CN102918050B - 肠顶端膜钠/磷协同转运的芳基氟磷酸酯抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及氟磷酸化物及其药物组合物，所述化合物及其组合物是肠顶端钠/磷协同转运的抑制剂，可用于治疗高磷酸盐血症、降低血磷酸盐水平以及治疗高血压。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2010年3月5日提交的美国临时申请No.61/310,902的申请日期的权益。
技术领域
本发明涉及可以抑制肠顶端膜钠介导的磷协同转运的亲水性芳基氟磷酸酯，降低血磷酸盐的有效治疗方法，治疗高磷酸盐血症的方法，以及制备抑制剂的方法。
背景技术
继发性甲状旁腺功能亢进是慢性肾衰竭(CRF)的一种常见的严重并发症，可导致肾性骨营养不良、高血压、代谢性酸中毒，并引起心脏疾病。由于肾磷酸盐排泄的降低，认为高磷酸盐血症会引起慢性肾功能不全患者中继发性甲状旁腺功能亢进。最近，已经确定通过减少磷酸盐负荷可以减少继发性甲状旁腺功能亢进并可能保持肾功能。
在哺乳动物中，肠道磷酸盐吸收发生在近端小肠(十二指肠和空肠)的刷状缘膜。磷酸盐的吸收具有主动部分和被动部分。沿其电化学电位梯度降低方向的磷酸盐的主动摄取通过Na+/磷协同转运蛋白同Na+的摄取相结合。磷酸盐吸收的主动部分受膳食磷和血清1,25-二羟基维生素D3的调控。已报道膳食磷的变化改变NaPi II b在肠道中的表达。Na+非依赖性磷酸盐的摄取通过未知机制沿其电化学电位梯度降低方向进行。磷酸盐穿过肠道基底膜的运输机制尚未确定。
查尔酮是一类具有重要生物活性的芳香酮，它们对膜运输的影响是众所周知的。根皮苷作为查尔酮的一员是一种强效的肾和肠道刷状缘膜Na+/葡萄糖协同转运蛋白的抑制剂。根皮苷的配基，根皮素，抑制包括带3蛋白(AE-1,9,10)和易化扩散葡萄糖载体(GLUT-4,9,14)在内的各种膜转运蛋白。磷酸化的根皮素衍生物，2’-PP，已被证明是一种针对肠道Na+/磷协同转运蛋白但不针对主要的肾近曲小管Na+/磷协同转运蛋白的强效抑制剂。2’-PP用于治疗高磷酸盐血症的主要限制在于它是一种磷酸酯，因此，它可以被磷酸酶，包括肠顶端膜磷酸酶、碱性磷酸酶降解。
因此，为了开发新的和更有效的旨在治疗由CRF引起的并会导致肾性骨营养不良、高血压、代谢性酸中毒并引起心脏疾病的继发性甲状旁腺功能亢进的药物，将不断需要新的或改进的抑制肠顶端膜Na+介导的磷酸盐协同转运的试剂。相比众所周知的可以有效治疗CRF的2’-PP，2’-FPP比它强效30倍而且对酯酶更稳定，代表了优于2’-PP的主要进步和改善。在此描述的化合物、组合物和方法针对这些需求和其它目的。
发明概述
本发明特别提供式I的化合物：
或其可药用的盐，其中各构成部分在文中得到限定。所述化合物能抑制肠顶端膜钠介导的磷酸盐的协同转运。
本发明还提供了含有式I的化合物或其可药用的盐，以及至少一种可药用的载体的药物组合物。其中所述化合物存在的量为可以给化合物所施用的患者带来临床有益结果的量。所以，所述组合物可以包含治疗有效量的本文所描述的化合物。
本发明还提供了抑制肠顶端钠/磷协同转运的方法，所述方法包括使肠上皮和式I的化合物或其可药用的盐相接触。
本发明还提供了通过给患者施用治疗有效量的式I的化合物或其可药用的盐，来治疗所述患者中与血磷酸盐水平异常相关的疾病或病症的方法。
本发明还提供了通过给患者施用式I的化合物或其可药用的盐，来治疗所述患者中的疾病如慢性肾衰竭、肾性骨营养不良、高血压、代谢性酸中毒和心脏疾病的方法。所述肾衰竭可以为终末期肾衰竭。
本发明还提供了式I的化合物或其可药用的盐，其用于药剂的制备或药剂的生产，所述药剂用于治疗中，包括对本文描述的病状的治疗。
本发明提供了制备式I的化合物或其可药用的盐的方法，
其中R是C2-4烷基；W选自NRA、O和S；Z选自单键、-C(O)-、NRA、O和S；X1和X2各自独立地选自-OH、-NHRA和-C(O)OH；RA是H或C1-3烷基；m是1，2，3或4；以及n是1，2，3或4。
本发明提供了制备式I-1的化合物的方法：
本发明提供了制备式I-2的化合物的方法：
本发明提供了制备式I-3的化合物的方法：
本发明提供了制备式I-4的化合物的方法：
具体实施方案
本发明特别提供化合物，其抑制顶端膜钠/磷协同转运并可用于例如降低血磷酸盐水平以及高磷酸盐血症的治疗。本发明的化合物包含式I所示的那些：
或其可药用的盐，其中：
R是C2-4烷基；
W选自NRA、O和S；
Z选自单键、-C(O)-、NRA、O和S；
X1和X2各自独立地选自-OH、-NHRA和-C(O)OH；
RA是H或C1-3烷基；
m是1，2，3或4；以及
n是1，2，3或4。
在其它实施方案中，X1和X2各自独立地选自OR1和OR2，其中R1和R2独立地为H或保护基团。在其它实施方案中，X1和X2独立地选自COOR1和COOR2，其中R1和R2独立地为H或保护基团。
在一些实施方案中，R是-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。
在一些实施方案中，W选自NRA和O。
在一些实施方案中，W是O。
在一些实施方案中，Z选自单键和-C(O)-。
在一些实施方案中，Z是-C(O)-。
在一些实施方案中，X1和X2独立地选自OH和NH2。
在一些实施方案中，X1和X2均为OH。
在一些实施方案中，n是1或2。
在一些实施方案中，m是1或2。
在一些实施方案中，m是2，以及n是1。
在一些实施方案中，R是-CH2-CH2-，以及Z是-C(O)-。
在一些实施方案中，W是O，以及X1和X2均为OH。
在此使用时，术语“烷基”意在指代直链或支链的饱和烃基。烷基例子包括甲基（Me）、乙基（Et）、丙基（如正丙基和异丙基）、丁基（如正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基）、戊基（如正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基）等。烷基可以含有从1到约20、从2到约20、从1到约10、从1到约8、从1到约6、从1到约4、或者从1到约3个碳原子。
在此使用时，“芳基”指单环或多环（如具有2、3或4个稠环）的芳香烃，比如，举例说，苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基、茚基等。在一些实施方案中，芳基基团具有从6到约20个碳原子。
在此使用时，“杂芳基”指具有至少一个杂原子环成员如硫、氧或氮的芳香杂环。杂芳基基团包括单环或多环（如具有2、3或4个稠环）的系统。杂芳基基团的例子包括但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻嗯基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、恶唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异恶唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、卡唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基等。二环杂芳基基团的例子包括但不限于嘌呤基、吲哚基等。在一些实施方案中，杂芳基部分中任何成环的N可被氧代取代。在一些实施方案中，杂芳基基团具有从1到约20个碳原子，以及在另外的实施方案中，有从约3到约20个碳原子。在一些实施方案中，杂芳基基团含有3到约14、4到约14、9到约10、或5到6个成环原子。在一些实施方案中，杂芳基基团具有1到约4、1到约3、或1到2个杂原子。
还应当理解，为清楚起见在分开的实施方案中描述的本发明的某些特征，也可以组合方式在单个实施方案中提供。反之，为简洁起见在单个实施方案中描述的本发明的多种特征，也可以以分开的或任何合适的组合的方式提供。
在此描述的化合物可以是不对称的（如具有一个或多个立构中心）。除非另有说明，所有立体异构体，如对映异构体和非对映异构体，均在考虑之内。本发明含有不对称取代的碳原子的化合物可以以光学活性或外消旋的形式被分离。如何从无光学活性的起始材料制备光学活性形式的方法在本领域是公知的，如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成。在此描述的化合物中也可以存在烯烃、C=N双键等的很多几何异构体，本发明考虑到了所有这样的稳定的异构体。描述了本发明的化合物的顺式和反式几何异构体，所述异构体可以作为异构体混合物得以分离或作为分开的异构体形式得以分离。
化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域中众多的已知方法中的任一种进行。一方法的例子包括使用光学活性的成盐有机酸作为手性拆分酸进行分步重结晶。用于分步重结晶方法的合适的拆分剂有，例如，光学活性的酸，如D型和L型的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性的樟脑磺酸如β-樟脑磺酸。其它适合用于分步结晶方法的拆分剂包括以下化合物的立体异构纯的形式：α-甲基苄胺（如S型和R型，或非对映异构纯的形式）、2-苯甘氨醇、苯丙醇胺、麻黄碱、N-甲麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环已烷等等。
外消旋混合物的拆分也可以通过在填装有光学活性拆分剂（如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸）的柱子上洗脱进行。本领域的技术人员可以确定合适的洗脱溶剂组成。
本发明的化合物也包括互变异构体。互变异构体来自于单键和相邻双键的互换并伴随有质子的迁移。互变异构体包括质子互变异构体，其为具有相同的经验公式和总电荷的异构的质子化状态。质子互变异构体的例子包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对，以及一个质子占据杂环系统的两个或者更多个位置的环形形式，例如，1H-咪唑和3H-咪唑，1H-1,2,4三唑、2H-1,2,4三唑和4H-1,2,4三唑，1H-异吲哚和2H-异吲哚，以及1H-吡唑和2H-吡唑。互变异构体形式可以处于平衡状态或通过适当的取代立体上锁定为一种形式。
本发明的化合物也包括所有出现在中间体或最终化合物中的原子的同位素。同位素包括那些有相同的原子序数但具有不同的质量数的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
在此使用时，术语“化合物”旨在包括所述结构的所有的立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素，所述结构包括符合在此陈述的通式的结构。
所有化合物及其可药用的盐可以和其它物质如水和溶剂一起被发现（如水合物和溶剂化物），或可以是被分离的。
在一些实施方案中，本发明的化合物、或其盐是基本上被分离的。“基本上被分离的”指所述化合物被至少部分地或者基本上从其形成或被检测到的环境中分开。部分分开包括，例如，富含本发明化合物的组合物。基本上分开包括按重量计含有至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约97%、或至少约99%的本发明化合物或其盐的组合物。分离化合物及其盐的方法为本领域的常规方法。
短语“可药用的”在此用于指代那些在可靠的医学判断的范围内，适用于同人类及动物的组织相接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏性反应、或者其他问题或并发症，与合理的利益/风险比率相当的化合物、材料、组合物、和/或剂型。
在此使用的表述“周围环境温度”和“室温”在本领域内为人了解，通常指的是温度，如反应温度，其大约为进行反应的房间的温度，例如，约20°C到约30°C的温度。
本发明也包括文中所述化合物的可药用的盐。在此使用时，“可药用的盐”指的是所公开的化合物的衍生物，其中通过将现有的酸或碱的部分转换为其盐的形式对母体化合物进行改性。可药用的盐的例子包括，但不限于，碱性残基如胺的矿物盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐；等等。本发明的可药用的盐包括母体化合物从例如无毒无机酸或有机酸形成的常规无毒的盐。本发明的可药用的盐可以用含碱性或酸性部分的母体化合物通过常规的化学方法合成。通常，可以在水中或有机溶剂中，或在两者的混合物中，使这些化合物的游离的酸或碱形式与化学计量的适合的碱或酸进行反应制备这样的盐；通常，优选非水性介质像醚、乙酸乙酯、醇类（如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇）或乙腈（ACN）。合适的盐的列表参见《雷明顿的医药科学》（Remington's Pharmaceutical Sciences），第17版，MackPublishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418页，和医药科学杂志（Journal of Pharmaceutical Science），66,2(1977)，每个均在此以全文引作参考。
合成：本发明的方法和中间步骤可用于制备肠顶端钠/磷协同转运的抑制剂，所述抑制剂可以有效降低血磷酸盐水平和高磷酸盐血症。可以使用已知的有机合成技术制备，以及根据多种可能的合成路径中的任何一种来合成本发明的化合物，包括所述化合物的盐。
制备本发明的化合物的方法可以在有机合成领域的技术人员很容易就可以选出的合适的溶剂中进行。在反应进行温度、如在溶剂的冻结温度和溶剂的沸腾温度之间的温度下，合适的溶剂基本不和起始原料（反应物）、中间产物、或产物反应。指定反应可以在一种溶剂或多种溶剂的混合物中进行。取决于具体的反应步骤，熟练的技术人员可以为具体的反应步骤选出合适的溶剂。
本发明的化合物的制备包括对多种化学基团的保护和脱保护。本领域的技术人员可以容易的确定对保护和脱保护的需要，以及对适合的保护基团的选取。保护基团的化学参见，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,有机合成中的保护基团（Protective Groups in OrganicSynthesis）,第3版，Wiley & Sons,Inc.,New York(1999)，其在此以全文引作参考。
可以用本领域已知的任何合适的方法来监控反应。例如，产品形成的监控可以通过光谱手段进行，比如核磁共振谱(例如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如，紫外可见吸收)、质谱法，或者通过色谱方法如高效液相色谱法（HPLC）或薄层色谱法（TLC）。
制备本发明的化合物的合成方法的例子提供在下面的路线中。例如，本发明的化合物可以通过路线1所示的一般逆向合成方案制备。
式1化合物可以通过式2化合物和氟化剂反应来制备。式2化合物可以通过移除式3化合物的Pr2来合成。式3化合物可以容易的通过式4化合物的磷酸化来制备。最后，式5化合物可以通过选择性脱保护露出结合位点（W）用于磷酸化来合成。
路线1
相应的，本发明提供了制备式I化合物或其可药用的盐的方法，
其中R是C2-4烷基；
W选自NRA、O和S；Z选自单键、-C(O)-、NRA、O和S；X1和X2各自独立地选自-OH、-NHRA和-C(O)OH；RA是H或C1-3烷基；m是1，2，3或4；以及n是1，2，3或4；
所述方法包括：
a）在Pr2存在下从式I-1化合物中移除Pr1来制备式I-2化合物，
其中Pr1和Pr2为保护基团：
b）使式I-2化合物和磷酸化试剂反应来制备式I-3化合物：
c）用还原剂从式I-3化合物中移除Pr2来制备式I-4化合物：
d）使式I-4化合物和氟化剂反应来制备式I化合物。
在一些实施方案中，Pr1是：
在一些实施方案中，Pr2是苄基。
在一些实施方案中，磷酸化试剂是亚磷酸酯。在又一个实施方案中，亚磷酸酯是亚磷酸二苄酯。在另一个实施方案中，磷酸化试剂是膦酸。在又一个实施方案中，所述膦酸是氟膦酸。
在一些实施方案中，还原剂包括氢气和过渡金属。
在一些实施方案中，氟化剂是二硝基氟苯。在又一个实施方案中，氟化剂是氢氟酸。
如路线2所示，将已知化合物根皮苷苄基化得到完全苄基保护的化合物6。在酸性条件下处理化合物6得到酚7，酚7被转化为苄基保护的磷酸酯化合物8。将8催化氢化得到2'-磷酸根皮素（9），其用氟化剂如二硝基氟苯（DNFB）或氢氟酸（HF）氟化得到2'-氟膦酸根皮素（10）。
路线2
或者，可以用无水氢氟酸使2'-磷酸根皮素（9）氟化产生2'-氟膦酸根皮素（10）（路线3）。
路线3
2'-磷酸根皮素 2'-氟膦酸根皮素
另一种制备2'-氟膦酸根皮素的路径如路线4所示，用已知化合物根皮苷开始。将根皮苷苄基化得到6，6被选择性脱保护得到酚7。用二氯铬酸盐（DCC）和氟膦酸处理得到氟膦酸8a。使用氨和Dowex 50W来完成8a的苄基基团的移除以提供2'-氟膦酸根皮素。
路线4
使用方法：本发明的化合物抑制肠顶端钠/磷协同转运。本发明的化合物也可以是降低血磷酸盐水平和高磷酸盐血症的有效治疗。
本发明还提供了治疗在哺乳动物对象中由血磷酸盐水平升高所引起的或和其相关的疾病的方法，所述方法包括鉴定希望降低血磷酸盐水平的对象，和给需要这种治疗的对象施用治疗有效量或剂量的本发明的化合物或其药物组合物。在一些实施方案中，所述对象是哺乳动物。在一些实施方案中，所述对象是人。在一些实施方案中，通过口服施用所述化合物。在一些实施方案中，所述疾病是慢性肾衰竭。在一些实施方案中，慢性肾衰竭伴随有和/或与高磷酸盐血症、继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨营养不良、高血压、代谢性酸中毒或心脏疾病相关。慢性肾衰竭可以为终末期肾功能衰竭，患有终末期肾衰竭的患者都顺从在此所述的治疗。
在此使用时，术语“接触”指将所指的各部分在体外系统或体内系统中带到一起。例如，使本发明的化合物和肠顶端钠/磷协同转运相“接触”包括给个体或患者，如人，施用本发明的化合物，以及例如，将本发明的化合物引入到含有肠顶端钠/磷协同转运的细胞的或纯化的制备物的样品中。
在此使用时，术语“个体”或“患者”可交换使用，指任何动物,包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔子、猫、狗、猪、牛、羊、马、或灵长类动物，最优选人。
在此使用时，短语“治疗有效量”指可以引起研究员、兽医、医生或其它医务人员在组织、系统、动物、个体或人中所寻求的生物或药用响应的活性化合物或药剂的量。
在此使用时，术语“治疗”指（1）预防疾病；例如，在容易患上疾病、病状或病症但还没有经历或表现所述疾病的病理或总症状的个体中预防所述疾病、病状或病症；（2）抑制疾病；例如，在正在经历或表现出所述疾病、病状或病症的病理或总症状的个体中，抑制所述疾病、病状或病症；以及（3）改善疾病；例如，在正在经历或表现出所述疾病、病状或病症的病理或总症状的个体中，改善所述疾病、病状或病症（即扭转病理和/或总症状），例如降低疾病的严重程度。
药物制剂和剂型：当用作药物时，本发明的化合物可以以药物组合物的形式被施用。这些组合物可以用制药领域公知的方式制备，取决于是需要局部还是系统治疗以及治疗部位，可以通过各种途径进行施用。可以进行口服施用。
本发明也包括药物组合物，其包含与一种或多种可药用的载体（赋形剂）相组合的作为活性成分的本发明的化合物或其可药用的盐。在一些实施方案中，所述组合物适于口服施用。在制备本发明的组合物当中，通常将活性成分和赋形剂相混合、用赋形剂稀释、或者封闭在例如囊、小袋（sachet）、纸或其他容器形式的这样的载体内。当赋形剂作为稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，充当活性成分的媒介（vehicle）、载体（carrier）或介质（medium）。因此，所述组合物可以为片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小袋（sachets）、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆剂、软明胶胶囊和硬和无菌包装的粉剂的形式。
在制备制剂时，可以在和其它组分组合之前，将活性化合物碾磨以提供合适的颗粒大小。如果活性化合物基本不溶，可以将其碾磨为尺寸小于200目的颗粒。如果活性化合物基本上溶于水，可以通过碾磨来调节颗粒大小，如约40目，以提供在制剂中的基本均匀的分布。
可以通过已知的碾磨过程例如湿磨法来碾磨本发明的化合物以获得适合用于片剂和其它制剂类型的颗粒大小。本发明的化合物的细分散的（纳米颗粒化的）制备物可以通过本领域已知的方法来制备，如，参见国际申请No.WO2002/000196。
合适的赋形剂的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、和甲基纤维素。所述制剂可以额外包括：润滑剂如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。本发明的组合物可以通过采用本领域已知的方法来配制，以使活性成分在给患者施用后可以快速、持续或延迟的释放。
所述组合物可以配制为单位剂型，每剂含有约5mg到约1000mg（1g），更通常为约100mg到约500mg的活性成分。术语“单位剂型”指适合作为给人类对象和其它哺乳动物的单一剂量的物理上彼此独立的单元，每单元含有经计算可以产生需要的治疗效果的预定量的活性材料，连同合适的药物赋形剂。
在一些实施方案中，本发明的化合物或组合物含有从约5mg到约50mg的活性成分。本领域的一个普通技术人员可以明白这涵盖了含有约5到约10、约10到约15、约15到约20、约20到约25、约25到约30、约30到约35、约35到约40、约40到约45或约45到约50mg的活性成分的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物或组合物含有从约50mg到约500mg的活性成分。本领域的一个普通技术人员可以明白这涵盖了含有约50到约100、约100到约150、约150到约200、约200到约250、约250到约300、约350到约400、或约450到约500mg的活性成分的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本发明的化合物或组合物含有从约500mg到约1000mg的活性成分。本领域的一个普通技术人员可以明白这涵盖了含有约500到约550、约550到约600、约600到约650、约650到约700、约700到约750、约750到约800、约800到约850、约850到约900、约900到约950、或约950到约1000mg的活性成分的化合物或组合物。
活性化合物在广泛的剂量范围内有效并通常按药学有效剂量进行施用。但应当理解，实际施用的化合物的量一般根据相应的情况，包括要治疗的病状、所选施用途径、实际施用的化合物、患者个体的年龄、体重和反应，以及患者症状的严重性等，由医师决定。
对于固体组合物如片剂的制备，使主要活性成分和药学赋形剂相混形成含有本发明化合物的均质混合物的固体预制剂组合物。当提到这些预制剂组合物为均质的时候，所述活性成分在组合物中典型地均匀分散，这样，所述组合物可以容易的被细分为具有相同有效性的单位剂型如片剂、丸剂和胶囊。然后将所述固体预制剂细分为上述类型的含有，例如，约0.1mg到约1000mg的本发明的活性成分的单位剂型。
可以将本发明的片剂或丸剂进行包衣或否则进行配合以提供具有长效优势的剂型。例如，所述片剂或丸剂可以包含内剂量和外剂量组分，后者为包裹前者的形式。这两种组分可以被肠溶层隔开，肠溶层用于抵制在胃部的崩解，并允许内组分完整通过进入到十二指肠或延迟内组分的释放。各种各样的材料可用作这种肠溶层或肠溶包衣，这样的材料包括多种聚合物酸以及聚合物酸和如虫胶、十六醇、醋酸纤维素这样的材料的混合物。
用于口服或通过注射施用的掺有本发明的化合物和组合物的液体形式包括水溶液、风味适合的糖浆剂、水性或油性悬浮液、以及含有可食用油如棉籽油、麻油、椰子油、或花生油的风味乳剂、还有酏剂以及类似的药学媒介。
在一些实施方案中，为局部作用采用口服途径施用所述组合物。溶液、悬浮液或粉末组合物可以通过装置来口服施用，所述装置以合适的方式递送制剂。
给患者施用的化合物或组合物的量取决于施用的是什么，施用的目的，如预防或治疗，患者的状态，施用的方式等等。在治疗应用中，可以给已经患有疾病的患者施用可以治愈或至少部分控制该疾病及其并发症的症状的足够量的组合物。有效的剂量将取决于正在治疗的疾病状况以及基于例如疾病严重性，患者的年龄、体重和一般状况等因素的主治临床医生的判断。
给患者施用的组合物可以为以上描述的药物组合物的形式。这些组合物可以通过传统灭菌技术灭菌，或可以无菌过滤。水溶液可以按使用需要进行包装，或者将其冻干，冻干的制备物在施用前和无菌水性载体组合。化合物制备物的pH通常会在3和11之间，更优选从5到9以及最优选从7到8。应当理解，使用某些前述的赋形剂、载体或稳定剂会导致药学盐的形成。
根据，例如，治疗所针对的特定的用途、化合物的施用方式、患者的健康和情况以及处方医师的判断，本发明的化合物的治疗剂量可以变化。取决于很多包括剂量、化学性质（如疏水性）以及施用途径在内的因素，本发明的化合物在药物组合物中的比例或浓度可以变化。例如，对于肠胃外施用，可以将本发明的化合物提供在含有约0.1到10%w/v的所述化合物的水性生理缓冲溶液中。一些典型的剂量范围从每天约1μg/kg到约1g/kg体重。
在使用2'-磷酸根皮素的研究中，我们给动物施用0.1克/天，在3个月的实验中，没有在正常或5/6th肾切除的大鼠中观察到副作用。在其它使用2'-氟膦酸根皮素的研究中，我们给动物施用0.2g/天。我们在对正常大鼠为时2个月的实验中；对5/6th肾切除的大鼠为时1个月的实验中；以及对达尔盐敏感大鼠为时1个月的实验中，没有观察到副作用。我们的化合物可以很好的与钙盐（如)、LaCO3 以及磷结合树脂进行比较。
在一些实施方案中，剂量范围从每天约0.01mg/kg到约100mg/kg体重。剂量可能取决于这样的变量如疾病或病症的类型及其进展程度、特定患者的整体的健康状况、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的配方以及施用途径。可以从源自体外或动物模型试验系统的剂量-响应曲线推断出有效剂量。
实施例
实施例1.使用二硝基氟苯(DNFB)合成2'-氟膦酸根皮素（2'-FPP）
2'-氟膦酸根皮素（2'-FPP）的合成根据Peerce等Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.283:G848-G855,2002的方法进行。
步骤1.4,6,4-三-O-苄基根皮素
将根皮苷（2g）溶于再蒸馏的二甲基甲酰胺（35ml）和碳酸钾（3.1g）。向溶液中加入溴化苄（2.7ml），使反应混合物在23°C搅拌3天。将溶液减压蒸馏，残余物冷却到室温。用水/乙酸乙酯（2:1）提取残余物三次。将有机层合并并在真空下浓缩。将残余物溶于1,4二氧杂环己烷（200ml），滴加HCl至最终浓度0.4N。使混合物回流3小时。将反应混合物冷却，用1M碳酸氢钠稀释后再用乙酸乙酯提取。重复三次乙酸乙酯提取。用水洗涤合并的有机提取物，然后用NaCl（0.9%）洗涤两次。向有机层中加入无水Na2SO4并混合。抽滤移除Na2S04。向溶液中加入新的Na2S04后在23°C搅拌12小时。抽滤移除Na2S04，浓缩滤液得到4,6,4-三-O-苄基根皮素(2.1g,产率92%)：1H-NMR(CDC13)813.6(s,1H)；7.46-7.29(m,15H)；6.86(d,J=8.8Hz,2H)；6.8(d,J=8.8Hz,2H)；6.35(d,J=2.3Hz,1H)；6.21(d,J=2.3Hz,1H)；5.17(s,2H)；5.14(s,2H)；5.07(s,2H)；3.2(t,J=7.1Hz,2H)ppm。
步骤2.二苄基膦酸三苄基根皮素
将4,6,4-三-O-苄基根皮素（2.1g）溶于N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)并置于冰上。加入氢化钠（60%），将混合物在23°C搅拌1小时。冷却溶液后用四氯化碳使氢化钠失活。加入在N,N-二甲基乙酰胺中的亚磷酸二苄酯（1.31ml），搅拌溶液30分钟。将溶液酸化并在水和己烷/乙酸乙酯（1:1）之间分配。用己烷/乙酸乙酯提取水层三次。有机层合并后经0.9%的NaCl洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。将滤液真空浓缩并用硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷（5:25:70）作为洗脱液。回收得到二苄基膦酸三苄基根皮素（750mg，产率43%）：1H-NMR(CDC13)δ7.42-7.29(m,25H)；6.93(d,J=8.8Hz,2H)；6.78(d,J=8.8Hz,2H)；6.63[双二重峰(dd)，J=1.2,2Hz,1H]；6.4(dd,J=0.6,2.1Hz,1H)；5.06(s,5.04,2H);5.04(s,2H)；4.97(d,J=4.8Hz,4H)；4.87(s,2H)；3.03(t,J=8.4Hz,2H)；2.83(t,J=8.2Hz,2H)ppm。
步骤3.2'-氟膦酸根皮素（2'-FPP）
将二苄基膦酸三苄基根皮素溶于乙酸乙酯。加入钯碳（10%，200mg），将溶液在H2条件下搅拌2小时并通过Celite（Sigma-Aldrich）过滤。用乙酸乙酯洗涤Celite滤饼两次，将洗涤液合并干燥后在减压下浓缩得到2'-PP（400mg，产率29%）：熔点（mp），171-172°C,1H-NMR(d6-DMSO)δ13.0(s,1H)；10.7(bs,1H)；9.2(bs,1H)；7.03(d,J＝8.6Hz,2H)；6.64(d,J＝8.4Hz,2H)；6.63(dd,J＝1.2,2.1Hz,1H)；2.77(d,J＝7.6Hz,2H)ppm。
D2O中的31P-NMR在4ppm处产生单峰，包含98%的磷信号。DMSO中的31P-NMR在4.3脉冲/分处产生单峰。对氢去耦13C-NMR实验给出12种独特的可被归属给所述抑制剂的碳。
电喷雾质谱给出的质量/离子电荷比为355（质量+质子），与计算得到的2'-PP的分子质量354一致。
使2'-PP通过经100mM的四甲基碳酸氢铵平衡的离子交换柱，真空浓缩后加入到10mM的DNFB中。反应在23°C搅拌进行4小时，用氯仿：甲醇（70%:30%）作为洗脱液洗涤反应物并通过硅胶柱。将级分干燥并用0.1M NaOH沉淀。收集所得沉淀，用Sephadex G-10柱子更换缓冲液，再在真空下浓缩。
实施例2.使用氢氟酸合成2'-氟膦酸根皮素（2'-FPP）
2'-FPP的另一种合成是通过用氢氟酸替代DNFB进行的。
开始将20mg 2'-FPP溶于1ml DMF。加入0.1M的HF 0.1mL，使溶液在23°C静置2小时。冷却反应混合物并用12N的NaOH中和到pH 8。使经沉淀的产物通过经100mM的TMAHCO3平衡的SephadexG-10柱子并冻干。
通过薄层色谱在硅胶上用氯仿：甲醇（7:3）或氯仿：3-丙醇（8:2）检测2'-FPP的纯度。在TLC之后通过和根皮素及2'-PP进行比较对2'-FPP进行分析。通过针对磷的Fiske-SubbaRow反应以及针对氟的锆-盐酸茜素色淀（Zirconium-alizarin lake HCl）反应来检测TLC板。与茜素色淀的阳性反应需要在60℃下加热TLC条1小时。1H-NMR(d6-DMSO)δ10.7(s,IH)；9.3,(s,IH)；7.17(t,2H J=8.6Hz),6.8(t,2H)；6.6(d,2H,J=8.4Hz),3.2(t,2H,J=2Hz)；2.9(t,2H,J=2.1Hz)；1.9(弱单峰)ppm。
实施例A：2'-FPP对Na依赖型[32P]磷酸化物摄取的影响
2'-FPP对Na依赖型肠道刷状缘膜(顶端)囊泡对[32P]磷酸化物的摄入的影响可以通过以下方法进行检测：使用快速混合快速过滤实验并在100mM Na或100mM K的顺式（向内）指向的梯度存在下，对滤器保留计数进行液体闪烁计数。2'-PP和2'-FPP两者均能抑制Na依赖型肠道刷状缘膜囊泡对磷酸化物的摄入。在抑制Na依赖型磷酸化物的摄取方面，2'-FPP效力比2'-PP效力强12倍。2'-PP的表观IC50为46nM±8nM（n=4），与之前结果类似（Peerce等Biochem.Biophys.Res.Comm.301:8-12,2003;Peerce和Clarke,AM.J.Physiol.283:G848-G855,2002）。2'-FPP的IC50为3.6nM±0.6nM（n=4）。
实施例B：磷酸根皮素对对-硝基磷酸化物经大鼠碱性磷酸酶和肠BBMV磷酸酶水解的影响
实施例A中显示的是囊泡对底物暴露3秒以及囊泡对2′-FPP暴露5分钟的结果。相较于2′-FPP，2'-PP的在前的暴露及降解可以使2′-FPP较之于2'-PP具有增强的效能。为了检测这种可能性，通过大鼠碱性磷酸酶和肠BBMV磷酸酶水解对-硝基磷酸化物，检测磷酸根皮素对所述水解的影响。
对于碱性磷酸酶活性及肠BBMV磷酸酶活性，2'-PP是比2′-FPP更好的抑制剂。2mM的2'-PP对肠BBMV磷酸酶活性产生约50%的抑制率，相比之下，2′-FPP产生的抑制率小于10%。2'-PP作为Na依赖型磷酸化物摄取的抑制剂的效能受到受磷酸酶调节的2'-PP的水解的限制，和这种解释相一致的是，加入碱性磷酸酶的抑制剂（抗坏血酸+半胱氨酸）使得2'-PP对Na依赖型磷酸化物摄取的抑制的IC50降低了34%（从38nM到26nM）。这些结果说明，作为肠道刷状缘膜囊泡对Na依赖型磷酸化物的摄入的抑制剂，有2个因素使得2'-FPP同2'-PP相比效能增强：1）2′-FPP对磷酸酶催化的磷酸酯的降解的抗性增强，以及2）氟膦酸化物比磷酸化物具有增强的同肠钠磷协同转运蛋白的磷酸化物位点的结合力。
实施例C：将大鼠肠道单次暴露于2'-FPP和2'-PP下产生的影响的时长
为检测单剂量2′-FPP对磷酸化物摄取的影响的时长，切割得到肠道条（约5cm2），并使其在12孔细胞培养板中在2′-FPP或2'-PP存在的条件下温育1小时，随后将其暴露于新鲜的DMEM（Debecco的改良的Eagles培养基（Debecco's Modified Eagles Medium）），[32P]磷酸化物和各种浓度的2'-PP或2′-FPP下。
单次暴露于2'-PP下产生超过60%的对磷酸化物摄取的抑制率，并且该抑制率在药品暴露后6小时内稳定。相比之下，暴露于2'-PP下产生40%的对磷酸化物摄取的抑制率，该抑制率在药品暴露后6小时降低到小于35%。暴露于2'-PP或2'-FPP下没有影响葡萄糖的摄取，于此相一致的是之前报道的磷酸根皮素是钠磷协同转运专一的，以及肠道条在实验过程中是活性的。
这些实验被扩展用于检测2'-FPP浓度对磷酸化物摄取的影响。
使1cm2的大鼠十二指肠/空肠肠道条在37°C，5%的CO2下在DMEM中温育一小时。在温育后，替换DMEM含有2'-FPP并再温育肠道条一小时。在暴露于2'-FPP下1小时后，用新鲜的培养基+5μCi的[32P]磷酸化物替换DMEM。将肠道条暴露于痕量的磷酸化物下历时1小时，用10%TCA沉淀，然后在5000g离心30分钟。取一小份上清液进行闪烁计数。
肠内钠依赖型磷酸化物摄取包含钠依赖型和钠独立型两部分。十二指肠和空肠内的钠依赖型摄取为约70%的钠依赖型摄取和30%的钠独立型磷摄取。与结果相一致的是，2'-FPP抑制受肠道刷状缘膜钠磷协同转运蛋白，NaPi2b驱动的钠依赖型部分。最大抑制率为磷酸化物总吸收的67%±5%（n=4）。2'-FPP的表观IC50为160nM±20nM（n=4）。与此相比，相同条件下，2'-PP的最大抑制率为43±6%（n=3），IC50为15μM±3μM（n=3）。
实施例D:
检测了2'-FPP对4-5月龄具有正常肾功能的成年大鼠的血浆磷和血浆钙的影响。每天给大鼠强喂在pH7的磷酸缓冲盐水中的0.5μM的2'-FPP 3ml。约30分钟后将大鼠暴露给食物3小时。在喂食期后，移走食物。大鼠可以随意饮水。在实验的第3天，在强喂食前，从尾静脉取血。然后同之前一样，给动物强喂食并暴露给食物。该步骤在第5、8、11和14天重复。在第14天，处死动物，实验结束。用临床试剂盒测定血浆磷、钙和BUN。
在用2'-FPP处理的第一周内，具有正常肾功能的成年大鼠的血浆磷降低了52%±6%（n=8），之后在为期两周的实验所剩下的时间里一直稳定在3mg/dL。血浆钙没有受2'-FPP影响，在暴露给2'-FPP的两周的时间里降低不到2.5%。BUN在实验开始时是10mg/dl，在实验过程中没有变化。之前在相同条件下用25μM的2'-PP进行的实验使血浆磷降低30%±4%，而血浆钙则无变化。
Claims (22)
1.式I的化合物或其可药用的盐：
其中：
R是C2-4烷基；
W是O；
Z是-C(O)-；
X1和X2各自独立地是-OH；
m是2；以及
n是1。
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物为：
3.权利要求1中的化合物，其中所述化合物为：
4.组合物，其含有权利要求1的化合物或其可药用的盐以及至少一种可药用的载体。
5.治疗有效量的式I的化合物在制备治疗在希望降低血磷酸盐水平的哺乳动物对象中由血磷酸盐水平升高所引起的或和血磷酸盐水平升高相关的疾病的药物中的应用：
其中：
R是C2-4烷基；
W是O；
Z是-C(O)-；
X1和X2各自独立地是-OH；
m是2；以及
n是1。
6.权利要求5的应用，其中所述对象是人。
7.权利要求5的应用，其中所述化合物经口施用。
8.权利要求5的应用，其中所施用的化合物是：
或其可药用的盐。
9.治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用的盐在制备治疗在有需要的患者中由血磷酸盐水平升高所引起的或和血磷酸盐水平升高相关的疾病的药物中的应用。
10.权利要求9的应用，其中所述疾病为慢性肾衰竭。
11.权利要求10的应用，其中慢性肾衰竭相关于和/或伴随有：高磷酸盐血症、继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨营养不良、高血压、代谢性酸中毒或心脏疾病。
12.权利要求9的应用，其中所述化合物为：
或其可药用的盐。
13.制备权利要求1的式I的化合物或其可药用的盐的方法，
其中R是C2-4烷基；
W是O；Z是-C(O)-；X1和X2各自独立地是-OH；m是2；以及n是1；
所述方法包括：
a)在Pr2存在下从式I-1化合物中移除Pr1来制备式I-2化合物：
其中Pr1和Pr2为保护基团；
b)使式I-2化合物和磷酸化试剂反应来制备式I-3化合物：
c)用还原剂从式I-3化合物中移除Pr2来制备式I-4化合物：
d)使式I-4化合物和氟化剂反应来制备式I化合物。
14.权利要求13的方法，其中Pr1是：
15.权利要求13的方法，其中Pr2是苄基。
16.权利要求13的方法，其中所述磷酸化试剂是亚磷酸酯。
17.权利要求16的方法，其中所述亚磷酸酯是亚磷酸二苄酯。
18.权利要求13的方法，其中所述磷酸化试剂是膦酸。
19.权利要求13的方法，其中所述磷酸化试剂是氟膦酸。
20.权利要求13的方法，其中所述还原剂包含氢气和过渡金属。
21.权利要求13的方法，其中所述氟化剂是二硝基氟苯。
22.权利要求13的方法，其中所述氟化剂是氢氟酸。
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