JPH02275870A - １，４―チアジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 童栗上至泗朋分！ 本発明は医薬として有用な新規１．４−チアジン誘導体
に関する。

従来の技術 １．４−チアジン誘導体の合成法は、ｔ（，５ｏｋｏ１
等。

Ｊ、八ｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、ヱ０，３５＋７
　（１９４８）、ＧＯ，５ｔｅｖｅｎｓ等、ｊ、＾ｍ、
ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、、　８０．　５１９８（１９５８）
　、Ｇ、Ｓ、５ｋｉｎｎｅｔ等、Ｊ、＾ｍ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｓｏｃ、　。

旦ユ、　　３７５６　（１９５９）　、Ｃ，Ｒ，Ｊｏｈ
ｎｓｏｎ等、」。

１１ｅｔｅｒｏ、Ｃｈｅｍ、、６．　２４７　（１９６
９）　、Ｇ、Ｖ、Ｒａ。

等、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　ｌ　９７２．　　ｌ　３
６、Ｍ、１ｌｏｊｏ等。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　１９７９　、　２７２、Ｍ、ｌ
１ｏｊｏ等、　　Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、＋５３＋　　２２０９　（１９８８）　、特
開昭６３−３０１８７６、特開昭６１−２２５１７４．
特開昭６１−１８７７６などに報告されているが、本発
明の１．４−チアジン誘導体は文献に報告されていない
新規化合物である。

一方、単環の１．４−チアジン誘導体の薬理作用につい
ては、特開昭６３−３０１８７６に抗エンドトキシン作
用が、特開昭６１−２２５１７４に強心作用が報告され
ており、特開昭６１−１８７７６に抗リウマチ作用が報
告されている。

発明が解決しようとする課題 本発明は、ホスホリパーゼＡ！＋　　リポキシゲナーゼ
およびシクロオキシゲナーゼ等の酵素阻害作用、過酸化
脂質産生抑制作用、抗ヒポキシア作用を有する新規１．
４−チアジン誘導体を提供するものである。

本発明は 式 ［式中、Ａが−Ｎ＝を示すときＢは置換されていてもよ
いピロリル基、置換されていてもよいアミ７基またはア
ルキルチオ基を示し、Ａが−ＮＲ″ （式中、Ｒ１は水素または置換されていてもよい脂肪族
炭化水素基を示す）を示すときＢはオキソ。

チオキソ、置換されていてもよいヒドラジノ基。

置換されていてもよいイミノ基またはアルキリデン基を
示し、Ｒ１は水素、アルコキシ基、アシルオキシ基、ア
ルキルチオ基、置換されていてもよいアミ７基、置換さ
れていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていて
もよい芳香族異項環基を示し、Ｙは置換されていてもよ
くまたへテロ原子を有していてもよい二価の炭化水素鎖
を示し、破線はいずれか一方の結合が二重結合であるこ
とを示す］で表わされる化合物またはその塩に関する。

上記−軟式（１）に関し、Ｒ１で示される置換されてい
てもよいアミン基としては、例えば無置換のアミ７基、
炭素数１〜８程度のアルキル基（例、メチル、エチル、
プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ペンチ
ル、ｉ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなど
）、炭素数２〜８程度のアルケニル基（例、ビニール、
アリル（ａｌｌｙｌ）１−７”ロペニル、ｉ−プロペニ
ル、２−ブテニル、１．３−ブタジェニル、２−ペンテ
ニル、１−へキセニル、１−へブテニル、１−オクテニ
ルなど）、炭素数７〜１０程度の置換されていてもよい
アラルキル基（例、ハロゲン、ニトロ、アミ／、Ｃ，−
、アルキル＋Ｃ１−４アルコキシ基などでベンゼン環上
が置換されていてもよいベンジル、フェネチル、フェニ
ルプロピル、フェニルブチル基など）、置換されていて
もよいアリール基（例、ハロゲン、ニトロ、アミノ＋Ｃ
ｌ−４アルキル＋Ｃｌ−４アルコキシ＋Ｃ２−６アルコ
キシカルボニル、ヒドロキシなどの置換基を１つまたは
２つ有していてもよいフェニル基）、炭素数２〜７程度
のカルボン酸由来のアシル基（例、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、ｉ−ブチリル、ヘキサノイル１　置換
されていてもよいベンゾイル、トリフルオロアセチルな
ど）、アミノ基＋Ｃｌ−４アルキルカルバモイル＋Ｃｌ
−４フルキルチオカルバモイルなどの置換基を１つまた
は２つ有している１級または２級アミ７基、炭素数１〜
３程度のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピルな
ど）または炭素数２〜４程度のアルカノイル基（例、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、ｉ−ブチリルなど）
で置換されていてもよいヒドラジノ基、置換されていて
もよい脂環式アミン基（例、ピペリジノ、ピペラジニル
１１七ルホリノ、Ｎ−フェニルピペラジノ。

アゼチジニル、プロピオニルなど）などが挙げられる。

Ｒ１で示されるアルコキシ基としては、例えば炭素数１
〜４程度のもの（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、アリルオ
キシなど）が挙げられる。

Ｒ１で示されるアルキルチオ基としては、例えば炭素数
１〜３程度のものく例、メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、イソプロピルチオなど）が挙げられる。

Ｒ１で示されるアシルオキシ基のアシルとしては、例え
ば炭素数２〜７程度のカルボン酸由来のアンルが挙げら
れ、Ｒ１で示されるアシルオキシ基としては、例えばア
セチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、
ｉ−ブチリルオキシ。

ヘキサノイルオキシ、置換されていてもよいベンゾイル
オキシ、トリフルオロアセチルオキシなどが挙げられる
。

Ｒ１で示される置換されていてもよい芳香族炭化水素基
としては、例えばオルト、メタ、パラ位に１〜２コのヒ
ドロキシ＋Ｃ２−５アルコキシカルボニル＋Ｃｌ−４ア
ルコキシ＋Ｃｌ−４アルキル、ニトロ、アミノ＋Ｃｌ−
４アルキルアミノ、ジＣ６−４アルキルアミノ、ハロゲ
ンなどの置換基を有していてもよいフェニルなどが挙げ
られる。

Ｒ１で示される置換されていてもよい芳香族異項環とし
ては、例えば１〜２コのヒドロキシ、メチル、メトキシ
、アミノ、ジメチルアミ／、ハロゲンなどの置換基を有
していてもよい１〜２個のへテロ原子を含有する５〜８
員環の芳香族異項環（例、７１Ｊル、チエニル、ピロリ
ニルなど）などが挙げられる。

Ｒ１としては、水素、炭素数１〜３程度のアルキルで置
換された１級または２級アミン基、炭素１１〜３程度の
アルコキシ基およびオルト、メタ。

パラ位に１〜２コのハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１４アル
コキシなどの置換基を有するフェニルまたはベンゾイル
オキシが好ましく、さらに水素、メチルアミ／、メトキ
シおよびオルト、メタ、パラ位に１〜２コのヒドロキシ
またはハロゲンを有するフェニルまたはベンゾイルオキ
シが好ましく、とりわけ水素が好ましい。

上記−軟式（１）に関し、Ｂで示される置換されていて
もよいアミ７基としては上記したＲ１で示される置換さ
れていてもよいアミノ基と同様のものが挙げられるが、
なかでも無置換のアミ７基または１級のアミ７基（−Ｎ
ＨＲ６）が好ましく、１級のアミノ基の置換基Ｒ５とし
ては、例えば炭素数１〜４程度の低級アルキル（例、メ
チル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−
ブチルなど）、　炭素数２〜４程度のアルカノイル（例
、アセチル、プロピオニル、ブチリル、トリフルオロア
セチルなど）、置換されていてもよいベンゾイル、置換
されていてもよい芳香族炭化水素基（例、オルト、メタ
、パラ位に１〜２コのハロゲン。

ニトロ、アミン＋Ｃｌ−４アルキル＋Ｃｌ−４アルコキ
シ＋Ｃ２−５アルフキジカルボニル、ヒドロキシなどの
置換基を有していてもよいフェニルなど）などが挙げら
れる。

Ｂで示される置換されていてもよいヒドラジノ基として
は、例えば式＝　Ｎ　−Ｎ　ＨＲ＠で表される基が挙げ
られ、Ｒ６としては炭素数２〜４程度のアルカノイル基
（例、アセチル、プロピオニル。

ブチリル、トリフルオロアセチルなど）、炭素数２〜５
程度のアルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニルなど）、炭素数１〜４程度のアル
キルで置換されていてもよいチオカルバモイル（例、メ
チルチオカルバモイル。

エチルチオカルバモイルなど）などが挙げられる。

Ｂで示される置換されていてもよいアルキする基が挙げ
られ、Ｒ７とＲ８は同一または相異なっていてもよ（、
Ｒ？、Ｒ８としては例えばシアン。

カルバモイル、炭素数２〜５程度のアルフキジカルボニ
ル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど
）、置換されていてもよい芳香族炭化水素基（例、フェ
ニル、ｐ−クロロフェニルなど）などが挙げられる。

Ｂで示される置換されていてもよいピロリル基としては
、例えば上記したＲ１で示される置換されていてもよい
芳香族炭化水素基の置換基と同様の基で置換されていて
もよい２−ピロリルまたは３−ピロリルなどが挙げられ
る。

Ｂで示されるアルキルチオ基としては、例えば炭素数１
〜４程度のアルキルチオ基（例、メチルチオなど）など
が挙げられる。

Ｂで示される置換されていてもよいイミノ基としては、
例えば式−Ｎ　　Ｒ１５で表される基が挙げられ、上記
式中ＲＲ５としては例えば水素、置換されていてもよい
芳香族炭化水素基（例、オルト。

メタ、パラ位にハロゲン、ニトロ、アミノ、Ｃ１４アル
キル、Ｃｌ−４アルコキシ、Ｃｔ−ｓアルコキシカルボ
ニル、ヒドロキシなどの置換基を１つまたは２つ有して
いてもよいフェニル）などが挙げられる。

Ｂとしてはオキソ、チオキソ、アルキルチオおよび置換
されていてもよいアミン基が好ましく、なかでもオキソ
およびパラ位にノ１０ゲン、Ｃｌ−４アルキル、Ｃｌ−
４アルコキシなどの置換基を有するフェニルで置換され
たアミン基が好ましい。

上記−軟式（１）に関し、Ｒ″で示される置換されてい
てもよい脂肪族炭化水素基としては、ヒドロキシ、ハロ
ゲ石　シア／、Ｃｔ−ｓアルコキシカルボニル（例、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、置換さ
れていてもよい芳香族炭化水素基（例、オルト、メタ、
パラ位に／％ロゲン。

ニトロ、アミノ、Ｃｌ−４フルキル＋Ｃｌ−４アルコキ
シ＋Ｃ！−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシなどの
置換基を１つまたは２つ有していてもよいフェニル）な
どで置換されていてもよい炭素数１〜４程度のアルキル
基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）など
が挙げられる。

Ａとしては−Ｎ−および−ＮＨ−が好ましい。

上記−軟式（１）に関し、Ｙで示される置換されていて
もよ（またへテロ原子を有していてもよい二価の炭化水
素鎖の炭化水素鎖としては、炭素数が３〜５程度の直鎖
状のもの例えばＣ８，、アルキレン（例、トリメチレン
、テトラメチレン、ペンタメチレンなど）、　Ｃ３−、
アルケニレン（例、プロペニレン、ブテニレンなど）な
どが挙げられる。

該炭化水素鎖は、その中の１つの炭素原子がＯ−−Ｓ−
または−Ｎ−［式中、ＲＩｌ＋はし・ Ｃ１−ａアルキルまたはＣｌ−、アルカノイルを示す］
と置換されていてもよく、炭素原子が−０−−Ｓ−また
は−Ｎ−で置換された例としては、Ｙが−３−ＣＩ’−
（、−ＣＨ！−、−Ｎ−ＣＨ！−ＣＨ。

ｃ −Ｏ−ＣＨ，−ＣＨ，−であるものなどが挙げられる。

また、上記炭化水素鎖は置換基を有していてもよ（、置
換基としては例えばアミノ、ニトロ、ヒドロキシ＋Ｃｌ
−４アルフキシなどで置換されていてもよい脂肪族炭化
水素基（例、メチル、エチル。

プロピルなどのＣ１−４アルキル、インプロピリデン、
　５ｅｃ−ブチリデンなどのＣ３−ｓアルキリデンなど
）などが挙げられる。さらに、該置換基が隣接している
場合は、置換基同志が結合して、Ｙで示される炭化水素
鎖のエチレン部分とともに置換されていてもよい芳香族
炭化水素基（例、オルト。

メタ、パラ位に１〜２コのアミノ、ニトロ、ヒドロキシ
＋Ｃｌ−４アルコキシ＋Ｃｌ−４フルキルなどの置換基
を有していてもよいフェニルなど）を形成していてもよ
い。

Ｙとしては置換されていてもよくまた炭素原子の１つが
ヘテロ原子と置換されていてもよい炭素数４（ヘテロ原
子も炭素として数える）の二価の炭化水素鎖が好ましく
、さらに置換されていてもよい炭素数４の二価の炭化水
素鎖が好ましく、とりしい。

上記−軟式（１）で表される化合物［化合物（１）］の
なかでも、八が−Ｎ＝を示すときＢはｉ＜う位にハロゲ
ンＩｃｌ−４アルキル＋Ｃｌ−４アルコキシなどの置換
基を有するフェニルで置換された１級アミノ基を示し、
Ａが−ＮＨ−を示すときＢはオキソを示し、Ｒ１が水素
、炭素数１〜３程度のアルキルで置換された１級または
２級アミノ、炭素数１〜３程度のアルコキシまたはオル
ト、メタ、ノクラ位に１〜２フのハロゲン、ヒドロ牛シ
＋Ｃｌ−４アルコキシなどの置換基を有していてもよい
フェニルまたはベンゾイルオキシ（好ましくは水素）を
示示す化合物（ビ）がさらに好ましい。

なお、化合物（１）と互変異性がある異性体が存在する
場合、該異性体も本発明に包含される。

化合物（１）の塩としては、酸付加塩たとえば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機酸塩
、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸
塩、マレイン酸塩などの有機酸塩などの薬理学的に許容
されうる塩があげられる。

上記化合物（１）において、八が−Ｎ＝であるとき式中
の窒素原子は４級化していてもよく、こを示す］で示さ
れ、化合物（１）中、Ａとしての前記無機酸または有機
酸のアニオン（Ｗｅ）と塩を形成していてもよく、また
化合物（１′）の塩は、塩基（例、ｔ−ブトキシカリウ
ム、ソジウムハイドライドなど）で処理することにより
、以下に示す反応式に従って化合物（１”）に導くこと
ができる。

［式中、Ｗｅは前記無機酸または有機酸のアニオンを示
し、Ｒ１は置換されていてもよいピロリル基、置換され
ていてもよいアミ７基またはアルキルチオ基を示し、そ
の他の各記号は前記と同意義を示す］上記した化合物（
１’）＋化合物（ビ）の塩および化合物（１”）は化合
物（１）より容易に導くことができ、これらの化合物も
本発明に包含される。

製造法 上記−軟式（１）の化合物はたとえば以下に示すような
方法によって製造することができる。

プロセス（ａ） コ ［式中、Ｙは前記と同意義。Ｘはハロゲンを示す。

プロセス（ｅ） （ＸＶ） ）■ （ＩＶ） ［式中、Ｙは前記と同意義。コ フロセス（ｃ） ［式中、Ｒ”およびＹは前記と同意義。］プロセス（ｆ
） ［式中、Ｒ′およびＹは前記と同意義。］［式中、Ｒ倉
およびＹは前記と同意義。］プロセス（ｇ） （■ａ） （ＩＸ） （Ｘ） ［式中、Ａ、　　ＢおよびＹは前記と同意義。］プロセ
ス（ｈ） ［式中、Ｒ＋、Ｒ２およびＹは前記と同意義。］（■ｂ
） （■） （Ｘｌｌ） Ｍｅ　　（Ｘｆｆ） ［式中、ＢおよびＹは前記と同意義。］プロセス（ｉ） （■ａ）　　　　　　　　　　　　　　（■ｂ）［式中
、Ｙは前記と同意義。Ｒ＋４はアシル基を示す。コ 前記プロセス（ａ）は、塩基存在下化合物（ｎ）と化合
物（ＩＩＩ）を反応させて、化合物（ｒｌ／）を直接得
る方法である。

化合物（■）１モルに対して、塩基１モル、化合物（ｎ
）を１モルより過剰たとえば１．２〜１．５モル程度使
用して行なう。塩基としては、トリエチルアミン等のト
リアルキルアミンのような有機塩基および炭酸カリウム
、炭酸ナトリウムのような無機塩基等を用い、溶媒とし
ては、メタノール。

エタノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニ
トリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン。

ベンゼン、トルエン等の溶媒中で行なう。反応条件は、
化合物（ｎ）と適当な塩基、を溶媒に溶解させ、水冷下
〜室温で化合物（Ｉ［）を溶解させた同溶媒の溶液を３
０分〜１時間程度かけて滴下させ、その後溶媒の沸点ま
で上げて、２０〜３０時間程度。

８０°Ｃ−１２０℃程度の温度で加熱還流させるのが好
ましい。溶媒としてベンゼン、トルエンおよびキシレン
等を用いた時、反応中生成する水分を除去しながら行な
うのがより好ましい。

以上のようにして得られた反応生成物は、反応終了後、
反応液中に目的物（ＩＶ）が結晶として析出している時
はｔＦ取し、＋Ｆ液を濃縮乾固後、得られた反応物を通
常の精製方法すなわち、アルコール。

アセトン、エーテル等の溶媒から再結晶して容易に得る
ことが出来る。又場合によってはカラムクロマトグラフ
ィー等の通常の単離精製法によって結晶として容易に得
ることが出来る。プロセス（ａ）において、化合物（ｎ
）の反応性および反応生成物（ＩＶ）の安定性等によっ
ては塩基を存在させることなく反応を完了させることが
出来る。その時の反応条件としては、前述したとほぼ同
じ条件を用いて行うことが好ましい。又目的化合物の単
離精製も同様にして行うことが好ましい。

プロセス（ｂ）はプロセス（ａ）で生成する反応中間体
（ＸＶ）かう化合物（ＩＶ）を酸性条件下脱水閉環の反
応で得るものである。化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ
）から容易に得られる化合物（ＸＶ）を適当な溶媒に溶
解させ、触媒量の酸存在下生成する水分を除去しながら
加熱還流させて行なう。溶媒としては、ベンゼン、トル
エンおよびキシレン等の水と混ざらない溶媒を用いるの
が好ましい。しかし、それ単独で化合物（ＸＶ）が不溶
の場合は、ジメチルアセトアミドおよびジメチルホルム
アミド等を前記溶媒の１１５〜ｌ／１０程度加えて溶液
として行なうのが好ましい。加える酸としては、硫酸等
の鉱酸およびｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を触媒
量程度用いるのが好ましい。反応条件は、反応温度ｌＯ
Ｏ〜１２０°Ｃ程度、反応時間１０〜５０時間程度で加
熱還流するのが好ましい。反応中生成する水分は水分分
離器で分離しながら行なうのが好ましく、反応の終結を
分離した水分量で知ることが出来る。得られた化合物（
［Ｖ）はプロセス（ａ）で示したと同様な方法によって
、結晶として容易に得ることが出来る。

プロセス（ｃ）は化合物（Ｖ）をｍ−クロロ過安息香酸
と反応させて２−ｏ−ベンゾエート（Ｖｌ）を得るもの
である。化合物（ＶＮモルに対して、ｍ−クロロ過安息
香酸を１モルより過剰たとえば１．１〜１．３モル程度
使用して行なう。化合物（Ｖ）を適当な溶媒に溶解させ
、水冷下から室温程度の反応温度下、同じ溶媒に溶解さ
せたｍ−クロロ過安息香酸溶液を少量ずつ加える。その
後２０〜３０°Ｃ程度で、１〜５時間程度反応させるの
が好ましい。この時用いる反応溶媒としては、クロロホ
ルム、塩化メチレン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素系を用いるのが好ましい。

以上の様にして得られた反応生成物は、溶媒を留去した
後、得られる粗生成物を適当な溶媒から再結晶で得るこ
とが出来る。又カラムクロマトグラフィーによっても容
易に化合物（Ｖｌ）を精製単離することが出来る。

プロセス（ｄ）は化合物（Ｖ［）を種々の求核剤と反応
させて２−置換体（■）を得るものである。

化合物（Ｖｌ）の１モルに対して、求核剤を２〜５モル
程度使用して行なう。反応は通常用いられる有機溶媒、
たとえばクロロホルム、塩化メチレン。

ジクロロエタン、アセトン、メチルエチルケトン等を用
いて行なうのが好ましいが、化合物（Ｖｌ）および求核
剤の溶解性を改善するためメタノールやエタノールを適
当量加えて混合溶媒として反応を行なう場合もある。反
応条件は用いる求核剤によって異なるが、通常脂肪族１
級アミン（メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミ
ン、ブチルアミン、ベンジルアミンなど）、脂肪族２級
アミン（ジメチルアミン、ジエチルアミンなど）、脂環
式アミン（ピペリジン、モルホリン、ピペラジンなど）
。

芳香族アミン類（アニリン、置換アニリンなど）。

ヒドラジン類（ヒドラジン、メチルヒドラジンなど）、
　脂肪族アルコール（メタノール、エタノール）メルカ
プタン（メチルメルカプタン、フェニルメルカプタンな
ど）などの求核剤を用いる時は、反応温度１０〜３０°
Ｃ程度で、反応時間１〜３０時間程度で行なうのが好ま
しい。また、反応を促進するために求核剤を塩として用
いて行なう場合（ＣＨ３Ｓ　Ｎ　ａおよびＰｈ５Ｎａな
ど）もある。

また、反応時間、収率等を改善するため、加熱還流して
反応を行なうと、短時間で収率良く化合物く■）を得る
場合もある。

以上の様にして得られた反応生成物は、溶媒を留去した
後、得られる粗生成物を適当な溶媒から再結晶すること
により容易に得ることが出来る。

又カラムクロマトグラフィー等の分離手段を用イても容
易に化合物（■）を得ることが出来る。

また、アミン置換体等の結晶化の時、塩酸塩や蓚酸塩と
して単離することも出来る。

プロセス（ｅ）は化合物（ＩＶ）をアルキル化剤と反応
させて、４−アルキル体（Ｖ）を得るものである。

化合物（ｆＶ）の１モルに対して、アルキル化剤を１〜
５モル程度使用して行なう。反応はアセトン。

アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等を用いて、適
当な塩基（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエ
チルアミンなど）の存在下行ナラのが好ましい。アルキ
ル化剤としては、ハロゲン化アルキルやハロゲン化アラ
ルキルを用い、反応条件として、室温から１５０°Ｃで
１０〜４０時間程度反応させるのが好ましい。

以上の様にして得られた反応生成物は、溶媒を留去した
復温られる粗生成物を適当な溶媒から再結晶することに
より、又カラムクロマトグラフィー等の分離手段によっ
ても容易に得ることが出来る。

プロセス（ｆ）は化合物（Ｖ）を硫化剤との反応で３−
チオケトン体（■）を得るものである。

硫化剤としては三硫化リンおよびローソン試薬等を使用
することができ、化合物（Ｖ）の１モルに対して０．５
〜１．０モル程度使用して行なう。

反応溶媒として通常硫化反応に用いられる溶媒。

すなわちベンゼン、トルエン、キンレン　ジオキサン、
ピリジン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（１−
ＩＭＰＴ）等を使用するのが好ましく、トルエン等の溶
媒中ローソン試薬を用いて行なうのがより好ましい。反
応条件は用いる硫化剤等によって異なるが、反応温度５
０〜１５０°Ｃ程度、反応時間１５分〜４０時間程度で
行なうのが好ましい。

反応は化合物（Ｖ）を適当な溶媒に溶解させ、硫化剤を
加えて加熱反応させた後、反応液を濃縮し得られた残さ
を通常の精製方法、溶媒抽出、再結晶、カラムクロマト
グラフィー等の方法で容易に化合物（■）を得ることが
出来る。

プロセス（ｇ）はプロセス（ｆ）によって得た化合物（
■ａ）をメチル化して化合物（ＩＸ）を得た後、化合物
（ＩＫ）を適当な反応促進剤を用いて種々の求核試薬た
とえばアミン類（アンモニア、メチルアミン。

置換されていてもよいベンジルアミン、置換されていで
もよいアニリン誘導体など）、ヒドラジン類、活性メチ
レン化合物（マロンニトリル、シアノアセトアミド、置
換されていてもよいフェニルアセトニトリルなど）と置
換反応させて化合物（Ｘ）を得るものである。

化合物（■ａ）のメチル化反応は適当な塩基（例、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなど）存在下、化合物（■ａ
Ｎモルに対して１〜５モルのよう化メチルを通常アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン、メチルエ
チルケトン等の溶媒中、室温下５〜３０時間程度反応さ
せることにより化合物（ＩＸ）を得るものである。

化合物（ＩＸ）は通常の単離精製方法、たとえば溶媒抽
出、再結晶およびカラムクロマトグラフィー等によって
容易に得ることが出来る。

化合物（ＩＸ）から化合物（Ｘ）を得る反応においては
、その時用いる求核剤により反応溶媒１反応促進剤又は
塩基１反応時間および反応温度などが異なることがある
。

求核剤としてアミン類およびヒドラジン類などを用いる
場合は、化合物（ＩＸ）１モルに対して求核剤２〜１０
モル程度を用い、反応溶媒としてジオキサン、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類。

メタノール、エタノールなどのアルコール類などを用い
るのがよい。また、反応促進剤としては、それぞれの求
核剤に対応する鉱酸の塩（例、ＨＣ１塩ＨＢｒ塩等）、
トリエチルアミン塩酸塩、よう素およびトリメチルシリ
ルクロリドなどを化合物（ＩＸ）１モルに対して触媒量
〜５モル程度共存させるのがよい。反応条件は化合物（
ＩＸ）、反応促進剤の組合せによりかなり異なるが、反
応温度室１晶〜１００’ｃ程度、１時間〜３日程度で行
なう。

求核剤として、活性メチレン化合物を用いる場合は化合
物（ＩＸ）１モルに対して求核剤１〜３モル程度用い、
反応溶媒としてジメチルホルムアミド。

ジメチルアセトアミドなどを用い、場合によりそれらの
溶媒とエーテル類（エチルエーテル、イソプロピルエー
テルなど）の混合溶媒で行なうのがよい。またこの時用
いる塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブ
トキシドなどを化合物（ＩＸＨモルに対して２〜５モル
程度用いるのカヨい。反応温度は室温〜８０’Ｃ程度で
、反応時間８〜２４時間程時間待なうのがよい。

化合物（Ｘ）の単離精製は、反応液を濃縮乾固し残さを
水および酸と処理した後、通常の精製方法すなわち溶媒
抽出、再結晶およびカラムクロマトグラフィー等を用い
ることによって容易に化合物（Ｘ）を得ることが出来る
。又目的化合物（Ｘ）が反応液中塩として生成している
時はそのまま単離するのが好ましく、またいかなる単離
方法によっても化合物（Ｘ）をハロゲン化水素酸塩また
は蓚酸塩等の塩として得ることが出来る。

プロセス（ｈ）はプロセス（ｒ）によって得た化合物（
■ｂ）をプロセス（ｇ）と同様にメチル化して化合物（
■）とした後、塩基と処理して化合物（Ｘｌｌｌ）とす
る。さらにプロセス（ｇ）で述べたと同様な方法によっ
て、化合物（ＸＩ）を求核剤と反応させて目的化合物（
Ｘ　ｌ’Ｖ）を得るものである。

化合物（■ｂ）のメチル化は、塩基（例、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなど）存在下、化合物（■ｂ）１モル
に対して１〜５モル程度のよう化メチルをアセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、アセ１ヘン等の溶媒中、室
温程度で５〜３０時間程度反応させることにより化合物
（■）を得るものである。

次に、ここで得られた化合物（Ｘｌ［）をエチルエーテ
ルやテトラヒドロフラン等の溶媒中、塩基（たとえば、
カリウムｔ−ブトキシドなと）と室温程度で、１〜３時
間程度反応させることによって、容易に化合物（ＸＩ）
が得られる。この様にして得た化合物（ＸＩ［Ｉ）の置
換反応においては、求核剤（例、アニリン銹導体、置換
ヒドラジンなど）を化合物（Ｘｌｌｌ）］モルに対して
等１用い、反応溶媒としてジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、エタノール、メタノール、アセトニトリル等を用
い、反応温度１０〜３０’Ｃ程度、０．５〜２４時間程
度で行なうのが好ましい。反応生成物（Ｘ　ＩＶ）は通
常の単離精製方法たとえば溶媒抽出、再結晶およびカラ
ムクロマトグラフィー等によって容いに得ることが出来
る。

プロセス（１）はプロセス（ｄ）で得られる化合物（■
ａ）をアシル化することによって化合物（■ｂ）を得る
ものである。

アシル化剤（例、脂肪酸無水物、酸）＼ロゲン化物など
）を化合物（■ａＮモルに対して１〜３モル程度用い、
ピリジンやトリエチルアミン存在下、溶媒としてはピリ
ジン、クロロホルム、塩化メチレンなどを用いて行なう
。反応条件は、室温から５０°Ｃ程度で１０〜３０時間
程度反応させるのが好ましい。

化合物（■ｂ）の単離精製は反応液を濃縮乾固し、残さ
を通常の精製方法すなわち溶媒抽出、再結晶およびカラ
ムクロマトグラフィー等を用いることによって容易に化
合物（■ｂ）を得ることが出来る。

以上述べてきたプロセス（ａ）からプロセス（ｂ）の中
、原料化合物（ＩＩ）はＶ、　１．　Ｆｏｒｇｏ等、　
Ｐｈａｒｍ、　Ａｃｔａ。

１１ｅｌｖ、、　４５．　２０７　（１９７０）、　Ｗ
、Ｄ、Ｌａｎｇｌｅｙ、　Ｏｒｇ。

５ｙｎｔｈ、、Ｃｏ１１．Ｖｏｌ、　　Ｔ　　、　　　
１　２　７　　（１９４１）、　　＾、胃、Ｗｉｌｄｓ
等、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、６８．　８６（
＋９４６）等に記載の方法またはそれに準する方法すな
わちプロセス（ｊ）で示される方法で容易に合成される
。

プロセス（ｊ） （■） １式中、ＸおよびＹは前記と同意義。］また化合物（Ｉ
ＩＩ）は１１．３ｏｋｏ１等、　　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、。

７０、　３５　］　７　（１９４ｇ）等に記載の方法ま
たはそれに準じて合成することができる。

作」 本発明の新規１，４−チアジン誘導体（＋）およびその
塩は、酵素ホスホリパーゼＡ７．リポキシゲナーゼおよ
びシクロオキシゲナーゼを抑制すると共に、過酸化脂質
産生を抑制する。

ホス＊　ＩＪ　ハーセＡ、は燐脂質からアラキドン酸Ｆ
ｌｕし、そのアラキドン酸はエイフサノイドカスケード
によってプロスタグランジンおよびロイコトリエンに変
換される。すなわち、ホスホリパーゼＡ、、リポキシゲ
ナーゼおよびシクロオキシゲナーゼは５−ＨＥＴＥ、Ｌ
ＴＢ、、ＰＧＥ、。

ＴＸＡ、等の種々の生物学的作用を有し、疾患状態にお
いて重要であるメデイエータ−を産生ずる。

これらの酵素を２つ以上阻害する本発明の化合物はこれ
らメデイエータ−が関与していると言われる疾患、たと
えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎。

慢性関節リウマチ、通風、乾せん、薬剤アレルギしん麻
診、皮膚炎、その他種々の自己免疫疾患、成人呼吸障害
症候群、クローン病、内毒素ンヨソクおよび心筋障害に
より引き起こされた虚血などのヒトまたは他の哺乳動物
の疾患治療に適用される。また、生体にとって不可欠な
酸素から生じる活性酸素種の細胞毒や組織障害は老化、
動脈硬化、虚血性心疾患、脳血管障害、糖尿病、消化器
疾患と深くかかわり、過酸化脂質抑制作用を有する本発
明の化合物によるそれら活性酸素種の消去作用は上記疾
患の治療に適用することが出来る。

本発明の化合物は上記した酵素阻害作用および過酸化脂
質抑制作用を併有することにより、より効果的に上記疾
患に適用することが出来るものと考えられる。

また化合物（［）は低毒性であり、化合物（１）をかか
る医薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理
学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末
、顆粒１錠剤、カプセル剤、注射剤、坐剤、軟こう剤な
どの剤型で経口的または非経口的に安全に投与すること
ができる。投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方
決などによっても異なるが、たとえば成人の慢性関節；
ウマチや肝障害患者に対して経口投与する場合、通常薬
効成分［化合物（１）］１１回とＬ　テ０　、１　ｍｇ
／ｋｇ〜３０　ｍｇ／ｋｇ体重程度、好ましくは０．５
ｍｇ／ｋｇ〜１０　ｍｇ／ｋｇ体重程度を１日１回〜３
回程度投与するのが好都合である。

Ｘ穐創 以下に実施例、製剤例、実験例を挙げてさらに具体的に
説明するが本発明はこれらに限定されるものでないこと
は言うまでもない。

以下に本明細書において用いる略号を説明する。

Ａｃ　　　・アセチル Ｍｅ　　：メチル Ｅ【　　：エチル Ｐｒ　　　：プロピル Ｂｕ　　、ブチル Ｐｈ　　：フェニル ＨＥＴＥ　：七ドロ牛シエイコサテトラエノイ・ｌクア
シノド ＬＴ　　：ロイコトリエン ＰＧ　　ニブロスタグランジン ＴＸ　　　：）ロンホキサン ＨＨＴ　　：１２−ヒドロキシへブタデカトリエノイッ
クアシノド ｍ　　　：多重線 ｑ　　　：四重線 ｔ　　　：三重線 ｄ　　　：二重線 Ｓ　　　　ニー重線 ｂｒｓ　　　：幅広−重線 ＮＭＲスペクトルはＣＤＣＱａまたはｄ、−ＤＭＳＯ中
、ＴＭＳを内部標準として用いて測定した。

またケミカルシフトはｐｐｍ単位で示した。

実施例Ｉ ９、ｔｏ−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］［ｌ
、４コチアジン−３（４Ｈ）−オンチオグリコール酸ア
ミド（３１，０ｇ）およびトリエチルアミン（３４，３
ｇ）をメチルエチルケトン（４００−Ｉ＋）に懸濁させ
、室温で撹拌しながら、２−ブロモ−１−テトラロン（
７６ｇ）のメチルエチルケトン（６００−ｇ）溶液を水
冷下撹拌しながら滴下した。滴下後、１時間加熱還流さ
せた。冷却後不溶物をｔｐ去し＋Ｆ液を濃縮乾固して得
られる残さをエチルエーテルで洗浄して白色粉末を得た
。

これをジメチルアセトアミド（１００−ｃ）およびトル
エン（７００−ａ）に溶解させ、触媒■のｐ−トルエン
スルホン酸を加え、４８時間加熱還流した。

反応液を濃縮乾固して得られた残さを酢酸エチルに溶解
させ、水洗、乾燥、濃縮して褐色粗結晶を得た。得られ
た粗結晶を酢酸エチル／エタノールより再結晶して無色
針状晶（１３，７ｇ、５０％）を得た。

融点　１４４−１４５℃ 元素分析値　Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ３としてＣ（％）　　Ｈ
（％）　　　Ｎ（％） 計算値：　　６６．３３　；　　５．１０・　６．４５
実測値：　　６６．３１　、　５．０８　：　　６．４
＋Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：　２．３５（
２＋１．　ｔ）、　２．７６（２＋１．　Ｌ）、　３．
３５（２１１，ｓ）、　７．１５−７．４０（４１１，
ｌ１１）、　１０．００（＋！Ｉ、　ｂｒ　ｓ）実施例
１と同様にして下記の化合物を合成した。

表１ （以　下　余　白） 実施例７ ６−アセチル−３−（ｍ−クロルベンゾイルオキシ）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４
−ｂｌ　　［１，４］チアジン−２（ＩＨ）−オン ６−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−
ピリド［３，４−ｂコ　［１，４］チアジン−２（ＩＨ
）−オン（５，０ｇ）のジメチルホルムアミド懸濁液（
５０−ａ）にｍ−クロル過安息香酸（４，８ｇ）のクロ
ロホルム溶［（５０−）を室温上滴下した。滴下後さら
に３時間室温にて撹拌した。反応液を減圧乾固して得ら
れた残さを塩化メチレン（２００−１１）で抽出し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥、ａ縮して赤
色不定形品（５，４ｇ）を得た。シリカゲルカラムクロ
マトで精製し、無色不定形品（２，４ｇ、２８％〉を得
た。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ２ａ）δ：　２．１１．
２．１６（３Ｈ，ｓ）、　２．４０２、６０（２Ｈ，ｍ
）、　３．５０−４．４５（４Ｈ，耐、　６．４４（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　７．３５７、６５（２１１，ｍ）、　７．
８５Ｊ、　１Ｇ（２Ｈ，Ｉ）、　９．３５．９．６２（
１１゜ｂｒ　ｓ） 実施例８ ２−（ｍ−クロロベンゾイルオキシ）−２８，９Ｈ−イ
ンデノ　［２，１−ｂｌ　　［１，４］　チアジン−３
（４Ｈ）−オン 実施例７と同様にして、２−Ｏ−ベンゾエートを粉末と
して得た。

実施例９ ２−メチルアミノ−９，１０−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト
［２，１−ｂｌ　　［１，４］、チアジン−３（４Ｈ）
−オン ２−（ｐ−クロロベンゾイルオキシ）−９，１０−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ナフト　［２，１−ｂｌ　　［１，４］−
チアジン−３（４Ｈ）−オン（２，５ｇ）を塩化メチレ
ン（５０ｄ）に溶解させ、メチルアミンのメタノール溶
液（５ｄ）を加えて１時間室温下撹拌放置した。反応液
を飽和炭酸水素ナトリウム水（１００−）で洗浄、乾燥
後濃縮乾固して得られる残さを酢酸エチルで再結晶する
と淡掲色板状品（０゜７５ｇ、　　４５％）が得られた
。

融点　１９０−１９２℃ 元素分析値　Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　、ＯＳとしてＣ（％）　
　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）計算値：　　６３．３９　
；　　５．７３　；　　１１．３７実測値：　　６３，
５８　；　　５．７６　；　　１１．１０ＨＮ　Ｍ　Ｒ
（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ：　２．４ｇ（３１，ｓ）、　２
．３０−２．５０（２１１，ｍ）、　２．７０−２．９
５（２Ｈ，ｍ）、　４．１７（ＩＩＩ、　ｓ）、　７．
１０−７．４０（４Ｉｔ、　ｍ）、　９．２８（ＩＩＩ
、　ｂｒ　ｓ）実施例９と同様にして、以下の化合物を
合成した。

表２ 実施例１４ ４−メチル−９，１０−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，
１−ｂｌ　　［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン ９．１０−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，１−ｂｌ［１
，４］チアジン−３−オン（２，０ｇ）をアセトニトリ
ル（１００−１１）に溶解させ、炭酸カリ＜　１　、９
ｒｇ）およびよう化メチル（５，２５ｇ）を加え、４０
時間加熱還流した。冷却後不溶物を除き、反応液を減圧
濃縮して得られる残さを塩化メチレンに溶解し、水洗、
乾燥、濃縮し褐色シラツブを得た。

含水エタノールから結晶化して淡褐色プリズム品（０，
８ｇ、３８％）を得た。

融点　１１８−１１９℃ 元素分析値　Ｃ，３Ｈ、、Ｎ　ＯＳとしてＣ（％）　　
Ｈ（％）　Ｎ（％） 計算値＋　　６７．５０　；　　５．６６　；　　６．
０６実測値：　　６７．６２　、　５．６７　、　５．
９０＋１イーＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１２３）　δ　：　　
２．４Ｇ（２８，ｔ）、２．７７（２０，ｔ）。

３、１９（３１１，ｓ）、　３．３２（２１１，ｓ）、
　６．９０−７．４０（４Ｈ，ｍ）実施例１５ ４−（ｐ−フルオロベンジル）−９，１０−ジヒドロ−
２Ｈ−ナツト［２，１−ｂコ　［１，４コチアジン−３
（４１−１）−オン 実施例１４と同様に合成した。

融点　１２５−１２６°Ｃ 元素分析値　Ｃ、、Ｈ、。ＦＮＯ３としてＣ（％）　　
　Ｈ（％’Ｉ　　Ｎ（％）計算値：　　７０．１３　：
　　４．９６　；　　４．３Ｑ実測値：　　７Ｇ、３３
　：　　５．０６　：　　４．１４’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ
（ＣＤＣＩ２３）δ：　２．３５（２１＋、　ｔ）、　
２．５３（２■、ｔ）。

３、３８（２Ｈ，ｓ）、　５．１（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、
　６．８０−７．３５（８１１，ｍ）実施例１６ ３．５，７．８−テトラヒドロチオピラ／　［３，４−
ｂｌ　　［１，４］チアジン−２（Ｉ　Ｈ）−チオン３
．５，７．８−テトラヒドロチオピラノ［３，４−ｂｌ
　　［１，４］チアジン−２（ＩＨ）−オン（５，０ｇ
）をトルエン（７０−ｅ）に懸濁させ、ローソン試薬（
５，４ｇ）を加えて１５分間加熱還流させた。

冷却後、不溶物を除き＋Ｆ液を減圧濃縮して得られる残
さをイソプロピルエーテル／酢酸エチルエステルから結
晶化してプリズム晶（４，１７ｇ、７７％）を得た。

融点　１６６−１６８℃ 元素分析値 Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％） 計算値：　　４１．３５　；　　４．４６　；　　６．
８９実測値＋　　４１．２２　；　　４．４３　；　　
６．８４’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ（１３）δ：　２
．５４（２＋１．　ｔ）、　２．８７（２＋１．　ｔ）
。

３、２５（２１１，ｓ）、　３．７６（２１１，ｓ）、
　８．９０（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）実施例１７ ９．１０−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［２，１−ｂｌ［１
，４］チアジン−３（４Ｈ）−チオン実施例１６と同様
にして合成した。

融点　１５０−１５ピＣ 実施例１８ ９．１０−ジヒドロ−３−メチルチオ−２Ｈナフト［２
，１−ｂｌ　　［１，４］チアジン９．１０−ジヒドロ
−２Ｈ−ナツト［２，１−ｂｌ［１，４］チアジン−３
（４Ｈ）−チオン（６，０ｇ）をアセトニトリル（２０
０−Ｉ＋）に溶解させ、よう化メチル（ｌ　１．３ｇ）
および炭酸カリウム（５，３ｇ）を加えて室温下１４時
間撹拌放置した。不溶物を消去し、１戸液を濃縮して得
られる残さを塩化メチレンに溶解し、水洗、乾燥後濃縮
すると淡褐色シラツブ（６，３ｇ、９９％）が得られた
。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＱｓ＞δ：　２．５８（３１
１，ｓ）、　２．４３（２＋１．　ｔ）。

２、８７（２１１，ｔ）、　３．２２（２Ｈ，ｓ）、　
７．０−７．８（４）１．　ｍ）実施例１９ ７．８−ジヒドロ−２−メチルチオ−３Ｈ−ビラ／　［
３，４−ｂコ　［ｌ、４コチアジン７．８−ジヒドロ−
３Ｈ−チオピラノ　［３，４−ｂｌ　　［１，４］チア
ジン−２（ＩＨ）−チオン（４゜１ｇ）をアセトニトリ
ル（８０ＭＬ）に溶解させ、よう化メチル（８，６ｇ）
および炭酸カリウム（４２ｇ）を加えて室温下２４時間
撹拌放置した。不溶物を消去し、ｒｐ液を減圧濃縮して
得られる残さを塩化メチレンに溶解し、水洗、乾燥後濃
縮すると淡褐色シラツブ（１，４ｇ、３２％）が得られ
た。

実施例２０ ９．１０−ジヒドロ−３−（ｐ−トルイジノ）−２１］
−ナツト［２，１−ｂｌ　　［１，４］チアジン・ｌ（
Ｉ塩 ９．１０−ジヒドロ−３−メチルチオ−２８−ナフト［
２，１−ｂｌ　　［１，４］チアジン（２，１ｇ）およ
びｐ−トルイジン（１，４ｇ）をジオキサン（３０−）
中、室温で撹拌しながらよう素（２，２ｇ）を少量ずつ
加えた。室温で２４時間撹拌放置し、析出した沈澱をＩ
Ｆ取した。得られた結晶を酢酸エチル／エタ／−ルから
再結晶してプリズム品（１，９ｇ、５２％）を得た。

融点　２０５−２０８°Ｃ 元素分析値　Ｃ、、Ｈ、、Ｎ　、Ｓ　−ＨＩとしてＣ（
％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　５２．５４　；　　４．４１　；　　６．
４５実測値：　　５２．７Ｑ　、　　４．４１　；　　
６．５６’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ：　
２．３７（３１１，ｓ）、　２．５０（２１１，ｔ）、
　２．７８（２１１，ｔ）、　４．００（２Ｈ，ｓ）、
　７．２７（４１１，ｄ）、　７．４３（４Ｂ。

Ｓ） 実施例２１ ９．１０−ジヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシ
アニリノ）−２１−１−ナフト［２，１−ｂｌ　　［１
，４コチアジン・Ｈ１塩 実施例２０と同様にして合成した。

融点　１３５−１３７°Ｃ 元素分析値　Ｃ、、ｔＨ、、Ｎ　、Ｏ、Ｓ　−ＨＩとし
てＣ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値＋　　５０．５８　；　　４．４４　；　　５．
３６実測値：　　５０Ｊ５　；　　４．４２　；　　５
．３３Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ２ｓ）δ：　２．５０
（２Ｈ，Ｌ）、　２．７９（２８，ｔ）。

３、９２（２１１，ｓ）、　６．１３（２Ｌ　ｓ）、　
７．０５（２１１，ｓ）、　７．２２（５１１，ｓ）製
剤例 本発明の化合物を慢性関節リウマチ、気管支喘息、アレ
ルギー疾患、動脈硬化および虚部性心疾患などの治療薬
として使用する場合、たとえば次の様な処方によって用
いることができる。

１、錠剤 （１）９．１０−ジヒドロ−３−（ｐ−トルイジノ）２
Ｈ−ナフト［２，１−ｂｌ　　［１，４］チアジン　　
　　　　　　　　　　　１０ｍｇ（２）ラクトース　　
　　　　　　　　　　３５ｍｇ（３）コーンスターチ　
　　　　　　　　１５０ｍｇ（４）微結晶セルロース　
　　　　　　　３Ｑｎ＋ｇ（５）ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　５ｍｇ３０ｍｇ （１）、　（２）、　（３）と（４）の２／３および（
５）の１／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）およ
び（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。

２、カプセル （１）９．ｔｏ−ジヒドロ−３−（３，４−メチレンジ
オキシアニリノ）−２８−ナフト［２゜１−ｂコ　［ｌ
、４コチアジン　　　ＬＯｍｇ（２）ラクトース　　　
　　　　　　　　１００ｍｇ（３）微結晶セルロース　
　　　　　　　７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　１０ｍｇ９０ｍｇ （１）、　（２）、　（３）および（４）の１／２を混
和した後、顆粒化する。この顆粒に残りの（４）を加え
て、全体をゼラチンカプセルに封入する。

３、軟膏（ａ） ０）９．１０−ジヒドロ−３−（ｐ−）ルイジノ）２Ｈ
−ナフト［２，１−ｂｌ　　［１，４］チアジン　　　
　　　　　　　　　１．２５ｇ（２）白色ワセリン　　
　　　　　　　９ｇ、　７５１００゜００ｇ （２）を加温し、これに（１）を加えて溶解する。撹拌
しながら徐々に冷却し軟膏とする。

実験例１　５−　ＨＥ　Ｔ　ＥおよびＬＴＢ、の生成抑
制作用 調整した被検液（最終濃度が１０ｇＭ、１μＭ。

０．１ＨＭからなる）にＲＢＬ−１細胞（ｒａｔｂａｓ
ｏｐｈｉｌｉｃ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｃｅｌｌｓ）　ｌ
　Ｑ　？個を含むＭＣＭ（ｆｆｌａｓｔ　ｃｅｌｌ　ｌ
１ｅｄｉｕ＋＋＋、０．９−）に懸濁し、３７℃で５分
間放置した。次にアラキドン酸（５０ｇｇ）とＡ−２３
１８７（カルシウムイオノホア）（ｌμｇ）を含むＭＣ
Ｍ（０，１−ａ）を加え、さらに３７°Ｃで５分間反応
させた。反応後、エタノール（４−）を加えてよく振り
まぜた後、室温で１０分間２０００　ｒｐｍで遠心分離
し、上澄液を減圧濃縮した。

残留物を６０％メタノール（０，５−１１）に溶解し、
この溶液（１００μＱ）をとり、高速液体クロマトグラ
フィーに付し、５−　ＨＥ　Ｔ　Ｅ　（５−ｈｙｄｒｏ
ｘｙ−ｅｉｃｏｓａ−ｔｅｔｒａｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ
）およびＬＴＢ、を定■した。５−ＨＥＴＥは２３７　
ｎｍおよびＬＴＢ、は２７０　ｎｍの吸収を紫外線吸収
モニターで測定した。。

実験結果は表−３に示すとおりである。

実験例２１２−ＨＥＴＥおよびＨＨＴの生成抑制作用 ３．２％クエン酸ナトリウム（全血９容に対し、クエン
酸ナトリウム溶液ｌ容）を用いて、ラット（Ｊｃｌ：Ｗ
ｉｓｔｅｒ、雄性、１２〜１５週令）を退会下に開腹し
、腹部大動脈より８−の血液を採取した。血液を室温に
て８００　ｒｐ＋ｓ、　　ｌ　０分間遠心分離し、多血
小板血漿（Ｐ　ＲＰ　：　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｒｉｃｈ
　ｐｌａｓｍａ）を採取し、残りの血液をさらに３００
０　ｒｐｍ、　１０分間遠心分離し、乏血小板血漿（Ｐ
　Ｐ　Ｐ　：　ｐｌａｔｅｌｅｔｐｏｏｒ　ｐｌａｓｍ
ａ）を得る。ＰＲＰ中の血小板数を計測し、ＰＰＰでＰ
ＲＰを希釈して血小板濃度が約１００万／μｅになるよ
うに調整した。このＰＲＰ（０，２５−１）にアラキド
ン酸（１２５μｇ）および被験化合物（最終濃度が１０
０μＭ、１０μＭ。

１ＭＭ、０．１μＭからなる）を加え、３７℃で１５分
間反応を行った。反応後エタノール（１，１−）を加え
よく振盪した後、２００　Ｏｒｐｍ、　１０分間遠心分
離し上澄液を分離した。この上澄液（１−）に水（１−
）を加えて高速液体クロマトグラフィーに付し、ＨＨＴ
および１２−ＨＥＴＥを定量した。１２−ＨＥＴＥ、Ｈ
ＨＴは２４０ｎｓの吸収を紫外線吸収モニターで測定し
、ＩＣ，。を算出した。

実験結果は表−３に示すとおりである。

実験例３　ホスホリパーゼＡ、阻害作用１Ｍ−グリシン
ナトリウム緩衝液（ｐＨ８，４゜５０μｇ）に２０ｍＭ
塩化カルシウム水溶液（０゜１−）、被検液（最終濃度
がｌＯＯμＭ、１０μＭ。

ｌμＭ、０．１ＭＭからなる。ｌＯμｆｆ＞、ホスホリ
パーゼＡ　ｔ（ｐｏｒｃｉｎｅ　ｐａｎｃｒｅａｓｅ、
　０　、６３μｇ蛋白量、０．２５−ａ）を加丸、３７
°Ｃで１０分間振盪した。シミリスチル　し−α−リン
酸コリン（０，１１ＩＩｇ）を含む０．１Ｍ−グリシン
ナトリウム緩衝液（ｐＨ８，４，０，２，１＋）を加え
、３７°ＣでＩＯ分間ＩＨ盪した。ｉ−プロパノ−ルー
へブタン−ＩＮ硫酸（４０：２０：　ｌ、２．ａ）を加
えた後、パルミチン酸（０，１ｇ）を含むメタノール（
０，２−１１）溶液を、次にヘプタン（２−）およびＨ
，Ｏ（１，ａ）を加え、１５分間振盪した。２００　Ｏ
ｒｐｍで５分間遠心分離したのち、上澄液を分離し、ケ
イ酸（１５０ｍｇ）を加え１分間振盪した。５分間２０
００ｒｐＩｍで遠心分離した後、上澄液（０，５−１１
）を取り、濃縮乾固し、０．０５％９−アントラニルジ
アゾメタンのメタノール溶液（０，２−１）を加えて、
４０℃で３００分間反応せた。メタノール（０，８−）
を加え、高速液体クロマトグラフィーに付し、ミリスチ
ン酸メチルエステルおよびパルミチン酸メチルエステル
を定量した。それぞれのメチルエステルは２５４　ｎｍ
の吸収を紫外線吸収モニターで測定した。実験結果は表
−３に示すとおりである。

実験例４　過酸化脂質生成抑制作用 脳ホモジネートを用いる過酸化脂質の生成は５ｔｏｃｋ
ｓ等の方法［Ｊ、５ｔｏｃｋｓ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃｌ１
ｎ、Ｓｃｉ、Ｍｏｌ。

Ｍｅｄ、　、　４７．２１５−２２２（１９７４）］に
準拠して行なった。

即ち、ウィスター系ラット（雄性、１０週退会を所領し
ζ脳組織を取り出し、４倍量のリン酸緩衝生理食塩水（
ｐＨ７，５，ｌ　ＯＯｓＭ）を加えホモジナイズした。

得られたホモジネートを遠心分離（２、７０Ｏｒｐｍ、
　１０分）し、その上清を同緩衝液で３倍に希釈した（
蛋白質濃度、約５０　ｍｇ／ｗａ　）。そのｌ−をｌＯ
−の試験管に移し、種々の濃度の被検定化合物のエタノ
ール溶液（１０μ１２）を添加し、混和後、３７℃で１
時間インキュベートした。反応を３５％過塩素酸（２０
０μＱ）を加えることによって止め、遠心分離後（３，
ＯＯＯｒｐｍ、　Ｉ　０分）上清の過酸化脂質をＯｈｋ
ａｗａ等の方法［Ｈ，Ｏｈｋａｗａ　ｅｔ　ａｌ、。

Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　９５．３５１−３５８
（１９７９）］によって定量した。即ち、上清０．５−
に、５０％酢酸に溶解したチオバルビッール酸（０，６
７％、　　０．５−１１）を加え、９５°Ｃで６０分間
加熱した。氷水中で冷却後、５３２μｍにおける吸光度
を分光光度計により測定した。被検物質の各濃度におけ
る吸光度から、ＩＣ，、を算出した。結果は表−３に示
すとおりである。

表−３１，４−チアジン誘導体のシクロオキシゲナーゼ
、リポキシゲナーゼ、ホスホリパーゼＡ。

実験例５　抗ヒボキシア作用 ｆｌｙｐｏｂａｒｉｃ　ｈｙｐｏｘｉａ法によって行な
った［１！。

Ｙａｓｕｄａ　ｅｔ　ａｌ、＋＾ｒｃｈ、ｉｎｔ、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｄｙｎ、　　２３３，１３６−１４４（１
９７ｇ）］　、実験装置は、真空ポンプで３５ｍｍ１１
ｇに減圧したデシケータ（Ａ室、内容積；４０．２リツ
トル）とこれにストップコックを介して接続した内容積
１２．６リツトルのデシケータ（Ｂ室）から成る。Ｂ室
はＡ室との間のコックを開放することによって、２０秒
以内に２０８　ｓｓＨｇのヒポキシアが得られる。１回
の実験にはマウス（ＩＣＲ／Ｊｃｌ。

５−６週令）８匹を用い、４匹を対照群、残りの４匹を
被検物質投与群とした。被検物質は５％アラビアゴムに
懸濁し腹腔内投与３０分後に動物をＢ室に入れ、コック
を開放してから、動物の呼吸が停止するまでの時間（生
存時間）を測定した。対照群には５％アラビアゴムを腹
腔内投与した。

１５分を経過しても死亡しない動物は生存時間を１５分
として計算した。被検物質の評価は対照群の動物の生存
時間を１００とした時の相対値で表現した。同じ実験を
２回繰り返し、対照群８、被検物質投与群８の平均値±
ＳＥＭを算出した。実験の結果、実施例２１の化合物の
最小有効量は１０　、０　ｍｇ／ｋｇであった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａが−Ｎ＝を示すときＢは置換されていてもよ
   いピロリル基、置換されていてもよいアミノ基またはア
   ルキルチオ基を示し、Ａが▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（式中、Ｒ＾２は水素または置換されていてもよ
   い脂肪族炭化水素基を示す）を示すときＢはオキソ、チ
   オキソ、置換されていてもよいヒドラゾノ基、置換され
   ていてもよいイミノ基またはアルキリデン基を示し、Ｒ
   ＾１は水素、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルキル
   チオ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されてい
   てもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい
   芳香族異項環基を示し、Ｙは置換されていてもよくまた
   ヘテロ原子を有していてもよい二価の炭化水素鎖を示し
   、破線はいずれか一方の結合が二重結合であることを示
   す］で表わされる化合物またはその塩。