JPS6118776A - アロイル置換ジヒドロ‐１、４‐チアジン - Google Patents
アロイル置換ジヒドロ‐１、４‐チアジンInfo
- Publication number
- JPS6118776A JPS6118776A JP60140650A JP14065085A JPS6118776A JP S6118776 A JPS6118776 A JP S6118776A JP 60140650 A JP60140650 A JP 60140650A JP 14065085 A JP14065085 A JP 14065085A JP S6118776 A JPS6118776 A JP S6118776A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- hydrogen
- compound
- carboxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明はアロイル置換ジヒドロ−１，４−チアジンに関
する。
する。
本発明は更に詳しくは、式１の化合物（５，６−ジヒド
ロ−１．４（４Ｈ）−チアジン−２−イルフェニルケト
ンおよび対応するスルホキシドおよびヌルホンを除く）
および塩形成基を有するこれら化合物の塩、これらの化
合物を含有する医薬組成物、これらの化合物の医薬とし
ての用途、医薬組成物の製造およびこれら化合物の製造
方法に関する：〔ここで、Ａｒはピリジル、フェニルま
たはハロゲン、ハローｃ１−４−アルキル、ｃｌ−４−
アルコキシまたけカルボキシ−０１−４−アルキルにょ
ジ置換されたフェニルであり；ｎは０．１または２であ
パＲｕ水Ｌ ｃｌ−４−アルキル、ヘテロシクリル−”
２−４−７ ／ｌ／キル、アミノ−Ｃ２，−７ルキ＃、
ｃｌ−４−アルキルアミノ−０２−４−アルキル、ジー
ｃ１−４−アルキルアミノ−ｃ２−４−アルキルまたは
ｃｌ−４−アルカノイルであり：およびＲ２は水素、カ
ルボキシ−Ｃｌ−４−アルキルまたはｃｌ−４−アルコ
キシ−カルポール−Ｃ１−４−アルキルである〕。
ロ−１．４（４Ｈ）−チアジン−２−イルフェニルケト
ンおよび対応するスルホキシドおよびヌルホンを除く）
および塩形成基を有するこれら化合物の塩、これらの化
合物を含有する医薬組成物、これらの化合物の医薬とし
ての用途、医薬組成物の製造およびこれら化合物の製造
方法に関する：〔ここで、Ａｒはピリジル、フェニルま
たはハロゲン、ハローｃ１−４−アルキル、ｃｌ−４−
アルコキシまたけカルボキシ−０１−４−アルキルにょ
ジ置換されたフェニルであり；ｎは０．１または２であ
パＲｕ水Ｌ ｃｌ−４−アルキル、ヘテロシクリル−”
２−４−７ ／ｌ／キル、アミノ−Ｃ２，−７ルキ＃、
ｃｌ−４−アルキルアミノ−０２−４−アルキル、ジー
ｃ１−４−アルキルアミノ−ｃ２−４−アルキルまたは
ｃｌ−４−アルカノイルであり：およびＲ２は水素、カ
ルボキシ−Ｃｌ−４−アルキルまたはｃｌ−４−アルコ
キシ−カルポール−Ｃ１−４−アルキルである〕。
また、本発明は、Ａｒがフェニルであ広ｎが０゜１また
け２であり、そしてＲ１およびＲが水素である式ｌの化
合物およびとれらの化合物の医薬として許容出来る塩を
含有する医薬組成物、これらの化合物の医薬としての用
途、および医薬組成物の製造に関する。
け２であり、そしてＲ１およびＲが水素である式ｌの化
合物およびとれらの化合物の医薬として許容出来る塩を
含有する医薬組成物、これらの化合物の医薬としての用
途、および医薬組成物の製造に関する。
本発明の明細書において、基またはラジカルたとえば低
級アルキル、低級アルキレン、低級アルコキシ、低級ア
ルカノイル等と関連して用いられる「低級」とは、こと
わシがない限シ、そのように命名された基またはラジカ
ルが最大７個まで（７個を含み）、好ましくは最大４個
まで（４個を含む）の炭素原子を有することを意味する
。
級アルキル、低級アルキレン、低級アルコキシ、低級ア
ルカノイル等と関連して用いられる「低級」とは、こと
わシがない限シ、そのように命名された基またはラジカ
ルが最大７個まで（７個を含み）、好ましくは最大４個
まで（４個を含む）の炭素原子を有することを意味する
。
式１の化合物において、ｎは特に０を表わす。
ｎが１でＲか水素の場合、式１の化合物は鏡像体として
存在する。ｎが１でＲが水素以外の場合、式１の化合物
はシス／トランス−異性体として存在する。式１の化合
物の立体異性体ならびにシス／トランス−異性体も本発
明の範囲に入る。
存在する。ｎが１でＲが水素以外の場合、式１の化合物
はシス／トランス−異性体として存在する。式１の化合
物の立体異性体ならびにシス／トランス−異性体も本発
明の範囲に入る。
本発明の明細書で使用される総称は好ましくは次の如く
定義される： ピリジルは２−１３−または４−ピリジルである。
定義される： ピリジルは２−１３−または４−ピリジルである。
ハロゲンはたとえばブロモまたはヨードまたは、好まし
くはクロロまたはフルオロである。
くはクロロまたはフルオロである。
ハローＣ１−４−アルキルはたとえばフルオロメチル、
２，２．２− トリクロロエチルまたは、好ましくは
トリフルオロメチルである。
２，２．２− トリクロロエチルまたは、好ましくは
トリフルオロメチルである。
Ｃ１−４−アルコキシはたとえばエトキシまたは、好ま
しくはメトキシである。
しくはメトキシである。
カルボキシ−０１−４−アルキルはたとえば２−カルボ
キシエチルまたは、好ましくはカルボキンメチルである
。
キシエチルまたは、好ましくはカルボキンメチルである
。
ハロゲン、ハｏ −Ｃ１，−７Ａ７キル、ｃｌ−４−ア
ルコキシまたはカルボキシ−Ｃ１−４−アルキルにより
置換されたフェニルは、たとえば２−フルオロ−１２−
りｏｏ、２−１３−４た１ｔ４−トリフルオロメチル−
１２−または３−メトキシ−または２−３−または４−
カルボキシメチルフェニル、または好ましくは、３−ま
たは４−フルオロ、３−または４−クロロ−１３，４−
ジクロロ−または４−メトキシフェニルである。
ルコキシまたはカルボキシ−Ｃ１−４−アルキルにより
置換されたフェニルは、たとえば２−フルオロ−１２−
りｏｏ、２−１３−４た１ｔ４−トリフルオロメチル−
１２−または３−メトキシ−または２−３−または４−
カルボキシメチルフェニル、または好ましくは、３−ま
たは４−フルオロ、３−または４−クロロ−１３，４−
ジクロロ−または４−メトキシフェニルである。
Ｃ１−４−アルキルＲは、たとえばエチル、ｎ−プロピ
ル、インプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、５ｅｅ−
ブチルまたは、好ましくはメチルである。
ル、インプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、５ｅｅ−
ブチルまたは、好ましくはメチルである。
ヘテロシクリル−Ｃ−アルキルＲ１はたとえば２−（ピ
ペラジン−１−イル）−エチル、２− （１−メチルビ
ペラジン−４−イル）−エチ＃、２−（１−（２−ヒド
ロキシエチル）−ピペラジン−４−イル）−エチル、２
−（モルホリン−４−イル）−エチル、または、好まし
くは２−（ピペリド−１−イル）−エチルである。
ペラジン−１−イル）−エチル、２− （１−メチルビ
ペラジン−４−イル）−エチ＃、２−（１−（２−ヒド
ロキシエチル）−ピペラジン−４−イル）−エチル、２
−（モルホリン−４−イル）−エチル、または、好まし
くは２−（ピペリド−１−イル）−エチルである。
アミノ−Ｃ２−４−アルキルＲ１はたとえば３−アミノ
−ｎ−プロピルまたは、好ましくは２−アミノエチルで
ある。
−ｎ−プロピルまたは、好ましくは２−アミノエチルで
ある。
Ｃ−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキルＲはたとえば
３−メチル−アミノ−ｎ−プロピルまたは、好ましくは
、２−メチルアミノエチルである。
３−メチル−アミノ−ｎ−プロピルまたは、好ましくは
、２−メチルアミノエチルである。
ジーＣ−アルキルアミノ−Ｃ２−４アルキルＲはたとえ
ば３−ジメチルアミノ−ｎ−プロピルまたは、好ましく
は２−ジメチルアミノエチルである。
ば３−ジメチルアミノ−ｎ−プロピルまたは、好ましく
は２−ジメチルアミノエチルである。
Ｃ１，，４−アルカノイルＲはたとえばホルミルまたは
グロビオニルまたは、好ましくはアセチルである。
グロビオニルまたは、好ましくはアセチルである。
カルボキシ−０１−４−アルキルＲ２はたとえば２−カ
ルボキシエチルまたは、好ましくはカルボキンメチルで
ある。
ルボキシエチルまたは、好ましくはカルボキンメチルで
ある。
Ｃ４−４−アルコキシカルブニル−０１−４−アルキル
Ｒ２はだとえば２−メトキシ−または２−エトキシカル
ブニルメチルまたは、好ましくは２−メトキシ−または
２−エトキシカルボニルエチルである。
Ｒ２はだとえば２−メトキシ−または２−エトキシカル
ブニルメチルまたは、好ましくは２−メトキシ−または
２−エトキシカルボニルエチルである。
塩形成基を含有する式１の化合物の塩は、特に医薬とし
て許容し得る無毒性塩である。
て許容し得る無毒性塩である。
そのような塩は、Ａｒがカルボキシー０１−４−アルキ
ルによジ置換されたフェニルであるか、またはＲがカル
ボキシＣ１−４−アルキルである場合カルボキン基によ
シ塩基の付加によって形成され、たとえは金属またはア
ンモニウム塩たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類
金属たとえばナトリウム、カリウム、マグネシウムまた
はカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機ア
ミンたとえば２−ト！７！チルアミン、コリン、モルホ
リン、ピペラジン、ピペリジン、・クシクロヘキシルア
ミン、ピリジン、コリジンまたはキノリンの付加によっ
て形成されるアンモニウム塩である。
ルによジ置換されたフェニルであるか、またはＲがカル
ボキシＣ１−４−アルキルである場合カルボキン基によ
シ塩基の付加によって形成され、たとえは金属またはア
ンモニウム塩たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類
金属たとえばナトリウム、カリウム、マグネシウムまた
はカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機ア
ミンたとえば２−ト！７！チルアミン、コリン、モルホ
リン、ピペラジン、ピペリジン、・クシクロヘキシルア
ミン、ピリジン、コリジンまたはキノリンの付加によっ
て形成されるアンモニウム塩である。
また塩はＲが水素、アミノ−Ｃ２−４−アルキル、Ｃ−
アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキル、ソーＣ１−４−
アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキルまたはへテロシク
リル−Ｃ２−４−アルキルである場合無機酸たとえばハ
ロゲン化水素酸たとえば塩酸、硫酸または燐酸の付加に
よって形成され、そのような塩はたとえば塩酸塩、硫酸
水素塩、燐酸水素塩または燐酸二水素塩である。
アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキル、ソーＣ１−４−
アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキルまたはへテロシク
リル−Ｃ２−４−アルキルである場合無機酸たとえばハ
ロゲン化水素酸たとえば塩酸、硫酸または燐酸の付加に
よって形成され、そのような塩はたとえば塩酸塩、硫酸
水素塩、燐酸水素塩または燐酸二水素塩である。
式１の化合物に存在する官能基たとえばＡｒがカルボキ
シ−Ｃ１−４−アルキルによジ置換されたフェニルであ
るかまたはＲがカルボキシ−ｃｌ−４−フルキルである
場合のカルボキシ基またはＲ１が水素である場合の第ニ
アミノ基は一２７″チド化学で通常使用される保護基に
よシ必要に応じて保護される。これらの保護基は望まし
くない副反応たとえばアシル化、エーテル化、エステル
化、酸化、ツルがリンス等から官能基を採掘するもので
、穏やかな反応条件下でたとえばツルテリシス、還元、
光分解、または酵素開裂によって容易に除去される。
シ−Ｃ１−４−アルキルによジ置換されたフェニルであ
るかまたはＲがカルボキシ−ｃｌ−４−フルキルである
場合のカルボキシ基またはＲ１が水素である場合の第ニ
アミノ基は一２７″チド化学で通常使用される保護基に
よシ必要に応じて保護される。これらの保護基は望まし
くない副反応たとえばアシル化、エーテル化、エステル
化、酸化、ツルがリンス等から官能基を採掘するもので
、穏やかな反応条件下でたとえばツルテリシス、還元、
光分解、または酵素開裂によって容易に除去される。
そのような保護基による官能基の保護、保護基自身およ
び保護基の除去反応はたとえば「有機化学における保護
基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒ
ｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ） Ｊ 、 Ｐｌｅｎｕ
ｍ Ｐｒｅｓｓ、 Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ ＮｅｗＹｏ
ｒｋ １９７３ 、 Ｇｒｅｅｎｅ、 Ｔｈ 、 Ｗ％
［有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｌｃ ５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）Ｊ 〜Ｗｌｌｅｙ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９
８１ 、 「ザ被プチド（ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ）Ｊ
％ Ｖｏｌ、 ｌ ）Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ａｎｄ
Ｌｕｅｂｋｅ。
び保護基の除去反応はたとえば「有機化学における保護
基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒ
ｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ） Ｊ 、 Ｐｌｅｎｕ
ｍ Ｐｒｅｓｓ、 Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ ＮｅｗＹｏ
ｒｋ １９７３ 、 Ｇｒｅｅｎｅ、 Ｔｈ 、 Ｗ％
［有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｌｃ ５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）Ｊ 〜Ｗｌｌｅｙ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９
８１ 、 「ザ被プチド（ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ）Ｊ
％ Ｖｏｌ、 ｌ ）Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ａｎｄ
Ｌｕｅｂｋｅ。
Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、 Ｌｏｎｄｏｎ ａｎ
ｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、 １９６５１および「メンツデ
ンデルオルガニッシェンケミー（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄ
ｅｒ Ｏｒｇａｎｉ８ｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｌｅ）Ｊ Ｈ
ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ。
ｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、 １９６５１および「メンツデ
ンデルオルガニッシェンケミー（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄ
ｅｒ Ｏｒｇａｎｉ８ｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｌｅ）Ｊ Ｈ
ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ。
４版、Ｖｏｌ、１５１１、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｌｅｍｅ
Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ１９７４、に記載さ
れている。
Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ１９７４、に記載さ
れている。
保護されたカルボキシ基は好壕しくはｔ−低級アルコキ
シカルブニル、たとえばｔ−ブトキシカルぎニル、ベン
ジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルまたはジンェニルメトキシカルｙＮ’ニルである
。
シカルブニル、たとえばｔ−ブトキシカルぎニル、ベン
ジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニルまたはジンェニルメトキシカルｙＮ’ニルである
。
カルボキシ基が存在する場合、この基は生理学的条件下
でたとえば酵素作用によシ開裂され得る基によって保護
することも出来る。そのような基はたとえば、低級アル
カノイルオキシ−低級アルコキシカルボニルたとえば低
級アルカノイルオキシメトキシカルぎニルまたは低級ア
ルカノイルオキシエトキシカルブニルたとえばアセト・
キシメトキシカルボニル、ピパロイルオキシメトキシカ
ルボニルまたは１−プロピオニルオキシエトキシカルボ
ニル、低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルコキ
シカルブニルたとえば１−エトキシカルポニルオキシエ
トキシカルポニルｔたはｔ−ブトキシカルポニルオキシ
メトキ７カルポニル、またはアミノ−低級アルカノイル
オキシメトキシカルボニルたとえばグリシルオキシメト
キシカルボニル、Ｌ−バリルオキシメトキシカルブニル
、マたはＬ−ロイシルオキシメトキシカルブニルである
。
でたとえば酵素作用によシ開裂され得る基によって保護
することも出来る。そのような基はたとえば、低級アル
カノイルオキシ−低級アルコキシカルボニルたとえば低
級アルカノイルオキシメトキシカルぎニルまたは低級ア
ルカノイルオキシエトキシカルブニルたとえばアセト・
キシメトキシカルボニル、ピパロイルオキシメトキシカ
ルボニルまたは１−プロピオニルオキシエトキシカルボ
ニル、低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルコキ
シカルブニルたとえば１−エトキシカルポニルオキシエ
トキシカルポニルｔたはｔ−ブトキシカルポニルオキシ
メトキ７カルポニル、またはアミノ−低級アルカノイル
オキシメトキシカルボニルたとえばグリシルオキシメト
キシカルボニル、Ｌ−バリルオキシメトキシカルブニル
、マたはＬ−ロイシルオキシメトキシカルブニルである
。
保護されたアミン基は好ましくはｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ（ＢＯＣ） ４−ニトロベンジルオキシカルビ
ニルアミノ、ジフェニルメトキシカルビニルアミノ、ま
たは２，２．２−トリクロロエトキシカル？ニルアミノ
である。
ルアミノ（ＢＯＣ） ４−ニトロベンジルオキシカルビ
ニルアミノ、ジフェニルメトキシカルビニルアミノ、ま
たは２，２．２−トリクロロエトキシカル？ニルアミノ
である。
好ましさがアルファベット順に増大するものとして、本
発明は下記の式１の化合物に関連する：ａ） Ａｒが
ピリジルまたはノ・ログンたとえばフルオロまだはクロ
ロ、トリフルオロメチル、Ｃｌ−４−アルコキシたとえ
ばメトキシ、またはカルボキシ−Ｃ１−４−アルキルた
とえばカル？キシメチルによシ置換されたフェニルであ
り、ｎが０，１または２であり、Ｒ１が水素、Ｃｌ−４
−アルキルたとえばメチル、ヘテロシクリル−Ｃ２−４
−アルキルたとえば２−（ピペリド−１−イル）−エチ
ル、ジーＣ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキ
ルたとえば２−ジメチルアミノエチル、またはＣ１−４
−アルカノイルたとえばアセチルであり、そしてＲが水
素またはカルブキシ−０１−４−アルキルたとえばカル
？キシメチルである式１の化合物、および塩形成基を有
するこれら化合物の医薬として許容し得る塩；ｂ）
Ａｒが３−ピリジルであり、ｎがＯであり、Ｒ１が水素
、Ｃｌ−４−アルキル、たとえばメチル、またはＣｌ−
４−アルカノイルたとえばアセチルであり、そしてＲ２
が水素である式１の化合物、またはＡｒがハロゲンたと
えばフルオロまたはクロロによシモノ置換されたフェニ
ルまたはジ置換されたフェニル（一つの置換基はトリフ
ルオロメチルまたはハロゲンたとえばフルオロまたはク
ロロであり、もう一つの置換基は）・ログンたとえばフ
ルオロまたはクロロである）であり、ｎが０，１または
２で＄弘Ｒ’が水素、Ｃｌ−４−アルキルたとえばメチ
ルまたはＣ１−４−アルカノイルたとえばアセチルであ
り、そしてＲ２が水素である式１の化合物、および塩形
成基を有するそれら化合物の医薬として許容し得る塩； ｃ） Ａｒがハロゲンたとえばフルオロまたはクロロ
によシモノ置換されたフェニル、またはジ置換されたフ
ェニル（１つの置換基はトリフルオロメチルまたはハロ
ゲンたとえばフルオロまたはクロロであり、もう一方の
置換基はハロゲンたとえばフルオロまたはクロロである
）、ｎがＯであり、そしてＲ１およびＲ２が水素である
式１の化合物；ｄ） Ａｒが４−フルオロフェニルで
３ｐ、ｎが。
発明は下記の式１の化合物に関連する：ａ） Ａｒが
ピリジルまたはノ・ログンたとえばフルオロまだはクロ
ロ、トリフルオロメチル、Ｃｌ−４−アルコキシたとえ
ばメトキシ、またはカルボキシ−Ｃ１−４−アルキルた
とえばカル？キシメチルによシ置換されたフェニルであ
り、ｎが０，１または２であり、Ｒ１が水素、Ｃｌ−４
−アルキルたとえばメチル、ヘテロシクリル−Ｃ２−４
−アルキルたとえば２−（ピペリド−１−イル）−エチ
ル、ジーＣ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルキ
ルたとえば２−ジメチルアミノエチル、またはＣ１−４
−アルカノイルたとえばアセチルであり、そしてＲが水
素またはカルブキシ−０１−４−アルキルたとえばカル
？キシメチルである式１の化合物、および塩形成基を有
するこれら化合物の医薬として許容し得る塩；ｂ）
Ａｒが３−ピリジルであり、ｎがＯであり、Ｒ１が水素
、Ｃｌ−４−アルキル、たとえばメチル、またはＣｌ−
４−アルカノイルたとえばアセチルであり、そしてＲ２
が水素である式１の化合物、またはＡｒがハロゲンたと
えばフルオロまたはクロロによシモノ置換されたフェニ
ルまたはジ置換されたフェニル（一つの置換基はトリフ
ルオロメチルまたはハロゲンたとえばフルオロまたはク
ロロであり、もう一つの置換基は）・ログンたとえばフ
ルオロまたはクロロである）であり、ｎが０，１または
２で＄弘Ｒ’が水素、Ｃｌ−４−アルキルたとえばメチ
ルまたはＣ１−４−アルカノイルたとえばアセチルであ
り、そしてＲ２が水素である式１の化合物、および塩形
成基を有するそれら化合物の医薬として許容し得る塩； ｃ） Ａｒがハロゲンたとえばフルオロまたはクロロ
によシモノ置換されたフェニル、またはジ置換されたフ
ェニル（１つの置換基はトリフルオロメチルまたはハロ
ゲンたとえばフルオロまたはクロロであり、もう一方の
置換基はハロゲンたとえばフルオロまたはクロロである
）、ｎがＯであり、そしてＲ１およびＲ２が水素である
式１の化合物；ｄ） Ａｒが４−フルオロフェニルで
３ｐ、ｎが。
であり、そしてＲ１およびＲ２が水素である式Ｉの化合
物すなわち５，６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−ｆ７ジ
ンー２−イル４−フルオロフェニルケトン。
物すなわち５，６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−ｆ７ジ
ンー２−イル４−フルオロフェニルケトン。
本発明の化合物およびＡｒがフェニルであり、ｎが０．
１または２であり、そしてＲおよびＲが水素である式ｌ
の化合物は、貴重な薬理特性特に抗リウマチ活性を有す
る。これらの特性は生体外または生体内試験によシ、生
体内試験では有利には哺乳動物たとえばマウス、ラット
、モルモット壕だは犬を試験対象として用いることによ
シ証明することが出来る。本発明による化合物は経腸的
に好ましくは経口的に、非経口的にたとえば皮下注射ま
たは静脈注射によりまたは局所的にたとえば油溶液また
は澱粉含有懸濁液として動物に投与することが出来る。
１または２であり、そしてＲおよびＲが水素である式ｌ
の化合物は、貴重な薬理特性特に抗リウマチ活性を有す
る。これらの特性は生体外または生体内試験によシ、生
体内試験では有利には哺乳動物たとえばマウス、ラット
、モルモット壕だは犬を試験対象として用いることによ
シ証明することが出来る。本発明による化合物は経腸的
に好ましくは経口的に、非経口的にたとえば皮下注射ま
たは静脈注射によりまたは局所的にたとえば油溶液また
は澱粉含有懸濁液として動物に投与することが出来る。
投与量は０１〜１００ ｍ１Ａ９／日好ましくは約１〜
５０ｒｎ９Ａｇ／日であればよい。スクリーニング試験
は下記の分析法から選ばれる：１、展開アジエバント関
節炎試験：チャールヌリパ−（ＣＯＢＳ−ＱＣ）雄ラッ
ト（体重３２５−４００Ｆ）に、結核菌（Ｍｙｅｏｂａ
ａｔｅｒｌｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏａｊｓ）の生理的
食塩水／油エマルジッン〔ディフコ、６〃〃Δｄ）０．
０５Ｍを右後足の足裏領域に注射する（日１）。
５０ｒｎ９Ａｇ／日であればよい。スクリーニング試験
は下記の分析法から選ばれる：１、展開アジエバント関
節炎試験：チャールヌリパ−（ＣＯＢＳ−ＱＣ）雄ラッ
ト（体重３２５−４００Ｆ）に、結核菌（Ｍｙｅｏｂａ
ａｔｅｒｌｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏａｊｓ）の生理的
食塩水／油エマルジッン〔ディフコ、６〃〃Δｄ）０．
０５Ｍを右後足の足裏領域に注射する（日１）。
注射後３日目に、良好な炎症応答を示す動物を選び、各
、１ご当９３匹のラットを入れて９匹の治療群とする。
、１ご当９３匹のラットを入れて９匹の治療群とする。
試験化合物を水性トウモロコシ澱粉ビヒクル（３％ （
Ｗ／Ｖ））ウモロコシ澱粉、５ ％ （Ｗ／’／）ｙｌ
！＋） 工ｆＶンｆ ＩＪ コール４００ オヨび０．
３４％（Ｗ／Ｖ）トウイーン８０〕にすシガラスホモソ
ナイザーで粉砕・混合して懸濁させる。ビヒクルおよび
試験化合物を、ア・シー・々ント注射後３日目から開始
して１日に１同経口投与（１ｏ１ｎｌＡＩ） を１２
日間続ける。
Ｗ／Ｖ））ウモロコシ澱粉、５ ％ （Ｗ／’／）ｙｌ
！＋） 工ｆＶンｆ ＩＪ コール４００ オヨび０．
３４％（Ｗ／Ｖ）トウイーン８０〕にすシガラスホモソ
ナイザーで粉砕・混合して懸濁させる。ビヒクルおよび
試験化合物を、ア・シー・々ント注射後３日目から開始
して１日に１同経口投与（１ｏ１ｎｌＡＩ） を１２
日間続ける。
１５日目に水銀置換により左後足を測定する。
１５日目の各群の水銀置換を平均置換（財）として表わ
す。治療平均値（ＭＴＲ） をアジ−・々ント対照平
均値（ＭＡＣ）と比較することによシ有意性を測定する
。体重は３日目と１５日目の差として報告する。保設率
（％Ｐ）は浮腫（標準対照について補正された足の平均
置換）について計算する：（ＭＡ Ｃ＝平均アジーバン
ド対照１５日、ＭＴＲ＝治療平均１５日、ＭＮＣ＝平均
標準対照１５日）。代置的試験化合物として５．６−−
／ヒドロ−１、４（４Ｈ）−チア・ジン−２−イル４−
フルオロフエニルケトンを用いて１２．５．２５、およ
び５０１ｎＶ７、ｇｐ、ｏ。
す。治療平均値（ＭＴＲ） をアジ−・々ント対照平
均値（ＭＡＣ）と比較することによシ有意性を測定する
。体重は３日目と１５日目の差として報告する。保設率
（％Ｐ）は浮腫（標準対照について補正された足の平均
置換）について計算する：（ＭＡ Ｃ＝平均アジーバン
ド対照１５日、ＭＴＲ＝治療平均１５日、ＭＮＣ＝平均
標準対照１５日）。代置的試験化合物として５．６−−
／ヒドロ−１、４（４Ｈ）−チア・ジン−２−イル４−
フルオロフエニルケトンを用いて１２．５．２５、およ
び５０１ｎＶ７、ｇｐ、ｏ。
で実験を行い、繰ｐ返えず。アジ−パント治療対照にお
けるこの多発関節炎の発生に比較してすべての治療は定
体積の抑制に効果がある。１２．４Ｗ／ｋｌ？Ｐ、０．
で、５５．８％、２５．０ ｍ９，１Ｋ９Ｐ 、 Ｏ，
で４９．０％および５０． ＯＴｎＱＡ９で６７．７
’％の保獲率が認められる。
けるこの多発関節炎の発生に比較してすべての治療は定
体積の抑制に効果がある。１２．４Ｗ／ｋｌ？Ｐ、０．
で、５５．８％、２５．０ ｍ９，１Ｋ９Ｐ 、 Ｏ，
で４９．０％および５０． ＯＴｎＱＡ９で６７．７
’％の保獲率が認められる。
２ カラグナン誘発胸膜炎試験：スプラグードーレイ雄
ラット（チャールスリパー）（体重３００−３２５５＋
） を使用する。カラグナンの１チ滅菌水溶液０．３
ｍｌをラットの胸膜空洞に注射して胸膜炎を誘発させ
る。カラグナンを蒸留水に加圧滅菌により溶解する。カ
ラダナンを注射して７２時間後に１炎症滲出液細胞を、
１ｍ／！ｄす５単位のへ・ゾリンを含有する媒体１９９
４ｍＪで空洞を洗浄してパヌツールビぽットを用いて集
める。ヘパリンは細胞凝集を防止するために用いる。胸
膜空洞に血液のある動物は除く。１０ｍ１のイソトン■
（Ｉ ５ｏｔｏｎ）中胸膜滲出液２０マイクロリットル
アリコートを用いてコウルターカウンターモデルＺＢ１
で全白血球数を測定する。滲出液塗抹標本の百分率数を
標準法によシ求める。
ラット（チャールスリパー）（体重３００−３２５５＋
） を使用する。カラグナンの１チ滅菌水溶液０．３
ｍｌをラットの胸膜空洞に注射して胸膜炎を誘発させ
る。カラグナンを蒸留水に加圧滅菌により溶解する。カ
ラダナンを注射して７２時間後に１炎症滲出液細胞を、
１ｍ／！ｄす５単位のへ・ゾリンを含有する媒体１９９
４ｍＪで空洞を洗浄してパヌツールビぽットを用いて集
める。ヘパリンは細胞凝集を防止するために用いる。胸
膜空洞に血液のある動物は除く。１０ｍ１のイソトン■
（Ｉ ５ｏｔｏｎ）中胸膜滲出液２０マイクロリットル
アリコートを用いてコウルターカウンターモデルＺＢ１
で全白血球数を測定する。滲出液塗抹標本の百分率数を
標準法によシ求める。
ラットを１かと当シ２または３匹として１〇−１２の治
療群に分ける。各ラットの尾にマークを付けて適当に識
別出来るようにする。試験化合物を水性トウモロコシ澱
粉ビヒクルにすシガラスホモナイザーで粉砕・混合して
懸濁させる。ビヒクルおよび試験化合物をカラダナンの
胸膜内注射前１時間から始めて１日１回１０峙勺を３日
間縁口投与する。最後の投与が終って２４時間後ラット
を殺し、その胸膜細胞を集め、数える。必要に応じて百
分率数を求める。
療群に分ける。各ラットの尾にマークを付けて適当に識
別出来るようにする。試験化合物を水性トウモロコシ澱
粉ビヒクルにすシガラスホモナイザーで粉砕・混合して
懸濁させる。ビヒクルおよび試験化合物をカラダナンの
胸膜内注射前１時間から始めて１日１回１０峙勺を３日
間縁口投与する。最後の投与が終って２４時間後ラット
を殺し、その胸膜細胞を集め、数える。必要に応じて百
分率数を求める。
この分析において、治療ラットの胸膜空洞への細胞浸潤
の低下率を対照と比較して測定し、ヌーデン）１−試験
を用いて統計的有意性について調らべる。変化率でなく
細胞計算値を用いるデーターの統計分析を、ブラウンー
ホルシセ法を用いて行う。
の低下率を対照と比較して測定し、ヌーデン）１−試験
を用いて統計的有意性について調らべる。変化率でなく
細胞計算値を用いるデーターの統計分析を、ブラウンー
ホルシセ法を用いて行う。
代表的試験化合物として５，６−ジヒドロ−１．４（４
Ｈ）−チアジン−２−イル４−フルオロフェニルケトン
を用いて１群当９１１匹のラットに対して２５ｍ９Ａｐ
、 Ｏ、の投与量および１群当シ１２匹のラットに対
して５０ｍ９Ａ！Ｐ、０．の投与量で実験を行う。結果
：対照（１２匹の動物）、：１４３．９±１１．９（細
胞計算値Ｘ １０６）、 試験化合物： １ ］ ５．
８±１２．８ （２５ｍ９Ａｇ投与）、７１．１ｆ５．
０（５＃／ｋｌ？投与）（細胞計算値×１０）。
Ｈ）−チアジン−２−イル４−フルオロフェニルケトン
を用いて１群当９１１匹のラットに対して２５ｍ９Ａｐ
、 Ｏ、の投与量および１群当シ１２匹のラットに対
して５０ｍ９Ａ！Ｐ、０．の投与量で実験を行う。結果
：対照（１２匹の動物）、：１４３．９±１１．９（細
胞計算値Ｘ １０６）、 試験化合物： １ ］ ５．
８±１２．８ （２５ｍ９Ａｇ投与）、７１．１ｆ５．
０（５＃／ｋｌ？投与）（細胞計算値×１０）。
本発明の化合物はアメ、ジェー、メディ（ＡｍｅｒＪ、
Ｍｅｄ）、月、５９７（１９７６）に記載の好中球付着
分析値の減少にも活性がある。
Ｍｅｄ）、月、５９７（１９７６）に記載の好中球付着
分析値の減少にも活性がある。
有利な薬理特性のために本発明の化合物は特にたとえば
リウマチ病たとえば人を含む動物の変形関節炎の治療お
よび軽減に対して疾病改善抗リウマチ剤として有用であ
る。
リウマチ病たとえば人を含む動物の変形関節炎の治療お
よび軽減に対して疾病改善抗リウマチ剤として有用であ
る。
本発明による医薬組成物は、リウマチ病たとえば変形関
節炎の治療に人を含む哺乳動物に対して経腸投与たとえ
ば経口または直腸投与、非経口投与たとえば皮下または
静脈投与または局所投与に適した、式１の薬理活性化合
物またはその医薬として許容し得る塩の有効量を単独で
または一種またはそれ以上の医薬として許容出来る補助
剤または担体と共に含む組成物である。
節炎の治療に人を含む哺乳動物に対して経腸投与たとえ
ば経口または直腸投与、非経口投与たとえば皮下または
静脈投与または局所投与に適した、式１の薬理活性化合
物またはその医薬として許容し得る塩の有効量を単独で
または一種またはそれ以上の医薬として許容出来る補助
剤または担体と共に含む組成物である。
本発明の薬理活性化合物は、その有効量を経腸、非経口
または局所投与に適した賦形剤と共にまたは混合して含
む医薬組成物の製造に有効である。
または局所投与に適した賦形剤と共にまたは混合して含
む医薬組成物の製造に有効である。
活性成分を、ａ）希釈剤たとえばラクトース、デキスト
ロ−７、す歩カローヌ、マンニトール、ソルビトール、
セルロースおよび（または）グリセリン：ｂ）ｆｆｉ剤
たとえばシリカ、メルク、ステアリン酸、そのマグネシ
ウムまたはカルシウム塩および（甘たは）ポリエチレン
グリコール：錠剤の場合にはまたＣ）結合剤たとえば珪
酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン
、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカ
ルブキシメチルセルロースおよび（または）ポリビニル
ーーロリドン；所望ならｄ）崩壊剤たとえば澱粉、寒天
、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または沸騰散：
および（または） ｅ）吸収剤、着色剤、香料および甘
味剤と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルが好ましい
。注入可能な組成物は好ましくは水性等張渡または懸濁
液および生薬である。局所ローションは有利には脂肪エ
マルジョンまたは懸濁液からつくられる。これらローシ
ョンは滅菌することが出来および（または）補助剤たと
えば防腐剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤
、浸透圧調節塩および（′または）緩衝剤を含有するこ
とが出来る。前記医薬組成物は他の治療上価値ある物質
を含有することも出来る。
ロ−７、す歩カローヌ、マンニトール、ソルビトール、
セルロースおよび（または）グリセリン：ｂ）ｆｆｉ剤
たとえばシリカ、メルク、ステアリン酸、そのマグネシ
ウムまたはカルシウム塩および（甘たは）ポリエチレン
グリコール：錠剤の場合にはまたＣ）結合剤たとえば珪
酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン
、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカ
ルブキシメチルセルロースおよび（または）ポリビニル
ーーロリドン；所望ならｄ）崩壊剤たとえば澱粉、寒天
、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または沸騰散：
および（または） ｅ）吸収剤、着色剤、香料および甘
味剤と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルが好ましい
。注入可能な組成物は好ましくは水性等張渡または懸濁
液および生薬である。局所ローションは有利には脂肪エ
マルジョンまたは懸濁液からつくられる。これらローシ
ョンは滅菌することが出来および（または）補助剤たと
えば防腐剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤
、浸透圧調節塩および（′または）緩衝剤を含有するこ
とが出来る。前記医薬組成物は他の治療上価値ある物質
を含有することも出来る。
前記医薬組成物は常用の混合、造粒または被覆法によシ
調製され、約０．１〜７５チ、好ましくは約１〜５０％
の活性成分を含有する。
調製され、約０．１〜７５チ、好ましくは約１〜５０％
の活性成分を含有する。
約５０〜７０ゆの哺乳動物に対する単位投与量は、約１
０〜２００ダの活性成分を含有するととが出来る。
０〜２００ダの活性成分を含有するととが出来る。
Ｒ１が水素である式ｌの化合物は、下言己方法、好まし
くは ａ）式■ 〔ここでＡｒは前記と同じであＣ、ＲＩＬおよびＨｂは
Ｃ−アルキルであり、Ｒ２′およびＲ２′は水素でＩ−
またはＲおよびＲ２′の１つは水素で、もう−２′ 方はカルブキシ−Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４−
アルコキシ−カルボニル−０１−４−アルキルでアシ、
アミン基は遊離形であるかまたは常用のアミン保護基に
よシ保役される〕の化合物を塩基の存在下で環化するこ
とによ＃）マたは ｂ）式■ Ｖ、下余白 〔ここでＡｒおよびＲａおよびＲｈは前記と同じであり
、メルカプト基は遊離形かまたは常用のメルカプト保護
基により保護される〕の化合物を式■〔ここでＨａ）は
クロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒ２′およびＲ２
′は前記と同じである〕の化合物とまたはその酸付加塩
と塩基の存在下で縮合させ、所望なら得られた化合物を
本発明の化合物に変換しおよび（または）得られた塩を
遊離化合物または異々る塩に変換しおよび（または）得
られた塩形成基を有する遊離化合物を塩に変換すること
によシ調製される。
くは ａ）式■ 〔ここでＡｒは前記と同じであＣ、ＲＩＬおよびＨｂは
Ｃ−アルキルであり、Ｒ２′およびＲ２′は水素でＩ−
またはＲおよびＲ２′の１つは水素で、もう−２′ 方はカルブキシ−Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−４−
アルコキシ−カルボニル−０１−４−アルキルでアシ、
アミン基は遊離形であるかまたは常用のアミン保護基に
よシ保役される〕の化合物を塩基の存在下で環化するこ
とによ＃）マたは ｂ）式■ Ｖ、下余白 〔ここでＡｒおよびＲａおよびＲｈは前記と同じであり
、メルカプト基は遊離形かまたは常用のメルカプト保護
基により保護される〕の化合物を式■〔ここでＨａ）は
クロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｒ２′およびＲ２
′は前記と同じである〕の化合物とまたはその酸付加塩
と塩基の存在下で縮合させ、所望なら得られた化合物を
本発明の化合物に変換しおよび（または）得られた塩を
遊離化合物または異々る塩に変換しおよび（または）得
られた塩形成基を有する遊離化合物を塩に変換すること
によシ調製される。
方法ａ）： 式ＩＩの化合物において、ＲａおよびＲ
ｂは特にメチルであり、Ｒ２′およびＲ２′は特に水素
である。
ｂは特にメチルであり、Ｒ２′およびＲ２′は特に水素
である。
アミン基の常用の保護基による保護は、カルぎキシ基の
保護に関して前述した文献に記載されている。
保護に関して前述した文献に記載されている。
アミン基はたとえばアシルアミノの形でまたは好ましく
はアシルイミド基の形で保護することが出来る。
はアシルイミド基の形で保護することが出来る。
アシルアミノ基において、アシルはたとえば炭素原子数
１０までの有機カルボン酸、特に置換されてない低級ア
ルカンカルボン酸、またはたとえばハロゲンまたはアリ
ールによジ置換された低級アルカンカルボン酸、または
置換されていないまたはたとえばハロゲン、低級アルコ
キシまたはニトロによジ置換された安息香酸、捷たは炭
酸半エフテルのアシル基である。そのよりなアシル基は
たとえば２，２．２−トリフルオロ−１または２．２．
２− ） ！］ジクロアセチル、ベンゾイル、またはた
とえばハロゲンたとえば塩素、低級アルコキシたとえば
メトキシ、またはニトロにより置換されたベンゾイル、
たとえばベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−メト
キシペンゾイルマタハ４−ニトロベンゾイル、または低
級アルキル基の１位で分岐したまたは１−または２−位
で適当々置換基によジ置換された低級アルコキシカルボ
ニルである。
１０までの有機カルボン酸、特に置換されてない低級ア
ルカンカルボン酸、またはたとえばハロゲンまたはアリ
ールによジ置換された低級アルカンカルボン酸、または
置換されていないまたはたとえばハロゲン、低級アルコ
キシまたはニトロによジ置換された安息香酸、捷たは炭
酸半エフテルのアシル基である。そのよりなアシル基は
たとえば２，２．２−トリフルオロ−１または２．２．
２− ） ！］ジクロアセチル、ベンゾイル、またはた
とえばハロゲンたとえば塩素、低級アルコキシたとえば
メトキシ、またはニトロにより置換されたベンゾイル、
たとえばベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−メト
キシペンゾイルマタハ４−ニトロベンゾイル、または低
級アルキル基の１位で分岐したまたは１−または２−位
で適当々置換基によジ置換された低級アルコキシカルボ
ニルである。
低級アルキル基の１位で分岐する低級アルコキシカルボ
ニルは、たとえばｔ−低級アルコキシカルブニルたとえ
ばｔ−メトキシカルボニル（ＢＯＣ）１捷たけ２個のア
リール基を有する了り−ルメトキシカルボニル（アリー
ルは好ましくは置換されていないまたはたとえば低級ア
ルキル、特に１−低級アルキルたとえばｔ−ブチル、低
級アルコキシたとえばメトキシ、ヒドロキシ、ハログン
タトえば塩素、および（または）ニトロにょシモノー、
ジーまたはトリー置換されたフェニルである）たとえば
ジフェニルメトキシカルボニルまたはジー（４−メトキ
シフェニル）メトキシカルボニルである。
ニルは、たとえばｔ−低級アルコキシカルブニルたとえ
ばｔ−メトキシカルボニル（ＢＯＣ）１捷たけ２個のア
リール基を有する了り−ルメトキシカルボニル（アリー
ルは好ましくは置換されていないまたはたとえば低級ア
ルキル、特に１−低級アルキルたとえばｔ−ブチル、低
級アルコキシたとえばメトキシ、ヒドロキシ、ハログン
タトえば塩素、および（または）ニトロにょシモノー、
ジーまたはトリー置換されたフェニルである）たとえば
ジフェニルメトキシカルボニルまたはジー（４−メトキ
シフェニル）メトキシカルボニルである。
１−または２−位で適当な置換基によジ置換された低級
アルコキシカルブニルは、たとえば、アロイルメトキシ
カルボニルたとえばフェナシルオキシカルボニル、２−
ハローアルコキシカルブニルたとえば２，２．２−トリ
クロロエトキシカルブ二ｋ、２−７”０モメトキシカル
ボニル−１−１ｊ：２−ヨードエトキシカルボニル、−
ｊｌｊ：２ 、、（１−置換シリル）−エトキシカルボ
ニル（シリル基ハ有機基たとえば低級アルキル、フェニ
ル−低級アルキルまたはフェニルにより置換されている
）たとえば２−トリー低級アルキルシリルエトキシカル
ボニルたとえば２−トリメチルシリルエトキシカルボニ
ルまたは２−（ジ−ｎ−ブチル−メチルシリル）−エト
キシカルボニル、マｆｃｄ２−） リフェニルシリルエ
トキシカルゴニルでアル。
アルコキシカルブニルは、たとえば、アロイルメトキシ
カルボニルたとえばフェナシルオキシカルボニル、２−
ハローアルコキシカルブニルたとえば２，２．２−トリ
クロロエトキシカルブ二ｋ、２−７”０モメトキシカル
ボニル−１−１ｊ：２−ヨードエトキシカルボニル、−
ｊｌｊ：２ 、、（１−置換シリル）−エトキシカルボ
ニル（シリル基ハ有機基たとえば低級アルキル、フェニ
ル−低級アルキルまたはフェニルにより置換されている
）たとえば２−トリー低級アルキルシリルエトキシカル
ボニルたとえば２−トリメチルシリルエトキシカルボニ
ルまたは２−（ジ−ｎ−ブチル−メチルシリル）−エト
キシカルボニル、マｆｃｄ２−） リフェニルシリルエ
トキシカルゴニルでアル。
アシルアミド基において、アシルは好ましくはジカルボ
ン酸、たとえばコハク酸、グルタル酸またはフタル酸の
アシル基である。
ン酸、たとえばコハク酸、グルタル酸またはフタル酸の
アシル基である。
アミン基は好ましくはスクシンイミドまたはフタルイミ
ド基の形で保護される。
ド基の形で保護される。
適当な塩基は第一アミン、好ましくは低級アルキルアミ
ンたとえばｎ−ブチルアミン、または第二アミンたとえ
ばノー低級アルキルアミンたとえばノイソグロビルアミ
ンである。
ンたとえばｎ−ブチルアミン、または第二アミンたとえ
ばノー低級アルキルアミンたとえばノイソグロビルアミ
ンである。
環化は一般に有機不活性溶剤たとえば適当なアルコール
たとえばメタノール、エタノールまたはイングロパノー
ル、ケトンたとえばアセトン、エーテルたとえばジオキ
サンまたはテトラヒドロフラン、ニトリルたとえばアセ
トニトリル、ハロゲン化炭化水素たとえば塩化メチレン
、クロロホルムまたは四塩化炭素、エステルだとえは酢
酸エチル、またはアミドたとえばジメチルホルムアミド
またはジメチルアセトアミド等中で行われる。反応温度
は室温〜反応混合物の沸騰温度、好ましくは６０℃〜反
応混合物の沸騰温度である。
たとえばメタノール、エタノールまたはイングロパノー
ル、ケトンたとえばアセトン、エーテルたとえばジオキ
サンまたはテトラヒドロフラン、ニトリルたとえばアセ
トニトリル、ハロゲン化炭化水素たとえば塩化メチレン
、クロロホルムまたは四塩化炭素、エステルだとえは酢
酸エチル、またはアミドたとえばジメチルホルムアミド
またはジメチルアセトアミド等中で行われる。反応温度
は室温〜反応混合物の沸騰温度、好ましくは６０℃〜反
応混合物の沸騰温度である。
環化は好ましくは不活性ガス雰囲気、好ましくは窒素雰
囲気下で行われる。
囲気下で行われる。
方法ｂ）二弐■の化合物において ＨａおよびＲｂは特
にメチルである。
にメチルである。
メルカプト基の常用の保護基による保護は、カル？キシ
基の保護に関して前述した文献に記載されている。メル
カプト基はたとえばアシルチオ基の形で保護することが
出来る。
基の保護に関して前述した文献に記載されている。メル
カプト基はたとえばアシルチオ基の形で保護することが
出来る。
アシルチオ基において、アシルはたとえばハロー置換低
級アルカノイルたとえば２，２−ジクロロアセチル、ま
たは特に保護されたアミン基に関連して前述した炭酸半
エステルのアシル基たとえば２，２．２−）’Ｊクロロ
エトキシカルデニル、まだは４−ニトロベンジルオキシ
カルビニル、または好ましくは低級アルカノイルたとえ
ばホルミルまたはアセチルである。メルカプト基は好ま
しくはホルミルまたはアセチル基によシ保護される。
級アルカノイルたとえば２，２−ジクロロアセチル、ま
たは特に保護されたアミン基に関連して前述した炭酸半
エステルのアシル基たとえば２，２．２−）’Ｊクロロ
エトキシカルデニル、まだは４−ニトロベンジルオキシ
カルビニル、または好ましくは低級アルカノイルたとえ
ばホルミルまたはアセチルである。メルカプト基は好ま
しくはホルミルまたはアセチル基によシ保護される。
適当な塩基は無機塩基たとえばアルカリ金属またはアル
カリ土類金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、たとえ
ば水酸化、炭酸または重炭酸ナトリウム、カリウムまた
はカルシウム、または好ましくはアルカリ金属アルコラ
ードたとえばナトリウムまたはカリウムメチラート、エ
チラートまたはｔ−ブチラードである。
カリ土類金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、たとえ
ば水酸化、炭酸または重炭酸ナトリウム、カリウムまた
はカルシウム、または好ましくはアルカリ金属アルコラ
ードたとえばナトリウムまたはカリウムメチラート、エ
チラートまたはｔ−ブチラードである。
弐■の化合物と弐■の化合物との縮合は、好ましくは、
不活性の好捷しくけ無水の溶剤または溶剤混合物中で、
たとえばカル？ン酸アミドたとえばホルムアミドたとえ
ばジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素たとえば
塩化メチレン、四塩化炭素またはクロロベンゼン、ケト
ンたとえばアセトン、環状エーテルたとえばテトラヒド
ロ７ラン、エステルたとえば酢酸エチル、またはニトリ
ルたとえばアセトニトリル、またはこれらの混合物中で
、好ましくはアルコールたとえばメタノールまたはエタ
ノール、甘たけ水中で、必要に応じて低温または高温た
とえば約−４０℃〜約＋１００℃好１しくけ約−１０℃
〜室温で、必要に応じて不活性、ｆ、を雰囲気たとえば
窒素雰囲気下で行われる。
不活性の好捷しくけ無水の溶剤または溶剤混合物中で、
たとえばカル？ン酸アミドたとえばホルムアミドたとえ
ばジメチルホルムアミド、ハロゲン化炭化水素たとえば
塩化メチレン、四塩化炭素またはクロロベンゼン、ケト
ンたとえばアセトン、環状エーテルたとえばテトラヒド
ロ７ラン、エステルたとえば酢酸エチル、またはニトリ
ルたとえばアセトニトリル、またはこれらの混合物中で
、好ましくはアルコールたとえばメタノールまたはエタ
ノール、甘たけ水中で、必要に応じて低温または高温た
とえば約−４０℃〜約＋１００℃好１しくけ約−１０℃
〜室温で、必要に応じて不活性、ｆ、を雰囲気たとえば
窒素雰囲気下で行われる。
式１の化合物の製造方法で使用される出発物質は公知で
アシ、あるいは新規であればそれ自体公知の方法で得る
ことが出来る。
アシ、あるいは新規であればそれ自体公知の方法で得る
ことが出来る。
以下余白
式ＩＩの出発物質は新規であり、本発明の要旨でもある
。これらの出発物質は式■ ：〔ここでＡｒ 、 Ｒ”およびＲ″′は前記と同じ
であり、アミ７基は常用のアミン保護基により保護され
る〕の化合物を、Ｎ 、 Ｎ−ジーＣ１−４−アルキル
ホルムアミドの反応性官能誘導体と反応させることによ
り調節することが出来る。常用のアミノ保護基は方法ａ
）で前述した通りで、好ましくはフタロイルである。Ｎ
、Ｎ−ジー０１−４〜フルキルホルムアミドたとえばジ
メチルホルムアミドの反応性官能誘導体はたとえば式Ｖ
Ｉａのホルミミニウム塩である： 以下奈白 〔ここで、ＲａおよびＲｂは低級アルキルたとえばエチ
ル、好ましくはメチルであり、Ｙけたとえば臭素または
好捷しくは塩素、低級アルコキシたとえばエトキシ、ま
たは好ましくはメトキシ、またはベンジルオキシであり
、および２け一ログン好捷しくは塩素、低級アルコキシ
、アルキル化剤の基たとえばモノメチルザルフェート、
オルトジメチルホスフェートまたはテトラフルオロポレ
ート基であるかまたは式■ｂ （ここでＲａおよびＲ５け前記と同じであり、ａｔｋけ
メチルまたはエチルである）のホルムアミドアセタール
である〕。
。これらの出発物質は式■ ：〔ここでＡｒ 、 Ｒ”およびＲ″′は前記と同じ
であり、アミ７基は常用のアミン保護基により保護され
る〕の化合物を、Ｎ 、 Ｎ−ジーＣ１−４−アルキル
ホルムアミドの反応性官能誘導体と反応させることによ
り調節することが出来る。常用のアミノ保護基は方法ａ
）で前述した通りで、好ましくはフタロイルである。Ｎ
、Ｎ−ジー０１−４〜フルキルホルムアミドたとえばジ
メチルホルムアミドの反応性官能誘導体はたとえば式Ｖ
Ｉａのホルミミニウム塩である： 以下奈白 〔ここで、ＲａおよびＲｂは低級アルキルたとえばエチ
ル、好ましくはメチルであり、Ｙけたとえば臭素または
好捷しくは塩素、低級アルコキシたとえばエトキシ、ま
たは好ましくはメトキシ、またはベンジルオキシであり
、および２け一ログン好捷しくは塩素、低級アルコキシ
、アルキル化剤の基たとえばモノメチルザルフェート、
オルトジメチルホスフェートまたはテトラフルオロポレ
ート基であるかまたは式■ｂ （ここでＲａおよびＲ５け前記と同じであり、ａｔｋけ
メチルまたはエチルである）のホルムアミドアセタール
である〕。
Ｙおよび２がハロダンである式’％Ｉｌａのホルミミニ
ウム塩け、Ｎ、Ｎ−ジーＣ１−４−アルキルホルムアミ
ドたとえばジメチルアミアミドをハロゲン化剤たとえば
塩化オキサリル、ホスダン、ジホスゲン（トリクロロメ
チルクロロホルメート）、塩化ホスホリル、五塩化燐、
または塩化チオニルと反応させることにより得ることが
出来る。Ｙが低級アルコキシ、好ましくけメトキシであ
り、そして２がアルキル化剤の基たとえばモノメチルサ
ルフェート基またはテトラフルオロポレート基である式
■ａの化合物は、Ｎ、Ｎ−ジー０１−４−アルキルホル
ムアミドを、アルキル化剤たとえば低級アルキルハライ
ドたとえば沃化メチル、または低級アルキルサルフェー
トたとえばジメチルサルフェートと反応させるか、また
はトリー低級アルキルオキソニウム塩７ｂとえばトリメ
チルオキンニウム、テトラフルオロポレートと反応させ
ることによって得られる。これらの反応は不活性乾燥溶
剤中、特に塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエー
テル、ベンゼンまたはトルエン中で約−１０°〜反応混
合物の沸点の温度で行われる。得られるホルミミニウム
は単離して精製され、または前述したように現場で創造
されさらに使用される。
ウム塩け、Ｎ、Ｎ−ジーＣ１−４−アルキルホルムアミ
ドたとえばジメチルアミアミドをハロゲン化剤たとえば
塩化オキサリル、ホスダン、ジホスゲン（トリクロロメ
チルクロロホルメート）、塩化ホスホリル、五塩化燐、
または塩化チオニルと反応させることにより得ることが
出来る。Ｙが低級アルコキシ、好ましくけメトキシであ
り、そして２がアルキル化剤の基たとえばモノメチルサ
ルフェート基またはテトラフルオロポレート基である式
■ａの化合物は、Ｎ、Ｎ−ジー０１−４−アルキルホル
ムアミドを、アルキル化剤たとえば低級アルキルハライ
ドたとえば沃化メチル、または低級アルキルサルフェー
トたとえばジメチルサルフェートと反応させるか、また
はトリー低級アルキルオキソニウム塩７ｂとえばトリメ
チルオキンニウム、テトラフルオロポレートと反応させ
ることによって得られる。これらの反応は不活性乾燥溶
剤中、特に塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエー
テル、ベンゼンまたはトルエン中で約−１０°〜反応混
合物の沸点の温度で行われる。得られるホルミミニウム
は単離して精製され、または前述したように現場で創造
されさらに使用される。
式ｖｂのホルムアミドアセタールは、アルコールたとえ
ば低級アルカノールたとえばメタノールまたはエタノー
ルを、前述した式Ｖ１．のイミニウムエーテル塩（ｙ−
低級アルコキシまたはベンジルオキシ）と、好ましくは
塩基試薬たとえばアルコラードたとえばナトリウムメチ
ラートの存在下で反応させることによシ、またはジアル
キルアミンたとえばジメチルアミンを、オルトギ酸の活
性捷たけ反応性誘導体たとえばエステルまたはそのアミ
ドアセタールたとえばギ酸のオルトエステルで、好まし
くけルイス触媒たとえばトリメチルオルトホルミエート
および塩化亜鉛または三弗化硼素エーテル化合物の存在
下で処理することにより、またけＮ、Ｎ−ジー０１−４
−アルキルホルムアミドたとえばジメチ〃ホルムアミド
を、アセタール化剤たとえばドリアルキルオキンニウム
テトラフルオｏ 、ｇ レートたとえばトリエチルオキ
ンニウムテトラフルオロデレートでそれ自体公知の方法
によシ処理し、所望なら次いで反応生成物を塩基試薬た
とえばナトリウムメチレートで処理することによシ得る
ことが出来る。
ば低級アルカノールたとえばメタノールまたはエタノー
ルを、前述した式Ｖ１．のイミニウムエーテル塩（ｙ−
低級アルコキシまたはベンジルオキシ）と、好ましくは
塩基試薬たとえばアルコラードたとえばナトリウムメチ
ラートの存在下で反応させることによシ、またはジアル
キルアミンたとえばジメチルアミンを、オルトギ酸の活
性捷たけ反応性誘導体たとえばエステルまたはそのアミ
ドアセタールたとえばギ酸のオルトエステルで、好まし
くけルイス触媒たとえばトリメチルオルトホルミエート
および塩化亜鉛または三弗化硼素エーテル化合物の存在
下で処理することにより、またけＮ、Ｎ−ジー０１−４
−アルキルホルムアミドたとえばジメチ〃ホルムアミド
を、アセタール化剤たとえばドリアルキルオキンニウム
テトラフルオｏ 、ｇ レートたとえばトリエチルオキ
ンニウムテトラフルオロデレートでそれ自体公知の方法
によシ処理し、所望なら次いで反応生成物を塩基試薬た
とえばナトリウムメチレートで処理することによシ得る
ことが出来る。
反応条件は公知であり、その選択は特に所期の反応の強
さによって決まる。したがって、第三塩基の存在下にお
けるイミニウムエーテル塩とナトリウムメチレートまた
はアルコールとの反応は、好ましくは、冷却しながらた
とえば約−７０℃〜約＋１０℃の温度で行われる。しか
しながら、出発物質および反応生成物の安定性がより高
い温度を許すなら、この反応をより高い温度すなわちた
とえば約７５℃までの温度で行うことも出来る。
さによって決まる。したがって、第三塩基の存在下にお
けるイミニウムエーテル塩とナトリウムメチレートまた
はアルコールとの反応は、好ましくは、冷却しながらた
とえば約−７０℃〜約＋１０℃の温度で行われる。しか
しながら、出発物質および反応生成物の安定性がより高
い温度を許すなら、この反応をより高い温度すなわちた
とえば約７５℃までの温度で行うことも出来る。
式ＶＩａの出発物質を介して進行する変形方法は、有利
には、不活性有機溶剤中で行われ、縮合剤としてオルト
ホルミエートヲ用いて式■ｂの出発化合物を介して進行
する変形方法は、好ましくはアルオル化触媒たとえばル
イス酸たとえば塩化亜鉛または三弗化硼素エーテル化合
物の存在下で進行する 適当な不活性溶剤または希釈剤は、反応性官能基を有し
ない乾燥した好ましくは極性溶剤である。
には、不活性有機溶剤中で行われ、縮合剤としてオルト
ホルミエートヲ用いて式■ｂの出発化合物を介して進行
する変形方法は、好ましくはアルオル化触媒たとえばル
イス酸たとえば塩化亜鉛または三弗化硼素エーテル化合
物の存在下で進行する 適当な不活性溶剤または希釈剤は、反応性官能基を有し
ない乾燥した好ましくは極性溶剤である。
特に、ハロゲン化炭化水素特に塩化メチレン１だケクロ
ロホルム、およびケトン念とえばアセトン。
ロホルム、およびケトン念とえばアセトン。
エーテルたとえばジエチルエーテル、アニソールまたは
テトラヒドロフランおよび芳香族炭化水素たとえばベン
ゼンまたはトルエン、または加水分解に安定なエステル
たとえば酢酸エチルが溶剤として適当である。
テトラヒドロフランおよび芳香族炭化水素たとえばベン
ゼンまたはトルエン、または加水分解に安定なエステル
たとえば酢酸エチルが溶剤として適当である。
式ＩＩの化合物は、式■
〔ここでＡｒは前記と同じであり、Ｈａｔは臭素またけ
沃素、好ましくは塩素である〕の化合物を、式 〔ここでＲ２′およびＲ２“は前記と同じ〕のエチレン
エピスルフィド化合物と反応させ、式 の得られた塩を式■ｂのホルムアミドアセタールと反応
させて式 の化合物を得、これをアンモニアと反応させて弐Ｈの化
合物を得ることによっても調製することが出来る。
沃素、好ましくは塩素である〕の化合物を、式 〔ここでＲ２′およびＲ２“は前記と同じ〕のエチレン
エピスルフィド化合物と反応させ、式 の得られた塩を式■ｂのホルムアミドアセタールと反応
させて式 の化合物を得、これをアンモニアと反応させて弐Ｈの化
合物を得ることによっても調製することが出来る。
弐■の出発物質は新規であり、本発明の要旨でもある。
これらの出発物質は式■
〔ここでＡｒけ前記と同じであり、メルカプト基は常用
のメルカプト保護基によシ保護される〕の化合物を、Ｎ
、Ｎ−ジーＣ４−４−フルキルホルムアミドの反応性官
能誘導体と反応させることによシ調與することが出来る
。
のメルカプト保護基によシ保護される〕の化合物を、Ｎ
、Ｎ−ジーＣ４−４−フルキルホルムアミドの反応性官
能誘導体と反応させることによシ調與することが出来る
。
常用のメルカプト保護基は前述した通シで好ましくけア
セチルである。Ｎ、Ｎ−ジーＣ１−４−アルキルホルム
アミドの反応性官能誘導体はたとえば式’％ｌｌａのホ
ルムアミニウム塩または式■ｂのホルムアミドアセクー
ルである。この方法は式Ｖの化合物の製造方法と同様に
行われる。
セチルである。Ｎ、Ｎ−ジーＣ１−４−アルキルホルム
アミドの反応性官能誘導体はたとえば式’％ｌｌａのホ
ルムアミニウム塩または式■ｂのホルムアミドアセクー
ルである。この方法は式Ｖの化合物の製造方法と同様に
行われる。
式■の出発物質は公知である。これらは市販されている
かまたは公知方法によシ製造することが出来る。
かまたは公知方法によシ製造することが出来る。
式■の出発物質は新規であり、本発明の要旨でもある。
これらは式■
２／２〃
〔ここで、ＲおよびＲけ前記と同じであり、アミノ基は
常用のアミノ保護基によシ保護される〕のメルカプタン
を、常用のメルカプト保護基によるメルカプト基の中間
保股下で、式■ 〔ここでＡｒは前記と同じであり、ＨａＬけ臭素または
沃素、好ましくは塩素である〕の−・ログン化物と、塩
基の存在下で縮合させることによシ製造することが出来
る。
常用のアミノ保護基によシ保護される〕のメルカプタン
を、常用のメルカプト保護基によるメルカプト基の中間
保股下で、式■ 〔ここでＡｒは前記と同じであり、ＨａＬけ臭素または
沃素、好ましくは塩素である〕の−・ログン化物と、塩
基の存在下で縮合させることによシ製造することが出来
る。
常用のアミノ保護基については方法ａ）で前述した通シ
で、好ましくはフタロイルである。常用のメルカプト保
護基は前述した通りで好ましくはアセチルである。この
保設基は工程中分離される。
で、好ましくはフタロイルである。常用のメルカプト保
護基は前述した通りで好ましくはアセチルである。この
保設基は工程中分離される。
この方法は方法ｂ）で前述した同じ塩基好壕しくけナト
リウムメトキシドを用いて同じ溶剤たとえばエタノール
中で同じ反応条件下で行うことが出来る。
リウムメトキシドを用いて同じ溶剤たとえばエタノール
中で同じ反応条件下で行うことが出来る。
デルオアガニツシェンケミ−（Ｍｅｔｂｏｄｅｎ ｄｅ
ｒＯｒｇａｎｌｓｈｅｎ Ｃｈｅｍｌｅ ）、Ｔｈｌｅ
ｍｅ Ｖｏｒｌａｇ。
ｒＯｒｇａｎｌｓｈｅｎ Ｃｈｅｍｌｅ ）、Ｔｈｌｅ
ｍｅ Ｖｏｒｌａｇ。
Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９６５．５ａｕｅｒｓｔｏｆｆ
−Ｖｅｒｂｌｎｄｕｎｇｅｎ Ｉ 、 Ｔａ１１３
、 ｐｇ、 １９９−３６７、に記載されている。
−Ｖｅｒｂｌｎｄｕｎｇｅｎ Ｉ 、 Ｔａ１１３
、 ｐｇ、 １９９−３６７、に記載されている。
式■の出発物質は公知であるかまたは新規であれば、式
■の化合物を、式Ｘ の化合物と塩基の存在下で縮合させることによシ製造す
ることが出来る。この方法は方法ｂ）で述べた同じ塩基
好ましくはナトリウムメトキシドを用いて同じ溶剤たと
えばエタノール中で同じ反応条件下で行うことが出来る
。
■の化合物を、式Ｘ の化合物と塩基の存在下で縮合させることによシ製造す
ることが出来る。この方法は方法ｂ）で述べた同じ塩基
好ましくはナトリウムメトキシドを用いて同じ溶剤たと
えばエタノール中で同じ反応条件下で行うことが出来る
。
式■、■、■およびＸの化合物は公知であり、市販され
ているかまたは公知方法により製造することが出来る。
ているかまたは公知方法により製造することが出来る。
さらに、本発明の化合物は、
１、式Ｘ
〔ここでＡｒおよびｎけ前記と同じであり、８２′およ
びＲは水素であり、Ｒ２′およびＲ２”の１つけ水２〃 素であり、他方はカルボキシ−Ｃ１−４−アルキルまた
ｈｃ −アルコキシカルブニル−Ｃｌ−４−アルキ
シであり、Ｘ およびＸ の１つけ除去基であり ｘｌ
およびＸ２の使方はＮＨＲ’（Ｒ’は前記と同じである
）である〕の化合物を環化するか：″！！たば ２、弐■ ′−０＼／ＶＩ１ ＣＨ３ の化合物を、弐■ Ｗ−ＣＨ−ＣＨ−ＮＨＲ’ Ｒ２’ Ｒ２“ の化合物と縮合させることにより〔式店の化合物におい
てＡｒけ前記と同じであり、Ｘ け除去基であり、成層
の化合物において、Ｒ２′およびＲ２“は前記と同じで
あり、式店およびＸｌｌの化合物において、■およびＷ
の１っは除去基であり、■およびＷの他方はメルカプト
である〕；マたは３式Ｘ■ 以下余白 〔ここでＲ，Ｒおよびｎｌ″１′前記と同じであり、Ｒ
５けカルボキシまたは官能化カルボキシである〕の化合
物を５式Ａｒ−Ｍ （Ａｒは前記と同じであり、Ｍけア
ルカリ金属またはハロマグネシウムである）の化合物と
縮合させることにより；または４、式Ｗ 〔ここでＡｒ、Ｒおよびｎｆ′ｉ前記と同じであり、Ｘ
４けヒドロキシまたは除去基である〕の化合物を、除去
条件下で還元してＲが水素である式■の化合物を得るこ
とによシ：または ５成層 Ｏ鵠 〔ここでＡｒ ｓ Ｒ’、Ｒ２およびｎｕ前記と同じ
であり、Ｘ５け除去基である〕の化合物から厄 を除去
することにより；または ６、成層 〔ここでＡｒ 、 ’Ｒ’およびｎは前記と同じであり
、Ｒ４はＣ１−４−アルキルである〕の化合物を環化し
てＲが０１−４−フルコキシカルポニルメチルである弐
■の化合物を得ることによシ：または７、成層 〔ここでＡｒ、Ｒ，Ｒおよびｎは前記と同じである〕の
化合物中のＲ２−置換二重結合を飽和させることによシ
；必要な場合は前記方法のいずれにおいても干渉性反応
性官能基を一時的に保護し；そして所望なら、生成化合
物を本発明の他の化合物に変換しおよび（または）生成
塩を遊離化合物または異なる塩に変換しおよび（または
）塩形成基を有する生成遊離化合物を塩に変換すること
によって製造することが出来る。
びＲは水素であり、Ｒ２′およびＲ２”の１つけ水２〃 素であり、他方はカルボキシ−Ｃ１−４−アルキルまた
ｈｃ −アルコキシカルブニル−Ｃｌ−４−アルキ
シであり、Ｘ およびＸ の１つけ除去基であり ｘｌ
およびＸ２の使方はＮＨＲ’（Ｒ’は前記と同じである
）である〕の化合物を環化するか：″！！たば ２、弐■ ′−０＼／ＶＩ１ ＣＨ３ の化合物を、弐■ Ｗ−ＣＨ−ＣＨ−ＮＨＲ’ Ｒ２’ Ｒ２“ の化合物と縮合させることにより〔式店の化合物におい
てＡｒけ前記と同じであり、Ｘ け除去基であり、成層
の化合物において、Ｒ２′およびＲ２“は前記と同じで
あり、式店およびＸｌｌの化合物において、■およびＷ
の１っは除去基であり、■およびＷの他方はメルカプト
である〕；マたは３式Ｘ■ 以下余白 〔ここでＲ，Ｒおよびｎｌ″１′前記と同じであり、Ｒ
５けカルボキシまたは官能化カルボキシである〕の化合
物を５式Ａｒ−Ｍ （Ａｒは前記と同じであり、Ｍけア
ルカリ金属またはハロマグネシウムである）の化合物と
縮合させることにより；または４、式Ｗ 〔ここでＡｒ、Ｒおよびｎｆ′ｉ前記と同じであり、Ｘ
４けヒドロキシまたは除去基である〕の化合物を、除去
条件下で還元してＲが水素である式■の化合物を得るこ
とによシ：または ５成層 Ｏ鵠 〔ここでＡｒ ｓ Ｒ’、Ｒ２およびｎｕ前記と同じ
であり、Ｘ５け除去基である〕の化合物から厄 を除去
することにより；または ６、成層 〔ここでＡｒ 、 ’Ｒ’およびｎは前記と同じであり
、Ｒ４はＣ１−４−アルキルである〕の化合物を環化し
てＲが０１−４−フルコキシカルポニルメチルである弐
■の化合物を得ることによシ：または７、成層 〔ここでＡｒ、Ｒ，Ｒおよびｎは前記と同じである〕の
化合物中のＲ２−置換二重結合を飽和させることによシ
；必要な場合は前記方法のいずれにおいても干渉性反応
性官能基を一時的に保護し；そして所望なら、生成化合
物を本発明の他の化合物に変換しおよび（または）生成
塩を遊離化合物または異なる塩に変換しおよび（または
）塩形成基を有する生成遊離化合物を塩に変換すること
によって製造することが出来る。
方法１：環化けたとえば方法ａ）で前述したようにして
行われる。
行われる。
Ｘ１マたはＸ２で表わされる残基として、反応性エステ
ル化ヒドロキシ基たとえば・・口（たとえはクロロ、ブ
ロモまたはヨード）低級アルキルスルホニルオキシ（た
とえばメタンスルホニルオキシ）マたはアリールスルホ
ニルオキシ（たトエハｐ −１−ルエンスルホニルオキ
シ）：ｔ、ｅａフジ−級アルキルアミノ基（たとえばジ
メチルアミノ）が挙げられる。
ル化ヒドロキシ基たとえば・・口（たとえはクロロ、ブ
ロモまたはヨード）低級アルキルスルホニルオキシ（た
とえばメタンスルホニルオキシ）マたはアリールスルホ
ニルオキシ（たトエハｐ −１−ルエンスルホニルオキ
シ）：ｔ、ｅａフジ−級アルキルアミノ基（たとえばジ
メチルアミノ）が挙げられる。
出発物質は常用の反応を用いて調製される。たとえば、
構造Ｘの出発物質、たとえば式ＩＩのそれらは、好まし
くは現場で前述したように調製される。構造Ｘの他の出
発物質たとえばＸ が−口である場合のものけ好ましく
け現場でたとえば式ＡｒＣ０ＣＨ−ＣＨ−ＯＨの化合物
をまず不活性溶剤たとエバクロロホルム中で・・ロダン
たとえば臭素で処理し、次いで塩化チオニルで処理して
式％式％ 〔ここでＨａｔはハロたとえばブロモである〕の化合物
を得、この中間体を式ＩＸａ 以下余白 Ｒ２′Ｒ２” Ｈ８−ＣＨ−ＣＨ−ＮＨＲ’ Ｉｘａ〔ここてＲ
１，Ｒ２およびＲ２“は式ＩＸの化合物の場合と同じで
ある〕の化合物と反応させ、Ｘ がハロで、Ｘ２がＮＨ
Ｒ１である式ＸＩの化合物を得ることにより調製される
。
構造Ｘの出発物質、たとえば式ＩＩのそれらは、好まし
くは現場で前述したように調製される。構造Ｘの他の出
発物質たとえばＸ が−口である場合のものけ好ましく
け現場でたとえば式ＡｒＣ０ＣＨ−ＣＨ−ＯＨの化合物
をまず不活性溶剤たとエバクロロホルム中で・・ロダン
たとえば臭素で処理し、次いで塩化チオニルで処理して
式％式％ 〔ここでＨａｔはハロたとえばブロモである〕の化合物
を得、この中間体を式ＩＸａ 以下余白 Ｒ２′Ｒ２” Ｈ８−ＣＨ−ＣＨ−ＮＨＲ’ Ｉｘａ〔ここてＲ
１，Ｒ２およびＲ２“は式ＩＸの化合物の場合と同じで
ある〕の化合物と反応させ、Ｘ がハロで、Ｘ２がＮＨ
Ｒ１である式ＸＩの化合物を得ることにより調製される
。
方法：縮合はたとえば方法ｂ）で前述した条件下で行わ
れる。
れる。
■またはＷで表わされる残基は好ましくは前述した反応
性エステル化ヒドロキシ基である。Ｘ３で表わされる残
基は好ましくはノ・ロダンまたげジー低級アルキルアミ
ノたとえばジメチルアミノである。
性エステル化ヒドロキシ基である。Ｘ３で表わされる残
基は好ましくはノ・ロダンまたげジー低級アルキルアミ
ノたとえばジメチルアミノである。
式罵および■の出発物質はたとえば弐■および■の化合
物の場合に前述した方法でまたはその常用の変形法で調
製される。
物の場合に前述した方法でまたはその常用の変形法で調
製される。
方法３：縮合は好ましくけ不活性雰囲気たとえば窒素下
で低温たとえば約−７０°〜＋２５℃で無水溶剤たとえ
ば脂環式または環状エーテルたとえばジエチルエーテル
またはテトラヒドロフラン中で行われる。官能化カルボ
キシＲけ好ましくはシアン、第三アミド−−！たけエス
テル−基たとえばジー低級アルキルアミド−または置換
または非置換低級アルキルエステル−基である。式Ｗの
出発物質は公知であるかまたは文献たとえばテトラヘド
ロン且４，２９８５（１９６８）に記載の方法によシ調
製することが出来る。試薬Ａｒ−Ｍ、たとえばＭがリチ
ウムである化合物は公知であるかまたは当業界で周知の
方法により調製される。
で低温たとえば約−７０°〜＋２５℃で無水溶剤たとえ
ば脂環式または環状エーテルたとえばジエチルエーテル
またはテトラヒドロフラン中で行われる。官能化カルボ
キシＲけ好ましくはシアン、第三アミド−−！たけエス
テル−基たとえばジー低級アルキルアミド−または置換
または非置換低級アルキルエステル−基である。式Ｗの
出発物質は公知であるかまたは文献たとえばテトラヘド
ロン且４，２９８５（１９６８）に記載の方法によシ調
製することが出来る。試薬Ａｒ−Ｍ、たとえばＭがリチ
ウムである化合物は公知であるかまたは当業界で周知の
方法により調製される。
方法４：方法４による還元はたとえばアルカリ金属水素
化硼素物還元剤たとえば水素化硼素ナトリウムを用いて
極性溶剤たとえば低級アルカノール中で約−２５°〜＋
５０℃の温度で行われる。Ｘ４で表わされる残基は好ま
しくはノ・ロダンまたは低級アルコキシである。ＨＸ’
の除去は同時にまたは仕上反応時に行われる。
化硼素物還元剤たとえば水素化硼素ナトリウムを用いて
極性溶剤たとえば低級アルカノール中で約−２５°〜＋
５０℃の温度で行われる。Ｘ４で表わされる残基は好ま
しくはノ・ロダンまたは低級アルコキシである。ＨＸ’
の除去は同時にまたは仕上反応時に行われる。
弐Ｗの出発物質は、まず、適当に置換されたチオモルホ
リン−３−オンを式ＡｒＣ０ＯＨの化合物またはその反
応性誘導体たとえば低級アルキルエステル捷たは酸塩化
物と、または式Ａｒ−ＣＮの化合物と、強塩基たとえば
低級アルキルリチウム、アルカリ金属水素化物またはア
ミドの存在下で不活性溶剤たとえばエーテルまたはテト
ラヒドロフラン中で約−７０°〜＋５０℃の温度で反応
させ、次いで得られた２ −ＡｒＣ０−置換チオモルホ
リン−３−オンを−・ロダン化剤たとえばオキシ塩化燐
で処理してＸ４がハロである弐Ｗの化合物を生成するか
、またはたとえばトリ低級アルキルオキンニウムフルオ
ロデレートで処理してＸ４が低級アルコキシである弐Ｗ
の化合物を生成することによって調製することができる
。
リン−３−オンを式ＡｒＣ０ＯＨの化合物またはその反
応性誘導体たとえば低級アルキルエステル捷たは酸塩化
物と、または式Ａｒ−ＣＮの化合物と、強塩基たとえば
低級アルキルリチウム、アルカリ金属水素化物またはア
ミドの存在下で不活性溶剤たとえばエーテルまたはテト
ラヒドロフラン中で約−７０°〜＋５０℃の温度で反応
させ、次いで得られた２ −ＡｒＣ０−置換チオモルホ
リン−３−オンを−・ロダン化剤たとえばオキシ塩化燐
で処理してＸ４がハロである弐Ｗの化合物を生成するか
、またはたとえばトリ低級アルキルオキンニウムフルオ
ロデレートで処理してＸ４が低級アルコキシである弐Ｗ
の化合物を生成することによって調製することができる
。
方法５：方法５による田♂の除去け（有利にばｎ＝０の
化合物の調製に対する）、たとえば、極性溶剤たとえば
氷酢酸中で加熱しながら行うことが出来る。
化合物の調製に対する）、たとえば、極性溶剤たとえば
氷酢酸中で加熱しながら行うことが出来る。
残基Ｘ５け好ましくけ・・口または低級アルカノイルオ
キシである。
キシである。
式ＸＶＩの出発物質は対応する２ −ＡｒＣ０−置換−
２，３，５，６−テトラヒドロ−１−オキンチアジンか
らビエーメラ−（Ｐｕｍｍａｒ＠ｒ ）転移の条件下で
たとえは無水酢酸を用いて現場でＢ周設することが出来
る。
２，３，５，６−テトラヒドロ−１−オキンチアジンか
らビエーメラ−（Ｐｕｍｍａｒ＠ｒ ）転移の条件下で
たとえは無水酢酸を用いて現場でＢ周設することが出来
る。
２− ＡｒＣ０−置換−２，３，５，６−チトラヒドロ
ー■−オキンチアジンは、式 ％式％ の化合物と式ＩＸの化合物（またはそのアミン保護形）
とを縮合させ、必要なら保護基を除去し１次いで得られ
た２−ＡｒＣＯ−置換−２，３，５，６−チトラヒドロ
チアジンをたとえば過酸化水素で酸化することによシ調
製される。
ー■−オキンチアジンは、式 ％式％ の化合物と式ＩＸの化合物（またはそのアミン保護形）
とを縮合させ、必要なら保護基を除去し１次いで得られ
た２−ＡｒＣＯ−置換−２，３，５，６−チトラヒドロ
チアジンをたとえば過酸化水素で酸化することによシ調
製される。
方法６：方法６による環化は好ましくは、塩基だとえは
アルカリ金属低級アルコキシドたとえばナトリウムメト
キシドの存在下で極性溶剤たとえばエタノールまたはジ
メチルホルムアミド中で約２５°−１００℃で行われる
。
アルカリ金属低級アルコキシドたとえばナトリウムメト
キシドの存在下で極性溶剤たとえばエタノールまたはジ
メチルホルムアミド中で約２５°−１００℃で行われる
。
成型の出発化合物は、まず弐■の化合物をだとえば４−
ハロクロトン酸の０１−４−アルキルエステルと縮合さ
せ、次いで得られた生成物をＲ１が前記と同じである弐
Ｒ’ＮＨ２の化合物と縮合させることにより調製するこ
とが出来る。
ハロクロトン酸の０１−４−アルキルエステルと縮合さ
せ、次いで得られた生成物をＲ１が前記と同じである弐
Ｒ’ＮＨ２の化合物と縮合させることにより調製するこ
とが出来る。
方法７：方法７による二重結合の飽和は、還元剤たとえ
ば水素化硼素ナトリウムを用いて行うことが出来る。
ば水素化硼素ナトリウムを用いて行うことが出来る。
そのようにして得られた本発明の化合物は、それ自体公
知の方法によシ各他の化合物に変換することが出来る。
知の方法によシ各他の化合物に変換することが出来る。
たとえば、Ｒが水素である場合、第ニアミノ基をアシル
化してＲ１がＣ４−４−アルカノイルである化合物を得
ることが出来る。アシル化は、Ｃ１−４−アルカノイル
基を導入する適当なアシル化剤たとえばギ酸または酢酸
とまたはその反応性官能誘導体と反応させることによシ
行うことが出来る。
化してＲ１がＣ４−４−アルカノイルである化合物を得
ることが出来る。アシル化は、Ｃ１−４−アルカノイル
基を導入する適当なアシル化剤たとえばギ酸または酢酸
とまたはその反応性官能誘導体と反応させることによシ
行うことが出来る。
カルホン酸の反応性官能誘導体は、このカルホン酸の無
水物または混合無水物である。混合無水物はたとえば他
の酸たとえば無機酸たとえばハロダン化水素酸との縮合
によって形成され、たとえば対応するカルボン酸ハロダ
ン化物たとえばカルｄ−ン酸塩化物または臭化物である
。式■のカルホン酸の反応性官能誘導体はさらに炭酸の
低級アルキル半エステルたとえば炭酸のエチルまたはイ
ソブチル半エステルとの縮合によって形成される。
水物または混合無水物である。混合無水物はたとえば他
の酸たとえば無機酸たとえばハロダン化水素酸との縮合
によって形成され、たとえば対応するカルボン酸ハロダ
ン化物たとえばカルｄ−ン酸塩化物または臭化物である
。式■のカルホン酸の反応性官能誘導体はさらに炭酸の
低級アルキル半エステルたとえば炭酸のエチルまたはイ
ソブチル半エステルとの縮合によって形成される。
アシル化反応は好ましくは、適当な酸受容体の存在下で
たとえば適当な有機塩基の存在下で行われる。適当な有
機塩基はたとえばアミンたとえば第三アミンたとえばト
リー低級アルキルアミンたとえばトリメチルアミンまた
はトリエチルアミン、環状第三アミンたとえばＮ−メチ
ルモルホリン、二環式アミジンたとえばジアザビシクロ
アルクンたとえば１，５−ジアザビシクロ（４，３，０
）ノン−５−エンまたけ１，５−ジアザビシクロ［５，
４゜０〕ウンデク−５−エン（ＤＢＵ ）であるか、ま
たはたとえばピリジン系塩基たとえばピリジンである。
たとえば適当な有機塩基の存在下で行われる。適当な有
機塩基はたとえばアミンたとえば第三アミンたとえばト
リー低級アルキルアミンたとえばトリメチルアミンまた
はトリエチルアミン、環状第三アミンたとえばＮ−メチ
ルモルホリン、二環式アミジンたとえばジアザビシクロ
アルクンたとえば１，５−ジアザビシクロ（４，３，０
）ノン−５−エンまたけ１，５−ジアザビシクロ［５，
４゜０〕ウンデク−５−エン（ＤＢＵ ）であるか、ま
たはたとえばピリジン系塩基たとえばピリジンである。
適当な酸受容体はまた無機塩基たとえばアルカリ金属水
酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物たとえば水酸化
ナトリウム、カリウムまたけカルシウムである。
酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物たとえば水酸化
ナトリウム、カリウムまたけカルシウムである。
アシル化反応は好ましくは、不活性の好ましくは無水溶
剤または溶剤混合物中たとえばジメチルホルムアミド、
塩化メチレン、四塩化炭素、クロロベンゼン、アセトン
、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたけアセトニトリ
ル、またはそれらの混合物中で所望なら低または高温た
とえば約−４０℃〜＋１００℃、好ましくは約−１０°
〜＋５０℃の温度で必要に応じて不活性ガス雰囲気たと
えば窒素下で行われる。
剤または溶剤混合物中たとえばジメチルホルムアミド、
塩化メチレン、四塩化炭素、クロロベンゼン、アセトン
、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたけアセトニトリ
ル、またはそれらの混合物中で所望なら低または高温た
とえば約−４０℃〜＋１００℃、好ましくは約−１０°
〜＋５０℃の温度で必要に応じて不活性ガス雰囲気たと
えば窒素下で行われる。
式■の化合物でＲが水素の場合、第ニアミノ基けＣ−ア
ルキルまたはへテロシクリルーＣ２−４−アルキル基を
導入する適当なアルキル化剤でアルキル化してＲがＣ４
−４−アルキルまたはへテロシクリル−０２−４−アル
キルである式Ｉの化合物を得ることが出来る。第ニアミ
ノ基は適当な金属化剤たとえばす）ＩＪウムまたはリチ
ウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウムまたは水素
化カリウムで処理され、金属化化合物はアルキル化剤た
とえば沃化メチルまたは２−（ピペリド−１−イル）−
エチルクロリドと反応せしめられる。
ルキルまたはへテロシクリルーＣ２−４−アルキル基を
導入する適当なアルキル化剤でアルキル化してＲがＣ４
−４−アルキルまたはへテロシクリル−０２−４−アル
キルである式Ｉの化合物を得ることが出来る。第ニアミ
ノ基は適当な金属化剤たとえばす）ＩＪウムまたはリチ
ウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウムまたは水素
化カリウムで処理され、金属化化合物はアルキル化剤た
とえば沃化メチルまたは２−（ピペリド−１−イル）−
エチルクロリドと反応せしめられる。
式Ｔの化合物で、Ｒがカルボキシ−〇＋−４−アルキル
である場合、遊離カルボキシ基は、生理学的条件たとえ
ば酵素作用下でそれ自体公知のエステル化法によシ開裂
可能なカルボキシ基に変換することが出来る。
である場合、遊離カルボキシ基は、生理学的条件たとえ
ば酵素作用下でそれ自体公知のエステル化法によシ開裂
可能なカルボキシ基に変換することが出来る。
たとえば、エステル化されるカルボキシ基が遊離形であ
る弐Ｉの化合物、オたはエステル化されるカルボキシ基
が反応性官能誘導体たとえば酸塩化物である式■の化合
物、または式■の化合物の塩は、対応するアルコールと
、またはこのアルコールの反応性官能誘導体たとえば・
〜ロダン化物たとえば塩化物と反応せしめられる。
る弐Ｉの化合物、オたはエステル化されるカルボキシ基
が反応性官能誘導体たとえば酸塩化物である式■の化合
物、または式■の化合物の塩は、対応するアルコールと
、またはこのアルコールの反応性官能誘導体たとえば・
〜ロダン化物たとえば塩化物と反応せしめられる。
式■の化合物においてＲ２がＣ４−４−アルコキシ−１
） ルＨ？ニルーＣ１−４−アルキル”’Ｃある３４合
、 エステルは、たとえば公知のエステル開裂法たとえ
ば酸性条件下での熱化により、たとえば塩酸または硫酸
との反応により、または水酸化ナトリウムまたはカリウ
ムと反応させ、得られた塩を遊離酸に変換することによ
り、Ｒがカルボキシ−Ｃ１−４”’アルキルである式■
の遊離カルボン酸に変換することが出来る。
） ルＨ？ニルーＣ１−４−アルキル”’Ｃある３４合
、 エステルは、たとえば公知のエステル開裂法たとえ
ば酸性条件下での熱化により、たとえば塩酸または硫酸
との反応により、または水酸化ナトリウムまたはカリウ
ムと反応させ、得られた塩を遊離酸に変換することによ
り、Ｒがカルボキシ−Ｃ１−４”’アルキルである式■
の遊離カルボン酸に変換することが出来る。
ｎが０である式■の化合物は、１当量の酸化剤全添加す
ることによｐｎが１である式Ｉの化合物に変換すること
が出来る。そのような酸化剤は特に過酸化水素または有
機過酸特に脂肪族過カルデン酸たとえば過酢酸、過安息
香酸、ｍ−クロロ過安息香酸またはモノ過フタル酸であ
る。
ることによｐｎが１である式Ｉの化合物に変換すること
が出来る。そのような酸化剤は特に過酸化水素または有
機過酸特に脂肪族過カルデン酸たとえば過酢酸、過安息
香酸、ｍ−クロロ過安息香酸またはモノ過フタル酸であ
る。
ｎが０またけ１である式■の化合物は、２当量または過
剰酒量または１当景の前述した酸化剤との反応によＪ’
ｎが２である弐Ｉの化合物に変換することが出来る。
剰酒量または１当景の前述した酸化剤との反応によＪ’
ｎが２である弐Ｉの化合物に変換することが出来る。
酸化は好ましくは、適当な非水性不活性溶剤たとえばハ
ロダン化炭化水素たとえば塩化メチレン、クロロホルム
または四塩化炭素、アルコールたとえばメタノールまた
はエタノール、ケトンたとえばアセトン、アミドたとえ
ばジメチルホルムアミド、または液体有機カルボン酸た
とえば酢酸、またはこれら溶剤の混合物中で室温で、ま
たは冷却しながらあるいはたとえば約−５０℃から約＋
４０℃に、好ましくは約−２０℃から約０℃に穏やかに
加熱しながら行われる。また、酸化は、まず低温すなわ
ち約−２０℃〜約−１０℃でスルホキシド段階（ｎ＝１
）へ酸化し、このものを必要に応じて単離し、次いで第
二段階でスルホキシドを好ましくはより高い温度たとえ
ば一１０°〜０℃でスルホン（ｎ＝２）に酸化すること
により行うことが出来る。
ロダン化炭化水素たとえば塩化メチレン、クロロホルム
または四塩化炭素、アルコールたとえばメタノールまた
はエタノール、ケトンたとえばアセトン、アミドたとえ
ばジメチルホルムアミド、または液体有機カルボン酸た
とえば酢酸、またはこれら溶剤の混合物中で室温で、ま
たは冷却しながらあるいはたとえば約−５０℃から約＋
４０℃に、好ましくは約−２０℃から約０℃に穏やかに
加熱しながら行われる。また、酸化は、まず低温すなわ
ち約−２０℃〜約−１０℃でスルホキシド段階（ｎ＝１
）へ酸化し、このものを必要に応じて単離し、次いで第
二段階でスルホキシドを好ましくはより高い温度たとえ
ば一１０°〜０℃でスルホン（ｎ＝２）に酸化すること
により行うことが出来る。
反応の仕上げには、依然として存在し得る過剰の酸化剤
を、還元剤たとえばチオ硫酸塩たとえばチオ硫酸ナトリ
ウムとの反応によって除去することが出来る。
を、還元剤たとえばチオ硫酸塩たとえばチオ硫酸ナトリ
ウムとの反応によって除去することが出来る。
ｎが１である弐Ｉの１−オキシド、およびｎが２である
１、１−ジオキシドは−、種々の還元剤たとえば三塩化
燐により対応するｎがＯである１−スルフィドに変換す
ることが出来る・ 弐Ｉの化合物の塩は、それ自体公知の方法で製造するこ
とが出来る。したがって、式■の化合物の塩は、カルボ
キシ基を有する化合物とアルカリ金属水酸化物たとえば
水酸化ナトリウム捷たけカリウムの水溶液とのまたはア
ンモニアまたｉ−ｉ′適当な有機アミン好捷しくけ化学
址論的量またけごくわずか過剰の使用される塩形成剤と
の反応により調製することが出来る。Ｒが水素である式
■の化合物の酸付加塩は、通常の方法によシ、たとえば
酸または適当なアニオン交換剤で処理することによシ得
られる。塩は常法により遊離化合物に変換することが出
来、金属およびアンモニウム塩はたとえば適当な酸で処
理することにより変換することが出来、そして酸付加塩
はたとえば適当な塩基試薬で処理することにより変換す
ることが出来る。
１、１−ジオキシドは−、種々の還元剤たとえば三塩化
燐により対応するｎがＯである１−スルフィドに変換す
ることが出来る・ 弐Ｉの化合物の塩は、それ自体公知の方法で製造するこ
とが出来る。したがって、式■の化合物の塩は、カルボ
キシ基を有する化合物とアルカリ金属水酸化物たとえば
水酸化ナトリウム捷たけカリウムの水溶液とのまたはア
ンモニアまたｉ−ｉ′適当な有機アミン好捷しくけ化学
址論的量またけごくわずか過剰の使用される塩形成剤と
の反応により調製することが出来る。Ｒが水素である式
■の化合物の酸付加塩は、通常の方法によシ、たとえば
酸または適当なアニオン交換剤で処理することによシ得
られる。塩は常法により遊離化合物に変換することが出
来、金属およびアンモニウム塩はたとえば適当な酸で処
理することにより変換することが出来、そして酸付加塩
はたとえば適当な塩基試薬で処理することにより変換す
ることが出来る。
また、本発明は、中間体として生成した化合物を出発物
質として用い、残りの方法工程をこれらを用いて行うか
、または方法を任意の段階で中断するか、さらに出発物
質を誘導体の形で使用出来るかまたは反応時に形成する
ことが出来る部分実施態様を包含する。
質として用い、残りの方法工程をこれらを用いて行うか
、または方法を任意の段階で中断するか、さらに出発物
質を誘導体の形で使用出来るかまたは反応時に形成する
ことが出来る部分実施態様を包含する。
好壕しくけ、出発物質および反応条件は、特に好捷しい
ものとして前述した化合物が得られるように選ばれる。
ものとして前述した化合物が得られるように選ばれる。
以下≦２白
下肥の例は本発明を説明するものであって、限定的なも
のではない。全体を通して温度け℃であり、部はすべて
重量部である。ことわシがない限り、蒸発は減圧下、好
ましくけ約２〜１３ ｋＰａで行われ、ＩｆＬ−スペク
トルの単位は（７７Ｊ−’である。
のではない。全体を通して温度け℃であり、部はすべて
重量部である。ことわシがない限り、蒸発は減圧下、好
ましくけ約２〜１３ ｋＰａで行われ、ＩｆＬ−スペク
トルの単位は（７７Ｊ−’である。
例１
２．５２７に、ｌ＋のｎ−ブチルアミンを、２３ノのエ
タノールと４．５８に、ｐの２−［２−（２−ジメチル
アミノ−１−（４−フルオロベンゾイル）ビニルチオ）
エチル］−１，３−インインドールジオンの攪拌された
溶液に窒素雰囲気下で添加し、この溶液を還流温度で２
４時間加熱する。反応混合物を冷却し、１０’で３時間
攪拌する。粗製生成物を濾過で集め、エタノールおよび
エーテルで数回洗浄し、乾燥する。粗製生成物をジメチ
ルホルムアミドに９０°で溶解し、滓渣を加熱漏斗で濾
過する。
タノールと４．５８に、ｐの２−［２−（２−ジメチル
アミノ−１−（４−フルオロベンゾイル）ビニルチオ）
エチル］−１，３−インインドールジオンの攪拌された
溶液に窒素雰囲気下で添加し、この溶液を還流温度で２
４時間加熱する。反応混合物を冷却し、１０’で３時間
攪拌する。粗製生成物を濾過で集め、エタノールおよび
エーテルで数回洗浄し、乾燥する。粗製生成物をジメチ
ルホルムアミドに９０°で溶解し、滓渣を加熱漏斗で濾
過する。
固体が生成し始め、得られた懸濁液を室温で一晩攪拌し
、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して５．６−ジヒド
ロ−１．４（４Ｈ）−チアジン−２−イル−４−フルオ
ロフェニルケトン、 ｍ、ｐ。
、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して５．６−ジヒド
ロ−１．４（４Ｈ）−チアジン−２−イル−４−フルオ
ロフェニルケトン、 ｍ、ｐ。
２１２−２１４°、ＩＲ（Ｎ）：ＮＨ３］ ００、Ｃ−
０１５８０を得る。
０１５８０を得る。
出発物質は次のようにして調製する。
ａ）０．８５５ｋｙのカリウム−ｔ−ブトキシドを４１
のジメチルホルムアミドに一５°、窒素雰囲気下で少し
ずつ添加する。２１のジメチルホルムアミド中０．６に
ノのチオ酢酸の溶液を、温度ヲ−５°〜０゜に維持出来
るような速度で定常流で添加する。次いで、反応混合物
を一５°で１時間攪拌する。４１のジメチルホルムアミ
ド中２．０ ｋｙのＮ−（２−ブロモエチル）フタルイ
ミドを反応混合物に温度が５°を越えないような速度で
添加し、反応混合物を２時間攪拌する。５−１０°に冷
却された水４０１１を添加して反応温度を２０°に上げ
る。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濾過する。粗製生
成物を水洗し、乾燥して２−（２−７セチルチオエチル
）−１，３−インインドールジオン、ｍ、ｐ、１１２−
１１４°を得る。
のジメチルホルムアミドに一５°、窒素雰囲気下で少し
ずつ添加する。２１のジメチルホルムアミド中０．６に
ノのチオ酢酸の溶液を、温度ヲ−５°〜０゜に維持出来
るような速度で定常流で添加する。次いで、反応混合物
を一５°で１時間攪拌する。４１のジメチルホルムアミ
ド中２．０ ｋｙのＮ−（２−ブロモエチル）フタルイ
ミドを反応混合物に温度が５°を越えないような速度で
添加し、反応混合物を２時間攪拌する。５−１０°に冷
却された水４０１１を添加して反応温度を２０°に上げ
る。反応混合物を室温で一晩攪拌し、濾過する。粗製生
成物を水洗し、乾燥して２−（２−７セチルチオエチル
）−１，３−インインドールジオン、ｍ、ｐ、１１２−
１１４°を得る。
ｂ）１６Ａのエタノール中０．８０３ ｋｐのナトリウ
ムメトキシドを、２９．２４のエタノール中３．７ ｋ
ｐの２−（２−アセチルチオエチル）−１，３−インイ
ンドールジオンの攪拌された溶液ＫＯ°で添加する。温
度を００〜５°に維持し、反応混合物を１時間Ｍ拌する
。１４．６１のエタノール中３．２３ｋｇの２−ブロモ
−４−フルオロア士トフエノンを温度を００〜ｌＯ°に
維持する速度で添加する。反応混合物を室温で一晩攪拌
する。生成物を一過で集め、エタノールおよびエーテル
で洗ひし、乾燥して２−（２−（４−フルオロベンゾイ
ルメチルチオ）エチル）１．３−インインドールジオン
、ｍ、ｐ。
ムメトキシドを、２９．２４のエタノール中３．７ ｋ
ｐの２−（２−アセチルチオエチル）−１，３−インイ
ンドールジオンの攪拌された溶液ＫＯ°で添加する。温
度を００〜５°に維持し、反応混合物を１時間Ｍ拌する
。１４．６１のエタノール中３．２３ｋｇの２−ブロモ
−４−フルオロア士トフエノンを温度を００〜ｌＯ°に
維持する速度で添加する。反応混合物を室温で一晩攪拌
する。生成物を一過で集め、エタノールおよびエーテル
で洗ひし、乾燥して２−（２−（４−フルオロベンゾイ
ルメチルチオ）エチル）１．３−インインドールジオン
、ｍ、ｐ。
１２３．５−１２５．５°を得る。
ｃ） １．５２５ｋｙのジメチルホルムアミドツメチ
ルアセタールを、４４１のジクロロメタン中４．４ ｋ
ｙの２−（２−１４−フルオロベンゾイルメチルチオ）
−エチル）−１，３−インインドールジオンの溶液に添
加する。この溶液を還流温度で２４時間加熱し、もう０
．７６ ｋｙの前記アセタールを添加し、溶液を還流下
でさらに２４時間加熱する。溶剤を低温で除去し、重質
油残渣をインゾロパノールに７０°で溶解する。−晩攪
拌後固体が生成し、これを濾過によシ集め、エーテルで
洗浄し、乾燥して２−〔２−（２−ジメチルアミノ−１
−（４−フルオロベンゾイル）ビニルチオ）−エチル〕
−１，３−イソインドールジオン、ｒｎ、ｐ、１０８゜
−１１１，ＩＲ（Ｎ）：ＮＩ（３２００、Ｃ＝Ｏ１６１
０を得る。
ルアセタールを、４４１のジクロロメタン中４．４ ｋ
ｙの２−（２−１４−フルオロベンゾイルメチルチオ）
−エチル）−１，３−インインドールジオンの溶液に添
加する。この溶液を還流温度で２４時間加熱し、もう０
．７６ ｋｙの前記アセタールを添加し、溶液を還流下
でさらに２４時間加熱する。溶剤を低温で除去し、重質
油残渣をインゾロパノールに７０°で溶解する。−晩攪
拌後固体が生成し、これを濾過によシ集め、エーテルで
洗浄し、乾燥して２−〔２−（２−ジメチルアミノ−１
−（４−フルオロベンゾイル）ビニルチオ）−エチル〕
−１，３−イソインドールジオン、ｒｎ、ｐ、１０８゜
−１１１，ＩＲ（Ｎ）：ＮＩ（３２００、Ｃ＝Ｏ１６１
０を得る。
以下余白
例２
３００ｍ／の無水エタノール中３９．５６ｇのα−アセ
チルチオ−β−ツメチルアミノアクリロフェノンの溶液
に０６で窒素下攪拌しながら、２３０ｍＡのエタノール
中８．６４．９のナトリウムメトキシドの溶液を１５分
にわたって滴下する。添加終了後、暗赤色溶液を０〜−
３°で０５時間攪拌する。この溶液に、２７０ｍ１の無
水エタノール中３２．７９ｇの２−ブロモエチルアミン
の溶液を一３°で攪拌しながら２５分にわたって滴下す
る。添加終了後、暗色溶液を００で０５時間攪拌し、２
３０ｍ１の無水エタノール中８．６４１のナトリウムメ
トキシドの溶液を１５分にわたって滴下する。暗色溶液
を００で１時間攪拌する。反応混合物を２０’に徐々に
暖める。冷却浴を除去する１時間以内に懸濁液が生成す
る。反応混合物を約２０°で１６時間攪拌する。
チルチオ−β−ツメチルアミノアクリロフェノンの溶液
に０６で窒素下攪拌しながら、２３０ｍＡのエタノール
中８．６４．９のナトリウムメトキシドの溶液を１５分
にわたって滴下する。添加終了後、暗赤色溶液を０〜−
３°で０５時間攪拌する。この溶液に、２７０ｍ１の無
水エタノール中３２．７９ｇの２−ブロモエチルアミン
の溶液を一３°で攪拌しながら２５分にわたって滴下す
る。添加終了後、暗色溶液を００で０５時間攪拌し、２
３０ｍ１の無水エタノール中８．６４１のナトリウムメ
トキシドの溶液を１５分にわたって滴下する。暗色溶液
を００で１時間攪拌する。反応混合物を２０’に徐々に
暖める。冷却浴を除去する１時間以内に懸濁液が生成す
る。反応混合物を約２０°で１６時間攪拌する。
懸濁液を５°に冷却し、エタノールと濃塩酸の１：１混
合物３ｏｍｌを用いてＰＨ２に酸性化する。懸濁液を真
空濃縮し、約１００ｒｎｌ！のエタノール以外すべてを
除去するっ残渣を２００ｍ１のクロロホルムに懸濁し、
混合物を水および飽和塩化す） リウム溶液で洗浄する
。有機層を真空濃縮して部分的結晶残渣を得る。この残
渣をエーテルとエタノールの１：１混合物と共に粉砕す
る。オレンジ結晶を集めて５．６−ジヒドロ−１．４（
４Ｈ）−チアジン−２−イル−フェニル−ケトン、ｍ、
ｐ、 １８４−１８６．５を得る。
合物３ｏｍｌを用いてＰＨ２に酸性化する。懸濁液を真
空濃縮し、約１００ｒｎｌ！のエタノール以外すべてを
除去するっ残渣を２００ｍ１のクロロホルムに懸濁し、
混合物を水および飽和塩化す） リウム溶液で洗浄する
。有機層を真空濃縮して部分的結晶残渣を得る。この残
渣をエーテルとエタノールの１：１混合物と共に粉砕す
る。オレンジ結晶を集めて５．６−ジヒドロ−１．４（
４Ｈ）−チアジン−２−イル−フェニル−ケトン、ｍ、
ｐ、 １８４−１８６．５を得る。
出発物質は次のようにして調製する。
ａ）ｉｏｏゴの無水エタノール中５４．０．９のナトリ
ウムメトキシドの溶液に、７４ｍ１のチオ酢酸を窒素下
還流温度で攪拌しながら０．５時間にわたって滴下する
。添加終了後、溶液を１５分間還流する。この黄色溶液
に、ｓｏｏｍ／の無水エタノール中１９９．１．！ｉ’
のα−ブロモアセトフェノンの溶液を窒素雰囲下還流温
度で攪拌しながら７０分にわたって迅速に滴下する。添
加終了後、生成した懸濁液を３時間還流する。反応混合
物を冷却し、沈殿した臭化す） ＩＪウムを真空沖過に
より除去する。Ｐ液を真空濃縮しである固体が存在する
褐色の油を得る。この混合物を５００プのエーテルに懸
濁し、沖過して不溶性臭化ナトリウムを除去する。瀘液
を活性炭と共に０５時間攪拌し、濾過し、真空濃縮して
赤褐色前を得る。この油を真空蒸留によυ精製し、留分
を１３３−１３７°／７−２７Ｐａで集め、このものは
ＮＭＲでα−アセチルチオアセトフェノンとして特徴づ
けられる。
ウムメトキシドの溶液に、７４ｍ１のチオ酢酸を窒素下
還流温度で攪拌しながら０．５時間にわたって滴下する
。添加終了後、溶液を１５分間還流する。この黄色溶液
に、ｓｏｏｍ／の無水エタノール中１９９．１．！ｉ’
のα−ブロモアセトフェノンの溶液を窒素雰囲下還流温
度で攪拌しながら７０分にわたって迅速に滴下する。添
加終了後、生成した懸濁液を３時間還流する。反応混合
物を冷却し、沈殿した臭化す） ＩＪウムを真空沖過に
より除去する。Ｐ液を真空濃縮しである固体が存在する
褐色の油を得る。この混合物を５００プのエーテルに懸
濁し、沖過して不溶性臭化ナトリウムを除去する。瀘液
を活性炭と共に０５時間攪拌し、濾過し、真空濃縮して
赤褐色前を得る。この油を真空蒸留によυ精製し、留分
を１３３−１３７°／７−２７Ｐａで集め、このものは
ＮＭＲでα−アセチルチオアセトフェノンとして特徴づ
けられる。
ｂ）４２，５ｍＪのジメチルホルムアミドジメチルアセ
タールを、５７．０ｇのα−アセチルチオアセトフェノ
ンに窒素下撹拌しなから０°で１７分にわたって滴下す
る。添加完了後、オレンジ溶液をＯ−５°で約４時間攪
拌し、徐々に温めて室温にし、−晩攪拌する。得られた
暗色溶液を真空濃縮してα−アセチルチオ−β−ジメチ
ルアミノアクロフェノンである暗色前を得る。ＮＭＲス
被クトりによシエナミン部分の存在が確認される。
タールを、５７．０ｇのα−アセチルチオアセトフェノ
ンに窒素下撹拌しなから０°で１７分にわたって滴下す
る。添加完了後、オレンジ溶液をＯ−５°で約４時間攪
拌し、徐々に温めて室温にし、−晩攪拌する。得られた
暗色溶液を真空濃縮してα−アセチルチオ−β−ジメチ
ルアミノアクロフェノンである暗色前を得る。ＮＭＲス
被クトりによシエナミン部分の存在が確認される。
例３
例１または２の１つまたは本文に記載の他の方法による
実験手法に従って下記化合物を調製することが出来る。
実験手法に従って下記化合物を調製することが出来る。
ａ）５．６−ジヒドロ−１−オキンー１，４（４Ｈ）−
チアジン−２−イルフェニルケトン、ｍ、ｐ、１９８−
２００°、ＩＲ：Ｎ１（３１００、Ｃ＝０１５７５、 ｂ）５．６−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−１゜４（４
Ｈ）ｌ−７ジンー２−イルフェニルケトン、ｍ、ｐ−２
７４−２７６°、ＩＲ（Ｎ）：ＮＨ３１８０、Ｃ＝Ｏ］
、５５０、 ｃ）５．６−・ゾヒド１＝Ｉ−１，４（４Ｈ）−チアジ
ン−２−イル４−クロロフェニルケトン、ｍ、ｐ。
チアジン−２−イルフェニルケトン、ｍ、ｐ、１９８−
２００°、ＩＲ：Ｎ１（３１００、Ｃ＝０１５７５、 ｂ）５．６−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−１゜４（４
Ｈ）ｌ−７ジンー２−イルフェニルケトン、ｍ、ｐ−２
７４−２７６°、ＩＲ（Ｎ）：ＮＨ３１８０、Ｃ＝Ｏ］
、５５０、 ｃ）５．６−・ゾヒド１＝Ｉ−１，４（４Ｈ）−チアジ
ン−２−イル４−クロロフェニルケトン、ｍ、ｐ。
２１７−２１９°、ＩＲ（転）：ＮＨ３２００、Ｃ＝Ｏ
１６１０、 ｄ）５．６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チアジン−２
−イル４−ブロモフェニルケトン、ｍ、ｐ。
１６１０、 ｄ）５．６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チアジン−２
−イル４−ブロモフェニルケトン、ｍ、ｐ。
２４３−２４５°、ＩＲ（Ｎ）：ＮＨ３２００、Ｃ＝Ｏ
１６００、 ｅ）５．６−ジヒドＣｆｆ−１，４（４Ｈ）−チアジン
−２−イル３−フルオロフェニルケトン、ｍ、ｐ、１９
１−１９２°、ＩＲ（Ｎ）：ＮＨ３１００、Ｃ＝Ｏ１６
００゜ ｆ）５．６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ，）−チアジン−
２−イル３．４−−＃ロロフェニルケトン、ｍ、ｐ、２
２２−２２４°、ＩＲ（Ｎ）：Ｃ＝０１６０５、ｇ）５
．６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チアシン−２−イル
２−フルオロフェニルケトン、ｍ、ｐ、２０５−２０６
°、ＩＲ（Ｎ）：Ｃ＝０１６０２、ｈ）５．６−ジヒド
ロ−１．４（４Ｈ）−チア・シン−２−イル４−メトキ
シフェニルケトン、ｍ、ｐ、１’７７−１７８°、ＩＲ
（Ｎ）：Ｃ＝０１５９０、Ｉ） ５．６−ジヒドロ−１
．４（４Ｈ）−チアジン−２−イル３−クロロフェニル
ケトン、ｍ、ｐ。
１６００、 ｅ）５．６−ジヒドＣｆｆ−１，４（４Ｈ）−チアジン
−２−イル３−フルオロフェニルケトン、ｍ、ｐ、１９
１−１９２°、ＩＲ（Ｎ）：ＮＨ３１００、Ｃ＝Ｏ１６
００゜ ｆ）５．６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ，）−チアジン−
２−イル３．４−−＃ロロフェニルケトン、ｍ、ｐ、２
２２−２２４°、ＩＲ（Ｎ）：Ｃ＝０１６０５、ｇ）５
．６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チアシン−２−イル
２−フルオロフェニルケトン、ｍ、ｐ、２０５−２０６
°、ＩＲ（Ｎ）：Ｃ＝０１６０２、ｈ）５．６−ジヒド
ロ−１．４（４Ｈ）−チア・シン−２−イル４−メトキ
シフェニルケトン、ｍ、ｐ、１’７７−１７８°、ＩＲ
（Ｎ）：Ｃ＝０１５９０、Ｉ） ５．６−ジヒドロ−１
．４（４Ｈ）−チアジン−２−イル３−クロロフェニル
ケトン、ｍ、ｐ。
１７５−１７６°、ＩＲ（転）： Ｃ＝０１６００、ｋ
）５．６−ジヒｒａ−４−（２−ビ被りｒ−１−イル−
エチル）−１，４（４Ｈ）−チアジン−２−１ル３−フ
ルオロフェニルケトン、 ｍ、ｐ。
）５．６−ジヒｒａ−４−（２−ビ被りｒ−１−イル−
エチル）−１，４（４Ｈ）−チアジン−２−１ル３−フ
ルオロフェニルケトン、 ｍ、ｐ。
１６９−１７１°、ＩＲ□□□：Ｃ＝０１５６０゜ｔ）
５．６−ジヒドロ−４−アセチル−１，４（４Ｉ（）−
チア・シン−２−イル４−フルオロフェニルケトン、ｍ
、ｐ、１５２−１５３°、ＩＲ（Ｎ）：Ｃ＝０１６８５
および１６３０、 ｍ）５．６−ジヒＰロー１−オキソ−１，４（４Ｈ）−
チアジン−２−イル３−フルオロフェニルケトン、ｍ、
ｐ、２１８−２２０°、ＩＲ（Ｎ）：ＮＨ３２００、Ｃ
＝０１５６０、 ｎ）５．６−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−１゜４（４
Ｈ）−チアジン−２−イル３−フルオロフェニルケトン
、ｍ、ｐ、２６３−２６６°、ＩＲ（Ｎ）：ＮＨ３３０
０−３２００、Ｃ＝０１５’５０、ｏ）５．６−ジヒド
０−１．４（４Ｈ）−チアジン−２１ル３− ） ！Ｊ
フルオロメチルフェニルケトン、ｍ、ｐ、１７７−１７
９°、ＩＲ（Ｎ）：ＮＨ３２００、Ｃ＝Ｏ１６００゜ ｐ）５．６−ジヒドロ−４−メチル−１，４（４Ｉ（）
−チアジン−２−イル４−フルオロフェニルケトン、ｍ
、ｐ、１２２−１２３°。
５．６−ジヒドロ−４−アセチル−１，４（４Ｉ（）−
チア・シン−２−イル４−フルオロフェニルケトン、ｍ
、ｐ、１５２−１５３°、ＩＲ（Ｎ）：Ｃ＝０１６８５
および１６３０、 ｍ）５．６−ジヒＰロー１−オキソ−１，４（４Ｈ）−
チアジン−２−イル３−フルオロフェニルケトン、ｍ、
ｐ、２１８−２２０°、ＩＲ（Ｎ）：ＮＨ３２００、Ｃ
＝０１５６０、 ｎ）５．６−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−１゜４（４
Ｈ）−チアジン−２−イル３−フルオロフェニルケトン
、ｍ、ｐ、２６３−２６６°、ＩＲ（Ｎ）：ＮＨ３３０
０−３２００、Ｃ＝０１５’５０、ｏ）５．６−ジヒド
０−１．４（４Ｈ）−チアジン−２１ル３− ） ！Ｊ
フルオロメチルフェニルケトン、ｍ、ｐ、１７７−１７
９°、ＩＲ（Ｎ）：ＮＨ３２００、Ｃ＝Ｏ１６００゜ ｐ）５．６−ジヒドロ−４−メチル−１，４（４Ｉ（）
−チアジン−２−イル４−フルオロフェニルケトン、ｍ
、ｐ、１２２−１２３°。
ｑ）５．６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チアジン−２
−イルピリド−３−イル−ケトン、ｍ、ｐ。
−イルピリド−３−イル−ケトン、ｍ、ｐ。
１９７−１．９９°、ＩＲ（ｌ：ＮＩ（３２５０，Ｃ＝
０１６１０゜ｒ） ５ ＋ ６−ジヒドロ−１．４（
４Ｈ）−チアジン−２−イル４〜カルボキシ−メチルフ
ェニルケトン、ｍ、ｐ、２７４−２７５°、ＩＲ（Ｎ）
：ＮＨ３２８０゜Ｃ＝０１７００および１６１０、 ｓ）５．６−ソヒドロー１．４（４Ｈ）−チアノン−２
−イル３−カルボキシ−メチルフェニルケトン、ｍ、ｐ
、２５４−２５５°、ＩＲ（Ｎ）：Ｎ）（３２４０、Ｃ
＝’０１６９５および１６００、 ｔ）５−、Ｔ−トギシカルポニルメチルー５，６−ジヒ
ドロ−１．４（４Ｈ）−チアジン−２−イルフェニルケ
トン、ｍ、ｐ、１４３−１４５°、ＩＲ（Ｎ）：ＮＨ３
１９０、Ｃ−０１７２５および１６００、ｕ）５−カル
ボキシメチル−５，６−ジヒドロ＝１ 、４ （４Ｈ）
−チアジン−２−イルフェニルケトン、ｍ、ｐ、２５１
°、ＩＲ（Ｎ）：ＮＨ３２００、Ｃ＝Ｏ１７００および
１６０５゜ 例４ １００ゴのエーテル９０．１モルの５，６〜ジヒドロ−
２−メトキシカルボニル−１，４（４Ｈ）−チアジン〔
テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）２４．２９
８５（１９６８） ：］に−７０°窒素下で、１００ｍ
１ ノエー チル中０２モルの４−フルオロフェニルリ
チウム（４−フルオロフェニルプロミドとｎ−ブチルリ
チウムから調製）を−７０°の温度を維持する速度で滴
下する。得られた混合物を一７０°で２時間攪拌し、次
いで室温に加温する。ＩＮ塩酸で注意深く酸性化し、次
いでクロロホルムで抽出する。乾燥、濾過およびクロロ
ホルム除去後、５゜６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チ
アジン−２−イル４−フルオロフェニルケトン（例１．
ｍ、ｐ−２１２−２１４°）を得る。
０１６１０゜ｒ） ５ ＋ ６−ジヒドロ−１．４（
４Ｈ）−チアジン−２−イル４〜カルボキシ−メチルフ
ェニルケトン、ｍ、ｐ、２７４−２７５°、ＩＲ（Ｎ）
：ＮＨ３２８０゜Ｃ＝０１７００および１６１０、 ｓ）５．６−ソヒドロー１．４（４Ｈ）−チアノン−２
−イル３−カルボキシ−メチルフェニルケトン、ｍ、ｐ
、２５４−２５５°、ＩＲ（Ｎ）：Ｎ）（３２４０、Ｃ
＝’０１６９５および１６００、 ｔ）５−、Ｔ−トギシカルポニルメチルー５，６−ジヒ
ドロ−１．４（４Ｈ）−チアジン−２−イルフェニルケ
トン、ｍ、ｐ、１４３−１４５°、ＩＲ（Ｎ）：ＮＨ３
１９０、Ｃ−０１７２５および１６００、ｕ）５−カル
ボキシメチル−５，６−ジヒドロ＝１ 、４ （４Ｈ）
−チアジン−２−イルフェニルケトン、ｍ、ｐ、２５１
°、ＩＲ（Ｎ）：ＮＨ３２００、Ｃ＝Ｏ１７００および
１６０５゜ 例４ １００ゴのエーテル９０．１モルの５，６〜ジヒドロ−
２−メトキシカルボニル−１，４（４Ｈ）−チアジン〔
テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）２４．２９
８５（１９６８） ：］に−７０°窒素下で、１００ｍ
１ ノエー チル中０２モルの４−フルオロフェニルリ
チウム（４−フルオロフェニルプロミドとｎ−ブチルリ
チウムから調製）を−７０°の温度を維持する速度で滴
下する。得られた混合物を一７０°で２時間攪拌し、次
いで室温に加温する。ＩＮ塩酸で注意深く酸性化し、次
いでクロロホルムで抽出する。乾燥、濾過およびクロロ
ホルム除去後、５゜６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チ
アジン−２−イル４−フルオロフェニルケトン（例１．
ｍ、ｐ−２１２−２１４°）を得る。
同様に、５，６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チアジン
−２−カルボン酸（３モル当量の４−フルオロフェニル
リチウムを用いて）、５，６−ジヒドロ−２−シアノ−
１，４（４Ｈ）−チアジンまたは５，６−ジヒドロ−２
−ゾメチルカルノぐモイル−１，４（４Ｈ）−チアジン
を４−フルオロフェニルリチウムと縮合させて５，６−
ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チアジン−２−イル４−フ
ルオロフェニルケトンを得ることが出来る。
−２−カルボン酸（３モル当量の４−フルオロフェニル
リチウムを用いて）、５，６−ジヒドロ−２−シアノ−
１，４（４Ｈ）−チアジンまたは５，６−ジヒドロ−２
−ゾメチルカルノぐモイル−１，４（４Ｈ）−チアジン
を４−フルオロフェニルリチウムと縮合させて５，６−
ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チアジン−２−イル４−フ
ルオロフェニルケトンを得ることが出来る。
例５
ａ）５．６５Ｆの２−アミノエタンチオールヒドロクロ
ライド、２０．２１のトリエチルアミンおよび１００１
ｎ！！のエタノールの懸濁液に５°で攪拌しながら、２
５ｍ１！ノエタノール中１２．６０ｇのα。
ライド、２０．２１のトリエチルアミンおよび１００１
ｎ！！のエタノールの懸濁液に５°で攪拌しながら、２
５ｍ１！ノエタノール中１２．６０ｇのα。
β−・シーブロモアクリロフェノンの溶液を、反応温度
をｌＯ°以下に維持する速度で滴下する。添加完了後、
懸濁液を５−１０°で１時間、次いで室温で１時間攪拌
する。次いで、反応混合物を徐々に加熱して還流させ（
完全溶解は４５°で行う）、約１６時間還流を維持する
。溶液を水浴で冷却し、生成する固体を集め、廃棄する
。ろ液をジエチルエーテルで希釈する。その際さらに固
体が生成し、これを戸別する。涙液を真空濃縮する。残
渣を２ｏｏｒｒｔｌの７％重炭酸ナトリウム溶液に懸濁
し、酢酸エチル（２Ｘ２００ｍ／りで抽出する。合体し
た有機抽出液をＩＮ塩酸（ＩＸ２００７ｄ）および飽和
塩化ナトリウム溶液（ＩＸ２００ｍｌりで洗浄する。有
機相を活性炭で脱色し、濾過し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過しそして真空濃縮して残渣を得、この残渣
を酢酸エチルと共に粉砕して例２の５，６−ジヒドロ〜
１．４（４Ｈ）−チアジン−２−イルフェニルケトンを
得る。
をｌＯ°以下に維持する速度で滴下する。添加完了後、
懸濁液を５−１０°で１時間、次いで室温で１時間攪拌
する。次いで、反応混合物を徐々に加熱して還流させ（
完全溶解は４５°で行う）、約１６時間還流を維持する
。溶液を水浴で冷却し、生成する固体を集め、廃棄する
。ろ液をジエチルエーテルで希釈する。その際さらに固
体が生成し、これを戸別する。涙液を真空濃縮する。残
渣を２ｏｏｒｒｔｌの７％重炭酸ナトリウム溶液に懸濁
し、酢酸エチル（２Ｘ２００ｍ／りで抽出する。合体し
た有機抽出液をＩＮ塩酸（ＩＸ２００７ｄ）および飽和
塩化ナトリウム溶液（ＩＸ２００ｍｌりで洗浄する。有
機相を活性炭で脱色し、濾過し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過しそして真空濃縮して残渣を得、この残渣
を酢酸エチルと共に粉砕して例２の５，６−ジヒドロ〜
１．４（４Ｈ）−チアジン−２−イルフェニルケトンを
得る。
出発物質は次のようにして調製する。
５００プのクロロホルム中６５．２ｇのペンソイルアセ
トアルデヒドのナトリウム塩の懸濁液に室温で攪拌しな
がら、６０．７Ｆの臭素を添加する。
トアルデヒドのナトリウム塩の懸濁液に室温で攪拌しな
がら、６０．７Ｆの臭素を添加する。
添加中反応温度は約５０°に上昇する。添加完了後、反
応混合物を室温に達するまで加熱しないで攪拌する。こ
の反応混合物に、４５．２．９の塩化チオニルを滴下す
る。添加完了後、反応混合物を室温で一晩攪拌する。不
溶性物質を真空濾過によシ除去し、Ｐ液を真空濃縮して
油を得、これを減圧下（約４００ ｐａ ）で蒸留して
α、β−ジブロモアクリロフェノン、ＮＭＲ：全プロト
ン７．２〜８１８を得る。
応混合物を室温に達するまで加熱しないで攪拌する。こ
の反応混合物に、４５．２．９の塩化チオニルを滴下す
る。添加完了後、反応混合物を室温で一晩攪拌する。不
溶性物質を真空濾過によシ除去し、Ｐ液を真空濃縮して
油を得、これを減圧下（約４００ ｐａ ）で蒸留して
α、β−ジブロモアクリロフェノン、ＮＭＲ：全プロト
ン７．２〜８１８を得る。
ｂ）第一反応で４−フルオロベンゾイルアセトアルデヒ
ドから出発して例１の５，６−ジヒドロ−１，４（４Ｈ
）−チアジン４−フルオロフェニルケトンを同様にして
調製する。
ドから出発して例１の５，６−ジヒドロ−１，４（４Ｈ
）−チアジン４−フルオロフェニルケトンを同様にして
調製する。
例６
ａ）４０ゴの塩化メチレン中３．４０．９の２−ベンゾ
イル−チオモルホリン−３−オンの溶液に室温で攪拌し
ながら、塩化メチレン中トリエチルオキソニウムテトラ
フルオロボレートの１．．０Ｍ溶液１５ＴｎＩ！を添加
する。添加完了後、溶液を１０％水酸化ナトリウム溶液
の５ｍ／！で１回および飽和塩化ナトリウム溶液の５ｍ
ｌで１回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、真空濃縮して３−エトキシ−５，６−ジヒ
ｒロー１，４（２Ｈ）−チアジン−２−イルフェニルケ
トン、ｍ、ｐ、１１２１１４°を得る。
イル−チオモルホリン−３−オンの溶液に室温で攪拌し
ながら、塩化メチレン中トリエチルオキソニウムテトラ
フルオロボレートの１．．０Ｍ溶液１５ＴｎＩ！を添加
する。添加完了後、溶液を１０％水酸化ナトリウム溶液
の５ｍ／！で１回および飽和塩化ナトリウム溶液の５ｍ
ｌで１回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、真空濃縮して３−エトキシ−５，６−ジヒ
ｒロー１，４（２Ｈ）−チアジン−２−イルフェニルケ
トン、ｍ、ｐ、１１２１１４°を得る。
１０ｍ１のエタノール中１．０ＯＦのイミノエルチルの
溶液に一５°で窒素下で攪拌しながら、０１５Ｉの水素
化硼素ナトリウムを一度に添加する。反応混合物を室温
で少しの間攪拌し、得られた生成物を薄層クロマトグラ
フィー（シリカケ゛ル、クロロホルム／メタノール９：
１）にかけると、例２の化合物である５、６−ジヒドロ
−１ 、４ （４Ｈ）−チアジン−２−イルフェニルケ
トンが得られる。
溶液に一５°で窒素下で攪拌しながら、０１５Ｉの水素
化硼素ナトリウムを一度に添加する。反応混合物を室温
で少しの間攪拌し、得られた生成物を薄層クロマトグラ
フィー（シリカケ゛ル、クロロホルム／メタノール９：
１）にかけると、例２の化合物である５、６−ジヒドロ
−１ 、４ （４Ｈ）−チアジン−２−イルフェニルケ
トンが得られる。
出発物質は次のようにして調製する。
３５．１５．Ｆのチオモルホリン−３−オンと１．５６
のテトラヒドロフランの懸濁液に一７０°で窒素下で攪
拌しながら、ｎ−ブチルリチウムの１．９７Ｍ溶液３０
ｓｍｌを添加する。添加完了後、溶液を窒素下で一７
０°で１時間攪拌する。反応混合物に４５．０５．ｌｉ
’の安息香酸エチルを滴下する。添加完了後、反応混合
物を一７０°で４時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌す
る。反応混合物に、２００ゴの水および３５０ＴｒＬｌ
の３Ｎ塩酸を添加する。有機層を分離し、水性層をエー
テル（２Ｘ６００７ＩＬｌ）で抽出する。合体した有機
層を飽和塩化す） ＩＪウム溶液（３０（１／りで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮す
る。残渣を少量のエーテルで処理し、固体を集め、メタ
ノールから再結晶して２−ベンゾイル−チオモルホリン
−３−オン、ｍ、ｐ、１１０−１１４°を得る。
のテトラヒドロフランの懸濁液に一７０°で窒素下で攪
拌しながら、ｎ−ブチルリチウムの１．９７Ｍ溶液３０
ｓｍｌを添加する。添加完了後、溶液を窒素下で一７
０°で１時間攪拌する。反応混合物に４５．０５．ｌｉ
’の安息香酸エチルを滴下する。添加完了後、反応混合
物を一７０°で４時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌す
る。反応混合物に、２００ゴの水および３５０ＴｒＬｌ
の３Ｎ塩酸を添加する。有機層を分離し、水性層をエー
テル（２Ｘ６００７ＩＬｌ）で抽出する。合体した有機
層を飽和塩化す） ＩＪウム溶液（３０（１／りで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮す
る。残渣を少量のエーテルで処理し、固体を集め、メタ
ノールから再結晶して２−ベンゾイル−チオモルホリン
−３−オン、ｍ、ｐ、１１０−１１４°を得る。
ｂ）第一反応において４−フルオロ安息香酸エチルから
出発して５．６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）〜チアジン
ー２−イル４−フルオロフェニルケトンを同様にして調
製する。
出発して５．６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）〜チアジン
ー２−イル４−フルオロフェニルケトンを同様にして調
製する。
例７
５０ゴの９５％エタノール中３．３５．９の５．６−ジ
ヒドロ−１．４（４Ｆｒ）−チアジン−２−イル４−フ
ルオロフェニルケトンの混合物に、１．７０ｇの３０チ
過酸化水素を添加する。この混合物を還流温度で２時間
加熱する。溶液を濃縮して黄色固体とし、これをエタノ
ールから再結晶させて５゜６−ジヒドロ−１−オキソ−
１，４（４Ｈ）−チアジン−２−イル４−フルオロフェ
ニルケトン、ｍ、ｐ、２２０−２２２°を得る。
ヒドロ−１．４（４Ｆｒ）−チアジン−２−イル４−フ
ルオロフェニルケトンの混合物に、１．７０ｇの３０チ
過酸化水素を添加する。この混合物を還流温度で２時間
加熱する。溶液を濃縮して黄色固体とし、これをエタノ
ールから再結晶させて５゜６−ジヒドロ−１−オキソ−
１，４（４Ｈ）−チアジン−２−イル４−フルオロフェ
ニルケトン、ｍ、ｐ、２２０−２２２°を得る。
例８
５０ｍＡのアセトン中０．０１モルの５，６−ジヒト９
０−１−オキソ−１，４（４Ｈ）−チアジン−２−イル
４−フルオロフェニルケトンおよび０．０２４モルの沃
化す） ＩＪウムの懸濁液に、３゜ゴのアセトン中００
１７モルの無水トリフルオロ酢酸の溶液を添加する。１
時間攪拌後、溶液を濾過して無機物質を除去する。アセ
トン炉液を真空濃縮し、残渣をクロロホルム忙溶解する
。この溶液をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで
ブラインで洗浄し、乾燥し、真空濃縮して例１の５゜６
−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チアジン−２−イル４−
フルオロフェニルケトンを得る。
０−１−オキソ−１，４（４Ｈ）−チアジン−２−イル
４−フルオロフェニルケトンおよび０．０２４モルの沃
化す） ＩＪウムの懸濁液に、３゜ゴのアセトン中００
１７モルの無水トリフルオロ酢酸の溶液を添加する。１
時間攪拌後、溶液を濾過して無機物質を除去する。アセ
トン炉液を真空濃縮し、残渣をクロロホルム忙溶解する
。この溶液をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで
ブラインで洗浄し、乾燥し、真空濃縮して例１の５゜６
−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チアジン−２−イル４−
フルオロフェニルケトンを得る。
例９
３３５Ｉの５ 、６−・ジヒドロ−１，４（４Ｈ）−チ
アジン−２−イル４−フルオロフェニルケトン、１７−
の無水酢酸、および３．６４７ｎ１．のピリジンの混合
物を１３０−１４５°で２．５時間加熱する。冷却後、
溶液を氷−水混合物上に注ぐ。得られた沈殿を集め、水
洗し、乾燥して例３ｔの５，６−ジヒドロ−４−アセチ
ル−１，４（４Ｈ）−チアジン−２−イル４−フルオロ
フェニルヶ） ７、ｍ、ｐ。
アジン−２−イル４−フルオロフェニルケトン、１７−
の無水酢酸、および３．６４７ｎ１．のピリジンの混合
物を１３０−１４５°で２．５時間加熱する。冷却後、
溶液を氷−水混合物上に注ぐ。得られた沈殿を集め、水
洗し、乾燥して例３ｔの５，６−ジヒドロ−４−アセチ
ル−１，４（４Ｈ）−チアジン−２−イル４−フルオロ
フェニルヶ） ７、ｍ、ｐ。
１５２−１５３°を得る。
例１０
ａ）５ＱｍＪの３Ｎ塩酸中０．０１％／Ｉ／の５，６−
ジヒドロ−４−アセチル−１，４（４Ｆ（）−チアジン
−２−イル４−フルオロフェニルケトンの混合物を１０
０°で１時間加熱する。溶液を冷却し、得られた沈殿を
戸別し、洗浄し、乾燥して例１の５．６−ジヒドロ−１
．４（４Ｈ）〜チアジンー２−イル４−フルオロフェニ
ルケトンを得る。
ジヒドロ−４−アセチル−１，４（４Ｆ（）−チアジン
−２−イル４−フルオロフェニルケトンの混合物を１０
０°で１時間加熱する。溶液を冷却し、得られた沈殿を
戸別し、洗浄し、乾燥して例１の５．６−ジヒドロ−１
．４（４Ｈ）〜チアジンー２−イル４−フルオロフェニ
ルケトンを得る。
ｂ）５．６−ゾヒドロー４−アセチル−１，４（４Ｈ）
−チアジン−２−イル４−フルオロフェニルケトンを２
Ｎ水酸化ナトリウムで５０％水性エタノール中で５０°
で処理すると、５，６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チ
アジン−２−イル−４−フルオロフェニルケトンが生成
スル。
−チアジン−２−イル４−フルオロフェニルケトンを２
Ｎ水酸化ナトリウムで５０％水性エタノール中で５０°
で処理すると、５，６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チ
アジン−２−イル−４−フルオロフェニルケトンが生成
スル。
例１１
３０Ｍのツメチルホルムアミド中１２ｇの水素化す）
ＩＪウム５０％鉱油分散液に、１２０−〇ジメチルホル
ムアミド中６．２ｇの５，６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ
）−チアジン−２−イル４−フルオロフェニルケトンの
溶液を窒素下室温で滴下する。この混合物を室温で１時
間撹拌し、次いで氷−水浴でＯ−５°に冷却する。この
冷却した懸濁液に３．９１の沃化メチルを添加し、この
混合物を４時間攪拌する。この時点で混合物の−を３Ｎ
塩酸で約４に調節し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液
を添加する。生成物を塩化メチレン（２Ｘ３００ｍ、ｌ
）で抽出する。有機抽出液を２Ｘ３００ｍｌ水で洗浄
し、乾燥し、濃縮して油とする。石油エーテルで粉砕後
得られた固体をエタノール−シクロヘキサンから再結晶
させて例３ｐの５，６−ジヒドロ−４−メチル−１，４
（４Ｈ）−チアジン−２−イル４−フルオロフェニルケ
トン、ｍ、ｐ、１２２−１２３°を得る。
ＩＪウム５０％鉱油分散液に、１２０−〇ジメチルホル
ムアミド中６．２ｇの５，６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ
）−チアジン−２−イル４−フルオロフェニルケトンの
溶液を窒素下室温で滴下する。この混合物を室温で１時
間撹拌し、次いで氷−水浴でＯ−５°に冷却する。この
冷却した懸濁液に３．９１の沃化メチルを添加し、この
混合物を４時間攪拌する。この時点で混合物の−を３Ｎ
塩酸で約４に調節し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液
を添加する。生成物を塩化メチレン（２Ｘ３００ｍ、ｌ
）で抽出する。有機抽出液を２Ｘ３００ｍｌ水で洗浄
し、乾燥し、濃縮して油とする。石油エーテルで粉砕後
得られた固体をエタノール−シクロヘキサンから再結晶
させて例３ｐの５，６−ジヒドロ−４−メチル−１，４
（４Ｈ）−チアジン−２−イル４−フルオロフェニルケ
トン、ｍ、ｐ、１２２−１２３°を得る。
ｂ）同様に、５，６−ジヒドロ−１．４（４ＦＩ）−チ
アジン−２−イル４−フルオロフェニルケトンをピペリ
・ジノエチルクロライドで処理すると、例３にの５，６
−ジヒドロ−４−（２−ピペリド１−１−イル−エチル
）−１，４（４Ｈ）−チアノン−２−イル４−フルオロ
フェニルケトン、ｍ、ｐ。
アジン−２−イル４−フルオロフェニルケトンをピペリ
・ジノエチルクロライドで処理すると、例３にの５，６
−ジヒドロ−４−（２−ピペリド１−１−イル−エチル
）−１，４（４Ｈ）−チアノン−２−イル４−フルオロ
フェニルケトン、ｍ、ｐ。
１６９−１７１°が生成する。
例１２
ａ）３８ｍｌ！の氷酢酸中７．５０９の５．６−ジヒド
ロ−１．４（４Ｈ）−チアジン−２−イル−フェニルケ
トンの水冷懸濁液に、２８．３０．Ｆの酢酸エチル中２
５％過酢酸を滴下する。添加完了後、懸濁液を０−２°
で１時間攪拌する。次いで冷却浴を除去し、懸濁液を外
部冷却なしに室温で約２２時間攪拌する。酢酸エチル中
２５％過酢酸１１．３ｇを室温でさらに添加する。添加
終了後、外部加熱または冷却なしに約２２時間続ける。
ロ−１．４（４Ｈ）−チアジン−２−イル−フェニルケ
トンの水冷懸濁液に、２８．３０．Ｆの酢酸エチル中２
５％過酢酸を滴下する。添加完了後、懸濁液を０−２°
で１時間攪拌する。次いで冷却浴を除去し、懸濁液を外
部冷却なしに室温で約２２時間攪拌する。酢酸エチル中
２５％過酢酸１１．３ｇを室温でさらに添加する。添加
終了後、外部加熱または冷却なしに約２２時間続ける。
沈殿生成物を集め、水およびメタノールで洗浄し、乾燥
する。沸騰メタノール中生成物の懸濁液を濾過［７て例
３ｂの５，６−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−１，４（
４Ｈ）−チアジン−２−イルフェニルケトンを得る。
する。沸騰メタノール中生成物の懸濁液を濾過［７て例
３ｂの５，６−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−１，４（
４Ｈ）−チアジン−２−イルフェニルケトンを得る。
ｂ）同様にして、５，６−ジヒドロ−１，１−ジオキソ
−１，４（４Ｈ）−チア・シン−２−イル４−フルオロ
フェニルケトン、ｍ、ｐ、２８８−２９０゜を調製する
。
−１，４（４Ｈ）−チア・シン−２−イル４−フルオロ
フェニルケトン、ｍ、ｐ、２８８−２９０゜を調製する
。
例１３
３０Ｔｎｌノ無水エタノール中１９０Ｉのα−〔（３−
エトキシカルボニル−２−グロベニル）ｌ−、ｔ）−β
−アミノアクリロフェノンの溶液に窒素下２７°で攪拌
しながら、無水エタノール中０．３５ 、！７のナトリ
ウムメトキシドの溶液を滴下する。添加完了後、溶液を
室温で２時間攪拌し、次いで２．５時間還流する。反応
混合物をエタノールと濃塩酸の１：１混合物でｐＨ２に
酸性化する。反応混合物を濾過し、ｒ液を真空濃縮する
。残渣を５０１１Ｌｌのクロロホルムに溶解し、溶液を
水洗する。クロロホルム抽出液を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残渣を酢酸エチルから
再結晶させて例３ｔの５−エトキシカルボニルメチル−
５，６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チアジン−２−イ
ル−フニルケトンヲ得る。
エトキシカルボニル−２−グロベニル）ｌ−、ｔ）−β
−アミノアクリロフェノンの溶液に窒素下２７°で攪拌
しながら、無水エタノール中０．３５ 、！７のナトリ
ウムメトキシドの溶液を滴下する。添加完了後、溶液を
室温で２時間攪拌し、次いで２．５時間還流する。反応
混合物をエタノールと濃塩酸の１：１混合物でｐＨ２に
酸性化する。反応混合物を濾過し、ｒ液を真空濃縮する
。残渣を５０１１Ｌｌのクロロホルムに溶解し、溶液を
水洗する。クロロホルム抽出液を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残渣を酢酸エチルから
再結晶させて例３ｔの５−エトキシカルボニルメチル−
５，６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チアジン−２−イ
ル−フニルケトンヲ得る。
出発物質は次のようにして調製する。
２５０１ｎｌの無水エタノール中２９．９．Ｆのα−ア
セチルチオ−β−ジメチルアミノ−アクリロフェノンの
溶液に窒素下０−５°で攪拌しながら、１５０ゴの無水
エタノール中６４８ｇのナトリウムメトキシドの溶液を
２０分にわたって滴下する。得られた溶液を００で１時
間攪拌する。反応混合物に３５、ＯＯｇの４−７’ロモ
クロトン酸メチル（８５％）を００で攪拌しながら５分
にわたって滴下する。
セチルチオ−β−ジメチルアミノ−アクリロフェノンの
溶液に窒素下０−５°で攪拌しながら、１５０ゴの無水
エタノール中６４８ｇのナトリウムメトキシドの溶液を
２０分にわたって滴下する。得られた溶液を００で１時
間攪拌する。反応混合物に３５、ＯＯｇの４−７’ロモ
クロトン酸メチル（８５％）を００で攪拌しながら５分
にわたって滴下する。
添加完了後、反応混合物を００で１５分攪拌する。
冷却浴を除去し、反応混合物を温めて室温にする。
反応混合物を室温で約１５時間攪拌し、次いでフリーザ
ーに２日間入れる。臭化ナトリウムを濾過により除去し
、ろ液を真空濃縮する。残渣をエーチルに溶解し、溶液
を水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、涙過し、真空濃縮して粗製α−〔
（３−エトキシカルボニル−２−７’ロ被ニル）チオシ
ーβ−ツメチルアミノアクロフェノンを得る。
ーに２日間入れる。臭化ナトリウムを濾過により除去し
、ろ液を真空濃縮する。残渣をエーチルに溶解し、溶液
を水洗し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、涙過し、真空濃縮して粗製α−〔
（３−エトキシカルボニル−２−７’ロ被ニル）チオシ
ーβ−ツメチルアミノアクロフェノンを得る。
３２．５５．！ｉ’のこの粗製生成物、７６．３１１の
酢酸アンモニウムおよび５００７ｎ！、の無水エタノー
ルの混合物を攪拌し、窒素下で加熱して２．５時間還流
させる。溶液を真空濃縮する。残渣を６０プの５０％水
性エタノールに懸濁させ、懸濁液を真空濃縮する。この
物質を２５０＋Ｊの酢酸エチルに溶解し、溶液を水洗し
、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を
活性炭と共に攪拌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、流
過し、蒸発乾固する。残渣をシリカゲルでクロマトグラ
フィーに供シ、クロロホルム−メタノール（９７：３）
で溶離するとα−〔（３−エトキシカルボニル−２＝グ
ロベニル）チオ〕−β−アミノアクリロフェノンが得ら
れる。
酢酸アンモニウムおよび５００７ｎ！、の無水エタノー
ルの混合物を攪拌し、窒素下で加熱して２．５時間還流
させる。溶液を真空濃縮する。残渣を６０プの５０％水
性エタノールに懸濁させ、懸濁液を真空濃縮する。この
物質を２５０＋Ｊの酢酸エチルに溶解し、溶液を水洗し
、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を
活性炭と共に攪拌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、流
過し、蒸発乾固する。残渣をシリカゲルでクロマトグラ
フィーに供シ、クロロホルム−メタノール（９７：３）
で溶離するとα−〔（３−エトキシカルボニル−２＝グ
ロベニル）チオ〕−β−アミノアクリロフェノンが得ら
れる。
以下余白
例１４
８０ｒＩＬｌの塩酸中１３０ｙの５−エトキシカルボニ
ルメチル−５，６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チアジ
ン−２−イルフェニルケトンの懸濁液を攪拌し、７５−
８０°で４時間加熱する。懸濁液を３°に冷却し、固体
を集め、水洗し、乾燥して例３Ｕの５−カルボキシメチ
ル−５，６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チアジン−２
−イルフェニルケトンを得る。
ルメチル−５，６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チアジ
ン−２−イルフェニルケトンの懸濁液を攪拌し、７５−
８０°で４時間加熱する。懸濁液を３°に冷却し、固体
を集め、水洗し、乾燥して例３Ｕの５−カルボキシメチ
ル−５，６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チアジン−２
−イルフェニルケトンを得る。
例１５
ａ）１０．０ＯＩＩのα−プロモーβ−ジメチルアミノ
アクリロフェノンヒドロブロマイド、３．４１ｇの２−
アミノエタンチオールヒドロクロライド、３．０４Ｆの
トリエチルアミンおよび２００ｍ１のエタノールの懸濁
液を、室温で４５分攪拌し、次いで加熱して還流させる
。得られた溶液を攪拌し、１８時間還流する。３．０ｇ
のトリエチルアミンをさらに添加じ、還流を５時間続け
る。溶液を真空濃縮する。残渣を５ｏｔｎｌ＝のＩＮ塩
酸溶液に溶解し、酢酸エチル（４Ｘ１００７ｄ）で抽出
する。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液（２Ｘ１０
０ゴ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
、真空濃縮して部分結晶性残渣を得る。この残渣をジエ
チルエーテル／エタノールの１：１混合物２０ｍ１と共
に粉砕する。得られた固体を集めて例２の化合物である
５、６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チアノン−２−イ
ルフェニルケトンを得る。
アクリロフェノンヒドロブロマイド、３．４１ｇの２−
アミノエタンチオールヒドロクロライド、３．０４Ｆの
トリエチルアミンおよび２００ｍ１のエタノールの懸濁
液を、室温で４５分攪拌し、次いで加熱して還流させる
。得られた溶液を攪拌し、１８時間還流する。３．０ｇ
のトリエチルアミンをさらに添加じ、還流を５時間続け
る。溶液を真空濃縮する。残渣を５ｏｔｎｌ＝のＩＮ塩
酸溶液に溶解し、酢酸エチル（４Ｘ１００７ｄ）で抽出
する。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液（２Ｘ１０
０ゴ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
、真空濃縮して部分結晶性残渣を得る。この残渣をジエ
チルエーテル／エタノールの１：１混合物２０ｍ１と共
に粉砕する。得られた固体を集めて例２の化合物である
５、６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チアノン−２−イ
ルフェニルケトンを得る。
出発物質は次のようにして調製する。
１４．４２１１のアセトフェノンと１７．６７１のジメ
チルホルムアミドジエチルアセタールの混合物を攪拌し
、Ｚｏｏ−１０５°で約１８時間加熱する。
チルホルムアミドジエチルアセタールの混合物を攪拌し
、Ｚｏｏ−１０５°で約１８時間加熱する。
反応混合物を室温に冷却し、生成固体を集め、エタノー
ル／ジエチルエーテルで洗浄してβ−ツメチルアミノア
クリロフェノン、ｍ、’ｐ、９０−９２°を得る。１７
０ゴのクロロホルム中１７．０６．？のβ−ツメチルア
ミノアクリロフェノンの溶液に、３０Ｍのクロロホルム
中１６．３０．？の臭素の溶液を室温で攪拌しながら滴
下する。添加中、濃厚懸濁液が生成する。添加完了後、
反応混合物を室温で１５時間攪拌する。固体を集め、ク
ロロホルムで洗浄し、エタノール／ジエチルエーテルか
ら再結晶してα−ブロモ−β−ジメチルアミノアクリロ
フェノンヒドロブロマイド、 ｍ、ｐ、 １４２°（分
解）を得る。
ル／ジエチルエーテルで洗浄してβ−ツメチルアミノア
クリロフェノン、ｍ、’ｐ、９０−９２°を得る。１７
０ゴのクロロホルム中１７．０６．？のβ−ツメチルア
ミノアクリロフェノンの溶液に、３０Ｍのクロロホルム
中１６．３０．？の臭素の溶液を室温で攪拌しながら滴
下する。添加中、濃厚懸濁液が生成する。添加完了後、
反応混合物を室温で１５時間攪拌する。固体を集め、ク
ロロホルムで洗浄し、エタノール／ジエチルエーテルか
ら再結晶してα−ブロモ−β−ジメチルアミノアクリロ
フェノンヒドロブロマイド、 ｍ、ｐ、 １４２°（分
解）を得る。
ｂ）ｐ−フルオロアセトフェノンかう出発シテ例１の５
．６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チアジン−２−イル
４−フルオロフェニルケトンを同様にして調製する。
．６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チアジン−２−イル
４−フルオロフェニルケトンを同様にして調製する。
例１６
２．３．．５．６−テトラヒドロ−１−オキソ−１，４
（４Ｈ）−チアジン−２−イル４−フルオロフェニルケ
トンを、１モル当量の無水酢酸と氷酢酸中で１００°で
反応させて例１の５＋６−・ジヒドロ−１，４（’４Ｈ
）−チアジン−２−イル４−フルオロ−フェニルケトン
を得る。
（４Ｈ）−チアジン−２−イル４−フルオロフェニルケ
トンを、１モル当量の無水酢酸と氷酢酸中で１００°で
反応させて例１の５＋６−・ジヒドロ−１，４（’４Ｈ
）−チアジン−２−イル４−フルオロ−フェニルケトン
を得る。
出発物質は次のようにして調製する。
α−ブロモ−ｐ−フルオロアクリロフェノン（日本化学
雑誌１土、６５０によシ調製）のエタノール溶液ヲモル
当量の２−７タルイミドエタンチオールでナトリウムエ
トキシドの存在下で処理してα−（２−７タルイミドエ
チルチオ）−ｐ−フルオロアクリロフェノンを得る。ｎ
−ブチルアミンとの反応（遊離アミンへ）および現場に
おける環化によシ、２．３，５．６−チトラヒドロー１
．４（４Ｈ）−チアジン−２−イル４−フルオロフェニ
ルケトンを得る。例７で述べたように過酸化水素で処理
して２，３，５．６−テトラヒドロ−１−オキソ−１，
４（４Ｈ）−チアジン−２−イル４−フルオロフェニル
ケトンヲ得ル。
雑誌１土、６５０によシ調製）のエタノール溶液ヲモル
当量の２−７タルイミドエタンチオールでナトリウムエ
トキシドの存在下で処理してα−（２−７タルイミドエ
チルチオ）−ｐ−フルオロアクリロフェノンを得る。ｎ
−ブチルアミンとの反応（遊離アミンへ）および現場に
おける環化によシ、２．３，５．６−チトラヒドロー１
．４（４Ｈ）−チアジン−２−イル４−フルオロフェニ
ルケトンを得る。例７で述べたように過酸化水素で処理
して２，３，５．６−テトラヒドロ−１−オキソ−１，
４（４Ｈ）−チアジン−２−イル４−フルオロフェニル
ケトンヲ得ル。
例１７
１’００１ｒＬｌのエタノール中３．５．Ｐの２−１：
２−（２−ツメチルアミノ〜１−（４−フルオロペンソ
イル）ビニルスルフィニル）−エチル〕−１゜３−イン
インドールジオンの懸濁液を２．５１のｎ−ブチルアミ
ンと共に還流温度で加熱する。次いで、反応混合物を１
０’に冷却し、１時間攪拌し、生成物を集めて例７の５
．６−ジヒドロ−ニーオキソー１．４（４Ｈ）−チアジ
ン−２−イル４−フルオロフェニルケトンを得る。
２−（２−ツメチルアミノ〜１−（４−フルオロペンソ
イル）ビニルスルフィニル）−エチル〕−１゜３−イン
インドールジオンの懸濁液を２．５１のｎ−ブチルアミ
ンと共に還流温度で加熱する。次いで、反応混合物を１
０’に冷却し、１時間攪拌し、生成物を集めて例７の５
．６−ジヒドロ−ニーオキソー１．４（４Ｈ）−チアジ
ン−２−イル４−フルオロフェニルケトンを得る。
以下余白
出発物質は次のようにして調製する。
６ゴの９５チ工タノール中４５８ｇの例１からの２−（
２−（２−ツメチルアミノ−１−（４−フルオロベンゾ
イル）ビニルチオ）エチル、ｌ］ −１゜３−イソイン
ドールジオンの混合物に、１．７０Ｆの３０％過酸化水
素を添加する。この混合物を２時間加熱して還流させる
。反応混合物を濃縮して２−（２−（２−ジメチルアミ
ノ−１−（４−フルオロベンゾイル）−ビニルスルフィ
ニル）−エチル）−１，３−インインドールジオンヲ得
る。
２−（２−ツメチルアミノ−１−（４−フルオロベンゾ
イル）ビニルチオ）エチル、ｌ］ −１゜３−イソイン
ドールジオンの混合物に、１．７０Ｆの３０％過酸化水
素を添加する。この混合物を２時間加熱して還流させる
。反応混合物を濃縮して２−（２−（２−ジメチルアミ
ノ−１−（４−フルオロベンゾイル）−ビニルスルフィ
ニル）−エチル）−１，３−インインドールジオンヲ得
る。
このものを前記次工程でそのまま使用する。
例１８
１００ｄのエタノール中３．７．！ｉｌの２−（２−（
２−ツメチルアミノ−１−（４−フルオロベンゾイル）
ビニルスルホニル）エチル、１−１．３−イソインドー
ルジオンの懸濁液を、２．５Ｉのｎ−プチルアミンと共
に還流温度で２４時間加熱する。
２−ツメチルアミノ−１−（４−フルオロベンゾイル）
ビニルスルホニル）エチル、１−１．３−イソインドー
ルジオンの懸濁液を、２．５Ｉのｎ−プチルアミンと共
に還流温度で２４時間加熱する。
次いで、反応混合物を冷却し、生成物を集めて例１２ｂ
の５．６−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−１，４（４Ｈ
）−チアジン−２−イル４−フルオロフェニルケトンを
得る。
の５．６−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−１，４（４Ｈ
）−チアジン−２−イル４−フルオロフェニルケトンを
得る。
出発物質は次のようにして調製する。
５０ゴの氷酢酸中４．５８＃の例１からの２−（２−（
２−ツメチルアミノ−１−（４−フルオロベンソイル）
ビニルチオ）エチル）−１，３−イソインドールジオン
の懸濁液を、酢酸エチル中で１０．５．？の２５％過酢
酸で１５°で処理する。添加終了後、懸濁液を室温に温
め、２０時間攪拌する。懸濁した固体を集め、水でそし
て冷エタノールで洗浄して２−（２−（２−ツメチルア
ミノ−１−（４−フルオロベンゾイル）ビニルスルホニ
ル）エチル〕−１、３−イソインドールジオンを得、こ
のものを前記次工程でそのまま使用する。
２−ツメチルアミノ−１−（４−フルオロベンソイル）
ビニルチオ）エチル）−１，３−イソインドールジオン
の懸濁液を、酢酸エチル中で１０．５．？の２５％過酢
酸で１５°で処理する。添加終了後、懸濁液を室温に温
め、２０時間攪拌する。懸濁した固体を集め、水でそし
て冷エタノールで洗浄して２−（２−（２−ツメチルア
ミノ−１−（４−フルオロベンゾイル）ビニルスルホニ
ル）エチル〕−１、３−イソインドールジオンを得、こ
のものを前記次工程でそのまま使用する。
例１９：各々１００７Ｑの活性成分を有しかつ下記の組
成を有する錠剤 １０．０００個の調製 ５．６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チアノン−２−イ
ル４−フルオロフェニルケトン １，０００．
００．９ラクトース ２，５３５
．００ 、？トウモロコシ澱粉 １２
５．ＯＯＩ／ポリエチレングリコール６．０００
１．５０．ＯＯ＆タルク粉末
１５０．００．９ステアリン酸マグネシウム
４０．００１１精製水
十分な置方法：すべての粉末を開口０
．６調の篩に通す。次いで、医薬物質、ラクトース、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウムおよび澱粉の半分を適
当なミキサーで混合する。澱粉の他の半分を６５ゴの水
に懸濁させ、この懸濁液を、２６０−の水中ポリエチレ
ングリコールの沸騰溶液に添加する。生成したペースト
を粉末に添加し、必要なら追加量の水と共に造粒する。
成を有する錠剤 １０．０００個の調製 ５．６−ジヒドロ−１．４（４Ｈ）−チアノン−２−イ
ル４−フルオロフェニルケトン １，０００．
００．９ラクトース ２，５３５
．００ 、？トウモロコシ澱粉 １２
５．ＯＯＩ／ポリエチレングリコール６．０００
１．５０．ＯＯ＆タルク粉末
１５０．００．９ステアリン酸マグネシウム
４０．００１１精製水
十分な置方法：すべての粉末を開口０
．６調の篩に通す。次いで、医薬物質、ラクトース、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウムおよび澱粉の半分を適
当なミキサーで混合する。澱粉の他の半分を６５ゴの水
に懸濁させ、この懸濁液を、２６０−の水中ポリエチレ
ングリコールの沸騰溶液に添加する。生成したペースト
を粉末に添加し、必要なら追加量の水と共に造粒する。
粒状体を３５°で一晩乾燥し、１．２部間口を有する篩
上で破壊し、直径１０．３ｍｍの凹状ピンチを用いて圧
縮して錠剤とし、上部を二分する。
上で破壊し、直径１０．３ｍｍの凹状ピンチを用いて圧
縮して錠剤とし、上部を二分する。
例２０：前述したラットに対する展開アジュバント関節
炎試験における保護率 ５０■／ｋｙｐ−ｏ−投与量で本発明のある化合物につ
いて次の結果が得られた。
炎試験における保護率 ５０■／ｋｙｐ−ｏ−投与量で本発明のある化合物につ
いて次の結果が得られた。
以下余白
例の化合物 保護率
］ ６８
３工 ５８
３Ｋ ７７
３Ｐ ５３
１２Ｂ ６４３Ｌ
４９ ３Ｑ ４８
４９ ３Ｑ ４８
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 I の化合物（ただし５，６−ジヒドロ−１，４
（４Ｈ）−チアジン−２−イルフェニルケトンおよび対
応するスルホキシドおよびスルホンを除く）および塩形
成基を有するそのような化合物の塩： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔ここでＡｒはピリジル、フェニルまたはハロゲン、ハ
ロ−Ｃ＿１＿−＿４−アルキル、Ｃ＿１＿−＿４−アル
コキシまたはカルボキシ−Ｃ＿１＿−＿４−アルキルに
より置換されたフェニルであり；ｎは０、１または２で
あり、Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿−＿４−アルキル、ヘテ
ロシクリル−Ｃ＿２＿−＿４−アルキル、アミノ−Ｃ＿
２＿−＿４−アルキル、Ｃ＿１＿−＿４−アルキルアミ
ノ−Ｃ＿２＿−＿４−アルキル、ジ−Ｃ＿１＿−＿４−
アルキルアミノ−Ｃ＿２＿−＿４−アルキルまたはＣ＿
１＿−＿４−アルカノイルであり、Ｒ＾２は水素、カル
ボキシ−Ｃ＿１＿−＿４−−アルキルまたはＣ＿１＿−
＿４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ＿１＿−＿４−アル
キルである〕。 ２、Ａｒがピリジル、またはハロゲン、トリフルオロメ
チル、Ｃ＿１＿−＿４−アルコキシ、またはカルボキシ
−Ｃ＿１＿−＿４−アルキルにより置換されたフェニル
であり、ｎが０、１または２であり、Ｒ＾１が水素、Ｃ
＿１＿−＿４−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ＿２＿−
＿４−アルキル、ジ−Ｃ＿１＿−＿４−アルキルアミノ
−Ｃ＿２＿−＿４−アルキルまたはＣ＿１＿−＿４−ア
ルカノイルであり、そしてＲ＾２が水素、またはカルボ
キシ−Ｃ＿１＿−＿４−アルキルである特許請求の範囲
第１項に記載の式 I の化合物、および塩形成基を有す
るそのような化合物の医薬として許容出来る塩。 ３、Ａｒが３−ピリジルであり、ｎが０であり、Ｒ＾１
が水素、Ｃ＿１＿−＿４−アルキル、またはＣ＿１＿−
＿４−アルカノイルであり、そしてＲ＾２が水素である
式 I の化合物、またはＡｒがハロゲンにより置換され
たフェニル、またはジ置換フェニル（１つの置換基はト
リフルオロメチルまたはハロゲンであり、他の置換基は
ハロゲンである）であり、ｎが０、１または２であり、
Ｒ＾１が水素、Ｃ＿１＿−＿４−アルキルまたはＣ＿１
＿−＿４−アルカノイルであり、そしてＲ＾２が水素で
ある特許請求の範囲第１項に記載の式 I の化合物、お
よび塩形成基を有するそのような化合物の医薬として許
容出来る塩。 ４、Ａｒがフルオロまたはクロロによりモノ置換された
フェニル、またはジ置換フェニル（１つの置換基はトリ
フルオロメチルまたはフルオロまたはクロロであり、他
の置換基はフルオロまたはクロロである）であり、ｎが
０であり、そしてＲ＾１およびＲ＾２が水素である、特
許請求の範囲第１項に記載の式 I の化合物。 ５、Ａｒが４−フルオロフェニルであり、ｎが０であり
、そしてＲ＾１およびＲ＾２が水素である、５，６−ジ
ヒドロ−１，４（４Ｈ）−チアジン−２−イル４−フル
オロフェニルケトンである、特許請求の範囲第１項に記
載の式 I の化合物。 ６、特許請求の範囲第１項に記載の式 I の化合物また
はその医薬として許容出来る塩の抗リウマチ有効量を医
薬として許容出来る補助剤または担体と共に含有する医
薬組成物。 ７、Ａｒがフェニルであり、ｎが０、１または２であり
、そしてＲ＾１およびＲ＾２が水素である式 I の化合
物の抗リウマチ有効量を、医薬として許容出来る補助剤
または担体と共に含有する医薬組成物。 ８、動物およびヒトの治療法で使用するた めの、特許請求の範囲第１項に記載の式 I の化合物。 ９、動物およびヒトの治療法で使用するた めの、Ａｒがフェニルであり、ｎが０、１または２であ
り、そしてＲ＾１およびＲ＾２が水素である特許請求の
範囲第１項に記載の式 I の化合物。 １０、特許請求の範囲第１項に記載の式 I の化合物の
、抗リウマチ用医薬の製造への用途。 １１、Ａｒがフェニルであり、ｎが０、１または２であ
り、そしてＲ＾１およびＲ＾２が水素である特許請求の
範囲第１項に記載の式 I の化合物の、抗リウマチ用医
薬の製造への用途。 １２、式IIの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔ここで、Ａｒはピリジル、またはハロゲン、ハロ−Ｃ
＿１＿−＿４−アルキル、Ｃ＿１＿−＿４−アルコキシ
、またはカルボキシ−Ｃ＿１＿−＿４−アルキルにより
置換されたフェニルであり、Ｒ＾ａおよびＲ＾ｂはＣ＿
１＿−＿４アルキルであり、Ｒ＾２′およびＲ＾２″は
水素であるかまたはＲ＾２′およびＲ＾２″の１つは水
素で、他方はカルボキシ−Ｃ＿１＿−＿４−アルキルま
たはＣ＿１＿−＿４アルコキシカルボニル−Ｃ＿１＿−
＿４−アルキルである〕。 １３、式IIIの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔ここで、Ａｒはピリジル、またはハロゲン、ハロ−Ｃ
＿１＿−＿４−アルキル、Ｃ＿１＿−＿４−アルコキシ
、またはカルボキシ−Ｃ＿１＿−＿４−アルキルにより
置換されたフェニルであり、そしてＲ＾ａおよびＲ＾ｂ
はＣ＿１＿−＿４−アルキルである〕。 １４、式Ｖの化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔ここで、Ａｒはピリジル、またはハロゲン、ハロ−Ｃ
＿１＿−＿４−アルキル、またはＣ＿１＿−＿４−アル
コキシにより置換されたフェニルであり、Ｒ＾２′およ
びＲ＾２″は水素であるかまたはＲ＾２′およびＲ＾２
″の１つは水素であり、他方はカルボキシ−Ｃ＿１＿−
＿４−アルキルまたはＣ＿１＿−＿４−アルコキシカル
ボニル−Ｃ＿１＿−＿４−アルキルである〕。 １５、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔ここでＡｒはピリジル、フェニルまたはハロゲン、ハ
ロ−Ｃ＿１＿−＿４−アルキル、Ｃ＿１＿−＿４−アル
コキシまたはカルボキシ−Ｃ＿１＿−＿４−アルキルに
より置換されたフェニルであり；ｎは０、１または２で
あり、Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１＿−＿４−アルキル、ヘテ
ロシクリル−Ｃ＿２＿−＿４−アルキル、アミノ−Ｃ＿
２＿−＿４−アルキル、Ｃ＿１＿−＿４−アルキルアミ
ノ−Ｃ＿２＿−＿４−アルキル、ジ−Ｃ＿１＿−＿４−
アルキルアミノ−Ｃ＿２＿−＿４−アルキルまたはＣ＿
１＿−＿４−アルカノイルであり；Ｒ＾２は水素、カル
ボキシ−Ｃ＿１＿−＿４−アルキルまたはＣ＿１＿−＿
４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ＿１＿−＿４−アルキ
ルである〕の化合物（ただし５，６−ジヒドロ−１，４
（４Ｈ）−チアジン−２−イルフェニルケトンおよび対
応するスルホキシドおよびスルホンを除く）および塩形
成基を有するそのような化合物の塩の製造方法であって
、 １、式Ｘ I ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I 〔ここで、Ａｒおよびｎは前記と同じであり、Ｒ＾２′
およびＲ＾２″は水素であるかまたはＲ＾２′およびＲ
＾２″の１つは水素であり、他方はカルボキシ−Ｃ＿１
＿−＿４−アルキルまたはＣ＿１＿−＿４−アルコキシ
カルボニル−Ｃ＿１＿−＿４−アルキルであり、Ｘ＾１
およびＸ＾２の１つは除去基であり、Ｘ＾１およびＸ＾
２の他方はＮＨＲ＾１（Ｒ＾１は前記と同じである）で
ある〕の化合物を環化するか、または ２、式ＸII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII の化合物を式ＸIII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIII の化合物と縮合させるか（ここで、式ＸIIの化合物にお
いてＡｒは前記と同じであり、そしてＸ＾３は除去基で
あり、式ＸIIIの化合物においてＲ＾１、Ｒ＾２′およ
びＲ＾２″は前記と同じであり、式ＸIIおよびＸIIIの
化合物においてＶおよびＷの１つは除去基であり、Ｖお
よびＷの他方はメルカプトである）、または３、式ＸI
V ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIV 〔ここで、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｎは前記と同じであり
、そしてＲ＾３はカルボキシまたは官能カルボキシであ
る〕の化合物を、式Ａｒ−Ｍ（Ａｒは前記と同じであり
、Ｍはアルカリ金属またはハロ−マグネシウムである）
の化合物と縮合させるか、または ４、式ＸＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶ 〔ここで、Ａｒ、Ｒ＾２およびｎは前記と同じであり、
Ｘ＾４はヒドロキシまたは除去基である〕の化合物を除
去条件下で還元してＲ＾１が水素である式 I の化合物
を得るか、または ５、式ＸVI ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVI 〔ここでＡｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｎは前記と同じで
あり、Ｘ＾５は除去基である〕の化合物からＨＸ＾５を
除去するか、または ６、式ＸVII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVII 〔ここでＡｒ、Ｒ＾１およびｎは前記と同じであり、Ｒ
＾４はＣ＿１＿−＿４−アルキルである〕の化合物を環
化してＲ＾２がＣ＿１＿−＿４−アルコキシカルボニル
メチルである式 I の化合物を得るか、または ７、式ＸVIII ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVIII 〔ここで、Ａｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｎは前記と同じ
である〕の化合物のＲ＾２−置換二重結合を飽和し、必
要な場合、前記任意の方法において干渉性反応性官能基
を一時的に保護し、所望なら、生成化合物を本発明の他
の化合物に変換し、および（または）生成塩を遊離化合
物にまたは異なる塩に変換し、および（または）塩形成
基を有する生成遊離化合物を塩に変換することからなる
、前記製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8612930A FR2591648A1 (fr) | 1985-06-28 | 1986-09-16 | Verrou magnetique |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US625946 | 1984-06-29 | ||
| US06/625,946 US4622322A (en) | 1984-06-29 | 1984-06-29 | Aroyl substituted dihydro-1,4-thiazines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6118776A true JPS6118776A (ja) | 1986-01-27 |
Family
ID=24508300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60140650A Pending JPS6118776A (ja) | 1984-06-29 | 1985-06-28 | アロイル置換ジヒドロ‐１、４‐チアジン |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4622322A (ja) |
| EP (1) | EP0166697B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6118776A (ja) |
| AT (1) | ATE52504T1 (ja) |
| AU (1) | AU590200B2 (ja) |
| CA (1) | CA1279870C (ja) |
| DE (1) | DE3577556D1 (ja) |
| DK (1) | DK293885A (ja) |
| ES (6) | ES8702387A1 (ja) |
| FI (1) | FI84177C (ja) |
| NO (1) | NO166125C (ja) |
| NZ (1) | NZ212585A (ja) |
| PT (1) | PT80720B (ja) |
| ZA (1) | ZA854904B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6336662B1 (en) | 1998-03-26 | 2002-01-08 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Tongue hooking mechanism for seat belt |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5403948A (en) * | 1989-08-09 | 1995-04-04 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 5-substituted-2,4-diphenylpyrimidine derivatives, their production and use |
| US5349108A (en) * | 1989-08-09 | 1994-09-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | 5-substituted-2,4-diphenylpyrimidine derivatives, their production and use |
| US5216130A (en) * | 1990-05-17 | 1993-06-01 | Albany Medical College | Complex for in-vivo target localization |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL146026B (nl) * | 1963-08-22 | 1975-06-16 | Monsanto Co | Werkwijze voor het bereiden van een preparaat met herbicide werking, gevormde preparaten en werkwijze voor het bereiden van een verbinding met herbicide werking. |
| BE792042A (fr) * | 1971-11-30 | 1973-05-29 | Ciba Geigy | Procede de preparation de nouvelles alcenylene-amines substituees en 3 |
| GB2089796B (en) * | 1980-12-19 | 1984-07-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Thiomorpholine derivatives |
| US4427676A (en) * | 1980-12-19 | 1984-01-24 | John Wyeth & Brother Ltd. | Thiomorpholine derivatives |
| FR2525106B1 (fr) * | 1982-04-15 | 1985-06-07 | Oreal | Composition cosmetique contenant en tant qu'agent actif sur l'elasticite et la souplesse de la peau, de la thiamorpholinone ou l'un de ses derives |
-
1984
- 1984-06-29 US US06/625,946 patent/US4622322A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-01-28 NZ NZ212585A patent/NZ212585A/xx unknown
- 1985-06-24 DE DE8585810293T patent/DE3577556D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-24 EP EP85810293A patent/EP0166697B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-24 AT AT85810293T patent/ATE52504T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-26 FI FI852528A patent/FI84177C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-27 PT PT80720A patent/PT80720B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-27 CA CA000485478A patent/CA1279870C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-28 ZA ZA854904A patent/ZA854904B/xx unknown
- 1985-06-28 AU AU44409/85A patent/AU590200B2/en not_active Ceased
- 1985-06-28 ES ES544708A patent/ES8702387A1/es not_active Expired
- 1985-06-28 NO NO852618A patent/NO166125C/no unknown
- 1985-06-28 JP JP60140650A patent/JPS6118776A/ja active Pending
- 1985-06-28 DK DK293885A patent/DK293885A/da not_active Application Discontinuation
-
1986
- 1986-05-29 ES ES555461A patent/ES8802452A1/es not_active Expired
- 1986-05-29 ES ES555464A patent/ES8707214A1/es not_active Expired
- 1986-05-29 ES ES555463A patent/ES8707213A1/es not_active Expired
- 1986-05-29 ES ES555462A patent/ES8707212A1/es not_active Expired
- 1986-05-29 ES ES555465A patent/ES8707215A1/es not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6336662B1 (en) | 1998-03-26 | 2002-01-08 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Tongue hooking mechanism for seat belt |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3577556D1 (de) | 1990-06-13 |
| ES8707214A1 (es) | 1987-07-16 |
| ES8702387A1 (es) | 1986-12-01 |
| ES8707215A1 (es) | 1987-07-16 |
| ES555463A0 (es) | 1987-07-16 |
| US4622322A (en) | 1986-11-11 |
| AU4440985A (en) | 1986-01-30 |
| NO852618L (no) | 1985-12-30 |
| ES555464A0 (es) | 1987-07-16 |
| ES8707212A1 (es) | 1987-07-16 |
| FI852528A0 (fi) | 1985-06-26 |
| EP0166697B1 (en) | 1990-05-09 |
| ES555462A0 (es) | 1987-07-16 |
| PT80720B (en) | 1987-04-23 |
| FI84177C (fi) | 1991-10-25 |
| DK293885A (da) | 1985-12-30 |
| EP0166697A2 (en) | 1986-01-02 |
| ES544708A0 (es) | 1986-12-01 |
| DK293885D0 (da) | 1985-06-28 |
| FI852528L (fi) | 1985-12-30 |
| ES555461A0 (es) | 1988-06-01 |
| ES8707213A1 (es) | 1987-07-16 |
| NZ212585A (en) | 1988-09-29 |
| AU590200B2 (en) | 1989-11-02 |
| EP0166697A3 (en) | 1986-03-26 |
| PT80720A (en) | 1985-07-01 |
| ZA854904B (en) | 1986-02-26 |
| FI84177B (fi) | 1991-07-15 |
| ES555465A0 (es) | 1987-07-16 |
| ATE52504T1 (de) | 1990-05-15 |
| NO166125B (no) | 1991-02-25 |
| ES8802452A1 (es) | 1988-06-01 |
| CA1279870C (en) | 1991-02-05 |
| NO166125C (no) | 1991-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4185109A (en) | 1-Benzothiepin-4-carboxamides | |
| JPS6330309B2 (ja) | ||
| PL84190B1 (en) | 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a] | |
| JPS609716B2 (ja) | １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用 | |
| HU180240B (en) | Process for producing new,substituted 1,3-diaryl-2-iminoimidasolidines and 2-imino-hexahydro-pyrimidines | |
| JPS6118776A (ja) | アロイル置換ジヒドロ‐１、４‐チアジン | |
| KR890000487B1 (ko) | 비스(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알칸 및 그의 제조방법 | |
| EP0149419B1 (en) | Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3073826A (en) | 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones | |
| JPH01258667A (ja) | 高脂血症治療用組成物 | |
| AU612422B2 (en) | 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives process for producing them and use thereof | |
| US3493570A (en) | Quinoline derivatives | |
| US4166126A (en) | 1-benzothiepin-4-carboxamides | |
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| NL193192C (nl) | Oxicamderivaat, farmaceutisch preparaat dat het derivaat bevat en werkwijze voor het bereiden van oxicamderivaten. | |
| US4588723A (en) | Aminoalkyl-imidazothiadiazole-alkenecarboxylic acid amides, intermediates for their preparation and their use in medicaments | |
| US3729487A (en) | 2-halo-3-aminothietane and 2h-thiete-1,1-dioxides | |
| US4226998A (en) | 1-Benzothiepin-4-carboxamides | |
| US4277484A (en) | 1-Benzothiepin-4-carboxamides | |
| US4329357A (en) | 1-Benzothiepin-4-carboxyamides | |
| EP0413843B1 (en) | Dithiolane derivatives | |
| JPH05148250A (ja) | オキサジアジン誘導体を有効成分として含有する抗血栓剤 | |
| US4379162A (en) | 1-Benzothiepin-4-carboxamides | |
| KR890002759B1 (ko) | 아미딘 화합물의 제조방법. | |
| KR890000174B1 (ko) | 치환된 페닐 알킬(호모피페라지닐)프로필-(우레아 또는 티오우레아) 및 그의 제조방법 |