NO146325B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme l-cysteinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme l-cysteinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO146325B NO146325B NO792085A NO792085A NO146325B NO 146325 B NO146325 B NO 146325B NO 792085 A NO792085 A NO 792085A NO 792085 A NO792085 A NO 792085A NO 146325 B NO146325 B NO 146325B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- cysteine
- preparation
- alkoxycarbonyl
- cyano group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical class SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000008538 L-cysteines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 6
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- DMNSNMYKBCFETG-JTQLQIEISA-N (2r)-2-amino-3-[(2-methoxycarbonylphenyl)methylsulfanyl]propanoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CSC[C@H](N)C(O)=O DMNSNMYKBCFETG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001293 FEMA 3089 Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)O AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPMJTRJQPQTLQD-VIFPVBQESA-N 2-[[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanylmethyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC1=CC=CC=C1C(O)=O HPMJTRJQPQTLQD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010062530 Increased bronchial secretion Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010044314 Tracheobronchitis Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- XUHFBOUSHUEAQZ-UHFFFAOYSA-N bromobenzyl cyanide Chemical compound N#CC(Br)C1=CC=CC=C1 XUHFBOUSHUEAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- LJPYJRMMPVFEKR-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynylurea Chemical compound NC(=O)NCC#C LJPYJRMMPVFEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000007666 subchronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000195 subchronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- -1 white wax Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye L-cysteinderivater som er anvende-lige i humanmedisinen og veterinærmedisinen.
De nye L-cysteinderivater har den generelle formel:
hvor R betegner en lavere alkoxycarbonylgruppe eller en carboxy-gruppe.
De nye forbindelser omfatter likeledes de i farmasøytisk henseende aksepterbare mineralsalter og organiske salter av derivatene av formel (I).
De nye L-cysteinderivater av formel (I) fremstilles ved at L-cystein av formelen: kondenseres med en halogenert forbindelse av den generelle formel:
hvor R<1> er en cyanogruppe eller alkoxycarbonyl og X er halogen, hvorved det fåes en forbindelse hvor R<1> er alkoxycarbonyl eller en cyanogruppe, og at man for fremstilling av en forbindelse hvor R er carboxy, hydrolyserer en forbindelse hvor R"<1>" er alkoxycarbonyl eller en cyanogruppe i et mineralsyresurt miljø og, for fremstilling av saltene, omsetter den erholdte syre med en base.
Kondenseringen utføres ved romtemperatur, under beskytt-ende nitrogenatmosfære, i vandig alkoholoppløsning, spesielt i en vandig oppløsning av en lavere alkanol, i nærvær av et alkalimetallhydroxyd, spesielt natriumhydroxyd.
De av derivatene (I) hvor R er carboxy, fåes ved sur hydro-lyse av de tilsvarende derivater (I) hvor R er en cyanogruppe eller alkoxycarbonyl. Reaksjonen utføres under oppvarmning, fortrinnsvis med tilbakeløpskjøling, av disse forbindelser i en sterkt fortynnet mineralsyre, såsom saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre.
De forbindelser av formel (II) hvor R er en cyanogruppe,
er handelsvarer. De forbindelser hvor R*" er alkoxycarbonyl,
ble fremstilt etter de fremgangsmåter som er beskrevet i littera-turen, f.eks. av P.E. Hanna et al., "J. Med. Chem.", 1974, 17, 1020.
De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifølge opp-finnelsen .
Eksempel 1
S-( o- methoxycarbonylbenzyl)- cystein.
Det føres inn nitrogen i en omrørt oppløsning av 8,65 g (49,25 mmol) L-cystein-hydroklorid-monohydrat i 16 ml vann. Under opprettholdelse av temperaturen mellom 0°C og 5°C tilføres dråpevis 49,25 ml (98,5 mmol) 2N natronlut og deretter en opp-løsning av 11,3 g (49,25 mmol) methyl-(a-brom)-o-toluat i 100 ml methanol. Under opprettholdelse av gjennomblåsingen av nitrogen fortsettes omrøringen ved 5°C i 1 time (det avsettes en oljefase på veggene, som raskt går over i hvite krystaller) og deretter ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen inndampes til tørrhet, og residuet omkrystalliseres direkte i en blanding av 110 ml vann og 3o ml methanol. De erholdte hvite krystaller (9,25 g, utbytte: 70 %) smelter under gassutvikling ved 210°C.
Eksempel 2
S-( o- carboxybenzyl)- cystein.
En o<p>pløsning av 7,65 g (28,4 mmol) S-(o-methoxycarbonylben-zyl) -cystein i loo ml 6N saltsyre op<p>varmes med tilbakeløpskjøling i 2 1/2 timer under nitrogenatmosfære. Blandingen inndampes til tørrhet,hvoretter residuet op<p>løses i den minst mulige mengde vann, og o<p>pløsningen bringes på pH 2,5-3 ved tilsetning av natronlut. De erholdte hvite krystaller frafiltreres og tørres i vakuum. Smeltepunkt: 240-245°C (spaltes). Det erholdes 4 g
produkt, svarende til et utbytte på 55 %.
Forbindelsen gir et mononatriumsalt med smeltepunkt 255-254°C (ethanol-vann), som er svakt hygroskopisk og meget opp-løselig i vann.
Eksempel 3
S-( m- cyanobenzyl)- L- cystein
Forbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 1, ut
fra cyanobenzylbromid.
Methansulfonatet fåes i form av hvite krystaller med smeltepunkt 130-135°C (ethanol-isopropanol). Det er svakt hygroskopisk. Utbytte: 44,5 %.
Eksempel 4
S-( p- cyanobenzyl)- L- cystein
Forbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 1, ut fra p-cyanobenzylbromid.
Basen har form av hvite krystaller med smeltepunkt 171°C (ethanol-isopropanol). Utbytte:10 %.
Eksempel 5
Forbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 2 ved oppvarmning med tilbakeløpskjøling av S-(m-cyanobenzyl)-L-cystein (eksempel 3) i 12N saltsyre.
Basen fåes i form av rosa krystaller med smeltepunkt >260^C (dimethylformamid). Utbytte: 64 %.
Eksempel 6
S- ( p- carboxybenzyl)- L- cystein
Forbindelsen fremstilles som beskrevet i eksempel 2 ved oppvarmning med tilbakeløpskjøling av S-(p-cyanobenzyl)-L-cystein (eksempel 4) i 12N saltsyre.
Basen fåes i form av rosa krystaller med smeltepunkt i» 260°C (dimethylformamid). Utbytte: 84 %. Forbindelsen gir et mononatriumsalt med smeltepunkt>260°C (ethanol-vann).
De toksikologiske og farmakologiske undersøkelser som skal beskrives i det følgende, viser at de nye forbindelser har bemerkelsesverdige mucolytiske egenskaper, samtidig som de er helt frie for toksisitet.
I tillegg hertil har det vist seg at de nye forbindelser har trofisk virkning på huden og slimhinnene og virker beskyt-tende på overhuden, neglene og håret.
I. Toksikologisk undersøkelse
De nye forbindelser oppviser meget svak akutt toksisitet. Således er den dødelige dose DL 50/24h/kg kroppsvekt, bestemt oralt på mus etter Miller og Tainters metode, høyere enn
3 gram.
Forsøk utført på forskjellige dyrearter for å undersøke den akutte toksisitet, den kroniske toksisitet, den sub-kroniske toksisitet og den forsinkede toksisitet har ikke gjort det mulig å påvise noen som helst lokal eller generell reaksjon, såsom forstyrrelser i utviklingen av dyrenes vekt, forstyrrelser av de normale biologiske kontrollmekanismer eller uregelmessigheter ved mikroskopiske eller makroskopiske undersøkelser av uttatte organer.
II. Farmakologisk undersøkelse
Undersøkelsen av den mucolytiske aktivitet av de nye forbindelser ble utført etter en metode beskrevet av André Ouevau-villiers, Suzanne Garcet og Vu Ngcoc Huyen (Produits et pro-blémes Pharmaceutiques, 27 , 267-280 , 1972), hvilken går ut på å frembringe lesjoner i åndedrettsorganenes slimhinner hos rotter, ved at disse inhalerer irriterende gasser, samtidig med en hypersekresjon i bronkiene.
Rottene utsettes således for inhalering av svoveldioxyd i
en konsentrasjonav 3oo ppm 4 timer pr. dag, 5 dager pr. uke i 8 uker. De første 4 uker gies dyrene ingen behandling.
De neste 4 uker får dyrene i gruppe A (sammenligningsgruppe) fortsatt ingen behandling mens dyrene i gruppe D (behandlet sammenligningsgrup<p>e) behandles med 5oo mg/kg S-(corboxymethyl-cystein Of dyrene i gruppe C (behandlet gruppe) behandles med 500 mg/ kcr av forbindelsen som skal testes.
24 timer etterat behandlingen har opphørt avlives dyrene,
og lungene og bronkiene taes ut.
Etter at det er injisert en oppløsning av Alcian-blått i hovedbronkiene blir det foretatt makroskopiske snitt. Ved hjelp av en binokulær lupe undersøkes sekresjonstilstanden av bron-kiestammens slimhinne. Når det forekommer hypersekresjon, vil denne helt eller delvis tilstoppe hovedbronkiene og sekundær-bronkiene. Når tilstoppelsen er total, kan den utgjøres av en kompakt propp, en nodulær ansamling eller en ansamling av klum<p>er.
Resultatene er samlet i den nedenstående tabell, hvor de angitte verdier er middelverdier for hver gruppe (angivelse er i %) .
Resultatene av disse undersøkelser viser klart den høye toleranse og den lave toksisitet av de nye forbindelser og likeledes deres bemerkelsesverdige mucolyttiske aktivitet, som gjør dem meget verdifulle i humanmedisinen og veterinærmedisinen.
For oral administrering kan de nye forbindelser opparbeides til tabletter, dragerte piller, kapsler og siru<p>er. De kan likeledes opparbeides til preparater for utvendig bruk, i form av nesedråper eller nesepulvere.
Hver enhetsdose kan med fordel være på 0,0 50 - 1,0 g aktiv bestanddel, og de daglige doser kan variere fra 0,050 til 3 g, alt etter graden av den behandlede tilstand og pasientens alder. For utvendig bruk inneholder oppløsningene fortrinnsvis fra
2 til 5 % av den aktive bestanddel.
I det følgende gies noen eksempler på farmasøytiske preparater inneholdende de nye forbindelser.
Dragerte piller
Forbindelse nr. 2: 0,500 g.
Eksipient: cellulose, natriumcarboxymethylcellulose, magne-siumstearat, talkum, stearinsyre, kolofonium, terpentinolje, kolofonium, terpentinolje, schellakk, gelatin, sukker,
talkum, hvit voks, titandioxyd, erythrosin.
Nesedråper
Forbindelse nr. 5: 2,00 g.
Vandig eksipient inntil 100 ml.
De ovenfor omtalte undersøkelser dokumenterer den bemerkelsesverdige mucolyttiske virkning av de nye forbindelser, som fremstår som meget fordelaktige teraneutika ved lidelser i åndedrettsorganenes slimhinner. Ved lysis(celledestruksjon) av de patologiske sekreter letter de opphostingen og frigjøringen av luftveiene. Videre bidrar de til å gjenopprette slimhinnenes fysiologiske sekresjon og derved til å beskytte luftveiene.
I lungemedisinen anvendes de for behandling av kroniske bronkitter, trachéobronkitter og bronchorrhoea oa i oto-rhino-laryngologia for behandling av otitis, sinusitis, pharyngitis og rhynopharyngitis.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive L-cysteinderivater av den generelle formel:hvor R betegner lavere-alkoxycarbony1 eller carboxy, samt deres i farmasøytisk henseende aksepterbare salter,karakterisert ved at L-cystein av formelen: kondenseres med en halogenert forbindelse av den generelle formel: hvor R er en cyanogruppe eller alkoxycarbonyl og X er halogen, hvorved det fåes en forbindelse hvor R er alkoxycarbonyl eller en cyanogruppe, og at man for fremstilling av en forbindelse hvor R er carboxy, hydrolyserer en forbindelse hvor R"<1>" er alkoxycarbonyl eller en cyanogruppe i et mineralsyresurt miljø og, for fremstilling av saltene, omsetter den erholdte syre med en base.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7818693A FR2434149A1 (fr) | 1978-06-22 | 1978-06-22 | Nouveaux derives de la l-cysteine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO792085L NO792085L (no) | 1979-12-28 |
| NO146325B true NO146325B (no) | 1982-06-01 |
| NO146325C NO146325C (no) | 1982-09-08 |
Family
ID=9209845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792085A NO146325C (no) | 1978-06-22 | 1979-06-21 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme l-cysteinderivater |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4248890A (no) |
| EP (1) | EP0006784B1 (no) |
| JP (1) | JPS557276A (no) |
| AR (1) | AR224366A1 (no) |
| AT (1) | AT365567B (no) |
| AU (1) | AU521501B2 (no) |
| BE (1) | BE877080A (no) |
| CA (1) | CA1119610A (no) |
| CH (1) | CH643539A5 (no) |
| DE (1) | DE2962886D1 (no) |
| DK (1) | DK258179A (no) |
| ES (1) | ES481271A1 (no) |
| FI (1) | FI791974A (no) |
| FR (1) | FR2434149A1 (no) |
| GB (1) | GB2023598B (no) |
| GR (1) | GR67277B (no) |
| IE (1) | IE48351B1 (no) |
| IL (1) | IL57488A (no) |
| IT (1) | IT1124103B (no) |
| LU (1) | LU81409A1 (no) |
| MX (1) | MX5987E (no) |
| NO (1) | NO146325C (no) |
| NZ (1) | NZ190665A (no) |
| PH (1) | PH14005A (no) |
| PT (1) | PT69792A (no) |
| ZA (1) | ZA792759B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8765817B1 (en) | 2008-12-03 | 2014-07-01 | Arrowhead Center, Inc. | Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use |
| US8349899B1 (en) | 2008-12-03 | 2013-01-08 | Arrowhead Center, Inc. | Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use |
| SG11201705790SA (en) | 2015-01-30 | 2017-08-30 | Parion Sciences Inc | Novel monothiol mucolytic agents |
| JOP20190097A1 (ar) | 2016-10-27 | 2019-04-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | الجلوبولينات المناعية واستخداماتها |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3137722A (en) * | 1961-06-09 | 1964-06-16 | California Research Corp | Beta-(omicron-carboxybenzylmercapto) propionitrile |
| NL144484B (nl) * | 1967-07-26 | 1975-01-15 | Merck & Co Inc | Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel met anti-anflammatoire werking, alsmede werkwijze ter bereiding van de anti-inflammatoir werkzame aralkylmercaptoaminozuren. |
-
1978
- 1978-06-22 FR FR7818693A patent/FR2434149A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-06-01 CH CH516079A patent/CH643539A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-06-04 ZA ZA792759A patent/ZA792759B/xx unknown
- 1979-06-05 IL IL57488A patent/IL57488A/xx unknown
- 1979-06-05 ES ES481271A patent/ES481271A1/es not_active Expired
- 1979-06-05 US US06/045,771 patent/US4248890A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-05 GR GR59271A patent/GR67277B/el unknown
- 1979-06-06 EP EP79400364A patent/EP0006784B1/fr not_active Expired
- 1979-06-06 DE DE7979400364T patent/DE2962886D1/de not_active Expired
- 1979-06-07 AU AU47873/79A patent/AU521501B2/en not_active Ceased
- 1979-06-07 NZ NZ190665A patent/NZ190665A/xx unknown
- 1979-06-12 IT IT12638/79A patent/IT1124103B/it active
- 1979-06-13 CA CA000329704A patent/CA1119610A/en not_active Expired
- 1979-06-18 AR AR276949A patent/AR224366A1/es active
- 1979-06-18 PH PH22656A patent/PH14005A/en unknown
- 1979-06-19 BE BE0/195820A patent/BE877080A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-06-19 MX MX798098U patent/MX5987E/es unknown
- 1979-06-20 DK DK258179A patent/DK258179A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-20 LU LU81409A patent/LU81409A1/xx unknown
- 1979-06-20 FI FI791974A patent/FI791974A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-06-21 AT AT0438479A patent/AT365567B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-21 PT PT69792A patent/PT69792A/pt unknown
- 1979-06-21 NO NO792085A patent/NO146325C/no unknown
- 1979-06-22 JP JP7897679A patent/JPS557276A/ja active Pending
- 1979-06-22 GB GB7921910A patent/GB2023598B/en not_active Expired
- 1979-08-08 IE IE1164/79A patent/IE48351B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4787379A (en) | 1980-01-03 |
| ZA792759B (en) | 1980-08-27 |
| MX5987E (es) | 1984-09-14 |
| DK258179A (da) | 1979-12-23 |
| CH643539A5 (fr) | 1984-06-15 |
| US4248890A (en) | 1981-02-03 |
| FR2434149A1 (fr) | 1980-03-21 |
| GR67277B (no) | 1981-06-26 |
| CA1119610A (en) | 1982-03-09 |
| AU521501B2 (en) | 1982-04-08 |
| EP0006784A3 (en) | 1980-04-16 |
| ATA438479A (de) | 1981-06-15 |
| IL57488A0 (en) | 1979-10-31 |
| JPS557276A (en) | 1980-01-19 |
| LU81409A1 (fr) | 1979-09-12 |
| PT69792A (fr) | 1979-07-01 |
| EP0006784B1 (fr) | 1982-05-19 |
| NZ190665A (en) | 1981-12-15 |
| FI791974A (fi) | 1979-12-23 |
| NO146325C (no) | 1982-09-08 |
| IE48351B1 (en) | 1984-12-26 |
| NO792085L (no) | 1979-12-28 |
| IT7912638A0 (it) | 1979-06-12 |
| PH14005A (en) | 1980-11-28 |
| BE877080A (fr) | 1979-12-19 |
| DE2962886D1 (en) | 1982-07-08 |
| FR2434149B1 (no) | 1981-01-16 |
| ES481271A1 (es) | 1980-01-01 |
| AR224366A1 (es) | 1981-11-30 |
| EP0006784A2 (fr) | 1980-01-09 |
| GB2023598A (en) | 1980-01-03 |
| AT365567B (de) | 1982-01-25 |
| IL57488A (en) | 1983-02-23 |
| IE791164L (en) | 1979-12-22 |
| IT1124103B (it) | 1986-05-07 |
| GB2023598B (en) | 1982-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106715454B (zh) | 烟酰胺核苷的结晶形式 | |
| US10961187B2 (en) | Substituted N-acetyl-L-cysteine derivatives and related compounds | |
| DK172690B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af salte af sulfodehydroabietinsyre eller hydrater deraf | |
| NZ583848A (en) | Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide | |
| BR122021004504B1 (pt) | Uso de um composto antimicrobiano | |
| JPH0239507B2 (no) | ||
| NO146325B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme l-cysteinderivater | |
| JPH0585933A (ja) | 白内障治療用薬剤 | |
| US4093739A (en) | Mercaptoacylamidobenzoyl glycine and mucolytic process | |
| DK155672B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosyrederivater eller fysiologisk acceptable salte eller optisk aktive isomerer deraf | |
| US5096917A (en) | Substituted indoles | |
| US20050020542A1 (en) | Method of modulating sodium ion absorption in epithelial cells | |
| CA1167864A (en) | Esters of mercapto acyl-carnitines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| JPS6323174B2 (no) | ||
| AU726083B2 (en) | New forms of organic salts of N'N-diacetylcystine | |
| US4243679A (en) | S-(3-Methyl-2-butenyl)cysteine | |
| AU2019411556A1 (en) | 2-Fluorinated bile acids for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| US12030840B2 (en) | Elafibranor salts | |
| US12030908B2 (en) | Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof | |
| CN117562915A (zh) | 一种腺苷衍生物在制备预防、缓解或治疗纤维化疾病的药物中的应用 | |
| AU614541B2 (en) | Choline diethyldithiocarbamate, a process for its preparation and therapeutic composition containing it | |
| US6017959A (en) | Forms of organic salts of N,N'-diacetylcystine | |
| NO140667B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nitroimidazolderivater | |
| NO840545L (no) | Imidazolderivater | |
| HU203839B (en) | Process for producing pharmaceutical composition containing acrylic acid derivatives |