以使用Pd(0)或未还原的钯(Pd(II))催化剂诸如Pd(OH)2、使用甲酸或甲酸盐作为氢源在氢转移条件下从中间体B制备。
方案2：式(1)化合物的制备
在第一步中，使中间体C与7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类似物(中间体D1)反应以制备磺酸盐。优选的D1中间体是4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(中间体D；即，D1的W为Cl)，这是一种容易获得的商业化合物，其用于偶合反应来制备磺酸盐(中间体(E))。中间体D类似物中的官能度W不必是Cl，但可以是任何易于置换的官能团(诸如F、Br、I、O-三氟甲磺酸盐、O-甲磺酰基、O-甲苯磺酰基等)。优选的溶剂是具有约5％NMP或环丁砜的水，但反应可以在单独水中进行，或者在加入约0％-50％的另一种水混溶性有机溶剂的水中进行，所述水混溶性有机溶剂包括水混溶性醇(例如甲醇、乙醇、丙醇等)、水混溶性醚(THF、二甲醚、双(2-甲氧基乙基)醚、二噁烷等)和极性非质子溶剂(例如丙酮、乙腈、DMSO、DMF等)。该替代性方法还需要碱，其优先地为碳酸钾，但也可以是其他碳酸盐(例如锂、钠或铯)、氢氧化物(锂、钾、钠或铯)，或有机碱诸如三烷基胺(例如，三乙胺、二异丙基乙胺等)和1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)。该反应的反应温度为至少约60℃至约105℃。优选的温度为约98℃。
第二步是通过使用草酰氯、磷酰氯、亚硫酰氯或任何已知实现该转化的其他试剂(例如，五氯化磷、光气、三光气等)转化至磺酰氯(中间体F)来将磺酸盐(中间体E)转化为式1的甲基磺酰胺。该反应的优选溶剂是乙腈或THF，但其他与草酰氯或磷酰氯相容的溶剂和其他氯化物试剂已被证明有效，诸如二氯甲烷、二氯乙烷、DMF、DMA、NMP、DIPF、THF、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷等。还考虑了这些溶剂的混合物，例如THF和DMA、THF和DIPF。该反应优先在约0℃与约20℃之间的温度下进行，但不限于该范围。优选的反应温度约为10℃。使磺酰氯(中间体F)与冷甲胺反应，形成式1的甲基磺酰胺。优选地，甲胺是冷的(约-15℃至约0℃)并且是40％甲胺水溶液；但是气态甲胺和溶解在有机溶剂(诸如THF或乙醇)中的甲胺可以起作用。
用甲苯磺酰基中间体制备式1化合物的替代性合成
这种替代性转化如下面的方案3所示。使中间体C与中间体G(市售化合物，4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；即Ts为甲苯磺酰基))反应以产生偶合的中间体H(CAS1208319-30-5)。将反应优选在40/60的乙腈/水混合物中进行，但也可以使用其它有机溶剂诸如2-丙醇、THF和二噁烷。碱是反应需要的并且优选为至少1.5当量的碳酸钾，但也可以使用其他有机碱(例如碳酸盐、三烷基胺，DBU等)。将反应优选在约75℃或更高下进行，但可以低至约50℃下进行。通过从正丁醇/水的混合物或从单独水中结晶分离中间体H。
方案3：甲苯磺酰基中间体H的制备
以下程序步骤和实施例说明了用于制备本发明的式1中间体和式1化合物的方法。
实施例
中间体A：(4-溴苯基)甲磺酸钠。
向含有4-溴苄基溴(500g，2.00mol)和亚硫酸钠(296g，1.15当量)的烧瓶中投入水(1.25L)和乙腈(220mL)。将浆液在搅拌下、在约80℃下加热约4小时，然后冷却至约10℃。通过过滤分离固体，并且真空干燥，得到547g白色固体(中间体(A))。1H NMR(D2O,600MHz)：7.44(d,2H),7.18(d,2H),4.00(s,2H)。MS：M+H-Na＝251。
中间体B：(4-(甲基氨基)苯基)甲磺酸
向含有(4-溴苯基)甲磺酸钠(中间体A)(1.00kg，366mmol)的烧瓶中加入溴化铜(I)(10.3g)、水(1.2L)和40％甲胺水溶液(0.85L)。密封烧瓶并将反应在约90℃下加热约16小时。将反应冷却至约65℃并加入柠檬酸(68g)在水(130mL)中的溶液并且搅拌约20分钟以除去铜残余物。向反应物中加入水(1.4L)，并且用浓盐酸水溶液将pH调节至3.2。将白色浆液冷却至约15℃，然后通过过滤分离产物。将产物用水(0.7L)洗涤，然后在真空下干燥，产生630g白色固体(中间体(B))。1H NMR(D2O,600MHz)：7.42(d,2H),7.31(d,2H),4.07(s,2H),2.93(s,3H)。MS：M+H＝202。
中间体C：反式-4-((甲基氨基)环己基)-甲磺酸
向含有(4-(甲基氨基)苯基)甲磺酸(100gm，498mmol，中间体B)的氢化容器中加入水(375mL)、甲醇(125mL)和10％碳上钯(50％湿的，6g)。将反应加热至约70℃并保持氢气(30psi)压力约16小时。通过过滤除去催化剂。将反应物在减压下浓缩至体积为180mL。向该溶液中加入800mL乙醇。将反应加热至约45℃C，然后在约4小时内冷却至约0℃。通过过滤分离产物，用乙醇(100mL)洗涤，并且真空干燥，产生45g白色固体(中间体(C))。1H NMR(D2O,600MHz)：2.91(s,m),2.71(d,2H),2.54(s,3H),1.99(dd,4H),1.70(m,1H),1.28(dq,2H),1.05(dq,2H)；M+H＝208
中间体E：((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酸 钾盐
向含有反式-4-((甲基氨基)环己基)甲磺酸(5.0g，24mmol，中间体C)、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3.5g，22.8mmol，中间体D(其中W为Cl的中间体D1)和碳酸钾(5.77g，41mmol)的烧瓶中加入水(27mL)。将混合物在约98℃下加热约12小时，冷却至约30℃并且进行过滤。将固体用甲醇(32mL)洗涤。在约60℃下减压下干燥之后，得到7.46g白色粉末(中间体(E))。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)：11.7(s,1H),8.07(s,1H),7.11(d,1H),6.51(s,1H),4.55(br s,1H),3.14(s,3H),2.37(d,2H),2.10(br d,2H),1.71(m,1H),1.64(m,4H),1.09(m,2H)。M+H-K＝324
式1的制备：N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己 基}-甲磺酰胺
将((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酸钾盐(中间体E)(10.0g，27.6mmol)在含有DMF(0.5mL)或DIPF(5mL)的乙腈(30mL)或THF(100mL)中的浆液冷却至约10℃。向其中缓慢加入草酰氯(45mmol，3.9mL，5.7g(1.65当量))或磷酰氯(49.68mmol，4.6mL，1.8当量)，并且将浆液保持在约10℃并搅拌至少约1小时至约3小时，以制备((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)-甲磺酰氯中间体(中间体F)。将反应物缓慢加入冷的(约-10℃)甲胺水溶液(40％，30mL，330mmol)中。加完后，加入水(140mL)并且将反应缓慢升温至约65℃至约75℃，持续约2小时，在此期间蒸馏约100ml溶剂，然后缓慢冷却至约35℃，持续约1小时，并且通过过滤分离固体。在室温下用40mL水进一步洗涤固体，并通过过滤分离产物。将固体真空干燥，得到8.3g白色固体(式1化合物)。1HNMR(DMSO-d6,600MHz)：11.6(s,1H),8.09(s,1H),7.13(t,1H),6.54(s,1H),4.68(br s,1H),3.17(s,3H),2.96(d,3H),2.59(d,2H),2.05(br d,2H),1.85(m,1H),1.69(m,4H),1.29(m,2H)。M+H＝338。
另选地，式1化合物可以使用甲苯磺酰基保护的磺酸钠制备。
中间体H：(反式-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环 己基)甲磺酸钾盐
向含有反式-4-((甲基氨基)环己基)甲磺酸(中间体C)，44.0g，212mmol)和4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(60.0g，195mmol，中间体G)中加入水(120mL)、乙腈(90mL)和碳酸钾(70.8g，507mmol)。将溶液在约75℃下加热约4小时，然后升温至约80℃，并且通过蒸馏除去约65mL溶剂。向反应中投入正丁醇(300mL)和水(40mL)。将反应升温至约70℃，并且除去下部水层并弃去。将剩余的有机物加热至约70℃并加入另外量的正丁醇(600mL)。在约3小时内将溶液冷却至约15℃。产物在此期间结晶并通过过滤分离并且用正丁醇(100mL)洗涤。将产物在约60℃下真空干燥，得到94.7g白色粉末(中间体H)。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)：8.22(s,1H),7.97(d,2H),7.59(d,1H),7.44(d,2H),6.80(br s,1H),4.7(br s,1H),3.12(s,3H),2.37(s,3H),2.35(d,2H),2.07(m,2H),1.74(m,1H),(1.60(m,4H),1.08(m,2H)。MS M+H-Na＝479
从中间体H制备式1化合物
向烧瓶中投入甲苯磺酰基硫酸钾(中间体H)(70g，135mmol)、THF(490mL)、DMF(1g，13mmol)和亚硫酰氯(29.1g，244mmol)。将反应加热至35℃，持续3小时，然后冷却至约0℃。缓慢加入水(2mL)，同时保持温度低于约15℃。将甲胺水溶液(20％水溶液，188mL)冷却至约-5℃。将反应物以使温度不超过约10℃的速率加入至冷却的甲胺溶液中。将反应升温至约35℃并弃去下部水层。向剩余的有机相中加入45％氢氧化钾水溶液(38g，305mmol)。将反应在回流温度下加热约4小时。向反应中投入另外的水(450mL)并蒸馏溶液直至内部温度达到约75℃。将所得浆液冷却至约10℃，并且通过过滤分离产物。将产物真空干燥，得到39g白色固体(式1)。1H NMR(DMSO-d6,600MHz)：11.6(s,1H),8.09(s,1H),7.13(t,1H),6.54(s,1H),4.68(br s,1H),3.17(s,3H),2.96(d,3H),2.59(d,2H),2.05(br d,2H),1.85(m,1H),1.69(m,4H),1.29(m,2H)。M+H＝338。
式1化合物盐形成，实施例1
向烧瓶中投入马来酸(9.5g，81.8mmol)、N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲磺酰胺(式1化合物；25g，74.1mmol)和水(250mL)。将其加热至约60℃并且这些材料形成澄清溶液。将溶液冷却至约55℃并用预先分离的式1化合物的马来酸盐(25mg，0.7mmol)形成晶种。将反应以约1℃/小时的速率冷却至约37℃，然后以约3℃/小时的速率冷却至约5℃。通过过滤分离产物且用水洗涤(100mL)。这得到了30.9g白色材料N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲磺酰胺马来酸盐，为一水合物形式B(A)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)12.0(s,1H),8.18(s,1H),7.25(br s,1H),6.90(q,1H),6.64(br s,1H),6.19(s,2H),4.55(br s,1H),3.20(s,3H),2.95(d,2H),2.58(d,3H),2.05(d,2H),1.85(m,1H),1.72(br s,4H),1.30(m,2H)。
式1化合物盐形成，实施例2
向烧瓶中投入马来酸(14.45g，124.5mmol)、N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲磺酰胺(式1化合物；40g，118.5mmol)和水(400mL)。将其加热至约65℃并且这些材料形成澄清溶液。将溶液冷却至约50℃并用预先分离的式1化合物的马来酸盐(400mg，0.8mmol)形成晶种。将反应以约2℃/小时的速率冷却至约40℃，然后以约5℃/小时的速率冷却至约5℃。通过过滤分离产物并且将其用冷水洗涤(160mL)，然后用相对湿度42％的空气干燥。这得到了50.0g白色材料N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲磺酰胺马来酸盐，为一水合物形式B(A)。
式1化合物盐形成，实施例3
向含有N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}甲磺酰胺(式1化合物)和马来酸(1.1当量；0.378kg/kg式1化合物)添加50℃-65℃水(10L/kg)并且将混合物在55℃-60℃下搅拌直至固体溶解。将溶液净化到预热的罐中并再次在55℃-60℃下搅拌以获得澄清溶液。将结晶混合物冷却至45℃并用预先分离的形式C产物形成晶种。调节夹套以提供1℃/小时的冷却直至达到37℃，然后以3℃/小时冷却至0℃-5℃。在短暂的搅拌期后，通过过滤收集产物并用冷水(5L/kg)洗涤。将产物(形式C)用回火(40℃)的低露点氮气干燥，直至Karl Fischer的水含量为约4％。
晶体形式
N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-环己基}甲磺酰胺马来酸盐的许多晶体形式的是已知的并且示出在图1-3中。形式A描述于美国专利US 8,987,283中，并且是无水物。形式B是一水合物。因为形式A和形式B在化学上的不同之处在于一个水分子，所以它们在多晶型的严格意义上不是多晶型物，因此使用更一般的术语，形式或晶体形式。形式B(A)主要是形式B，但可包括一小部分无水物(形式A)。实施例2的形式B(A)PXRD示出在图1中，其中峰位置、d-间距和2-θ值在表1中。形式B(A)的参考标准用于定量N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-环己基}甲磺酰胺马来酸盐(Apoquel)。叠加的B(A)参考标准和实施例2的PXRD扫描示出在图2中。形式C是具有取决于相对湿度的可变化学计量的水合物形式，并且其PXRD示出在图3中，其中峰位置、d-间距和2-θ值示出在表2中。
来自根据US 8,987,283和US 6,890,929中描述的方法制备的N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4基)氨基]-环己基}-甲磺酰胺马来酸盐(批次X)的比较形式B(A)PXRD图和峰位置、d-间距和2-θ值分别显示在图4和表3中。
使用Bruker AXS[Coventry，UK]Endeavor D4获得X射线衍射图，所述Endeavor D4配备有用固定狭缝操作的LynxEye检测器和在40kV和40mA(15mA-批次X)下操作的Cu源，K2a波长为1.5406埃。衍射图在3至50(40-批次X)度2θ的区域内获得。步长为0.020(0.030-批次X)度2θ，并且每步的获取时间为0.5秒。在采集期间，样品架以20rpm旋转。通过在零背景二氧化硅晶片上散布松散固体，制备样品用于进行分析，以此方式为分析提供水平表面。在从Bruker AXS获得的EVA软件包中分析数据。
如通过熟练的晶体学家所理解的，在本文的表和附图中报告的各种峰的相对强度可能由于许多因素而变化，所述因素诸如X射线束中晶体的取向效应或被分析的材料纯度或样品的结晶度。PXRD峰位置也可能随样品高度的变化而偏移，但峰位置将基本保持如表中所定义。熟练的晶体学家还将理解，使用不同波长的测量将根据布拉格方程得到不同的移位-nA,＝2ci sinΘ。通过使用替代性波长产生的此类另外的PXRD图案被认为是本发明的结晶材料的PXRD图案的替代性表示，并且因此在本发明的范围内。
表1.N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲磺酰胺马来酸盐的晶体形式B(A)的PXRD峰值数据
峰值 d-间距(A°) 2-θ°
1 13.97 6.32
2 9.81 9.01
3 6.54 13.52
4 5.79 15.28
5 4.69 18.92
6 4.01 22.16
7 3.91 22.73
8 3.68 24.18
9 3.52 25.30
10 3.36 26.47
11 3.28 27.20
12 3.21 27.76
13 2.81 31.79
14 2.73 32.80
表2.N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲磺酰胺马来酸盐的晶体形式C的PXRD峰值数据
表3.N-甲基-1-{反式-4-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}-甲磺酰胺马来酸盐的晶体形式B(A)的比较性PXRD峰值数据
峰值 d-间距(A°) 2-θ°
1 14.07 6.28
2 9.85 8.97
3 6.56 13.49
4 5.82 15.21
5 4.69 18.89
6 4.02 22.11
7 3.93 22.62
8 3.69 24.12
9 3.52 25.25
10 3.38 26.36
11 3.29 27.12
12 3.22 27.67
13 2.82 31.71
14 2.73 32.74
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种用于制备式1的化合物
或其兽医学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
a)使化合物反式-4-((甲基氨基)环己基)甲磺酸和7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类似物在水或含水有机溶剂中与碱在约60℃至约105℃的反应温度下反应，以制备磺酸盐；
b)在有机溶剂中将所述磺酸盐转化为磺酰氯中间体；以及
c)通过使所述磺酰氯中间体与甲胺的冷水溶液反应，将所述磺酰氯中间体转化为所述式1化合物。
2.如权利要求1所述的方法，在步骤(a)中，所述7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类似物为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，并且所述反应在水或为5％N-甲基吡咯烷酮或环丁砜的含水有机溶剂中发生，并且所述碱为碳酸钾，并且所述反应温度为约98℃，持续约12小时。
3.如权利要求1所述的方法，在步骤(b)中，将所述磺酸盐转化为所述磺酰氯中间体是通过使所述磺酸盐与草酰氯、亚硫酰氯或磷酰氯在有机溶剂中反应进行的。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述有机溶剂包括乙腈或四氢呋喃，并且其中所述反应温度在约0℃至约20℃的范围内。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述有机溶剂还包括二甲基乙酰胺、二异丙基甲酰胺或二甲基甲酰胺。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述有机溶剂包括四氢呋喃和二异丙基甲酰胺。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述甲胺水溶液为约40％并且是在约-10℃下。
8.如权利要求7所述的方法，所述方法还包括在向所述冷甲胺溶液添加所述磺酰氯中间体之后向所述反应物添加水。
9.如权利要求8所述的方法，其中将所述反应物缓慢加热至回流，然后在约65℃至约75℃的温度下蒸馏出所述溶剂，将所得的固体冷却至约35℃，然后将所述固体过滤、用水洗涤、过滤并干燥。
10.一种用于制备式1的化合物，
或其兽医学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使化合物反式-4-((甲基氨基)环己基)甲磺酸与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和碳酸钾在水中、在约98℃下反应约12小时，将所述反应物冷却至约30℃，通过过滤分离固体，用水和甲醇(1:1)、然后用甲醇洗涤所述固体；或者仅用甲醇洗涤所述固体，并干燥所述磺酸盐固体；
b)通过以下方式将所述磺酸盐转化为磺酰氯：将所述磺酸盐固体加入至THF:DIPF(95:5)的有机溶剂中；将所述反应物冷却至约10℃，加入草酰氯或磷酰氯，同时保持反应温度在约10℃下，以制备所述磺酰氯；
c)通过将步骤(b)的所述反应物加入到约-10℃的冷的40％甲胺水溶液中，将所述磺酰氯固体转化为所述式1化合物；
d)加入约14体积的水并将所述浆液缓慢加热至回流，在约65℃至约75℃下蒸馏出约10体积的溶剂，然后将所述反应物缓慢冷却至约35℃；
e)通过过滤分离固体并在室温下用水洗涤所述固体，然后干燥所述固体。
11.一种用于制备化合物中间体C的方法，
所述方法包括以下步骤：
a)使4-溴苄基溴与亚硫酸钠盐在水或包含约10％-30％乙腈的水性溶剂中、在约80℃下反应，并通过过滤分离固体中间体A；
b)使所述固体中间体A在10％至25％甲胺水溶液中和CuBr催化剂在至少约50℃的温度下反应约16小时，然后将所述反应物冷却至约65℃，除去残余铜，加入水并用浓HCl将pH调节至3.2，将所述反应冷却至约15℃，并且通过过滤分离固体中间体B；
c)使所述固体中间体B在含有约25％甲醇的含水有机溶剂中与钯催化剂和氢在约50℃至约80℃下反应约14小时至约18小时；以及
d)将来自前一反应的体积浓缩，加入醇并加热至约45℃，然后在约4小时内将所述反应冷却至约0℃，并通过过滤分离固体中间体C，并用醇洗涤。
12.如权利要求11所述的方法，在步骤(a)中，所述乙腈为约15％；并且在步骤(b)中，所述甲胺水溶液为约17％并且CuBr催化剂为约2mol％并且至少约50℃的温度为约90℃，并且其中所述残余铜通过添加柠檬酸溶液除去。
13.如权利要求11所述的方法，在步骤(c)中，所述钯催化剂为Pd(0)催化剂并且所述氢为在约70℃下的氢气，持续约16小时。
14.如权利要求11所述的方法，在步骤(d)中所述醇为乙醇。
15.一种化合物，其选自由以下各项组成的组：
(4-(甲基氨基)苯基)甲磺酸；
反式-4-((甲基氨基)环己基)-甲磺酸；
反式-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酸钾盐；
反式-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酸钠盐；以及
((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰氯。

Claims (15)

1.一种用于制备式1的化合物
或其兽医学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
a)使化合物反式-4-((甲基氨基)环己基)甲磺酸和7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类似物在水或含水有机溶剂中与碱在约60℃至约105℃的反应温度下反应，以制备磺酸盐；
b)在有机溶剂中将所述磺酸盐转化为磺酰氯中间体；以及
c)通过使所述磺酰氯中间体与甲胺的冷水溶液反应，将所述磺酰氯中间体转化为所述式1化合物。
2.如权利要求1所述的方法，在步骤(a)中，所述7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类似物为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，并且所述反应在水或为5％N-甲基吡咯烷酮或环丁砜的含水有机溶剂中发生，并且所述碱为碳酸钾，并且所述反应温度为约98℃，持续约12小时。
3.如权利要求1所述的方法，在步骤(b)中，将所述磺酸盐转化为所述磺酰氯中间体是通过使所述磺酸盐与草酰氯、亚硫酰氯或磷酰氯在有机溶剂中反应进行的。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述有机溶剂包括乙腈或四氢呋喃，并且其中所述反应温度在约0℃至约20℃的范围内。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述有机溶剂还包括二甲基乙酰胺、二异丙基甲酰胺或二甲基甲酰胺。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述有机溶剂包括四氢呋喃和二异丙基甲酰胺。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述甲胺水溶液为约40％并且是在约-10℃下。
8.如权利要求7所述的方法，所述方法还包括在向所述冷甲胺溶液添加所述磺酰氯中间体之后向所述反应物添加水。
9.如权利要求8所述的方法，其中将所述反应物缓慢加热至回流，然后在约65℃至约75℃的温度下蒸馏出所述溶剂，将所得的固体冷却至约35℃，然后将所述固体过滤、用水洗涤、过滤并干燥。
10.一种用于制备式1的化合物，
或其兽医学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使化合物反式-4-((甲基氨基)环己基)甲磺酸与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和碳酸钾在水中、在约98℃下反应约12小时，将所述反应物冷却至约30℃，通过过滤分离固体，用水和甲醇(1:1)、然后用甲醇洗涤所述固体；或者仅用甲醇洗涤所述固体，并干燥所述磺酸盐固体；
b)通过以下方式将所述磺酸盐转化为磺酰氯：将所述磺酸盐固体加入至THF:DIPF(95:5)的有机溶剂中；将所述反应物冷却至约10℃，加入草酰氯或磷酰氯，同时保持反应温度在约10℃下，以制备所述磺酰氯；
c)通过将步骤(b)的所述反应物加入到约-10℃的冷的40％甲胺水溶液中，将所述磺酰氯固体转化为所述式1化合物；
d)加入约14体积的水并将所述浆液缓慢加热至回流，在约65℃至约75℃下蒸馏出约10体积的溶剂，然后将所述反应物缓慢冷却至约35℃；
e)通过过滤分离固体并在室温下用水洗涤所述固体，然后干燥所述固体。
11.一种用于制备化合物中间体C的方法，
所述方法包括以下步骤：
a)使4-溴苄基溴与亚硫酸钠盐在水或包含约10％-30％乙腈的水性溶剂中、在约80℃下反应，并通过过滤分离固体中间体A；
b)使所述固体中间体A在10％至25％甲胺水溶液中和CuBr催化剂在至少约50℃的温度下反应约16小时，然后将所述反应物冷却至约65℃，除去残余铜，加入水并用浓HCl将pH调节至3.2，将所述反应冷却至约15℃，并且通过过滤分离固体中间体B；
c)使所述固体中间体B在含有约25％甲醇的含水有机溶剂中与钯催化剂和氢在约50℃至约80℃下反应约14小时至约18小时；以及
d)将来自前一反应的体积浓缩，加入醇并加热至约45℃，然后在约4小时内将所述反应冷却至约0℃，并通过过滤分离固体中间体C，并用醇洗涤。
12.如权利要求11所述的方法，在步骤(a)中，所述乙腈为约15％；并且在步骤(b)中，所述甲胺水溶液为约17％并且CuBr催化剂为约2mol％并且至少约50℃的温度为约90℃，并且其中所述残余铜通过添加柠檬酸溶液除去。
13.如权利要求11所述的方法，在步骤(c)中，所述钯催化剂为Pd(0)催化剂并且所述氢为在约70℃下的氢气，持续约16小时。
14.如权利要求11所述的方法，在步骤(d)中所述醇为乙醇。
15.一种化合物，其选自由以下各项组成的组：
(4-(甲基氨基)苯基)甲磺酸；
反式-4-((甲基氨基)环己基)-甲磺酸；
反式-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酸钾盐；
反式-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酸钠盐；
((反式)-4-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰氯；
(反式-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酸钾盐；以及
(反式-4-(甲基(7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酸钠盐。
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