CN102336724A - 新的桂哌齐特盐及制备方法以及基于桂哌齐特盐的药物组合物 - Google Patents

新的桂哌齐特盐及制备方法以及基于桂哌齐特盐的药物组合物 Download PDF

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CN102336724A CN2011101487228A CN201110148722A CN102336724A CN 102336724 A CN102336724 A CN 102336724A CN 2011101487228 A CN2011101487228 A CN 2011101487228A CN 201110148722 A CN201110148722 A CN 201110148722A CN 102336724 A CN102336724 A CN 102336724A
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孙欣
秦玉霞
郑建华
王娟
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Abstract

一种式(I)所示的新的桂哌齐特盐和基于该桂哌齐特盐的药物组合物。其通式为C22H31N3O5·X，X为某些特定的有机酸或氨基酸。其制备方法为桂哌齐特与某些特定的有机酸或氨基酸在水或有机溶剂中反应得到桂哌齐特盐。基于该盐的药物组合物可以通过药剂学常规方法制得。

Description

新的桂哌齐特盐及制备方法以及基于桂哌齐特盐的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种新的桂哌齐特药用盐及其制备方法以及基于桂哌齐特盐的药物组合物。
背景技术
马来酸桂哌齐特(Cinepazide Maleate)是一种具有多种药理作用的药物，疗效确切。其药理作用包括：作为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量；能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗；抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP数量增加；提高红细胞的柔韧性和变形性，从而提高其通过细小血管的能力；降低血液的粘性，改善微循环；通过提高脑血管的血流量，改善脑的代谢等。临床应用为：1.脑动脉硬化、脑动脉供血不足、TA、脑梗塞、蛛网膜下腔出血、脑出血等；2.颅脑损伤、脑手术后恢复期、脑外伤后遗症等；3.心血管疾病，用于动脉硬化、心绞痛、心肌梗塞等。心肌梗塞患者应配合相关药物治疗；4.各种创伤、骨折的治疗，尤其是脊髓损伤、血管吻合术、骨折、严重软组织损伤等患者的治疗；5.糖尿病引起的微循环障碍(神经病变、糖尿病、糖尿病视网膜病变等)；6.其它外周血管性疾病；下肢动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎、动脉炎、雷诺病等；7.眼底血管硬化、阻塞、缺血所致疾病，缺血所致耳蜗前庭功能失调、突发性耳聋、耳鸣、眩晕等。
马来酸桂哌齐特结构式如下：
Figure BSA00000510553600011
目前上市的马来酸桂哌齐特注射液，贮藏时需遮光、密闭保存，见光极易分解；本发明涉及一种桂呱齐特新的药用盐及制备方法以及基于桂哌齐特盐的药物组合物，以增进其稳定性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新的桂哌齐特盐及制备方法以及基于桂哌齐特盐的药物组合物。
为了解决上述问题，本发明提供下述技术方案：
本发明涉及的新的桂哌齐特药用盐的结构如式(I)所示：
Figure BSA00000510553600021
式(I)
X：某些特定的有机酸或氨基酸。
此外，本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，可以按照以下反应式概括的方法进行：
以下，按照反应式说明本发明的制备方法。桂哌齐特与某些特定的有机酸或氨基酸在水或有机溶剂中反应得到桂哌齐特盐。
所述有机酸选自乳清酸、水杨酸、对氨基水杨酸、乳酸、苹果酸或α-酮戊二酸。所述氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸或脯氨酸。
所述溶剂为水或有机溶剂，其中有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二氯甲烷，三氯甲烷，丙酮，乙酸乙酯，乙醚，四氢呋喃，甲苯、二氧六环或其组合，包括水与有机溶剂的组合。
所述反应温度为0～100℃，优选60～65℃。
所述反应时间为0.5～24小时，优选5～12小时。
桂哌齐特：某些特定的有机酸或氨基酸为1∶0.5-100，优选1∶1～5。
本发明反应步骤简单，容易控制；所得到的桂哌齐特盐的稳定性增加，能够更好的满足临床需求。
本发明所述可药用载体选自粘合剂、崩解剂、赋形剂、防腐剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、乳化剂、助流剂、润湿剂中的一种或多种。
所述药物组合物的剂型，可以为片剂、胶囊、注射剂、粉针剂等。
所述药物组合物可由药剂学常规方法制得。
具体实施方式
以下结合实施例更详细地说明本发明，但是本发明并不受这些记载的任何限定。
实施例1
桂哌齐特乳清酸盐(式II)
Figure BSA00000510553600031
式(II)
取0.1mol桂哌齐特、0.1mol乳清酸、100mL乙醇、200mL水于三口瓶中，加热搅拌至全溶，搅拌下保温98～102℃反应12小时，停止加热，冷却至0℃，过滤，滤饼用冷丙酮洗涤。抽干，真空干燥，得到产物收率，88％。
实施例2
桂哌齐特水杨酸盐(式III)
Figure BSA00000510553600032
式(III)
取0.1mol桂哌齐特、100mL乙醇于三口瓶中，加热搅拌至全溶，滴加0.1mol水杨酸的乙醇溶液，搅拌下保温60～65℃反应5小时，停止加热，冷却至0℃，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，真空干燥，得到产物，收率95％。
实施例3
桂哌齐特乳酸盐(式IV)
式(IV)
取0.1mol桂哌齐特、100mL乙醇于三口瓶中，加热搅拌至全溶，滴加0.1mol乳酸的水溶液，搅拌下保温60～65℃反应12小时，停止加热，冷却至0℃，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，真空干燥，得到产物，收率94％。
实施例4
桂哌齐特苹果酸盐(式V)
Figure BSA00000510553600041
式(V)
取0.1mol桂哌齐特、100mL乙醇于三口瓶中，搅拌加热至全溶，滴加0.1mol苹果酸的乙醇溶液，搅拌下保温60～65℃反应12小时，停止加热，冷却至0℃，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，，真空干燥，得到产物，收率98％。
实施例5
桂哌齐特对氨基水杨酸盐(式VI)
Figure BSA00000510553600042
式(VI)
取0.1mol桂哌齐特、乙醇100ml于三口瓶中，加热搅拌至全溶，滴加0.1mol对氨基水杨酸的乙醇溶液，搅拌下保温60～65℃反应12小时，停止加热，冷却至0℃，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，真空干燥，得到产物，收率90％。
实施例6
桂哌齐特α-酮戊二酸盐(式VII)
Figure BSA00000510553600043
式(VII)
取0.1mol桂哌齐特、100mL乙醇于三口瓶中，加热搅拌至全溶，滴加0.1molα-酮戊二酸的乙醇溶液，搅拌下保温60～65℃反应12小时，停止加热，冷却至0℃，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，真空干燥，得到产物，收率96％。
实施例7
桂哌齐特甘氨酸盐(式VIII)
Figure BSA00000510553600051
式(VIII)
取0.1mol桂哌齐特、100mL乙醇于三口瓶中，加热搅拌至全溶，滴加0.1mol甘氨酸的水溶液，搅拌下保温60～65℃反应12小时，停止加热，冷却至0℃，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，真空干燥，得到产物，收率90％。
实施例8
桂哌齐特丙氨酸盐(式IX)
Figure BSA00000510553600052
式(IX)
取0.1mol桂哌齐特、100mL乙醇，加热搅拌至全溶，滴加0.1mol丙氨酸的水溶液，搅拌下保温60～65℃反应12小时，停止加热，冷却至0℃，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，真空干燥，得到产物，收率89％。
实施例9
桂哌齐特缬氨酸盐(式X)
式(X)
取0.1mol桂哌齐特、100mL乙醇于三口瓶中，搅拌加热至全溶，滴加0.1mol缬氨酸的水溶液，搅拌下保温60～65℃反应12小时，停止加热，冷却至0℃，过滤，滤饼用冷乙醇洗涤，真空干燥，得到产物，收率91％。
实施例10
桂哌齐特乳清酸盐片剂
处方：
Figure BSA00000510553600054
Figure BSA00000510553600061
制备工艺：
避光操作，将桂哌齐特乳清酸盐过80目筛，与微晶纤维素混匀，加淀粉浆制成软材，用14目筛制粒后，置70-80℃干燥后于12目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀后，压片，即得。
实施例11
桂哌齐特乳清酸盐注射剂
处方：
Figure BSA00000510553600062
制备工艺：
避光操作，将处方量甘露醇加入80ml注射用水中，搅拌溶解；加入桂哌齐特乳清酸盐，搅拌溶解；用4％的磷酸氢二钠溶液调节pH值为4.00，补加注射用水至100ml，制得桂哌齐特乳清酸盐溶液；加入针剂用活性炭，过滤后，灌装，熔封，灭菌，即得。

Claims (9)

1.一种式(I)表示的新的桂哌齐特药用盐，其通式为C22H31N305·X，其中X为某些特定的有机酸或氨基酸，
Figure FSA00000510553500011
式(I)。
2.根据权利要求1所述的新的桂哌齐特药用盐，其特征在于，式(I)中所述的有机酸选自乳清酸、水杨酸、对氨基水杨酸、乳酸、苹果酸或α-酮戊二酸。所述氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸或脯氨酸。
3.包含权利要求1或2所述新的桂哌齐特药用盐和可药用载体的药物组合物。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述可药用载体选自粘合剂、崩解剂、赋形剂、防腐剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、乳化剂、助流剂、润湿剂中的一种或多种。
5.包含权利要求3所述的药物组合物的剂型，可以为片剂、胶囊、注射剂、粉针剂等。
6.一种制备权利要求1至2任一所述的新的桂哌齐特药用盐的方法，其特征在于，在0～100℃下，桂哌齐特与某些特定的有机酸或氨基酸在水或有机溶剂中反应得到桂哌齐特盐。
7.根据权利要求6所述的新的桂哌齐特药用盐的制备方法，其特征在于，所述反应温度为0～100℃，优选60～65℃，所述反应时间为0.5～24小时，优选5～12小时。
8.根据权利要求6所述新的桂哌齐特药用盐的制备方法，其特征在于，投料摩尔比为桂哌齐特：某些特定的机酸或氨基酸为1∶0.5～100，优选1∶1～5。
9.根据权利要求6所述新的桂哌齐特药用盐的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水或有机溶剂，其中有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二氯甲烷，三氯甲烷，丙酮，乙酸乙酯，乙醚，四氢呋喃，甲、二氧六环或其组合，包括水与有机溶剂的组合。
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