NO166125B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aroyl-substituerte dihydro-1,4-tiaziner. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel I,

hvori Ar er pyridyl, fenyl eller fenyl substituert med halogen, halogen-C^-alkyl, C^-alkoksy eller karboksy-c1_4_alkyl. n er 0, 1 eller 2, R<1> er hydrogen, C -alkyl, <piperidyl-c>2_4-alkyl, amino-c2_4-alkyl eller C 4-alkanoyl og R<2> er hydrogen, karboksy-C1_4-alkyl eller C^-alkoksy-karbonyl-ci_4-alkyl og alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter, ammoniumsalter eller syreaddisjonssalter derav, med unntak av 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl fenylketon og det tilsvarende sulfoksydet og sulfonet.

I forbindelsene av formel I, står n spesielt for null.

Dersom n er 1 og R 2 er hydrogen, eksisterer forbindelsene

av formel I som enantiomerer. Dersom n er 1 og R 2 ikke er hydrogen, eksisterer forbindelsene av formel I også

som cis/trans-isomerer. Stereoisomerer, såvel som cis/ trans-isomerer av forbindelser av formel I, faller også

innen omfanget av foreliggende oppfinnelse.

De generiske betegnelsene som benyttes i beskrivelsen av oppfinnelsen er fortrinnsvis definert som følger:

Pyridyl er 2-, 3- eller 4-pyridyl.

Halogen er for eksempel brom eller jod, eller, fortrinnsvis, klor eller fluor.

Halogen-C^_4~alkyl er for eksempel fluormetyl, 2,2,2-tri-kloretyl eller, fortrinnsvis, trifluormetyl.

■C^^-alkoksy er for eksempel etoksy eller, fortrinnsvis metoksy.

Karboksy-C1_ij-alkyl er for eksempel 2-karboksyetyl eller, fortrinnsvis, karboksymetyl.

Fenyl substituert med halogen, halogen-Cj_4-alkyl, C^_4-alkoksy eller karboksy-C^_4~alkyl er, for eksempel, 2-fluor-, 2- klor-, 2-, 3- eller 4-trifluormetyl-, 2- eller 3-metoksy-eller 2-,3- eller 4-karboksymetylfenyl, eller fortrinnsvis 3- eller 4-fluor-, 3- eller 4-klor-, 3,4-diklor- eller, 4-metoksyfenyl.

C1_4.-alkyl for R er for eksempel etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl,.tert-butyl, sek-butyl eller fortrinnsvis, metyl.

Amino-C2_4-alkyl for R1 er. for eksempel, 3-amino-n-propyl eller fortrinnsvis 2-aminoetyl.

_4~alkanoyl for R1 er:for-eksempel, formyl eller propionyl, eller fortrinnsvis acetyl'..

Karboksy-C^ _4~alkyl for R 2er for eksempel 2-karboksyetyl, eller fortrinnsvis karboksymetyl.

Cj _4-alkoksykarbonyl-Cj _4~alkyl f or R <2>er for eksempel, 2-metoksy- eller 2-étoksykarbbnylmetyl eller fortrinnsvis 2-metoksy- eller 2-etoksykarbonyletyl.

Salter av forbindelser av formel I som inneholder en saltdannende gruppe er spesielt farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter.

Slike salter dannes ved karboksygruppen, når Ar er fenyl substituert ved karboksy-C^_4~alkyl eller R 2 er karboksy-C^_4~alkyl ved tilsats av en base og er, for eksempel, metall- eller airanoniumsalter, for eksempel alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, for eksempel natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, eller ammoniurasalter, som dannes ved tilsats av ammoniakk eller et egnet organisk amin, f.eks., 2-trietylamin, kolin, morfolin, piperazin, piperidin, dicykloheksylamin, pyridin, kollidin eller kinolin.

Salter dannes også når R står for hydrogen eller amino-C2_4~alkyl, ved tilsats av en uorganisk syre, for eksempel

en hydrogenhalogenidsyre, f.eks., saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, og er, for eksempel hydrogenklorider, hydrogen-sulfater, hydrogenfosfater, eller dihydrogenfosfater.

De funksjonelle gruppene som er tilstede i forbindelser

av formel I, for eksempel karboksygruppen, når Ar er fenyl substituert ved karboksy-C^_4-alkyi eller R er karboksy-C..-alkyl, eller den sekundære aminogrucpen, når 1

R er hydrogen, beskyttes eventuelt ved hjeip av Deskytteises-grupper som vanligvis benyttes innen <p>eptidkjemien. Disse beskyttelsesgruppene beskytter den funksjonelle gruppen mot uønskede bireaksjoner, som f.eks. acylering, foretrinc, forestring, oksydering, solvolyse etc. og fjernes lett under milde reaksjonsbetingelser, for eksempel ved solvolyse, reduksjon, fotolyse eller enzymatisk spaltning.

Beskyttelsen av funksjonelle qrupper,ved hjelp av slike beskyttelsesgrupper, beskyttelsesgruppene selv, og reaksjoner som benyttes til fjernelse av gruppene er f.eks. beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London og New York 1973, i Greene, Th.W., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, og i

"The Peptides", Vol. I, Schrøder og Luebke, Academic Press, London og New York 1965, og i "Methoden der Organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. utgave, bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

En beskyttet karboksygruppe er fortrinnsvis tert-laverealkoksykarbonyl, for eksempel tert-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbony1.

Når en karboksygruppe er tilstede, kan denne gruppen også

være beskyttet ved hjelp av en gruppe som kan avspaltes under fysiologiske betingelser, for eksempel enzymatisk. Slike grupper er for eksempel, laverealkanoyloksy-laverealkoksykarbonyl, for eksempel laverealkanoyloksymetoksykarbonyl eller laverealkanoyloksyetoksykarbonyl, for eksempel acetoksymet-oksykarbonyl, pivaloyloksymetoksykarbonyl eller 1-propionyl-oksyetoksykarbonyl, laverealkoksykarbonyloksy-laverealkoksykarbonyl, for eksempel 1-etoksykarbonyloksyetoksy-karbonyl, eller tert-butoksykarbonyloksymetoksykarbonyl,

eller amino-laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, for eksempel glycyloksymetoksykarbonyl, L-valyloksymetoksykarbonyl,

eller L-leucyloksymetoksykarbonyl.

En beskyttet aminogruppe er fortrinnsvis tert-butoksy-karbonylamino (BOC), 4-nitrobenzyloksykarbonylamino, di-f enylmetoksykarbonylamino „ eJjIe-r 2 , 2 ,2-trikloroetoksykarbonyl-amino.

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av følgende forbindelser av forme-i. I hvor graden av foretrukket-het øker i alfabetisk rekkefølge: a) Forbindelser av formel I, hvor Ar er pyridyl eller fenyl substituert ved halogen, for eksempel fluor

eller klor, trifluormetyl, C^_4~alkoksy, for eksempel metoksy, eller karboksy-C -alkyl, for eksempel, karboksymetyl,-.

n er 0, 1 eller 2, R 1er hydrogen, C.._.-alkyl, for eksempel

2

metyl, eller c.j -alkanoyl, for eksempel acetyl, og R .er hydrogen eller karboksy-C^_4~alkyl, for eksempel karboksymetyl, og farmasøytisk akseptable salter av de.forbindelsene som har saltdannende grupper;

b) Forbindelser av formel I, hvor. Ar står for 3-pyridyl, n er 0, R 1 står for hydrogen, C, .-alkyl, for eksempel

metyl, eller C^_4~alkanoyl, for eksempel acetyl, og R<2-> er hydrogen eller forbindelser av formel I, hvor Ar er fenyl monosubstituert med halogen, for eksempel .-fluor eller

klor, og den andre er halogen, for eksempel fluor eller klor, hvor n er 0, 1 eller 2, R står for hydrogen, C^_^~

alkyl, for eksempel metyl, eller C..-alkanoyl, for eksempel acetyl, og R 2 er hydrogen, o<q> farmasøytisk akseptablo salter av de forbindelsene som har saltdannende ciruppcr; c) Forbindelser av formel I, hvor Ar er fe.ny.l-monosubstituert med haloaen, for eksempel fluor eller klor,

eller fenyl disubstituert, hvor en substituent er trifluormetyl eller halogen, for eksempel fluor eller klor, oq den andre er haloaen, for eksempel fluor eller klor, n er

12

0 og R og R er hydrogen.

d) En forbindelse av formel I, hvor Ar er 4-fluor-

1 2

fenyl, n er 0, og R og R er hydrogen, dvs. forbindelsen 5,6-dihydro-1,4(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon.

Forbindelsene av formel I, hvor Ar er fenyl, n er 0, 1 eller

1 2

2, og R og R er hydrogen, viser verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt antireumatisk aktivitet. Disse egenskapene kan demonstreres ved in-vitro eller in-vivo forsøk, for de sistnevnte kan man med fordel anvende pattedyr, som f.eks. mus, rotter, marsvin eller hunder som forsøksdyr. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til dyrene enten enteralt, fortrinnsvis oralt, parenteralt, for eksempel subkutant eller intravenøst, eller topisk, f.eks. i form av oljeoppløsninger eller stivelsesholdige suspensjoner. De anvendte dosene kan variere mellom 0,1 og 100 mg/kg pr. dag, fortrinnsvis mellom 1 og 50 mg/kg pr. dag. Forsøkene som anvendes for undersøk-

elsen velges blant følgende analysemetoder:

1. Test for utvikling av adjuvant- artrit:

Charles River (COBS-DC) hannrotter med vekt 325-400 g inji-seres med 0,05 ml saltvannsoppløsning/oljeemulsjon av Mycobakterium tuberculosis (Difco, 6 mg/ml) i området under fotsålen på den høyre bakpoten (dag 1). På den 3. dagen etter injeksjonen utvelcres dyr sorh viser god inflamma-sjonsrespons og inndeles i behandlingsgrupper på ni rotter i hver gruppe med tre rotter i hvert bur- Forsøksforbindelsen suspenderes i en vandig maisstivelsesbærer [3% (vekt/volum) maisstivelse, 5% (vekt/volum) polyetylenglykol 400 og 0,34%

(vekt/volum) "Tween 80"] ved nedmaling og blanding med en nedmalt glasshomogenisator. Bæreren, og forsøksforbindelsen administreres oralt (10 ml/kg) en gang daglig i 12 dager med begynnelse'på den tredje daaen etter adjuvant injeksjonen.

De venstre bakpotene måles ved hjelp av kvikksølvfortrengning på dag nr. 15. Kvikksølvfortrengningen for hver gruppe på dag nr. 15 uttrykkes som midlere fortrengning (M) . Signifikans bestemmes ved å sammenliane behandlede middel-verdier (MTR) med adjuvant-middelverdien (MAC). Legems-vekter angis som forskjellene mellom da'q 3 og dag 15.

Prosent beskyttelse (%P) bere<g>nes på grunnlag av oppsvel-lingen (gjennomsnitlig fortrengning- for poter korrigert for normal kontrollgruppe):

(MAC = Middelverdi adjuvantkontroll daq 15, MTR = middelverdi behandlet daa 15, MNC = Middelverdi normal kontroll dag 15) .

Forsøkene ble utført med 12,5, 25 og 50 mg/kg p.o. med 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl 4-fluorfenylketon som representativ forsøksforbindelse oq ble <q>jentatt. Alle behandlingene er effektive til reduksjon av potevolumet sammenlignet med utviklingen av denne polyartriten i adjuvant behandlede kontroller.

2 i Carrageenan- indusert pleurittest:

Sprague-Dav/ley hannrotter '(Charles River) med vekt 300-325 g benyttes. Pleuritt induseres ved å . in j isere' 0 , 3 ml 1%-steril, vandig oppløsning av carraoeenan inn i brysthulen på rottene. Carrageenan oppløses i destillert vann ved hjelp av autoklavbehandling. 72 timer etter carrageenan-injeksjonen, samles betennelseseksudatcellene ved hjelp av en Pasteur-pipette ved å vaske hulrommet med 4 ml av medium 199 som inneholder 5 enheter heparin per ml. Heparin benyttes for å forhindre celleaqaregering. Ethvert dyr med blod i brysthulen forkastes. Tellinger av det totale leukocyttantallet utføres ved hjelp av en Coulter-counter, "Model ZB^", ved å benytte prøver på 20 mikroliter av pleuralt eksudat i 10 ml "Isotone". Differensialtellingen av eksudatpreparater bestemmes ved hjelp av standard fremgangsmåter.

Rottene fordeles i behandlingsgrupper på 10-12 med to

eller tre rotter pr. bur. Hver rotte får et merke på

halen for lett å kunne identifiseres. Forsøksforbindelsen suspenderes i en vandig kornstivelsesbærer ved nedmaling og blanding med en nedmalt glasshomoaenisator. Bæreren og forsøksforbindelsen administreres oralt i et volum på 10 ml/kg en gang om dagen i 3 daaer begynnende 1 time før den intrapleurale injeksjonen av carrageenan. 24 timer etter den siste dosen avlives rottene oa pleuralcellene samles og telles. Det utføres differensialtellinqer der hvor dette er påkrevet.

Ved denne analysen bestemmes den prosentvise reduksjonen

av cellulær infiltrasjon i brysthulen for de behandlede dyrene sammenlignet med kontrolldyrene oa undersøkes vedrørende statistisk signifikans ved å benytte Student's t-test. Statisktisk analyse av resultatene, ved benyttelse av celletellinger i steden for den prosentvise forandringen, utføres ved å benytte Brown-Forsythe fremgangsmåten.

Forsøkene utføres med 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon som representativ forsøksforbindelse med 11 rotter per gruppe med en dose på 25 mg/k<q> p.o.og 12 rotter

pr. gruppe ved en dose på 50 mg/kg.

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er også aktive ved analysen med reduksjon av neutrofil adherens beskrevet i Amer. J. Med. 6_1_, 597 (1 976).

De fordelaktige farmasøytiske egenskapene gjør forbind-

elsene med formel I nyttige som sykdomsmodifiserende anti-reumatiske midler, for behandling og forbedring av reumat-iske sykdommer, som f.eks. reumatoid artritt hos pattedyr, innbefattet mennesker.

De farmasøytiske preparatene er de som er egnet for enteral, som f.eks. oral eller rektal, parenteral, som f.eks. sub-kutan eller intravenøs, eller topisk administrasjon til pattedyr, innbefattet mennesker, til behandling av reumat-iske sykdommer som f.eks. reumatoid artritt innbefattende en effektiv mengde av en farmakologisk aktiv forbindelse av formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, alene, eller sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable ■adjuvanser eller bærere.

De farmakologisk aktive forbindelsene med formel I er nyttige ved fremstilling av farmakolgiske preparater som . inneholder en effektiv mengde derav sammen med, eller blandet med, eksipienter som er egnet for enten enteral, paren-

teral eller topisk anvendelse. Foretrukket er tab-

letter og' gelatinkapsler som innbefatter den aktive bestanddelen sammen med- a) fortynningsmidler, som f.eks. lak-tose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbito.l, cellulose .og/ eller glycin;' b) smøremidler som f.eks- silisiumoksyd, talkum, stearinsyre, dens magnesium eller kalsiumsalt og/eller polyetylenglykol; for tabletter også c) bindemidler, f.eks. inagnesiumaluminiumsilikat, • stivelsespasta, gelatin, tragant, metylcéllulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller poly-<:>vinyl-pyrrolidon; om.ønsket, d) sprengmidler, f.eks. stivelser,

agar, alginsyre eller dens natriumsalt, eller musserende blandinger; og/eller e) absorberende stoffer, farvestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler. Injiserbare preparater er fortrinnsvis vandige isotoniske oppløsninger eller suspensjoner og suppositorier. Topiske lotions fremstilles fortrinnsvis fra fettholdige emulsjoner eller suspensjoner.

De kan være steriliserte eller inneholde adjuvanser, som f.eks. konserveringsmidler, stabiliserinasmidler, fuktemidler eller emulgeringsmidler, oppløselighetsfremmere, salter for regulering av det osmotiske trykket og/eller buffere.

De farmasøytiske preparatene kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer. De fremstilles ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings- eller beleggings-fremgangsmåter og inneholder 0,1 til 75%, fortrinnsvis 1 til 50%, av den aktive bestanddelen.

En enhetsdose for et pattedyr på 50 til 70 kg kan inne-

holde mellom 10 og 200 mg av den aktive bestanddelen.

Forbindelsene av formel I, hvor R er hydrogen, kan frem-r stilles ved følgende fremgangsmåter:

a) ringslutning av en forbindelse med formel II,

hvor Ar er som definert ovenfor, R a og R b er C, .-alkyl,

?1 0" 21 2"

R og R er hydrogen eller en av R og R er hydrogen og den andre er karboksy-C1_4-alkyl eller C^-alkoksykarbonyl-C1_4-alkyl, og hvor aminogruppen er på fri form eller er beskyttet ved hjelp av en konvensjonell amino beskyttende gruppe, i nærvær av en base eller b) kondensasjon av en forbindelse av formel III,

0

II

Ar-C S-H

CH (III)

I

N

hvor Ar og P.a og R^ er som definert ovenfor og hvor merkaptogruppen foreligger på fri form eller er beskyttet ved hjelp av en konvensjonell merkaptobeskyttende gruppe med en forbindelse av formel IV,

2 i 2 "

hvor Hal er klor, brom eller jod og R og R er som definert ovenfor, eller med et syreaddisjonssalt derav i nærvær av base og, om ønsket, omvandling av en resulterende forbindelse til en annen forbindelse og/eller om-

vandling av et resulterende salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt og/eller omvandling av en resulterende fri forbindelse som har en saltdannende gruppe til et salt.

Fremga ngsmåte a):

I en forbindelse av formel II, er P.a og K° spesielt met<y>l, ocJ R og R spesielt hydroaen.

Beskyttelsen av aminogruppen ved hjelp av en konvensjonell beskyttelsesgruppe er beskrevet i referansen som er angitt ovenfor vedrørende beskyttelsen av karboksygruppen.

Aminogruppen kan, for eksempel beskyttes i form av en acylamino- eller fortrinnsvis, i form av en acylimidoaruppe. I en acylaminogruppe er acyl for eksempel acylgruppen av en organisk karboksylsyre som har opptil 10 karbonatomer, spesielt av en usubstituert laverealkankarboksylsyre, eller av en laverealkankarboksylsyre som er substituert, for eksempel med halogen eller aryl, eller av en benzosyre som.

er usubstituert eller substituert, for eksempel med halogen, lavere alkoksy eller nitro, eller av en karbonsyre semi-ester En slik acylgruppe er for eksempel, 2,2,2-trifluor- eller 2,2,2-trikloracetyl, benzoyl, eller benzoyl substituert for eksempel med halogen, for eksempel klor, laverealkoksy, for eksempel metoksy, eller ved nitro, for eksempel benzoyl, 4-klorbenzoyl, 4-metoksybenzoyl, eller 4-nitro-benzoyl, eller laverealkoksykarbonyl som er forgrenet ved 1- posisjonen av det laverealkylradikalet eller er substituert i 1- eller 2-posisjonen med egnede substituenter.

Laverealkoksykarbonyl som er forgrenet i 1-posisjonen av laverealkylradikalet er for eksempel, tert-laverealkoksykarbonyl, for eksempel tert-butoksykarbonyl (BOC), aryl-metoksykarbonyl som har ett eller to arylradikaler hvor aryl fortrinnsvis er fenyl som er usubstituert eller mono-, di- eller tri-substituert, for eksempel, med. lavere alkyl, spesielt tert-laverealkyl, for eksempel tert-butyl, laverealkoksy, for eksempel metoksy, hydroksy, halogen,

for eksempel klor, og/eller ved nitro, for eksempel difenylmetoksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)metoksy-karbonyl.

Laverealkoksykarbonyl som er substituert i 1- eller 2-posisjonen ved egnede substituenter er, for eksempel, aroyl-metoksykarbonyl, for eksempel fenacyloksykarbonyl, 2-halogen-alkoksykarbonyl, for eksempel 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2- brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, eller 2-(tri-substituert silyl)-etoksykarbonyl hvor silylgruppen er substituert med organiske radikaler, for eksempel laverealkyl, fenyl-laverealkyl eller fenyl, for eksempel 2-tri-laverealkylsilyletoksykarbonyl, for eksempel 2-trimetyl-silyletoksykarbonyl eller 2-(di-n-butyl-metylsilyl)-etoksy-karbonyl, eller 2-trifenylsilyletoksykarbonyl.

I en acylamidogruppe er acyl fortrinnsvis acylgruppen av

en dikarboksylsyre, for eksempel ravsyre, glutarsyre eller ftalsyre.

Aminogruppen er fortrinnsvis beskyttet i form av en suksin-imido- eller ftalimidogruppe.

En egnet base er et primært amin, fortrinnsvis et laverealkylamin, for eksempel n-butylamin, eller et sekundært amin, for eksempel et di-laverealkylamin, for eksempel diisopropylamin.

Rinaslutningen utføres aenerelt i organiske inerte oppløs-ningsmidler, som f.eks. egnede alkoholer, som metanol, etanol eller isopropanol, ketoner, som aceton, etere,

som f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, nitriler, som f.eks. acetonitril, halogenerte hydrokarboner, som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, estere, som f.eks. etylacetat, eller amider, som dimetylformamid eller dimetylacetamid, og lignende. Reaksjonstemperaturen ligger mellom, romtemperatur oa kokepunktet for reaksjons-biandingen, fortrinnsvis mellom 60°C oa kokepunktet for reaksjonsblandinaen.

Ringslutningen utføres fortrinnsvis under en atmosfære av inertqass, fortrinnsvis en nitroqenatmosfære.

Fremgangsmåte b):

■ab

I en forbindelse av formel III, er R og R spesielt metyl.

Beskyttelsen av merkaptogruppen ved en konvensjonell beskyttelsesgruppe er beskrevet i referansen nevnt ovenfor ved-rørende beskyttelsen av ka rboksynruppen'. Merkaptogrupnén kan f.eks. beskyttes i form av en acy1tioaruppe.

I en acyltiogruppe er acyl, for eksempel, haloaen-substituert laverealkanoyl, for eksempel 2,2-dikloracetyl, eller spesielt acylradikalet av en karbonsyre semiester omtalt ovenfor i forbindelse med beskyttede aminoarupper, for eksempel, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, eller 4-nitrobenzyloksykarbonyl, eller, fortrinnsvis, laverealkanoyl,

for eksempel formyl eller acetyl. Merkaptogruppen er fortrinnsvis beskyttet med formyl eller acetylgruppen.

En egnet base er en uorganisk base, for eksempel et alkalimetall eller jordalkalimetallhydroksyd, karbonat eller bikarbonat, for eksempel natrium- kalium- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -bikarbonat, eller fortrinnsvis et alkalimetallalkoholat, f.eks. natrium- eller kalium-metylat, -etylat eller -tert-butylat.

Kondensasjonen av en forbindelse av formel III med en forbindelse av formel IV utføres fortrinnsvis i et inert, fortrinnsvis vannfritt, oppløsningsmiddel, eller en opp-løsningsmiddelblanding, for eksempel i et karboksylsyreamid, for eksempel et formamid, for eksempel dimetylformamid,

et halogenert hydrokarbon, for eksempel metylenklorid, karbontetraklorid eller klorbenzen, et keton, for eksempel aceton, en cyklisk eter, for eksempel tetrahydrofuran, en ester,

for eksempel etylacetat, eller et nitril, for eksempel acetonitril, eller i blandinger derav, spesielt i en alkohol, for eksempel metanol eller etanol, eller vann, eventuelt ved redusert eller forhøyet temperatur, for eksempel i et temperaturområde fra -40°C til +100°C, for-

trinnsvis fra -10°C til romtemperatur, og eventuelt under en inert gassatmosfære, for eksempel en nitrogenatmos-f ære.

Utgangsmaterialene som anvendes i fremgangsmåten til fremstilling av forbindelser av formel I er kjente, eller kan, dersom de er nye, fremstilles på en i og for seg kjent måte. Utgangsmaterialer av formel II er nye. De kan fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel V,

2 i 2 " hvor Ar, R og R er som definert ovenfor og hvor aminogruppen er beskyttet ved hjelp av en konvensjonell aminobeskyttelsesgruppe, med et reaktivt, funksjonelt derivat av N,N-di-C^ ^-alkylformamid. En konvensjonell aminobeskyttelsesgruppe er nevnt ovenfor under fremgangsmåte a), og er fortrinnsvis ftaloyl. Et reaktivt, funksjonelt derivat av N,N-di-C^_4~alkylformamid, for eksempel dimetylformamid, er for eksempel et formiminiumsalt av formel Via

a b

hvor R oa R er laverealkyl, for eksempel etyl, fortrinnsvis metyl, Y er halogen, for eksempel brom, eller, fortrinnsvis klor, laverealkoksy, for eksempel etoksy, eller fortrinnsvis metoksy, eller benzyloksy, og Z er halogen, fortrinnsvis klor, laverealkoksy, radikalet av et alkyleringsmiddel,

for eksempel monometylsulfat, •ortodimetylfosfat, eller tetrafluorboratradikalet; eller er et formamidacetal av formel Vlb,

ab

hvor R og R er som definert ovenfor og alk er metyl eller etyl.

Formiminiumsaltet av formel Via, hvor Y og Z er halogen, kan oppnås ved å omsette et N,N-di-C1_4-alkylformamid,

for eksempel dimetylformamid med et halogeneringsmiddel, for eksempel oksalylklorid, fosgen, difosqen (triklor-metylkloroformat), fosforylklorid, fosforpentaklorid eller tionylklorid. Forbindelser av formel Via, hvor Y er laverealkoksy, fortrinnsvis metoksy, og Z er radikalet av et alkyleringsmiddel, for eksempel monometylsulfatradikalet eller tetrafluorboratradikalet, fremstilles ved å omsette N,N-di-C^_4~alkylformamid med et alkyleringsmiddel, for eksempel et laverealkylhalogenid, for eksempel metyljodid, eller et laverealkylsulfat, for eksempel dimetylsulfat, eller ved omsetning med et tri-laverealkyloksoniumsalt,

for eksempel trimetyloksoniumtetrafluorborat. Disse reaksjonene gjennomføres i et inert, tørt oppløsningsmiddel, spesielt i metylenklorid, kloroform, dietyleter, benzen eller toluen ved temperaturer mellom -10° og kokepunktet for reaksjonsblandingen. Det resulterende formiminiumsaltet kan isoleres og renses eller, som beskrevet ovenfor, fremstilles og benyttes videre in situ.

Formamidacetalet av formel VIb kan fremstilles ved å omsette en alkohol, som f.eks. en laverealkanol, for eksempel metanol eller etanol, med et iminiumetersalt av formel Via beskrevet ovenfor (Y = laverealkoksy eller benzyloksy), fortrinnsvis i nærvær av basiske midler, for eksempel alkoholater, for eksempel natriummetylat, eller ved å behandle et dialkylamin, for eksempel dimetylamin, med et aktivert eller reaktivt derivat av ortomaursyre som f.eks. en ester eller et amidacetal derav, for eksempel med en ortoester av maursyre, fortrinnsvis i nærvær av Lewis-katalysatorer, for eksempel med trimetylortoformiat og sinkklorid- eller bortrifluorideterat eller ved å behandle et N,N-di-C^_4-alkylformamid, for eksempel dimetylformamid, på en i og for seg kjent måte med et acetaliseringsmiddel, som f.eks. trialkyloksoniumtetrafluorborat, for eksempel trietyloksoniumtetrafluorborat, oa, om ønsket, deretter behandle reaksjonsproduktet med et basisk middel, for eksempel med natriummetylat.

Reaksjonsbetinaelsene er kjente, og valget av disse av-henger spesielt av hvor kraftig reaksjonen ventes å være. Følaelig utføres reaksjonen mellom et iminiumetersalt og natriummetylat eller en alkohol i nærvær av en tertiær base fortrinnsvis under avkjølina, for eksempel ved temperaturer på -70°C til +10°C. Imidlertid er det også mulig å utføre reaksjonen ved høyere temperaturer, dvs. for eksempel opp til 75°C, dersoir. stabiliteten av utgangsmaterialene oa reaksjonsproduktene tillater en høyere temperatur.

Fremgangsmåtevarianten som forløper via utganasmaterialene av formel Via kan fordelakticr utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel; fremganasmåtevarianten som forløper via utganasforbindelsene av formel VIb ved benyttelse av ortoformiater som kondensasjonsmiddel forløper fortrinnsvis i nærvær av en alkyleringskatalysator, som f.eks. en Lewis-syre, for eksempel sink-klorid eller bortrifluorideterat.

Egnede inerte onpløsningsmidler eller fortynningsmidler er tørre, fortrinnsvis polare, oppløsninasmidler som ikke har noen reaktive funksjonelle arupper. Spesielt eanede opp-løsningsmidler er haloaenerte hydrokarboner, spesielt metylenklorid eller kloroform, oa oaså ketoner, som f.eks. aceton, etere, som f.eks. dietyleter, anisol eller tetrahydrofuran, og også aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen eller toluen; eller estere som er stabile overfor hydrolyser, som f.eks. etylacetat.

Forbindelser av formel II kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel VII

hvor Ar er som definert ovenfor og Hal er brom eller jod, fortrinnsvis klor, med en etylenepisulfidforbindelse av formelen 2 i 2 " hvor R og R er som definert ovenfor, omsetning av det fremstilte saltet av formelen med formidacetalet av formel VIb slik at man får en forbindelse av formelen omsettes med ammoniakk slik at man får en forbindelse av formel II. Utgangsmaterialer av formel III er nye. De kan fremstilles ved å omsette en forbindelse av formelen VIII,

hvor Ar er som definert ovenfor og hvor merkaptogruppen er beskyttet med en konvensjonell merkaptobeskyttelsesgruppe, med et reaktivt, funksjonelt derivat av N,N-di-C^_4~ alkylformamid.

En konvensjonell merkaptobeskyttelsesgruppe er nevnt ovenfor og er fortrinnsvis acetyl. Et reaktivt, funksjonelt derivat av N, N-di-C-j _^-alkylformamid er, for eksempel et formiminiumsalt av formelen Via eller et formamidacetal av formelen VIb. Fremgangsmåten utføres analogt fremgangsmåten til fremstilling av forbindelser av formel V.

Utgangsmaterialene av formel IV er kjente. De er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved kjente frem-gang småter.

Utgangsmaterialene av formel V er nye. De kan fremstilles ved å kondensere en merkaptan av formel IX,

hvor R og R er definert som ovenfor og hvor aminogruppen er beskyttet ved en konvensjonell aminobeskyttelsesgruppe, under midlertidi<g> beskyttelse av merkaptogruppen ved en konvensjonell merkaptobeskyttelsescrruppe, med et haloaehid av forme]. VII,

hvor Ar er som definert ovenfor oa Hal er brom eller jod, fortrinnsvis klor, i nærvær av en base.

En konvensjonell aminobeskyttelsesgruppe er nevnt ovenfor under fremgangsmåte a) og er fortrinnsvis ftaloyl. En konvensjonell merkaptobeskyttelsesgruppe er nevnt ovenfor og er fortrinnsvis acetyl. Denne beskyttelsesgruppen avspaltes under fremgangsmåten. Denne fremgangsmåten kan utføres med den samme basen, fortrinnsvis natriummetoksyd, i det samme oppløsningsmidlet, f.eks. etanol, og under de samme reaksjonsbetinaelsene som er nevnt ovenfor under fremgangsmåte b).

Forbindelser av formelene Via og VIb er kjente. Deres fremstilling er beskrevet i Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Thieme Verlag, Stuttgart 1965, "Sauerstoff-Verbindungen I", del 3, side 199-367.

Utgangsmaterialer av formel IX er kjente, eller kan, dersom de er nye, fremstilles ved å kondensere en forbindelse av formel IV med en forbindelse av formel X,

hvor RQ er en avspaltbar gruppe, fortrinnsvis acetyl, i nærvær av en base. Denne fremgangsmåten kan utføres med den samme basen, fortrinnsvis natriummetoksyd, i det samme oppløsningsmidlet, f.eks. etanol, og under de samme reaksjonsbetingelsene som er omtalt ovenfor under fremgangsmåte b) .

Forbindelser av formlene VII, VIII, IX og X er kjente og er enten kommersielt tilgjengeliqe eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter.

Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved

1. ringslutning av en forbindelse av formelen XI,

hvor Ar og n har de betydninger som er angitt ovenfor,

2 ■ 2" 21 211

R og R er hydrogen, eller en av R oa R er hydrogen

oa den andre er karboksv-C..-alkyl eller C, .-alkoksy-1-4 12 1-4 1 karbonyl-C -alkyl, en av X oa X står for en avspaltbar

12 1 1 gruppe og den andre av X oa X står for NHR hvor R er som definert ovenfor i nærvær av en base, eller 2. kondensasjon av en forbindelse av formel XII, med en forbindelse av formel XIII,

hvor i en forbindelse av formel XII Ar har den betydnina som er angitt ovenfor og X"5 står for en avspaltbar aruppe, i en

1 2' 2"

forbindelse av formel XIII har R , R og R de betydninger som er angitt ovenfor; og i forbindelser av formel XII og XIII betyr en av V og W en avspaltbar aruppe og den andre av V og W står for merkapto; eller

3. kondensasjon av en forbindelse av formel XIV,

hvor R 1 , R 2 og n har de betydninger som er angitt ovenfor, og R 3 står for karboksy eller funksjonalisert karboksy, med en forbindelse av formelen Ar-M hvor Ar er som definert ovenfor og M står for alkalimetall eller halogenmagnesium; eller

4. reduksjon av en forbindelse av formel XV,

hvor Ar, R 2 og n har de betydninqer som er angitt ovenfor, X 4 står for hydroksy eller en avspaltbar gruppe, under elimineringsbetingelser slik at man får en forbindelse av formel I hvor R^" står for hydrogen; eller 5. eliminering av HX^ fra en forbindelse av formel XVI, hvor Ar, R<1>, R<2> og n har den betydning som er angitt ovenfor og X<5> står for en avspaltbar gruppe ved oppvarming; eller 6. ringslutning i nærvær av en base av en forbindelse av formel XVTI,

hvor Ar, R<1> og n har de betydninger som er angitt ovenfor og R<4 >står for C^^-alkyl; slik at man får en forbindelse av formel I hvor R<2> står for C^^alkoksykarbonylmetyl; og når det er påkrevet midlertidig beskyttelse i en hvilken sam helst av fremgangsmåtene ovenfor av en hvilken som helst interfererende reaktiv, funksjonell gruppe; og om ønsket, omdanning av en resulterende forbindelse hvor R<1> betyr hydrogen ved acylering eller alkylering til den tilsvarende forbindelsen hvori R<1> betyr henholdsvis C^^-alkanoyl eller C^-alkyl, piperidyl-C2_4~alkyl eller amino-C2_4-alkyl, eller omdanning av en resulterende forbindelse hvori R<1> betyr

alkanoyl ved hydrolyse til den tilsvarende forbindelsen hvori R<1>

er hydrogen, og om ønsket, omdanning av en resulterende forbindelse hvor R<2> betyr C^-alkoksykarbonyl-C^-alkyl ved hydrolyse til den tilsvarende forbindelsen hvori R<2> betyr karboksy-C^^-alkyl, og om ønsket, oksydasjon av en resulterende forbindelse hvori n betyr 0 til den tilsvarende forbindelsen hvori n betyr 1 og/eller oksydasjon av en resulterende forbindelse hvori n betyr 1 til den tilsvarende forbindelsen hvori n betyr 2, eller reduksjon av en tilsvarende forbindelse hvor n betyr 1 eller 2 til den tilsvarende forbindelsen hvori n betyr 0, og om ønsket, omdanning av et resulterende salt til den frie forbindelsen og/eller omdanning av en resulterende fri forbindelse til et alkalimetallsalt, jordalkalimetallsalt, ammoniumsalt eller syreaddisjonssalt.

Fremgangsmåte 1

Ringslutningen utføres for eksempel som beskrevet for fremgangsmåte a) ovenfor.

1 2

En avspaltbar aruppe, representert ved X eller X innbefatter en reaktiv forestret hydroksylgruppe, som f.eks. halogen (f.eks. klor, brom eller jod), laverealkylsulfonyl-oksy (f.eks. metansulfonyloksy) eller arylsulfonyloksy (f.eks. p-toluensulfonyloksy); eller en di-laverealkylamino-gruppe (f.eks. dimetylamino).

Utgangsmaterialene fremstilles ved å benytte konvensjonelle reaksjoner. For eksempel fremstilles utgangsmaterialene av struktur XI, f.eks. de av formel II, fortrinnsvis in situ, som beskrevet ovenfor. Andre utaancrsmaterialer av struktur XI, f.eks. hvor X"<*>" står for haloaen, fremstilles fortrinnsvis in situ, f.eks. ved først å behandle en forbindelse av formelen ArCOCH=CH-OH med et halogen, f.eks. brom, i et inert oppløsningsmiddel som f.eks. kloroform, etterfulgt av tionylklorid slik at man får en forbindelse av formelen ;hvor Hal.står for halogen, f.eks. brom, og omsette det nevnte mellomproduktet med en forbindelse av formel IXa, ;1 2' 2" ;hvor R , R oq R har de betydninger som er angitt ovenfor for forbindelser av formel IX, slik at man får en forbindelse av formel XI hvor X 1 står for halogen og X 2 står for NHR<1.>;Fremgangsmåte 2 ;Kondensasjonen utføres f.eks. under de betingelser som er beskrevet for fremgangsmåte b) ovenfor. ;En avspaltbar gruppe representert ved V eller W er fortrinnsvis en reaktiv ; forestret hvdroksygruppe som definert ovenfor. En avspaltbar gruppe representert ved X<3 >er fortrinnsvis halogen eller di-laverealkylamino, f.eks. dimetylamino. ;Utgangsmaterialene av formel XII og XIII fremstilles f.eks. som beskrevet for forbindelser av formlene III og IV ovenfor eller ved konvensjonelle modifikasjoner av disse fremgangsmåtene. ;Fre mgangsmåte 3 ;Kondensasjonen utføres fortrinnsvis i en inertatmosfære, f.eks. under nitrogen, ved en lav temperatur, f.eks. i området fra -70°C til +25°C i et vannfritt oppløsnings-middel, som f.eks. en alicyklisk eller cyklisk eter, ;f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran. Funksjonalisert karboksy R 3' er fortrinnsvis cyano, et tertiært amid- eller en estergruppe, som f.eks. en di-laverealkylamid- eller en substituert eller usubstituert laverealkylester-gruppe. Ut<g>angsmaterialene av formel XIV er enten kjente eller kan fremstilles ved fremaangsmåter beskrevet i litteraturen, f.eks. Tetrahedron 2_4, 2985 (1968). Reagensen Ar-M, f.eks. forbindelsen hvor M står for litium, er enten kjent eller fremstilles ved fremgangsmåter som er velkjent innen teknik-kens stand. ;Fremgangsmåte 4: ;Reduksjonen ifølge fremgangsmåte 4 utføres f.eks. med et alkalimetall-borhydrid reduksjonsmiddel, som f.eks. natriumborhydrid i et polart oppløsningsmiddel som f.eks. en laverealkanol ved en temperatur som varierer fra -25°C ;til +50 o C. En avspaltbar aruppe, representert ved X <4>, er fortrinnsvis halogen eller laverealkoksy. Eliminering av HX 4 finner sted samtidig eller under opparbeidelsen. ;Utgangsmaterialene av formel XV kan fremstilles ved ;først å omsette en hensiktsmessig substituert tiomorfolin-3-on med en forbindelse av formelen ArCOOH, eller et reaktivt derivat derav, som f.eks. en laverealkylester eller et syreklorid, eller med en forbindelse av formelen Ar-CN i nærvær av en sterk base, f.eks. et laverealkyl-litium, et alkalimetallhydrid eller -amid i et inert opp-løsningsmiddel, som f.eks. eter eller tetrahydrofuran ved en temperatur som varierer fra -70°G til +50°C; og deretter behandle den resulterende 2-ArCO-substituerte-tio-morfolin-3-on med et halogeneringsmiddel, f.eks. fosforoksy-klorid, slik at man får en forbindelse av formel XV, hvor X 4 st<i>år for halogen, eller med f.eks. et trilaverealkylokson-iumfluorborat slik at man får en forbindelse av formel XV hvor X 4 står for laverealkoksy. ;Fremgan<g>småte 5 ;Elimineringen av HX 5 ifølge fremgangsmåte 5, (fordelaktig for fremstilling av forbindelser hvor n=0) kan utføres f.eks. med varme i et polart oppløsningsmiddel, som f.eks. iseddiksyre. ;Den avspaltbare gruppen X^ er fortrinnsyis halogen eller laverealkanoyloksy. ;Utgahgsmaterialet av formel XVI kan fremstilles in situ ;fra det tilsvarende 2-ArCO-substituerte-2,3,5,6-tetra-hydro-l-oksotiazin under betingelser for en Pummerer omvandling, f.eks. med eddiksyreanhydrid. ;r ;Det 2-ArCO-substituerte-2,3,5,6-tetrahydro-l-oksotiazin fremstilles i sin tur ved kondensasjon av en forbindelse av formelen ;med en forbindelse av formel IX (eller amino beskyttet, form av denne), om påkrevet med avspaltet beskyttelsesgruppe, ;og oksydasjon av det slik fremstilte 2-ArCO-substituerte-2,3,5,6-tetrahydrotiazin, f.eks. med hydrogenperoksyd. ;Fremgangsmåte 6: Ringslutningen ifølge fremgangsmåte 6 utføres fortrinnsvis ;i nærvær av en base, som f.eks. et alkalimetallaverealkoksyd, f.eks. natriumetoksyd, i et polart oppløsningsmiddel som f.eks. etanol eller dimetylformamid ved en temperatur på 25°C - 10G°C. ;En utgangsforbindelse av formel XVII kan fremstilles ved først å kondensere en forbindelse av formel III med f.eks. ;en C^_4~alkylester av 4-halogenkrotonsyre, og deretter kondensere det resulterende produktet med en forbindelse av formel R^Nr^, hvor R har betydning som anqitt ovenfor. ;De slik fremstilte forbindelsene med formel I kan omvandles til hverandre ved kjente fremgangsmåter. Dersom f.eks. R er hydrogen, kan den sekundære aminogruppen acyleres, slik at man får forbindelser hvor R1 er C ;1-4 alkanoyl. Acyleringen kan bevirkes ved omsetning med et egnet acyleringsmiddel som innfører C-^-alkanoylradikalet, for eksempel maur- eller eddiksyre, eller et reaktivt funksjonelt derivat derav. ;Et reaktivt, funksjonelt derivat av en karboksylsyre er et anhydrid av denne karboksylsyren eller et blandet anhydrid. Et blandet anhydrid dannes f.eks. ved kondensasjon med en annen syre, f.eks. en uorganisk syre som hydrohalogensyre, og er f.eks. det tilsvarende karboksylsyrehalogenidet, f.eks. karboksylsyreklorid eller -bromid. Et reaktivt funksjonelt derivat av en karboksylsyre av formel III dannes videre ved kondensasjon med en laverealkyl hemiester av karbonsyre, f.eks. etyl- eller isobutyl hemiester av karbonsyre. ;Acyleringsreaksjonene utføres fortrinnsvis i nærvær av en egnet syreakseptor, for eksempel en egnet organisk base. ;En egnet organisk base er f.eks. et amin, f.eks. et tertiært amin som et tri-laverealkylamin, f.eks. trimetylamin eller trietylamin, et cyklisk tertiært amin som f.eks. N-metyl-morfolin, et bicyklisk amidin, f.eks. en diazabicyklo-alken som 1,5-diaza-bicyklo[4,3,0]non-5-ene eller 1,5-diazabicyklo[5, 4,0]undec-5-en (DBU), eller er, for eksempel en base av pyridintypen, f.eks. pyridin. En egnet syreakseptor er også en uorganisk base, for eksempel et alkali-metallhydroksyd eller jordalkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd. ;Acyleringsreaksjonene utføres fortrinnsvis i et inert, fortrinnsvis vannfritt, oppløsningsmiddel eller en oppløs-ningsmiddelblanding, for eksempel i dimetylformamid, metylenklorid, karbontetraklorid, klorbenzeh, aceton, tetrahydrofuran, etylacetat eller acetonitril, eller i blandinger derav, om ønsket ved lav eller forhøyet temperatur, f.eks. i temperaturområder fra -4C°C til +100°C, fortrinnsvis fra' -1C°C til +50°C, og eventuelt i en inert gassatmosfære, f.eks. under nitrogen. ;Dersom R"<*>" i en forbindelse av formel I er hydrogen, kan

den sekundære aminogruppen være alkylert med et egnet alkyleringsmiddel som innfører C^_4~alkyl-gruppen,.

slik "at man' får forbindelser av

formel I, hvor R1 er C^^-alkyl. Den sekundære aminogruppen behandles med et egnet metallerings-rniddel, for eksempel natrium- eller litium-di-isopropylamid, butyllitium eller kaliumhydrid, og den metallerte forbindelsen omsettes med et alkyleringsmiddel, for eksempel metyljodid eller 2-(piperid-l-yl)-etylklorid.

Dersom R 2 i en forbindelse av formel I er karboksy-C^_4~ alkyl, kan den frie karboksygruppen omvandles til en karboksygruppe som kan avspaltes under fysiologiske betingelser, f.eks. enzymatisk, ved kjente forestrings-fremgangsmåter.

For eksempel omsettes en forbindelse med formel I hvor karboksygruppen som skal forestres er på fri form eller en forbindelse av formel I hvor karboksygruppen som skal forestres foreligger i form av et reaktivt, funksjonelt derivat, for eksempel i form av et syreklorid, eller et salt av en forbindelse av formel I, med den tilsvarende alkoholen eller med et reaktivt funksjonelt derivat av denne alkoholen, for eksempel halogenidet, f.eks. kloridet.

Dersom R 2 i en forbindelse av formel I er C^_4~alkoksykarbonyl-C,-alkyl, kan esteren om2vandles til den frie karboksylsyren av formel I, hvor R er karboksy-C^_4-alkyl, f.eks. ved kjente esterspaltingsfrem<q>annsmåter, for eksempel ved forsåpning under sure betingelser, eksempelvis ved omsetning med saltsyre eller svovelsyre, eller ved omsetning med natrium- eller kaliumhydroksyd og omvandling av det fremstilte saltet til den frie syren.

En forbindelse av formel I hvor n er 0, kan omvandles

til en forbindelse av formel I hvor n er 1 , ved å tilsette en ekvivalent av et oksydasjonsmiddel. Slike oksydasjons-midler er spesielt hydro<g>enperoksyd eller organiske persyrer, spesielt alifatiske perkarboksylsyrer, for eksempel pereddiksyre, perbenzosyre, m-klorperbenzosyre, eller mono-

perftalsyre.

En forbindelse av formelen I hvor n er 0 eller 1, kan omvandles til en forbindelse av formel I hvor n ér 2 ved omsetning med to ekvivalenter eller et overskudd eller en ekvivalent av oksydasjonsmidlene angitt ovenfor.

Oksydasjonen utføres fortrinnsvis i et egnet ikke-vandig inert oppløsningsmiddel, for eksempel et halogenert hydrokarbon, for eksempel metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, en alkohol, for eksempel metanol eller etanol, et keton, for eksempel aceton, et amid, for eksempel dimetylformamid, eller en flytende organisk karboksylsyre, for eksempel eddiksyre, eller i en blanding av disse oppløsningsmidlene, ved romtemperatur, eller under avkjøling eller svak oppvarming, for eksempel fra

-50°C til +40°C, fortrinnsvis fra -20°C til ...

0°C. Oksydasjonen kan også utføres i trinn ved først å oksydere ved lavtemperatur, dvs. fra -2C°C til -10°C,

til sulfoksydtrinnet (n =1), som eventuelt isoleres, og deretter i et andre trinn, ved å oksydere sulfoksydet til sulfonet (n = 2), fortrinnsvis ved høyere temperatur,

for eksempel fra -10° til 0°C..

For opparbeidelsen kan overskytende oksydasjonsmiddel som fremdeles er tilstede elimineres ved omsetning med et reduksjonsmiddel, f.eks. et tiosulfat, for eksempel natriumtiosulfat.

Et 1-oksyd av formel I hvor n er 1, og-et 1,1-dioksyd

hvor n er 2, kan omvandles ved hjelp av forskjellige reduksjonsmidler, for eksempel fosfortriklorid, til det tilsvarénde 1-sulfidet hvor n er 0.

Salter av forbindelser av formel I kan fremstilles på kjent måte. Følgelig kan salter av forbindelser av formel I fremstilles ved omsetning av en forbindelse som har en karboksygruppe med vandige oppløsninger av alkalimetall-hydroksyder, som f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd eller med ammoniakk eller et egnet organisk amin, fortrinnsvis i støkiometriske mengder eller et lite overskudd av det saltdannende midlet benyttes. Syreaddisjonssalter av forbindelser av formel I hvor R^" er hydrogen oppnås på konvensjonell måte, for. eksempel ved behandling med en syre eller en egnet anion-bytter reagens. Salter kan., omvandles til de frie forbindelsene på konvensjonell måte; metall og ammoniumsalter kan omvandles, for eksempel, ved behandling med egnede syrer, og syreaddisjonssalter kan omvandles, for eksempel, ved behandling med et eanet basisk middel.

Fortrinnsvis velges utgancrsmaterialene og reaksjonsbetingelsene slik at de forbindelsene som ovenfor er beskrevet som spesielt foretrukne fremstilles.

Følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen. De

angitte temperaturer er i grader Celsius og alle deler, står for vektdeler. Dersom ikke annet er angitt utføres inn-dampningene under redusert trykk, fortrinnsvis mellom 2 og 13 kPa, IR-spektra angis i cm \

Eksempel 1

2,527 kg n-butylamin tilsettes til en omrørt oppløsning av 23 1 etanol og 4,58 kg 2-[2-(2-dimetylamino-l-(4-fluorbenzoyl) vinyltio)etyl]-1,3-isoindoldion under nitrogenatmosfære, og oppløsningen oppvarmes ved tilbakestrømninqstemperaturen i 24 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og omrøres ved 10°C i

3 timer. Råproduktet samles ved filtrering, vaskes flere ganger med etanol og eter og tørkes. Råproduktet opp-

løses ved 90°C i dimetylformamid og oppløsningen filtreres gjennom en oppvarmet trakt. Et fast stoff begynner å

dannes og den resulterende suspensjonen omrøres ved romtemperatur over natten, filtreres, vaskes med eter og tørkes slik at man får 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon, smp. 212-214°C, IR (N): NH 3100, C=0 1580.

Utgangsmaterialene fremstilles på følgende måte:

a) 0,855 kg kalium-tert-bi&toksyd1 tilsettes, porsjonsvis ved -5° under nitrogenatmosfære til 4 1 dimetylformamid.

En oppløsning av 0,6. kg tioeddiksyre i 2 1 dimetylf ormamid tilsettes i en j'evn strøm med en slik hastighet at temperaturen, kan holdes mellom -5° og 0°. Reaksjonsblandingen onurøres'. deretter i 1 time ved -5°C. 2,0 kg N-(2-brometyl)-ftalimid i 4 1 dimetylformamid tilsettes til reaksjonsblandingen med en slik hastighet at temperaturen ikke over-skrider 5° og reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer. 40 1 vann avkjølt til 5-10°C tilsettes, dette hever reaksjonstemperaturen til 20°. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur og filtreres. Råproduktet vaskes med vann og tørkes slik at man får 2-(2-acetyl-tioetyl)-1,3-isoindoldion, smp. 112-114°C. b) 0,803 ka natriummetoksyd i 16 1 etanol tilsettes; til en omrørt oppløsning av 3,7 kg 2-(2-acetyltioetyl)-1,3-isoindoldion i 29,2 1 etanol ved 0°C. Temperaturen holdes mellom 0° og 5° og reaksjonsblandingen omrøres i en time. 3,23 kg a-brom-4-fluoracetofenon i 14,6 1 etanol tilsettes med en slik hastighet at temperaturen holdes mellom 0° og 10°. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Produktet samles ved filtrering, vaskes med etanol og eter og tørkes slik at man får 2-(2-(4-fluorbenzoylmetyltio)etyl)- 1,3-isoindoldion, smp. 123,5-125,5°C. c) 1,525 kg dimetylformamiddimetylacetal tilsettes til en oppløsning av 4,4 kg 2-(2-(4-fluorbenzoylmetyltio)-etyl)-1,3-isoindoldion i 44 1 dikldrmetan. Oppløsningen oppvarmes ved tilbakestrømningstemperatur i 24 timer, ytterligere 0,76 kg av acetalet tilsettes og oppløsningen oppvarmes under tilbakestrømning i ytterliger 24 timer. Oppløsningsmidlet 'fjernes ved redusert temperatur og

tungolje residuet oppløses i isopropanol ved 70°C. Et faststoff dannes ved omrøring over natten, dette samles ved filtrering, vaskes med eter og tørkes slik at man får 2-[2-(2-dimetylamino-l-(4-fluorbenzoyl)vinyltio)-etyl]-1,3-isoindoldion, smp. 108-111°, IR (N): NH 3200, C=0 1610.

Eksempel 2:

Til en oppløsning av 39,56 g a-acetyltio-Ø-dimetylaminoakrylofenon i 300 ml absolutt etanol tilsettes det dråpevis ved omrøring under nitrogen ved 0° en oppløsning av 8,64 g natriummetoksyd i 230 ml etanol i løpet av et tidsrom på 15 minutter. Etterat tilsatsen er fullført, omrøres den mørkt røde oppløsningen ved 0 til -3°C i 0,5 timer. Til oppløsningen tilsettes det dråpevis, under omrøring ved -3°, en oppløsning av 32,79 g 2-brometylaminhydrogenbromid i 270 ml absolutt etanol i løpet av et tidsrom på 25 minutter. Etterat tilsatsen er fullført omrøres den mørkt røde opp-løsningen ved 0° i 0,5 timer, og en oppløsning av 8,64 g natriumetoksyd i 230 ml absolutt etanol tilsettes dråpevis i løpet av et tidsrom på 15 minutter. Den mørke oppløsningen omrøres ved 0° i 1 time. Reaksjonsblandinaen får deretter oppvarmes langsomt til 20°. Den dannes en suspensjon i løpet av en time etter at blandingen er fjernet fra avkjølings-badet. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer ved ca. 20°C. Suspensjonen avkjøles til 5° og surgjøres til pH 2 med 30 ml av en 1:1 blanding av etanol og konsentrert saltsyre. Suspensjonen konsentreres i vakuum slik at det gjenstår ca. 100 ml etanol. Residuet suspenderes i 200 ml kloroform og blandingen vaskes med vann og en mettet natriumkloridoppløs-ning. Det organiske laget konsentreres i vakuum slik at man får et delvis krystallinsk residuum. Dette residuet tritureres med en 1:1 blanding av eter og etanol.

Orange krystaller samles slik at man får 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-fenyl-keton, smp. 184-186,5.

Utgangsmaterialene fremstilles på følaende måte:

a) Til eni oppløsning av 54,0 g natriummetoksyd i 100 ml absolutt etanol, omrørt under nitrogen ved tilbakestrømnings-temperaturen tilsettes det dråpevis 74 ml tioeddiksyre i løpet av et tidsrom på. 0>,5 timer.. Når tilsatsen er avsluttet oppvarmes oppløsningen under tilbakestrømning i 15 minutter. Til den gule oppløsningen som omrøres under nitrogenatmosfære ved tilbakestrømningstemperaturen, tilsettes det raskt, dråpevis en oppløsning av 199,1 g a-bromacetofenon i 800 ml absolutt etanol i løpet av et tidsrom på 70 minutter. Etterat tilsatsen er fullført, oppvarmes den dannede suspensjonen ved tilbakestrømnings-temperaturen i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og det utfelte natriumbromid fjernes ved vakuumfiltrering.

Filtratet konsentreres i vakuum slik at man får en brun olje med et visst faststoffinnhold. Denne blandingen suspenderes i 500 ml eter og filtreres for å fjerne uoppløselig natriumbromid. Filtratet omrøres med aktivert trekull i 0,5 timer, filtreres, og konsentreres i vakuum, slik at man får en rødbrun olje. Denne oljen renses ved vakuumdestillering og fraksjonen samles ved 133-137°/7-27 Pa og viser seg ved NMR å være a-acetyltioacetofenon.

b) 42,5 ml dimetylformamid dimetylacetal tilsettes ved 0°

i løpet av et tidsrom på 17 minutter dråpevis til 57,0 g

a-acetyltioacetofenon ved omrøring under nitrogen. Når tilsatsen er fullført omrøres den orange oppløsningen ved 0-5° i ca. 4 timer, får oppvarmes lancrsomt til romtemperatur og omrøres over natten. Den resulterende mørke oppløsningen

konsentreres i vakuum slik at man får en mørk olje som er a-acetyltio-3-dimetylaminoakrylofenon. NMR-spekteret bekrefter nærværet av enamindelen.

Eksempel 3:

Følgende forbindelser kan fremstilles ved den eksperimentelle fremgangsmåten ifølge ett av eksemplene 1 eller 2 . eller andre omtalte fremgangsmåter. a) 5,6-dihydro-l-okso-l,4(4H)-tiazin-2-yl-fenylketony smp. 198-200°, IR: NH 3100, C=0 1575, b) 5,6-dihydro-l,1-diokso-l,4(4H)-tiazin-2-yl-fenylketon, smp. 274-276°, IR (N): NH 3180, C=0 1550,

c) 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-4-klorfenylketon,

smp. 217-219°, IR(N): NH 3200, C=0 1610,

d) 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-4-bromfenylketon,

smp. 243-245°, IR(N) NH 3200, C=0 1600,

e) 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-3-fluorfenylketon,

smp. 191-192°, IR(-N): NH 3100, C=0 1600, f) 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-3,4-diklorfenylketon, smp. 222-224°, IR(N): C=0 1605,

g) 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-2-fluorfenylketon,

smp. 205-206°, IR(N): C=0 1602, h) 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-4-metoksyfenylketon, smp. 177-178°, IR(N): C=0 1590,

i) 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-3-klorfenylketon,

smp. 175-176°, IR(N): C=0 1600,

k) 5,6-dihydro-4-(2-piperid-l-yl-etyl)-l,4(4H)-tiazin-2-yl-3-fluorfenylketon, smp. 169-171°, IR(N): C=0 1560, 1) 5,6-dihydro-4-acetyl-l,4(4H)-tiazin-2-yl~4-fluorfenyl keton, smp. 152-153°, IR(N): C=0 1685 og 1630, m) 5,6-dihydro-l-okso-l,4(4H)-tiazin-2-yl-3-fluorfenylketon, smp. 218-220°, IR(N): NH 3200, C=0 1560, n) 5,6-dihydro-l,1-diokso-l,4(4H)-tiazin-2-yl-3-fluorfenylketon, smp. 263-266°, IR(N): NH 3300-3200, C=0 1550, o) 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl 3-trifluormetyl-fenylketon, smp. 177-179°, IR(N): NH 3200, C=0 1600, p) 5,6-dihydro-4-metyl-l,4(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon, smp. 122-123°, g) 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-pyrid-3-yl-keton, smp. 197-199°, IR(N): NH 3250, C=0 1610,

r) 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-4-karboksy-metylfenyl-keton, smp. 274-275°, IR(N): NH 3280, C=0 1700 og 1610,

s) 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-3-karboksy-metylfenyl-keton, smp. 254-255°, IR(N): NH 3240, C=0 1695 og 1600,

t) 5-etoksykarbonylmetyl-5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-fenylketon, smp. 143-145°C, IR(N): NH 3190, C=0 1725 og 1600,

u) 5-karboksymetyl-5 , 6-dihydro-l, 4 (4H) -tiazin-2-yl:-f enyl-keton, smp. 251°, IR(N): NH 3200, C=0 1700 og 1605.

Eksempel 4:

Til: 0,1 mol 5, 6-dihydro-'2-metoksykarbonyl-l,4 (4H)-tiazin [Tetrahedron 2_4, 2985 (1968)] ved -70° i 100 ml eter under nitrogenatmosfære tilsettes det dråpevis 0,2 mol 4-fluorfenyllitium (fremstilt fra 4-fluorfenylbromid og n-butyllitium) i 100 ml eter med en slik hastighet at man opprett-holder en temperatur på -70°. Den resulterende blandingen får omrøres i 2 timer ved -70° oa får deretter oppvarmes til romtemperatur. Forsiktia surgjøring med IN saltsyre etterfølges av ekstraksjon med kloroform. Etter tørking, filtrering og fjernelse av kloroform oppnås 5,6-dihydro-1,4(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon (eksempel 1, smp. 212-214°).

På tilsvarende måte kan 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-karboksylsyre (ved benyttelse av 3molekvivalenter av 4-fluorfenyllitium), 5,6-dihydro-2-cyano-l,4(4H)-tiazin eller 5,6-dihydro-2-dimetylkarbamoyl-l,4(4H)-tiazin konden-seres med 4-fluorfenyllitium slik at man får 5,6-dihydro-1,4(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon.

Eksempel 5:

a) Til en suspensjon av 5,65 g 2-aminoetantiolhydroklorid, 20,24 g trietylamin og 100 ml etanol, omrørt ved 5°, tilsettes det dråpevis en oppløsning av 12,60 g a,B-dibrom-akrylofenon i 25 ml etanol med en slik hastighet at reaksjonstemperaturen holdes under 10°. Når tilsatsen er fullført omrøres suspensjonen ved 5-10° i 1 time og deretter ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandin<g>en oppvarmes deretter langsomt til tilbakestrømningstemperaturen (full-stendig oppløsning bevirkes ved 45°) og holdes ved tilbake-strømningstemperaturen i ca. 16 timer. Oppløsningen av-kjøles på et isbad og det faste stoffet som dannes samles og fjernes. Filtratet fortynnes med dietyleter hvoretter det dannes mere faststoff som filtreres fra. Filtratet konsentreres i vakuum. Residuet suspenderes i 200 ml 7% natriumbikarbonatoppløsnina og ekstraheres med etylacetat (2 x 200 ml). De samlede organiske ekstraktene vaskes med IN saltsyre (1 x 200 ml) og mettet natriumklorid-oppløsnina (1 x 200 ml). Det oraaniske laget avfarves med aktivert trekull, filtreres, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum slik at man får et residuum som tritureres med etylacetat slik at man får 5,6-dihydro-1, 4 (4H)-tiazin-2-yl- fenylketon som i eksempel 2.

Utgångsmaterialet fremstilles på følgende måte:

Til en suspensjon av 65,2 g av natriumsaltet av benzoyl-acetaldehyd i 500 ml kloroform, omrørt ved romtemperatur tilsettes det dråpevis 60,6 a brom; under tilsatsen stiger reaksjonstemperaturen til ca. 50°. Når tilsatsen er avsluttet omrøres reaksjonsblandingen uten oppvarming inntil romtemperatur er nådd. Til reaksjonsblandingen tilsettes det dråpevis 45,2 g tionylklorid. Når tilsatsen er fullført omrøres reaksjonsblandingen over natten ved romtemperatur. Det uoppløselige materialet fjernes ved vakuumfiltrering

og filtratet konsentreres i vakuum, slik at man får en olje som destilleres under redusert trykk (ca. 400 Pa) slik at man får a,R-dibromakrylofenon; NMR: alle protoner mellom 7,2 og 8,18.

b) 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon som i eksempel 1 fremstilles tilsvarende ved å begynne med

4-fluorbenzoylacetaldehyd. i den første reaksjonen.

Eksempel 6:

a) Til en oppløsning av 3,40 g 2-benzoyl-tiomorfolin-3-on i 40 ml metylenklorid, omrørt ved romtemperatur, tilsettes

det 15 ml av 1,0M oppløsning av trietyloksonium-tetra-fluorborat i metylenklorid. Når tilsatsen er avsluttet vaskes oppløsningen med en porsjon på 5 ml av en 10% natriumhydroksydoppløsning og en porsjon på 5 ml av en mettet natriumkloridoppløsnina. Det organiske laget tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, og konsentreres i vakuum slik at man får 3-etoksy-5,6-dihydro-l,4(2H)-tiazin-2-yl-fenylketon, smp. 112-114°.

Til en oppløsnina av 1,00 g av iminoeteren i 10 ml etanol tilsettes det, under omrøring under nitrogen ved -5°,

0,15 g natriumborhydrid i en porsjon. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i kort tid oq tynnskiktkromato-grafi (silikagel, kloroform/metanol 9:1) av det resulterende produktet gir 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-fenylketon, forbindelsen fra eksempel 2.

Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:

Til en suspensjon av 35,15 g tiomorfolin-3-on og 1,5 1 tetrahydrofuran tilsettes det, under omrøring under nitrogen ved -70°, 305 ml av en 1,97M oppløsning av n-butyllitium. Når tilsatsen er fullført omrøres oppløsningen under nitrogen ved -70° i 1 time. Til reaksjonsblandingen tilsettes det dråpevis 45,05 g etylbenzoat. Når tilsatsen er full-ført omrøres reaksjonsblandingen ved -70° i 4 timer og deretter ved romtemperatur over natten. Til reaksjonsblandingen tilsettes det 200 ml vann og 350 ml 3N saltsyre. Det organiske laget separeres fra og det vandige laget ekstraheres med eter (2 x 600 ml). De samlede organiske lagene vaskes med mettet natriumkloridoppløsninq (300 ml), tørkes over maqnesiumsulfat, filtreres oq konsentreres i vakuum. Residuet behandles med en liten mengde eter,

det faste stoffet samles og rekrystalliseres fra metanol slik at man får 2-benzoyl-tiomorfolin-3-on, smp. 110-114°.

b) 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon fremstilles tilsvarende ved å starte med etyl 4-fluorbenzoat

i den første reaksjonen.

Eksempel 7:

Til en blanding av 3,35 q 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon i 50 ml 95% etanol tilsettes det 1,70 g 30% hydrogenperoksyd. Denne blandingen oppvarmes til tilbakestrømningstemperaturen i 2 timer. O<p>pløsningen konsentreres til et qult faststoff som rekrystalliseres fra etanol, slik at man får 5,6-dihydro-l-okso-l,4(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon, smp. 220-222°.

Eksempel 8:

Til en suspensjon av 0,01 mol 5,6-dihydro-l-okso-l,4(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon og 0,024 mol natriumjodid i 50 ml aceton tilsettes en oppløsning av 0/017 mol trifluor-eddiksyreanhydrid i 30 ml aceton. Etter omrøring i 1 time filtreres oppløsningen for å fjerne det uorganiske materialet. Acetonfiltratet konsentreres i vakuum og residuet oppløses

i kloroform. Denne oppløsningen vaskes med natriumtio-sulfatoppløsning, deretter saltvannsoppløsning, tørkes, og konsentreres i vakuum slik at man får 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon som i eksempel 1.

E ksempel 9:

En blanding av 3,35 g 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon, 17 ml eddiksyreanhydrid, og 3,64 ml pyridin oppvarmes til 130-145° i 2,5 timer. Etter avkjøling helles oppløsningen over en is-vannblandina. Det resulterende bunnfallet samles, vaskes med vann og tørkes, slik at man får 5,6-dihydro-4-acetyl-l,4(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon, smp. 152-153°, som i eksempel 3 1).

Eksempel 10

a) En blanding av 0,01 mol 5,6-dihydro-4-acetyl-l,4(4H)-tiazin-2-yl- 4-fluorfenylketon i 50 ml 3N hydroklorid oppvarmes til 100° i 1 time. Oppløsningen avkjøles, det resulterende bunnfallet filtreres fra, vaskes og tørkes slik at man får 5,6-dihydro-l,5(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon som i eksempel 1. b) Behandling av 5 , 6-dihydro-4-acetyl-l, 4 (4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon med 2N natriumhydroksyd i 50 % vandig

etanol ved 50° gir 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-4-f luorf enylketon. >

Eksempel 11

a) Til 1,2 g av en 50% dispersjon av natriumhydrid i mineralolje i 30 ml dimetylformamid tilsettes det dråpe-

vis ved romtemperatur under nitrogen en oppløsning av 6,2 g 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon i 120 ml dimetylformamid. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time, avkjøles deretter til 0-5° med et is-vannbad. Til denne avkjølte suspensjonen tilsettes det 3,9 g metyljodid og denne blandingen omrøres i 4 timer. Ved.

dette tidspunktet justeres pH for blandingen til ca.

4 med 3N saltsyre etterfulgt av tilsats av en mettet natrium-bikarbonatoppløsning. Produktet ekstraheres med 2 x 200 ml metylenklorid. Det organiske ekstraktet vaskes med 2 x 300 ml vann, tørkes og konsentreres til en olje. Det faste stoffet som oppnås etter triturering med petroleumseter rekrystalliseres fra etanol-cykloheksan slik at man får 5,6-dihydro-4-metyl-l,4(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenyl-

keton, smp. 122-123°, som i eksempel 3 p).

b) Tilsvarende gir behandlina av 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon med piperidinoetyl-

klorid 5,6-dihydro-4-(2-piperidrl-yl-etyl)-1,4(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon, smp. 169-171° som i eksempel 3k) .

Eksempel 12:

a) Til en isavkjølt suspensjon av 7,50 g 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-fenylketon i 38 ml iseddiksyre tilsettes det

under omrøring dråpevis 25% pereddiksyre i 28,30 g etylacetat. Etterat tilsatsen er avsluttet omrøres suspensjonen ved

0-2° i 1 time. Avkjølingsbadet fjernes deretter oa suspensjonen omrøres uten ytre avkjøling ved romtemperatur i ca. 22 timer. Ytterligere 11,3 a 25% pereddiksyre i etylacetat tilsettes dråpevis ved romtemperatur. Når tilsatsen er avsluttet fortsettes omrøringen uten ytre oppvarming eller avkjølina i ca. 22 timer. Det utfelte

produktet samles, vaskes med vann og metanol, og tørkes.

En suspensjon av produktet i kokende metanol filtreres

slik at man får 5,6-dihydro-l,1-diokso-l,4(4H)-tiazin-2-yl-fenylketon som i eksempel 3b). b) På tilsvarende måte fremstilles 5,6-dihydro-l,1-diokso-1,4-(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon, smp. 288-2 90°.

Eksempel 13:

Til en oppløsning av 1,90 g a-[(3-etoksykarbonyl-2-propenyl)-tio] -(3-aminoakrylof enon i 30 ml absolutt etanol til-

settes det dråpevis under omrørin<g> under nitrogen ved 27°, en oppløsning av 0,35 g natriummetoksyd i absolutt etanol. Etterat tilsatsen er avsluttet omrøres oppløsningen ved romtemperatur i 2 timer og ved tilbakestrømningstemperaturen i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen surgjøres til pH 2 med en 1:1 blanding av etanol og konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet konsentreres i vakuum. Resten oppløses i 50 ml kloroform og opp-løsningen vaskes med vann. Kloroformekstraktet tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, og konsentreres i vakuum. Resten rekrystalliseres fra etylacetat slik at man får 5-etoksykarbonylmetyl-5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl fenylketon som i eksempel 3 t.

Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:

Til en oppløsning av 29,9 g a-acetyltio-(EJ-dimetylaminoakrylofenon i 250 ml absolutt etanol tilsettes det, under omrøring under nitrogen ved 0-5° dråpevis en oppløsning av 6,48 g natriummetoksyd i 150 ml absolutt etanol i løpet av et tidsrom på 20 minutter. Den resulterende oppløsningen omrøres ved 0° i 1 time. Til reaksjonsblandin<g>en tilsettes det under omrøring ved 0° dråpevis 35,00 a metyl-4-brom-krotonat (85%) i løpet av et tidsrom på 5 minutter. Når tilsatsen er avsluttet omrøres reaksjonsblandingen ved 0°

i 15 minutter. Avkjølingsbadet fjernes og reaksjonsbland-

ingen får oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i ca. 1,5 timer, plaseres deretter i en fryseinnretning i 2 daaer. Natriumbromidet fjernes ved filtrering og filtratet konsentreres i vakuum. Residuet oppløses i eter, oppløsningen vaskes med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, og konsentreres i vakuum, slik at man får rå a-[(3-etoksy-karbonyl-2-propenyl)tio]-8-dimetylaminoakrylfenon.

En blanding av 32,55 g av dette råproduktet, 76.31 g ammonium-acetat og 500 ml absolutt etanol omrøres og oppvarmes under tilbakestrømning under nitrogen i 2.5 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum. Residuet suspenderes i 60 ml 50%

vandig etanol og suspensjonen konsentreres i vakuum. Materialet oppløses i 250 ml etylacetat og oppløsningen vaskes med vann, og mettet natriumkloridoppløsning. Det organiske laget omrøres med aktivert trekull, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Residuet kromatograferes over silikagel, elueres med kloroform-

metanol (97:3) slik at man får a-[(3-etoksykarbonyl-2-prope-nyl)tio]-B-aminoakrylofenon.

Eksempel 14:

En suspensjon av 1,30 g 5-etoksykarbonyl-metyl-5,6-dihydro-1,4(4H)-tiazin-2-yl-fenylketon i 80 ml saltsyre omrøres og oppvarmes til 75-80° i 4 timer. Suspensjonen avkjøles til 3°, og det faste stoffet samles, vaskes med vann og tørkes slik at man får 5-karboksymetyl-5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-fenylketon som i eksempel 3u).

Eksempel 15:

a) En suspensjon av 10,00 g a-brom-B-dimetylaminoakrylofenon hydrogenbromid, 3,41 g 2-aminoetantiol hydrogenklorid,

3,04 g trietylamin og 200 ml etanol omrøres ved romtempera-

tur i 45 minutter, og oppvarmes deretter til tilbakestrøm-ningstemperatur. Den resulterende oppløsnin<g>en omrøres og oppvarmes under tilbakestrømning i 18 timer. Ytterligere 3,0 g

trietylamin tilsettes og oppvarmingen under tilbakestrømning fortsettes i ytterli<g>ere 5 timer. Oppløsningen konsentreres i vakuum. Residuet oppløses i 50 ml IN saltsyreoppløsning og ekstraheres med etylacetat (4 x 100 ml). Det organiske ekstraktet vaskes med mettet natriumkloridoppløsning (2 x 100 ml), tørkes over maanesiumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum, slik at man får et delvis krystallinsk residuum. Dette residuet tritureres med 20 ml av en 1:1 blanding av dietyleter/etanol. Det resulterende faste stoffet samles slik at man får 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-fenylketon, forbindelsen fra eksempel 2.

Utgangsmaterialét fremstilles på følqende måte:

En blanding av 14,42 g acetofenon og 17,67 g dimetylformamid dietylacetat omrøres og oppvarmes til 100-105° i ca. 18 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og det faste stoffet som dannes samles og vaskes med etanol/dietyleter slik at man får B-dimetylaminoakrylofenon, smp. 90-92°.

Til en oppløsning av 17,06 g B-dimetylaminoakrylofenon i 170 ml kloroform tilsettes dråpevis , under omrøring ved romtemperatur, en oppløsnin<g> av 16,30 g brom i 30 ml kloroform. Under tilsatsen dannes en tykk suspensjon. Når tilsatsen er avsluttet omrøres reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 1,5 timer. Det faste stoff samles, vaskes med kloroform og rekrystalliseres fra etanol/dietyleter slik at man får a-bromo-B-dimetylaminoakrylofenonhydrogenbromid,

smp. 142° (dekomponering).

b) På tilsvarende måte'fremstilels 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon fra eksempel 1, med utgangs-punkt i p-fluoracetofenon.

Eksempel 16: 2,3,5,6-tetrahydro-l-okso-l,4(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenyl keton omsettes med 1 molekvivalent eddiksyreanhydrid i iseddiksyre ved 100° slik at man får 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl 4-fluor-fenylketon som i eksempel 1.

Utgangsmaterialet fremstilles på følqende måte:

En oppløsning av a-bromo-p-fluorakrylofenon (fremstilt ifølge Nippon Kagaku Zasshi 8_4, 650) i etanol behandles med en mol ekvivalent 2-ftalimidoetanetiol i nærvær av natriumetoksyd slik at man får a-(2-ftalimidoetyltio)-p-fluorakrylofenon. Omsetning med n-butylamin (til det frie aminet)

og ringslutning in situ gir 2 , 3,5,6-tetrahydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon. Behandling med hydrogen-peroksyder som beskrevet i eksempel 7 gir 2 , 3,5,6-tetra-hydro-l-okso-1,4(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon.

Eksempel 17:

En suspensjon av 3,5 g 2-[2-(2-dimetylam.ino-l-(4-fluor-benzoyl)vinylsulfinyl)-etyl]-1,3-isoindoldion i 100 ml etanol oppvarmes til tilbakestrømningstemperatur i 24 timer med 2,5 g n-butylamin. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter til 10°, omrøres i 1 time og produktet samles slik at man får 5,6-dihydro-l-okso-l,4(4K)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon som i eksempel 7.

Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:

Til en blanding av 4,58 g 2-[2-(2-dimetylamino-l-(4-fluor-benzoyl)vinyltio)etyl]-1,3-isoindoldion fra eksempel 1

i 60 ml 95% etanol tilsettes det 1,70 g 30% hydroaenperoksyd. Denne blandingen oppvarmes under tilbakestrømning i 2 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres slik at man får 2-[2-(2-dimetylamino-1-(4-fluorbenzoyl)-vinylsulfinyl)-etyl]-1,3-isoindoldion som benyttes direkte i det neste trinnet ovenfor .

Eksempel. 18:

En suspensjon av 3,7 q 2-[2-(2-dimetylamino-l-(4-fluorbenzoyl) vinylsulfonyl)etyl]-1,3-isoindoldion i 100 ml etanol oppvarmes til tilbakestrømningstemperaturen i 24 timer med 2,5 g n-butylamin. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter og produktet samles slik at man får 5,6-dihydro-l,1-diokso-1,4(4H)-tiazin-2-yl-4-fluorfenylketon som i eksempel 12b).

Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:

En suspensjon av 4,58 g 2-[2-(2-dimetylamino-l-(4-fluor-benzoyl ) vinyltio) etyl] -1 , 3-isoindoldion . fra eksempel 1 i 50 ml iseddiksyre behandles drå<p>evis ved 15° med 10,5 g 25% eddiksyre i etylacetat. Etterat tilsatsen er avsluttet får suspensjonen oppvarmes til romtemperatur og omrøres i 20 timer. 'Det suspenderte faste stoffet samles og vaskes med vann og kald etanol slik at man får 2-[2-(2-dimetylamino-l-(4-fluor-benzoyl) vinylsulf onyl) etyl] -1 , 3-isoindoldion som benyttes direkte i det neste trinnet ovenfor.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel I hvori Ar er pyridyl, fenyl eller fenyl substituert med halogen, halogen-C1_4-alkyl, C1_4~alkoksy eller karboksy-C1_4-alkyl, n er 0, 1 eller 2, R<1> er hydrogen, C -alkyl, piperidyl-C2_4~alkyl, amino-C2_4-alkyl eller C1_4~alkanoyl og R<2> er hydrogen, karboksy-C1_4~alkyl eller C1_4-alkoksykarbonyl-C1_4~alkyl og alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter, ammoniumsalter eller syreaddisjonssalter derav, med unntak av 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl fenylketon og det tilsvarende sulfoksydet og sulfonet, karakterisert ved at den omfatter

1. ringslutning av en forbindelse med formel XI, hvori Ar og n har betydningen angitt ovenfor, R<2>' og R<2>" er hydrogen eller en av R<2>' og R<2>" er hydrogen og den andre er karboksy-C1_4-alkyl eller C1_4-alkoksykarbonyl-C1_4-alkyl, en av X<1> og X<2> står for en avspaltbar gruppe og den andre av X<1 >og X<2> står for NHR<1> hvor R<1> har betydningen definert ovenfor i nærvær av en base, eller

2. kondensasjon av en forbindelse av formel XII, med en forbindelse av formel XIII, hvor i en forbindelse av formel XII Ar nar ^ en ovenfor ' angitte betydning og X 3 star for en avspaltbar gruppe, 1 21 2" i en forbindelse av formel XIII har R , R og R betydningen som er angitt ovenfor; oq i forbindelser av formel XII og XIII står en av V og W for en avspaltbar gruppe og den andre av V og W står for merkapto; eller

3. kondensasjon av en forbindelse av formel XIV, 1 2 hvor R , R oq n har de ovenfor angitte betydninger og R 3 betyr karboksy eller funksjonalisert karboksy, med en forbindelse av formelen Ar-M hvor Ar har den betydning som er definert ovenfor oq M står for alkalimetall eller halogerimagnesium; eller

4. reduksjon av en forbindelse av formel XV, 2 4 hvor Ar, R og n er som definert ovenfor, X star for hydroksy eller en avspaltbar gruppe, under elimineringsbetingelser slik at man får en forbindelse av formel I hvor R"<*>" står for hydrogen; eller

5. eliminering av HX^ fra en forbindelse med formel XVI, hvor Ar, R 1, R 2 og n er som definert ovenfor og X 5står for en avspaltbar gruppe, ved oppvarming; eller

6. ringslutning i nærvær av en base av en forbindelse 1 4 hvor Ar, R og n er som definert ovenfor og R star for C^_4~alkyl; slik at man får en forbindelse av formel I hvor R står for C^_4-alkoksykarbonylmetyl; og når det er nødvendig, temporær beskyttelse i en hvilken som helst av fremgangsmåtene ovenfor av eventuelt interfererende reaktive, funksjonelle grupper; og om ønsket, omdanning av en resulterende forbindelse hvor R-1- betyr hydrogen ved acylering eller alkylering til den tilsvarende forbindelsen hvori R<1> betyr henholdsvis C1_4~alkanoyl eller C1_4~alkyl, piperidyl-C2_4~alkyl eller amino-C2_4-alkyl, eller omdanning av en resulterende forbindelse hvori R<1> betyr C1_4~alkanoyl ved hydrolyse til den tilsvarende forbindelsen hvori R<1> er hydrogen, og om ønsket, omdanning av en resulterende forbindelse hvor R<2> betyr C1_4-alkoksykarbonyl-C1_4~ alkyl ved hydrolyse til den tilsvarende forbindelsen hvori R<2 >betyr karboksy-C1_4~alkyl, og om ønsket, oksydasjon av en resulterende forbindelse hvori n betyr 0 til den tilsvarende forbindelsen hvori n betyr 1 og/eller oksydasjon av en resulterende forbindelse hvori n betyr 1 til den tilsvarende forbindelsen hvori n betyr 2, eller reduksjon av en tilsvarende forbindelse hvor n betyr 1 eller 2 til den tilsvarende forbindelsen hvori n betyr 0, og om ønsket, omdanning av et resulterende salt til den frie forbindelsen og/eller omdanning av en resulterende fri forbindelse til et alkalimetallsalt, jordalkalimetallsalt, ammoniumsalt eller syreaddisjonssalt. 2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Ar er 4-fluorfenyl, n er 0 og R<1> og R<2> er hydrogen, det vil si 5,6-dihydro-l,4(4H)-tiazin-2-yl 4-fluorfenylketon, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.