NO140667B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nitroimidazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nitroimidazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO140667B NO140667B NO742237A NO742237A NO140667B NO 140667 B NO140667 B NO 140667B NO 742237 A NO742237 A NO 742237A NO 742237 A NO742237 A NO 742237A NO 140667 B NO140667 B NO 140667B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- compounds
- acid
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 title claims description 6
- 229940058965 antiprotozoal agent against amoebiasis and other protozoal diseases nitroimidazole derivative Drugs 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- -1 ion salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000948220 Histomonas meleagridis Species 0.000 description 4
- 208000005448 Trichomonas Infections Diseases 0.000 description 4
- 206010044620 Trichomoniasis Diseases 0.000 description 4
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 4
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 2
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000000884 anti-protozoa Effects 0.000 description 2
- HGBCPYMIZWPKMI-UHFFFAOYSA-N aziridin-1-yl(phenyl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CC1 HGBCPYMIZWPKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046901 vaginal discharge Diseases 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- FTZVRGDRIAPBKO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)ethanamine Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCN FTZVRGDRIAPBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- 241000948219 Histomonas Species 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003555 cloaca Anatomy 0.000 description 1
- 239000003224 coccidiostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 210000004317 gizzard Anatomy 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- HXFVUECWGARNTL-UHFFFAOYSA-N o-methyl chloromethanethioate Chemical compound COC(Cl)=S HXFVUECWGARNTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000000040 protozoan parasite Species 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/91—Nitro radicals
- C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
- C07D233/95—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to other ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår fremstillingen av N-(nitroimidazolyl-etyl)-tiokarbamatestere som har antiparasitisk virkning og der-
for er egnet for bruk mot f.eks. protozo-parasittsykdommen trichomoniasis. De foreliggende forbindelser skiller seg fra forbindelsene i henhold til teknikkens stand bl.a. ved ester-funksjonens natur. Teknikkens stand kan representeres ved følg-
ende henvisninger:
1. Arzneim.-Forsch. 20, 52 (1970),
2. US-patent nr. 3.520.899 og 3.646.027,
3. Britiske patenter nr. 1.253.002 og 1.264.937, og
4. Chem. Abstr. 73, 98950q (1970).
De foreliggende nye N-[2-(2-R-5-nitro-l-imidazolyl)etyl]-tiokarbamter har følgende generelle formel:
hvor R og R^" er lavalkyl.
Terapeutisk aktive, ugiftige syreaddisjonssalter av
ovenstående forbindelser (I) omfattes også av oppfinnelsen.
Ovenfor og i det følgende mener man med uttrykket "lav-
alkyl" rette eller forgrenede kjeder med 1-5 C-atomer, f.eks.
metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl o.l. alkylgrupper.
Forbindelser med formel (I) fremstilles på enkel måte ved
å omsette en egnet aminoforbindelse med formel (II), hvor R har betydning som ovenfor, med et egnet halogentioformiat med formel (III), hvor halogenet er fortrinnsvis klor og R har samme betydning som tidligere angitt, i et egnet inert oppløsningsmiddel som f.eks. et aromatisk hydrokarbon av typen benzen, toluen, xylen o.l., og et halogenert lavere hydrokarbon som metylenklorid, kloroform o.l. Vannoppløselige syreaddisjonssalter av (II), fortrinnsvis mineralsyresalter som hydrogenhalogenider, nitrater, sulfater o.l., kan også brukes, hvorved man kan benytte vann og vandige blandinger av ovenstående organiske forbindelser som opp-løsningsmidler. Tilsetning av en base som f.eks. et alkalimetall-karbonat eller -bikarbonat til reaksjonsblandingen kan brukes med fordel for kombinasjon med den frigjorte syre. Ovenstående reaksjon kan illustreres med følgende reaksjonsskjerna:
Basene med formel (I) kan omdannes til tilsvarende terapeutisk aktive, ugiftige syreaddisjonssalter ved omsetning med egnede uorganiske syrer som f.eks. saltsyre, hydrogenbromsyre, hydrogenjodsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre o.l. syrer eller med egnede organiske syrer som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, oksalsyre, malonsyre, sulfaminsyre, p-toluensulfonsyre o.l. syrer. På sin side kan salter med formel (I) omdannes til tilsvarende frie baser ved kjent behandling med egnet alkali.
Forbindelser med formel (I) kan eventuelt fremstilles ved omsetning i et egnet oppløsningsmiddel, av et amin med formel (II) med en passende tiolester med formel (IV) der R har den ovenfor angitte betydning og R 2 angir lavalkyl eller substituert lavalkyl. Foretrukne substituenter på nevnte substituerte lavalkyl-grupper er ioniserbare grupper som karboksyl. Nærvær av slike ioniserbare grupper har den fordel at reaksjonen da kan utføres i vandig medium og at tiolforbindelsen som frigjøres i løpet av reaksjonen lett opptas og bindes ved tilsetning av alkali, hvilket gjør at man kan unngå ubehagelig lukt som vanligvis oppstår med tioler. Forøvrig utføres reaksjonen med fordel i et egnet organisk oppløsningsmiddel som f.eks. lavalkanol, eksempelvis metanol, etanol, propanol o.l. alkoholer.
Utgangs-aminoforbindelsene med formel (II) kan enkelt fremstilles etter følgende totrinns-reaksjonsskjerna:
Trinn 1:
Et egnet nitroimidazol med formel (V) hvor R har betydning som tidligere angitt, omsettes med 1-benzoylaziridin (VI) i et egnet organisk oppløsningsmiddel som f.eks. et halogenert lavere hydrokarbon, eksempelvis diklormetan, kloroform o.l., fortrinnsvis surgjort med eddiksyre. Selv om det ikke er avgjørende, har man funnet det gunstig først å behandle nitroimidazol (V) med enten borfluoridmetyleter eller borfluoridetyleter og til det resulterende kompleks langsomt å tilsette 1-benzoylaziridin (VI). Reaksjonen mellom (V) og (VI) foretas fortrinnsvis ved lav temperatur, under 30°C og fortrinnsvis mellom -10 og +10°C.
Trinn 2:
De fremstilte N-[2-(2-R-5-nitro-l-imidazolyl)etyl]-benz-amider (VII) omdannes derpå til de tilsvarende aminoforbindelser med formel (II) med behandling med konsentrert mineralsyre, f. eks. hydrogenbromsyre eller saltsyre, fortrinnsvis under tilbake-løpskoking.
Alternativt kan forbindelser med formel (II) fremstilles ved lignende hydrogenbromsyrebehandling av analoge 2-[2-(2-R-5-nitro-l-imidazolyl)etyl]-1,3-isoindolindioner (VIII).
Nitroimidazolderivater med formel (I) og deres syreaddi-sjonsalter har antiparasitisk virkning, særlig antiprotozoisk virkning, f.eks. mot de sykdomsfremkallende organismer som for-
Nitroimidazolderivater med formel (I) og deres syreaddisjonssalter har antiparasitisk virkning, særlig antiprotozoisk virkning, f.eks. mot de sykdomsfremkallende organismer som for-årsaker trichomoniasis, enterohepatitis og amoebiasis. Typiske sykdomsfremkallende organismer av denne type er Trichomonas vaginalis, Trichomonas columbae, Histomonas meleagridis og Entamoeba histolytica. Man vil naturligvis forstå at de aktuelle forbindelser har varierende effekt mot disse forskjellige organismer .
De foreliggende forbindelser er særlig egnet, som det fremgår av følgende forsøk, for behandling av protozosykdommen trichomoniasis som forårsakes av parasitter av slekten Trichomonas. De er virksomme mot den særlig vanskelige form for trichomoniasis med betegnelsen T. vaginalis vaginitis som forårsakes av infek-sjon av vagina med T. vaginalis.
A. Trichomonas vaginalis hos mus;
Voksne mus infiseres kunstig ved subkutan injeksjon av
1 x 10 (+ 100.000) levende Trichomonas vaginalis ved eksperi-mentets begynnelse (dag 0). Behandling med den aktuelle forsøks-forbindelse startes samtidig med en oral standarddose på 160, 80, 40, 20, 10 eller 5 mg/kg kroppsvekt. Den valgte dose for hver gruppe av mus gjentas i fire fortløpende dager. Alle dyrene drepes på dag 7, og man bruker nærvær eller fravær av Trichomonas på injeksjonsområdet som et kriterium på forbindelsens effekt. Alle kontrolldyrene får saltvann istedenfor aktiv forbindelse og viser seg å være sterkt positive for Trichomonas 7 dager etter infeksjonen. Det har vist seg at ved orale doser på ca. 10-160 mg/kg blir dyrene negative (dvs. man finner ingen Trichomonas på injeksjonsområdet) etter behandling med fem gjen-tatte daglige doser av de aktuelle forbindelser.
B. Trichomonas vaginalis hos rotter:
På unge hunnrotter (midlere kroppsvekt 100 g) skjærer
man ut ovariene og behandler rottene 10 dager deretter med 10 mg ovocyklin. 10 dager etter denne ovocyklinbehandling befinner rottene seg i pseudoøstrus, og på dette tidspunkt infiseres de intravaginalt med 3-4 x 10^ levende Trichomonas vaginalis pr. rotte. Etter en uke fra dette, tas frisk vaginalutsondring som "kontroll" for å finne nærvær eller fravær av Trichomonas. De positive dyrene behandles så oralt med forbind-
eisen som undersøkes i standarddoser på 40, 20, 10, 5 og 2,5 mg/kg kroppsvekt, som gis fem fortløpende dager. Behandlingen stanses etter dette, og en uke senere tas en vaginalutsondring igjen som prøve og undersøkes for å finne nærvær eller fravær av Trichomonas. I henhold til disse prøver blir dyrene negative for Trichomonas ved doseringsnivåer på ca. 2,5-40 mg/kg.
C. Trichomonas columbae hos duer:
Voksne duer (midlere kroppsvekt 500 g) infiseres kunstig
i kråsen med ca. 100.000 levende Trichomonas coumbae. Etter ca. en uke undersøkes mikroskopisk en slimhinneprøve fra larynx, og de dyr som er positive med hensyn på Trichomonas brukes for prøving av de aktuelle forbindelser. Behandlingen består i en enkelt eller fordelte (5 dager) orale doser av enten saltvann (kontrollprøve) eller en beregnet standarddose på 20, 10, 5
eller 2,5 mg/dyr av den aktuelle forbindelse. To uker etter behandlingen undersøkes igjen en prøve av slimhinnen mikroskopisk. Nærvær eller fravær av Trichomonas er et kriterium for legemidlets effekt. Generelt viser det seg at doser fra 2,5-2,0 mg/due i 5 fortløpende dager er nok for å drepe Trichomonas.
For behandling av T. vaginalis vaginitis kan de aktuelle forbindelser gis enten oralt eller topisk i form av farmasøytiske preparater, fortrinnsvis som doseringsenheter inneholdende en effektiv antiprotozoisk mengde av den spesielle forbindelse blandet med farmasøytiske bærestoffer. For oral bruk benyttes til doseringsenheter som tabletter, kapsler eller pulvere, vanligvis ca. 25-500 mg aktivt stoff, og fortrinnsvis 25-250 mg. Disse preparater fremstilles som kjent på området, og inneholder de vanlige fortynningsmidler, granuleringsmidler, drøynings-stoffer, fyllstoffer, smøremidler o.l. som man vet er tilfreds-stillende for sammensetning av tabletter, kapsler og pulvere.
Om ønsket, kan tablettene sukkerbelegges eller overtrekkes med et tarmbelegg etter kjente metoder. Alternativt kan de aktuelle stoffer gis oralt i flytende farmasøytiske media som oppløsninger, emulsjoner, siruper, eleksirer, suspensjoner o.l. som inneholder fortynningsmidler, smaksstoffer, konserveringsmidler, farge-stoffer o.l. av den type som vanligvis brukes innen farmasien. Med slike flytende sammensetninger kan en doseringsenhet bestå
av en teskje, spiseskje eller lignende. Man kan også bruke parenterale preparater hvor f.eks. et egnet bærestoff som sterilt
vann benyttes, særlig sammen med vannoppløselige salter av formel (I), selv om andre flytende irijiserbare stoffer kan brukes, og dette gjelder også andre ingredienser som f.eks. skal gi oppløs-lighet til de aktuelle forbindelser eller benyttes som konserveringsmidler. Det er gunstig å gi forbindelsene oralt i doser på 25-100 mg/dag i enkle eller adskilte doser.
I tillegg til antiparasittvirkning for de aktuelle forbindelser hos Trichomonas, har de også vist seg effektive mot Histomonas. Enteroheptatis er en sykdom som hovedsakelig finnes hos kalkuner og forårsakes av protozoparasitten Histomonas meleagridis. Den kjennes også som "turkey blackhead disease"
(kalkun-svarthodesykdom). Nitroimidazolderivater med formel (I) og deres salter egner seg til forhindring av og behandling av denne sykdommen, og gis for dette formål til kalkuner blandet med en forbestanddel som f.eks. for eller drikkevann. Selv om den optimale dose vil avhenge av den spesielle forbindelse og infeksjonsgraden, oppnås en god kontroll av enterohepatitis ved oral administrasjon til kalkunene av et for som inneholder fra 0,003 til ca. 0,1 vekt-% aktivt stoff. Når dette stoffet gis via drikkevannet, kan man bruke noe høyere prosentvise innhold, særlig for terapeutiske formål. For eksempel kan drikkevannet inneholde opptil 0,2 vekt-% aktivt stoff med gode resultater.
Den følgende forsøksprosedyre demonstrerer antiprotozo-virkningen hos de aktuelle forbindelser mot Histomonas meleagridis idet man tar økningen i kalkunens kroppsvekt som indikator på slik virkning. Unge kalkuner (3-4 uker gamle, 120-150 g kroppsvekt) infiseres rektalt (i cloaca) med 2 ml suspensjon inneholdende Histomonas meleagridis (dag 0). Suspensjonen fremstilles ved å gni ut leveren og begge caeca hos kunstig infiserte kalkuner i 50 ml saltvann. Alle dyrene settes i bur hver for seg og får mat og drikkevann ad libitum under eksperimentene. Maten består av innkjøpt kalkungrøtf6r som hverken inneholder fortilsetninger, coccidiostat eller andre medisinske stoffer. Den aktuelle forbindelsen blandes med foret til forskjellige konsentrasjoner (0,01, 0,02, 0,05, 0,1 ......%) og gis til dyrene fra dag 2 til dag 9. Kroppsvektøkningen, forinntaket og mortaliteten noteres daglig. Man tar midlere økning av kroppsvekten (dvs. forholdet mellom kroppsvekt på dag 7 i forhold til kroppsvekt på dag 0) som et mål på forbindelsenes aktivitet, idet kroppsvektøkningen for ikke-infiserte kontrolldyr på dag 7 sammenlignet med dag 0 er 160%, mens kroppsvektøkningen hos infiserte kontrolldyr i samme periode bare er 120%. Man anser at signifikante virkninger av forbindelsene foreligger hvis kroppsvektøkningen hos behandlede dyr på dag 7 er minst 150% sammenlignet med kroppsvekten på dag 0. Man har funnet at stoff-konsentrasjoner i foret på ca. 0,01-0,1% muliggjør en vektøkning på 150% eller mer.
På bakgrunn av de aktuelle forbindelsenes antiparasitiske virkning, tilveiebringes en fremgangsmåte for inhibering av proto-zovekst som består i å administrere inert eller topisk til et varmblodig dyr infisert med protozo-organismer, et farmasøytisk preparat, fortrinnsvis i doseringsenheter, inneholdende en effektiv antiprotozomengde av et nitroimidazolderivat med formel (I) eller deres terapeutisk aktive syreaddisjonssalter, i blanding med farmasøytiske bærestoffer.
Eksempel I
En blanding av 8 deler 1-(2-aminometyl)-2-etyl-5-nitro-imidazoldihydrobromid, 4,2 deler O-metylklortioformat, 4,4 deler natriumkarbonat, 20 deler vann og 75 deler kloroform ble omrørt i 4 timer i isbad. Reaksjonsblandingen vaskes to ganger med vann, filtreres, og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Residuet oppløses i benzen og produktet ekstraheres med 50 deler 5N saltsyreoppløsning (3 ganger). Det hele vaskes med benzen, og den sure vannfasen nøytraliseres med natriumhydrogenkarbonat. Produktet ekstraheres med kloroform. Ekstraktet tørkes, filtreres og inndampes. Residuet krystalliseres fra toluen (aktivkull) som gir rå O-metyl-N-[2-(2-etyl-5-nitro-l-imidazolyl)etyl]-tio-karbamat. Denne fraksjon oppløses i kloroform, omrøres med silikagel, filtreres og oppløsningsmidlet inndampes i vakuum. Residuet krystalliseres fra 2-propanol, som gir O-metyl-N-[2-(2-etyl-5-nitro-l-imidazolyl)etyl]tiokarbamat, smeltepunkt 134,9°C.
Eksempel II
Man gjentar fremgangsmåten fra eksempel I bortsett fra at 1-(2-aminometyl)-2-metyl-5-nitroimidazoldihydrobromid, og det anvendte metylklorformiat ble erstattet med en ekvivalent mengde av et egnet 1-(2-aminometyl)-2-R-5-nitroimidazol og R^-klortio-formiat, hvilket ga de tilsvarende forbindelser med formel (I), etter gjennomføring av kondensasjonsreaksjonen i det angitte solventsystem: Med en blanding av vann og diklormetan som reaksjonsmedium ble følgende forbindelser fremstilt: O-metyl-N-[2-(2-metyl-5-nitro-l-imidazolyl)etyl]tiokarba-mat, smeltepunkt 142,4°C,
O-etyl-N-[2-(2-metyl-5-nitro-l-imidazolyl)etyl]tiokarba-mat, smeltepunkt 167,5°C,
O-metyl-N-[2-(2-isopropyl-5-nitrol-l-imidazolyl)etyl]tio-karbamat, smeltepunkt 126,1°C, og
O-etyl-N-[2-(2-isopropyl-5-nitro-l-imidazolyl)etyl]tio-karbamat, smeltepunkt 120,2°C.
De følgende forbindelser ble fremstilt i en blanding av vann og triklormetan: O-etyl-N-[2-(2-etyl-5-nitro-l-imidazolyl)etyl]tiokarba-mat, smeltepunkt 118,6°C,
O-metyl-N-[2-(2-propyl-5-nitro-l-imidazolyl)etyl]tiokarba-mat, smeltepunkt 113,4°C,
O-metyl-N-[2-(2-pentyl-5-nitro-l-imidazolyl)etyl]tiokarba-mat, smeltepunkt 121-124°C, og
O-metyl-N-[2-(2-butyl-5-nitro-l-imidazolyl)etyl]tiokarba-mat, smeltepunkt 111°C.
Eksempel III
Til en omrørt blanding av 5,8 deler O-metyl-S-metyltio-format og 80 deler metanol settes 5,1 deler 1-(2-aminoetyl)-2-metyl-5-nitroimidazol, og dette omrøres ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen dampes inn og residuet gnis ut i 100 deler vann. Produktet filtreres fra og krystalliseres fra' 2-propanol, hvilket gir 3 deler O-metyl-N-[2-(2-mety1-5-nitro-l-imidazolyl)etyl]tiokarbamat, smeltepunkt 147,5°C.
Eksempel IV
En oppløsning av 10 deler O-metyl-N-[2-(2-metyl-5-nitro-l-imidazolyl)etyl]-2-tiokarbamat i 140 deler aceton surgjøres med overskudd av 2-propanol som på forhånd er mettet med gassformig hydrogenklorid, ved romtemperatur. Etter henstand i 1 time ved romtemperatur, felles hydrokloridsaltet ut. Dette filtreres fra, vaskes med aceton og tørkes i vakuum ved 40°C og gir 0-metyl-N-[2-(2-metyl-5-nitro-l-imidazolyl)etyl]-2-tiokarbamat-hydroklorid, smeltepunkt 163,9°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiskaktive nitroimidazolderivater med formelen:og deres terapeutiske syreaddis jonssalter, hvor R og R"<*>" angir lavalkyl, karakterisert ved at man (1) omsetter en forbindelse med formel:med en forblindelse med formelen:i et egnet inert organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av en base, eller (2) med en forbindelse med formelen:i et egnet oppløsningsmiddel, hvor R 2 betegner eventuelt substituert lavere alkyl,og om ønsket, fremstiller terapeutisk aktive syreaddisjonssalter ut fra produkter fremstilt som ovenfor.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37256773A | 1973-06-22 | 1973-06-22 | |
| US461821A US3928374A (en) | 1973-06-22 | 1974-04-18 | Nitroimidazole derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO742237L NO742237L (no) | 1975-01-20 |
| NO140667B true NO140667B (no) | 1979-07-09 |
| NO140667C NO140667C (no) | 1979-10-17 |
Family
ID=27005823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO742237A NO140667C (no) | 1973-06-22 | 1974-06-19 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nitroimidazolderivater |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3928374A (no) |
| JP (1) | JPS5753788B2 (no) |
| AT (1) | AT335447B (no) |
| CA (1) | CA1033745A (no) |
| CH (1) | CH608492A5 (no) |
| CS (1) | CS203077B2 (no) |
| DE (1) | DE2429755A1 (no) |
| DK (1) | DK332074A (no) |
| ES (1) | ES427386A1 (no) |
| FI (1) | FI189574A7 (no) |
| FR (1) | FR2234003B1 (no) |
| GB (1) | GB1471753A (no) |
| HU (1) | HU168793B (no) |
| IE (1) | IE39714B1 (no) |
| IL (1) | IL45090A (no) |
| LU (1) | LU70385A1 (no) |
| NL (1) | NL182956C (no) |
| NO (1) | NO140667C (no) |
| PH (1) | PH10322A (no) |
| PL (1) | PL94264B1 (no) |
| RO (1) | RO63910A (no) |
| SE (1) | SE410104B (no) |
| YU (1) | YU175274A (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5823486U (ja) * | 1981-08-06 | 1983-02-14 | パイオニア株式会社 | スピ−カシステム用グリル |
| US5214189A (en) * | 1992-06-15 | 1993-05-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | N-(2-hydroxyethyl nitrate)-2,4,6,-trinitrobenzamide |
| WO2017205622A1 (en) * | 2016-05-25 | 2017-11-30 | Savant Neglected Diseases, Llc | Method of making benznidazole |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3646057A (en) * | 1969-04-06 | 1972-02-29 | Hoffmann La Roche | 2-nitroimidazoles |
| FR2054504B1 (no) * | 1969-07-18 | 1973-06-08 | Rhone Poulenc Sa | |
| DE2041771C3 (de) * | 1970-08-22 | 1979-07-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | derivate |
| DE2124572A1 (de) * | 1971-05-18 | 1972-11-30 | Farbwerke Hoechst AG, vormals Mei ster Lucius & Brumng, 6000 Frankfurt | Anthelmintisch wirksame Imidazohnyl athyl dithiocarbaminsaureester und Ver fahren zu ihrer Herstellung |
| YU34522B (en) * | 1971-10-14 | 1979-09-10 | Pliva Zagreb | Process for preparing 1-(2-arylsulfonyl-amino-ethyl)-2- ethyl-5-nitroimidazoles |
| FR2180564A1 (en) * | 1972-04-21 | 1973-11-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Nitro-imidazole derivs - useful as trichomonacides and inters for trichomonacides |
-
1974
- 1974-04-18 US US461821A patent/US3928374A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-06-07 PH PH15909*A patent/PH10322A/en unknown
- 1974-06-10 FR FR7420026A patent/FR2234003B1/fr not_active Expired
- 1974-06-14 CA CA202,495A patent/CA1033745A/en not_active Expired
- 1974-06-14 GB GB2644474A patent/GB1471753A/en not_active Expired
- 1974-06-18 SE SE7408020A patent/SE410104B/xx unknown
- 1974-06-18 CS CS744287A patent/CS203077B2/cs unknown
- 1974-06-18 ES ES427386A patent/ES427386A1/es not_active Expired
- 1974-06-19 NO NO742237A patent/NO140667C/no unknown
- 1974-06-20 CH CH847574A patent/CH608492A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-20 JP JP49069789A patent/JPS5753788B2/ja not_active Expired
- 1974-06-20 AT AT512274A patent/AT335447B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-06-20 FI FI1895/74A patent/FI189574A7/fi unknown
- 1974-06-20 DK DK332074A patent/DK332074A/da unknown
- 1974-06-21 HU HUJA706A patent/HU168793B/hu unknown
- 1974-06-21 IE IE1305/74A patent/IE39714B1/xx unknown
- 1974-06-21 LU LU70385A patent/LU70385A1/xx unknown
- 1974-06-21 DE DE2429755A patent/DE2429755A1/de not_active Ceased
- 1974-06-21 IL IL45090A patent/IL45090A/xx unknown
- 1974-06-21 YU YU01752/74A patent/YU175274A/xx unknown
- 1974-06-21 NL NLAANVRAGE7408429,A patent/NL182956C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-22 PL PL1974172118A patent/PL94264B1/pl unknown
- 1974-06-22 RO RO7479266A patent/RO63910A/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7408429A (no) | 1974-12-24 |
| DK332074A (no) | 1975-02-17 |
| LU70385A1 (no) | 1974-10-17 |
| GB1471753A (en) | 1977-04-27 |
| US3928374A (en) | 1975-12-23 |
| FR2234003A1 (no) | 1975-01-17 |
| IL45090A0 (en) | 1974-09-10 |
| IE39714B1 (en) | 1978-12-20 |
| SE410104B (sv) | 1979-09-24 |
| JPS5753788B2 (no) | 1982-11-15 |
| PH10322A (en) | 1976-11-29 |
| CS203077B2 (en) | 1981-02-27 |
| NL182956B (nl) | 1988-01-18 |
| NO140667C (no) | 1979-10-17 |
| AT335447B (de) | 1977-03-10 |
| RO63910A (fr) | 1979-02-15 |
| AU7034674A (en) | 1976-01-08 |
| JPS5036460A (no) | 1975-04-05 |
| SE7408020L (no) | 1974-12-23 |
| NO742237L (no) | 1975-01-20 |
| ATA512274A (de) | 1976-07-15 |
| FR2234003B1 (no) | 1978-11-24 |
| IE39714L (en) | 1974-12-22 |
| CA1033745A (en) | 1978-06-27 |
| PL94264B1 (no) | 1977-07-30 |
| IL45090A (en) | 1978-04-30 |
| ES427386A1 (es) | 1976-07-16 |
| NL182956C (nl) | 1988-06-16 |
| YU175274A (en) | 1982-06-18 |
| FI189574A7 (no) | 1974-12-23 |
| CH608492A5 (no) | 1979-01-15 |
| DE2429755A1 (de) | 1975-01-23 |
| HU168793B (no) | 1976-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1153830A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров @ -аминопенициллинов или их кислотно-аддитивных солей | |
| SU1375127A3 (ru) | Способ получени производных 1,2-диаминоциклобутен-3,4-диона или их хлоргидратов | |
| FR2555584A1 (fr) | Derives de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives | |
| NO151461B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolidinderivater | |
| HU197019B (en) | Process for producing thiqzolo (4,5-c) quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same | |
| NO157979B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzotiazindioksyd-salter. | |
| FR2502153A1 (fr) | Acides (2-oxo-3-tetrahydrothienylcarbamoyl)-alkylthio) acetiques, leurs sels et leurs esters, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| SU1156593A3 (ru) | Способ получени производных бензамида или их кислотно-аддитивных солей,или оптических изомеров | |
| KR20220128361A (ko) | 모발 성장을 촉진하기 위한 화합물의 합성 | |
| EP3679930A1 (en) | Therapeutic agent for fatty liver diseases and therapeutic agent for adiposity | |
| FI79524B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-fenyl-4-oxo-2-ensmoersyraderivat. | |
| FI89267C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler | |
| US5747521A (en) | N-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoleacetic acid ester, and pharmaceutical preparation containing the same | |
| HU195486B (en) | Process for preparing new pyridine derivatives | |
| NO140667B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nitroimidazolderivater | |
| UA57031C2 (uk) | Фармацевтична композиція та похідні 4-оксобутанової кислоти | |
| US3948913A (en) | New 5-nitrofuryl derivatives | |
| NO742091L (no) | ||
| DK168384B1 (da) | Enolethere af 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl-2H)-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxylsyreamid-1,1-dioxid, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse samt anvendelse af disse forbindelser i et lægemiddel | |
| EP0187390B1 (en) | Novel allylic amines | |
| US4254143A (en) | Monocarboxylates of phenylguanidinesulfonic acid esters, a process for their manufacture, compositions containing them and their use for combating helminths | |
| US4923888A (en) | Butenoic acid amides, their salts, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4069330A (en) | Nitropyrazole compounds and anti-microbial compositions | |
| DK167064B1 (da) | Thienooe2,3-baafuran-2-sulfonamid og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse | |
| RU2294324C1 (ru) | Натриевая соль n-хлорацетил-5-бромантраниловой кислоты, проявляющая гемостатическое действие |