ES2715325T3 - Derivados de 6-bencilo-6H-pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5-ona y 6-bencilo-[1.2.4]triazolo[1,5-c]pteridina-5(6H)-ona como inhibidores de PDE1 para el tratamiento, p. ej. trastornos neurológicos - Google Patents

Derivados de 6-bencilo-6H-pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5-ona y 6-bencilo-[1.2.4]triazolo[1,5-c]pteridina-5(6H)-ona como inhibidores de PDE1 para el tratamiento, p. ej. trastornos neurológicos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en donde: Y y Z son cada uno independientemente -CH- o -N-, con la condición de que al menos un miembro Y o Z sea-N-; M es 0-5; R1 se selecciona cada uno independientemente de H, halo, -CN, -alquilo C1-6, -alquinilo C1-6-haloalquilo C1-6, - tioalquilo C1-6, -tiohaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, -alcoxi C1-6, -SO2C1-6alquilo, arilo, pirazol y 2-oxopirrolidina; o dos miembros R1 están en carbonos adyacentes y tomados junto con los carbonos a los que están unidos forman un sistema de anillo monocíclico saturado o insaturado de 5-6 miembros que comprende uno o más átomos de oxígeno o nitrógeno, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-C6; y en donde (a) R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo, -CN, -OH, - alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquenilo C1-6, -CH2O-arilo, alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -C(O)CH3. - CH(OH)(CF3), -(CR10R11)0-3NR12R13, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, en donde cada arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sin sustituir o sustituido con un miembro cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -CH3 y -OCH3; R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en:-H, -F, -alquilo C1-6, -CF3. y -OH; R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en-H, -alquilo C1-6, -CO2- bencilo, -alquilo C1-6 (arilo), -alquilo C1-6 (heterocicloalquilo), arilo opcionalmente no sustituido o sustituido, - cicloalquilo C3-6, heteroarilo y heterocicloalquilo; o R12 y R13 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o (b) R3 es -H o -CH3. y R4 es H, -Br, -alquilo C1-6, -alquenilo C1-6, -C(O)CH3. -CH(OH)CF3. -CH2OCH2OCH3, fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, y -(CR10R11)1-3NR12R13, R10 y R11 son cada uno independientemente H, -CH3, o -OH, y R12 y R13 son cada uno independientemente -H, -alquilo C1-6, -CO2- bencilo, -CH(CH3)fenilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o (c) R3 se selecciona de -H, -CH (OCH3)2, -CH2O-fenilo, O-(CR10R11)1-3NR12R13. donde R10 y R11 son cada uno H, R12 es H O-alquilo C1-6, R13 es seleccionado de fenilo, bencilo, (3-metiloxetano-3-ilo)metilo, (tetrahidrofurano-3-ilo)metilo o ciclopropilo(metilo), y R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, -OH, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquenilo C1-6, -CH2O-arilo, alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -C(O)CH3, -CH(OH)(CF3), -(CR10R11)0-3NR12R13, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, en donde cada arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sin sustituir o sustituido con un miembro, cada uno seleccionado independientemente del mismo el grupo que consiste en -CH3 y -OCH3, R10 y R11 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en: - H, -F, -alquilo C1-6, -CF3. y -OH; R12 y R13 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo C1-6, -CO2-bencilo, -alquilo C1-6 (arilo), -alquilo C1-6 (heterocicloalquilo), arilo opcionalmente no sustituido o sustituido, -cicloalquilo C3-6, heteroarilo y heterocicloalquilo; o R12 y R13 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; e Y es -N-; o (d) R3 es -H, -CH3, R4 es -(CR10R11)1-3NR12R13, R10 y R11 son cada uno independientemente-H, -F, -CH3. -CF3, o -OH, y R12 y R13 se toman juntos con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocicloalquilo seleccionado de (2R,5R)-2,5-dimetilmorfolina, (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina, (2S,5S)-2,5- dimetilmorfolina, (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina, (3S,5R)-2-metoxietilo)piperazina, (4-((tetrahidrofurano-3- ilo)metilo)piperazina), 1,4-Oxazepano, 1-metilo-8-oxa-1,2-diazaespiro[4.5]decano, 2,2-dimetilmorfolina, 2,5- dimetilmorfolina, 2-etilmorfolina, 2-metilmorfolina, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, 3- (dimetilamino)pirrolidina, 3,3-dimetilmorfolina, 3,5-dimetilpiperazina, 3-hidroxiazetidina, 3-metilo-6- oxopiridazina-1(6H)-ilo, 3-metilmorfolina, 4-(2,2,2-trifluoroacetilo)piperazina, 4-(metilosulfonilo)piperazina, 4- (propano-2-ilo)piperazina, 4-(tetrahidrofurano-3-carbonilo)piperazina, 4-acetilo-1,4-diazepano, 4- ciclopropilpiperazina, 4-metoxipiperidina, 4-5 metilo-1,4-diazepano, 4-metilpiperazina, 8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octano, isoindolina, morfolina, N,N-dimetilpiperazina-1-sulfonamida, piperazina, piperidina, tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazina-3(5H)-ona y tiomorfolina.

Description

DESCRIPCION
Derivados de 6-bencilo-6H-pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5-ona y 6-bencilo-[1.2.4]triazolo[1,5-c]pteridina-5(6H)-ona como inhibidores de PDE1 para el tratamiento, p. ej. trastornos neurologicos
CAMPO DE LA INVENCION
[0001] La presente invencion se refiere a ciertos compuestos de azolopirimidina-5-(6h)-ona sustituidos con piridina sustituida y derivados de tales compuestos; las composiciones farmaceuticas que los contienen, los metodos para hacerlos y describen su uso en varios metodos, incluida la inhibicion de las enzimas PDE1; y el tratamiento de uno o mas trastornos, incluidos trastornos neurologicos, trastornos cardiovasculares, trastornos renales y otras afecciones y enfermedades que involucran PDE1 o senalizacion de nucleotidos dclicos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
[0002] Los nucleotidos dclicos 5'-3' monofosfato de adenosina dclico (cAMP) y 5'-3' monofosfato de guanosina dclica (cGMP) son moleculas de segundo mensajero, que transmiten senales de los receptores en la superficie celular a las moleculas diana dentro de la celula. Las fosfodiesterasas (PDE) de nucleotidos dclicos son un grupo de enzimas (que pueden localizarse en diferentes compartimentos celulares) que hidrolizan el enlace fosfodiester de los nucleotidos dclicos y, por lo tanto, desactivan su funcion. Por lo tanto, las PDE pueden desempenar funciones importantes en la transduccion de senales al modular la localizacion, la amplitud y la duracion de la senalizacion de nucleotidos dclicos dentro de la celula.
[0003] Las PDE comprenden al menos once familias: PDE1-PDE11, cada una categorizada por distintas propiedades moleculares, cineticas, reguladoras e inhibitorias. Los miembros de la familia de PDE se expresan diferencialmente en diversos tejidos y pueden localizarse en distintos dominios subcelulares. Esta diversidad permite que las PDE modulen gradientes locales de cAMP y cGMP intracelulares en respuesta a estfmulos externos discretos (Conti y Beavo, Annu. Rev. Biochem. 2007, 76, 481-511).
[0004] Entre las familias de PDE, PDE1 es unica en su requisito de activacion completa por calcio (Ca2+) y calmodulina (CaM). El calcio entra en la celula y forma un complejo con CaM. La union de los complejos de Ca2+/CaM a multiples dominios cerca del extremo N de PDE1 puede dar como resultado una actividad completa de la fosfodiesterasa. PDE1 es, por lo tanto, un punto de convergencia e integracion para multiples vfas de senalizacion que regulan numerosos objetivos celulares y eventos celulares (Sharma et al., Int. J. Mol. Med. 2006, 18, 95-105).
[0005] La familia PDE1 comprende tres genes (pdela, pdelb y pdelc), y cada uno codifica multiples isoformas a traves de empalme alternativo y transcripcion diferencial. Todas las enzimas PDE1 parecen hidrolizar tanto el cAMP como el cGMP, aunque pueden diferir en sus afinidades relativas para cada una (Bender y Beavo, Pharmacol. Rev.
2006, 58, 488-520).
[0006] La PDE1 se expresa en muchos tejidos, lo que subraya un papel en muchos procesos fisiologicos. Las regiones de la expresion de la PDE incluyen, entre otras, el corazon, los pulmones, las venas y las arterias, el musculo liso, el musculo esqueletico, la piel, la glandula suprarrenal, la tiroides, el pancreas, el esofago, el estomago, el intestino delgado, el colon, el tugado, los leucocitos y los testfculos, ovario, vejiga, rinon y sistema nervioso. En el cerebro, las isoformas de la PDE1 se expresan en la corteza cerebral, el lobulo frontal, el hipocampo, el cerebelo y la airngdala, regiones involucradas en la formacion de la memoria y otros procesos cognitivos. La expresion de PDElb, en particular, se correlaciona estrechamente con las regiones del cerebro que muestran altos niveles de inervacion dopaminergica. En el sistema cardiovascular, la PDE1 parece jugar un papel central en la organizacion de microdominios de AMPc y en la mediacion de la especificidad hormonal en celulas cardfacas (Maurice et al., Mol. Pharm. 2003. 64, 533-546). De hecho, el PDElb humano esta altamente expresado en numerosas regiones cardiovasculares, como el pericardio, el atrio cardfaco (izquierda), el vertice del corazon, las fibras de Purkinje y la valvula pulmonar.
[0007] Mas generalmente, las rutas de senalizacion de nucleotidos dclicos, incluidas las que involucran PDE1, estan implicadas en numerosos procesos patologicos (Keravis y Lugnier, Br. J. Pharmacol. 2012, 165, 1288-1305). Por ejemplo, las alteraciones en estas vfas han sido implicadas en varios trastornos del cerebro, incluyendo depresion, esquizofrenia y trastornos cognitivos. La inhibicion de la actividad de la PDE1 en el sistema nervioso, por ejemplo, puede aumentar los niveles de cAMP o cGMP y, en consecuencia, inducir la expresion de genes relacionados con la plasticidad neuronal, factores neurotroficas y moleculas neuroprotectoras. Segun estas propiedades, los inhibidores de la PDE1 son candidatos terapeuticos prometedores para el tratamiento de muchos trastornos del SNC y trastornos cognitivos asociados. De manera similar, las enzimas PDE1 y los nucleotidos dclicos se estan convirtiendo en mediadores clave de los procesos patologicos que subyacen a muchos trastornos vasculares, como la hipertension, el infarto de miocardio y la insuficiencia cardfaca (Miller et al., Basic Res. Cardiol. 2011, 106, 1023­ 1039 y Miller et al, Circ. Res. 2009, 105, 956-964). Ademas, la PDE1 esta implicada en el desarrollo y la progresion de la enfermedad renal, donde el cAMP y el cGMP regulan una variedad de vfas de senalizacion, incluidas las que modulan la mitogenesis, la inflamacion y la smtesis de matriz extracelular (Wang et al., Kidney Int. 2010, 77 129­ 140; Cheng et al., Soc. Exp. Biol. Med. 2007, 232, 38-51 y Dousa, Kidney Int. 1999, 55, 29-62).
[0008] Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar tratamientos para el SNC y otros trastornos, asf como trastornos que se deben, al menos en parte, a una aberracion o desregulacion de una ruta de senalizacion intracelular regulada por PDE1.
[0009] Se han informado varios inhibidores de la enzima PDE1 de molecula pequena, por ejemplo, imidazopirazolopirimidinonas (Int. Cellular Therapeutics Int. Pat. Public. WO 2012171016, 13 de diciembre de 2012), pirrolopirimidinonas (Int.-Cellular Therapeutics Publicacion de Sol. de Pat. Int. WO 2011153138, 8 de diciembre de 2011; Publicacion de Sol. de Pat. Int. WO 2011153136, 8 de diciembre de 2011; Publicacion de Sol. de Pat. Int. WO 2011153135, 8 de diciembre de 2011; Publicacion de Sol. de Pat. Int. WO 2011153129, 8 de diciembre de 2011), imidazopurinona (Intra. Cellular Therapeutics Publicacion Sol. de Pat. Int. WO 2010132127, 18 de noviembre de 2010), pirazolopirimidinadina (Intra Cellular Therapeutics Publicacion Sol. de Pat. Int. WO 2010098839, 2 de septiembre de 2010), pirazolopirimidinona (Publicacion de Sol. de Pat. Int. WO 2010065153. 10 de junio de 2010; WO 2010065149, 10 de junio de 2010; Publicacion de Sol. de Pat. Int. WO 2009075784, 18 de junio de 2009).
[0010] El documento US2010/0029697 describe antagonistas y/o agonistas inversos del receptor CB1. El documento US4585772 describe compuestos para tratar insuficiencias cardfacas. El documento EP-A-0217748 describe compuestos sustituidos con e-fusionados[1.2.4]triazolo-[1,5-c]pirimidina. El documento US5128338 describe compuestos de imidazo[1,2-c]quinazolina.
[0011] Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de potentes inhibidores de PDE1 con propiedades farmaceuticas deseables. Por lo tanto, es deseable desarrollar inhibidores de PDE1 mejorados que muestren mayor potencia, mayor especificidad y mejores perfiles de efectos secundarios. La presente invencion satisface estas y otras necesidades en la tecnica mediante la divulgacion de compuestos sustituidos con piridina fusionada y azolopirimidina-5-(6h)-ona como inhibidores de PDE1 potentes y bien tolerados.
SUMARIO DE LA INVENCION
[0012] La invencion proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
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en donde
R1, R3, R4, Y, Z y M tienen cualquiera de los valores descritos en este documento.
[0013] Los compuestos de Fórmula (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables son utiles en una amplia gama de metodos. Los compuestos y profarmacos isotopicos marcados se pueden usar en estudios de cinetica metabolica y de reaccion, tecnicas de deteccion e imagenologfa y tratamientos radioactivos. Las realizaciones qmmicas de la presente invencion se pueden usar para inhibir PDE1, y PDElb, en particular; para tratar un trastorno mediado por PDE1, y PDElb, en particular; para potenciar la plasticidad neuronal; para tratar los trastornos neurologicos, incluidos los trastornos neurodegenerativos, los trastornos cognitivos y los deficits cognitivos asociados con los trastornos del SNC; para conferir neuroproteccion; y para tratar trastornos perifericos, incluyendo obesidad, diabetes, trastornos cardiometabolicos y sus comorbilidades asociadas. Las realizaciones qmmicas de la presente invencion tambien son utiles como agentes de aumento para mejorar la eficiencia del entrenamiento motor y cognitivo, para facilitar la neurorecuperacion y la neurorrehabilitacion, y para aumentar la eficiencia de los protocolos de entrenamiento de animales no humanos. La invencion se refiere ademas a las realizaciones generales y espedficas definidas, respectivamente, por las reivindicaciones independientes y dependientes adjuntas.
[0014] La invencion se refiere ademas a un compuesto, sal farmaceuticamente aceptable, o composicion de la presente invencion para uso en un metodo para tratar trastornos que incluyen una ruta de senalizacion aberrante o desregulada mediada por PDE1, y mas espedficamente, PDE1b. Dichas vfas de senalizacion relacionadas con la PDE1, preferiblemente en el sistema nervioso, incluyen, entre otras, aquellas que involucran oxido mtrico, peptidos natriureticos, dopamina, noradrenalina, neurotensina, colecistoquinina, peptido intestinal vasoactivo, serotonina, glutamato, GABA, acetilcolina, adenosina, cannabinoides, peptidos natriureticos y endorfinas. En un aspecto espedfico, los compuestos y composiciones son utiles para tratar trastornos caracterizados por alteraciones en la senalizacion de dopamina.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
[0015]
FIG. 1 es un grafico de barras que muestra el efecto de la eliminacion mediada por ARNip de PDElb en el tejido del hipocampo de raton en la memoria de un dfa en un ensayo contextual de acondicionamiento del miedo. FIG. 2 es un grafico de barras que muestra el efecto de la cafda mediada por ARNip de PDElb en tejido de hipocampo de raton sobre memoria de un dfa en un ensayo de acondicionamiento de trazas.
FIG. 3 es un grafico de barras que muestra el efecto sobre el crecimiento de neuritas de (A) inhibicion mediada por rolipram de PDE4, e (B) inhibicion mediada por ARNip de Pde4d o Pdelb. Las barras representan la SEM media de la longitud de las neuritas y la ramificacion de al menos 100 celulas NS1; n = 8 pozos/barra.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
[0016] La invencion se puede apreciar mas completamente haciendo referencia a la siguiente descripcion, que incluye los ejemplos. A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientfficos utilizados en este documento tienen el mismo significado que entiende comunmente un experto en la tecnica. Aunque los metodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento se pueden usar en la practica o el ensayo de la presente invencion, los metodos y materiales adecuados se describen en el presente documento. Ademas, los materiales, metodos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitativos.
[0017] La cita de cualquier publicacion que incluya solicitudes de patente, patentes y otras citas mencionadas en el presente documento, no debe interpretarse como una admision de que es tecnica anterior a la presente invencion.
Abreviaturas
[0018] La especificacion incluye numerosas abreviaturas, cuyos significados se enumeran en la siguiente tabla:
Figure imgf000005_0001
TERMINOS Y DEFINICIONES
[0019] El uso de subfftulos tales como "General", "Qmmica", "Composiciones", "Fórmulaciones", etc., en esta seccion, as ^ como en otras secciones de esta solicitud, son unicamente para conveniencia de referencia y no pretenden ser limitativos.
General
[0020] Como se usa en este documento, el termino "aproximadamente” o “alrededor de" significa dentro de un rango aceptable para un valor particular segun lo determinado por un experto en la tecnica, y puede depender en parte de como se mide o determina el valor, por ejemplo, las limitaciones del sistema de medicion o tecnica. Por ejemplo, "aproximadamente" puede significar un rango de hasta el 20%, hasta el 10%, hasta el 5%, o hasta el 1% o menos a cada lado de un valor determinado. Alternativamente, con respecto a los sistemas o procesos biologicos, el termino "aproximadamente" puede significar dentro de un orden de magnitud, dentro de 5 veces, o dentro de 2 veces a cada lado de un valor. Las cantidades numericas dadas en este documento son aproximadas a menos que se indique lo contrario, lo que significa que el termino "aproximadamente” o “alrededor de" se puede inferir cuando no se indica expresamente.
[0021] Para proporcionar una descripcion mas concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en este documento no estan calificadas con el termino "aproximadamente". Se entiende que, se utilice explfcitamente o no el termino "aproximadamente", cada cantidad dada en este documento se refiere al valor real dado, y tambien se refiere a la aproximacion de dicho valor dado que razonablemente se podna inferir basado en la experiencia ordinaria en la tecnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medicion para dicho valor dado. Cuando un rendimiento se da como un porcentaje, dicho rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la cual se proporciona el rendimiento con respecto a la cantidad maxima de la misma entidad para la cual se podna obtener bajo las condiciones estequiometricas particulares. Las concentraciones que se dan como porcentajes se refieren a las relaciones de masa, a menos que se indique lo contrario.
[0022] Como se usa en este documento, los terminos "un", "una", "el" y "ella" deben entenderse como que significan tanto singular como plural, a menos que se indique explfcitamente lo contrario. Por lo tanto, "un", "una", "el" y "ella" (y las variaciones gramaticales de los mismos cuando corresponde) se refieren a uno o mas.
[0023] Un grupo de elementos vinculados con la conjuncion "y" no debe interpretarse como un requisito que requiere que todos y cada uno de esos elementos esten presentes en la agrupacion, sino que debe leerse como "y/o" a menos que se indique expresamente lo contrario. De manera similar, un grupo de elementos vinculados con la conjuncion” o “no debe interpretarse como un requisito de exclusividad mutua entre ese grupo, sino que tambien debe leerse como "y/o" a menos que se indique expresamente lo contrario. Ademas, aunque los artfculos, elementos o componentes de la invencion pueden describirse o reivindicarse en singular, se contempla que el plural este dentro del alcance de la misma, a menos que se establezca explfcitamente la limitacion al singular.
[0024] Los terminos "que comprende" y "que incluye" se usan en el presente documento en su sentido abierto, no limitativo. Otros terminos y frases utilizados en este documento, y sus variaciones, a menos que se indique expresamente lo contrario, deben interpretarse como de final abierto, en lugar de limitarse. Como ejemplos de lo anterior: el termino "ejemplo" se utiliza para proporcionar ejemplos ejemplares del artfculo en discusion, no una lista exhaustiva o limitativa del mismo; los adjetivos tales como "convencional", "tradicional", "normal", "criterio", "conocido" y los terminos de significado similar no deben interpretarse como limitantes del elemento descrito a un penodo de tiempo determinado o a un elemento disponible a partir de un determinado tiempo, sino que debe leerse para abarcar tecnologfas convencionales, tradicionales, normales o de criterio que pueden estar disponibles o conocidas ahora o en cualquier momento en el futuro. Del mismo modo, cuando este documento hace referencia a tecnologfas que senan evidentes o conocidas para un experto en la tecnica, tales tecnologfas abarcan aquellas aparentes o conocidas para el experto en la materia ahora o en cualquier momento en el futuro.
[0025] La presencia de palabras y frases ampliadas como "uno o mas", "al menos", "pero no limitado a" u otras frases similares en algunos casos no se leera para significar que el caso mas estrecho es intencional o necesario en los casos en que tales frases de ampliacion pueden estar ausentes. Como resultara evidente para un experto en la tecnica despues de leer este documento, las realizaciones ilustradas y sus diversas alternativas pueden implementarse sin limitacion a los ejemplos ilustrados.
Química
[0026] El termino “alquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo alifatico completamente saturado. El resto alquilo puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 atomos de carbono en la cadena. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, que tambien puede representarse estructuralmente con el simbolo ."), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, ferc-pentilo, hexilo, isohexilo, y grupos que a la luz de los expertos en la tecnica y las ensenanzas proporcionadas en este documento se consideraran equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes que incluyen, pero no se limitan a, hidroxilo, alcoxi, tioalcoxi, amino y aminoalquilo.
[0027] El termino “alquenilo” se refiere a restos alifaticos insaturados opcionalmente sustituidos que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono e incluyen los isomeros E y Z de dicho resto alquenilo. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, 1,4-butadienilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
[0028] El termino "alquinilo" se refiere a un resto alifatico insaturado opcionalmente sustituido que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono e incluye grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo y similares.
[0029] El termino "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 atomos de carbono en la cadena que sustituye opcionalmente los hidrogenos con halogenos. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CF3. -CHF2 , -CH2F, -CH2CF3. -CH2CHF2 , -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, -CH2CF2CF3 y otros grupos que a la luz de la habilidad ordinaria en la tecnica y las ensenanzas proporcionadas en este documento, se consideranan equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores.
[0030] El termino "alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con un atomo de oxfgeno que une el grupo alquilo al resto de la molecula. El alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi y asf sucesivamente. "Aminoalquilo", "tioalquilo" y "sulfonilalquilo" son analogos al alcoxi, reemplazando el atomo de oxfgeno terminal de alcoxi con, respectivamente, NH (o NR), S y SO2.
[0031] El termino "haloalcoxi" se refiere a grupos alcoxi que sustituyen opcionalmente hidrogenos con halogenos. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, -OCF3. -OCH2CF3. -OCH2CHF2, -OCH2CH2Cl, -OCH2CF2CF3 y otros grupos que a la luz de los expertos en la tecnica y las ensenanzas proporcionadas en este documento, se consideranan equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores.
[0032] El termino "amino" se refiere al grupo-NH2.
[0033] El termino "alquilamino" se refiere al grupo-NRR', donde R y R' se seleccionan independientemente de hidrogeno (sin embargo, R y R' no pueden ser ambos hidrogeno), grupos alquilo y arilo; o R y R', tomados juntos, pueden formar un sistema de anillo dclico. Los ejemplos de grupos amino incluyen, pero no se limitan a, -NH(CH3 ), -N(CH3 )2, -NFenilo(CH3 ), -NHFenilo, -N(CH2CH3 )(CH3 ), y similares.
[0034] El termino "ciano" se refiere al grupo -CN.
[0035] El termino "arilo" se refiere a un carbociclo aromatico monodclico o polidclico condensado o espiro (estructura de anillo que tiene atomos de anillo que son todos de carbono), que tienen de 3 a 12 atomos de anillo por anillo. (Los atomos de carbono en los grupos arilo estan hibridados en sP2). Ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen los siguientes restos:
Figure imgf000007_0001
y similares.
[0036] El termino "ariloxi" se refiere a un grupo que tiene la formula, -O-R, en la que R es un grupo arilo.
[0037] El termino "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, tal como carbociclo monodclico, polidclico fusionado, monodclico con puente, polidclico con puente, espirodclico o espiro polidclico que tiene de 3 a 12 atomos en el anillo por carbociclo. Cuando el termino cicloalquilo se califica por una caracterizacion espedfica, tal como monodclico, polidclico fusionado, polidclico con puente, espirodclico y espiro polidclico, dicho termino cicloalquilo se refiere solo al carbociclo asf caracterizado. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos unidos adecuadamente:
Figure imgf000007_0002
[0038] Un "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo polidclico monodclico o fusionado, con puente o espiro que esta saturado o parcialmente saturado y tiene de 3 a 12 atomos de anillo por estructura de anillo seleccionado de atomos de carbono y hasta tres heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre. La estructura de anillo puede contener opcionalmente hasta dos grupos oxo en miembros de anillo de carbono o azufre.
Las entidades ilustrativas, en forma de restos unidos adecuadamente, incluyen:
Figure imgf000008_0001
[0039] El termino "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromatico polic^clico monodclico, bidclico fusionado o fusionado (estructura de anillo que tiene atomos en el anillo seleccionados de atomos de carbono y hasta cuatro heteroatomos seleccionados de nitrogeno, ox^geno y azufre) que tienen de 3 a 12 atomos de anillo por heterociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos unidos adecuadamente:
Figure imgf000008_0002
[0040] Los expertos en la materia reconoceran que las especies de grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo enumeradas o ilustradas anteriormente no son exhaustivas, y que tambien pueden seleccionarse especies adicionales dentro del alcance de estos terminos definidos.
[0041] El termino "halogeno" representa cloro, fluor, bromo o yodo. El termino "halo" representa cloro, fluor, bromo o yodo.
[0042] El termino "heteroatomo" usado aqu se refiere, por ejemplo, a O (oxfgeno), S (azufre) o N (nitrogeno).
[0043] El termino "sustituido" significa que el grupo o resto especificado lleva uno o mas sustituyentes. Cuando el termino "sustituido" se usa para describir un sistema estructural, a menos que se especifique lo contrario, se pretende que la sustitucion se produzca en cualquier posicion de Valencia permitida en el sistema. El termino "no sustituido" significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes. El termino "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas sustituyentes adicionales seleccionados individual e independientemente del grupo que comprende: cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -CN, -OH, -NO2, -SO2NH2 , -CONH2, -CO2H, -COH, amino, -(alquilo Ci -6)amino, di(alquilo Ci -6)amino, -N3, cianato, isocianato, tiocianato, isotiocianato, ariloxi y ariltio. En los casos en que un grupo o grupo especificado no se indica expresamente como opcionalmente sustituido o sustituido con algun sustituyente espedfico, se entiende que dicho resto o grupo esta destinado a no estar sustituido.
Fórmulas
[0044] Se pretende que cualquier formula dada en este documento represente compuestos que tienen estructuras representadas por la formula estructural asf como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier formula dada en el presente documento pueden tener centros asimetricos y, por lo tanto, existen en diferentes formas enantiomericas. Todos los isomeros opticos y estereoisomeros de los compuestos de formula general, y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la formula. Por lo tanto, cualquier formula dada en este documento pretende representar un racemato, una o mas formas enantiomericas, una o mas formas diastereomericas, una o mas formas atropisomericas y mezclas de las mismas. Ademas, ciertas estructuras pueden existir como isomeros geometricos (es decir, isomeros cis y trans), como tautomeros o como atropisomeros.
[0045] Los simbolos y "’*■ se utilizan para significar la misma disposicion espacial en las estructuras quimicas mostradas en este documento. De manera analoga, los simbolos 1111,1 y * * < 111 se utilizan para significar la misma disposicion espacial en las estructuras qmmicas que se muestran en este documento.
Compuestos
[0046] Como se usa en el presente documento, un "compuesto" se refiere a cualquiera de: (a) la forma realmente mencionada de dicho compuesto; y (b) cualquiera de las formas de dicho compuesto en el medio en donde se considera el compuesto cuando se nombra. Por ejemplo, la referencia en este documento a un compuesto tal como R-COOH, abarca la referencia a cualquiera de, por ejemplo, R-COOH(s), R-COOH (sol) y R-COO-(sol). En este ejemplo, R-COOH(s) se refiere al compuesto solido, como podna ser, por ejemplo, en una tableta o alguna otra composicion o preparacion farmaceutica solida; R-COOH (sol) se refiere a la forma no disociada del compuesto en un disolvente; y R-COO-(sol) se refiere a la forma disociada del compuesto en un disolvente, como la forma disociada del compuesto en un ambiente acuoso, ya sea que dicha forma disociada se derive de R-COOH, de una sal del mismo, o de cualquier otra entidad que produzca R-COO- al disociarse en el medio considerado.
[0047] Los derivados de los compuestos de la presente invencion incluyen sales, quelatos, solvatos, conformadores y complejos no covalentes.
[0048] En otro ejemplo, una expresion tal como "exponer una entidad a un compuesto de formula R-COOH" se refiere a la exposicion de dicha entidad a la forma, o formas, del compuesto R-COOH que existe, o existen, en el medio en donde se produce dicha exposicion. En otro ejemplo mas, una expresion tal como "reaccionar una entidad con un compuesto de formula R-COOH" se refiere a la reaccion de (a) dicha entidad en la forma qmmicamente relevante, o formas, de tal entidad que existe, o existen, en el medio en donde tiene lugar dicha reaccion, con (b) la forma o formas qmmicamente relevantes, del compuesto R-COOH que existe, o existen, en el medio en donde tiene lugar tal reaccion. A este respecto, si dicha entidad esta, por ejemplo, en un entorno acuoso, se entiende que el compuesto R-COOH se encuentra en el mismo medio y, por lo tanto, la entidad esta expuesta a especies como R-COOH(ac) y/o R-COO-(ac), donde el subrndice "(ac)" significa "acuoso" de acuerdo con su significado convencional en qmmica y bioqmmica. Se ha elegido un grupo funcional de ácido carboxflico en estos ejemplos de nomenclatura; sin embargo, esta eleccion no pretende ser una limitacion, sino que es simplemente una ilustracion. Se entiende que se pueden proporcionar ejemplos analogos en terminos de otros grupos funcionales, incluidos, entre otros, hidroxilo, miembros de nitrogeno basico, como los de las aminas, y cualquier otro grupo que interactue o se transforme de acuerdo con los modales conocidos en el medio que contiene el compuesto. Tales interacciones y transformaciones incluyen, pero no se limitan a, disociacion, asociacion, tautomerismo, solvolisis, incluyendo hidrolisis, solvatacion, incluyendo hidratacion, protonacion y desprotonacion. No se proporcionan ejemplos adicionales a este respecto en este documento debido a que estas interacciones y transformaciones en un medio dado son conocidas por cualquier experto en la tecnica.
[0049] En otro ejemplo, un compuesto "zwitterionico" se incluye en el presente documento haciendo referencia a un compuesto que se sabe que forma un zwitterion, incluso si no se nombra explfcitamente en su forma zwitterionica. Terminos tales como zwitterion, zwitteriones y sus sinonimos compuesto(s) zwitterionico(s) son nombres estandar ensayados por IUPAC que son bien conocidos y forman parte de conjuntos estandar de nombres cientfficos definidos. En este sentido, al nombre zwitterion se le asigna la identificacion del nombre CHEBI: 27369 por el diccionario de entidades moleculares de las Entidades Qmmicas de Interes Biologico (ChEBI). Como es generalmente bien sabido, un compuesto zwitterion o zwitterionico es un compuesto neutro que tiene cargas unitarias formales de signo opuesto. A veces, estos compuestos son referidos por el termino "sales internas". Otras fuentes se refieren a estos compuestos como "iones dipolares", aunque este ultimo termino es considerado por otras fuentes como un nombre inapropiado. Como ejemplo espedfico, el ácido aminoetanoico (el aminoácido glicina) tiene la formula H2NCH2COOH, y existe en algunos medios (en este caso en medios neutros) en forma de zwitterion H3 NCH2COO-. Los zwitteriones, los compuestos zwitterionicos, las sales internas y los iones dipolares en los significados conocidos y bien establecidos de estos terminos estan dentro del alcance de esta invencion, como lo aprecianan en cualquier caso los expertos en la tecnica. Debido a que no es necesario nombrar todas y cada una de las realizaciones que senan reconocidas por los expertos en la tecnica, no se dan aqm explfcitamente estructuras de los compuestos zwitterionicos que estan asociados con los compuestos de esta invencion. Sin embargo, son parte de las realizaciones de esta invencion. No se proporcionan ejemplos adicionales a este respecto en el presente documento debido a que las interacciones y transformaciones en un medio dado que conducen a las diversas formas de un compuesto dado son conocidas por cualquier experto en la tecnica.
[0050] Los isotopos pueden estar presentes en los compuestos descritos. Cada elemento qmmico presente en un compuesto descrito de forma espedfica o generica en el presente documento puede incluir cualquier isotopo de dicho elemento. Cualquier formula dada en este documento tambien pretende representar formas marcadas isotopicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotopicamente tienen estructuras representadas por las formulas dadas aqrn, excepto que uno o mas atomos estan reemplazados por un atomo que tiene una masa atomica o un numero de masa seleccionado. Ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl y 125I.
[0051] Cuando se hace referencia a cualquier formula dada en este documento, la seleccion de un resto particular de una lista de posibles especies para una variable espedfica no pretende definir la misma eleccion de la especie para la variable que aparece en otro lugar. En otras palabras, cuando una variable aparece mas de una vez, la eleccion de las especies de una lista espedfica es independiente de la eleccion de especies para la misma variable en otra parte de la formula, a menos que se indique lo contrario.
[0052] A modo de primer ejemplo sobre la terminologfa de los sustituyentes, si el sustituyente S1 ejemplo es uno de Si y S2 , y el sustituyente S2ejemplo es uno de S3 y S4, entonces estas asignaciones se refieren a las formas de realizacion de esta invencion proporcionadas de acuerdo con las opciones S1 ejemplo es Si y S2ejemplo es S3 ; S1 ejemplo es Si y S2ejemplo es S4; S1 ejemplo es S2 y S2ejemplo es S3 ; S1 ejemplo es S2 y S2ejemplo es S4; y equivalentes de cada una de tales elecciones. La terminologfa mas corta "Sejemplo es uno de Si y S2 y "S2ejemplo es uno de S3 y S4 se usa en consecuencia en el presente documento por razonas de brevedad, pero no a modo de limitacion. El primer ejemplo anterior sobre terminologfa de sustituyentes, que se expresa en terminos genericos, pretende ilustrar las diversas asignaciones de sustituyentes descritas en este documento. La convencion anterior dada en el presente documento para los sustituyentes se extiende, cuando sea aplicable, a miembros tales como R1, R3 , R4, R10, R11, R12, R13, M, Y y Z y cualquier otro sfmbolo sustituyente generico utilizado en este documento.
[0053] Ademas, cuando se da mas de una asignacion para cualquier miembro o sustituyente, las realizaciones de esta invencion comprenden los diversos grupos que pueden realizarse a partir de las asignaciones enumeradas, tomadas independientemente, y sus equivalentes. A modo de segundo ejemplo sobre la terminologfa de los sustituyentes, si se describe aqrn que Sejemplo sustituyente es uno de S1 , S2 y S3. la lista se refiere a las realizaciones de esta invencion para las cuales Sejemplo es S1 ; Sejemplo es S2; Sejemplo es S3 ; Sejemplo es uno de S1 y S2; Sejemplo es uno de S1 y S3 ; Sejemplo es uno de S2 y S3 ; Sejemplo es uno de S1 , S2 y S3 ; y Sejemplo es cualquier equivalente de cada una de estas opciones. La terminologfa mas corta "Sejemplo es uno de S1 , S2 y S3" se usa en consecuencia en el presente documento por razonas de brevedad, pero no a modo de limitacion. El segundo ejemplo anterior sobre terminologfa de sustituyentes, que se expresa en terminos genericos, pretende ilustrar las diversas asignaciones de sustituyentes descritas en este documento. La convencion anterior dada aqrn para los sustituyentes se extiende, cuando sea aplicable, a miembros tales como R1, R3. R4, R10, R11, R12, R13, M, Y y Z y cualquier otro sfmbolo generico sustituyente usado en este documento.
[0054] La nomenclatura "Ci-j" con j >i, cuando se aplica aqrn a una clase de sustituyentes, se refiere a realizaciones de esta invencion para las cuales todos y cada uno del numero de miembros de carbono, desde i hasta j Incluyendo i y j, se realiza de forma independiente. A modo de ejemplo, el termino C1-3 se refiere independientemente a realizaciones que tienen un miembro de carbono (C1 ), realizaciones que tienen dos miembros de carbono (C2 ) y realizaciones que tienen tres miembros de carbono (C3 ).
[0055] El termino Cn-malquilo se refiere a una cadena alifatica, ya sea recta o ramificada, con el numero total N de miembros de carbono en la cadena que satisface n< N< m, con m > n.
[0056] Cualquier disustituyente al que se hace referencia en el presente documento pretende abarcar las diversas posibilidades de union cuando se permite mas de una de estas posibilidades. Por ejemplo, la referencia al disustituyente -A-B-, donde A t B, se refiere aqrn a dicho disustituyente con A unido a un primer miembro sustituido y B unida a un segundo miembro sustituido, y tambien se refiere a dicho disustituyente con A unido al segundo miembro y B unido al primer miembro sustituido.
[0057] De acuerdo con las consideraciones interpretativas anteriores sobre asignaciones y nomenclatura, se entiende que la referencia explfcita en este documento a un conjunto implica, donde es qmmicamente significativo y, a menos que se indique lo contrario, una referencia independiente a las realizaciones de dicho conjunto, y una referencia a todas y cada una de las posibles realizaciones de subconjuntos del conjunto a que se hace referencia explfcitamente.
[0058] El termino "profarmaco" significa un precursor de un compuesto designado que, luego de la administracion a un sujeto, produce el compuesto in vivo a traves de un proceso qmmico o fisiologico tal como solvolisis o escision enzimatica, o bajo condiciones fisiologicas (p. ej., un profarmaco al ser llevado a pH fisiologico se convierte en el compuesto de Fórmula (I)).
[0059] Un "profarmaco farmaceuticamente aceptable" es un profarmaco que es preferiblemente no toxico, biologicamente tolerable y, por lo demas, biologicamente adecuado para la administracion al sujeto. Los procedimientos ilustrativos para la seleccion y preparacion de derivados de profarmacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0060] Un "metabolito" significa un producto farmacologicamente activo del metabolismo en el cuerpo de un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo. Preferiblemente, el metabolito esta en una forma aislada fuera del cuerpo.
Composiciones
[0061] El termino "composicion", como en la composicion farmaceutica, pretende abarcar un producto que comprende el (los) ingrediente(s) activo(s) y el (los) ingrediente(s) inerte(s) (excipientes farmaceuticamente aceptables) que componen el vetnculo, asf como cualquier otro producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinacion, complejacion o agregacion de cualquiera de dos o mas de los ingredientes, o de la disociacion de uno o mas de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o mas de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion abarcan cualquier composicion elaborada mezclando un compuesto de Fórmula (I) y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
[0062] El termino "farmaceuticamente aceptable", como se usa en relacion con las composiciones de la invencion, se refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de tales composiciones que son fisiologicamente tolerables y no producen tipicamente reacciones adversas cuando se administran a un animal (p. ej., humano). El termino "farmaceuticamente aceptable" tambien puede significar ensayado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o listado en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales (p. ej., mairnferos), y mas particularmente en humanos.
[0063] Un "excipiente farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que no es toxica, biologicamente tolerable y, por lo demas, biologicamente adecuada para la administracion a un sujeto, como una sustancia inerte, agregada a una composicion farmacologica o utilizada de otro modo como vetnculo, portador o diluyentes para facilitar la administracion de un agente y que sea compatible con el mismo. Los ejemplos de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azucares y tipos de almidon, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles. Los portadores farmaceuticos adecuados incluyen los descritos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edicion, Lippincott Williams & Wilkins (2005).
[0064] Una "sal farmaceuticamente aceptable" pretende significar una sal de un ácido o base libre de un compuesto representado por la Fórmula (I) que es no toxico, biologicamente tolerable o, por lo demas, biologicamente adecuado para la administracion al sujeto. Ver, en general, GS Paulekuhn et al., Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection basado en el analisis de la base de datos Orange Book, J. Med. Chem. 2007, 50, 6665-6672; Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; Stahl y Wermuth (eds), Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use: 2a edicion revisada, Wiley-VCS, Zurich, Suiza (2011). Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables son aquellas que son farmacologicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad indebida, irritacion o respuesta alergica. Un compuesto de Fórmula (I) puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente basico, o ambos tipos de grupos funcionales, y en consecuencia reaccionar con varias bases inorganicas u organicas, y ácidos inorganicos y organicos, para formar bases de sal farmaceuticamente aceptables, y ácidos inorganicos y organicos, para formar una sal farmaceuticamente aceptable.
[0065] El termino "vetnculo" se refiere a un adyuvante, vetnculo o excipientes, con los que se administra el compuesto. En realizaciones preferidas de esta invencion, el portador es un portador solido. Los portadores farmaceuticos adecuados incluyen los descritos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edicion, Lippincott Williams & Wilkins (2005).
[0066] El termino "forma de dosificacion", como se usa en el presente documento, es la forma en que la dosis debe administrarse al sujeto o paciente. El medicamento generalmente se administra como parte de una formulacion que incluye agentes no medicos. La forma de dosificacion tiene caractensticas ffsicas y farmaceuticas unicas. Las formas de dosificacion, por ejemplo, pueden ser solidas, lfquidas o gaseosas. Las "formas de dosificacion" pueden incluir, por ejemplo, una capsula, tableta, capsula, caplet de gel (gelcap), jarabe, una composicion lfquida, un polvo, un polvo concentrado, un polvo concentrado mezclado con un lfquido, una forma masticable, una forma tragable, una forma disoluble, una efervescente, una forma granulada y una solucion lfquida oral. En una realizacion espedfica, la forma de dosificacion es una forma de dosificacion solida, y mas espedficamente, comprende una tableta o capsula.
[0067] Como se usa en el presente documento, el termino "inerte" se refiere a cualquier ingrediente inactivo de una composicion descrita. La definicion de "ingrediente inactivo" como se usa en este documento sigue la de la Administracion de Medicamentos y Alimentos de los EE.UU., Como se define en 21 CFR 201,3(b)(8), que es cualquier componente de un producto farmaceutico distinto del ingrediente activo.
Metodos y usos
[0068] Como se usa en el presente documento, el termino "trastorno" se usa de manera intercambiable con "enfermedad" o "afeccion". Por ejemplo, un trastorno del SNC tambien significa una enfermedad del SNC o una condicion del SNC.
[0069] Como se usa en el presente documento, el termino "deterioro cognitivo" se usa de manera intercambiable con "disfuncion cognitiva" o "deficit cognitivo", todos los cuales se considera que cubren las mismas indicaciones terapeuticas.
[0070] El termino "tratar", como se usa en este documento, es intercambiable con "tratamiento" y "tratar' e incluye: (i) prevencion de la enfermedad, trastorno o afeccion, es decir, reducir la incidencia y/o mejorar el efecto y/o la duracion de una enfermedad, trastorno o afeccion que ocurra en sujetos que pueden estar expuestos y/o o estar predispuestos a la enfermedad, trastorno o afeccion, pero es posible que aun no se haya diagnosticado que la tenga; o son diagnosticados por tener la enfermedad, trastorno o condicion; o estan en riesgo de desarrollar tal enfermedad, trastorno o condicion;
(ii) inhibicion de la enfermedad, trastorno o afeccion, es decir, prevenir o retrasar la aparicion de una enfermedad, trastorno o afeccion; detener un mayor desarrollo o progresion de una enfermedad, trastorno o afeccion en un sujeto que ya padece o tiene uno o mas smtomas de la enfermedad, trastorno o afeccion; o reducir el riesgo de que empeore una enfermedad, trastorno o condicion;
(iii) la mejora de la enfermedad, trastorno o afeccion, es decir, atenuar, aliviar, revertir o eliminar la enfermedad, trastorno o afeccion, o uno o mas de sus smtomas.
[0071] Como se usa en la presente descripcion, el termino "cantidad eficaz" es intercambiable con "cantidad terapeuticamente eficaz" y significa una cantidad o dosis de un compuesto o composicion eficaz en el tratamiento de la enfermedad, afeccion o trastorno particular descrito en el presente documento, y por lo tanto, "tratar" incluye producir un efecto preventivo, inhibitorio, de alivio o de mejora deseado. En los metodos de tratamiento de acuerdo con la invencion, se administra a un sujeto (p. ej., un mairnfero) una "cantidad eficaz" de al menos un compuesto de acuerdo con la invencion.
[0072] El termino "animal" es intercambiable con "sujeto" y puede ser un vertebrado, en particular, un mam^era, y mas particularmente, un ser humano, e incluye un animal de laboratorio en el contexto de un ensayo clmico o prueba de deteccion o actividad. Por lo tanto, como puede entender facilmente un experto en la tecnica, las composiciones y los metodos de la presente invencion son particularmente adecuados para la administracion a cualquier vertebrado, particularmente un mamffero, y mas particularmente, un ser humano.
[0073] Como se usa en el presente documento, un "animal de control" o un "animal normal" es un animal que es de la misma especie y, por lo demas, comparable con (p. ej., edad, sexo similar), el animal que esta entrenado en condiciones suficientes para inducir la transcripcion dependiente de la formacion de memoria en ese animal.
[0074] Por "potenciar", "potenciando" o "mejora" se entiende la capacidad de potenciar, aumentar, mejorar o hacer mas grande o mejor, en relacion con lo normal, una accion o efecto bioqmmico o fisiologico. Por ejemplo, mejorar la formacion de la memoria a largo plazo se refiere a la capacidad de potenciar o aumentar la formacion de la memoria a largo plazo en un animal en relacion con la formacion de la memoria normal a largo plazo del animal. Como resultado, la adquisicion de memoria a largo plazo es mas rapida o mejor retenida. Mejorar el desempeno de una tarea cognitiva se refiere a la capacidad de potenciar o mejorar el desempeno de una tarea cognitiva espedfica por parte de un animal en relacion con el desempeno normal de la tarea cognitiva por parte del animal.
[0075] Como se usa en el presente documento, el termino "protocolo de entrenamiento" o "entrenamiento" se refiere a "entrenamiento cognitivo" o "entrenamiento motor". La frase "en conjuncion" significa que un compuesto o composicion de la presente invencion mejora la funcion de la ruta CREB durante el entrenamiento cognitivo o motor.
[0076] Ahora se hara referencia a las realizaciones de la presente invencion, cuyos ejemplos se ilustran y se describen junto con los dibujos y ejemplos que se acompanan.
COMPUESTOS
[0077] En sus muchas realizaciones, la invencion esta dirigida a un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
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en donde:
Y y Z son cada uno independientemente -CH- o -N-, con la condicion de que al menos un miembro Y o Z sea -N-; M es 0-5;
R1 se selecciona cada uno independientemente de H, halo, -CN, -alquilo C1-6, -alquinilo Ci -6-haloalquilo C1-6, -tioalquilo Ci -6, -tiohaloalquilo Ci -6, alcoxi Ci -6, -alcoxi Ci -6, -SO2C1-6 alquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; o dos miembros R1 estan en carbonos adyacentes y tomados junto con los carbonos a los que estan unidos forman un sistema de anillo monodclico saturado o insaturado de 5-6 miembros que comprende uno o mas atomos de oxfgeno o nitrogeno, en donde el sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre halo, alquilo Ci -6, alcoxi Ci -6 y haloalcoxi C1 -C6; y en donde
(a) R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo, -CN, -OH, -alquilo Ci -6, -haloalquilo Ci -6, -alquenilo Ci -6, -CH2O-arilo, alcoxi Ci -6, -haloalcoxi Ci -6, -C(O)CH3. -CH (OH)(CF3), -(CR10R11)o-3NR12R13, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, en donde cada arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo esta opcionalmente sin sustituir o sustituido con un miembro cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en-CH3 y -OCH3 ;
R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, halo, -alquilo Ci -6, -haloalquilo-Ci -6 y-OH;
R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en-H, -alquilo Ci -6, -CO2-bencilo, -alquilo Ci -6 (arilo), -alquilo Ci -6 (heterocicloalquilo), arilo opcionalmente no sustituido o sustituido, -cicloalquilo C3-6, heterarilo y heterocicloalquilo;
o R12 y R13 se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o
(b) R3 es-H O-CH3. y
R4 es H, -Br, -alquilo Ci -6, -alquilen Ci -6, -C(O)CH3. -CH (OH) CF3. -CH2OCH2OCH3. fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido y-(CR10R11) 1-3NR12R13, R10 y R11 son cada uno independientemente H, -CH3 O-OH, y R12 y R13 son cada uno independientemente-H, -alquilo Ci -6, -CO2-bencilo, -CH(CH3)fenilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y opcionalmente sustituido heterocicloalquilo; o
(c) R3 se selecciona de-H, -CH (OCH3)2, -CH2O-fenilo, O-(CR10R11)i -3NR12R13. donde R10 y R11 son cada uno H, R12 es H O-alquilo Ci -6, R13 es seleccionado de fenilo, bencilo, (3-metiloxetano-3-ilo)metilo, (tetrahidrofurano-3-ilo)metilo o ciclopropilo (metilo), y
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, -OH, -alquilo Ci -6, -haloalquilo Ci -6, -alquenilo Ci -6, -CH2O-arilo, alcoxi Ci -6, -haloalcoxi Ci -6,(O)CH3. -CH (OHXCF3 ), -(CR10R11)o-3NR12R13. arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, en donde cada arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo esta opcionalmente sin sustituir o sustituido con un miembro cada uno seleccionado independientemente de la el grupo que consiste en-CH3 y -OCH3 , R10 y R11 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, -F, -alquilo Ci -6, -CF3 , y -OH; R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo Ci-6 , -CO2-bencilo, -alquilo Ci -6 (arilo), -alquilo Ci -6 (heterocicloalquilo), arilo opcionalmente no sustituido o sustituido, cicloalquilo C3-6, heteroarilo y heterocicloalquilo; o R12 y R13 se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un opcionalmente sustituido heterocicloalquilo; e Y es-N-.
[0078] En ciertas realizaciones, de Fórmula (I), Y es -N-.
[0079] En ciertas realizaciones, de Fórmula (I), Z es -N-.
[0080] En ciertas realizaciones, de Fórmula (I), Y y Z son-N-.
[0081] Algunas realizaciones estan dadas por compuestos de Fórmula (I) donde M es 1, 2, 3, 4 o 5,
[0082] Algunas realizaciones se dan por compuestos de Fórmula (I) donde M es 1, 2, 3 o 4,
[0083] Algunas realizaciones estan dadas por compuestos de Fórmula (I) donde M es 1,2 o 3.
[0084] En ciertas realizaciones, de Fórmula (I), M es 1,2, 3, 4 o 5 y R1 es cada uno independientemente H, -Br, -Cl, -F, -I, -CN, -alquilo C1-6, -alquinilo C1-6, -SCH3. -OCF3. -OCF2H, alcoxi C1-6, -SCF3. -SO2CH3 o 2-oxopirrolidina o pirazol.
[0085] En ciertas realizaciones de Fórmula (I), dos miembros R1 estan en carbonos adyacentes y tornados junto con los carbonos a los que estan unidos forman un anillo de 5 miembros fusionado seleccionado de 1-metilo-1H-pirazol o dioxolano.
[0086] En algunas de estas realizaciones, M es 1, 2, 3, 4 y R1 es cada uno independientemente H, -Cl, -F o alcoxi C1-6.
[0087] Algunas realizaciones estan dadas por compuestos de Fórmula (I) donde Y es -N-, R3 se selecciona de-H, -CH (OCH3 )2, -CH2O-fenilo, O-(CR10R11)1-3NR12R13. donde R10 y R11 son cada uno H, R12 es H O-alquilo C1.6 , R13 se selecciona entre fenilo, bencilo, (3-metiloxetano-3-ilo)metilo, (tetrahidrofurano-3-ilo)metilo o ciclopropilo(metilo).
[0088] En algunas de estas realizaciones, R4 es H O-CH3 y R3 es -(CR10R11)1-3NR12R13
[0089] Algunas realizaciones estan dadas por compuestos de Fórmula (I) donde R3 es -(CR10R11) NR12R13, R10 y R11 son cada uno independientemente H, -OH, O-CH3. y R12 y R13 se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo heterocicloalquilo seleccionado de morfolina, (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina, 4-(metilosulfonilo)piperazina-1-ilo o isoindolina-2-ilo.
[0090] En algunas de estas realizaciones, R3 es -(CR10R11)1-2NR12R13, R10 y R11 son cada uno independientemente H, -OH, O-CH3. y R12 y R13 se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterocicloalquilo seleccionado de morfolina, (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina o 4-(metilosulfonilo) piperazina-1-ilo.
[0091] En ciertas realizaciones, de Fórmula (I), R3 es H O-CH3 y R4 es -(CR10R11)1 -3NR12R13
[0092] En ciertas realizaciones, de Fórmula (I), R3 es -H, -CH3. R4 es H, -Br, -alquilo C1-6, -alquilen C1-6, -C(O)CH3 , -CH (OH) CF3. -CH2OCH2OCH3. fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido y -(CR10R11)1-3 NR12R13, R10 y R11 son cada uno independientemente H, -CH3. O-OH, y R12 y R13 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, -CO2-bencilo, -CH(CH3)fenilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.
[0093] En algunas de estas realizaciones, R3 es -H, -CH3. R4 es -(CR10R11)1 -3NR12R13, R10 y R11 son cada uno independientemente-H, -F, -CH3 , -CF3. O-OH, y R12 y R13 se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo heterocicloalquilo seleccionado de (2R,5R)-2,5-dimetilmorfolina, (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina, (2S,5S)-2,5-dimetilmorfolina, (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina, (3S, 5R)-2-metoxietilo)piperazina, (4-((tetrahidrofurano-3-ilo)metilo)piperazina), 1,4-oxazepano, 1-metilo-8-oxa-1,2-diazaespiro[4,5]decano, 2,2-dimetilmorfolina, 2,5-dimetilmorfolina, 2-etilmorfolina, 2-metilmorfolina, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, 3-(dimetilamino)pirrolidina, 3,3-dimetilmorfolina, 3,5-dimetilpiperazina, 3-HIDROXIazazididina, 3-metilo-6-oxopiridazina-1(6H)-ilo, 3-metilmorfolina, 4-(2,2,2-trifluoroacetilo)piperazina, 4-(metilosulfonilo)piperazina, 4-(propano-2-ilo)piperazina, 4-(tetrahidrofurano-3-carbonilo)piperazina, 4-acetilo-1,4-diazepano, 4-ciclopropilpiperazina, 4-metoxipiperidina, 4-metilo-1,4-diazepano, 4-metilo-piperazina, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2.1] octano, isoindolina, morfolina, N,N-dimetilpiperazina-1-sulfonamida, piperazina, piperidina, tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazina-3(5H)-ona y tiomorfolina.
[0094] En algunas de estas realizaciones, R4 es morfolinometilo, (3-metilmorfolino)metilo, (2,6-dimetilmorfolino)metilo, ((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo, ((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina-4-ilo)metilo, (4-(metilosulfonilo)piperazina-1-ilo)metilo, 1-hidroxi-2-morfolinoetilo, 2-((2S,6R)-2, 6-dimetilmorfolino)-1-hidroxietilo, y R3 es H O-CH3 ,
[0095] En ciertas realizaciones, un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (I), se selecciona del grupo que consiste en:
(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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Compuestos etiquetados isotopicamente
[0096] La invencion tambien incluye compuestos marcados isotopicamente, que son identicos a los enumerados en la Fórmula I, pero por el hecho de que uno o mas atomos estan reemplazados por un atomo que tiene una masa atomica o un numero de masa diferente de la masa atomica o masa Numero generalmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse a los compuestos de la invencion incluyen isotopos de carbono, cloro, fluor, hidrogeno, yodo, nitrogeno, ox^geno, fosforo, azufre y tecnecio, incluyendo 11C, 13C, 14C, 36C, 18F, 2H, 3H, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S y 99mTc. Los compuestos de la presente invencion (y los derivados de tales compuestos, tales como sales y profarmacos farmaceuticamente aceptables) que contienen los isotopos mencionados anteriormente u otros isotopos de otros atomos estan dentro del alcance de la divulgacion.
[0097] Los compuestos marcados con isotopos de la presente invencion son utiles en la distribucion de tejidos de farmacos y sustratos y en ensayos de ocupacion de dianas. Por ejemplo, los compuestos marcados con isotopos son particularmente utiles en SPECT (tomograffa computarizada de emision de fotones individuales) y en PET (tomograffa por emision de positrones), como se explica mas adelante en este documento.
Derivados
[0098] La presente divulgacion tambien proporciona derivados de un compuesto de Fórmula (I), que incluye, pero no se limita a, una sal, solvato, conformador o forma cristalina/polimorfo. En un aspecto espedfico, la presente invencion proporciona una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I).
Sales
[0099] Por consiguiente, en una realización, la invencion incluye sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos representados por la Fórmula (I), y metodos que usan tales sales.
[0100] Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, borato, nitrato, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propioslatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metano-sulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, vesilato, mesilato y mandelatos.
[0101] Cuando el compuesto de Fórmula (I) contiene un nitrogeno basico, la sal farmaceuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier metodo adecuado disponible en la tecnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorganico, como el ácido clortffdrico., ácido bromtffdrico, ácido sulfurico, ácido sulfamico, ácido nftrico, ácido borico, ácido fosforico y similares, o con un ácido organico, como ácido acetico, ácido fenilacetico, ácido propionico, ácido estearico, ácido lactico, ácido ascorbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetionico, ácido succmico, ácido valerico, ácido fumarico, ácido malonico, ácido piruvico, ácido oxalico, ácido glicolico, ácido salidlico, ácido oleico, ácido palmttico, ácido laurico, un ácido piranosidflico, tal como ácido glucuronico o ácido galacturonico, un ácido alfa-hidroxi, como el ácido mandelico, ácido cftrico o ácido tartarico, un aminoácido, como el ácido aspartico, ácido glutarico o ácido glutamico, un ácido aromatico, como el ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico, o ácido cinamico, ácido sulfonico, como el ácido laurilsulfonico, ácido ptoluensulfonico, ácido metanosulfonico, ácido etanosulfonico, cualquier mezcla compatible de ácidos como los que se dan como ejemplos en este documento, y cualquier otro ácido y mezcla de los mismos que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario de habilidad en esta tecnologfa.
[0102] Cuando el compuesto de Fórmula (I) es un ácido, tal como un ácido carboxflico o ácido sulfonico, la sal farmaceuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier metodo adecuado, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base inorganica u organica, como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidroxido de metal alcalino, hidroxido de metal alcalinoterreo, cualquier mezcla compatible de bases como las que se dan como ejemplos en el presente documento, y cualquier otra base y mezcla de los mismos que se consideren como equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario de habilidad en esta tecnologfa. Ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales organicas derivadas de amino ácidos, tales como N-metilo-O-glucamina, lisina, colina, glicina y arginina, amomaco, carbonatos, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas dclicas, tales como como trometamina, bencilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorganicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
Solvatos
[0103] En otras realizaciones, la invencion proporciona un solvato de un compuesto de Fórmula (I), y el uso de tales solvatos en los metodos de la presente invencion. Ciertos compuestos de Fórmula (I) o sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) pueden obtenerse como solvatos. En algunas realizaciones, el disolvente es agua y los solvatos son hidratos.
[0104] Mas particularmente, los solvatos incluyen aquellos formados a partir de la interaccion o los complejos de los compuestos de la invencion con uno o mas solventes, ya sea en solucion o en forma solida o cristalina. Dichas moleculas de disolvente son aquellas usadas comunmente en la tecnica farmaceutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol, etilenglicol y similares. Se pueden usar otros solventes como solvatos intermedios en la preparacion de solvatos mas deseables, tales como MeOH, Metilo f-butilo eter, EtOAc, (S)-propilenglicol, (R)-propilenglicol, 1,4-butinodiol. y similares. Los hidratos incluyen compuestos formados por una incorporacion de una o mas moleculas de agua.
Conformadores y formas cristalinas/polimorfos
[0105] En otras realizaciones, la invencion proporciona formas conformadoras y cristalinas de un compuesto de Fórmula (I), y el uso de estos derivados en los metodos de la presente invencion. Un conformador es una estructura que es un isomero conformacional. La isomena conformacional es el fenomeno de las moleculas con la misma formula estructural pero con diferentes conformaciones (conformadores) de atomos en torno a un enlace giratorio.
[0106] Un polimorfo es una composicion que tiene la misma formula qmmica, pero un estado solido o estructura cristalina diferente. En ciertas realizaciones de la invencion, los compuestos de Fórmula (I) se obtuvieron en forma cristalina. Ademas, ciertas formas cristalinas de compuestos de Fórmula (I) o sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) se pueden obtener como co-cristales. En otras realizaciones mas, los compuestos de Fórmula (I) se pueden obtener en una de varias formas polimorficas, como una mezcla de formas cristalinas, como una forma polimorfica, o como una forma amorfa.
Profarmacos
[0107] La presente divulgacion tambien se refiere a profarmacos de los compuestos de Fórmula (I), y al uso de tales profarmacos farmaceuticamente aceptables en metodos descritos en el presente documento, particularmente metodos terapeuticos. Los profarmacos ejemplares incluyen compuestos que tienen un residuo de amino ácido, o una cadena polipeptfdica de dos o mas (p. ej., dos, tres o cuatro) residuos de amino ácidos, unidos covalentemente a traves de un enlace amida o ester a un amino libre, hidroxi o grupo de ácido carboxflico de un compuesto de Fórmula (I). Los ejemplos de residuos de amino ácidos incluyen los veinte amino ácidos naturales, comunmente designados por sfmbolos de tres letras, asf como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilisididina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutmco, citrocina homocistema, homoserina, ornitina y metionina sulfona.
[0108] Se pueden producir tipos adicionales de profarmacos, por ejemplo, derivando grupos carboxilo libres de estructuras de Fórmula (I) como amidas o esteres alqmlicos. Los ejemplos de amidas incluyen las derivadas de amomaco, alquilo C1-6 aminas primarias y di(alquilo C1-6)aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen restos de anillo heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros. Los ejemplos de amidas incluyen aquellos que se derivan de amomaco, aminas primarias de alquilo C1-3 y di(alquilo Ci-2)aminas. Los ejemplos de esteres de la invencion incluyen alquilo C1-6, cicloalquilo C1-6, fenilo y esteres fenilo (alquilo C1-6). Los esteres preferidos incluyen esteres metilicos. Los profarmacos tambien se pueden preparar derivatizando grupos hidroxi libres usando grupos que incluyen hemisuccinatos, esteres de fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximatiloxicarbonilos, siguiendo procedimientos tales como los descritos en Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130.
[0109] Los derivados de carbamato de los grupos hidroxi y amino tambien pueden producir profarmacos. Los derivados de carbonato, los esteres de sulfonato y los esteres de sulfato de los grupos hidroxi tambien pueden proporcionar profarmacos. Derivatizacion de grupos hidroxi como eteres (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo, en donde el grupo acilo puede ser un ester alqrnlico, opcionalmente sustituido con una o mas funcionalidades de eter, amina o ácido carboxflico, o donde el grupo acilo es un ester de amino ácido como se describe anteriormente, tambien es util para producir profarmacos. Los profarmacos de este tipo pueden prepararse como se describe en Robinson et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 10-18. Las aminas libres tambien se pueden derivar en amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos de profarmacos pueden incorporar grupos que incluyen funcionalidades de eter, amina y ácido carboxflico.
[0110] Los profarmacos pueden determinarse usando tecnicas de rutina conocidas o disponibles en la tecnica (p. ej., Bundgard (ed.), 1985, Design of prodrugs, Elsevier; Krogsgaard-Larsen et al., (Eds.), 1991, Design and Application of Prodrugs, Harwood Academic Publishers).
Metabolitos
[0111] La presente descripcion tambien se refiere a un metabolito de un compuesto de Fórmula (I), como se define en el presente documento, y sales del mismo. La presente divulgacion se refiere ademas al uso de dichos metabolitos, y sales de los mismos, en los metodos descritos en el presente documento, incluidos los metodos terapeuticos.
[0112] Los metabolitos de un compuesto pueden determinarse utilizando tecnicas de rutina conocidas o disponibles en la tecnica. Por ejemplo, los metabolitos aislados pueden producirse enzimaticamente y sinteticamente (p. ej., Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86, 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; y Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-231).
COMPOSICIONES
[0113] En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se usan, solos o en combinacion con uno o mas ingredientes activos adicionales, para formular composiciones farmaceuticas. Una composicion farmaceutica de la invencion comprende: (a) una cantidad eficaz de al menos un agente activo de acuerdo con la invencion; y (b) un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Fórmulaciones y Administracion
[0114] Se encuentran disponibles numerosas referencias estandar que describen procedimientos para preparar diversas formulaciones adecuadas para administrar los compuestos de acuerdo con la invencion. Los ejemplos de formulaciones y preparaciones potenciales estan contenidos, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (edicion actual); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman y Schwartz, editores), edicion actual, publicada por Marcel Dekker, Inc., asf como Remington's Pharmaceutical Sciences (Osol, ed.), 1980, 1553-1593.
[0115] Se puede emplear cualquier via de administracion adecuada para proporcionar a un animal, especialmente a un humano, una dosificacion eficaz de un compuesto de la presente invencion. Por ejemplo, se pueden emplear formas orales, rectales, topicas, parenterales, oculares, pulmonares, nasales y similares. Las formas de dosificacion incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, capsulas, cremas, unguentos, aerosoles y similares.
[0116] Los vehfculos, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la tecnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polfmeros solubles en agua y/o hinchables, materiales hidrofilos o hidrofobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehfculo, diluyente o excipiente particular utilizado dependera de los medios y el proposito para los cuales se aplica el compuesto de la presente invencion. Los disolventes generalmente se seleccionan en base a los disolventes reconocidos por los expertos en la tecnica como seguros (GRAS) para ser administrados a un animal. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no toxicos como el agua y otros disolventes no toxicos que son solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (p. ej., PEG400, PEG300), etc. y mezclas de los mismos. Las formulaciones tambien pueden incluir uno o mas tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspension, conservantes, antioxidantes, agentes opacantes, deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes y otros aditivos para proporcionar una elegante presentacion del farmaco (es decir, un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo) o ayuda en la fabricacion del producto farmaceutico (es decir, medicamento).
[0117] Las formulaciones pueden prepararse usando procedimientos convencionales de disolucion y mezcla. Por ejemplo, la sustancia farmacologica a granel (es decir, un compuesto de la presente invencion o una forma estabilizada del compuesto (p. ej., complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de complejacion conocido)) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o mas de los excipientes descritos anteriormente. El compuesto de la presente invencion se formula tfpicamente en formas de dosificacion farmaceutica para proporcionar una dosificacion del farmaco facilmente controlable y apropiada.
[0118] La composicion farmaceutica (o formulacion) para aplicacion puede envasarse de diversas maneras, dependiendo del metodo utilizado para administrar el farmaco. En general, un artfculo para su distribucion incluye un recipiente que ha depositado en el la formulacion farmaceutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la tecnica e incluyen materiales tales como botellas (plastico y vidrio), sobres, ampollas, bolsas de plastico, cilindros metalicos y similares. El contenedor tambien puede incluir un ensamblaje a prueba de manipulaciones para evitar el acceso indiscreto al contenido del paquete. Ademas, el contenedor ha depositado en el una etiqueta que describe el contenido del contenedor. La etiqueta tambien puede incluir advertencias apropiadas.
[0119] Los presentes compuestos pueden administrarse sistemicamente, por ejemplo, por via oral, en combinacion con un vetnculo farmaceutico aceptable tal como un diluyente inerte o un portador comestible asimilable. Pueden estar encerrados en capsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, pueden comprimirse en tabletas o pueden incorporarse directamente a los alimentos de la dieta del paciente. Para la administracion terapeutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o mas excipientes y usarse en forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, capsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Dichas composiciones y preparaciones deben contener al menos un 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variarse y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 a aproximadamente 60% del peso de una forma de dosificacion unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapeuticamente utiles es tal que se obtendra un nivel de dosificacion eficaz.
[0120] Los comprimidos, trociscos, pfldoras, capsulas y similares tambien pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales como goma de tragacanto, goma arabiga, almidon de mafz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicalcico; un agente desintegrante tal como almidon de mafz, almidon de patata, ácido algmico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y se puede agregar un agente edulcorante como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un agente saborizante como menta, aceite de gaulteria o saborizante de cereza. Cuando la forma de dosificacion unitaria es una capsula, puede contener, ademas de los materiales del tipo anterior, un portador lfquido, como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Varios otros materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma ffsica de la forma de dosificacion unitaria solida. Por ejemplo, las tabletas, pfldoras o capsulas pueden estar recubiertas con gelatina, cera, laca o azucar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, Metilo y propilparabenos como conservantes, un tinte y saborizante como el sabor a cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado en la preparacion de cualquier forma de dosificacion unitaria debe ser farmaceuticamente aceptable y sustancialmente no toxico en las cantidades empleadas. Ademas, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y dispositivos de liberacion sostenida.
[0121] El compuesto activo tambien puede administrarse por via intravenosa o intraperitoneal por infusion o inyeccion. Las soluciones del compuesto activo o sus sales se pueden preparar en agua, opcionalmente mezclada con un surfactante no toxico. Las dispersiones tambien se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles lfquidos, triacetina y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
[0122] Las formas de dosificacion farmaceutica adecuadas para inyeccion o infusion pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas esteriles o polvos esteriles que comprenden el ingrediente activo que se adaptan para la preparacion extemporanea de soluciones o dispersiones esteriles inyectables o infundibles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificacion final debe ser esteril, fluida y estable en las condiciones de fabricacion y almacenamiento. El vetnculo o vetnculo lfquido puede ser un medio de dispersion solvente o lfquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (p. ej., glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles lfquidos y similares), aceites vegetales, esteres de glicerilo no toxicos y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante la formacion de liposomas, mediante el mantenimiento del tamano de partfcula requerido en el caso de dispersiones o mediante el uso de surfactantes. La prevencion de la accion de los microorganismos puede ser provocada por diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sorbico, timerosal y similares. En muchos casos, sera preferible incluir agentes isotonicos, por ejemplo, azucares, tampones o cloruro de sodio. La absorcion prolongada de las composiciones inyectables se puede lograr mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorcion, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
[0123] Las soluciones inyectables esteriles se preparan tipicamente incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con una variedad de los otros ingredientes enumerados anteriormente, segun sea necesario, seguido de esterilizacion por filtro. En el caso de polvos esteriles para la preparacion de soluciones inyectables esteriles, los metodos comunes de preparacion son el secado al vado y las tecnicas de liofilizacion, que producen un polvo del ingrediente activo mas cualquier ingrediente adicional deseado presente en las soluciones filtradas previamente esteriles.
[0124] Para la administracion topica, los presentes compuestos pueden aplicarse en forma pura, es decir, cuando son lfquidos. Sin embargo, generalmente sera deseable administrarlos en la piel como composiciones o formulaciones, en combinacion con un vedculo dermatologicamente aceptable, que puede ser un solido o un lfquido.
[0125] Los veldculos solidos utiles incluyen solidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sflice, alumina y similares. Los vedculos lfquidos utiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol, en las cuales los presentes compuestos pueden disolverse o dispersarse a niveles efectivos, opcionalmente con la ayuda de surfactantes no toxicos. Se pueden agregar adyuvantes tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones lfquidas resultantes se pueden aplicar desde almohadillas absorbentes, se pueden usar para impregnar vendajes y otros apositos, o se pueden rociar sobre el area afectada utilizando pulverizadores de tipo bomba o aerosoles.
[0126] Tambien pueden emplearse espesantes tales como polfmeros sinteticos, ácidos grasos, sales y esteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados con vedculos lfquidos para formar pastas, geles, pomadas, jabones y similares para untar, para aplicacion directamente a la piel del usuario.
Dosificaciones
[0127] Las dosis utiles de los compuestos de Fórmula (I) se pueden determinar comparando su actividad in vitro y actividad in vivo en modelos animales. Los metodos para la extrapolacion de dosis eficaces en ratones y otros animales a seres humanos son conocidos en la tecnica. Las dosis utiles de los compuestos de formula I se pueden determinar comparando su actividad in vitro y la actividad in vivo en modelos animales. Los metodos para la extrapolacion de dosis eficaces en ratones y otros animales a seres humanos son conocidos en la tecnica (p. ej., Patente de EE.UU. N° 4.938.949).
[0128] Los expertos en la tecnica pueden determinar las dosis optimas para ser administradas en los metodos terapeuticos de la presente invencion y dependeran de multiples factores, incluida la composicion particular en uso, la resistencia de la preparacion, el modo y el tiempo de administracion, y el avance de la enfermedad o condicion. Los factores adicionales pueden incluir caractensticas del sujeto que se esta tratando, como la edad, el peso, el sexo y la dieta.
[0129] En general, sin embargo, una dosis adecuada estara en el rango de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg, mas espedficamente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg, como 10 a aproximadamente 75 mg/kg de cuerpo. peso por dfa, de 3 a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por dfa, de 0,5 a 90 mg/kgMa, o de 1 a 60 mg/kg/dfa (o cualquier otro valor o rango de valores). El compuesto se administra convenientemente en una forma de dosificacion unitaria; por ejemplo, que contiene aproximadamente 1 a 1000 mg, en particular aproximadamente 10 a 750 mg, y mas particularmente, aproximadamente 50 a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificacion unitaria.
[0130] Preferiblemente, el ingrediente activo debe administrarse para alcanzar concentraciones plasmaticas maximas del compuesto activo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 75 pM, preferiblemente, aproximadamente 1 a 50 pM, y mas preferiblemente, aproximadamente 2 a aproximadamente 30 pM. Esto se puede lograr, por ejemplo, mediante la inyeccion intravenosa de una solucion de 0,05 a 5% del ingrediente activo, opcionalmente en solucion salina, o administrado por via oral como un bolo que contiene aproximadamente 1 a 100 mg del ingrediente activo. Los niveles en sangre deseables se pueden mantener mediante una infusion continua para proporcionar alrededor de 0,01 a 5,0 mg/kg/h o mediante infusiones intermitentes que contienen alrededor de 0,4 a 15 mg/kg del ingrediente activo.
[0131] La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una sola dosis o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o mas subdosis por dfa. La sub dosis misma se puede dividir adicionalmente, por ejemplo, en varias administraciones temporalmente distintas utilizadas de acuerdo con las composiciones y metodos de la presente invencion.
[0132] Las cantidades o dosis efectivas de los agentes activos de la presente invencion se pueden determinar mediante metodos de rutina tales como modelos, estudios de aumento de la dosis o ensayos cffnicos, y teniendo en cuenta factores de rutina, por ejemplo, el modo o la via de administracion o la administracion de farmacos, la farmacocinetica del agente, la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o afeccion, la terapia previa o en curso del sujeto, el estado de salud del sujeto y la respuesta a los medicamentos, y el criterio del medico que lo trata. Dichas composiciones y preparaciones deben contener al menos un 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, variar y convenientemente puede estar entre el 2 y aproximadamente el 60% del peso de una forma de dosificacion unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en dicha composicion terapeuticamente util es tal que se obtendra un nivel de dosificacion eficaz. Una dosis ejemplar esta en el rango de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 200 mg de agente activo por kg de peso corporal del sujeto por dfa, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kgMa, o de aproximadamente 1 a 35 mg/kgMa, o alrededor de 0,1 a 10 mg/kgMa en unidades de dosis unicas o divididas (p. ej., BID, TID, QID). Para un humano de 70 kg, un intervalo ilustrativo para una cantidad de dosis adecuada es de 1 a 200 mgMa, o de 5 a 50 mgMa.
Metodos y usos
Usos de compuestos etiquetados isotopicamente
[0133] En un aspecto, la presente invencion proporciona compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion para uso en: (i) estudios metabolicos (preferiblemente con 14C), estudios de reaccion cinetica (con, por ejemplo, 2H o 3H); (ii) tecnicas de deteccion o imagenologfa [como la tomograffa por emision de positrones (PET) o la tomograffa computarizada por emision de foton unico (SPECT)], incluidos los ensayos de distribucion de tejidos o sustratos en tejidos; o (iii) en el tratamiento radioactivo de pacientes.
[0134] Los compuestos marcados con isotopos de la invencion de los mismos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuacion sustituyendo un reactivo marcado con isotopos facilmente disponibles por un reactivo no marcado con isotopos. Un compuesto marcado con 18F o 11C puede ser particularmente preferido para PET, y un compuesto marcado con I123 puede ser particularmente preferido para estudios de SPECT. La sustitucion adicional con isotopos mas pesados como el deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas que resultan de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, un aumento de la vida media in vivo o requisitos de dosificacion reducidos.
Metodos terapeuticos
Generalmente
[0135] La presente invencion proporciona compuestos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos para uso en metodos de tratamiento de una enfermedad, afeccion o trastorno en un animal mediante la inhibicion de PDE1, y mas espedficamente, PDE1B. Los metodos generalmente comprenden la etapa de administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente del mismo, a un paciente que lo necesite para tratar el trastorno o enfermedad. Tambien se describe el uso de un compuesto como se describe en el presente documento en la fabricacion de un medicamento para tratar una enfermedad, afeccion o trastorno mediante la inhibicion de la PDE1, y espedficamente de la PDE1B.
[0136] Las indicaciones relacionadas con la PDE1 que pueden tratarse con compuestos y composiciones de la presente invencion incluyen, entre otros, trastornos del sistema nervioso, trastornos cardiovasculares, enfermedades metabolicas, enfermedades gastrointestinales y hepaticas, trastornos de cancer, trastornos hematologicos, trastornos pulmonares y enfermedades vasculares, trastornos neurologicos y trastornos urologicos.
[0137] Las indicaciones relacionadas con PDE1 tambien abarcan enfermedades (p. ej., enfermedad de Parkinson o adiccion a la cocama) que incluyen vfas de senalizacion aberrantes o desreguladas mediadas por PDE1 (p. ej., enfermedad de Parkinson o adiccion a la cocama), y mas espedficamente, PDE1B. Tales vfas de senalizacion relacionadas con la PDE1, preferiblemente en el sistema nervioso, incluyen, pero no se limitan a, aquellas que involucran oxido mtrico, peptidos natriureticos (p. ej., ANP, BNP, CNP), dopamina, noradrenalina, neurotensina, colecistocinina (CCK), peptido intestinal vasoactivo (VIP), serotonina, glutamato (p. ej., receptor de NMDA, receptor de AMPA), GABA, acetilcolina, adenosina (p. ej., receptor de A2A), canabinoides, peptidos natriureticos (p. ej., ANP, BNP, CNP) y endorfinas. Por consiguiente, los compuestos de la presente invencion son utiles para tratar trastornos que incluyen una via de senalizacion aberrante o desregulada mediada por PDE1, y espedficamente, PDE1B. En un aspecto espedfico, son utiles en el tratamiento de trastornos caracterizados por alteraciones en la senalizacion de la dopamina. Ver, por ejemplo, Nishi y Snyder, 2010, J Pharmacol. Sci.114, 6-16.
Trastornos del SNC
[0138] La presente invencion incluye un compuesto o composicion en el presente documento para uso en un metodo para tratar un trastorno del SNC, que comprende la administracion de una cantidad eficaz del compuesto o composicion a un paciente que lo necesite. Mas espedficamente, un compuesto o composicion de la presente invencion se puede usar en un metodo para tratar un deterioro cognitivo asociado con un trastorno del SNC.
[0139] Los trastornos del SNC dentro del alcance de la presente invencion incluyen, entre otros, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, el trastorno por deficit de atencion (ADD), el trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (TDAH), los trastornos neurodegenerativos, los trastornos neurodegenerativos y la enfermedad de Tourette. Smdrome, trastornos de tic, enfermedad de Lesch-Nyano, dolor, distomas, abuso de sustancias o drogas, smdrome de alcoholismo fetal, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, depresion, trastorno afectivo, trastorno mamaco-depresivo, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de la alimentacion, trastorno de panico, trastorno de ansiedad, migrana, mioclono, smdrome premenstrual, smdrome de estres postraumatico, smdrome carcinoide, apoplejfa, epilepsia, trastorno del sueno o del ritmo circadiano, trastorno sexual, trastorno de estres, hipertension y canceres del sistema nervioso.
[0140] En realizaciones espedficas, el trastorno del SNC es la enfermedad de Huntington, la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia, el deterioro cognitivo leve y el TDAH.
[0141] En otras realizaciones, el trastorno del SNC es el abuso de sustancias o drogas, o el smdrome del alcoholismo fetal.
[0142] En un aspecto, los compuestos de la presente invencion son utiles para mejorar la plasticidad neuronal, una propiedad esencial del cerebro que esta alterada en numerosos trastornos del SNC. Al inhibir la actividad de PDE1, los compuestos de la presente invencion pueden mejorar los niveles de Ca2+ y cAMP/cGMP, desencadenando una cascada de senalizacion que finalmente activa los factores de transcripcion, incluida la protema de union al elemento sensible al AMPc (CREB). La activacion de CREB puede aumentar la expresion de los genes relacionados con la plasticidad neuronal, los factores neurotroficas y las moleculas neuroprotectoras, que a su vez pueden promover los cambios funcionales y morfologicos necesarios para que se produzca la plasticidad neuronal. (Vease, por ejemplo, Tully et al., 2003. Nat. Rev. Drug. Discov. 2, 267-277; Alberini, 2009, Fisiol. Rev. 89, 121-145.
[0143] Mas generalmente, las vfas de senalizacion de nucleotidos dclicos, incluidas las que implican PDE1, son reguladores cnticos de la funcion neural y la plasticidad, y se han implicado alteraciones en estas vfas en diversos trastornos del cerebro. Por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer, hay evidencia de que la acumulacion de la protema p-amiloide disminuye la fosforilacion de CREB, lo que resulta en deficits cognitivos. Vitolo et al., 2002, Proc. Natl Acad Sci. EE.UU.. 99, 13217-13221. De hecho, los metodos farmacologicos para aumentar los niveles de cAMP pueden restaurar la plasticidad neuronal y la LTP en los modelos de Alzheimer. Vitolo et al., 2002, Proc. Natl Acad Sci. EE.UU.. 99, 13217-13221. De manera similar, se sabe que la senalizacion intracelular de dopamina D1 y varios receptores de serotonina, que se senalizan a traves de nucleotidos dclicos, es defectuosa en diversos trastornos, como depresion, esquizofrenia y trastornos cognitivos. Ademas, los niveles alterados de cAMP/cGMP estan asociados con la enfermedad de Parkinson, y la actividad de PDE1B se incrementa en un modelo de Parkinson. Sancesario et al., 2004, Eur. J. Neurosci. 20, 989-1000). Ademas, la elevacion cronica de los niveles de calcio (que se ha relacionado con la muerte celular) esta implicada en la enfermedad de Alzheimer, asf como en otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. Debido a que la senalizacion de calcio puede regular la funcion de PDE1, los inhibidores de la presente invencion son utiles para tratar tales trastornos.
Deficiencias cognitivas
[0144] En dertas realizaciones, los compuestos y composiciones de la presente invencion se usan en metodos para tratar un deterioro cognitivo asociado a un trastorno neurologico. A los efectos de la presente invencion, el termino "deterioro cognitivo" se usa indistintamente con "trastorno cognitivo", "disfuncion cognitiva", "deficit cognitivo" y "discapacidad cognitiva" en esta solicitud, y se considera que todos cubren indicaciones terapeuticas similares.
[0145] En realizaciones espedficas, la invencion proporciona diversos metodos que se basan en el uso de compuestos y composiciones de la presente invencion para tratar un deficit cognitivo asociado con un trastorno del SNC, tal como un deterioro cognitivo que afecta la formacion de la memoria. En otro aspecto, un compuesto o composicion de la presente invencion se administra con un protocolo de entrenamiento cognitivo para tratar un trastorno cognitivo. En un aspecto espedfico, el deficit cognitivo esta asociado con un trastorno del SNC seleccionado de uno o mas del grupo que comprende demencias y trastornos neurodegenerativos, enfermedades progresivas del SNC, trastornos psiquiatricos, trastornos del desarrollo y geneticos, trastornos de la memoria asociados con la edad y discapacidades para el aprendizaje.
[0146] Los trastornos cognitivos pueden afectar significativamente el funcionamiento social y laboral, afectando adversamente la autonomna y la calidad de vida del individuo afectado. Se estima que entre cuatro y cinco millones de estadounidenses (aproximadamente el 2% de todas las edades y el 15% de los mayores de 65 anos) tienen alguna forma y grado de deterioro cognitivo. Abrams et al., Merck Manual of Geriatrics, Whitehouse Station (NJ), Medical Services (1995).
[0147] Los trastornos cognitivos reflejan problemas en la cognicion, es decir, los procesos generales mediante los cuales se adquiere, retiene y utiliza el conocimiento. En consecuencia, los trastornos cognitivos pueden abarcar deficiencias en las funciones cognitivas tales como la concentracion, la percepcion, la atencion, el procesamiento de la informacion, el aprendizaje, la memoria y/o el lenguaje. Los trastornos cognitivos tambien pueden abarcar deficiencias en el aprendizaje psicomotor, que incluyen habilidades ffsicas, como el movimiento y la coordinacion; interrupciones en las habilidades motoras finas, como la capacidad para utilizar instrumentos o herramientas de precision; y deficits en las habilidades motoras gruesas, como las que se obtienen en la danza, el rendimiento musical o atletico.
[0148] Los trastornos cognitivos tambien pueden abarcar deficiencias en las funciones ejecutivas, que incluyen habilidades subyacentes a la planificacion y ejecucion de comportamientos orientados a objetivos. Tales habilidades incluyen flexibilidad, es decir, la capacidad de cambiar rapidamente al modo mental apropiado; anticipacion y prediccion basada en el reconocimiento de patrones; razonamiento y resolucion de problemas; toma de decisiones; memoria de trabajo, es decir, la capacidad de mantener y manipular informacion derivada interna (o externamente) en tiempo real; autorregulacion emocional, que incluye la capacidad de reconocer y manejar las emociones para un buen desempeno; secuenciacion, como la capacidad de diseccionar acciones complejas en unidades manejables y priorizarlas en el orden correcto; y la autoinhibicion, es decir, la capacidad de soportar la distraccion y los impulsos internos.
[0149] Los trastornos cognitivos ocurren comunmente en asociacion con trastornos del SNC (tambien denominados afecciones del SNC o enfermedades del SNC). Dichos trastornos del SNC incluyen, pero no se limitan a, las siguientes categonas (que no se excluyen mutuamente):
(1) demencias, como las asociadas con la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson; la enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, Creutzfeldt-Jakob, ELA, demencia del SIDA y otros trastornos neurodegenerativos; asf como las discapacidades cognitivas asociadas con enfermedades progresivas que afectan al sistema nervioso, como la esclerosis multiple.
(2) trastornos psiquiatricos, que incluyen trastornos afectivos (trastornos del estado de animo), como depresion y trastorno bipolar; trastornos psicoticos, como la esquizofrenia y el trastorno delirante; y trastornos neuroticos y de ansiedad, como fobias, trastornos de panico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad generalizada, trastornos de la alimentacion y trastorno de estres postraumatico;
(3) condiciones de desarrollo y geneticas que afectan la funcion cognitiva, como trastornos del espectro autista; trastornos del espectro alcoholico fetal (FASD); Smdrome de Rubinstein-Taybi, smdrome de Down y otras formas de retraso mental; y trastornos progresivos que afectan al sistema nervioso, como la esclerosis multiple;
(4) perdidas dependientes del trauma de las funciones cognitivas, tales como deficiencias en la memoria, el lenguaje o las habilidades motoras resultantes de un trauma cerebral; lesion craneal; trastornos cerebrovasculares, como apoplejfa, isquemia, hipoxia e infeccion viral (p. ej., encefalitis); excitotoxicidad; convulsiones y el abuso del alcohol;
(5) deficiencias de memoria asociadas con la edad, incluidas aquellas que afectan a pacientes en etapas tempranas de deterioro cognitivo, como en el deterioro cognitivo leve (MCI); y
(6) discapacidades de aprendizaje, como discapacidades de percepcion, dislexia y trastornos por deficit de atencion.
[0150] En algunos casos, los deterioros cognitivos pueden ser un resultado directo de un trastorno del SNC. Por ejemplo, las deficiencias en el habla y el lenguaje pueden ser el resultado directo de un derrame cerebral o lesion en la cabeza que dana las regiones del cerebro que controlan el habla y el lenguaje, como en la afasia.
[0151] En otros casos, las alteraciones cognitivas pueden asociarse con un smdrome de desarrollo complejo, trastorno del SNC o smdrome genetico. Por ejemplo, tales deficiencias incluyen deficiencias cognitivas asociadas con la esquizofrenia o la enfermedad de Parkinson, o deficiencias en el control ejecutivo que acompanan el autismo o el retraso mental.
[0152] En otros casos, tales alteraciones pueden ser el resultado de enfermedades progresivas que afectan la funcion del SNC, como la esclerosis multiple (EM). Alrededor de la mitad de los pacientes con EM experimentaran problemas con la funcion cognitiva, como pensamiento lento, disminucion de la concentracion y deterioro de la memoria. Tales problemas generalmente ocurren mas tarde en el curso de la EM, aunque en algunos casos ocurren mucho antes, si no en el inicio de la enfermedad.
Entrenamiento cognitivo aumentado
[0153] En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones de la presente invencion se administran junto con entrenamiento cognitivo para mejorar la eficiencia de dicho entrenamiento. La frase "en conjuncion" significa que un compuesto o composicion de la presente invencion mejora la funcion de la ruta CREB durante el entrenamiento cognitivo. Como se usa en este documento, el termino "entrenamiento cognitivo" es intercambiable con "protocolo de entrenamiento", "entrenamiento" y "protocolo de entrenamiento cognitivo".
Protocolos de entrenamiento
[0154] Los protocolos de entrenamiento cognitivo y los principios subyacentes son bien conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, la patente de EE.UU. N° 7.868.015 (y las referencias citadas en el mismo); Klingberg et al., 2005, J. Am. Acad Child. Adolesc Psychiatry 44, 177-186; Belleville et al., 2006, Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 22, 486-499; Jaeggi et al., 2008, Proc. Natl Acad Sci. EE.UU. 105, 6829-6833; Lustig et al., 2009, Neuropsychol. Rev.
19, 504-522; Parque y Reuter-Lorenz, 2009, Ann. Rev. Psych. 60, 173-196; Chein et al., 2010, Psychon. Toro. Rev.
17, 193-199; Klingberg, 2010, Trends Cogn. Sci. 14, 317-324; Owen et al., 2010, Nature 465, 775-778; Jaeggi et al., 2011, Proc. Natl Acad Sci. EE.UU. 108, 10081-10086.
[0155] Los protocolos de entrenamiento cognitivo se dirigen a numerosas dimensiones cognitivas, que incluyen la memoria, la concentracion y la atencion, la percepcion, el aprendizaje, la planificacion, la secuenciacion y la decision. Se pueden proporcionar a un sujeto uno o mas protocolos (o modulos) que subyacen a un programa de entrenamiento cognitivo.
[0156] En algunas realizaciones, los protocolos se pueden usar para tratar, o rehabilitar, deficiencias cognitivas en sujetos afectados. Dichos protocolos pueden ser restaurativos o correctivos, con la intencion de restablecer las habilidades y funciones cognitivas anteriores, o pueden centrarse en retrasar o ralentizar el deterioro cognitivo debido a una enfermedad neurologica. Otros protocolos pueden ser compensatorios, proporcionando un medio para adaptarse a un deficit cognitivo mediante la mejora de la funcion de los dominios cognitivos relacionados y no involucrados. En otras realizaciones, los protocolos se pueden usar para mejorar habilidades particulares o funciones cognitivas en individuos por lo demas sanos. Por ejemplo, un programa de entrenamiento cognitivo podna incluir modulos enfocados en retrasar o prevenir el deterioro cognitivo que normalmente acompana al envejecimiento; aqrn el programa esta disenado para mantener o mejorar la salud cognitiva.
[0157] En general, un protocolo de entrenamiento cognitivo (o modulo) comprende un conjunto de ejercicios distintos que pueden ser espedficos del proceso o basados en habilidades:
La capacitacion espedfica del proceso se enfoca en mejorar un dominio cognitivo particular, como la atencion, la memoria, el lenguaje o las funciones ejecutivas. Aqrn la diana del entrenamiento cognitivo es obtener una mejora general que se transfiera de las actividades entrenadas a las actividades no entrenadas asociadas con la misma funcion cognitiva o dominio. Por ejemplo, se puede usar un protocolo de entrenamiento cognitivo auditivo para tratar a un estudiante con problemas de atencion auditiva. Al final de la capacitacion, el estudiante debe mostrar una mejora generalizada en la atencion auditiva, manifestada por una mayor capacidad para atender y concentrarse en la informacion verbal presentada en la clase y, por lo tanto, recordar anotar y completar las tareas asignadas. De manera similar, un protocolo de entrenamiento cognitivo puede dirigirse a una funcion ejecutiva deteriorada en un sujeto autista, lo que evita que el sujeto realice instrucciones para completar una actividad, como preparar una comida, limpiar la habitacion o prepararse para ir a la escuela por la manana. El entrenamiento cognitivo le permite al sujeto enfocar su atencion y concentracion y, como resultado, completar la secuencia de tareas requeridas para tales actividades.
[0158] El entrenamiento cognitivo basado en habilidades esta dirigido a mejorar el rendimiento de una actividad o habilidad en particular. Aqrn la diana del entrenamiento cognitivo es obtener una mejora general en la habilidad o capacidad. Por ejemplo, un protocolo de entrenamiento puede enfocarse en aprender un nuevo idioma, tocar un instrumento musical o mejorar la memoria. Los diferentes ejercicios dentro de dicho protocolo se centraran en los componentes basicos que subyacen a la habilidad. Los modulos para aumentar la memoria, por ejemplo, pueden incluir tareas dirigidas al reconocimiento y uso de los hechos, y la adquisicion y comprension de reglas de conocimiento explfcito.
[0159] Algunos programas de rehabilitacion cognitiva pueden basarse en una estrategia unica (como el entrenamiento cognitivo asistido por computadora) que se dirige a una funcion cognitiva aislada o multiples funciones al mismo tiempo. Por ejemplo, el metodo de prueba CogState comprende una gama personalizable de tareas cognitivas computarizadas capaces de medir la lmea de base y el cambio en los dominios cognitivos subyacentes a la atencion, la memoria, la funcion ejecutiva, asf como el lenguaje y la cognicion socioemocional. Ver, por ejemplo, Yoshida et al., 2011, PloS ONA 6, e20469; Frederickson et al., 2010, Neuroepidemiology 34, 65-75.
Otros programas de rehabilitacion cognitiva pueden utilizar un enfoque integrado o interdisciplinario. Los programas de entrenamiento cognitivo pueden incluir juegos de computadora, dispositivos de juegos de mano, ejercicios interactivos y pueden emplear retroalimentacion y modelos adaptativos.
Agentes de aumento
[0160] El entrenamiento cognitivo generalmente requiere multiples sesiones de entrenamiento para lograr los beneficios deseados. Esto puede ser costoso y llevar mucho tiempo, lo que disuade al cumplimiento de los sujetos y la realizacion de beneficios del mundo real que perduran en el tiempo.
[0161] La eficiencia del entrenamiento cognitivo puede mejorarse administrando ciertos agentes (conocidos como agentes de aumento) junto con el entrenamiento cognitivo. Dichos agentes de aumento tienen la capacidad de mejorar la funcion de la ruta CREB. Mas particularmente, este metodo (conocido como entrenamiento cognitivo aumentado o ACT) puede disminuir el numero de sesiones de entrenamiento requeridas para mejorar el desempeno de una funcion cognitiva, en relacion con la mejora observada por el entrenamiento cognitivo solo. Ver, por ejemplo, US 7.868.015; US 7.947.731; US 2008/0051437.
[0162] En una realizacion particular, el metodo comprende los pasos de: (a) proporcionar entrenamiento cognitivo a un sujeto que necesita tratamiento de un deficit cognitivo en condiciones suficientes para producir una mejora en el desempeno de dicho animal de una funcion cognitiva cuyo deterioro se asocia con dicho deficit cognitivo; (b) administrar un compuesto o composicion de la presente invencion al animal junto con dicho entrenamiento cognitivo; repetir los pasos (a) y (b) una o mas veces; y (d) reducir el numero de sesiones de entrenamiento suficientes para producir la mejora en el rendimiento, en relacion con la mejora en el rendimiento producido por el entrenamiento cognitivo solo.
[0163] Mas generalmente, los compuestos y composiciones de la presente invencion se pueden usar junto con cualquier enfoque psicoterapeutico que pretende modular la funcion cognitiva en el cerebro, mejorando asf la eficacia de dicha terapia al reducir el numero de sesiones - y por lo tanto tiempo- necesario para obtener beneficios.
[0164] En un aspecto espedfico, el deficit cognitivo tratado por estos metodos es o incluye deterioro de la memoria, y mas particularmente, un defecto en la memoria a largo plazo. La memoria a largo plazo (LTM) generalmente comprende dos propiedades biologicas principales. Primero, la formacion de la memoria a largo plazo requiere la smtesis de nuevas protemas. En segundo lugar, implica la transcripcion que responde a AMPc y esta mediada a traves de los factores de transcripcion de la familia de protemas de union al elemento de respuesta-AMPc (CREB). Por consiguiente, en algunas realizaciones, los compuestos de la presente invencion son utiles para mejorar la formacion de la memoria en un animal, y mas particularmente, la memoria dependiente de la transcripcion.
Ensayos de comportamiento
[0165] Se dispone de numerosos ensayos de comportamiento para evaluar la capacidad de un compuesto candidato para mejorar la formacion de la memoria, incluidos los ensayos de condicionamiento contextual, de condicionamiento temporal y de reconocimiento de objetos. (Ver ejemplos biologicos). Otros ejemplos no limitativos de protocolos de entrenamiento apropiados para evaluar la memoria incluyen aquellos que incorporan o se relacionan con sesiones de entrenamiento multiples, sesiones de entrenamiento espaciadas, entrenamiento de miedo contextual con ensayos individuales o multiples, condicionamiento del miedo de rastreo con ensayos individuales o multiples, memoria contextual en general, memoria temporal, memoria espacial, memoria episodica, memoria de evitacion pasiva, memoria de evitacion activa, memoria de preferencia de alimentos, evitacion condicionada del gusto y memoria de reconocimiento social.
[0166] Los protocolos de entrenamiento tambien pueden usarse de acuerdo con la presente invencion como entenderan los expertos en la tecnica. Estos protocolos de entrenamiento pueden dirigirse hacia la evaluacion de, sin limitacion, la formacion de memoria o el rendimiento cognitivo dependiente de hipocampo, ampus, corteza y/o airugdala.
Trastornos cardiovasculares
[0167] Las enzimas PDE1 y los nucleotidos dclicos estan emergiendo como mediadores clave de los procesos patologicos que subyacen a muchos trastornos vasculares, como la hipertension y el infarto de miocardio. Por ejemplo, la PDE1 parece desempenar un papel en la regulacion de la hipertrofia de los cardiomiocitos a traves de un mecanismo que involucra interferencias entre el Ca2+ y la senalizacion de nucleotidos dclicos. Ver, por ejemplo, Miller et al., 2011, Basic Res. Cardiol. 106, 1023-1039; Miller et al, 2009, Circ. Res. 105, 956-964. Ademas, las enzimas PDE1 constituyen la mayona de la actividad hidrolftica de cAMP y cGMP en el miocardio humano, implicandolas en la regulacion de las vfas de senalizacion implicadas en la insuficiencia cardfaca.
[0168] Por consiguiente, la presente invencion incluye el uso de un compuesto o composicion en el presente documento en un metodo para tratar un trastorno cardiovascular, que comprende la administracion de una cantidad eficaz del compuesto o composicion a un paciente que lo necesite.
[0169] Las enfermedades cardiovasculares dentro del alcance de la presente invencion abarcan, pero no se limitan a, angina de pecho, enfermedad de la arteria coronaria, hipertension, insuficiencia ca^aca congestiva, infarto de miocardio, enfermedades isquemicas del corazon, arritmias auriculares y ventriculares, enfermedades vasculares hipertensivas, enfermedades vasculares perifericas y aterosclerosis.
[0170] En algunas realizaciones, los metodos para tratar un trastorno cardiovascular de acuerdo con la presente invencion comprenden aumentar la concentracion de cGMP, la concentracion de cAMP, o ambos, en cualquier parte del musculo cardfaco de un sujeto, el metodo comprende administrar al sujeto un compuesto o composicion descrita en el presente documento.
[0171] En otras realizaciones, los compuestos de la presente invencion pueden ser utiles para reducir la frecuencia cardfaca o la presion sangumea en un animal.
Trastornos renales
[0172] Los inhibidores de PDE1 son agentes terapeuticos emergentes para la enfermedad renal progresiva. Ver, por ejemplo, Cheng et al., 2007, Soc. Exp. Biol. Med. 232, 38-51. De acuerdo con estos hallazgos, estudios recientes indican que el cAMP y el cGMP regulan una variedad de vfas de senalizacion involucradas en el desarrollo y la progresion de la enfermedad renal, incluidas las vfas que modulan la mitogenesis, la inflamacion y la smtesis de matriz extracelular. Ver, por ejemplo, Wang et al., 2010, Kidney Int. 77. 129-140.
[0173] Por consiguiente, la presente invencion proporciona compuestos o composiciones para uso en metodos para tratar un trastorno renal, que comprenden administrar una cantidad eficaz del compuesto o composicion a un paciente que lo necesite. En un aspecto particular, el trastorno renal se selecciona de uno o mas del grupo que comprende estenosis de la arteria renal, pielonefritis, glomerulonefritis, tumores renales, enfermedad renal poliqrnstica, lesion al rinon y dano resultante de la radiacion del rinon.
Trastornos hematologicos
[0174] La PDE1B se expresa altamente en el sistema hematologico, incluidos los leucocitos (sangre periferica), las celulas estromales de la medula osea, las celulas CD33+ de la medula osea, las celulas CD34+ de la sangre del cordon umbilofilo, la sangre del cordon umbilofilo de los neutrofilos, la sangre periferica de los neutrofilos, el bazo, la cirrosis hepatica del bazo. Por consiguiente, la presente invencion incluye compuestos o composiciones para uso en metodos para tratar un trastorno hematologico, que comprende administrar un compuesto o composicion en el presente documento a un paciente que lo necesite. Las enfermedades hematologicas dentro del alcance de la presente invencion comprenden trastornos de la sangre y todos sus constituyentes, que incluyen, entre otros, anemias, trastornos mieloproliferativos, trastornos hemorragicos, leucopenia, trastornos eosinofilos, leucemias, linfomas, discrasias de celulas plasmaticas y trastornos de bazo.
Enfermedades gastrointestinales y hepaticas
[0175] La PDE1B muestra la expresion diferencial entre tejido del estomago enfermo (p. ej., canceroso) y sano, enfermo (p. ej., canceroso) versus tejido sano del Aeon, enfermo (cirrotico) versus hngado sano. Por consiguiente, la presente invencion incluye compuestos o composiciones para uso en metodos para tratar un trastorno gastrointestinal, que comprenden administrar un compuesto o composicion en el presente documento a un paciente que lo necesite. Las enfermedades gastrointestinales dentro del alcance de la presente invencion comprenden, pero no se limitan a, trastornos del esofago, estomago, duodeno, pancreas, intestino e hngado.
Trastornos del cancer
[0176] La PDE1B muestra una expresion alta en numerosos tejidos cancerosos, incluidos tumores del estomago, Aeon, ovario, mama y rinon, asf como expresion diferencial entre estomago, Aeon, pulmon, ovario, mama y rinon cancerosos y sanos. Por consiguiente, la presente invencion incluye compuestos o composiciones para uso en metodos para tratar un trastorno de cancer, que comprenden administrar un compuesto o composicion en el presente documento a un paciente que lo necesite. Los trastornos de cancer dentro del alcance de la presente invencion comprenden, pero no se limitan a, neoplasias, displasias, hiperplasias y neoplasias, que incluyen canceres del estomago, Aeon, ovario, mama y rinon.
Trastornos neurodegenerativos
[0177] La presente invencion proporciona un compuesto o composicion para usar en un metodo para tratar los efectos de lesiones o enfermedades que dan como resultado una degeneracion neuronal o un metodo para promover la neurogenesis o el desarrollo de neuritas. Estos metodos implican administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz. de un compuesto o composicion de la presente invencion. Se ha encontrado que los inhibidores de PDE1 de la presente invencion promueven el crecimiento de neuritas y la neurogenesis.
[0178] Alternativamente, al menos un compuesto de la presente invencion se usa para tratar celulas madre o celulas progenitoras neuronales antes de que las celulas se administren al paciente mediante implantacion en el sitio de la degeneracion neuronal. En algunas realizaciones, los metodos descritos en el presente documento implican la modulacion de la neurogenesis o el crecimiento de neuritas ex vivo con un compuesto tal que una composicion que contiene celulas madre neurales, celulas progenitoras neurales y/o celulas neurales diferenciadas puede administrarse posteriormente a un individuo para tratar una enfermedad o afeccion. En algunas realizaciones, el metodo de tratamiento comprende los pasos de poner en contacto una celula madre neural o una celula progenitora neural con uno o mas compuestos de la invencion para modular el crecimiento de neuritas y trasplantar las celulas en un paciente que lo necesita o recibe tratamiento. Los metodos para transplantar celulas madre y progenitoras son conocidos en la tecnica. En algunas realizaciones, los metodos descritos en el presente documento permiten el tratamiento de enfermedades o afecciones al reemplazar o reponer directamente las neuronas danadas o disfuncionales.
[0179] El metodo que promueve la neurogenesis esta involucrado en la renovacion celular en el sistema nervioso central (SNC) e incluye todos los tipos de celulas del SNC.
[0180] En una realización, los compuestos o composiciones de la presente invencion se usan para tratar lesiones primarias del sistema nervioso, por ejemplo, lesiones de cabeza cerrada y traumatismo cerrado, como las causadas por la participacion en deportes peligrosos, traumas penetrantes, como heridas de bala, accidente cerebrovascular hemorragico, accidente cerebrovascular isquemico, glaucoma, isquemia cerebral o danos causados por una cirugfa como la extirpacion del tumor o incluso pueden promover la regeneracion nerviosa para mejorar o acelerar la curacion de dichas lesiones o de enfermedades neurodegenerativas como las que se analizan a continuacion. Ademas, los compuestos o composiciones se pueden usar para tratar una enfermedad o trastorno que da como resultado un proceso degenerativo.
[0181] En otra realización, los compuestos o composiciones de la presente invencion se usan para inhibir la degeneracion secundaria que, de lo contrario, puede seguir a una lesion del sistema nervioso primario.
[0182] Los compuestos de la invencion se pueden usar para tratar diversas enfermedades o trastornos del sistema nervioso central o periferico, incluyendo neuropatfa diabetica, esclerosis lateral amiotrofica (ELA). Las lesiones de los nervios perifericos y las neuropatfas perifericas o localizadas, que incluyen, entre otras, porfiria, neuropatfa sensitiva aguda, neuropatfa ataxica cronica, complicaciones de diversos farmacos y toxinas, polineuropatfas amiloides, adrenomieloneuropatfa, neuropatfa axonal gigante, pueden tratarse con este metodo.
[0183] Ademas, los compuestos se pueden usar para tratamientos postoperatorios, como la extirpacion de tumores del SNC y otras formas de cirugfa en el SNC. Los compuestos tambien pueden usarse para el tratamiento del trauma de la medula espinal.
EJEMPLOS
[0184] La presente descripcion se ilustrara adicionalmente mediante los ejemplos.
EJEMPLOS PREPARATIVOS
[0185] Los compuestos ejemplares utiles en los metodos de la invencion se describiran ahora con referencia a los esquemas sinteticos ilustrativos para su preparacion general a continuacion y los ejemplos espedficos a continuacion.
Esquemas sinteticos
[0186] Un experto en la tecnica reconocera que, para obtener los diversos compuestos en el presente documento, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de modo que los sustituyentes finalmente deseados se lleven a cabo a traves del esquema de reaccion con o sin proteccion, segun sea apropiado para proporcionar el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda llevarse a traves del esquema de reaccion y reemplazarse segun sea apropiado con el sustituyente deseado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son las definidas anteriormente en referencia a la Fórmula (I). Las reacciones pueden realizarse entre -78° C y la temperatura de reflujo del disolvente. Las reacciones pueden calentarse empleando calentamiento convencional o calentamiento por microondas. Las reacciones tambien pueden llevarse a cabo en recipientes a presion sellados por encima de la temperatura de reflujo normal del disolvente.
Esquema 1
Figure imgf000032_0001
[0187] Segun el Esquema 1, los compuestos de formula (IV) disponibles en el mercado o accesibles por medios sinteticos estan alcoxofilados con un reactivo tal como cloroformiatos de formula R15OC(O)Cl, donde R15 es -CH3 o -CH2CH3. y similares, una base tales como piridina, carbonato de disodio, bis(trimetilosililo) amida de litio, y similares, en un disolvente como THF, DCM, DCE o una mezcla de los mismos, a temperaturas que oscilan entre -78° C y la temperatura ambiente, durante un penodo de 12 a 24 h, proporciona carbamatos de formula (V). Carbamatos de formula (V), cuando se calientan con formilhidrazina, una base tal como tri-n-propilamina, en un disolvente tal como 2-metoxietanol, 1-metilpirrolidinona, y similares, a temperaturas que van desde la temperatura ambiente hasta 130° C, durante un penodo de 12 a 30 h, proporcionar los compuestos de triazolopirimidinona de formula (VI). Los compuestos de Fórmula (I) se preparan a partir de compuestos de triazolopirimidinona de formula (VI), por reaccion con un electrofilo adecuado de formula (VII), donde LG es un grupo saliente tal como -Cl, -Br, -O-SO2CH3 , y como, una base como K2CO3. NaH y similares, en un solvente adecuado como DMF, 1-metilpirrolidinona, y similares, a temperaturas que vanan desde temperatura ambiente hasta 60° C, durante un penodo de 12 a 30 h.
[0188] Los compuestos de formula (IV), en donde R4 es -(CR10R11)1-3NR12R13, se preparan mediante la reaccion de 2-amino-5-bromonicotinonitrilo disponible comercialmente con aminometilo(trifluoroboratos) sinteticamente accesibles.
Esquema 2
Figure imgf000032_0002
[0189] Segun el Esquema 2, los compuestos de bromo de formula (VIII) se hacen reaccionar en condiciones de acoplamiento catalizadas por paladio o cobre, por ejemplo, en condiciones de reaccion de Suzuki, mediante la reaccion de compuestos de bromo de formula (VIII), con disponibilidad comercial o ácidos boronicos accesibles sinteticamente o esteres de formula (IX), donde R5 es arilo o heteroarilo, y M es boro, en un disolvente como DME, ACN, tolueno, EtOH, H2O o una mezcla de ellos, en presencia de una base tales como, NaHCO3. Na2CO3. K2CO3. K3 PO4, Cs2CO3 y similares, y en un catalizador de metal de organotransicion tal como PD2(dba)3 , Pd(dppf)2, Pd(PPh3 )4, y similares, utilizando el calentamiento convencional o de microondas, a temperaturas que vanan de 80 a 120°C, proporciona compuestos de Fórmula (I), donde R3 o R4 es arilo o heteroarilo.
[0190] Los compuestos bromo de formula (VIII) se hacen reaccionar en condiciones de Stille, por reaccion con reactivos organometalicos de alquilo o alquinilo, como tributilo (vinilo) estannano, y similares, un catalizador de paladio tal como Pd(PPh3 )4, en un solvente como tolueno, dioxano y similares, a temperaturas que oscilan entre 80 y 120° C durante un penodo de 16 h proporciona compuestos de vinilo de Fórmula (I), donde R3 o R4 es -CH = CH2, -CH2OCH2OCH3 , y -C(CH2)(OCH2CH3 ). Otros ejemplos de reactivos vinilorganometalicos que pueden emplearse son los trifluoro(vinilo)boratos de potasio, reactivos de organozinc y organomagnesio.
[0191] Ademas de las condiciones de Suzuki y Stille, se pueden emplear otras reacciones de acoplamiento conocidas en la tecnica, por ejemplo, reaccion con organozinc, organomagnesio, reactivos y similares.
[0192] Los compuestos bromo de formula (VIII) se hacen reaccionar en condiciones de acoplamiento de cobre, por ejemplo, por reaccion de un heteroarilo tal como, entre otros, 6-metilpiridazina-3(2H)-ona, CuI, un aditivo tal como trans 1,2-diaminociclohexano, una base como Cs2CO3. y similares, en un solvente como el dioxano, empleando calentamiento convencional o por microondas, a temperaturas de 80 a 120° C, durante un penodo de 10-16 h, para proporcionar compuestos de Fórmula (I), donde R3 o R4 es heteroarilo.
[0193] Alternativamente, los compuestos de bromo de formula (VIII) se hacen reaccionar en condiciones de acoplamiento de paladio, por ejemplo, por reaccion con una amina de formula-NHR12R13 Pd(OAc)2 , un ligando como BINAP, una base como Cs2CO3. y similares, en un disolvente tal como tolueno, empleando calentamiento convencional o por microondas, a temperaturas que vanan de 80 a 120°C, durante un penodo de 10 a 18 h, para proporcionar compuestos de Fórmula (I).
[0194] Reacciones de acoplamiento cruzado adicionales de compuestos bromo de formula (VIII) con aminometilo (trifluoroboratos) de formula R12R13NCH2BF3 K, un catalizador tal como PdCh (dppf)-DCM, Pd(PPh3 )4, 2-diciclohexilfosfino-2,4,6-triiso-propilbifenilo, Pd(OAc)2 , y similares, una base como Cs2CO3., K2CO3 , f-BuOK, K3 PO4, en un disolvente como tolueno, 1,4-dioxano, DMF, DMA, a temperaturas que vanan de 80 a 120° C, durante un penodo de 10-16 h, proporcionan compuestos de Fórmula (I).
[0195] De manera similar, las transformaciones representadas en el Esquema 2 se pueden realizar en los intermedios (IV), (V) o (VI) del Esquema 1, cuando estan sustituidos con bromo, y los productos resultantes se llevan a cabo a traves de la secuencia descrita.
Esquema 3
Figure imgf000033_0001
[0196] De acuerdo con el Esquema 3. los compuestos vimlicos de formula (XI) se oxidan a aldehfdos de formula (XIII) usando un metodo de escision oxidativa adecuado, por ejemplo, oxido de osmio (VIII), peryodato de sodio en agua-THF, a temperaturas que vanan de 40 a 60° C, durante un penodo de 2 a 4 h. Los aldehfdos de formula (XIII) tambien se preparan a partir de acetales de formula (XII), calentando con un ácido apropiado tal como, HCl ac., a temperaturas que van desde la temperatura ambiente hasta los 100° C, durante un penodo de 4 a 24 h. El calentamiento directo de compuestos bromados de formula (VIII), con monoxido de carbono, un catalizador de paladio, calentando a presion puede proporcionar compuestos de aldehfdo de formula (XIII). La aminacion reductiva de compuestos de aldehfdo de formula (XIII), empleando metodos conocidos por los expertos en la tecnica, por ejemplo, haciendo reaccionar compuestos de formula (XIII) con una amina adecuada de formula HNR12R13, en presencia de un agente reductor como NaBH(OAc)3. NaBH4 o NaCNBH3. en un solvente como DCE, DCM, metanol o una mezcla de ellos, con aditivos opcionales como el ácido acetico de un ácido de Lewis apropiado, proporcionan compuestos de Fórmula (I), donde R3 o R4 es -CH2NR12R13,
Esquema 4
Figure imgf000033_0002
[0197] Los compuestos de vinilo de formula (XI) se hacen reaccionar en condiciones de formacion de epoxidos, conocidos por los expertos en la tecnica, por ejemplo, reaccion con m-CPBA, en un disolvente como DCM, a temperatures que oscilan entre 10 y 30° C., por un penodo de 12 a 18 h. La apertura del anillo con nucleofilos de nitrogeno de formula R13R12NH, en un disolvente como MeOH, proporciona p-aminoalcoholes de compuestos de formula (I) donde R3 o R4 es -(CR10R11)2NR12R13 donde R10 o R11 es -OH o H El tratamiento de alcoholes de Fórmula (I) donde R3 o R4 es -(CR10R11)2NR12R13. donde R10 o R11 es -OH o H, con un agente fluorante tal como DAST da lugar a compuestos de Fórmula (I) donde R3 o R4 es -(CR10R11)2NR12R13. donde R10 o R11 es -F o H.
Figure imgf000034_0001
[0198] De acuerdo con el Esquema 5, los compuestos de eter virnlico de formula (XIV) se hidrolizan, con un ácido tal como HCl ac., en un solvente como el dioxano, por un penodo de 2 a 8 h, para proporcionar compuestos de acetilo de formula (XV). La aminacion reductiva de compuestos acefflicos de formula (XV), empleando metodos conocidos por los expertos en la tecnica, como se describio anteriormente, proporciona compuestos de formula (I), donde R3 o R4 es -CR10R11NR12R13. donde R10 o R11 es -CH3 ,
[0199] En los Esquemas anteriores, donde los compuestos de Fórmula (I) contienen un grupo protector, tal como un terc-butoxicarbonilo (BOC), metoximetilo (MOM) eteres, o un grupo bencilo. El grupo protector se elimina mediante condiciones de desproteccion conocidas por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, un grupo terc-butoxicarbonilo se elimina usando un ácido organico tal como TFA (puro o en un solvente como CH2O2) o un ácido inorganico como HCl (en un solvente como 1,4-dioxano, eter, metanol, isopropanol, o ácido formico, o una mezcla de ellos) a temperaturas que van desde la temperatura ambiente hasta 60° C.
[0200] Los compuestos de Fórmula (I) se pueden convertir en sus sales correspondientes usando metodos conocidos por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) se pueden tratar con TFA, HCl, ácido maleico o ácido cftrico en un disolvente como Et2O, DCM, THF o MeOH para proporcionar las formas de sal correspondientes.
[0201] Los compuestos preparados de acuerdo con los esquemas descritos anteriormente se pueden obtener como enantiomeros, diastereomeros o regioisomeros individuales, mediante srntesis enantio, diastereo o regioespedfica, o por resolucion. Cuando los compuestos de acuerdo con esta invencion tienen al menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia como enantiomeros. Cuando los compuestos poseen dos o mas centros quirales, pueden existir ademas como diastereomeros. Debe entenderse que todos estos isomeros y mezclas de los mismos estan incluidos dentro del alcance de la presente invencion. Los compuestos preparados de acuerdo con los esquemas anteriores pueden obtenerse alternativamente como mezclas racemicas (1:1) o no racemicas (no 1:1) de mezclas como diastereomeros o regioisomeros. Cuando se obtienen mezclas racemicas y no racemicas de enantiomeros, se pueden aislar enantiomeros individuales utilizando metodos de separacion convencionales conocidos por los expertos en la tecnica, tales como cromatograffa quiral, recristalizacion, formacion de sales diastereomericas, derivatizacion en aductos diastereomericos, biotransformacion, o transformacion enzimatica. Cuando se obtienen mezclas regioisomericas o diastereomericas, los isomeros individuales pueden separarse utilizando metodos convencionales tales como cromatograffa o cristalizacion.
[0202] Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la invencion y varias realizaciones preferidas.
EJEMPLOS
Qrnmica:
[0203] En la obtencion de los compuestos descritos en los ejemplos a continuacion, y los datos analfticos correspondientes, se siguieron los siguientes protocolos experimentales y analfticos, a menos que se indique lo contrario.
[0204] A menos que se indique lo contrario, las mezclas de reaccion se agitaron magneticamente a temperatura ambiente (temperatura ambiente) en atmosfera de nitrogeno. Cuando las soluciones se "secaron", generalmente se secaron sobre un agente de secado tal como Na2SO4 o MgSO4. Donde las mezclas, soluciones y extractos estaban "concentrados", se concentraron tfpicamente en un evaporador rotatorio a presion reducida.
[0205] Las reacciones en condiciones de irradiacion de microondas se llevaron a cabo en un CEM Discover-SP con un aparato de reaccion de microondas de Activent, numero de modelo 909150, o Biotage Initiator, numero de modelo 355302.
[0206] La cromatograffa en columna flash en fase normal (FCC) se realizo en gel de sflice (SO2) utilizando cartuchos envasados o preenvasados, eluyendo con los disolventes indicados.
[0207] Los LC/MS se obtuvieron en una unidad de separaciones Waters 2695, 2487 Dual Absorbance Detector, Micromass ZQ equipado con ESI Probe, o un LC (UPLC) de alto rendimiento (UPLC) de Waters Acquity™ con detectores de PdA e SQ.
[0208] Los espectros de resonancia magnetica nuclear (RMN) se obtuvieron en una RMN Varian a 400 MHz o Bruker a 400 MHz. Las muestras fueron ana
[0209] La HPLC preparativa se realizo en un sistema Shimadzu SIL-10AP usando una columna C18 Waters SunFire OBD 30 mm x 100 mm X 2,5 pm (tamano de partfcula) con un gradiente de 15-100% de acetonitrilo en agua y 0,05% de ácido trifluoroacetico anadido como modificador a ambas fases. Los perfiles de elucion se monitorizaron por UV a 254 y 220 nm.
[0210] Los espectros de resonancia magnetica nuclear (RMN) se obtuvieron en una RMN Varian a 400 MHz o Bruker a 400 MHz. Las muestras se analizaron en acetona deuterada ((CD3)2CO), cloroformo (CDCh), metanol-d4 (CD3OD) o dimetilo sulfoxido-d6 (DMSO-cfe). Para las muestras de CDCh, el pico de resonancia central residual a 7,26 para 1H se uso para la asignacion de desplazamiento qrnmico para los espectros de 1H RMN. Para CD3OD, el pico de resonancia central residual a 3,31 para 1H se uso para la asignacion de cambios qrnmicos y para DMSO-d6 el pico de resonancia central residual a 2,50 ppm para 1H se uso para la asignacion de cambios qrnmicos. El formato de los datos de 1H RMN a continuacion es: desplazamiento qrnmico en ppm campo abajo de la referencia del tetrametilosilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integracion).
[0211] Los nombres qrnmicos se generaron usando ChemDraw Ultra 12,0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) o ChemAxon.
Ejemplo 1. 9-bromo-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo [1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0212]
Figure imgf000035_0001
[0213] Paso A. Metilo 5-bromo-3-cianopiridina-2-ilcarbamato. Se añadió bis(trimetilosililo)amida de litio en THF (1,0 N, 22 ml, 22 mmol) a una solucion agitada de 2-amino-5-bromopiridina-3-carbonitrilo (2,0 g, 10 mmol) en THF (30 ml) a -78° C. La mezcla se agito a-78°C durante 30 minutos. Se añadió cloroformiato de metilo (1,06 g, 11,1 mmol) y la mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo y se inactivo con cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presion reducida. La purificacion (LC, 10% de EtOAc en eter de petroleo) produjo el compuesto del tftulo (1,43 g, 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 83,85 (s, 3H), 7,45 (br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,65 (s, 1H). [M-H] = 254,0.
[0214] Paso B: 9-bromopirido[3.2-e][1.2.4]triazolo [1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona. Se añadió formilo hidrazina (60 mg, 1,0 mmol) a una solucion de 5-bromo-3-cianopiridina-2-ilcarbamato de Metilo (255 mg, 1,0 mmol) en 1-metilpirrolidinona (5 ml). La mezcla resultante se agito a 120°C durante 3 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en agua con hielo (20 ml). El solido resultante se separo por filtracion, se lavo con agua y hexanos y se seco a vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo (160 mg, 60%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,60 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 13,00 (br s, 1H). [M+H] = 266,3.
[0215] Paso C. 9-bromo-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona. Se añadió 1(clorometilo)-4-metoxibenceno (3,10 ml, 22,9 mmol) a una solucion agitada de 9-bromopirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina 5(6H)-ona (3,02 g, 11,35 mmol) y carbonato de potasio (4,71 g, 34,1 mmol) en 1-metilpirrolidinona (60 ml). La mezcla se calento a 40°C durante 14 h. La mezcla se filtro y el solido resultante se lavo abundantemente con DCM. Las capas organicas combinadas se concentraron al vado y el residuo se trituro con EtOAc (40 ml) para proporcionar el compuesto del tftulo (3,07 g, 70%) como un polvo marron. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 83,77 (s, 3H), 5,72 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,38 Hz, 1H). [M+H] = 386,1.
Ejemplo 2, 8-bromo-6-(4-metoxibencilo)pirido[2,3-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0216]
Figure imgf000036_0001
[0217] 1H RMN (400 MHz, CDCla ) 83,80 (br s, 3H), 5,52 (br s, 2H), 6,91 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,95 (br s, 1H), 8,50 (br s, 1H), 8,77 (br s, 1H). [M+H] = 386.
Ejemplo 3. 8-(Dimetoximetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0218]
Figure imgf000036_0002
[0219] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 83,46 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 5,50 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 6,78-6,88 (m, 2H), 7,68 (d, J = 2,01 Hz, 3H), 8,35 (s, 1H), 8,66 (d, J = 8,03 Hz, 1H). [M+H] = 382,2.
Ejemplo 4, 9-bromo-6-(4-metoxibencilo)-[1.2.4] triazolo[1,5-c]pteridin-5(6H)-ona.
[0220]
Figure imgf000036_0003
[0221] 1H RMN (400 MHz, CDCls ) 83,77 (s, 3H), 5,68 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,81 (s, 1H). [M+H] = 387.
Ejemplo 5. 9-(3,4-Dimetoxifenilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0222]
Figure imgf000037_0001
[0223] 9-(3,4-Dimetoxifenilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona. 9-Bromo-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona (Ejemplo 1, 75 mg), 0,19 mmol), 3,4-dimetoxifenilboronico (75 mg, 0,41 mmol), fosfato de potasio (104 mg, 0,49 mmol) y DME (3 ml) se combinaron y se burbujeo nitrogeno durante 10 minutos. Se añadió PD2(dba)3 (13 mg, 0,01 mmol) y la mezcla se calento durante 2 horas a 120°C en el microondas. La purificacion (HPLC, 10-80% de ACN-agua) produjo el compuesto del tttulo (6 mg, 7%) como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 83,76 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,78 (s, 2H), 6,83-6,84 (m, 2H), 7,02 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 7,62-7,64 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 1,9 Hz, 1H). [M+H] = 444,2.
[0224] Los Ejemplos 6 y 7 se realizaron de manera analoga al Ejemplo 5, con el material de partida apropiado y las sustituciones de reactivos.
Ejemplo 6, 6-(4-metoxibencilo)-9-(6-metoxipiridina-3-ilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H))-ona.
[0225]
Figure imgf000037_0002
[0226] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 83,70 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,63 (s, 2H), 6,86 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,26 (dd, J = 7,0, 2,1 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,70 (d, J = 1,9 Hz), 1H), 8,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H). [M+H] = 415,1.
Ejemplo 7, 6-(4-metoxibencilo)-9-(2-metoxipiridina-3-ilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H))-ona.
[0227]
Figure imgf000037_0003
[0228] 1H RMN (400 MHz, DMSO-da ) 53,71 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 6,86 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 5,9, 4,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,02 (dd, J = 5,9, 1,5 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 4,0, 1,5 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 1,9 Hz, 1H). [M+H] = 415,1.
Ejemplo 8, 6-(4-METOXIbencilo)-9-(3-metilo-6-oxopiridazina-1(6H)-ilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0229]
Figure imgf000038_0001
[0230] 6-(4-metoxibencilo)-9-(3-metilo-6-oxopiridazina-1(6H)-ilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
9-bromo-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona (Ejemplo 1, 75 mg, 0,19 mmol), 6-metilpiridazina-3(2H)-ona (43 mg, 0,39 mmol), yoduro de cobre (I) (44 mg, 0,23 mmol), dioxano (3 ml), trans-1,2-diaminociclohexano (0,030 ml), 0,25 mmol) y Cs2CO3 (152 mg, 0,47 mmol) se combinaron y se calentaron a 120° C durante 12 h en el microondas. La mezcla se filtro y se purifico (HPLC, 10-80% de agua con ACN) para proporcionar el compuesto del tftulo (9 mg, 11%) como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 52,44 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,77 (s, 2H), 6,81-6,83 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60-7,61 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H). [M+H] = 416,1.
Ejemplo 9, 9-(4-ciclopropilpiperazina-1-ilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H))-ona.
[0231]
Figure imgf000038_0002
[0232] 9-(4-Ciclopropilpiperazina-1-ilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H))-ona. 9-Bromo-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona (Ejemplo 1, 63 mg, 0,16 mmol) y 1-ciclopropilpiperazina (103 mg, 0,82 mmol) se disolvieron en tolueno (2 ml) y se burbujeo nitrogeno a traves de la mezcla mientras BINAP (41 mg, 0,07 mmol), Cs2CO3 (159 mg, 0,49 mmol) y Pd(OAc)2 (7 mg, 0,03 mmol) se agregaron. La mezcla se calento a 100°C durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro bajo una corriente de nitrogeno y el residuo se recogio en DMF y se filtro. La purificacion (HPLC preparativa, 10-70% de ACN en agua) produjo el compuesto del tftulo (25 mg, 27%) como un solido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCla ) 50,84-1,00 (m, 2H), 1,38 (d, J = 3,01 Hz, 2H), 2,01 (s, 2H), 2,35-2,51 (m, 1H), 3,50 (s, 4H), 3,61 (br s, 4H), 3,76 (s, 3H), 5,70 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 2,89 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,89 Hz, 1H).
[M+H] = 432,2.
[0233] Los ejemplos 10 a 19 se hicieron de una manera analoga al ejemplo 9, con el material de partida apropiado y las sustituciones de reactivos.
Ejemplo 10, 9-(((1S, 2S)-2-aminociclohexilo)amino)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
Figure imgf000039_0001
[0235] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 51,20-1,45 (m, 4H), 1,68-1,77 (m, 2H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,93-2,97 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 5,53 (s, 2H), 6,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83-6,86 (m, 2H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,88 (br s, 3H), 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H). [M+H] = 420,2.
Ejemplo 11, 6-(4-metoxibencilo)-9-(metilo(1-metilpiperidina-4-ilo)amino)-[1.2.4]triazolo[1,5-c]pteridina-5(6H)-ona.
[0236]
Figure imgf000039_0002
[0237] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 51,92 (d, J = 13,30 Hz, 2H), 2,40-2,58 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,03 (br s, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,67 (d, J = 11,80 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,18 (tt, J = 12,25, 3,75 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,43 (s, 1H). [M+H] = 435.3,
Ejemplo 12. 9-((2-(Dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-6-(4-metoxibencilo)-[1.2.4]triazolo[1,5-c]pteridina-5(6H)-ona.
[0238]
Figure imgf000039_0003
[0239] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 53,02 (s, 6H), 3,29 (s, 3H), 3,40 (t, J = 6,15 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,18 (t, J = 6,15 Hz, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 12,76 (br s, 1H).
[M+H] = 409,2.
Ejemplo 13. 6-(4-metoxibencilo)-9-(4-(2-metoxietilo)piperazina-1-ilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0240]
Figure imgf000040_0001
[0241] 1H RMN (400 MHz, CDCla-d) 53,29-3,35 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,64 (br s, 8H), 3,77 (s, 3H), 3,81-3,87 (m, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 2,89 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,76 Hz, 1H). [M+H] = 450,3.
Ejemplo 14. 9-(3-(Dimetilamino)pirrolidina-1-ilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina 5(6H)-ona.
[0242]
Figure imgf000040_0002
[0243] 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d) 52,58 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 2,91 (s, 6H), 3,45-3,59 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,78­ 3,95 (m, 3H), 5,71 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,63 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H). [M+H] = 420,2.
Ejemplo 15. 9-(4-(Dimetilamino) piperidina-1-ilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina 5(6H)-ona.
[0244]
Figure imgf000040_0003
[0245] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 51,90-2,08 (m, 2H), 2,27 (d, J = 9,91 Hz, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,96 (t, J = 12.11 Hz, 2H), 3,25-3,38 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,94 (d, J = 11,92 Hz, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 2,89 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,89 Hz, 1H). [M+H] = 434,3.
Ejemplo 16. 6-(4-metoxibencilo)-9-(Metilo(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)amino)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0246]
Figure imgf000041_0001
[0247] 1H RMN (400 MHz, DMSO-da ) 5 1,54 (d, J = 11,67 Hz, 2H), 1,64-1,81 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,86 (dd, J = 11,04, 4,02 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 11,42 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H). [M+H] = 421,1.
Ejemplo 17. 9-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0248]
Figure imgf000041_0002
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 51,11 (d, J = 6,15 Hz, 6H), 2,33 (t, J = 10,98 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,64-3,69 (m, 2H), 3,73 (d, J = 11,80 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,77 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,76 Hz, 1H). [M+H] = 421,1.
Ejemplo 18. 9-((3-(Dimetilamino)propilo)(metilo)amino)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0250]
Figure imgf000041_0003
[0251] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,93 (dt, J = 15.12, 7,37 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 4,14 Hz, 6H), 3,05 (s, 3H), 3,10-3,19 (m, 2H), 3,51-3,56 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 5,56 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 2,89 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,89 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,43 (br s, 1H). [M+H] = 422,2.
Ejemplo 19. 6-(4-metoxibencilo)-9-(4-(metilosulfonilo)piperazina-1-ilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina 5(6H)-ona.
[0252]
Figure imgf000042_0001
[0253] 1H RMN (400 MHz, DMSO-da ) 82,88 (s, 3H), 3,23 (d, J = 5,27 Hz, 4H), 3,34-3,43 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 2,89 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,89 Hz, 1H). [M+H] = 470,1.
Ejemplo 20. Bencilo (2-(6-(4-metoxibencilo)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-9-ilo)etilo)carbamato.
[0254]
Figure imgf000042_0002
[0255] Bencilo 2-(6-(4-metoxibencilo)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-9-ilo)etilcarbamato.
9-bromo-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona (Ejemplo 1, 30 mg, 0,078 mol), potasio (2-(benciloxicarbonilamino)etilo)trifluoroborato (30 mg, 0,11 mol), Cs2CO3 (122 mg, 0,38 mmol), PdCh (dppf)-DCM (5 mg, 0,01 mol), tolueno (0,75 ml) y se añadió agua desgasificada (0,25 ml) en orden. La mezcla se calento a 80°C durante 16 h, se concentro bajo una corriente de nitrogeno. El residuo bruto se recogio en DMF (1,5 ml), se filtro y se purifico (HPLC, 0-85% de ACN en agua) para proporcionar el compuesto del tttulo (6 mg, 12%) como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 82,92 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,35-3,36 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 5,58 (s, 2H), 6,83-6,85 (m, 2H), 7,24-7,26 (m, 2H), 7,35-7,37 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 4,4, 4,4 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H). [M+H] = 485,2.
[0256] Los Ejemplos 21 a 26 se realizaron de una manera analoga al Ejemplo 9, con el material de partida apropiado y las sustituciones de reactivos.
Ejemplo 21. 6-(4-metoxibencilo)-8-(morfolinometilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0257]
Figure imgf000042_0003
[0258] 1H RMN (DMSO-da) 53,62-3,20 (m, 6H), 3,71 (s, 3H), 4,05-3,90 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,87-6,84 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,86-8,40 (m, 2H), 10,15 (br s, 1H). [M+H] = 407,2.
Ejemplo 22. 6-(4-metoxibencilo)-9-(piperidina-1-ilmetilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0259]
Figure imgf000043_0001
[0260] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 51,98 (br s, 6H), 2,57-2,93 (m, 2H), 3,56-3,72 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 5,76 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,97 (s, 1H). [M+H] = 405,3.
Ejemplo 23. 6-(4-metoxibencilo)-9-(tiomorfolinometilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0261]
Figure imgf000043_0002
[0262] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 53,03 (br s, 4H), 3,47 (br s, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 2,13 Hz, 1H). [M+H] = 423,2.
Ejemplo 24. 6-(4-Clorobencilo)-9-(morfolinometilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0263]
Figure imgf000043_0003
[0264] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 53,54 (br s, 3H), 4,04 (t, J = 4,45 Hz, 4H), 4,41 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 7,30 (d, J = 8,78 Hz, 5H), 7,54-7,68 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,97 (s, 1H). [M+H] = 411,1.
Ejemplo 25. 6-(4-Clorobencilo)-9-(piperidina-1-ilmetilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0265]
Figure imgf000044_0001
[0266] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,96 (br s, 3H), 2,01-2,24 (m, 2H), 2,75 (t, J = 11,73 Hz, 2H), 3,55 (br s, 3H), 3,68 (d, J = 11,04 Hz, 3H), 4,38 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,82 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 1,76 Hz, 1H). [M+H] = 409,1.
Ejemplo 26. 6-(4-Clorobencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0267]
Figure imgf000044_0002
[0268] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 51,26 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,50 (t, J = 11,11 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 11,29 Hz, 2H), 4,14 (dd, J = 10,16, 5,90 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,83 (d, J = 1,63 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H). [M+H] = 439,2.
Ejemplo 27. 9-(2-aminoetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0269]
Figure imgf000044_0003
[0270] Paso A. ferc-Butilo 2-(6-(4-metoxibencilo)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-9-ilo)etilcarbamato. El compuesto del tttulo se preparo de manera analoga al Ejemplo 20, con el material de partida apropiado y las sustituciones de reactivos.
[0271] Paso B. 9-(2-aminoetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona. ferc-Butilo 2-(6-(4-metoxibencilo)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-9-ilo)etilcarbamato (6 mg, 0,011 mmol) se trato con DCM (2 ml) y ácido 2,2,2-trifluoroacetico (2 ml), se agito durante 1 hora y se concentro al vado. El residuo se suspendio en cloroformo (3 ml) y se concentro y se disolvio en metanol (3 ml) y se concentro nuevamente para proporcionar 4 mg (12%) de la sal de TFA del compuesto del tttulo en forma de un solido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 53,05 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 5,59 (s, 2H), 6,84-6,87 (m, 2H), 7,35-7,37 (m, 2H), 7,83-7,86 (m, 3H), 8,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,71 (d, J) = 1,9 Hz, 1H). [M+H] = 351,2.
Ejemplo 28. 6-(4-metoxibencilo)-9-(2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)amino)etilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0272]
Figure imgf000045_0001
[0273] 6-(4-metoxibencilo)-9-(2-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilamino)etilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona. 9-(2-aminoetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona (Ejemplo 27, 38 mg, 0,11 mmol), DCM (1 ml), metanol (0,5 ml), tetrahidro-4H-pirano-4-ona (65 mg, 0,65 mmol) y t Ea (18 pl, 0,13 mmol) se combinaron y se agitaron durante 20 minutos. Se añadió cianoborohidruro de sodio (24 mg, 0,38 mmol) y la mezcla se agito durante 18 h. Se añadió agua (0,1 ml), la mezcla se agito durante 1 h, y luego se concentro en una corriente de nitrogeno. El residuo se recogio en DMF, se filtro y se purifico por HPLC para proporcionar la sal del ácido trifluoroacetico del compuesto del tftulo (24 mg, 40%) como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,54 (qd, J = 9,8, 6,1 Hz, 2H), 1,97 (dd, J = 9,9, 3,5 Hz, 2H), 3,13-3,10 (m, 2H), 3,39-3,29 (m, 5H), 3,70 (s, 3H), 3,92 (dd, J = 9,1, 3,2 Hz, 2H), 5,59 (s, 2H), 6,85 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,71 (br s, 2H), 8,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H). [M+H] = 435,3.
[0274] El Ejemplo 29 se realizo de manera analoga al Ejemplo 28, con el material de partida apropiado y las sustituciones de reactivos.
Ejemplo 29. 6-(4-metoxibencilo)-9-(2-((1-feniletilo)amino)etilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0275]
Figure imgf000045_0002
[0276] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 81,58 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 3,31-3,06 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 4,43 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 6,85 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,51-7,40 (m, 5H), 8,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,97 (br s, 1H), 9,11 (br s, 1H). [M+H] = 455,2.
Ejemplo 30. 6-(4-metoxibencilo)-9-vinilpirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0277]
Figure imgf000046_0001
[0278] Metodo A. 6-(4-metoxibencilo)-9-vinilpirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona. 9-Bromo-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona (Ejemplo 1, 500 mg, 1,29 mmol), tributilo(vinilo)estannano (0,45 ml, 1,6 mmol), tolueno (5 ml) y tetraquis(trifenilfosforanilo)paladio (33 mg, 0,03 mmol) se combinaron y se calentaron a 100°C durante 16 h. La mezcla se filtro a traves de CELITE® con lavado con DCM, se concentro a presion reducida. La purificacion (FCC, 10-100% de EtOAC/hexanos) produjo el compuesto del tftulo (398 mg, 92%) como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 83,76 (s, 3H), 5,52 (d, J = 11,04 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,98 (d, J = 17,69 Hz, 1H), 6,77-6,86 (m, 3H), 7,56-7,67 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,38 Hz, 1H). [M+H] = 334,1. Metodo B. 6-(4-metoxibencilo)-9-vinilpirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona. 9-bromo-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona (Ejemplo 1, 2,00 g, 5,18 mmol), trifluoro(vinilo)borato de potasio (1,51 g, 11,3 mmol), butano-1-ol (20 mL), Te a (1,05 mL, 7,53 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)-DCM (0,31 g, 0,38 mmol) se combinaron y se calentaron a 100° C durante 20 h. La mezcla se enfrio, se concentro a presion reducida. El producto bruto se disolvio en DCM (120 ml), se lavo con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco (MgSO4) y se concentro a presion reducida. El residuo bruto se trituro con EtOAc (15 ml), se filtro, se lavo con EtOAc frio y se seco por succion para proporcionar el compuesto del tftulo (1,09 g, 63%) como un polvo amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 83,76 (s, 3H), 5,52 (d, J = 10,92 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,98 (d, J = 17.57 Hz, 1H), 6,75-6,88 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,13 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,26 Hz, 1H). [M+H] = 334,1.
Los Ejemplos 31 y 32 se realizaron de manera analoga al Ejemplo 30, Metodo A, con el material de partida apropiado y las sustituciones de reactivos.
Ejemplo 31. 6-(4-metoxibencilo)-9-((metoximetoxi)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0280]
Figure imgf000046_0002
[0281] 1H RMN (400 MHz, CDCh) 83,45 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,76 (s, 2H), 6,78-6,87 (m, 2H), 7,57-7,67 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 2,26 Hz, 1H). [M+H] = 382,1.
Ejemplo 32. 9-(1-etoxivinilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0282]
Figure imgf000047_0001
[0283] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 81,48 (t, J = 6,96 Hz, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,00 (q, J = 6,94 Hz, 2H), 4,41 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,13 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 2,01 Hz, 1H). [M+H] = 378,2.
Ejemplo 33. 9-(hidroximetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0284]
Figure imgf000047_0002
[0285] 9-(hidroximetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona. Una suspension de 6-(4-metoxibencilo)-9-((metoximetoxi)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona (Ejemplo 31, 40 mg, 0,10 mmol), metanol (0,80 ml) y ácido clortndrico 5 N (0,40 ml) se agito a 50°C durante 16 h. La mezcla se extrajo con DCM (1 ml), se basifico a pH 14 con hidroxido de sodio acuoso al 15% y se extrajo con DCM (2 ml). Los extractos de DCM combinados se concentraron a presion reducida. La purificacion (HPLC, 10-90% de ACN-agua) produjo el compuesto del tttulo (21 mg, 59%) en forma de un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 83,69 (s, 3H), 4,69 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 5,54 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 6,84 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H). [M+H] = 338,1.
Ejemplo 34. 9-(2-Oxa-5-azabiciclo[2,2.1]heptano-5-ilmetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0286]
Figure imgf000047_0003
[0287] Paso A: 6-(4-metoxibencilo)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-9-carbaldel'ndo. 6-(4-metoxibencilo)-9-vinilpirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona (Ejemplo 30, 3,96 g, 11,9 mmol) se suspendio en THF (80 ml) y se calento con una pistola de calor para efectuar la disolucion. De manera similar, se calento en agua (40 ml) peryodato de sodio (5,84 g, 27,3 mmol) para efectuar la disolucion. Las soluciones anteriores se combinaron con agitacion vigorosa. Mientras la mezcla agitada estaba todavfa a 40° C, se añadió oxido de osmio (VIII) en terc-butanol (2,90 ml, 2,5%, 0,30 mmol) y la mezcla se agito vigorosamente durante 4 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml) y DCM (3 x 150 ml). Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar el compuesto del tttulo (4,13 g, 99%) en forma de un solido negro que se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 83,77 (s, 3H), 5,80 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,41 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,13 Hz, 1H), 9,26 (d, J = 2,13 Hz, 1H), 10,21 (s, 1H). [M+H] = 336,2.
[0288] Paso B: 9-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-ilmetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona. 6-(4-metoxibencilo)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-9-carbaldetedo (49 mg, 0,15 mmol), 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano (49 mg, 0,36 mmol), ACN (1 mL), TEA (0,051 mL, 0,37 mmol) y ácido acetico (0,040 mL, 0,69 mmol) se combinaron y se agitaron durante 10 minutes. Se añadió cianoborohidruro de sodio (18 mg, 0,29 mmol) y la mezcla se agito durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con metanol, se filtro y se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del tttulo (35 mg, 45%) en forma de la sal del ácido trifluoroacetico en forma de un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 2,25 (d, J = 11,42 Hz, 1H), 2,43 (br s, 1H), 3,44-3,63 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,91 (d, J) = 10,42 Hz, 1H), 4,37-4,53 (m, 3H), 4,56-4,65 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 5,74 (s, 2H), 6,76-6,91 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,08 (s, 1H). [M+H] = 419,2.
Los Ejemplos 35 a 64 se realizaron de manera analoga al Ejemplo 34, con el material de partida apropiado y las sustituciones de reactivos.
Ejemplo 35. 9-((Dimetilamino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0289]
Figure imgf000048_0001
[0290] 1H RMN (DMSO-d6) 82,80 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,86 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,89 (br s, 1H). [M+H] = 365,2.
Ejemplo 36. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0291]
Figure imgf000048_0002
[0292] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 81,23 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,39-2,52 (m, 2H), 3,35 (d, J = 11,42 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,31 (br s, 2H), 4,34-4,45 (m, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,90 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 9,34 (d, J = 2,13 Hz, 1H), 13,90 (br, 1H). [M+H] = 435,3.
Ejemplo 37. 6-(4-metoxibencilo)-9-((4-metilpiperazina-1-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0293]
Figure imgf000048_0003
[0294] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 52,89 (s, 2H), 3,11 (br s, 3H), 3,40 (br s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,95 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,76 (s, 1H). [M+H] = 420,2. Ejemplo 38. 9-((3,3-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0295]
Figure imgf000049_0001
[0296] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,65 (s, 6H), 3,12 (br s, 2H), 3,23-3,73 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 4,00 (br s, 2H), 5,73 (s, 2H), 6,75-6,90 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,81 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 2,01 Hz, 1H). [M+H] = 435,3.
Ejemplo 39. 9-((2,2-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0297]
Figure imgf000049_0002
[0298] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 51,40 (br s, 6H), 3,22-3,68 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,93-4,18 (m, 2H), 4,41 (br s, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,74-6,91 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,13 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 2,01 Hz, 1H). [M+H] = 435,2.
Ejemplo 40. 9-((2-etilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0299]
Figure imgf000049_0003
[0300] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 50,97 (t, J = 7,47 Hz, 3H), 1,42-1,63 (m, 2H), 2,58 (t, J = 11,17 Hz, 1H), 2,80-3,02 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 19.95, 11,04 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,81-3,95 (m, 1H), 3,99-4,16 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,76-6,91 (m, 2H), 7,51-7,68 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 2,26 Hz, 1H). [M+H] = 435,2.
Ejemplo 41. 9-((2,5-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0301]
Figure imgf000050_0001
[0303] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 51,25 (d, J = 6,27 Hz, 3H), 1,55 (d, J = 6,65 Hz, 3H), 2,80 (t, J = 10,98 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 12,05 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 6,40 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 14,56 Hz, 1H), 3,74-3,83 (m, 4H), 4,05-4,18 (m, 1H), 4,23-4,36 (m, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,78-6,92 (m, 2H), 7,55-7,70 (m, 2H), 8,32-8,46 (m, 1H), 8,85 (d, J) = 2,13 Hz, 1H), 9,13 (d, J = 2,01 Hz, 1H). [M+H] = 435,2.
Ejemplo 42. 6-(4-metoxibencilo)-9-((2,2,6,6-tetrafluoromorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0303]
Figure imgf000050_0002
[0304] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 53,08 (t, J = 8,16 Hz, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 5,76 (s, 2H), 6,79-6,89 (m, 2H), 7,57-7,67 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 2,26 Hz, 1H). [M+H] = 479,1.
Ejemplo 43. 9-(8-Oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano-3-ilmetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0305]
Figure imgf000050_0003
[0306] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 52,07-2,14 (m, 2H), 2,34-2,39 (m, 2H), 3,09 (dd, J = 11,98, 2,70 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 11,67 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 4,53 (br s, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,13 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H). [M+H] = 433,3,
Ejemplo 44. 6-(4-metoxibencilo)-9-((1-metilo-8-oxa-1,2-diazaspiro[4.5]DECANO-2-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo [1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0307]
Figure imgf000051_0001
[0308] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 51,93 (br s, 2H), 2,06 (td, J = 12,36, 4,89 Hz, 2H), 2,39 (t, J = 7,34 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,34 (t, J = 7,47 Hz, 2H), 3,42-3,53 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,10 (dd, J = 11,61, 4,71 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,76-6,90 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,13 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,13 Hz, 1H).
[M+H] = 476,3.
Ejemplo 45. 6-(4-metoxibencilo)-9-((2-metilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0309]
Figure imgf000051_0002
[0310] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 51,24 (d, J = 6,27 Hz, 3H), 2,55 (t, J = 11,11 Hz, 1H), 2,90 (td, J = 11,26, 4,58 Hz, 1H), 3,41-3,57 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,97-4,14 (m, 3H), 4,28-4,44 (m, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,01 (s, 1H). [M+H] = 421,2.
Ejemplo 46. 6-(4-metoxibencilo)-9-((3-metilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0311]
Figure imgf000051_0003
[0312] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 51,63 (d, J = 6,53 Hz, 3H), 3,28 (d, J = 11,80 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,82-4,20 (m, 6H)), 5,74 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,81 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H). [M+H] = 421,3.
Ejemplo 47. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)-[1.2.4]triazolo[1,5-c]pteridina-5(6H))-ona.
[0313]
Figure imgf000052_0001
[0314] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 81,24 (d, J = 6,15 Hz, 6H), 2,68 (t, J = 10,98 Hz, 2H), 3,57 (d, J = 11,42 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,00 (dd, J = 9,85, 6,09 Hz, 2H), 4,53 (br s, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 9,11 (s, 1H). [M+H] = 436,2.
Ejemplo 48. 6-(4-metoxibencilo)-9-((4-metilo-1,4-diazepano-1-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0315]
Figure imgf000052_0002
[0316] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 81,92-2,20 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,85-3,75 (m, 11H), 4,11-4,46 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,72-8,88 (m, 2H). [M+H] = 434,2.
Ejemplo 49. 9-((1,4-Oxazepano-4-ilo)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0317]
Figure imgf000052_0003
[0318] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 82,02-2,19 (m, 2H), 3,21-3,49 (m, 4H), 3,51-3,79 (m, 13H), 4,58-4,72 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,94 (s, 1H). [M+H] = 421,2.
Ejemplo 50. 9-((4-Acetilo-1,4-diazepano-1-ilo)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0319]
Figure imgf000053_0001
[0320] 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 52,00-2,22 (m, 5H), 3,05-3,67 (m, 8H), 3,72 (s, 3H), 4,53-4,72 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,91 (s, 1H). [M+H] = 462,3. Ejemplo 51. 9-((Ciclohexilo(metilo)amino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0321]
Figure imgf000053_0002
[0322] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 51,10-1,72 (m, 6H), 1,81-1,96 (m, 2H), 1,99-2,21 (m, 2H), 2,61-2,67 (m, 3H), 3,33-3,41 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,38-4,73 (m, 2H), 5,62 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,94 (s, 1H). [M+H] = 433,3,
Ejemplo 52. 6-(4-metoxibencilo)-9-((4-metoxipiperidina-1-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina 5(6H)-ona.
[0323]
Figure imgf000053_0003
[0324] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 51,42-1,59 (m, 1H), 1,72-1,86 (m, 1H), 1,98-2,09 (m, 1H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,99-3,21 (m, 2H), 3,23-3,30 (m, 3H), 3,35-3,52 (m, 2H), 3,53-3,61 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,50-4,61 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,83-8,92 (m, 2H). [M+H] = 435,2.
Ejemplo 53. 6-(4-metoxibencilo)-9-((Metilo(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)amino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0325]
Figure imgf000054_0001
[0326] 1H RMN (400 MHz, DMSO-da ) 81,74-1,92 (m, 2H), 1,98-2,12 (m, 2H), 2,64-2,71 (m, 3H), 3,32-3,44 (m, 2H), 3,59-3,81 (m, 4H), 3,99-4,10 (m, 2H), 4,37-4,49 (m, 1H), 4,69-4,79 (m, 1H), 5,62 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,95 (s, 1H). [M+H] = 435,2.
Ejemplo 54. 6-(4-metoxibencNo)-9-((4-(2-metoxietNo)piperazina-1-No)metNo)pindo[3.2-e][1.2.4]tnazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0327]
Figure imgf000054_0002
[0328] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 82,54-2,75 (m, 2H), 2,86-3,21 (m, 4H), 3,26-3,33 (m, 5H), 3,35-3,55 (m, 2H), 3,65 (t, J = 4,71 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,85-3,94 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,64-8,67 (m, 1H), 8,75-8,78 (m, 1H). [M+H] = 464,3.
Ejemplo 55. 9-((Isopropilo(2-metoxietilo)amino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0329]
Figure imgf000054_0003
[0330] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 81,27-1,47 (m, 6H), 3,14-3,20 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,41-3,56 (m, 4H), 3,72 (s, 4H), 4,48-4,67 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,97 (s, 1H). [M+H] = 437,2.
Ejemplo 56. 6-(4-metoxibencilo)-8-((4-metilpiperazina-1-ilo)metilo)pirido[2,3-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0331]
Figure imgf000055_0001
[0332] 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 52,79 (s, 5H), 2,93 (br s, 3H), 3,55 (d, J = 10,29 Hz, 30H), 3,75 (s, 6H), 3,78 (s, 5H), 3,99 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,92 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
[M+H] = 420,2.
Ejemplo 57. 6-(4-metoxibencilo)-8-(morfolinometilo)pirido[2,3-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0333]
Figure imgf000055_0002
[0334] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,99 (br s, 4H), 3,74 (s, 4H), 3,76-4,06 (m, 12H), 4,41 (br s, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,22 (br s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,77 (s, 1H). [M+H] = 407,2.
Ejemplo 58. 6-(4-metoxibencilo)-8-(piperidina-1-ilmetilo)pirido[2,3-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0335]
Figure imgf000055_0003
[0336] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 51,91 (br s, 2H), 2,14 (br s, 2H), 2,65 (br s, 2H), 2,77-3,00 (m, 2H), 3,50 (br s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 5,73 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,80 (br s, 1H). [M+H] = 405,2.
Ejemplo 59. 6-(4-metoxibencilo)-8-(tiomorfolinometilo)pirido[2,3-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0337]
Figure imgf000056_0001
[0338] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 52,91 (br s, 4H), 3,20 (br s, 4H), 3,67 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,77 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,41 (br s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,52 (s, 1H). [M+H] = 423,2.
Ejemplo 60. 8-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[2,3-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0339]
Figure imgf000056_0002
[0340] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 51,10 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,28 (t, J = 11,23 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 11,42 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,85-4,02 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,51 (s, 2H), 6,76 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,53 (s, 1H). [M+H] = 435,3.
Ejemplo 61. 6-(4-metoxibencilo)-9-(((2-metoxietilo)(metilo)amino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0341]
Figure imgf000056_0003
[0342] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 52,79 (s, 3H), 3,33 (s, 5H), 3,72 (s, 5H), 4,44-4,71 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,85-8,90 (m, 1H), 8,91-8,96 (m, 1H). [M+H] = 409,2. Ejemplo 62. 7-((6-(4-metoxibencilo)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-9-ilo)metilo) tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazina-3(5H)-ona.
[0343]
Figure imgf000057_0001
[0344] 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 52,90-3,44 (m, 4H), 3,65-3,82 (m, 5H), 3,91-4,49 (m, 5H), 5,61 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,70-8,88 (m, 2H). [M+H] = 462,2.
Ejemplo 63. 9-(((2S,5S)-2,5-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0345]
Figure imgf000057_0002
[0346] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 51,16 (m, 6H), 2,36 (br s, 2H), 2,84 (br s, 1H), 3,61-3,74 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,82 (br s, 1H), 5,75 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,63 (br s, 1H), 8,75 (br s, 1H). [M+H] = 435,3.
Ejemplo 64. 9-(((2R,5R)-2,5-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0347]
Figure imgf000057_0003
[0348] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 51,15 (m, 6H), 2,36 (br s, 2H), 2,83 (br s, 1H), 3,60-3,74 (m, 3H), 3,77 (s, 4H), 3,83 (d, J = 9,41 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,63 (br s, 1H), 8,74 (br s, 1H). [M+H] = 435,3.
Ejemplo 65. 6-(4-metoxibencilo)-9-(piperazina-1-ilmetilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0349]
Figure imgf000058_0001
[0350] Paso A. ferc-butilo 4-((6-(4-metoxibencilo)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-9-ilo)metilo)piperazina-1-carboxilato. 9-bromo-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona (Ejemplo 1, 562.00 mg; 1,46 mmol), potasio ((4-(terc-butoxicarbonilo)piperazina-1-ilo)metilo)trifluoroborato (568.00 mg; 1,86 mmol), diciclohexilo (2',4',6'-triisopropilbifenilo-2-ilo)fosfina (60,00 mg; 0,13 mmol;), Pd(OAc)2 (30,00 mg; 0,13 mmol), Cs2CO3 (1,76 g; 5,40 mmol) y dioxano-agua desgasificada (9:1; 10 ml) se combinaron en ese orden y se calentaron a 80° C durante 4 dfas. La mezcla se concentro a presion reducida. La purificacion (FCC, SiO2, 20-100% de EtOAc/hexanos) produjo el compuesto del tftulo (216 mg, 29%).
[0351] Paso B. 6-(4-metoxibencilo)-9-(piperazina-1-ilmetilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona. 4-((6-(4-metoxibencilo)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-9-ferc-butilo ilo)metilo)piperazina-1-carboxilato (216 mg,.427 mmol) se agito en DCM (3,00 ml) y ácido 2,2,2-trifluoroacetico (3,00 ml) durante 1 hora y se concentro a vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo. (227,00 mg; 30,03%). Una porcion de este material (35 mg) se purifico por HPLc preparativa (10-70% de ACN/agua) para proporcionar el compuesto del tftulo (19,00 mg; 2,51%) como un polvo blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCla y DMSO-d6) 82,74 (br s, 4H), 3,11 (br s, 4H), 3,65 (d, J = 2,01 Hz, 3H), 3,96 (br s, 2H), 5,62 (s, 2H), 6,71 (dd, J = 8,72, 1,95 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8,66, 1,88 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,58-8,71 (m, 1H), 9,84 (br s, 1H). [M+H] = 406,2.
El Ejemplo 66 se realizo de manera analoga al Ejemplo 65, con el material de partida apropiado y las sustituciones de reactivos.
Ejemplo 66. 9-(((3S, 5R)-3,5-Dimetilpiperazina-1-ilo)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0352]
Figure imgf000058_0002
[0353] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 81,18 (d, J = 6,53 Hz, 6H), 2,12 (t, J = 11,80 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 10,29 Hz, 2H), 3,34 (br s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,81 (br s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,13 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,13 Hz, 1H), 8,95 (br s, 1H). [M+H] = 434,2.
Ejemplo 67. 6-(4-metoxibencilo)-9-((4-((THF-3-ilo)metilo)piperazina-1-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0354]
Figure imgf000058_0003
[0355] El compuesto del tftulo se preparo de manera analoga al Ejemplo 34, Paso B. 1H RMN (400 MHz, CDCI3 y DMSO-da) 81,68 (dd, J = 12,49, 6,96 Hz, 1H), 2,13 (d, J = 6,02 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 6,27 Hz, 1H), 2,80-3,07 (m, 6H), 3,19-3,52 (m, 2H), 3,57-3,73 (m, 3H), 3,59-3,70 (m, 2H), 3,70-3,82 (m, 2H), 3,88 (t, J = 7,47 Hz, 1H), 3,99-4,67 (m, 7H), 5,63 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 8,15-8,31 (m, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,63 (br s, 1H). [M+H] = 490,3.
Ejemplo 68. 6-(4-metoxibencilo)-9-((4-(metilosulfonilo)piperazina-1-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0356]
Figure imgf000059_0001
[0357] 6-(4-metoxibencilo)-9-((4-(metilosulfonilo)piperazina-1-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona. 6-(4-metoxibencilo)-9-(piperazina-1-ilmetilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona (Ejemplo 65, 34 mg, 0,09 mmol), ACN (1 ml), TEA (75 pl, 0,53 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (50 mg, 0,44 mmol) se combinaron y la mezcla se agito durante 4 h. La reaccion se filtro a traves de un tapon de C18. La purificacion (HPLC, 10-70% de Ac N en agua) produjo el compuesto del tftulo (17 mg, 33%) como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla y DMSO-d6) 82,48 (d, J = 1,63 Hz, 2H), 2,76 (d, J = 2,26 Hz, 3H), 3,09 (br s, 4H), 3,54 (br s, 4H), 3,65 (d, J = 2,51 Hz, 3H), 4,21 (br s, 2H), 5,63 (d, J = 1,76 Hz, 2H), 6,72 (dd, J = 8,78, 2,26 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8,66, 2,38 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,85 (br s, 1H), 9,00 (br s, 1H). [M+H] = 484,2.
[0358] Los ejemplos 69 a 71 se realizaron de manera analoga al ejemplo 68, con el material de partida apropiado y las sustituciones de reactivos.
Ejemplo 69. 4-((6-(4-metoxibencilo)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-9-ilo)metilo)-N,N-dimetilpiperazina-1-sulfonamida.
[0359]
Figure imgf000059_0002
[0360] 1H RMN (400 MHz, CDCla y DMSO-d6) 82,70 (d, J = 2,64 Hz, 6H), 3,13 (br s, 4H), 3,40-3,59 (m, 4H), 3,63 (d, J = 2,76 Hz, 3H), 4,32 (br s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,69 (dd, J = 8,72, 2,45 Hz, 2H), 7,39-7,59 (m, 2H), 8,24 (d, J = 2,89 Hz, 1H), 8,93 (br s, 1H), 9,08 (br s, 1H). [M+H] = 513,2.
Ejemplo 70. 6-(4-metoxibencilo)-9-((4-(2,2,2-trifluoroacetilo)piperazina-1-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0361]
Figure imgf000060_0001
[0362] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 y DMSO-da ) 82,94 (br s, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,80 (br s, 4H), 4,07 (br s, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,61-6,78 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,76 (br s, 1H), 8,90 (br s, 1H). [M+H] = 502,2.
Ejemplo 71. 6-(4-metoxibencilo)-9-((4-(THF-3-carbonilo)piperazina-1-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0363]
Figure imgf000060_0002
[0364] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 y DMSO-d6) 81,89-2,20 (m, 2H), 2,88-3,25 (m, 5H), 3,36-3,64 (m, 4H), 3,68 (d, J = 0,88 Hz, 3H), 3,72-3,95 (m, 4H), 4,26 (br s, 2H), 5,65 (br s, 2H), 6,74 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,50 (d, = 7,65 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 1,00 Hz, 1H), 8,88 (br s, 1H), 9,09 (br s, 1H). [M+H] = 504,3.
Ejemplo 72. 6-(4-metoxibencilo)-9-(morfolinometilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0365]
Figure imgf000060_0003
[0366] Paso A: 6-(4-metoxibencilo)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-8-carbaldel'ndo. 8-(Dimetoximetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona (Ejemplo 3. 682 mg), 1,79 mmol), THF (20 ml), agua (5 ml) y ácido clorfftdrico 12 N (3 ml) se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla se neutralizo lentamente con bicarbonato de sodio en polvo a pH 8, La mezcla se diluyo con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar el compuesto del tftulo (516 mg, 77%) en forma de una espuma amarilla, que se uso sin purificacion adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 83,73-3,81 (m, 3H), 5,83 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,83 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 10,22 (s, 1H). [M+H] = 336,1.
[0367] Paso B: 6-(4-metoxibencilo)-8-(morfolinometilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona. El compuesto del tftulo se preparo como se describe en el Ejemplo 34, Paso B. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 83,47 (br s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,79-3,82 (m, 2H), 3,87 (br s, 4H), 4,41 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 9,29 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,76 (d, J = 7,91 Hz, 1H). [M+H] = 407,2.
Los ejemplos 73 a 80 se realizaron de manera analoga al ejemplo 72, con el material de partida apropiado y las sustituciones de reactivos.
Ejemplo 73. 8-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0368]
Figure imgf000061_0001
[0369] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 81,12 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,43 (t, J = 11,04 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 11,67 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,02 (dd, J = 10,23. 6,34 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 5,76 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,76 (d, J = 7,91 Hz, 1H). [M+H] = 435,3.
Ejemplo 74. 6-(4-metoxibencilo)-8-((((3-metiloxetano-3-ilo)metilo)amino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0370]
Figure imgf000061_0002
[0371] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 81,31 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,32-4,40 (m, 4H), 4,56 (s, 3H), 5,81 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,76 (d, J = 7,91 Hz, 1H). [M+H] = 421,2.
Ejemplo 75. 6-(4-metoxibencilo)-8-((Metilo((THF-3-ilo)metilo)amino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0372]
Figure imgf000061_0003
[0373] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 81,54-1,69 (m, 1H), 2,06-2,30 (m, 2H), 2,69 (dt, J = 14.09, 6,95 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,10 (br s, 2H), 3,39 (dd, J = 8,91, 6,15 Hz, 1H), 3,70-3,75 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,81-3,87 (m, 1H), 3,90 (dd, J = 8,85, 7,22 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 5,76 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,79 (d, J = 7,91 Hz, 1H). [M+H] = 435,3.
Ejemplo 76. 8-((Ciclopropilo(metilo)amino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina5(6H)-ona.
[0374]
Figure imgf000062_0001
[0375] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 80,67 (d, J = 6,53 Hz, 2H), 1,23 (d, J = 3,01 Hz, 2H), 2,42 (tt, J = 7,29, 3,75 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,76 (d, J = 7,91 Hz, 1H). [M+H] = 391,2.
Ejemplo 77. 6-(4-metoxibencilo)-8-((4-(metilosulfonilo)piperazina-1-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0376]
Figure imgf000062_0002
[0377] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 82,87 (s, 3H), 3,15 (br s, 4H), 3,53 (br s, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,37 (s, 2H), 5,76 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,77 (d, J = 7,91 Hz, 1H). [M+H] = 484,2.
Ejemplo 78. 8-((Bencilamino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0378]
Figure imgf000062_0003
[0379] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3,62 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,19-7,38 (m, 10H), 8,24-8,35 (m, 1H), 8,57-8,65 (m, 1H). [M+H] = 427,3.
Ejemplo 79. 6-(4-metoxibencilo)-8-((fenilamino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0380]
Figure imgf000063_0001
[0381] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3,67 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 6,63 (d, J = 8,03 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,53 Hz, 3H), 6,75-6,82 (m, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,41-7,48 (m, 2H), 8,22-8,34 (m, 1H), 8,45-8,57 (m, 1H). [M+H] = 413,2.
Ejemplo 80. 8-(isoindolina-2-ilmetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0382]
Figure imgf000063_0002
[0383] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 3,68 (s, 3H), 4,46 (br s, 3H), 4,64 (s, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,03-7,13 (m, 2H), 7,18 (s, 4H), 7,24-7,33 (m, 2H), 7,47-7,56 (m, 1H), 8,28-8,41 (m, 1H), 8,60-8,71 (m, 1H). [M+H] = 439,2.
Ejemplo 81. 9-acetilo-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0384]
Figure imgf000063_0003
[0385] 9-Acetilo-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona. 9-(1-Etoxivinilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona (Ejemplo 32, Se suspendieron 147 mg, 0,39 mmol) en dioxano (6 ml) y ácido clorhndrico 6 N (3 ml) y se agito durante 4 h. La mezcla se basifico a pH 11 con hidroxido de sodio 1 N y se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar 122 mg (90%) del compuesto del tttulo en forma de un solido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 82,73 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 5,79 (s, 2H), 6,78-6,89 (m, 2H), 7,56-7,66 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 9,13 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 9,35 (d, J = 2,26 Hz, 1H). [M+H] = 350,2.
Ejemplo 82. 9-(1-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)etilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0386]
Figure imgf000064_0001
[0387] 9-(1-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)etilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona. 9-acetilo-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona (Ejemplo 81, 67 mg, 0,19 mmol), (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina (0,060 ml, 0,49 mmol), ACN (1 ml) y ácido acetico (0,020 ml, 0,35 mmol) se combinaron y se agitaron durante 10 minutos. Se añadió cianoborohidruro de sodio (18 mg, 0,29 mmol) y la mezcla se agito durante 3 dfas a 50°C. La mezcla se filtro. La purificacion (HPLC, 10-65% de ACN en agua) produjo el compuesto del tttulo (26 mg, 23%) en forma de un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 81,19 (d, J = 6,27 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,27 Hz, 3H), 1,92 (d, J = 7,03 Hz, 3H), 2,34 (td, J = 11,01, 2,32 Hz, 2H), 3,32 (d, J = 11,42 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 11,42 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,12 (d, J = 7,03 Hz, 2H), 4,54 (q, J = 6,86 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,95 (s, 1H). [M+H] = 449,3.
Ejemplo 83. 9-(1-hidroxi-2-morfolinoetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H))-ona.
[0388]
Figure imgf000064_0002
[0389] Paso A. 6-(4-metoxibencilo)-9-(oxirano-2-ilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona. Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (139 mg, 0,62 mmol) a una solucion agitada de 6-(4-metoxibencilo)-9-vinilpirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona (Ejemplo 30, 138 mg, 0,41 mmol) en DCM (1,3 ml) y la mezcla se agito durante 18 h. Se añadió bicarbonato de sodio saturado (3 ml) a la mezcla de reaccion y la mezcla se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (5 ml) y la capa organica se separo, se seco (MgSO4) y se concentro a vacfo para proporcionar el compuesto del tttulo (118 mg, 82%) como un semisolido amarillo, que se uso sin mas purificacion en el siguiente paso.
[0390] 9-(1-hidroxi-2-morfolinoetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona. 6-(4-metoxibencilo)-9-(oxirano-2-ilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona (118) mg, 0,337 mmol) se trato con morfolina (0,50 ml) y se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentro al vacfo, se volvio a disolver en DMSO y se filtro. La purificacion (HPLC, elucion con 20 a 80% de acetonitrilo en agua) produjo el compuesto del tftulo (63 mg, 26%) como la sal de TFA como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 83,11 (br s, 4H), 3,26 (dd, J = 13,30, 2,89 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 13,30, 10,67 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,12 (br s, 4H), 5,65-5,71 (m, 1H), 5,73 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 2,26 Hz, 1H). [M+H] = 437,2.
El Ejemplo 84 se realizo de manera analoga al Ejemplo 83. con el material de partida apropiado y las sustituciones de reactivos.
Ejemplo 84. 9-(2-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)-1-hidroxietilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0391]
Figure imgf000065_0001
[0392] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 51,29 (d, J = 6,40 Hz, 2H), 1,31 (d, J = 6,27 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 11,92 Hz, 2H), 3,21 (d, J = 13,30 Hz, 2H), 3,25-3,39 (m, 2H), 3,66 (d, J = 11,29 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,80-3,89 (m, 1H), 4,19 (d, J = 16,06 Hz, 2H), 5,60 (d, J = 10,16 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 6,78-6,87 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,90 (s, 1H). [M+H] = 465,3.
Ejemplo 85. 9-(1-Fluoro-2-morfolinoetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0393]
Figure imgf000065_0002
[0394] 9-(1-Fluoro-2-morfolinoetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona. Se añadió trifluoruro de (dimetilamino)azufre (0,010 mL, 0,18 mmol) a una solucion agitada de 9-(1-hidroxi-2-morfolinoetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona (Ejemplo 83, 49 mg, 0,090 mmol) en ACN (1 ml). Despues de 4 h, se añadió trifluoruro de azufre (dimetilamino) adicional (0,035 ml, 0,36 mmol) y la mezcla se agito a 60°C durante 20 h, y se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con bicarbonato de sodio acuoso (3 ml) y se extrajo con DCM (2 x 3 ml). Las capas organicas combinadas se concentraron bajo una corriente de nitrogeno y el residuo se recogio en metanol y se filtro. La purificacion (HPLC, 10-75% de ACN en agua) produjo el compuesto del tttulo pero retuvo las impurezas. El producto se diluyo con bicarbonato de sodio acuoso (3 ml) y se extrajo con DCM (2 x 3 ml). Las capas organicas combinadas se concentraron bajo una corriente de nitrogeno. La purificacion (FCC, SO2, 0 a 40%, IPA/EtOAc) produjo el compuesto del tftulo (9 mg, 21%) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 52,58-2,72 (m, 4H), 2,82 (ddd, J = 27,98, 13,93. 3,39 Hz, 1H), 3,01 (ddd, J = 18,85, 14,15, 7,53 Hz, 1H) 3,72-3,76 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 5,84 (d, J = 47,93 Hz, 1H), 6,76-6,88 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,64 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H).
[M+H] = 439,1.
[0395] El Ejemplo 86 se realizo de manera analoga al Ejemplo 85, con el material de partida apropiado y las sustituciones de reactivos.
Ejemplo 86. 9-(2-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)-1-fluoroetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0396]
Figure imgf000066_0001
[0397] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 51,28 (d, J = 6,27 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,40 Hz, 3H), 2,46-2,70 (m, 2H), 3,35 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 11,80 Hz, 1H), 3,56-3,73 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 4,12-4,28 (m, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,61 (dd, J = 48.19, 9,41 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,88 (s, 1H). [M+H] = 467,3.
Ejemplo 87. 6-(4-metoxibencilo)-9-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0398]
Figure imgf000066_0002
[0399] 6-(4-metoxibencilo)-9-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona. 9-acetilo-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona (Ejemplo 81, 254 mg, 0,76) mmol), THF (1,3 mL) y trimetilo(trifluorometilo)silano 2 M en THF (0,45 mL, 0,91 mmol) se combinaron y se agitaron durante 10 minutos. Se añadió una solucion 2 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (75 ml, 0,08 mmol) y se continuo la agitacion durante 3 dfas. Se añadió trimetilo(trifluorometilo)silano adicional (0,45 ml, 0,91 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (75 ml, 0,08 mmol) y la mezcla se agito durante 4 h. La mezcla de reaccion se diluyo con bicarbonato de sodio acuoso (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos combinados se concentraron al vado. La purificacion (FCC, SiO2, 10 a 100%, EtOAc/hexanos) produjo el compuesto del tftulo (154 mg, 48%) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla DMSO-d6) 53,27 (s, 3H), 4,80 (q, J = 6,90 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 6,33 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,39 (s, 1H). [M+H] = 406,1.
Ejemplo 88. 6-(4-metoxibencilo)-9-(2,2,2-trifluoro-1-morfolinoetilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0400]
Figure imgf000066_0003
[0401] Paso A. 2,2,2-Trifluoro-1 -(6-(4-metoxibencilo)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-9-ilo) metanosulfonato de etilo. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (49 ml, 0,63 mmol) a una solucion agitada de 6-(4-metoxibencilo)-9-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona (Ejemplo 87, 127 mg, 0,31 mmol) y TEA (131 ml, 0,94 mmol) en dCm (1,3 ml) y la mezcla se agito durante 2 horas. Se diluyo con DCM (10 ml), se lavo con bicarbonato sodico acuoso (5 ml), se seco (MgSO4) y se concentro a vado para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de una goma marron, que se uso en bruto sin purificacion adicional.
[0402] Paso B. 6-(4-metoxibencilo)-9-(2,2,2-trifluoro-1-morfolinoetilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona. A una solucion de 2,2,2-trifluoro-1-(6-(4-metoxibencilo)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-9-ilo)etilo metanosulfonato (del Paso A) en DMF (1 ml) se añadió morfolina (0,10 ml, 1,06 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 70°C durante 20 h. Se añadió morfolina adicional (0,10 ml, 1,06 mmol) y se continuo calentando durante 3 dfas. La mezcla se concentro bajo una corriente de nitrogeno. El residuo se recogio en DMF y se filtro. La purificacion (HPLC, 10-80% de ACN en agua) produjo el compuesto del tftulo (39 mg, 20%) en forma de un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 82,72 (br s, 4H), 3,74 (q, J = 4,02 Hz, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,23 (q, J = 8,03 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,26 Hz, 1H). [M+H] = 475,2.
Ejemplo 89. 9-((((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)bencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazoide[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0403]
Figure imgf000067_0001
[0404] Paso A. Potasio (((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-trifluoroborato. A una solucion pura de 2,6-dimetilmorfolina (28,67 g, 0,25 moles), se añadió bromometileno-potasio-trifluoroborato (25 g, 0,125 mol). La suspension resultante se calento a 100° C durante 3 h, y luego se enfrio a 50° C. Se añadió IPA (2 x 50 ml) y la mezcla bruta se enfrio a 10°C. Se añadió lentamente MTBE (4 x 100 ml), despues de 1 h se filtro el solido blanco, se lavo con MTBE (4 x 50 ml) y se seco para proporcionar el compuesto del tftulo (33,5 g, 85%) que se uso sin mas purificacion.
[0405] Paso B: 2-amino-5-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)nicotinonitrilo. Una suspension de 2-amino-5-bromoniconinitrilo (50 mg, 0,25 mmol), potasio ((((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-trifluoroborato (219 mg, 0,51 mmol), Cs2COa (247 mg, 0,76 mmol), diciclohexilo (2',4',6'-triisopropilbifenilo-2-ilo)fosfina (36 mg, 0,076 mmol) y acetato de paladio (II)(8,5 mg, 0,038 mmol) en dioxano (1 ml) y el agua (0,1 ml) se purgo con nitrogeno durante 10 minutos, luego se sello y se calento a 80°C durante 15 horas. La reaccion se filtro a traves de CELITE® mientras aun estaba caliente, se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con agua (10 ml). El precipitado resultante se filtro, se lavo con agua (10 ml) y hexanos (10 ml) y se seco al vado para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido (57 mg, 92%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 81,03 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,61 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 2,64 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 3,45-3,61 (m, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,03-8,19 (m, 1H).
[0406] Paso C: 3-ciano-5-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)piridina-2-ilcarbamato de etilo. Se añadió hidruro de sodio en aceite mineral (60%, 25 mg, 0,61 mmol) a 2-amino-5-((((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)nicotinonitrilo (100 mg, 0,41 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla se agito durante 5 minutos. Se añadió cloroformiato de etilo (0,05 ml, 0,48 mmol) seguido de hidruro de sodio adicional (16 mg, 0,41 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La reaccion se vertio en una solucion saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), se extrajo con EtOAc (3 X 5 ml), se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. El residuo se recogio en metanol (10 ml) y se agito con carbonato de potasio (170 mg) durante 10 minutos, luego se vertio en bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 35 ml). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presion reducida. La purificacion (FCC, SiO2, 0-100%, EtOAc/hexanos) produjo el compuesto del tftulo en forma de un polvo blanco (104 mg, 80%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 81,04 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 1,26 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,69 (t, J = 10,60 Hz, 2H), 2,67 (d, J = 10,67 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,54-3,62 (m, 2H), 4,17 (q, J = 7,11 Hz, 2H), 8,12-8,24 (m, 1H), 8,56 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H).
[0407] Paso D: 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona. Etilo 3-ciano-5-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)piridina-2-ilcarbamato (35 mg, 0,11 mmol), formilhidrazina (8 mg, 0,13 mmol) y N-etilo N-isopropilpropano-2-amina (0,01 ml, 0,055 mmol) se calento en DMA (1 ml) a 125° C durante 15 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se purifico directamente (HPLC, 10-70% de agua con ACN) para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido (29 mg, 84%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 81,04 (d, J = 6,15 Hz, 6H), 1,73 (t, J = 10,67 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 10,79 Hz, 2H), 3,53-3,66 (m, 4H), 8,45 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 12,82 (br s, 1H).
[0408] Paso E: 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)bencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona. A una mezcla de 9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona (50 mg, 0,16 mmol) y bromuro de 4-(trifluorometoxi)bencilo (49 mg, 0,19 mmol) en DMF (2 ml) se añadió carbonato de potasio (44 mg, 0,32 mmol). La mezcla resultante se calento a 55°C durante la noche. La mezcla bruta se filtro y luego se purifico directamente (HPLC, 10-70% de ACN-agua) para proporcionar el compuesto del tftulo (58 mg, 61%) como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 81,14 (d, J = 6,15 Hz, 6H), 2,63-2,85 (m, 2H), 3,26-3,45 (m, 2H), 3,72-3,86 (m, 2H), 4,40-4,62 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 7,32 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,89 (br s, 1H). [M+H] = 489,2.
Los ejemplos 90 a 120 se realizaron de manera analoga al ejemplo 89, pasos BE con el material de partida apropiado y las sustituciones de reactivos.
Ejemplo 90. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-fluoro-3-metilbencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0409]
Figure imgf000068_0001
[0410] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 81,13 (d, J = 6,02 Hz, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,59-2,85 (m, 2H), 3,16-3,51 (m, 2H), 3,71-3,85 (m, 2H), 4,38-4,68 (m, 2H), 5,62 (s, 2H), 7,07 (t, J = 9,16 Hz, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,77-8,92 (m, 2H). [M+H] = 437,2.
Ejemplo 91. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-fluorobencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0411]
Figure imgf000068_0002
[0412] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 81,14 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,65-2,86 (m, 2H), 3,29-3,47 (m, 2H), 3,72-3,86 (m, 2H), 4,47-4,63 (m, 2H), 5,66 (s, 2H), 7,15 (t, J = 8,85 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 8,47, 5,58 Hz, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,81­ 8,86 (m, 1H), 8,87-8,92 (m, 1H). [M+H] = 423,2.
Ejemplo 92. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(3-fluoro-4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0413]
Figure imgf000069_0001
[0414] 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 51,14 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,68-2,83 (m, 2H), 3,31-3,43 (m, 2H), 3,74-3,84 (m, 5H), 4,49-4,61 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 7,11 (t, J = 8,72 Hz, 1H), 7,21-7,36 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,83-8,86 (m, 1H), 8,87-8,91 (m, 1H). [M+H] = 453,2.
Ejemplo 93. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(2-fluoro-4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0415]
Figure imgf000069_0002
[0416] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 51,14 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,67-2,84 (m, 2H), 3,30-3,43 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,76-3,84 (m, 2H), 4,47-4,59 (m, 2H), 5,64 (s, 2H), 6,65 (dd, J = 8,66, 2,38 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 12,36, 2,45 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,91 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,80-8,85 (m, 1H), 8,87-8,93 (m, 1H). [M+H] = 453,2.
Ejemplo 94. 6-(3-Bromo-4-fluorobencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0417]
Figure imgf000069_0003
[0418] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 58,89 (d, J = 1,63 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,40 Hz, 1H), 7,54-7,65 (m, 1H), 7,06 (t, J = 8,41 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,91-4,08 (m, 2H), 3,47 (d, J = 11,54 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 11,11 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 6,27 Hz, 6H). [M+H] = 501,10.
Ejemplo 95. 4-((9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-5-oxopirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-6(5H)-ilo)metilo) benzonitrilo.
[0419]
Figure imgf000070_0001
[0420] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) d 8,90 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,71-7,77 (m, 2H), 7,61-7,67 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,96-4,08 (m, 2H), 3,47 (d, J = 11,17 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 11,17 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,27 Hz, 6H), [M+H] = 430,20.
Ejemplo 96. 6-(4-(terc-butNo)bencNo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetNmorfoNno)metNo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0421]
Figure imgf000070_0002
[0422] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 88,89 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,31-7,39 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,94-4,08 (m, 2H), 3,44 (d, J = 11,04 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 11,11 Hz, 3H), 1,28 (s, 9H), 1,24 (d, J = 6,40 Hz, 6H). [M+H] = 461,30.
Ejemplo 97. 3-((9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-5-oxopirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-6(5H)-ilo)metilo) benzonitrilo.
[0423]
Figure imgf000070_0003
[0424] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) d 1,25 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,52 (t, J = 11,23 Hz, 2H), 3,54 (d, J = 11,42 Hz, 2H), 3,934,04 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,77 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 7,43- 7,50 (m, 1H), 7,57- 7,61 (m, 2H), 7,89 (d, J = 1,38 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 2,38 Hz, 1H). [M+H] = 430.17.
Ejemplo 98. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-(metilosulfonilo)bencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0425]
Figure imgf000071_0001
[0426] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 1,26 (d, J = 6,40 Hz, 6H), 2,50 (t, J = 11,17 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,51 (d, J = 11,04 Hz, 2H), 3,96-4,07 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 7,80 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2,38 Hz, 1H). [M+H] = 483,20.
Ejemplo 99. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(2-metilbencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0427]
Figure imgf000071_0002
[0428] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1,15 (d, J = 6,40 Hz, 6H), 1,84 (t, J = 10,67 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,69 (d, J = 10,29 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H) 3,65-3,74 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 6,93 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,59 Hz, 1H), 7,13­ 7,18 (m, 1H), 7,20- 7,24 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 10,35, 2,20 Hz, 2H). [M+H] = 419,81.
Ejemplo 100. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(3-YODObencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0429]
Figure imgf000071_0003
[0430] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,95 (t, J = 1,6) Hz, 1H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,05 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,04-3,93 (m, 2H), 3,52 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 6H). [M+H] = 531,01.
Ejemplo 101. 6-(3,5-Difluorobencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0431]
Figure imgf000072_0001
[0432] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) d 1,27 (d, J = 6,40 Hz, 6H), 2,48 (t, J = 11,23 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 11,04 Hz, 2H), 3,97-4,09 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 5,77 (s, 2H), 6,71-6,81 (m, 1H), 7,09-7,18 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2,26 Hz, 1H). [M+H] = 441,20.
Ejemplo 102. 6-(2-Bromo-4-metoxibencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0433]
Figure imgf000072_0002
[0434] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1,25 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,42 (t, J = 11,11 Hz, 2H), 3,42 (d, J = 11,04 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,99-4,08 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,70- 6,77 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,74-8,81 (m, 2H). [M+H] = 514,10.
Ejemplo 103. 6-(2,6-Difluoro-4-metoxibencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0435]
Figure imgf000072_0003
[0436] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1,24 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,39 (t, J = 11,11 Hz, 2H), 3,07-3,15 (m, 1H), 3,36 (d, J = 11,29 Hz, 2H), 3,52 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,90 (s, 1H), 3,95-4,07 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,36-6,47 (m, 2H), 6,62- 6,70 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,26 Hz, 1H). [M+H] = 471.20.
Ejemplo 104. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-((1-metilo-1H-indazol-6-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0437]
Figure imgf000073_0001
[0438] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 58,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,94 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,3. 8,4 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,01 (dd, J = 6,4, 8,9 Hz, 2H), 3,43 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 459,20.
Ejemplo 105. 6-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0439]
Figure imgf000073_0002
[0440] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 58,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,91 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,78- 7,74 (m, 2H), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,68- 7,60 (m, 2H), 6,50- 6,44 (m, 1H), 5,84 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,13-3,92 (m, 2H), 3,46 (d, J = 11,0 Hz, 3H), 2,45 (t, J = 11,2 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 471,20. Ejemplo 106. 6-(4-(Difluorometoxi)-2-fluorobencNo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetNmorfoNno)iT ietNo)pindo[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0441]
Figure imgf000073_0003
[0442] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) d 8,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,24 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83-6,71 (m, 2H), 6,60-6,18 (m, 1H), 5,75 (s, 2H), 3,99 (br s, 2H), 3,83 (dd, J = 6,5, 8,7 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,16 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 6H). [M+H] = 489,16.
Ejemplo 107. 6-(3,5-Difluoro-4-metoxibencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0443]
Figure imgf000074_0001
[0444] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) d 8,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,24-7,15 (m, 2H), 5,69 (s, 2H), 3,99 (br s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93- 3,83 (m, 2H), 3,71 (s, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 1,44 (s, 1H), 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 471,11.
Ejemplo 108. 6-(2,3-Difluoro-4-metoxibencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0445]
Figure imgf000074_0002
[0446] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1,20 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,25-2,54 (m, 2H), 3,10- 3,22 (m, 2H), 3,74-3,83 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,05-4,30 (m, 2H), 5,83 (s, 2H), 6,77- 6,86 (m, 1H), 7,03- 7,12 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,82 (s, 2H).
[M+H] = 471,20.
Ejemplo 109. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(2-((trifluorometilo) tio)bencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0447]
Figure imgf000074_0003
[0448] 1H RMN (400 MHz, CDCh) d 8,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30- 7,21 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 1,6, 7,5 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,67- 3,55 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,59 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,75 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 505,10.
Ejemplo 110. 6-(3-Cloro-4-fluorobencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5 c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0449]
Figure imgf000075_0001
[0450] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 2,1, 7,0 Hz, 1H), 7,47 (ddd, J = 2,3. 4,6, 8,5 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,66-3,57 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,61 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 1,78 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 457,09.
Ejemplo 111. 6-(3,4-Diclorobencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0451]
Figure imgf000075_0002
[0452] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,0, 8,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,66-3,57 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,61 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,78 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 473,04.
Ejemplo 112. 6-(2-Cloro-4-metoxibencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0453]
Figure imgf000075_0003
[0454] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) d 1,26 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,45 (t, J = 11,23 Hz, 2H), 3,47 (d, J = 11,17 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,00- 4,08 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,70 (dd, J = 8,72, 2,57 Hz, 1H), 6,95-7,01 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,77 (d, J = 1,63 Hz, 2H). [M+H] = 469,20.
Ejemplo 113. 6-(2-(Difluorometoxi)bencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazoide[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0455]
Figure imgf000076_0001
[0456] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,59-8,52 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,03- 6,97 (m, 1H), 6,82- 6,39 (m, 1H), 5,80 (s, 2H), 3,64-3,56 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,60 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,76 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 471,16.
Ejemplo 114. 6-(4-Cloro-3-fluorobencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0457]
Figure imgf000076_0002
[0458] 1H RMN (400 MHz, CDCla ) d 8,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,46-7,31 (m, 3H), 5,76 (s, 2H), 3,76-3,67 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,70 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 1,87 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 6H). [M+H] = 457,11.
Ejemplo 115. 6-(3-Cloro-5-fluorobencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0459]
Figure imgf000076_0003
[0460] 1H RMN (400 MHz, CDCh) d 8,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,26­ 7,21 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 5,75 (s, 2H), 3,75-3,67 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,71 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,87 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 1,16 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 457,10.
Ejemplo 116. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-(2-oxopirrolidina-1-ilo)bencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0461]
Figure imgf000077_0001
[0462] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) d 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,7) Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,75 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,99 (dd, J = 6,3. 9,2 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,47 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,15 (quin, J = 7,6 Hz, 2H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 488,17.
Ejemplo 117. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-etoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0463]
Figure imgf000077_0002
[0464] 1H RMN (400 MHz, CDCla ) d 8,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,7) Hz, 2H), 6,87- 6,77 (m, 2H), 5,73 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 4,06-3,93 (m, 4H), 3,40 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 6H). [M+H] = 449,20.
Ejemplo 118. 6-(3,4-Difluorobencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0465]
Figure imgf000077_0003
[0466] 1H RMN (400 MHz, CDCh) d 8,79 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,54-7,45 (m, 1H), 7,41 (d, J = 6,3 Hz), 1H), 7,14-7,05 (m, 1H), 5,74 (s, 2H), 3,93- 3,77 (m, 4H), 2,99 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 2,15-2,03 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 6H). [M+H] = 441,14.
Ejemplo 119. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-(metiltio)bencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0467]
Figure imgf000078_0001
[0468] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) d 8,72 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,76 (s, 2H), 3,75-3,67 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,71 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,87 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 451,13.
Ejemplo 120. 6-(2-Cloro-4-(metilosulfonilo)bencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]piriiTiidina-5(6H)-ona.
[0469]
Figure imgf000078_0002
[0470] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 1,25 (d, J = 6,15 Hz, 6H), 2,46 (t, J = 11,17 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,44-3,49 (m, 2H), 3,93- 4,05 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,14 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,82 (s, 1H). [M+H] = 517,10.
El Ejemplo 121 se realizo de manera analoga al Ejemplo 1, con el material de partida apropiado y las sustituciones de reactivos.
Ejemplo 121. 6-(4-metoxibencilo)-8-(fenoximetilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0472]
Figure imgf000078_0003
[0473] 1H RMN (400 MHz, CDCl3)3,69 (s, 3H) 5,28 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,53 Hz, 3H), 7,24 (s, 2H), 7,53 (d, J = 8,78 Hz, 3H), 8,27 (s, 1H), 8,51-8,61 (m, 1H). [M+H] = 308,1.
Los Ejemplos 122 a 123 se realizaron de una manera analoga al Ejemplo 72, con el material de partida apropiado y las sustituciones de reactivos.
Ejemplo 122. 6-(2,3-Difluoro-4-metoxibencilo)-9-((4-isopropilpiperazina-1-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
Figure imgf000079_0001
[0475] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,70 (s, 2H), 8,45-8,31 (m, 1H), 7,13- 6,99 (m, 1H), 6,71-6,55 (m, 1H), 5,81 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,61-3,41 (m, 3H), 3,16 (s, 6H), 1,45-1,31 (m, 6H). [M+H] = 484,35.
Ejemplo 123. 6-(2,3-Difluoro-4-metoxibencilo)-9-(piperidina-1-ilmetilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0476]
Figure imgf000079_0002
[0477] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,90-8,72 (m, J = 2,3. 18,7 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,15-7,02 (m, 1H), 6,70-6,59 (m, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,73- 3,60 (m, 2H), 2,73 (br s, 2H), 2,10-1,81 (m, 5H), 1,43 (br s, 1H).
[M+H] = 441,28.
[0478] Los ejemplos 124 a 161 se realizaron de manera analoga al Ejemplo 89, con el material de partida apropiado y las sustituciones de reactivos.
Ejemplo 124. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(2,4,5-trifluorobencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0479]
Figure imgf000079_0003
[0480] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,79 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,18 (ddd, J = 6,8, 8,6, 10,3 Hz, 1H), 6,95 (dt, J = 6,5, 9,7 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,03- 3,91 (m, 2H), 3,31 (d, J) = 11,3 Hz, 2H), 2,34 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 459,14.
Ejemplo 125. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-isopropilbencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0481]
Figure imgf000080_0001
[0482] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 8,85 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,2Hz, 2H), 5,78 (s, 2H), 4,10 (br s, 2H), 3,93 (dd, J = 6,5, 8,9 Hz, 2H), 3,21 (d, J) = 10,9 Hz, 2H), 2,86 (quin, J = 6,9 Hz, 1H), 2,32-2,18 (m, 2H), 1,23-1,17 (m, 12H). [M+H] = 447,2.
Ejemplo 126. 6-(4-(Difluorometoxi)bencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazoide[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0483]
Figure imgf000080_0002
[0484] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,68- 6,26 (m, 1H), 5,77 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,02- 3,91 (m, 2H), 3,32 (d, J) = 11,3 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 471,16.
Ejemplo 127. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-etoxi-3,5-difluorobencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0485]
Figure imgf000080_0003
[0486] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,23- 7,14 (m, 2H), 5,68 (s, 2H), 4,23- 4,12 (m, 4H), 4,02- 3,91 (m, 2H), 3,31 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 485,19.
Ejemplo 128. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-etinilbencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0487]
Figure imgf000081_0001
[0488] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 8,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,3. Hz, 2H), 5,79 (s, 2H), 3,75-3,65 (m, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,69 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 1,85 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 429,17.
Ejemplo 129. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-YODObencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0489]
Figure imgf000081_0002
[0490] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,67- 7,62 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,73 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,06-3,95 (m, 2H), 3,47 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 531,07.
Ejemplo 130. 6-(3,4-Dimetoxibencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0491]
Figure imgf000081_0003
[0492] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,29 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 1,9, 8,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,07- 3,96 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,50 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 465,2.
Ejemplo 131. 6-(3-Cloro-5-fluoro-4-metoxibencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0493]
Figure imgf000082_0001
[0494] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 8,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,43 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 2,1, 11,3 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,04-3,95 (m, 2H), 3,92 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 3,50 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 487.13,
Ejemplo 132. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxi-3-metilbencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0495]
Figure imgf000082_0002
[0496] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,50- 7,41 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,48 (d, J = 11,4) Hz, 2H), 2,46 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 6H). [M+H] = 449,2.
Ejemplo 133. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(3-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0497]
Figure imgf000082_0003
[0498] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1,24 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,43 (t, J = 11,17 Hz, 2H), 3,44 (d, J = 11,29 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,97-4,08 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 6,81-6,86 (m, 1H), 7,16-7,27 (m, 3H), 8,41 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2,26 Hz, 1H). [M+H] = 435,1.
Ejemplo 134. 6-(2,5-Difluorobencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0499]
Figure imgf000083_0001
[0500] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1,24 (d, J = 6,40 Hz, 6H), 2,43 (t, J = 11,17 Hz, 2H), 3,43 (d, J = 11,17 Hz, 2H), 3,98- 4,07 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,92- 6,99 (m, 2H), 7,02- 7,10 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,80 (s, 1H). [M+H] = 441,1.
Ejemplo 135. 6-(2,4-DifluorobencNo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetNmorfoNno)metNo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0501]
Figure imgf000083_0002
[0502] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1,24 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,43 (t, J = 11,17 Hz, 2H), 3,43 (d, J = 11,29 Hz, 2H), 3,96-4,08 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,78- 6,88 (m, 2H), 7,32- 7,41 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,81 (s, 1H). [M+H] = 441,1.
Ejemplo 136. 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-(trifluorometilo)bencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0503]
Figure imgf000083_0003
[0504] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1,24 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 2,44 (t, J = 11,17 Hz, 2H), 3,44 (d, J = 11,17 Hz, 2H), 3,97- 4,08 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,59 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,16 Hz, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,70­ 8,73 (m, 1H), 8,88- 8,90 (m, 1H). [M+H] = 473,1.
Ejemplo 137. 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-fluoro-3-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0505]
Figure imgf000084_0001
[0506] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 2,0, 8,2 Hz, 1H), 7,20 (ddd, J = 2,1, 4,3. 8,3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,3. 11,1 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,01-3,91 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,32 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 6H). [M+H] = 453,14. Ejemplo 138. 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(2-fluoro-4-metilbencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0507]
Figure imgf000084_0002
[0508] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,65 (dd, J = 2,2, 10,6 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,13 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,92- 6,81 (m, 2H), 5,84 (s, 2H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,70 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,85 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 437,15.
Ejemplo 139. 6-(2-Cloro-4,5-difluorobencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0509]
Figure imgf000084_0003
[0510] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 7,2, 9,7 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,1, 10,7 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,70 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,86 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 475,12.
Ejemplo 140. 6-(3-Cloro-2,4-difluorobencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0511]
Figure imgf000085_0001
[0512] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,69-8,64 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,23 (dt, J = 6,0, 8,3 Hz, 1H), 6,88 (dt, J = 1,9, 8,5 Hz, 1H), 5,85 (s, 2H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,69 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 1,86 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 475,09.
Ejemplo 141. 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(3,4,5-trimetoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0513]
Figure imgf000085_0002
[0514] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 6,99 (s, 2H), 5,73 (s, 2H), 3,84 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 3,75-3,67 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,70 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,86 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 495,2.
Ejemplo 142. 6-(2,4-diclorobencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0515]
Figure imgf000085_0003
[0516] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,80 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,04-3,94 (m, 2H), 3,50 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 473,13,
Ejemplo 143. 6-(2,4-Didoro-5-fluorobencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5 c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0517]
Figure imgf000086_0001
[0518] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 8,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6,5 Hz), 1H), 6,74 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,71 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,87 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 491,13.
Ejemplo 144. 6-(2-Cloro-4-fluorobencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0519]
Figure imgf000086_0002
[0520] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 5,8, 8,7 Hz, 1H), 6,87- 6,80 (m, 1H), 5,86 (s, 2H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,69 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,86 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 6H). [M+H] = 457,1.
Ejemplo 145. 6-(4-Cloro-2-fluorobencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0521]
Figure imgf000086_0003
[0522] 1H R M N (400 M Hz, C D C l3) 8 ,66 (q, J = 2,1 Hz, 2H ), 8 ,40 (s, 1H), 7 ,22 (t, J = 8 ,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 2,0, 9,8 Hz, 1H), 7 ,03 (dd, J = 1,4, 8 ,3 Hz, 1H), 5 ,83 (s, 2H ), 3 ,79 -3 ,66 (m , 4H ), 2 ,78 (d, J = 10 ,4 Hz, 2H ), 1 ,92 (t, J = 10,4 Hz, 2H ), 1,16 (d, J = 6 ,3 Hz, 6H ). [M H ] = 457 ,15.
Ejemplo 146. 9-(((2S,6R)-2,6-DimetNmorfoNno)iT ietNo)-6-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iT ietoxibencNo)pindo[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]piriiTiidina-5(6H)-ona.
[0523]
Figure imgf000087_0001
[0524] 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,62- 3,52 (m, 2H), 2,71 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,73 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 507,17.
Ejemplo 147. 6-(4-Cloro-2,6-difluorobencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0525]
Figure imgf000087_0002
[0526] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,28- 7,21 (m, 2H), 5,64 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,55-3,45 (m, 2H), 2,63 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 1,66 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 475,14.
Ejemplo 148. 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-fluoro-3,5-dimetilbencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0527]
Figure imgf000087_0003
[0528] 1H R M N (400 M H z, CD C la) 8 ,89 (d, J = 2 ,3 Hz, 1H), 8 ,70 (d, J = 2 ,3 Hz, 1H), 8 ,40 (s, 1H), 7 ,29 -7 ,24 (m, 2H ), 5 ,68 (s, 2H ), 4 ,33 (s, 2H ), 4 ,06 -3 ,96 (m , 2H ), 3 ,47 (d, J = 11,2 Hz, 2H ), 2 ,46 (t, J = 11,2 Hz, 2H ), 2 ,20 (d, J = 2 ,0 Hz, 6H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 451,22.
Ejemplo 149. 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(2,3,4-trifluorobencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0529]
Figure imgf000088_0001
[0530] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1,17 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 1,88 (t, J = 10,67 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 10,42 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,68- 3,77 (m, 2H), 5,72 (s, 2H), 7,29-7,36 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,13 Hz, 1H). [M+H] = 459,2.
Ejemplo 150. 6-(2,3-diclorobencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0531]
Figure imgf000088_0002
[0532] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1,15 (d, J = 6,40 Hz, 6H), 1,86 (t, J = 10,67 Hz, 2H), 2,69 (d, J = 10,29 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,66-3,75 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,79 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,97, 1,19 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,13 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,26 Hz, 1H). [M+H] = 474,2.
Ejemplo 151. 6-(2,3-Difluoro-4-metilbencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0533]
Figure imgf000088_0003
[0534] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 1,16 (d, J = 6,27 Hz, 6H), 1,86 (t, J = 10,67 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,70 (d, J = 10,29) Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,66-3,76 (m, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,78- 6,85 (m, 1H), 6,89-6,96 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,66 (d, J = 6,65 Hz, 2H). [M+H] = 455,2.
Ejemplo 152. 6-(4-Cloro-3-(trifluoro ir ietoxi)bencNo)-9-(((2R,6S)-2,6-diiT ietNiTiorfolmo)iT ietNo)pindo[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]piriiT iidina-5(6H)-ona.
[0535]
Figure imgf000089_0001
[0536] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1,16 (d, J = 6,40 Hz, 6H), 1,86 (t, J = 10,67 Hz, 2H), 2,69 (d, J = 10,29 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,67- 3,76 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 7,41 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,28, 1,88 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,13 Hz, 1H). [M+H] = 523,2.
Ejemplo 153. 6-(3,5-Dimetoxibencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0537]
Figure imgf000089_0002
[0538] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 6,72 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 6,36 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,04-3,95 (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,50 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 465,21.
Ejemplo 154. 6-(3-Cloro-4-etoxi-5-fluorobencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0539]
Figure imgf000089_0003
[0540] 1H R M N (400 M H z, C D C l3) 8 ,88 (d, J = 2 ,4 Hz, 1H), 8 ,75 (d, J = 2 ,3 Hz, 1H), 8 ,40 (s, 1H), 7 ,42 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,1, 11,1 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,17- 4,08 (m, 2H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,47 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 6H). [M+H] = 501,16.
Ejemplo 155. 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-etoxi-2,3-difluorobencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0541]
Figure imgf000090_0001
[0542] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 6,67- 6,60 (m, 1H), 5,81 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,03- 3,95 (m, 2H), 3,50 (d, J) = 11,2 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 485,16.
Ejemplo 156. 9-(((2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(3,4,5-trifluorobencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0543]
Figure imgf000090_0002
[0544] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 5,69 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,03- 3,94 (m, 2H), 3,50 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 6H). [M+H] = 459,18.
Ejemplo 157. 6-Bencilo-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona.
[0545]
Figure imgf000090_0003
[0546] 1H R M N (400 M Hz, C D C l3) 8 ,88 (d, J = 2 ,4 Hz, 1H), 8 ,75 (d, J = 2 ,3 Hz, 1H), 8 ,39 (s, 1H), 7 ,60 (dd, J = 1,4, 7,8 Hz, 2H), 7,33-7,27 (m, 3H), 5,79 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,04-3,94 (m, 2H), 3,51 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 405,2.
Ejemplo 158. 6-(3,4-DimetNbencNo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetNmorfoNno)metNo)pmdo[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0547]
Figure imgf000091_0001
[0548] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,07- 3,96 (m, 2H), 3,48 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,21 (d, J = 3,9 Hz, 6H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 433,28.
Ejemplo 159. 6-(2,4-Dimetilbencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0549]
Figure imgf000091_0002
[0550] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8,77 (q, J = 2,3 Hz, 2H), 8,42 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,84 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 5,74 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,04-3,94 (m, 2H), 3,49 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,47 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 433,26.
Ejemplo 160. 9-(((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)metilo)-6-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-metilbencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona
[0551]
Figure imgf000091_0003
[0550] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,61-3,53 (m, 2H), 2,73-2,67 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,73 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 1,02 (d, J) = 6,3 Hz, 6H).
[M+H] = 491,21.
Ejemplo 161. 6-(Benzo[d][1.3]dioxol-5-ilmetilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0553]
Figure imgf000092_0001
[0554] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,89 (s, 1H), 8,71 (br s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz), 1H), 5,91 (s, 2H), 5,70 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,08- 3,96 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,44 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 6,3 Hz, 6H). [M+H] = 449,21.
[0555] Los ejemplos 162 a 169 se realizaron de manera analoga al ejemplo 72, con el material de partida apropiado y las sustituciones de reactivos.
Ejemplo 162. 6-(4-metoxibencilo)-9-(morfolinometilo)-[1.2.4]triazolo[1,5-c]pteridina-5(6H)-ona.
[0556]
Figure imgf000092_0002
[0557] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8,93 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 6,82-6,88 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 3,96 (br s, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,37-3,50 (m, 4H). [M+H] = 408,21.
Ejemplo 163. 6-(4-metoxibencilo)-9-((2-metilmorfolino)metilo)-[1.2.4]triazolo[1,5-c]pteridina-5(6H)-ona.
[0558]
Figure imgf000092_0003
[0559] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8,94 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 6,79-6,89 (m, 2H), 5,69 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,10 (dd, J = 3,45, 13,36 Hz, 1H), 3,83-3,97 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,57 (d, J = 12,30 Hz, 2H), 3,21­ 3,28 (m, 1H), 2,98 (t, J = 11,67 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 6,27 Hz, 3H). [M+H] = 422,23.
Ejemplo 164. 6-(4-metoxibencilo)-9-(piperidina-1-ilmetilo)-[1.2.4]triazolo[1,5-c]pteridina-5(6H)-ona.
[0560]
Figure imgf000093_0001
[0561] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8,93 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 5,60-5,74 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,66 (d, J = 10,29 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 11,17 Hz, 2H), 1,77-2,04 (m, 5H), 1,59 (brs, 1H). [M+H] = 406,27.
Ejemplo 165. 6-(4-metoxibencilo)-9-((4-metoxipiperidina-1-ilo)metilo)-[1.2.4]triazolo[1,5-c]pteridina-5(6H)-ona [0562]
Figure imgf000093_0002
[0563] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8,92 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 6,82-6,88 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,62-3,69 (m, 1H), 3,48 (dd, J = 1,63. 3,26 Hz, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,24-2,38 (m, 1H), 1,94­ 2,22 (m, 3H), 1,77 (br s, 1H). [M+H] = 436,3.
Ejemplo 166. 9-((4-Acetilpiperazina-1-ilo)metilo)-6-(4-metoxibencilo)-[1.2.4]triazolo[1,5-c]pteridina-5(6H)-ona.
[0564]
Figure imgf000093_0003
[0565] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8,94 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 6,82-6,88 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,78-3,95 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,34-3,50 (m, 3H), 2,79 (br s, 2H), 2,16 (s, 3H). [M+H] = 449,29.
Ejemplo 167. 9-((1,4-Oxazepano-4-No)metNo)-6-(2,3-difluoro-4-metoxibencNo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0566]
Figure imgf000094_0001
[0567] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,84 (dd, J = 2,3. 13,2 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,13- 7,04 (m, 1H), 6,70- 6,59 (m, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,95 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,91-3,78 (m, 5H), 3,58- 3,29 (m, 4H), 2,32 (br s, 2H)). [M+H] = 457,24.
Ejemplo 168. 6-(2,3-Difluoro-4-metoxibencilo)-9-((3-metilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0568]
Figure imgf000094_0002
[0569] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8,83 (dd, J = 2,3. 15,9 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,14-7,03 (m, 1H), 6,71-6,58 (m, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,91-4,61 (m, 1H), 4,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,07- 3,73 (m, 7H), 3,32 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,16-2,90 (m, 1H), 1,61 (d, J = 6,5 Hz, 3H). [M+H] = 457,26.
Ejemplo 169. 6-(2,3-Difluoro-4-metoxibencilo)-9-((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
[0570]
Figure imgf000094_0003
[0571] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8,87-8,80 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 7,09-7,00 (m, 1H), 6,81-6,72 (m, 1H), 5,78 (s, 2H), 4,73-4,60 (m, 3H), 4,42 (dd, J = 6,7, 11,5 Hz, 2H), 4,06 (dd, J = 5,4, 11,3 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H). [M+H] = 429,26.
Ensayos de inhibicion PDE1b
Condiciones de ensayo
[0572] La inhibicion de PDElb se determino mediante un ensayo IMAP TR-FRET. El ensayo IMAP TR-FRET PDE se optimizo para la concentracion de enzima, Calmodulin, sustrato de cAMP o cGMP, tolerancia a DMSO y tiempo de incubacion.
[0573] En cada pocillo de una placa de 1536 pocillos de color blanco solido (Corning) se dispensaron 250 pg de enzima PDElb humana marcada con GST del terminal NH recombinante de longitud completa (BPS Bioscience Cat N° 60011, San Diego, CA) en 2,5 l de reaccion IMAP BSA tampon (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) que contiene 10 U/mL de calmodulina y 2,5 mM de CaCl2 (Sigma Aldrich.) Despues de una breve centrifugacion, se agregaron 30 nL de compuesto por transferencia de un reserva de 1 mM en DMSO usando un Pintool Kalypsys 1536. Las placas se incubaron durante 5 minutos a temperatura ambiente antes de dispensar 1,5 L de 533 nM de 5-carboxi fluorescema (FAM) marcada con AMPc (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para una concentracion final de 200 nM. Despues de una breve centrifugacion, las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. El ensayo se termino agregando 5 l de reactivo de union IMAP/complejo Tb (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) a cada pocillo.
[0574] Las placas se incubaron 1 hora a temperatura ambiente y se leyeron en un lector de placas multimodo Viewlux (Perkin Elmer). El instrumento se ajusto para excitarse utilizando el filtro DUG11 y se midio utilizando filtros de 490/10 nm y 520/10 nm. Se calcularon entonces las proporciones de aceptor y donante.
Analisis de los datos
[0575] Para los calculos de CE50, los valores de % de eficacia frente a una serie de concentraciones de compuesto se representaron mediante un analisis de regresion no lineal de curvas de dosis-respuesta sigmoidales generadas con la ecuacion Y = B+(T-B)/1 10((LogCE50-X) x Hill Slope), donde Y = porcentaje de actividad, B = porcentaje de eficacia mmimo, T = porcentaje de eficacia maximo, X = logaritmo del compuesto y Hill Slope = factor de pendiente o coeficiente de Hill. El valor de CE50 se determino por la concentracion que causo un porcentaje de eficacia mediomaximo.
Resultados
[0576] La siguiente tabla presenta el logaritmo negativo de la concentracion inhibidora molar media maxima (pCE50), con respecto a la actividad de PDElb, para compuestos de Fórmula (I).
Figure imgf000095_0001
Selectividad PDE1 de compuestos
Condiciones de ensayo
[0577] La selectividad de los compuestos de la presente invencion se determino usando un panel de PDE humanas recombinantes y un ensayo enzimatico in vitro (BPS Bioscience). Se prepararon series de diluciones de cada compuesto de ensayo con DMSO al 10% en tampon de ensayo y se agregaron 5 pl de la dilucion a una reaccion de 50 pl, de modo que la concentracion final de DMSO es del 1% en todas las reacciones.
[0578] Las reacciones enzimaticas se llevaron a cabo a temperatura ambiente durante 60 minutos en una mezcla de 50 pl que contema tampon de ensayo PDE, FAM-cAMP 100 nM o FAM-cGMP 100 nM, una enzima PDE recombinante y el compuesto de ensayo.
[0579] Despues de la reaccion enzimatica, se agregaron 100 pl de una solucion de union (dilucion 1:100 del agente de union con el diluyente del agente de union) a cada reaccion y la reaccion se realizo a temperatura ambiente durante 60 minutos.
[0580] La intensidad de la fluorescencia se midio a una excitacion de 485 nm y una emision de 528 nm utilizando un lector de microplacas Tecan Infinite M1000.
Analisis de los datos
[0581] Los ensayos de actividad de PDE se realizaron por duplicado en cada concentracion. La intensidad de la fluorescencia se convierte en polarizacion de fluorescencia utilizando el software Tecan Magellan6. Los datos de polarizacion de fluorescencia se analizaron utilizando el software informatico Graphpad Prism. La polarizacion de fluorescencia (FPt) en ausencia del compuesto en cada conjunto de datos se definio como 100% de actividad. En ausencia de PDE y el compuesto, el valor de la polarizacion fluorescente (FPb) en cada conjunto de datos se definio como actividad del 0%. El porcentaje de actividad en presencia del compuesto se calculo de acuerdo con la siguiente ecuacion: % de actividad = (FP-FPb)/(FPt-FPb) x 100%, donde FP = la polarizacion de fluorescencia en presencia del compuesto.
[0582] Para los calculos de CE50, los valores de % de actividad frente a una serie de concentraciones de compuesto se representaron mediante un analisis de regresion no lineal de la curva de dosis-respuesta sigmoidal generada con la ecuacion Y = B+(T-B)/1 10((LogCE50-X)3 Hill Slope), donde Y = porcentaje de actividad, B = porcentaje mmimo de actividad, T = porcentaje maximo de actividad, X = logaritmo del compuesto y Hill Slope = factor de pendiente o coeficiente de Hill. El valor de CE50 se determino por la concentracion que causo una actividad de porcentaje mediomaximo.
Resultados
[0583] Los compuestos ejemplares de la presente invencion mostraron selectividad por las enzimas PDE1 frente a las isoformas de muchas, si no todas, otras familias de PDE. Ademas, los compuestos ejemplares mostraron una mayor especificidad por PDE1b en comparacion con PDEla y PDE1c.
EJEMPLOS BIOLOGICOS
[0584] La presente divulgacion se ilustrara adicionalmente mediante los siguientes ejemplos biologicos. Estos ejemplos se entienden unicamente como ejemplo, y no para limitar el alcance de la invencion divulgada en el presente documento.
Ejemplo biologico 1
Efecto de la inhibicion mediada por ARNip de PDE1B en la formacion de la memoria
[0585] El papel de pdelb en la formacion de memoria en animales se evaluo mediante la interferencia de ARN. Ver, por ejemplo, Peters et al., 2009, Genes Brain Behav. 8, 320-329. Los resultados mostraron que la inhibicion de pdelb mediada por ARNip en animales mejoro varias formas de memoria a largo plazo, incluida la memoria contextual y temporal (traza).
Procedimientos
ARNip
[0586] Inicialmente, se analizaron varios ARNip no modificados para la eliminacion de pdela y pdelb in vitro usando celulas Neuro 2a. Los ARNip fueron espedficos para las isoformas Pde1 como se identifico mediante la busqueda con BLAST. Varios ARNip mostraron eficacia para reducir los niveles de ARNm de pdelb y se eligieron para una caracterizacion in vivo adicional. Los estudios de comportamiento utilizaron ARN in situ de siSTABLE de grado in vivo, que se modifico qmmicamente para mejorar la estabilidad (Dharmacon Inc., Lafayette, EE.UU.). La secuencia de la cadena de sentido de ARNip pde1b-6 fue: 5'-GCUACAUg GuGAAGCAGUU-3'. La secuencia de la cadena de sentido de ARNip de control, no dirigida, fue: 5-UAGCGACUAAACACAUCAAUU-3'.
Sujetos
[0587] Los ratones machos C57BL/6Jax (Jackson Laboratories) de adultos jovenes (12-16 semanas de edad) se utilizaron para el condicionamiento contextual y los ratones C57B1/6NTac (Taconic Farms) para el condicionamiento del miedo al rastro. Al llegar, los ratones se alojaron en grupo (5 ratones) en jaulas de laboratorio estandar y se mantuvieron en un ciclo de luz-oscuridad de 12:12 horas. Los experimentos se realizaron siempre durante la fase de luz del ciclo.
[0588] Despues de la cirugfa para la canulacion del hipocampo, los ratones se alojaron en jaulas individuales durante la duracion del experimento. Los ratones recibieron alimentos y agua ad libitum, excepto cuando se les entreno o ensayo. Fueron mantenidos y criados bajo condiciones estandar, de acuerdo con las pautas de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y ensayados por el Comite Institucional de Cuidado y Uso de Animales.
Cirugia animal
[0589] Tanto para el condicionamiento contextual como para el rastreo, los ratones se infundieron con ARNip no dirigido o Pdelb en el hipocampo. Para la inyeccion de ARNip, los ratones se anestesiaron con 20 mg/kg de Avertin y se les implanto una canula gma de calibre 33 bilateralmente en el hipocampo dorsal (coordenadas: A =-1,8 mm, L = /-1,5 mm a una profundidad de 1,2 mm) o en la airngdala (coordenadas: A=-1,58 mm, L=+/-2,8 mm hasta una profundidad de 4,0 mm) (Franklin y Paxinos, The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates. Academic Press, San Diego 2003). Cinco a nueve dfas despues de la recuperacion de la cirugfa, a los animales se les inyecto ARNip diluido a 0,5 mg/ml en glucosa al 5% y se mezclaron con 6 equivalentes de una polietilenimina lineal de 22 kDa (Fermentas). Despues de 10 minutos de incubacion a temperatura ambiente, se inyectaron 2 pl en cada hipocampo a traves de una canula de infusion que se conecto a una microjeringa mediante un tubo de polietileno. Los animales fueron manejados suavemente para minimizar el estres.
[0590] Se administraron un total de 3 infusiones de ARNip durante un penodo de 3 dfas (1 mg de ARNip por hipocampo por dfa). Los ratones se entrenaron 3 dfas despues de la ultima inyeccion de ARNip y se analizaron 24 horas despues. Las pruebas de comportamiento se iniciaron 3 dfas despues. Este diseno se eligio en base a experimentos piloto sobre la eliminacion de ARNip en el hipocampo, y debido a que estudios anteriores han indicado que la eliminacion de genes mediante duplex de ARNip tarda varios dfas en desarrollarse en el SNC. Ver, por ejemplo, Salahpour et al., 2007, Biol. Psychiatry 61, 65-69; Tan et al., 2005, Gene Therapy 12, 59-66; Thakker et al., 2004, Proc. Natl Acad Sci. EE.UU. 101, 17270-17275.
Acondicionamiento del miedo
Razonamiento
[0591] El condicionamiento del miedo contextual es una forma de aprendizaje asociativo en donde los animales aprenden a reconocer un entorno de entrenamiento (estfmulo condicionado, CS) que se ha apareado previamente con un estfmulo aversivo como el choque del pie (estfmulo no condicionado, EE.UU.). Cuando se exponen al mismo contexto en un momento posterior, los animales condicionados muestran una variedad de respuestas de miedo condicional, incluido el comportamiento de congelacion. Vease, por ejemplo, Fanselow, 1984, Behav. Neurosci. 98, 269-277; Fanselow, 1984, Behav. Neurosci. 98, 79-95; Phillips y LeDoux, 1992, Behav. Neurosci. 106, 274-285.
[0592] El condicionamiento contextual se ha utilizado para investigar los sustratos neuronales que median el aprendizaje motivado por el miedo. Ver, por ejemplo, Phillips y LeDoux, 1992, Behav. Neurosci. 106, 274-285; Kim et al., 1993. Behav. Neurosci. 107, 1093-1098. Estudios recientes en ratones y ratas proporcionaron evidencia de la interaccion funcional entre los sistemas hipocampal y no hipocampal durante el entrenamiento de acondicionamiento contextual. Ver, por ejemplo, Maren et al., 1997, Behav. Brain Res. 88, 261-274; Maren et al., 1997, Neurobiol. Learn. Mem. 67, 142-149; Frankland et al., 1998, Behav. Neurosci. 112, 863-874. Espedficamente, las lesiones post-entrenamiento del hipocampo (pero no las lesiones pre-entrenamiento) redujeron en gran medida el miedo contextual, lo que implica que: 1) el hipocampo es esencial para la memoria contextual pero no para el aprendizaje contextual per se y 2) en ausencia del hipocampo Durante el entrenamiento, los sistemas no hipocampales pueden soportar el condicionamiento contextual.
[0593] El condicionamiento contextual se ha utilizado ampliamente para estudiar el impacto de varias mutaciones en el aprendizaje dependiente del hipocampo y las diferencias de memoria y tension en ratones. Ver, por ejemplo, Bourtchouladze et al., 1994, Cell 79, 59-68; Bourtchouladze et al., 1998, Learn Mem. 5, 365-374; Kogan et al., 1997, Current Biology 7, 1-11; Silva et al., 1996, Current Biology 6, 1509-1518; Abel et al., 1997, Cell 88, 615-626; Giese et al., 1998, Science 279, 870-873; Logue et al., 1997, Neuroscience 80, 1075-1086; Chen et al., 1996, Behav. Neurosci. 110, 1177-1180; Nguyen et al., 2000, Learn Mem. 7, 170-179.
[0594] Debido a que se puede desencadenar un aprendizaje robusto con una sesion de entrenamiento de unos pocos minutos, el condicionamiento contextual ha sido especialmente util para estudiar la biologfa de procesos temporalmente distintos de la memoria a corto y largo plazo. Ver, por ejemplo, Kim et al., 1993. Behav. Neurosci.
107, 1093-1098; Abel et al., 1997, Cell 88, 615-626; Bourtchouladze et al., 1994, Cell 79, 59-68; Bourtchouladze et al., 1998, Learn. Mem. 5, 365-374. Como tal, el condicionamiento contextual proporciona un excelente modelo para evaluar el papel de varios genes nuevos en la formacion de memoria dependiente del hipocampo.
Protocolo
[0595] Investigaciones anteriores habfan establecido que el entrenamiento con 1X o 2X emparejamientos CS-US induce memoria sub-maxima (debil) en ratones de tipo salvaje. Ver, por ejemplo, US2009/0053140; Tully et al., 2003. Nat. Rev. Drug Discov. 2, 267-77; Bourtchouladze et al. 1998, Learn. Mem. 5, 365-374. En consecuencia, el condicionamiento contextual en este estudio se realizo segun lo descrito por Bourtchouladze et al., 1994, Cell 79, 59­ 68.
[0596] Se uso un sistema de acondicionamiento del miedo automatizado (Colburn Instruments) para el condicionamiento contextual y una configuracion manual (Med Associates) para el condicionamiento del miedo al rastreo. Los ratones se colocaron en la camara de acondicionamiento y se dejaron explorar durante 2 min. Se administraron un total de dos choques de pie (0,6 mA, 2 s de duracion) con un intervalo entre ensayos de 1 min. La congelacion se anoto durante 30 s despues del ultimo shock de pie (congelacion inmediata). Los ratones fueron devueltos a su jaula de casa. La memoria se probo despues de 24 h (LTM). Para evaluar la memoria contextual, se evaluo el comportamiento de congelacion durante intervalos de 3 minutos de 1 s en la camara en la que se entrenaron los ratones.
Acondicionamiento de trazas
Razonamiento
[0597] El condicionamiento del miedo a trazas es una forma de condicionamiento pavloviano, en el cual un intervalo de tiempo pasa entre la terminacion de CS y el inicio de UCS. Por lo tanto, el CS y los EE.UU. Estan separados en el tiempo por un intervalo de rastreo, y la memoria de esta relacion temporal requiere el hipocampo y la corteza prefrontal. Ver Knight et al., 2004, J. Neurosci. 24, 218-228.
[0598] El condicionamiento del rastreo se vuelve cada vez mas diffcil a medida que aumenta el intervalo de tiempo entre CS y EE.UU. Por ejemplo, los ratones C57BL/6 muestran poca memoria si el intervalo de rastreo entre CS y EE.UU. es de 60 segundos o mas. Vease, por ejemplo, US2009/0053140. Ademas, estudios previos han demostrado que este deterioro de la memoria se puede superar si los ratones se tratan con ARNip contra PP1, un regulador negativo de la plasticidad en el hipocampo. Peters et al., 2009, Genes Brain Behav. 8, 320-329. En consecuencia, el ensayo de acondicionamiento de trazas proporciona un metodo para ensayar la capacidad de un compuesto para facilitar la memoria dependiente del hipocampo.
Protocolo
[0599] La facilitacion de la memoria temporal en este estudio se evaluo mediante un unico emparejamiento CS-US con un intervalo de rastreo de 60 s. Para este estudio, se uso un equipo de acondicionamiento de miedo contextual estandarizado para ratones (Med Associates, Inc., VA; Bourtchouladze et al., 1994, Cell 79, 59-68; (Bourtchouladze et al., 1998 Learn Mem. 5, 365-374 En el dfa de entrenamiento, el raton se coloco en la camara de acondicionamiento durante 2 minutos antes del inicio del estfmulo condicionado (CS), un tono de 2800 Hz, que duro 20 segundos a 75 dB. Sesenta segundos despues del final del ejercicio. En tono, se administro al animal un estimulo no condicionado de choque de 0,5 mA (EE.UU.) durante dos segundos. Tras 30 segundos adicionales en la camara, el raton regreso a su jaula de origen.
[0600] Los ratones se ensayaron a las 24 h despues de entrenar en una camara nueva ubicada en otra sala de procedimientos para evitar los efectos de concentracion del condicionamiento contextual. La camara de acondicionamiento interno se retiro y se reemplazo con una jaula de raton. Se coloco una cinta de diferentes colores en la parte posterior de cada jaula para diferenciar una de otra. Se utilizaron tres jaulas diferentes en rotacion para disminuir la posibilidad de contaminacion de olor de un sujeto a otro. Se coloco una lampara de 30 vatios dentro de la camara para asegurar la diferencia en la iluminacion entre el entrenamiento y las pruebas. Las jaulas se limpiaron con una solucion jabonosa en lugar de etanol.
[0601] Cada prueba comenzo con dos minutos de luz solamente (pre-CS), luego 20 segundos de presentacion de tono (CS), seguidos de 30 segundos adicionales de luz solamente (post-CS). De la misma manera que durante el entrenamiento, los ratones se puntuaron uno a la vez para "congelar" en intervalos de cinco segundos, como para el condicionamiento contextual descrito anteriormente. El procedimiento de cada experimento fue filmado. La proporcion de la respuesta de congelacion espedfica a la memoria auditiva se determino restando la congelacion de preCS (no espedfica) de la congelacion de CS (CS-preCS).
Analisis estadistico
[0602] Todos los experimentos de comportamiento se disenaron y realizaron de manera equilibrada: primero, para cada condicion experimental (p. ej., un efecto de dosis espedfica) se utilizo un numero igual de ratones experimentales y de control. En segundo lugar, cada condicion experimental se replico varias veces y se agregaron dfas repetidos para generar el numero final de sujetos. Tercero, cada sesion se grabo en video y el experimentador no estaba consciente (ciego) del tratamiento que los sujetos realizaron durante el entrenamiento y las pruebas.
[0603] Los datos se analizaron mediante ANOVA utilizando el software JMP. Excepto donde se indique, todos los valores en el texto y las cifras se expresan como media SEM.
Resultados
Memoria contextual
[0604] Cuando se ensayaron en condicionamiento de miedo contextual con 2 emparejamientos CS-US para inducir una memoria contextual debil (submaxima), los ratones inyectados con ARNip de pdelb mostraron una congelacion significativamente mejorada 24 horas despues del entrenamiento, en comparacion con los ratones inyectados con ARNip no dirigidos (FIG. 1).
Memoria de rastreo
[0605] De forma similar, cuando se ensayo en condicionamiento de trazas con un par CS/US y un intervalo de traza de 60 s, los ratones inyectados con ARNip de pdelb mostraron una memoria de trazas mejorada (FIG. 2). ANOVA de medidas repetidas revelo una interaccion significativa de tratamiento por ensayo (p <0,05). El analisis de contraste revelo que el ARNip pdelb y los ratones de control se congelaron en una proporcion igual de tiempo para tonificar (CS: p = 0,13. preCS: p = 0,54). Sin embargo, solo los ratones tratados con ARNip pdelb formaron una memoria para la CS, mientras que los ratones tratados con ARNip control (efecto de tono CS: p <0,05 y p = 0,62 para pdelb y control ARNip, respectivamente). Ademas, los ratones tratados con pdelb mostraron una congelacion significativamente mayor si la congelacion no espedfica en el contexto de prueba alternativo se sustrafa de la respuesta al tono CS (CS- preCS: p <0,05). Por lo tanto, la reduccion mediada por ARNip del hipocampo pdelb mejoro la formacion de la memoria despues del rastreo del condicionamiento del miedo como se observo para el condicionamiento del miedo contextual.
[0606] Tomados en conjunto, estos resultados muestran que Pdelb es un regulador negativo de la formacion de memoria en el hipocampo, una estructura del lobulo temporal que es cntica para la formacion de memoria en ratones asf como en humanos. Es importante destacar que Pdelb ARNip indujo una "ganancia de funcion" (es decir, mejora de la formacion de memoria contextual y temporal). Por lo tanto, estos resultados muestran que Pdelb es una diana valida para mejorar la cognicion y la memoria espedficamente.
Ejemplo biologico 2
Efecto de la inhibicion mediada por ARNip de PDE1 sobre el crecimiento de neuritas
[0607] En el raton, pdelb se expresa altamente en la circunvolucion dentada y el bulbo olfativo, las dos areas donde se produce neurodogenesis en el sistema nervioso adulto. La neurogenesis es el proceso por el cual nacen nuevas neuronas y se someten a diferenciacion dendntica y sinaptica para integrarse con los circuitos funcionales. La neurogenesis en el hipocampo se ha implicado en la formacion de la memoria. Ver, por ejemplo, Shors et al., 2001, Nature 410, 372-376; Shors et al., 2004, Trends Neurosci. 27, 250-256. Los estudios aqrn evaluaron el efecto de la inhibicion de pdelb del crecimiento de las neuritas en el subclon PC12 NS1 (Cellomics). La proliferacion de neuritas (NOG) en las celulas PC12 (y las neuronas primarias) se produce tras la activacion de las vfas de senalizacion que actuan a traves de CREB. Ver, por ejemplo, Greene y Tischler, 1976, Proc. Natl Acad Sci. EE.UU. 73, 2424-2428; Cheng et al., 2002, J. Biol. Chem. 277, 33930-33942.
[0608] Este estudio evaluo el efecto sobre el crecimiento de neuritas (NOG) de farmacos conocidos por mejorar la activacion mediada por AMPc de CREB, es decir, el rolipram inhibidor de PDE4, y comparo estos efectos con los inducidos por la inhibicion de pdelb mediada por ARNip.
Metodos
Cultivo de celulas
[0609] Se cultivaron celulas de neuroscreen 1 (NS1) (Cellomics Inc.) en matraces de plastico de 75 cm2 recubiertos de colageno de tipo I (Biocoat, Becton Dickinson) en una incubadora humidificada a 37° C en 5% de CO2. Las celulas se cultivaron en medio de cultivo de celulas RPMI completo (Cambrex) suplementado con suero de caballo inactivado por calor al 10% (Invitrogen), suero bovino fetal inactivado por calor al 5% (Cellgro) y L-glutamina 2 mM (Cambrex). Para la expansion, las celulas se tripsinizaron y se dividieron al 80% de confluencia. Los medios de cultivo celular se cambiaron cada 2 a 3 dfas.
[0610] Se recogieron celulas NS1 y se contaron utilizando un contador Coulter (Becton Dickinson Coulter Z1). Las celulas se sembraron en placas recubiertas con colageno I de 96 pocillos a una densidad de 2000 celulas por pocillo en volumen de 200 ml. El medio RPMI se complemento con un factor de crecimiento nervioso de 200 ng/ml (NGF, Sigma). Las celulas NS1 se incubaron durante 72 horas para permitir la diferenciacion a un fenotipo neuronal. El NGF se diluyo luego a 50 ng/ml y las celulas se trataron con ARNip o compuesto a las dosis indicadas en la Figura 2A.
Ensayo de crecimiento de neuritas
[0611] Los ensayos de crecimiento de neuritas (NOG) se realizaron utilizando el escaner Cellomics Arrayscan II Vti HCS. Las celulas se tineron usando el kit de reactivos HitKitTM HCS (Cellomics) de acuerdo con las instrucciones del fabricante (que se validaron previamente para el etiquetado espedfico de neuritas y cuerpos de celulas neuronales. Brevemente, las celulas se fijaron en formaldelddo al 3,7% y se tineron con colorante Hoechst para marcar las celulas se lavaron luego en tampon de crecimiento de neuritas, se incubaron durante una hora con el anticuerpo primario para el crecimiento de neuritas (anti-tubulina III), se lavaron de nuevo y se incubaron con solucion de anticuerpo secundario marcada con fluorescencia durante 1 hora.
[0612] Las placas de 96 pocillos tenidas con anticuerpos se almacenaron a 4°C en la oscuridad hasta el escaneo. Las placas se escanearon utilizando el escaner Cellomics ArrayScan II Vti HCS. El ensayo de crecimiento de neuritas se basa en dos canales para escanear: (1) el canal 1, que detecta el colorante Hoechst y es utilizado por el software para identificar las celulas y para el enfoque automatico; y (2) el Canal 2, que detecta la fluorescencia FITC del anticuerpo secundario y es utilizado por el software para calcular todos los datos generados en referencia a las neuritas.
Administracion de ARNip y medicamentos.
[0613] Los ARNip espedficos de pdelb eran los mismos que los descritos en el Ejemplo Biologico 1, El estimulador de adenililo ciclasa forskolina y el inhibidor de molecula pequena de PDE4 selectivo Rolipram se administraron a las dosis indicadas en la figura 3A.
Resultados
[0614] Como se muestra en la figura 3A, la longitud de las neuritas y la ramificacion en las celulas NS1 se mejoraron de manera dependiente de la dosis mediante tratamiento agudo con Rolipram y forskolina, pero no fue afectado por el tratamiento con Rolipram solo. Del mismo modo, la FIG.3B muestra que la proliferacion de neuritas en las celulas NS1 se mejoro con la eliminacion mediada por ARNip de pde4d (el objetivo de Rolipram) o pdelb en combinacion con la forskolina. A diferencia de Rolipram (que probablemente solo inhibe p DE4 durante varias horas), la administracion de ARNip de pde4d y pdelb (>48 h) tuvo un pequeno efecto sobre la NOG sin la adicion de forskolina.
[0615] Estos resultados demuestran que la inhibicion de Pdelb conduce a una mejora funcional del crecimiento de neuritas en celulas NS1. En consecuencia, el ensayo NOG tambien ofrece un ensayo secundario adecuado (celular/fenotfpico) para ensayar los inhibidores de Pdelb identificados a partir de una campana de seleccion de alto rendimiento.
Ejemplo biologico 3
Efecto de los compuestos ejemplares en la memoria
[0616] Los estudios aqu evaluaron el efecto de compuestos ejemplares de la presente invencion sobre la memoria y sobre la catalepsia inducida por haloperidol en ratones y ratas.
Metodos
Sujetos
[0617] Se utilizaron ratones machos dbridos B6129F1/J de tres meses de edad (Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) para condicionamiento del miedo contextual y novedosos estudios de reconocimiento de objetos, y se usaron machos C57BL/6J (laboratorios de Jackson) para estudios de catalepsia. Se usaron ratas Long Evans encapuchadas con cna (200 g de peso promedio, Harlan) para el reconocimiento de objetos de rata y el condicionamiento del miedo. A su llegada, los ratones se alojaron en grupo (4 ratones/jaula) en estantes de IVC Inovive y se mantuvieron en un ciclo de luz-oscuridad de 12:12 horas. Las ratas se alojaron en jaulas estandar en grupos de dos. Los experimentos se realizaron siempre durante la fase de luz del ciclo. Los animales recibieron alimentos y agua a voluntad, excepto durante el entrenamiento y las pruebas. Todos los procedimientos fueron consistentes con los lineamientos de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) y fueron ensayados por el Comite de Uso y Cuidado de Animales Institucional de DNS/Helicon.
Administracion de Drogas
[0618] Los inhibidores de Pde1 y el control positivo se administraron en un Veldculo que contema DMSO al 10%, PEG al 30% (MW400) y PBS al 60%, a menos que se especifique lo contrario. Para la administracion subcutanea (sc), todos los medicamentos se administraron a un volumen de 10 ml por kg 30 minutos antes del entrenamiento de comportamiento, a menos que se especifique lo contrario. Para la dosificacion oral (p.o.), los animales se dosificaron en la cantidad indicada 30 minutos antes del entrenamiento.
Condicionamiento contextual
Protocolo
[0619] El condicionamiento contextual se llevo a cabo esencialmente como se describe en el Ejemplo Biologico 1, Se uso un sistema de acondicionamiento del miedo automatizado (Colburn Instruments) para el condicionamiento contextual y una configuracion manual (Med Associates) para el condicionamiento del miedo al rastreo. Los ratones se colocaron en la camara de acondicionamiento y se dejaron explorar durante 2 min. Se administraron un total de dos choques de pie (0,2 mA, 2 s de duracion) con un intervalo entre ensayos de 1 min. Como se senalo anteriormente, estas condiciones de entrenamiento generan una memoria sub-maxima o debil en los ratones de control, lo que permite evaluar si un compuesto de Pdelb de la presente invencion puede mejorar la formacion de la memoria.
[0620] Se anoto la congelacion durante 30 s despues de la ultima descarga (congelacion inmediata). Los ratones fueron devueltos a su jaula de casa. La memoria se ensayo despues de 24 h (LTM) durante 3 minutos puntuando el comportamiento de congelacion en intervalos de Is en la camara en la que se entrenaron los ratones.
Memoria de reconocimiento de objetos
Razonamiento
[0621] El Reconocimiento de Objetos Nuevos (NOR) es un ensayo de aprendizaje de reconocimiento y recuperacion de memoria, que aprovecha la preferencia espontanea de los roedores para investigar un objeto nuevo en comparacion con uno familiar.
[0622] El ensayo NOR se ha empleado ampliamente para evaluar las posibles propiedades de mejora cognitiva de nuevos compuestos derivados de la seleccion de alto rendimiento. El reconocimiento de objetos es una tarea etologicamente relevante que no resulta de un refuerzo negativo (choque del pie). Esta tarea se basa en la curiosidad natural de los roedores para explorar objetos nuevos en sus entornos mas que los familiares. Obviamente, para que un objeto sea "familiar", el animal debe haber asistido antes y recordaba esa experiencia. Por lo tanto, los animales con mejor memoria asistiran y exploraran un nuevo objeto mas que un objeto familiar para ellos. Durante los ensayos, el animal es presentado con el objeto de entrenamiento y uno segundo nuevo. La memoria del objeto de entrenamiento lo hace familiar para el animal, y luego pasa mas tiempo explorando el nuevo objeto en lugar del familiar. Ver Bourtchouladze et. al., 2003. proc. Natl Acad Sci. EE.UU. 100, 10518-10522).
[0623] Los estudios indican que el procedimiento NOR involucra varias regiones del cerebro, que incluyen la corteza y el hipocampo. Recientes estudios de neuroimagen en humanos demostraron que la memoria en el reconocimiento de objetos depende de la corteza prefrontal (PFC). Ver Delbert et al., 1999, Neurology 52, 1413-1417. De acuerdo con estos hallazgos, las ratas con lesiones PFC muestran una memoria de trabajo deficiente cuando se les exige que discriminen entre objetos familiares y nuevos. Vease Mitchell, 1998, Behav. Brain Res. 97, 107-113. Otros estudios en monos y roedores sugieren que el hipocampo es importante para el reconocimiento de nuevos objetos. Ver, por ejemplo, Teng et al., 2000, J. Neurosci 20, 3853-3863; Mumby, 2001, Brain Res. 127, 159-181. Por lo tanto, el reconocimiento de objetos proporciona un excelente modelo de comportamiento para evaluar los efectos de los compuestos de drogas en la tarea cognitiva asociada con la funcion del hipocampo y la corteza.
Protocolo
[0624] La nueva tarea de reconocimiento de objetos se realizo segun lo descrito por Bevins y Besheer, 2006 (Nat. Protocol. 1, 1306-1311) utilizando un nuevo sistema de reconocimiento de objetos estandar para ratas (Stoelting). Los objetos se colocaron en el centro de la caja, los ensayos se realizaron con poca luz y el tiempo de exploracion de los objetos se evaluo con el software Ethovision. Todos los videos fueron revisados por observadores entrenados.
[0625] Durante dos dfas consecutivos, las ratas se habituaron a la camara durante 5 minutos con 5 minutos de manejo inmediatamente despues de la exposicion al aparato. Al dfa siguiente, las ratas tratadas con DMSO al 10%, PEG400 al 30%, vetnculo o solucion salina al 60% 30 min antes del entrenamiento fueron expuestas a dos bloques blancos o dos bolas grises (~ 4 cm de ancho/diametro) durante 3 min. Un grupo de control de rendimiento se trato con vehfculo y se expuso a un objeto durante 15 min. Aproximadamente 24 horas despues del entrenamiento, las ratas fueron expuestas a un objeto familiar y un objeto nuevo (la bola gris se reemplaza con un bloque blanco y viceversa) y se midio el tiempo de exploracion de cada objeto. La memoria se califico mediante el calculo de un mdice de discriminacion ((Tn-Tf )/(Tn+Tf ))*100; entre la comparacion de grupo) y por la comparacion del tiempo explorando el objeto novedoso versus el familiar en el dfa de la prueba (dentro de la comparacion de grupo).
Analisis estadistico
[0626] Todos los experimented de comportamiento se disenaron y realizaron de manera equilibrada: (i) Para cada condicion experimental (p. ej., un efecto de dosis espedfico) se utilizo un numero igual de ratones experimentales y de control; (ii) cada condicion experimental se replico varias veces, y (iii) se agregaron dfas de replicacion para generar el numero final de sujetos. El procedimiento de cada sesion fue filmado. En cada experimento, el experimentador desconoda (ciego) el tratamiento de los sujetos durante el entrenamiento y las pruebas. Los datos se analizaron mediante ANOVA utilizando el software JMP, seguido de un analisis de contraste.
[0627] Los datos se transformaron utilizando la transformacion box-cox, y se muestran los resultados del analisis de contraste que compara los grupos de tratamiento con el vehteulo (LS significa estudiantes-f). Excepto que se indicaron, todos los valores en el texto y las cifras se expresan como Media SEM.
Resultados
[0628] Se encontro que los compuestos ejemplares de Fórmula I F mejoraban significativamente la memoria de 24 horas y, cuando se ensayaban, mejoraban la memoria de 48 horas, en el ensayo de reconocimiento de objetos. Los experimentos de control mostraron que la administracion de compuestos no afecto significativamente la distancia acumulada recorrida o la cantidad de tiempo dedicado a explorar las mitades izquierda y derecha de la caja. Se observaron efectos significativos en varias concentraciones, dependiendo del compuesto, incluidas concentraciones de 0,1 mg/kg y 1 mg/kg.
[0629] Tambien se encontraron compuestos ejemplares para mejorar la memoria contextual en el ensayo de acondicionamiento del miedo. Se observaron efectos significativos en varias concentraciones, dependiendo del compuesto, incluidos 0,01 mg/kg, 0,03 mg/kg y 1,0 mg/kg.
Ejemplo biologico 4
Efecto de los compuestos ejemplares en la funcion cardiaca
[0630] Los compuestos ejemplares de la presente invencion tambien se evaluaron en varios modelos de funcion cardiovascular, tanto en cobayas como en ratas macho telemeterizadas. Cada compuesto de ensayo (o vehteulo) se administro por sonda oral, y los animales se evaluaron despues de cada dosis para detectar signos clmicos anormales. La presion arterial sistemica (presion arterial sistolica, diastolica y media), la FC y la presion del pulso se registraron despues de la dosificacion.
[0631] Los resultados no mostraron efectos notables de la administracion del vehteulo sobre la presion arterial sistemica, la frecuencia cardfaca o la presion del pulso arterial en estos estudios. Todos los parametros estuvieron dentro del rango esperado durante todo el pertedo de monitoreo. Sin embargo, en contraste, la administracion de varios compuestos de ensayo permite una reduccion de la presion arterial y, en algunos casos, la prolongacion del intervalo QTc.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    Figure imgf000103_0001
    en donde:
    Y y Z son cada uno independientemente -CH- o -N-, con la condicion de que al menos un miembro Y o Z sea-N-; M es 0-5;
    R1 se selecciona cada uno independientemente de H, halo, -CN, -alquilo C1-6, -alquinilo Ci -6-haloalquilo Ci -6, -tioalquilo C1-6, -tiohaloalquilo C1.6 , alcoxi C1.6 , -alcoxi C1.6 , -SO2C1-6alquilo, arilo, pirazol y 2-oxopirrolidina; o dos miembros R1 estan en carbonos adyacentes y tomados junto con los carbonos a los que estan unidos forman un sistema de anillo monodclico saturado o insaturado de 5-6 miembros que comprende uno o mas atomos de oxfgeno o nitrogeno, en donde el sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1 -C6;
    y en donde
    (a) R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo, -CN, -OH, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquenilo C1.6 , -CH2O-arilo, alcoxi C1.6 , -haloalcoxi C1.6 , -C(O)CH3. -c H(OH)(CF3), -(CR10 R11 )0.3NR12 R13 , arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, en donde cada arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo esta opcionalmente sin sustituir o sustituido con un miembro cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -CH3 y -OCH3 ;
    R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en:-H, -F, -alquilo C1-6, -CF3. y -OH; R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en-H, -alquilo C1-6, -CO2-bencilo, -alquilo C1.6 (arilo), -alquilo C1-6 (heterocicloalquilo), arilo opcionalmente no sustituido o sustituido, -cicloalquilo C3-6, heteroarilo y heterocicloalquilo;
    o R12 y R13 se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o
    (b) R3 es -H o -CH3. y
    R4 es H, -Br, -alquilo C1-6, -alquenilo C1-6, -C(O)CH3. -CH(OH)CF3. -CH2OCH2OCH3 , fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, y -(CR10R11)1 -3NR12R13, R10 y R11 son cada uno independientemente H, -CH3 , o -OH, y R12 y R13 son cada uno independientemente -H, -alquilo C1-6, -CO2-bencilo, -CH(CH3)fenilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; o (c) R3 se selecciona de -H, -CH (OCH3 )2, -CH2O-fenilo, O-(CR10R11)1 -3NR12R13. donde R10 y R11 son cada uno H, R12 es H O-alquilo C1-6, R13 es seleccionado de fenilo, bencilo, (3-metiloxetano-3-ilo)metilo, (tetrahidrofurano-3-ilo)metilo o ciclopropilo(metilo), y
    R4 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halo, -CN, -OH, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquenilo C1-6, -CH2O-arilo, alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -C(O)CH3 , -CH(OH)(CF3), -(CR10R11)0-3NR12R13, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, en donde cada arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo esta opcionalmente sin sustituir o sustituido con un miembro, cada uno seleccionado independientemente del mismo el grupo que consiste en -CH3 y -OCH3 , R10 y R11 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, -F, -alquilo C1-6, -CF3. y -OH; R12 y R13 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo C1-6, -CO2-bencilo, -alquilo C1-6 (arilo), -alquilo C1.6 (heterocicloalquilo), arilo opcionalmente no sustituido o sustituido, -cicloalquilo C3-6, heteroarilo y heterocicloalquilo; o R12 y R13 se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
    e Y es -N-; o
    (d) R3 es -H, -CH3 , R4 es -(CR10R11)1 -3NR12R13, R10 y R11 son cada uno independientemente-H, -F, -CH3. -CF3 , o -OH, y R12 y R13 se toman juntos con el nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo heterocicloalquilo seleccionado de (2R,5R)-2,5-dimetilmorfolina, (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina, (2S,5S)-2,5-dimetilmorfolina, (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina, (3S,5R)-2-metoxietilo)piperazina, (4-((tetrahidrofurano-3-ilo)metilo)piperazina), 1,4-Oxazepano, 1-metilo-8-oxa-1,2-diazaespiro[4.5]decano, 2,2-dimetilmorfolina, 2,5 dimetilmorfolina, 2-etilmorfolina, 2-metilmorfolina, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, 3-(dimetilamino)pirrolidina, 3,3-dimetilmorfolina, 3,5-dimetilpiperazina, 3-hidroxiazetidina, 3-metilo-6-oxopiridazina-1(6H)-ilo, 3-metilmorfolina, 4-(2,2,2-trifluoroacetilo)piperazina, 4-(metilosulfonilo)piperazina, 4-(propano-2-ilo)piperazina, 4-(tetrahidrofurano-3-carbonilo)piperazina, 4-acetilo-1,4-diazepano, 4-ciclopropilpiperazina, 4-metoxipiperidina, 4-metilo-1,4-diazepano, 4-metilpiperazina, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, isoindolina, morfolina, N,N-dimetilpiperazina-1-sulfonamida, piperazina, piperidina, tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazina-3(5H)-ona y tiomorfolina.
    2. Un compuesto de Fórmula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como en la reivindicacion 1, en donde:
    a) Y es -N-; o
    b) Z es -N-; o
    c) Y y Z son -N-.
    3. Un compuesto de Fórmula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como en la reivindicacion 1, en donde:
    a) M es 1; o
    b) M es 2; o
    c) M es 3; o
    d) M es 4; o
    e) M es 5.
    4. Un compuesto de Fórmula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como en la reivindicacion 1, en donde M es 1, 2, 3, 4 o 5, y R1 es cada uno independientemente H, -Br, -Cl, -F, -I, - CN, alquilo C1-6, alquinilo C1-6, -SCH3, -OCF3, -OCF2H, alcoxi C1-6, -SCF3. -SO2CH3, 2-oxopirrolidina y pirazol.
    5. Un compuesto de Fórmula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como en la reivindicacion 1, en donde dos miembros R1 estan en carbonos adyacentes y tomados en conjunto con los carbonos a los que estan unidos forman un anillo de 5 miembros fusionado seleccionado de 1-metilo-1H-pirazol o dioxolano.
    6. Un compuesto de Fórmula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como en la reivindicacion 1, en donde M es 1, 2, 3 o 4, y R1 es cada uno independientemente-CL, -F o alcoxi C1-6,
    7. Un compuesto de Fórmula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como en la reivindicacion 1, en donde Y es -N- y R3 se selecciona de -H, -CH (OCH3)2, -CH2O-fenilo, O-(CR10R11)1-3NR12R13, en donde R10 y R11 son cada uno H, R12 es H O-alquilo C1-6, R13 se selecciona entre fenilo, bencilo, (3-metiloxetano-3-ilo)metilo, (tetrahidrofurano-3-ilo)metilo o ciclopropilo(metilo).
    8. Un compuesto de Fórmula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    9-bromo-6-(4-metoxibenzy1 )pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    8-bromo-6-(4-metoxibenzi1 )pirido[2,3-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    8- (dimetoximetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9- bromo-6-(4-metoxibencilo)-[1.2.4]triazolo[1,5-c]pteridina-5(6H)-ona;
    9-(3,4-dimetoxifenilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-(6-metoxipiridina-3-ilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-(2-metoxipiridina-3-ilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona ;
    6-(4-metoxibencilo)-9-(3-metilo-6-oxopiridazina-1(6H)-ilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 9-(4-ciclopropilpiperazina-1-ilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((((1S, 2s)-2-aminociclohexilo)amino)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 6-(4-metoxibencilo)-9-(Metilo(1-metilpiperidina-4-ilo)amino)-[1.2.4]triazolo[1,5-c]pteridina-5(6H)-ona;
    9-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-6-(4-metoxibencilo)-[1.2.4]triazolo[1,5-c]pteridina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-(4-(2-metoxietilo)piperazina-1-ilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 9-(3-(dimetilamino)pirrolidina-1-ilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H))-ona; 9-(4-(dimetilamino)piperidina-1-ilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e"][1.2.4itriazolo[1,5-cipirimidina-5(6H))-ona; 6-(4-metoxibencilo)-9-(metilo(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)amino)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((3-(dimetilamino)propilo)(metilo)amino)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-(4-(metilosulfonilo)piperazina-1-ilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H))-ona; Bencilo (2-(6-(4-metoxibencilo)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-9-ilo)etilo)carbamato; 6-(4-metoxibencilo)-8-(morfolinometilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-(piperidina-1-ilmetilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-(tiomorfolinometilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-clorobencilo)-9-(morfolinometilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-clorobencilo)-9-(piperidina-1-ilmetilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-clorobencilo)-9-(((2s,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 9-(2-aminoetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-(2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)amino)etilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-(2-((1-feniletilo)amino)etilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-vinilpirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-((metoximetoxi)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-(1-etoxivinilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-(hidroximetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-ilmetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((dimetilamino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 6-(4-metoxibencilo)-9-((4-metilpiperazina-1-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H))-ona;
    9-((3,3-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((2,2-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((2-etilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4jtriazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((2,5-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-((2,2,6,6-tetrafluoromorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 9-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano-3-ilmetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-((1-metilo-8-oxa-1,2-diazaspiro[4.5]decano-2-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-((2-metilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-((3-metilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)-[1.2.4]triazolo[1,5-c]pteridina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-((4-metilo-1,4-diazepano-1-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 9-((1,4-oxazepano-4-ilo)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((4-acetilo-1,4-diazepano-1-ilo)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 9-((Ciclohexilo(metilo)amino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 6-(4-metoxibencilo)-9-((4-metoxipiperidina-1-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H))-ona; 6-(4-metoxibencilo)-9-((metilo(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)amino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-((4-(2-metoxietilo)piperazina-1-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((Isopropilo(2-metoxietilo)amino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H))-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-8-((4-metilpiperazina-1-ilo)metilo)pirido[2,3-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H))-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-8-(morfolinometilo)pirido[2,3-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-8-(piperidina-1-ilmetilo)pirido[2,3-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-8-(tiomorfolinometilo)pirido[2,3-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    8- (((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[2,3-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 6- (4-metoxibencilo)-9-(((2-metoxietilo)(metilo)amino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 7- ((6-(4-metoxibencilo)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-9-ilo)metilo)tetrahidro-1H-oxazolo[3,4-a]pirazina-3(5H)-ona;
    9- ((((2S,5S)-2,5-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 9-(((2R,5R)-2,5-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 6-(4-metoxibencilo)-9-(piperazina-1-ilmetilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-(((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazina-1-ilo)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-((4-((tetrahidrofurano-3-ilo)metilo)piperazina-1-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-((4-(metilosulfonilo)piperazina-1-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5(6H)-ona;
    4-((6-(4-metoxibencilo)-5-oxo-5,6-dihidropirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-9-ilo)metilo)-N,N-dimetilpiperazina-1-sulfonamida;
    6-(4-metoxibencilo)-9-((4-(2,2,2-trifluoroacetilo)piperazina-1-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-((4-(tetrahidrofurano-3-carbonilo)piperazina-1-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-(morfolinometilo)pirido[3.2-e][1.2.4]trizolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    8-((((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 6-(4-metoxibencilo)-8-((((3-metiloxetano-3-ilo)metilo)amino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-8-((metilo((tetrahidrofurano-3-ilo)metilo)amino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    8-((Ciclopropilo(metilo)amino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 6-(4-metoxibencilo)-8-((4-(metilosulfonilo)piperazina-1-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    8-((Bencilamino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-8-((fenilamino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    8- (isoindolina-2-ilmetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9- acetilo-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-(1-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)etilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 9-(1-hidroxi-2-morfolinoetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-(2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-1-hidroxietilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-(1-Fluoro-2-morfolinoetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-(2-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-1-fluoroetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-(2,2,2-trifluoro-1-morfolinoetilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)bencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-fluoro-3-metilbencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-fluorobencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 9-((((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(3-fluoro-4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(2-fluoro-4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(3-bromo-4-fluorobencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    4-((9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-5-oxopirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-6(5H)-ilo)metilobenzonitrilo;
    6-(4-(ferc-butilo)bencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    3-((9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-5-oxopirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-6(5H)-ilo)metilobenzonitrilo;
    9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-(metilosulfonilo)bencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(2-metilbencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 9-((((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(3-yodobencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 6-(3,5-difluorobencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(2-bromo-4-metoxibencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(2,6-Difluoro-4-metoxibencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-((1-metilo-1H-indazol-6-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-(Difluorometoxi)-2-fluorobencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazoide[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(3,5-difluoro-4-metoxibencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(2,3-Difluoro-4-metoxibencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(2-((trifluorometilo)tio)bencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(3-cloro-4-fluorobencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(3,4-Diclorobencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(2-cloro-4-metoxibencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(2-(Difluorometoxi)bencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-cloro-3-fluorobencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(3-cloro-5-fluorobencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-(2-oxopirrolidina-1-ilo)bencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-etoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 6-(3,4-difluorobencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-(metiltio)bencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(2-cloro-4-(metilosulfonilo)bencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-8-(fenoximetilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(2,3-Difluoro-4-metoxibencilo)-9-((4-isopropilpiperazina-1-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(2,3-Difluoro-4-metoxibencilo)-9-(piperidina-1-ilmetilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 9-((((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(2,4,5-trifluorobencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-isopropilbencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-(Difluorometoxi)bencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-etoxi-3,5-difluorobencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-etinilbencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 9-((((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-yodobencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 6-(3,4-dimetoxibencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(3-cloro-5-fluoro-4-metoxibencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxi-3-metilbencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(3-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 6-(2,5-difluorobencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(2,4-difluorobencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-(trifluorometilo)bencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-fluoro-3-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(2-fluoro-4-metilbencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(2-cloro-4,5-difluorobencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(3-cloro-2,4-difluorobencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(3,4,5-trimetoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(2,4-diclorobencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(2,4-Dicloro-5-fluorobencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(2-cloro-4-fluorobencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-cloro-2-fluorobencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-cloro-2,6-difluorobencilo)-9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina 5(6H)-ona;
    9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-fluoro-3,5-dimetilbencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(2,3,4-trifluorobencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(2,3-diclorobencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(2,3-Difluoro-4-metilbencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-cloro-3-(trifluorometoxi)bencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(3,5-dimetoxibencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(3-cloro-4-etoxi-5-fluorobencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-etoxi-2,3-difluorobencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(3,4,5-trifluorobencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-Bencilo-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H))-ona;
    6-(3,4-dimetilbencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(2,4-dimetilbencilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-(((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-metilbencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(Benzo[d][1.3]dioxol-5-ilmetilo)-9-(((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-(morfolinometilo)-[1.2.4]triazolo[1,5-c]pteridina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-((2-metilmorfolino)metilo)-[1.2.4]triazolo[1,5-c]pteridina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-(piperidina-1-ilmetilo)-[1.2.4]triazolo[1,5-c]pteridina-5(6H)-ona;
    6-(4-metoxibencilo)-9-((4-metoxipiperidina-1-ilo)metilo)-[1.2.4]triazolo[1,5-c]pteridina-5(6H)-ona;
    9-((4-acetilpiperazina-1-ilo)metilo)-6-(4-metoxibencilo)-[1.2.4]triazolo[1,5-c]pteridina-5(6H)-ona;
    9-((l,4-oxazepano-4-ilo)metilo)-6-(2,3-difluoro-4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    6-(2,3-Difluoro-4-metoxibencilo)-9-((3-metilmorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 6-(2,3-Difluoro-4-metoxibencilo)-9-((3-hidroxiacetidina-1-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
    9. Un compuesto de Fórmula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    9-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-ilmetilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((dimetilamino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][l2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; 6-(4-metoxibencilo)-9-((4-metilpiperazina-1-ilo)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H))-ona; 9-((3,3-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((2,2-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona;
    9-((2-etilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4itriazolo[1,5-cipirimidina-5(6H)-ona;
    9-((2,5-dimetilmorfolino)metilo)-6-(4-metoxibencilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona; y 6-(4-metoxibencilo)-9-((2,2,6,6-tetrafluoromorfolino)metilo)pirido[3.2-e][1.2.4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5(6H)-ona.
    10. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la que:
    R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo, -CN, - OH, -alquilo C1-6, -haloalquilo Ci -6, -alquenilo Ci -6, -CH2O-arilo, alcoxi Ci -6, -haloalcoxi Ci -6, -C(O)CH3. -CH(OH)(CF3), -(CR10R11)o-3 NR12R13, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, en donde cada arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo esta opcionalmente sin sustituir o sustituido con un miembro cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -CH3 y -OCH3 ;
    R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, -F, -alquilo C1-6, -CF3. y-OH; R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo C1-6, -bencilo-CO2 , -alquilo C1.6 (arilo), -alquilo C1-6 (heterocicloalquilo), arilo opcionalmente no sustituido o sustituido, -cicloalquilo C3-6, heterarilo y heterocicloalquilo;
    o R12 y R13 se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.
    11. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, 12. Un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicacion 1 para uso en un metodo para tratar una enfermedad, trastorno o afeccion medica mediada por la actividad enzimatica de PDE1, en la que:
    R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo, -CN, - OH, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquenilo C1-6, -CH2O-arilo, alcoxi C1.6 , -haloalcoxi C1.6 , -C(O)CH3. -CH(OH)(CF3), -(CR10R11)o-3 NR12R13, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, en donde cada arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo esta opcionalmente sin sustituir o sustituido con un miembro cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -CH3 y -OCH3 ;
    R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, -F, -alquilo C1-6, -CF3. y-OH;
    R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo C1-6, -bencilo-CO2 , -alquilo C1.6 (arilo), -alquilo C1-6 (heterocicloalquilo), arilo opcionalmente no sustituido o sustituido, -cicloalquilo C3-6 , heterarilo y heterocicloalquilo;
    o R12 y R13 se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.
    13. El compuesto de Fórmula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con la reivindicacion 12, en donde Y es N y Z es CH.
    14. Un compuesto de Fórmula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en un metodo para tratar una enfermedad, trastorno o afeccion medica mediada por una enzima PDE1.
    15. Un compuesto de Fórmula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 10-11, para uso en un metodo para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que comprende trastornos neurologicos, cognitivos. trastornos, trastornos cardiovasculares, trastornos renales, trastornos hematologicos, trastornos gastrointestinales y hepaticos, trastornos por cancer y trastornos neurodegenerativos.
    16. El compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 10-11 para uso en un metodo de tratamiento:
    a) un trastorno del SNC; o
    b) un trastorno del SNC, en donde el trastorno del SNC se selecciona de uno o mas del grupo que comprende demencias y trastornos neurodegenerativos, trastornos cognitivos, trastornos psiquiatricos, condiciones geneticas y de desarrollo, problemas de memoria asociados con la edad y problemas de aprendizaje; o c) un trastorno del SNC, en donde el trastorno del SNC se selecciona de uno o mas del grupo que comprende la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia, el deterioro cognitivo leve y el TDAH; o
    d) un trastorno del SNC, en donde el trastorno del SNC es un trastorno cognitivo asociado con una enfermedad progresiva del sistema nervioso; o
    e) un trastorno del SNC, en donde el trastorno del SNC es un trastorno cognitivo asociado con una enfermedad progresiva del sistema nervioso, y en donde la enfermedad del sistema nervioso progresivo es esclerosis multiple.
    17. El compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o la composicion de cualquiera de las reivindicaciones 10-11 para uso en un metodo para tratar un deterioro cognitivo, que comprende:
    (a) proporcionar entrenamiento cognitivo a un animal que necesita tratamiento de un deterioro cognitivo en condiciones suficientes para producir una mejora en el rendimiento por parte de dicho animal de una funcion cognitiva cuyo deficit esta asociado con dicho deterioro cognitivo;
    (b) administrar una entidad qmmica o composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 a dicho animal junto con dicho entrenamiento cognitivo;
    (c) repetir dichos pasos de proporcionar y administrar una o mas veces; y
    (d) reducir el numero de sesiones de entrenamiento suficientes para producir la mejora en el rendimiento, en relacion con la mejora en el rendimiento producido por el entrenamiento cognitivo solo.
    18. El compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o la composicion de cualquiera de las reivindicaciones 10-11 para uso en un metodo de tratamiento:
    a) un trastorno vascular; o
    b) un trastorno vascular, en donde el trastorno vascular se selecciona de uno o mas del grupo que comprende aterosclerosis, reestenosis post-angioplastia, vasculopatia por aloinjerto e hipertension pulmonar; o
    c) un trastorno vascular, en donde el trastorno vascular es insuficiencia cardfaca o insuficiencia cardfaca congestiva; o
    d) un trastorno vascular, en donde el trastorno vascular es causado por infarto de miocardio, cardiopatfa isquemica, hipertension, cardiopatfa valvular o cardiomiopatfa.
    19. El compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o la composicion de cualquiera de las reivindicaciones 10-11 para uso en un metodo de tratamiento:
    a) un trastorno renal; o
    b) un trastorno renal, en donde el trastorno renal se selecciona de uno o mas del grupo que comprende estenosis de la arteria renal, pielonefritis, glomerulonefritis, tumores renales, enfermedad renal poliqmstica, lesion al rinon y dano resultante de la radiacion del rinon.
    20. El compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o la composicion de cualquiera de las reivindicaciones 10-11 para uso en un metodo de tratamiento:
    a) una lesion o enfermedad que provoque una degeneracion neuronal; o
    b) una lesion o enfermedad que resulta en una degeneracion neuronal, en donde la lesion es una lesion primaria del sistema nervioso seleccionada del grupo que comprende lesiones de cabeza cerrada, traumatismo cerrado, trauma penetrante, accidente cerebrovascular hemorragico, accidente cerebrovascular isquemico, glaucoma, isquemia cerebral y dano neuronal causada por procedimientos quirurgicos; o
    c) una lesion o enfermedad que resulta en una degeneracion neuronal, en donde la lesion es una lesion primaria del sistema nervioso seleccionada del grupo que comprende lesiones de cabeza cerrada, traumatismo cerrado, trauma penetrante, accidente cerebrovascular hemorragico, accidente cerebrovascular isquemico, glaucoma, isquemia cerebral y dano neuronal causado por procedimientos quirurgicos, y en donde la lesion es una degeneracion secundaria que resulta de una lesion primaria del sistema nervioso.
    21. El compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o la composicion de cualquiera de las reivindicaciones 10-11 para uso en un metodo para promover la neurogenesis.
    22. El compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o la composicion de cualquiera de las reivindicaciones 10-11 para uso en un metodo de tratamiento:
    a) un trastorno que incluye una via de senalizacion aberrante o desregulada mediada por PDE1; o
    b) un trastorno que incluye una via de senalizacion aberrante o desregulada mediada por PDE1, en donde la via de senalizacion mediada por PDE1 implica oxido mtrico, peptidos natriureticos, dopamina, noradrenalina, neurotensina, colecistocinina (CCK), peptido intestinalactivo, serotonina, glutamato, GABA, acetilcolina, adenosina, canabinoides, peptidos natriureticos o endorfinas; o
    c) un trastorno que incluye una via de senalizacion aberrante o desregulada mediada por PDE1, en la que el trastorno se caracteriza por alteraciones en la senalizacion de dopamina.
    23. El compuesto de Fórmula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o la composicion de cualquiera de las reivindicaciones 10-11 para uso en un metodo para tratar el abuso de sustancias o drogas, o un trastorno del espectro alcoholico fetal.
    24. Un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicacion 1 para uso en un metodo para modular la actividad de la enzima PDE1, en donde:
    R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo, -CN, - OH, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquenilo C1-6, -CH2O-arilo, alcoxi C1-6, -C1-6 haloalcoxi, -C(O)CH3. -CH(OH)(CF3), -(CR10R11)0-3NR12R13. arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, en donde cada arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo esta opcionalmente sin sustituir o sustituido con un miembro cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -CH3 y -OCH3;
    R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, -F, -alquilo C1-6, -CF3. y-OH; R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo C1-6, -bencilo-CO2 , -alquilo C1.6 (arilo), -alquilo C1-6 (heterocicloalquilo), arilo opcionalmente no sustituido o sustituido, -cicloalquilo C3-6, heterarilo y heterocicloalquilo;
    o R12 y R13 se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.
    25. El compuesto de Fórmula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con la reivindicacion 24, en donde Y es N y Z es CH.
    26. Un compuesto de Fórmula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para uso en un metodo para modular la actividad de la enzima PDE1.
    27. El compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para uso segun la reivindicacion 26, en donde dicha una o mas enzimas PDE1 estan en un sujeto humano.
    28. Un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de Fórmula I de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde:
    R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, halo, -CN, -OH, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquenilo C1-6, -CH2O-arilo, alcoxi C1-6, -C1-6 haloalcoxi, -C(O)CH3. -CH(OH)(CF3), -(CR10R11)o-3 NR12R13, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, en donde cada arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo esta opcionalmente sin sustituir o sustituido con un miembro cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -CH3 y -OCH3 ;
    R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -H, -F, -alquilo C1-6, - CF3. y-OH; R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -H, -alquilo C1-6, -bencilo-CO2 , -alquilo C1-6 (arilo), -alquilo C1.6 (heterocicloalquilo), arilo opcionalmente no sustituido o sustituido, -cicloalquilo C3-6, heterarilo y heterocicloalquilo;
    o R12 y R13 se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.
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