CS203077B2 - Method of preparing nitroimidazole derivatives - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nitroimidazolových derivátů, konkrétně N-(nitroimidazolylethyljkarbamátů, které projevují antiparasitární aktivitu a je možno jich použít jako léčiv při potírání například protozoálně parazitárních nemocí trichomoniasis.

Dosavadní stav techniky je možno dokumentovat následujícími odkazy, které uvádějí sloučeniny podobné sloučeninám podle uvedeného vynálezu:

1. Arznéim. — Forsch. 20, 52 (1970)

2. Patent Spojených států amerických číslo 3 520 899 a 3 646 027

3. Patent Velké Británie č. 1 253 002 a číslo 1 264 937

4. Chem. Abstr. 73, 98950q (1970).

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu se odlišují od těchto sloučenin podle dosavadního stavu techniky, mezi jinými rozdíly, povahou esterových funkcí.

Jak již bylo uvedeno týká se vynález způsobu přípravy N-[2-(2-R-5-nitro-l-imidazolyl) ethyl] kar bamátů a thiokarbamátů, které mohou být znázorněny obecným vzorcem XIX

ve kterém znamená

X kyslík nebo síru,

R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, halogenfenytovou skupinu, halogenmethylovou skupinu nebo hydroxymeithylovou skupinu, a

R¹ je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, allylová skupina, methoxyethylová skupina, nebo isopropoxyethylová skupina.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží způsob přípravy therapeuticky aktivních netoxických kyselých adičních solí uve203077 děných sloučenin o strukturním vzorci (I).

K tomu, co již . . bylo uvedeno ve významu substituentů u sloučeniny obecného vzorce (I) podle vynálezu je nutno poznamenat, že uvedenou alkylovou skupinou a alkoxyskupinou se míní přímý' nebo rozvětvený řetězec, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl a podobné jiné alkyly, resp. odpovídající alkoxyskupiny, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskuplna, isopropoxyskupina a podobně. Termínem halogen se míní halogeny o atomové hmotnosti menší než 127, jako jsou fluor, jod, brom a chlor, přičemž přednost se dává fluoru. Termínem alkenyl se míní nenasycené uhlovodíkové zbytky, které obsahují 3 až 5 atomů uhlíku, přičemž nenasycená vazba se objevuje ve vztahu k esterové vazbě na beta-, gama-, nebo delta uhlíkovém - -atomu, s výhodou, je to allyl. Dále může být tímto radikálem cykloalkyl, to znamená - cyklopentyl nebo cyklohexyl.

Podstata způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (I) podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného· vzorce II r—7Ψ

CH^CH^NH^ (ID ve kterém, .má R již shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

Y--C—-OR.1
II
. x	III,
ve kterém mají

R1 a X mají již shora uvedený význam, a

Y je reaktivní funkční radikál vybraný ze skupiny zahrnující halogen, alkylthiogkupinu obsahující - celkově 1 až 5 -atomů uhlíku a ikarboxy alkyl tihioiskupinu - obsahující celkově 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části, ve vhodném inertním -rozpouštědle organického ''' - typu, · s - výhodou v přítomnosti bazické - - · -sloučeniny, .přičemž potom případně následuje - ' příprava the.rapeuiicky aktivní - ..kyselé - adiční- -soli výše uvedené sloučeniny.

Ve . výhodném - .provedení postupu -podle uvedeného vynálezu podle kterého se připravují - - deriváty - obecného vzorce - (I), ve kterém, znamená

X -atom kyslíku nebo síry,

R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu -obsahující celkově 1 až 5 atomů uhlíku, fenylovou -skupinu, halogenfenylovou skupinu, a

R¹ je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, ailylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující celkově 5 až 6 atomů uhlíku, methoxyethylová -skupina nebo isopropoxyethylová skupina, s tou podmínkou, že v případě kdy je subatituentem X síra, potom je substituentem R1 výše uvedená alkylová akupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a terapeuticky aktivní adiční soli s kyselinami, se postupuje tak, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II

(ID ve kterém má R již shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III halogen—C—OR1

X (III), ve kterém

X a R1 mají již -shora uvedený význam, ve vhodném inertním organickém -rozpouštědle, - s výhodou v přítomnosti bazické - sloučeniny, přičemž potom popřípadě následuje příprava terapeuticky aktivní kyselé adiční .soli výše uvedené sloučeniny.

Sloučeniny -obecného vzorce I je možno snadno připravit reakcí vhodné aminosloučeniny obecného vzorce II, kde substituent R byl již dříve definován, s vhodným halogenmravenčanem nebo halogenthi.omravenčanem obecného vzorce III, kde uvedeným halogenem, je ve výhodném provedení chlor a X a R1 byly již dříve definovány, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například -aromatický uhlovodík, to znamená benzen, toluen, xylen apod., nebo halogenované nízké uhlovodíky například methylenchlorid, chloroform a podobně. Rovněž mohou být použity ve vodě rozpustné kyselé adiční soli obecného vozrce II, s výhodou soli minerálních kyselin, jako jsou napřílikad halogenidy, nitráty, -sulfáty a podobně, které umožňují využití vody -a vodných roztoků jalko -rozpouštědel pro uvedené organické látky. S výhodou může být použit přídavek bazické sloučeniny k reakční směsi, jako například uhličitanu nebo hydrogonuhličitanu alkalického- kovu v -souvislosti s uvolňováním! kyseliny. Uvedená reakce může být znázorněna následujícím reakčním postupem:

X

II 4 ci-c-o-R (ID (III) (I)

Bazická sloučenina obecného vzorce I může být převedena na odpovídající therapeutiďky aktivní netoxickou adiční sůl s kyselinou. reakcí s vhodnou anorganickou kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná, dusičná apod., nebo- s vhodnou organickou kyselinou, jako je například kyselina octová, propionová, glykolcvá, mléčná, šťavelová, malonová, arnidosulfonová, p-toiluensulfonová apod. A opačně, soli o· strukturním vzorci I mohou, být převedeny na odpovídající volnou bazickou formu běžným zpracováním s vhodnou alkalickou . sloučeninou.

Sloučeniny o .strukturním vzorci I mohou být rovněž připraveny reakcí vhodného rozpustného' aminu o strukturním vzorci II s vhodnými esterem thiolové kyseliny o strukturním vžorci IV, kde X a R1 jsou radikály již dříve definované a jako R² může být užito velké množství skupin rozdílné povahy, s výhodou je možno· použít pízkého> alkylu nebo· substituovaného nízkého alkylu. Výhodnými substituenty uvedeného substituiovanéhb nízkého alkylu jsou Ionizace schopné skupiny, jako například karboxyl. Přítomnost ionizace schopných skupin má výhodu v tom, že .reakce může být provedena ve vodném roztoku, a že thiolová sloučenina, která · se uvolňuje během reakce jo snadno poutána přidávanou alkalickou sloučeninou, takže je možno se vyhnout značnému nepříjemnému zápachu, obyčejně doprovázejícího thioly. Reakce .může být provedena běžným způsobem ve vhodném organickém rozpouštědle, jaklo je například nízký alkanol tzn. methanol, ethanol, pnopamol a podobné jiné alkoholy.

X [j—[У ₊ R^Z-S-C-O-R¹-CH-CH^NH_Z I (II) IIV) (I>

Získání aminové sloučeniny o strukturním vzorci II může být provedeno následujícím dvojstupňovým reakčním mechanismem:

Stupeň 1:

Vhodná nitrío^^midazolová sloučenina o strukturním ·vtozrci V, kde R je radikál již dříve definovaný, je uváděna do reakce s 1-benzo^taziridinem vzorce VI, ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například halogenovaný nízký uhlovodík, tzn. dichlormethan, chloroform .apod., s výhodou okyseleném kyselinou · octovou. Ačkoliv to není rozhodující, bylo zjištěno, že je výhodné zpracovat nltrhimidazhl V buďto borfluorídethyletherátem nebo borfluoridméthyletherátem a potom k výslednému komplexu .pomalu přidávat l-bt·nzhylaziridin VI. Reakce sloučeniny V se .sloučeninou VI je obyčejně udržována při nízké teplotě, nižší než P0^oC, .s výhodou v rozmezí —10 až-|-10 st. Celsia.

{ ·>?<) ív; (vi)

R EVO >

- HO Ac * chloroform

(VII)

Stupeň 2:

Takto získaný N-[2j(2-R-5-nitrh-l-imidazolyl] ethyl Jbenzamid o strukturním vzorci VII je potom převeden na odpovídající am.i.noslhučeni·'n!u o strukturním vzorci II zpracováním s koncentrovanou minerální kyselinou, jako· například s kyselinlou bromoVodíkovou nebo chlorovodíkovou, přičemž je reakce výhodně provedena za refluxu.

O_ZN

CH-CH-NH-C

( VII) °b HBr (rozt. j

СН_г-С Η_ΖΝΗ_Ζ lil)

Podobně může být sloučenina o strukturním vzorci Π získána obdobným zpracováním 2-[ (2-R-5-nitro-l-imidazolyl) ethyl ]-1,3-isoindolindionů bromovodíkovou kyselinou:

CH_žCH₂-NH_z iii )

Sloučeniny o strukturním vzorci II, kde R je hydroxymethylová nebo halogenmethyl/oivá skupina, mohou být připraveny z N-[2-

- (2-methy 1-5-mtro-l-imidazolyl) ethyl ] benzamidu následujícím sledem operací. Sloučenina Vila nejprve reaguje s vhodným aldehydem, s výhodou benzaldehydem. Tato kondenzační reakce se s výhodou provádí za míchání sloučeniny Vila a benzaldehydu společně, za přítomnosti vhodné silné bazické sloučeniny jako je například alkoholát kovu, například methanolát sodný, ve vhodném rozpouštědle, jakým je například dimethylisulfoxid. Takto získaný N-[2-^(5-nitro-2-styryl-l-imidazolyl) ethyl ] benzamid (vzorec X) je potom převeden na N-

- [ 2- (2-formyl-5-nitro-l-imidazloly 1) ethyl ] benzamid ’(vzorec XI) běžným zpracováním ozčneim. Tatlo ozonizační reakce se vhodně provede uváděním ozónu do styku s X ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je například směs alkanolu a halogenovaného alkanu, například směs methanolu a methylenchloiridu, s následujícím přídavkem vhodného redukčního činidla, jako je například pyrasiřičitan isiodný к odstranění ozonidu, který se tvoří během reakce. Aldehyd XI je poltom převeden na odpovídající alkohol pomocí vhodného redukčního činidla, jako je například borohydrid sodný. Odpovídající amin 11a je potom získán kyselou hydnolýzou sloučeniny Vllb dříve popsaným způsobem.

Aminy o strukturním vzorci II, kde R je halogenmethylová skupina se výhodně připraví převedením sloučeniny VHb na odpovídající halogenid Vile působením běžných halogenačnícih činidel, jako jsou například thionylchliorid, chlorid fosforečný, bromid fosforečný apod., a hydrolýzou sloučeniny Vile za vzniku aminu o strukturním vzorci lib.

Uvedené reakce jsou znázorněny následujícím schématem:

(IX) (vila) о

ch^ch-nh-c

halogenační činidlo

CH^CH^NH_Z (XI) n ^{halogen 2} I íť ch-ch-nh—<(VII c)

NaBty.

Ψ

halogen (ll b

Ve vynálezu jsou nové aminové sloučeniny o strukturním vzorci· II a jejich kyselé adiční «sOli, přičemž R je fenyl, halogenfenyl, halogenmethyl nebo' hydro-xymethyl, a pokud se týče jejich použitelnosti, je toto dalším význakem vynálezu.

Nitroímidazolové deriváty o strukturním vzoirci I a jejich kyselé adiční soli projevují antiparasitární účinky, zvláště antiprotozoální účinky, jako například proti organismům protOzoálně parasitických nemocí trichomoniase, enterohepatitldě a amoebiase. Takovýmito typickými organismy jsou Trichomonas vaginalis, Trichomonas solumbae, HistlcimOnas meleagridis a Entamoeba histolica. Je samozřejmé, že sloučeniny podle vynálezu projevují různý stupeň účinnosti vůči těmto různým organismům.

Sloučeniny podle vynálezu je možno použít, jak . bude ukázáno v následujících testech, při léčení protozoálních nemocí, trichomoniasiis, které jsou způsobeny .parasity rodu Trichomonas. Sloučeniny jsou účinné proti, zvláště škodlivé formě trichomoniasis známé jako· T. vaginalis va-ginitis, vyvolané infikováním- vagíny organismy T. vaginalis.

A. Trichqmonas vaginalis u myší.

Dospělé myši byly umělé infikovány podkožními dávkami 1 : 1Ό⁶ ( + 100 000] žijícími organismy Trichomonas vaginalis .a počátek tohoto pokusu byl označen jako den 0. Léčení za použití sloučeniny podle vynálezu bylo· .prováděno simultánně perorálními dávkami 160, 80, 40, 20, 10 nebo' 5 mg/k.g tělesné hmotnosti. Jednotlivé dávky pro každou skupinu myší byly opakovány v dále následujících čtyřech dnech. Všechna zvířata byla pozorována po sedm dní pokusu a pří203077 temnost nebo· nepřítomnost organismů Trich.omon.ais na místech vstřikování byla vzata jako kritérium účinnosti sloučenin. U všech kontrolních zvířat, která dostávala alkalickou sůl místo aktivních sloučenin, bylo· zjištěno, že jsou vysoce positivní na organismy T.riehomonas po sedmi dnech pozorování. Bylo zjištěno, že při perorálním podávání látek v množství 5 až 160 mg/kg tělesné hmOitnosti; se stávají zvířata negativní (to znamená, že nebyly nalezeny žádné stpy po organismech Trichomonas na místech vstřikování], · po· podávání · dávek sloučenin podle vynálezu v množství pětkrát denně.

B. Trichomonas vaginalis u krys.

Mladé krysí samičky · (o průměrné tělesné hmotnosti 100 gramů) byly ovarekt^c^rni.zovány a· léčeny v následujících · deseti dnech 10 mg oviocyklinu. Deset dní po tomto· léčení evoicyklinein' byly krysy v pseudoocotrn a přitom byly infikovány intravaginálně dávkami 3- až 4krát 10^iS žijícími organismy Trichomonas vaginalis na jednu krysu. V následujícím týdnu byly odebírány vaginální vzo-rky pro kontrolní účely, aby se zjistila přítomnost či nepřítomnost organismů Trichomonas. U zvířat, u kterých byl zjištěn positivní nález, bylo započato léčení pomocí látek podle vynálezu perorál^nj^mi dávkami v množství 40, 20, 10, 5 a 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti a tyto- dávky byly podávány v pěti následujících dnech. Léčení potom· byla skončeno· a po dobu jednoho týdne byly odebírány vaginální vzorky, u kterých byla zkoušena přítomnost či nepřítomnost organismů Trichomonas. U tohoto testu bylo zjištěno, že zvířata byla negativní na organismy Trichomonas při dávkách v množství asi 2,5· až 40 mg/kg tělesné hmotnosti.

У. Trichomonas columabae u holubů.

Dospělí· holubi (o průměrné hmotnosti 500 gramů) byly uměle infikovány dávkami asi'100 000 žijícími organismy Trichomonas columbae. Asi jeden týden potom· byla provedena · · · kontrolní mikroskopická zkouška, při · které byly odebrány vzorky sliznice z hrdla, · a všechna zvířata, která byla positivní na organismy Trichomonas byla použita· pro testování sloučenin podle vynálezu. Léčení se skládalo z podávání jednotlivých nebo opakovaných dávek pět dnů) perorálním · způsobem buďto · solného· roztoku (pro' · · kontrolu) nebo určených standardních dávek jednotlivých sloučenin v množství 20, 10, '5 nebo 2,5· mg na jedno zvíře. Dva týdny ' po ' tamto léčení byla mikroskopická zkouška sliznice znovu · opakována. Jako kritérium účinnosti sloučenin byla vzata přítomnost· nebo nepřítomnost organismů Trichomonas. Všeobecně je možno· uvést, že dávky v množství 2,5 až 2,0 mg na zvíře, podávané po pět dnů jsou účinné nai dosta tečné zahubení organismů Trichomonas.

Tři léčení nemoci T. vaginalis vaginitis mohou být sloučeniny podle vynálezu podána buďto perorálně nebo· zevně v podobě farmaceutických směsí, výhodně jako standardní jednotkové dávky, obsahující účinné antipro-acjtoální množství jednotlivých látek ve směsi s farmaceutickým nosičem. Při perorálním podávání může být použito formy jednotkových standardních dávek, ja.ko· jsou například tablety, kapsle nebo prášky, které mohou · obsahovat účinnou látku v množství od 25 do 500 mg, s výhodou od 25 do 250 · mg. Tyto formy mohou být · připraveny pomocí známých způsobů, při použití obvyklých ředidel, granulačních činidel, nastavovacích prostředků, plniv, mazacích činidel a podobných jiných činidel vhodných pro vytváření tablet, . kapslí a prášků. Jestliže je to nezbytné, míchou být tablety opatřeny povlakem nebo· vnitřně nasyceny cukrem za použití známých způsobů. Podobně mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány perorálně ve formě kapalných farmaceutických prostředků, jako jsou roztoky, emulze, sirupy, léčivé nápoje, suspenze a podobně, obsahující dále ředidla, aroimatizační činidla, konzervační prostředky, barvicí přísady a podobné jiné prostředky 'obvykle .^(^i^r^ív^ané ve farmacii. V případě použití sloučenin podle vynálezu jato kapalin, mohou být těmito jednotkovými standardními dávkami kávová lžička, polévková lžíce apod. · Mohou _ být rovněž využity parenterální prostředky, v 'tomto· případě s vhodným nosičem·, jako je například sterilní voda, zvláště s ve vodě ‘rozpustnými solemi odvezenými ze sloučenin strukturního vzorce I, ačkoliv mohou být použity 1 jiné nosiče vhodné ke vstřikování s dalšími látkami, například pomáhajícími zlepšovat rozpustnost, nebo látky s konzervačními schopnostmi. Je výhodné podávat látky podle vynálezu perorálně ve ‘stejnoměrných 'dávkách v množství od 25 do 1000 mg na den, buďto v jednotlivých, nebo ve · větších dávkách.

' Typické příklady použití jednotkových dávek v pevné formě ·uvádí následující tabulky:

A. Kapsle (10 ·000 kapslí, 250 mg · aktivní látky):

gramy

N-methyl-O- [ -2-· (2-methyl-5-nitro-l-imidazolyl) ethyl ] thilak arbamát26:00 lalktóza1500 škrob400 talelk400 stearan ' vápenatý10

B. Tablety (5000 tlačených 'tablet, 50 mg aktivní složky):

gramy

O - [ 2 ·< ^-isopropyl-S-nitr o-l-imidazotyl) -ethyl ] -N-methylthiokarbamát250 škrob375 střední fosforečnan vápenatý (hydr.)2500 stearát vápenatý10

V případě zevního použití mohou být použity; vaginální krémy nebo čípky, obsahující aktivní složku. P.rio ilustraci, krém je připravován smísením přiměřeného -množství hydrofilní masti a vody, obsahující cd 5 do· 10 % hmot, aktivní složky, přičemž’ vznikne krém, který má požadovanou hustotu.

Pokud se týče antiparasitární aktivity sloučenin opdle vynálezu, vůči organismům Trichomionas, bylo rovněž zjištěno, že jsou účinné i proti organismům Histom.onas. Enterohepatitida je nemoc, která se vyskytuje zvláště u krocanů a je způsobena protozoálními parasity Histomionas meleagridits. Toto je rovněž známo jako krocaní nemoc (tukrey blaic.khead disease). K prevenci a léčení této nemoci je možno použít derivátů strukturního vzorce - (I) a jejich solí, a pro- tyto účely je možno podávat -tyto látky smísené s ’ ostatními živinám, například v potravě nebo v podávané vodě. I když optimální podávané množství závisí na druhu -sloučeniny a na síle infekce, bylo zjištěno, že dobrá kontrola průběhu enterohepatidy může být -provedena tak, že -se krocanům podávají -dávky perorálně, přičemž ’ v podávané směsi je asi 0,003 až 0,1 proč. hmot, aktivní složky. Jestliže -se látky podávají v pitné vodě, může být použito poněkud -vyšších množství, zvláště -pro therapeutické účely. Dobrých výsledků může být například dosaženo, když pitná voda obsahuje až 0,2- % hmot, aktivní složky.

V následujícím testu je demonstrována aniiiprotozoální - aktivita sloučenin podle vynálezu vůči organismům Histomonas meleagridis, přičemž přírůstek tělesné hmotnosti u krocanů je vzat jako indikátor aktivity těchto sloučenin. Infikování mladých krocanů - (starých asi tři - až čtyři týdny ctělesné hmotnosti- 120 až 150 g) bylo -provedeno rektálně (do kloaky) množstvím 2 ml suspenze obsahující -organismy H.istomonas meleagridis a počátek pokusu byl označen jako' den 0. Suspenze byla připravena rozetřením jater a -slepého střeva z umělé -infikovaného -krocana v 50 ml solného roztoku. Všechna zvířata byla umístěna odděleně a potrava -a voda jím byly -podávány během experimentu libovolně. Slože'ní směsi této krocaní potravy neobsahovalo žádné další látky kokcidiostatlkum ani jiné další látky. Sloučeniny podle vynálezu byly smíchány s potravou v různých koncentracích (0,01, 0,02, 0,05, 0,1...%), přiOsf tyto látky byly podávány ode dne 2. do dne 9.

Denně byla . - zaznamenávána spotřeba potravy, tělesný přírůstek a úmrtnost. Jestliže se vezme jako .měřítko· průměrný přírůstek tělesné hmotnosti · (například poměr tělesné hmotnosti ve- 7. vzhledem- k tělesné hmotnosti ke -dni 0), potom hmotnostní přírůstek neinfikovaných zvířat kontrolovaných -ve -dni 7. ve srovnání se dnem 0 byl 1’6'0 %, přičemž tělesný přírůstek hmotnosti infikovaných zvířat, kontrolovaných v téže samé periodě byl pouze 120 %. Významný vliv -sloučenin podle vynálezu je patrný z toho, že hmotnosti tělesný přírůstek u léčených zvířat ve dni 7. ve srovnání s tělesnou hmotností ve dni 0 byl zaznamenán přinejmenším jako 150 %. Bylo zjištěno, že koncentrace látek podle vynálezu v podávané -potravě v množství 0,01 až 0,1 % umožnily 150 % i vyšší hmotnostní přírůstky.

Z hlediska antiparasitární účinnosti sloučenin podle - vynálezu, byla zde -stanovena metoda zabraňování protozoálního růstu, při které se podávají farmaceutické směsi interně nebo zevně teplokrevným zvířatům infikovaným protozoální organismy, s výhodou -ve formě jednotkových -dávek, které obsahují účinná antlprotozoální množství sloučenin, vybraných ze skupiny nitroimidazolových derivátů o strukturním vzorci I a jejich therapeutlcky aktivních kyselých adičních solí -ve -směsi s - farmaceutickým nosičem.

Mezi uvedenými sloučeninami jsou výhodné ty, které obsahují ve strukturním· vzorci I jako radikály R -a R1 nízké alkyly.

rl nízký alkyl nízký alkyl

Následující příklady pouze ilustrují a tudíž nijak neomezují základní myšlenku vynálezu. Jestliže nebude uvedeno jinak, jsou všechny díly hmotnostní.

Příklad 1

Směs 17 dílů 2-[ - (2-.m'a:hyl-5-nitro-l-imidazolyl J ethyl ] -1,3-isoindoiHidiCinu a 150 dílů roztoku 48% kyseliny bromovodíkové je míchána přes noc (asi 16 hodin) za použití refluxu. Reakční směs byla potom ponechána zchladnout -při teplotě místnosti. - Vysrážená kyselina fialová byla odfiltrována a filtráít byl -odpařován. Zbytek byl dvakrát krystalován - ze směsi methanolu a - dlisopropyletheru, a výsledkem byl - dihydrabromid l(2-ammoethyl)2--methyl-5-nitroimidazolu.

Příklad 2

K míchané -směsi, skládající se z 68,2- dí203077 lů 2-i.s.í>propy 1-4(5 )-nitroi,midazolu v 280 dílech methylenchloiridu a 50 dílech ledové kyseliny octové, bylo přidáno 67 dílů borofluoridethyletherátu za míchání. Výsledný komplex byl zchlazen při. teplotě nižší než —2 °C a potom byl přidáván po kapkách l-benzoylaziridin v množství 92 dílů. Po dokončení byla celá směs míchána po dobu jedné hladiny při teplotě 0°C. Potům byla chladicí lázeň odstraněna a .směs byla ponechána, aby její teplota dosáhla teploty místnosti a .potom míchána po dobu dvou dní. Reákční směs byla potom odpařována. Zbytek byl . přemístěn do směsi vody a methylenchloridu, alkalizován dioi pH 9 až 10 a vrstvy byly odděleny. Organická fáze byla dvakrát ’ promyta vodou, sušena a odpařována. Zbytek byl míchán v petroletheru a potom převeden na hydrobomidovou sůl v acetonu. Surová směs byla filtrována a krystalizována ze směsi ethanolu a diš>id]^]^.oi^p^ll^t:heru. Výsledkem byl hydrobromid N-[ 2- (2-isopropyl-5-mtro-l-i.mddazolyl- ethylJbenzamidu o teplotě tání 200,5 st. Celsia.

Příklad . 3

Byl . opakován postup uvedený v příkladu 2 s tím rozdílem, že místo 2-isopropyl-4(5--nifroímidazolu, použitém v příkladu 2, bylo zde jak^oi výchozí látky použito ekvivalentní množství ž-methyllálSj-nitroimidazolu, . přičemž konečnou látkou byl:

N- [ 2- (2-mettlyl-5-nitr o-l-imidazoly 1 - ethyl jbenzamid o teplotě tání 155,7 °C.

V podobných .postupech byly získány náledující sloučeniny s tím, že místo bono fluoridethyletherátu použitém v příkladu 2, byl zde použit bordfluoridmethylether, přičemž se . vycházelo z . Odpovídajících 2-R-4(55--ntro-imidazolů:

N- [2-(5-nitro-l-tmidazolyl - ethyl ] benzamid, o teplotě tání 137,5 ^QC,

N-[2- (5.-nitro-2-propyl-:^-m:id^£^2iolyl ] ethyl]benzamid, o teplotě tání 122,6. °C,

N-[2-'(2-butyl-5-niiro-l-tmtdazolyl-ethyl] benzamid, o teplotě tání 1214,5°C,

N- [ 2-i [ 5-nitro^ι-2-psniyl-l-imidazolyl- ethyl] benzamid, o teplotě tání 107,8· °C,

N- [ 2- (5-nitire-5-fen;^l-l-^m^^d^azoly 1} ethyl] benzamid, o> teplotě tání 163 °C, a

N-{2- [ 2-i( p-f luorfenyl] -5-mtro-l-iinidazolyl]ethyl|benzamid o teplotě tání 168,3 st. Celsia.

Příklad 4

K roztoku, který se skládal z 19 dílů 2-ethyl-4(5--.nitro-im.idazolu ve 1O0 dílech kyseliny octové a 150 dílech chloroformu, bylo .přidáno' 22,5 dílu 1^1^07^1^0^ za míchání a .chlazení na vodní lázni. Reakční směs byla .dále míchána přes noc (asi 16 hodin- a potom rozpuštěna ve 300 dílech chloroformu. Organická vrstva byla promyta, -s výhodou vodou, potom 5N roztokem hydroxidu sodného a potom znovu vodiou, zfiltirována a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu.

Zbytek byl převeden na odpo’^!^i^<^jíicí nitrátovou sůl v 4-mieehyl-2-pentanonu. Po přídavku .dlisopryletheru byla sůl vysrážena. Dále byla přefiltrována a dvakrát krystalizována nejprve z 2-propanolu a potom z ethanolu. Výsledkem byl nitrát N-[2-(2-ethyl-5-nitro-l-imtdazolyl ) ethyl J benzamidu, o teplotě tání 148,5 °C.

Příklad 5

Do . roztoku methylátu .sodného, který byl připraven z .1,75 dílu sodíku a 20 dílů methanolu, byla přidána .rychle a za míchání směs skládající se ze 14 dílů N-[2-;{2-methyl-5-nitro-l-im.idazolyl- ethyl jbenzamidu, a 7 dílů benzaldehydu v 25 dílech dimethylsulfoxidu, při pokojové teplotě. Dále byla přidána voda (v množství asi 400 dílůa vysrážený produkt byl odfittloliván. Potom byl promyt důkladně methanolem, zfiltrován a opět překrystalován ze směsi dimethyl^l^<^mam^du a vody. Čistý produkt byl zfiltrován, promyt methanolem a sušen. Výsledkem byl: N-[2^(5-.ni·tro-2-βSyryl··l--·m-dazo'lyl)ethyl] benzamid, o teplotě tání 210,8 až 213,6 °C.

Příklad 6

Do směsi, skládající se z 10 dílů N-[2-(5-nitr o-2-ssy ryl-l-m-idazloly i - ethy.1 - benzamidu, 80 dílů .methanolu a 130 dílů methylenčhlorldu, byl za míchání a chlazení pomocí lázně s ledem, zaváděn ozón . tak dlouho, dokud všechna pevná látka přešla do roztoku. Po asi desetiminutovém míchání byl po kapkách přidáván roztok, skládající se z 5 dílů pytosiř-čitanu .sodného ve 25 dílech vody, při teplotě nižší než 10 °C. Po dokončení přidávání je dále mícháno pot dobu 10 minut. Reakční směs byla potom vlita do 500 dílů vody a produkt byl dvakrát extrahován 260 díly methylenchlorldu. Spojené extrakty byly vysušeny, zfiltrovány a k^c^j^i^^iřeny [při teplotě nižší než 35 °C-. Výsledný produkt byl potom třikrát promyt d-isopropyletherem. Byl získán: N- [2- (2-f ormyl-5-rntro-l-imidazolyly- ethyl ) benzamid.

K míchané a chlazené směsi >při teplotě

0°C-, skládající se z 8 dílů N-[2-(2-for,myl-S-nítro-l-imidazolyl- ethyl jbenzamidu v 80 dílech ethanolu, . byly přidány 0,3 dílu botohydtidu .sodného, a míchání při teplotě °C bylo dále prováděno po dobu 1,5 ho203077 diny. Potom byla reakční <směs odpařena. Ke zbytku byla přidána voda a takto získaná směs byla okyselena roztokem kyseliny chloiroyoidíkové, načež se produkt vysrážel. Dále ,byl zfiltrován a překrystalizován z 2-propa.nolu. Výsledkem byl

N-{2-[2-((hydrOxymethyl)-5-nitro-l-imidazolyl]ethyl|benzamid, o teplotě tání 16'6,5 °C.

Příklad 6

К 80 dílům thionylchloridu bylo· přidáno po částech 9 dílů N-[2-[2-(hydroxymethyl)-5-nitroi-l-imidazolyl ] ethyljbenzamidu, zamíchání a při pokojové teplotě. Po dokončení tohoto přídavku bylo v míchání pokračováno po dobu 30 minut, za použití refluxu. Reakční směs byla potom {odpařována. Zbytek byl přemístěn do 100 dílů vody a neutralizoiván hydrogenuhličitanem sodným. Vysrážený produkt byl zfiltrován a překrystaliizován z 4-methyl-2-pentanonu, a výsledkem byl N-(2-[2-(chlormethyl)-5-nitiro-l-iimidazoilyl]ethyl}benzamid, o teplotě tání 174,6 °C.

Příklad 7

Směs skládá,jíícví se z 32 dílů hydrobromidu N-[ 2- ('2-isoprcipyl-5-nitro-l-imidazolyl )ethyl Jbenzamidu, 125 dílů kyseliny broimovodíkOvé (o koncentraci 48 %) byla míchána po dobu 40 hodin za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs byla chlazena, zfiltrována a filtrát byl odpařen za vakua, Pevný zbytek byl rozetřen ve směsi acetonu a etheru.

Ciistá frakce byla zfiltrována a překrystalizována ze směsi viody a acetonu. Výsledkem byl hydíroibromid 2-isopropyl-5-nitiro-l-imidazolethylaminu, o teplotě tání 234,7 ^Ó|C.

Příklad 8

V tomto příkladu byl opakován postup uvedený v příkladu 7, s tím rozdílem, že místo N-[2-(2-isopropyl-5-nitřO'-l-imidazolyl) ethyl Jbenzamidu, jenž byl v tomto příkladu použit, se zde vycházelo z ekvivalentního množství vhodného N-[2-(2-R-5-nitro-l-imidazolyl ] ethyl ] benzamidu hydrobromidu, přičemž byly získány následující sloučeniny:

l-i( 2-aminoethy l)-2-ethy 1-5-nitrioimidazoldihydrobromid,

1- (2-aminoethy 1) -5-nitr o-2-propy limidazoldihydrobromid, l-¹ (2-aminoethy l)-2-p-fluarf enyl-5-nitrohmidazol diihydrobromid, l-l2,-&mi.nóéthýl)‘5-nitVoimidazoldihydrobromid,

1- (2-aminioiethy 1) -5-nitro-2-fenylimidazoldihydrobromid, l-2-amincethyl-2-methyl-5-nitroiniidazolhydrobromid, o teplotě tání 260,3 °C.

V podobných postupech s tím rozdílem, že místo roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové byl použit roztok bromovodíkové kyseliny, použitý rovněž v příkladu 7, byly získány tyto následující sloučeniny, přičemž výchozí látkou byl příslušný benzamid:

1- (2-aminoethy 1) -5-nitro-2-pentylimiidazoldihydrochlorid,

2- (2-aminoethy 1) -2-butyl-5-nitroimiidazoldiihydrochlorid, b [ 2-aminoethy 1J -5-nitro-2-imidaziclmetanolhydrochlorid, o teplotě tání 197,8 °C a 1- (2-aminoethy 1)-2-chlormethyl-5-nitroimidazolhydrochlorid.

Příklad 9

Směs 8 dílů dihydrobromidu l-(2-aminoethy 1) -2-ethy 1-5-nitroimidazolu, 4,2 dílu O-methylchlorthiomravenčanu* 4,4 dílu uhličitanu sodného, 20 dílů vody a 75 dílů chloroformu byla míchána po dobu 4 hodin v chladicí lázni s ledem. Reakční směs byla piromyta dvakrát vodou, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v benzenu a produkt byl třikrát extrahován 50 díly 5 N rozteku chlO'rovodíkové kyseliny. Získaná látka byla promyta benzenem a kyselá vodná fáze byla neutralizována hydrogenuhličitanem sodným. Produkt byl extrahován chlorofoírmem. Extrakt byl potom sušen, zfiltrován, a odpařen. Zbytek byl prekrystaliiztoiván z roztoku toluenu (aktivovaného dřevěným uhlím), přičemž výsledkem byl surový 0-methyl-N-[2-₁(2-ethyl-5:-nitro-l-ímidazolyl) ethyl Jthiokarbamát. Tato- frakce byla potom rozpuštěna v chloroformu, míchána se silikagelem, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Zbytek byl překrystalizován z 2-propanolu, a výslednou látkou byl O-methyl-N-[2-(2-ethyl-5-nitro-l-imidazoly 1) ethyl ] thiokarbamát, o teplotě tání 134,9 °C.

Příklad 10

Postup podle příkladu 9 byl opakován s tím rozdílem, že v tomto příkladu použitý dihydrobromid 1- (2-aminoethyl) -2-methyl-5-nitroimidazolu a chlonmravenčan ethylnatý byly nahrazeny ekvivalentním množstvím respektive vhodným množstvím l-;(2-aminoethy 1) -Z-R-S-nitroimidazolu a vhodným Ri-chlormravenčanem nebo R¹-chlorthiomravenčanem, přičemž byly získány sloučeniny odpovídající -vzíorci I, po prove203077 dění příslušné kondenzační reakce, jak to naznačuje systém s různými rozpouštědly: při použití vody jako rozpouštědla byly získány následující sloučeniny:

ethyl-N-[2-(2-methyl-5-nitro-l-iímidazolyl Jethyl jkarbamát, o teplotě tání 88,3 °C, miethyl-N-[2-(2-miethyl-5-nitro-l-imidazolyl Jethyl Jkarbamát, o teplotě tání 121,6 st. Celsia, a nitrát methyl N-(2-,( 2-isopropyl-5-nltro-1-imidazolyl Jethyl Jkarbamátu, o teplotě tání 155,2 °C.

Při použití isměsi vody a dichlormethanu jako rozpouštědla, byly získány následující sloučeniny:

O-methyl-N-[2-(2-methyl-5-nitro-l-imidazolyl Jethyl] thiokarbamát, o teplotě tání 142,4 % isioipropyl N-[2-(2-methyl-5-nitro-l-iimidazolyljethylJkarbamát, o teplotě tání 129,6 st. Celsia, butyl Ň-[2-i(2-methyl-5-nitro-l-imidazolyl Jethyl Jkarbamát, o teplotě tání 101% pentyl N-[ 2-i(2-miethyl-5-nitro-l-imidazolyl Jethyl Jkarbamát, o- teplotě tání 110,4 st. Celsia,

O-éthyl-N-[2'-i(2-methyl-5-nitro-l-imidazolyl jethyl] thiokarbamát, o teplotě tání 167,5 °C, cyklópenty 1-N- [ 2- (2-methyl-5-nitro-1-imidazolylJethylJkarbamát, o teplotě tání 151,1%

2-fmethoxyethoxýethyl-N-[ 2- (2-methyl-5-nitro-l-iimldazolyl)ethyl]karbamát, o teplotě tání 168,7 °C, ethyl-N-[2-(2-isopropyl-5-nitro-l-imidazolyl Jethyl Jkarbamát, o teplotě tání 119,1 st. Celsia, nitrát butýl-N-[2-(2-isopropyl-5-nitro-l-imidazolyl Jethyl Jkarbamátu, o teplotě tání 101,1 °C, nitrát pentyl-N-[2-(2-isioipropyl-5-nitro-l-imidazolyl Jethyl Jkarbamátu, o teplotě tání 98,1 % isopropyl-N-[ 2- (2-isopropyl-5-nitro-l-imidazolyl] ethylJkarbamát, o teplotě tání

103,2 %

0-methyl-N-[2-,(2-isopropyl-5-nitro-l-imidazolyl)ethyl]thiokarbamát, o teplotě tání 126,1 °C,

O-ethyl-N-[ 2-(2-isoproipyl-5'nitrto-l-imidazolyl) ethyl ] thiokarbamát, o teplotě tání 120,2 °C, сук1о11еху1-Г4-[2-(2-1воргору1-5-пНго-1-imidazolyl Jethyl Jkarbamát, o teplotě tá ní 96 ^QC, cyklopentyl-N-^-^-rsopropyl-S-nitro-l-imidazolyl Jethyl Jkarbamát, o teplotě tání

126.1 °C, nitrát allyl-N-[ 2-(:2|-isloipropyl-5-nitro-limidazolyl)ethyl Jkarbamátu, o teplotě tání

129.1 °C,

0-.miethyl-N-[2-'(2-p-fluorfenyl-5-nitiro-l-imidazolyl)ethyl] thiokarbamát, o teplotě tání 169,8%

O-methyl-N- [ 2-i( 5-nitro-2-fenyl-l-imidazolyl Jethyl] thiokarbamát, o teplotě tání 200,6 % cyklohexyl-N-[2-₁(2-methyl-5-nitro-l-Imidaizolyl) ethyl Jkarbamát, o teplotě tání 167,0% allyl-N- [ 2- (2-methyl-5-nitro-l-iniidazioilyl) ethylJkarbamát, o teplotě tání 108,3 ^C, a

2-isopropoxyethyl-N- [2- (2-methyl-5-nitro-1-iimidazolyl]ethylJkarbamát, o· teplotě tání 134 °C.

Provedením reakce ve směsi vody a trichlormethanu byly získány následující sloučeniny:

O-ethyl-Ň- [ 2-<( 2-ethyl-5-nitro-l-imidazolyl Jethyl ] thiokarbamát, o teplotě tání 118,6 %!,

O-methyl-N-[2<5-.nitro-2-priapyl-l-imidazolyl Jethyl] thiokarbamát, o teplotě tání 113,4%

O-methyl-N-[ 2-(5-nitro-2-pentyl-l-imidazolyl Jethyl] thiokarbamát, o teplotě tání 121 až 124 °C a

O-methyl-N-[ 2-<(2-butyl-5-nitro-l-imidazolyl Jethyl] thiokarbamát, o teplotě tání 111 ^aC.

Při použití methanolu jako rozpouštědla byla získána následující sloučenina:

O-methyl-N- [2-,( 5-nitro-l-imidazoly 1) ethyl]thiokarbamát, o teplotě tání 80,9 °C.

Příklad 11

Roztolk, který se skládal ze 4 dílů hydrochloridu 1- (2-aminoethyl) -2-c.hlorm,ethyl-5-nitroimildazolu ve 40 dílech vody, byl neutralizioiván roztokem uhličitanu sodného.

Po asi .pětiminutovém míchání byl přidán roztok složený ze 2 dílů methylesteru kyseliny chlormravenčí ve 150 dílech chloroformu. Směs . byla míchána po dobu 1,5 hodiny. Chloroformová fáze byla oddělena, sušena, fi^LtrLo^v^á^na a odpařována. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatograiftí na silikagelu a při použití chloroformu jako elučního činidla. Čisté frakce byly sebrány a eluční činidlo bylo odpařeno. Zbytek byl překrystalizován z vody, přičemž výslednou látkou byl m-ethy l-N-{2- [ 2- (chlori-eiiy i) -5-nitr o-l-imidazolyl]eiihyl}karbamát, o teplotě tání 97 °C.

Příklad 12

Ke směsi, která se skládala z 5,8 dílu 0-methyl-S-methylthiomravenčanu a 80 dílů methanolu, bylo za míchání přidáno 5,1 dílu l-(2-aminoettΊy1)-2-methy li5-nitroimidazolu a tato směs byla dále míchána po dobu 48 hodin. Reakční směs byla odpařena a .zbytek byl rozetřen ve 100 dílech vody. Produkt byl zfiltrován a překrystalizován z 2-propanolu, přičemž výsledkem byly 3 díly:

O-methyl-N-[ 2~ р-теШуРЗ-пПт o-l-imidazoΊy1lethyltthiokaгbamátu, o teplotě tání 147,5 ^QC.

Příklad . 13

K míchanému roztoku, který obsahoval 7,57 dílu hydrochloridu l-[2-aminoethy1 )5-nitr2-2-imidazolylmethanolu v 50. dílech vody bylo přidáno 6 dílů 2-(l-tmethoxy-lrthtoyomethylthiol-esteru kyseliny octové a přebytek uhličitanu sodného· až pH dosáhlo hodnoty 8. Směs byla potom míchána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Vysrážený produkt byl odfiltrován a čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, přičemž bylo použito jako elučního činidla směsi chloroformu s 5 % methanolu. Čisté frakce byly sebrány a eluční činidlo bylo odpařeno. Získaný zbytek byl cřekrostalizován z vody, přičemž byl získán

N-{,2-[ 2-₍(h у di’oxy mm ^ι1 ) -5-mtro-l-imidazolyl]ethyjLthlolkarbamát, o teplotě tání 135,3 °C.

Příklad 14

Roztok, který měl složení 10 dílů 0-methyl-N- [ 2- (2-methy1-5-nitro-l-imidazolyl] ethyl ]-2-thiotkarbamátu ve 140 dílech ' acetonu byl okyselen přebytkem 2-propanolu, který byl předem nasycen při teplotě místnosti plynným chlorovodíkem. Po· jednohodínictvém stání při teplotě místnosti byl vysrázen hydrochlorid. Dále byl přefiltrován a promyt acetonem a potom sušen při teplotě 40 °C za vakua. Výsledkem byl O-methyl-N- [ 2- (2-methy1-5-niiro-l-iιmída^!zoty1) ethyl ] -2-thiokarbamáthy drochlorid, o teplotě tání 163,9 °C.

Příklad 15

V tomto příkladu byl opakován postup uvedený. v příkladu 9, přičemž bylo· použito ekvivalentních množství · vhodného· 1-2-amtnoethy1-2-R-r-mtroimimazolu a vhodného chlormiravenčanu nebo chlorthiomravenčanu jako reakčních složek.

Byly získány následující příslušné prioduikty:

methyl-N-J2- [i (2-/p-f luorf enyl/ j-5-nitro-l-imidazolyl] ethyllkarbamát,

2rmethexyythyl N-{2- [ 2-rp--luorfeny1l) -5-nitro-l-imidazolyl ] ethyllkarbamát, cyklopenty l-N-{2- [ · 2-/p-fluorf enyl/ j-5Ί-imidazolyl] · ethyljkarbamát, allyl-N-{2- [ 2-/p-f. luorf eny V) -5-nitro-1-imidazolyl ] -ethyljkarbamát, ethyl-N-f 2- (5-nitro-l-imi;dazolol jethyl ] karbamát,

2-mette(Oxyethy1-N-[ 2-· (5-nítr o-l-imidazoiyl} ethyl ] karbamát, cykloheyyl-N- [ 2- · (5-nitτo-l-imimazo·lyl ] ethy^ karbamát, ally^-N- [ 2- (5-nitr o-l-imi-dazoly i ) ethyl ] karbamát, isoρcopyl-N-[2-ι(2-ienol-5-nttгo-l-imi) ethyl jkarbamát,

2-methoxyeth0l-N- [ 2~ (2-f enyl-5-nítro-l-imidazolyl ] ethyl ] karbmát, cykloheyyl-N- [ 2- (2-f enyl-5-miro-lι—^ζο^Ι ) ethyl ] karbamát,

O-ethyi-^-[2rl.2--eny1l5-nitro-l-im·idazoty1) ethyl ] thiokarbamát, allyl-N- [ 2- (2-f enyl-5-nitro-l-imidazolyl) ethyllkarbamát.

příklad 16

K míchanému rOiztoku, který obsahoval 5 · dílů . hodroceloridu 1-· (2-aminoethyl ]-5nitro-2-imidazolmeteanolu v 50 mílec^ιh vody byla přidána směs, která obsahovala 3 díly methylesteru kyseliny chlormravenčí a 150 dílů chloroformu, při .teplotě místnosti. K takto získané směsi byl přidán přebytek uhličitanu sodného a .celek byl míchán po dobu dalších dvou hodin při teplotě místnosti. Postupem těchto operací by2 03 ly získány vrstvy, které byly odděleny a vodná vrstva byla třikrát extrahována chloroformem. Spojené extrakty byly potom sušeny, přefiltrovány a odpařeny. Takto získaný zbytek byl vnesen do směsi složené z diisopropyletheru a 4-methyl-2-pentanonu a potom ponechán až do ztuhnutí.

7

Výsledkem byl pevný produkt, který byl přefiltrován a potom prekrystalizován ze směsi diisopropyletheru a 4-methyl-i2pentanonu, přičemž výsledkem bylo 1,4 dílu N-J2- [ 2- [ hydroxymethyl) -5-nitro-l-imida'zoilyl]ethyl}karbamátu, o teplotě tání 97,4 °C.

Claims (2)

1. Způsob přípravy nitroimidazolových derivátů obecného vzorce I ve kterém znamená X kyslík nebo síru,

R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, halogenfenylovou skupinu, halogenmethylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu, a

R¹ je methylová skupina, ethylová skupina, isoproipyliová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, allylová skupina, methoxyethylová skupina nebo isopropoixyethylová skupina, a jejich terapeuticky aktivních kyselých adičních solí, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzlorce II cí celkově 1 až 5 atomů uhlíku v alkylioivé skupině, ve vhodném inertním rozpouštědle organického typu s výhodou v přítomnosti bazické sloučeniny, přičemž potom případně následuje příprava terapeuticky aktivní kyiselé adiční soli výše uvedené slouečniny.

2. Způsob přípravy nitroimidazolových derivátů obecného vzorce I, ve kterém znamená X atom kyslíku nebo síry,

R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující celkově 1 až 5 atclmů uhlíku, fenylovou skupinu, haloigenfenylovoiu skupinu, a

R¹ je methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, allylová skupina, cykloalkylová skupina obsahující celkově 5 až 6 atomů uhlíku, methoxyethylová skupina nebo isopropoxyethylová skupina, s tou podmínkou, že v případě, kdy je substituentem χ síra, potom je substituentem R¹ výše uvedená alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a terapeuticky aktivní kyselé adiční soli této sloučeniny, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II (II)

Íl/J ve kterém má R již shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

Cl—C—ORt

II x

(III), ve kterém X a R¹ mají shora uvedený význam, ve vhodném inertním organickém rozpouštědle, s výhodou v přítomnosti bazické sloučeniny, přičemž potom popřípadě následuje příprava terapeuticky aktivní kyselé adiční soli výše uvedené sloučeniny.

p., závod 7, Most ve kterém má R již shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

Y—C—OR¹

X (III), ve kterém mají

R¹ а X již shora uvedený význam, a

Y je reaktivní funkční radikál vybraný ze skupiny zahrnující halogen, alkylthioskupinu obsahující celkově 1 až 5 atomů uhlíku a karboxyalkylthioskupinu obsahujífyverograflB, n.