DK168384B1 - Enolethere af 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl-2H)-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxylsyreamid-1,1-dioxid, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse samt anvendelse af disse forbindelser i et lægemiddel - Google Patents
Enolethere af 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl-2H)-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxylsyreamid-1,1-dioxid, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse samt anvendelse af disse forbindelser i et lægemiddel Download PDFInfo
- Publication number
- DK168384B1 DK168384B1 DK600188A DK600188A DK168384B1 DK 168384 B1 DK168384 B1 DK 168384B1 DK 600188 A DK600188 A DK 600188A DK 600188 A DK600188 A DK 600188A DK 168384 B1 DK168384 B1 DK 168384B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- methyl
- pyridyl
- dioxide
- acid amide
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 3
- WLHQHAUOOXYABV-UHFFFAOYSA-N lornoxicam Chemical compound OC=1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 WLHQHAUOOXYABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- -1 1- (ethoxycarbonyloxy) ethoxy Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 11
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N ampiroxicam Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(C)OC(=O)OCC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- VZLCVCNTTZKGRF-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2h-thiazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CS(=O)(=O)N1 VZLCVCNTTZKGRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONGNBNHKXYRATR-UHFFFAOYSA-N 1-[6-chloro-2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)thieno[2,3-e]thiazin-4-yl]oxyethyl ethyl carbonate Chemical compound CN1S(=O)(=O)C=2C=C(Cl)SC=2C(OC(C)OC(=O)OCC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 ONGNBNHKXYRATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFUMJKIGTDITJU-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1SC=CC=C1 AFUMJKIGTDITJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSROMHGADXCEBY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n-pyridin-2-ylthieno[2,3-e]thiazine-3-carboxamide Chemical compound CN1SC=2C=C(Cl)SC=2C(O)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QSROMHGADXCEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
i DK 168384 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte enol-ethere af 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-l,2-thiazin-3-carboxylsyreamid-l,l-dioxid, en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindel-5 ser, farmaceutiske præparater indeholdende disse samt forbindelsernes anvendelse som aktive bestanddele i lægemidler til behandling af inflammatoriske sygdomme.
I US-patentskrift nr. 4 180 662 beskrives antiinflam-10 matorisk virksomme analgetica. Blandt de substanser, der er beskrevet i dette US-patentskrift, har forbindelsen 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno-(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxylsyreamid-l,1-dioxid (chlortenoxicam) vist sig at være særligt virksom. På 15 grund af sin polære struktur og sine syreegenskaber kan denne forbindelse imidlertid i sjældne tilfælde fremkalde irritationer i det gastrointestinale system. Topiske formuleringer af denne substans er behæftet med den ulempe, at de kun i utilfredsstillende grad kan gennemtrænge 20 huden, og at overtrukne beklædningsgenstande bliver farvet med forbindelsens intensive gule farve.
Fra EP-patentskrift nr. 0147 177 kendes oxicam-enolethere.
De i dette EP-patentskrift beskrevne enolethere har imid-25 lertid den ulempe, at deres farmakologiske aktivitet er ringere end aktiviteten af de tilsvarende oxicam-forbin-delser, som ikke har undergået etherificering.
Det har nu overraskende vist sig, at de ifølge opfindel-20 sen tilvejebragte enolethere, som er farveløse, og som derfor egner sig til topisk anvendelse, besidder en højere farmakologisk aktivitet end den ikke-etherifi-cerede forbindelse chlortenoxicam.
Enolethere ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den almene formel: 35 2 DK 168384 B1 o 0 5 i
CH3—CH—O—C—O R
3 I
o hvori R betegner C-^-Cg-alkyl, Cg-C^-cycloalkyl eller 2Q benzyl.
Ved udtrykket "C^-Cg-alkyl" forstås ligekædede eller forgrenede mættede carbonhydridgrupper med 1-6 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, isopropyl, tert.-butyl eller hexyl.
Ved "halogen" skal der i det følgende forstås chlor, brom eller iod.
En foretrukken forbindelse ifølge opfindelsen er 6-chlor-4-[1-(ethoxycarbonyloxy)ethoxy]-2-methyl-N-(2-20 pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)l,2-thiazin-3-carboxylsyre-amid-1,1-dioxid.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man i et inert polært aprotisk opløsningsmiddel omsætter 2g et salt af chlortenoxicam med formlen 02
Klee-0·
30 ^11 rf II
0C-) 0 MC+) 35 hvori M+ betegner en alkalimetal- eller jordalkalimetal-kation eller en tetraalkylammonium-kation, med en forbindelse med formlen DK 168384 Bl 3
X
O
5 hvori R har den ovenfor angivne betydning, og hvori X betegner halogen.
10
De fornødne salte af chlortenoxicam kan indføres i reaktionen i isoleret form, men det er bedre at opnå saltene in situ ved til reaktionsopløsningen at sætte mindst én ækvivalent af en stærk base, såsom et alkalimetalhydrid eller et alkalimetalcarbonat. lb
Omsætningen imellem en forbindelse med formlen II og en forbindelse med formlen III finder sted i et inert, polært, aprotisk, fortrinsvis vandfrit opløsningsmiddel, 20 såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetone, 2-bu-tanon eller lignende. Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og den ligger i almindelighed mellem stuetemperatur og det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt. Varigheden af reaktionen afhænger af reaktionstemperaturen og af den 25 fraspaltelige gruppe X. I almindelighed varer reaktionen mellem 2 og 30 timer. Reaktionen lader sig fremskynde gennem tilsætning af natriumiodid (den såkaldte Finckel-stein-reaktion), hvorved man tilsætter Nal i et overskud på op til 3 gange, beregnet på mængden af alkyleringsmid-30 del.
De foretrukne reaktionsbetingelser er, at man omsætter chlortenoxicam med en forbindelse med formlen III i acetone som opløsningsmiddel og med natrium- eller kalium-35 carbonat som base i et overskud på 3-4 gange ved tilbage- 4 DK 168384 B1 svalingstemperatur. Endvidere anvendes Nal som reaktionsfremmende middel, idet der anvendes 1,5-2 mol Nal pr. mol alkyleringsmiddel.
5 Chlortenoxicam kan fremstilles som beskrevet i OS-patent-skrift nr. 4 180 662. De anvendte forbindelser med formel III er kommercielt tilgængelige, eller også kan de fremstilles som beskrevet af H. Muller, J. Liebigs Ann.
Chem. 258, 50 (1980), eller som beskrevet i EP-patent-10 skrift nr. 0147 177.
De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er ejendommelige ved det i krav 4's kendetegnende del angivne.
15
De omhandlede forbindelser med formel I udviser en fremragende antiinflammatorisk aktivitet i in vitro modeller.
Som følge af denne farmakologiske egenskab kan de omhandlede nye forbindelser anvendes som inflammations-hæmmende midler og som smertestillende midler ved sygdomme, såsom rheumatisme, enten alene eller i blanding med andre virksomme forbindelser i form af sædvanlige 2^_ galeniske præparater.
Den antiinflammatoriske egenskab kan bestemmes ved hjælp af alment kendte standardmetoder, såsom den carrageenan-inducerede rottepote-opsvulmningstest. I denne test (eksempel 2), hvori man sammenlignede chlortenoxicam,
o U
en enolether af chlortenoxicam, nemlig 6-chlor-4-(1- (ethoxycarbonyloxy)ethoxy)-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H- thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxylsyreamid-l,1-di- oxid, piroxicam (2-methyl-N-(2-pyridyl)-4-hydroxy-2H- l,2-benzothiazin-3-carboxylsyreamid-l,1-dioxid) og en 35 5 DK 168384 B1 enolther af piroxicam, nemlig 4-(l-(ethoxycarbonyloxy)-ethoxy)-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-car-boxylsyreamid-1,1-dioxid med hensyn til antiinflammato-risk aktivitet, viste det sig, at der under de givne for-5 søgsbetingelser kun med enoletheren af chlortenoxicam kunne opnås en inflammationshæmning på 80%. Af værdierne for inflammationshæmningen på 50% kan man udlede, at enoletheren af chlortenoxicam er næsten dobbelt så virksom som chlortenoxicam i sig selv, mens enoletheren af 10 piroxicam har en væsentlig svagere virkning end piroxicam i sig selv. Der kan således opstilles følgende rækkefølge med hensyn til aftagende inflammationsinhiberende styrke: Chlortenoxicam-enolether/chlortenoxicam/piroxicam/piroxi-cam-enolether.
15
De omhandlede forbindelser med formlen I er beregnet til anvendelse på pattedyr, især mennesker, og de kan administreres på sædvanlig måde, eksempelvis ad oral eller parenteral vej. Fortrinsvis bliver forbindelserne 20 administreret oralt eller topisk, idet den daglige dosis ved oral indgivelse andrager fra ca. 0,5 til ca. 100 mg, fortrinsvis fra 1,0 til 10 mg. Den behandlende læge kan dog udskrive doser, der ligger såvel over som under disse værdier, i afhængighed af patientens alder og almen-25 tilstand, den pågældende forbindelse med formlen I, syg dommens art og den anvendte formulering. Ved topisk indgivelse ligger koncentrationen af forbindelsen med formlen I fortrinsvis på mellem 0,01 og 3%.
30
Forbindelserne med formlen I kan indgives alene eller i kombination med andre farmaceutisk aktive substanser, hvorved indholdet af forbindelser med formlen I i det endelige præparat fortrinsvis ligger mellem 0,1 og 0,99%. I
35 DK 168384 B1 6 almindelighed foreligger de farmaceutisk aktive forbindelser i en blanding med egnede interte hjælpe- og/eller bærerstoffer eller fortyndingsmidler, for eksempel farmaceutisk acceptable opløsningsmidler, gelatine, gummi araej bicum, mælkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteolier, polyalkylenglycoler, vaseline og lignende.
De farmaceutiske præparater kan foreligge i fast form, eksempelvis som tabletter, drageer, suppositorier, kaps-10 ler og lignende, i halvfast form, eksempelvis som salver eller geler, eller i flydende form, eksempelvis som opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Præparaterne kan om ønsket være steriliseret og indeholde hjælpestoffer, såsom konserverings-, stabiliserings- eller 15 emulgeringsmidler, salte til forandring af det osmoti ske tryk og lignende.
De farmaceutiske præparater kan især indeholde forbindelser ifølge opfindelsen i kombination med andre tera- 20 peutisk værdifulde stoffer. Sammen med disse stoffer kan forbindelserne ifølge opfindelsen eksempelvis være formuleret med de ovennævnte hjælpe- og/eller bærerstoffer eller fortyndingsmidler til opnåelse af kombinationspræparater .
25
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
30 35 7 DK 168384 B1 EKSEMPEL 1 6-chlor-4-(1-(ethoxycarbonyloxy)ethoxy)-2-methyl-N-(2-5 pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxvlsyreamid- 1,1-dioxid 10 g (26,9 mmol) 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyrid-yl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxylsyre-l,1-10 dioxid, 9,29 g (99,5 mmol) kaliumcarbonat og 15,1 g (99,5 mmol) 1-chlorethyl-ethylcarbonat opvarmes under tilbagesvaling i 150 ml acetone i 20 timer. Derefter tilsættes 24,5 g (163,3 mmol) natriumiodid, hvorpå der opvarmes i yderligere 5 timer under tilbagesvaling.
15 Efter denne behandling frasuges det udfældede natrium-chiorid, og filtratet inddampes og fordeles imellem 100 ml methylenchlorid og 100 ml af en mættet natriumbicar-bonatopløsning. Efter adskillelse af faserne bliver den organiske fase vasket med 100 ml vand og 20 ml af en 20 3% natriumbisulfitopløsning. Derefter bliver den organiske fase tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Det herved opnåede olieagtige råprodukt (17,5 g) filtreres over silicagel (100 g Kiselge]® 60, korn-2g størrelse 0,04 - 0,063 mm, elueringsmiddel: methylen- chlorid/ethylacetat 9:1). Der opnås 10,1 g lysorange krystaller. Disse opløses i 17 ml dioxan under kogning, og opløsningen behandles med 0,6 g aktivt kul, hvorefter den filtreres i varm tilstand. Efter afkøling bliver 2q opløsningen behandlet med 40 ml diethylether. De herved udfældede farveløse krystaller frasuges, vaskes med ether og tørres ved 50°C (1 millibar).
Udbytte: 6,3 g farveløse krystaller (48% af det teore- 25 tiske udbytte).
DK 168384 B1 8
Smeltepunkt: 148°C (dekomponering).
hi-NMR (CDC13) : δ (ppm): 8,9 (bred, IH, -NH-) 8,3 (m, 2H, Py-H) 7,8 (m, IH, Py-H) 7,2 (s, IH, Th-H) 7.1 (m, IH, Py-H) 6,5 (q, IH, O-CH-O) 4.1 (q, 2H, -CHo-) 10 Δ 3.2 (s, 3H, N-CH3) 1,7 (d, 3H, -CH-CH3) 1.2 (t, 3H, -CH2-CH3).
13C-NMR (CDC13): 15 δ (ppm): 157,9, 153,1, 150,5, 147,9, 142,1, 137,9, 135.9, 135,5, 134,9, 126,6, 121,1, 120,1, 113.9, 100,1, 64,4, 36,7, 19,9, 13,7.
EKSEMPEL 2 20 -
Carrageenan-induceret_rotte£Ote-opsvulmningstest Den antiinflammatoriske virkning af testforbindelserne blev afprøvet gennem forbindelsernes hæmmende virkning 2g på den carrageenan-inducerede opsvulmning af poterne hos rotter.
Som testsubstanser anvendtes følgende forbindelser: gø Chlortenoxicam ( 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)- 2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxylsyreamid-l,l-dioxid )
Chlortenoxicam-enolether ( 6-chlor-4-(1-(ethoxycarbonyl-oxy)ethoxy)-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-35 l,2-thiazin-3-carboxylsyreamid-l,l-dioxid ) DK 168384 B1 9
Piroxicam ( 2-methyl-N-(2-pyridyl)-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylsyreamid-l,1-dioxid )
Piroxlcam-enolether ( 4-(1-(ethoxycarbonyloxy)ethoxy)-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxyl-5 syreamid-1,1-dioxid ).
Inden forsøget blev volumenet af rottens højre bagpote bestemt plethysmometrisk og fastholdt i ml vandfortrængning. Testforbindelserne blev indgivet oralt som 1 Ω u en suspension i 0,5% carboxymethylcellulose ved hjælp af en sonde i halsen. Doseringen var henholdsvis 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg og 10 mg pr. kg legemsvægt. For hver substans og hver dosis eller kontrol testede man 8 dyr. Efter en times forløb udløstes en inflammation gennem injektion af 0,05 ml af en 2% opløsning af λ-car-rageenan i 0,9% NaCl i forsøgsdyrenes højre bagpote. Henholdsvis 3 og 4 timer efter fremkaldelse af inflammation foretog man en yderligere plethystometrisk volumenbestemmelse af den højre bagpote hos rotterne. Hæm- 20 ningen af inflammationen er angivet i procent. Ud fra disse værdier er 80% og 50% IHD (inhiberingsdosis) beregnet (80% IHD angiver den dosis i mg/kg legemsvægt,-som er i stand til at inhibere en inflammation med 80%).
25 30 35 10 DK 168384 B1 80% IHD-vardier: 3 timer efter 4 timer efter carrageenan- carrageenan- Geometrisk injektion injektion middelværdi
Substans (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg)
Chlortenoxicam- enolether 3,01 3,03 3,02
Chlortenoxicam i.m. i.m. i.m.
5 Piroxicam i.m. i.m. i.m.
Piroxicam-enolether i.m. i.m. i.m.
i.m.: ikke målelig 5 0 % IHD-værdier:
Chlortenoxicam- enolether 0,23 0,36 0,29 10 Chlortenoxicam 0,35 0,60 0,46
Piroxicam 3,88 5,06 4,43
Piroxicam-enolether >10 >10 >10 EKSEMPEL 3 15 I et FRYMA-procesanlæg opløses 8 g 6-chlor-4-(1-(ethoxy-carbonyloxy)ethoxy)-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno-(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxylsyreamid-l,1-dioxid i 4.717 g ethanol og 2.082 g vand. Til denne opløsning sættes portionsvis 167 g carbopol. Efter tilsætning af 20 139 g luvitol EHO neutraliseres bundfaldet med en opløs ning fremstillet af 83 g diisopropylamin, 833 g ethanol og 833 g vand. Ved hjælp af en opløsning bestående af 28 g diisopropylamin, 555 g ethanol og 555 g vand indstilles pH-værdien derefter til 7,5. Den resulterende 25 gel fyldes på tuber.
Claims (5)
1. Enolethere af 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl) -2H-thieno (2,3-e) -l,2-thiazin-3-carboxylsyre-amid-l,l-dioxid, kendetegnet ved, at de 5 har den almene formel: ci~^XX^-Q o o CHg—CH 0” C 0 R 0 hvori R betegner C^-Cg-alkyl, Cg-C^-cycloalkyl eller benzyl.
2. 6-chlor-4- (1-(ethoxycarbonyloxy)ethoxy)-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxyΙ- ΙΟ syreamid-1,1-dioxid.
3 II o 5 hvori R har den i krav 1 angivne betydning, og hvori X er halogen, i et inert, polært, aprotisk opløsningsmiddel.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af enolethere med den almene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter et salt af chlortenoxicam med formlen: 02 15 hvori er en alkalimetal- eller jordalkalimetal- kation eller tetraalkylammonium, med en forbindelse med formlen: DK 168384 B1 X CH,—CH—O—C—O—R ' III
4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det består af en enolether med formlen I ifølge krav 1 i kombination med sædvanlige galeniske hjælpe- og/el-ler bærerstoffer eller fortyndingsmidler. , _
5. Anvendelse af en enolether med formlen I ifølge krav 15 1 som aktiv bestanddel i et lægemiddel til behandling af inflammatoriske sygdomme. 20 25 t 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT285587 | 1987-10-29 | ||
| AT285587 | 1987-10-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK600188D0 DK600188D0 (da) | 1988-10-28 |
| DK600188A DK600188A (da) | 1989-04-30 |
| DK168384B1 true DK168384B1 (da) | 1994-03-21 |
Family
ID=3541372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK600188A DK168384B1 (da) | 1987-10-29 | 1988-10-28 | Enolethere af 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl-2H)-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxylsyreamid-1,1-dioxid, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse samt anvendelse af disse forbindelser i et lægemiddel |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4927821A (da) |
| EP (1) | EP0313935B1 (da) |
| JP (1) | JP2588598B2 (da) |
| KR (1) | KR970011395B1 (da) |
| CN (1) | CN1019577B (da) |
| AT (1) | ATE109152T1 (da) |
| AU (1) | AU613416B2 (da) |
| CA (1) | CA1314883C (da) |
| CZ (1) | CZ278281B6 (da) |
| DD (1) | DD275689A5 (da) |
| DE (1) | DE3850845D1 (da) |
| DK (1) | DK168384B1 (da) |
| ES (1) | ES2056868T3 (da) |
| FI (1) | FI86855C (da) |
| HU (1) | HU201082B (da) |
| IL (1) | IL87951A (da) |
| MY (1) | MY103782A (da) |
| NO (1) | NO174928C (da) |
| NZ (1) | NZ226477A (da) |
| PL (1) | PL150950B1 (da) |
| SK (1) | SK278141B6 (da) |
| SU (1) | SU1591813A3 (da) |
| UA (1) | UA5916A1 (da) |
| YU (1) | YU48037B (da) |
| ZA (1) | ZA887731B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT399880B (de) * | 1992-07-03 | 1995-08-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue thienothiazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| EP0658559A1 (de) * | 1993-12-14 | 1995-06-21 | Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. | Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren |
| DE4400867A1 (de) * | 1994-01-14 | 1995-07-20 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Neue Thienothiazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US5538966A (en) * | 1994-01-21 | 1996-07-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Carbonic anhydrase inhibitors |
| US6254057B1 (en) * | 1998-10-22 | 2001-07-03 | Integra Dynamics Inc. | Valve control system |
| AT413944B (de) * | 2003-05-27 | 2006-07-15 | Binder Eva Dkfm | Verwendung von oxicam-verbindungen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| EP0103142B1 (de) * | 1982-09-09 | 1987-04-22 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate |
| US4551452A (en) * | 1983-12-21 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
-
1988
- 1988-10-06 NZ NZ226477A patent/NZ226477A/xx unknown
- 1988-10-06 IL IL87951A patent/IL87951A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-10-12 NO NO884543A patent/NO174928C/no unknown
- 1988-10-12 MY MYPI88001131A patent/MY103782A/en unknown
- 1988-10-13 CA CA000580051A patent/CA1314883C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-14 ES ES88117090T patent/ES2056868T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-14 EP EP88117090A patent/EP0313935B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-14 AT AT88117090T patent/ATE109152T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-14 DE DE3850845T patent/DE3850845D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-17 ZA ZA887731A patent/ZA887731B/xx unknown
- 1988-10-18 US US07/262,499 patent/US4927821A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-20 CZ CS886951A patent/CZ278281B6/cs unknown
- 1988-10-20 SK SK6951-88A patent/SK278141B6/sk unknown
- 1988-10-25 YU YU199288A patent/YU48037B/sh unknown
- 1988-10-27 CN CN88107381A patent/CN1019577B/zh not_active Expired
- 1988-10-27 AU AU24403/88A patent/AU613416B2/en not_active Ceased
- 1988-10-27 PL PL1988275523A patent/PL150950B1/pl unknown
- 1988-10-27 KR KR1019880014013A patent/KR970011395B1/ko active IP Right Grant
- 1988-10-27 DD DD88321145A patent/DD275689A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 HU HU885638A patent/HU201082B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 UA UA4356752A patent/UA5916A1/uk unknown
- 1988-10-28 DK DK600188A patent/DK168384B1/da not_active Application Discontinuation
- 1988-10-28 FI FI884976A patent/FI86855C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-10-28 SU SU884356752A patent/SU1591813A3/ru active
- 1988-10-28 JP JP63271064A patent/JP2588598B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0009425B1 (en) | Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0288973B1 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
| JPS6324997B2 (da) | ||
| JPH054983A (ja) | イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤 | |
| DK168384B1 (da) | Enolethere af 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl-2H)-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxylsyreamid-1,1-dioxid, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse samt anvendelse af disse forbindelser i et lægemiddel | |
| DE69904818T2 (de) | Thienodipyridinderivate, ihre herstellung und verwendung | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| RU2138501C1 (ru) | Имидазопиридиназолидиноны, их соли и лекарственное средство | |
| US4678785A (en) | Thiadiazine compounds | |
| KR101255868B1 (ko) | 시클로헵타[ｂ]피리딘-3-카르보닐구아니딘 유도체 및그것을 함유하는 의약품 | |
| US4189480A (en) | Isoquinoline derivatives | |
| KR0154283B1 (ko) | 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체 | |
| US4256753A (en) | 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives | |
| DE3887626T2 (de) | 2-Oxa-isocephem-Verbindungen, diese enthaltende Zusammensetzungen und Verfahren zu deren Herstellung. | |
| EP0119541A1 (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| NO148490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av medisinsk virksomme 1,2-tiazino(5,6-b)indoler | |
| EP1272490B1 (en) | Sodium salt of an azo derivative of 5-aminosalicylic acid | |
| KR830000336B1 (ko) | 나프티리딘 유도체의 제조방법 | |
| IE42879B1 (en) | Triazolocycloalkathiadiazine derivatives | |
| KR0154281B1 (ko) | 접합고리 피리딘을 함유한 벤즈이미다졸 유도체 | |
| NO793146L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-substituerte-1h-fenanthro(9,10-d)imidazoler | |
| NO140667B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nitroimidazolderivater | |
| JPH02275870A (ja) | １，４―チアジン誘導体 | |
| DE2459955A1 (de) | Neue vinylderivate mit antibakterieller aktivitaet sowie verfahren zu deren herstellung | |
| SI8811992A (sl) | Postopek za pripravo enoletrov 1,1-dioksida amida 6-klor-4-hidroksi-2-metil-n-(2-piridil)-2h*tieno-(2,3-e)-1.2-tiazin-3- karboksilne kisline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHB | Application shelved due to non-payment |