Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych nitroimidazoli, takich jak N-[2-/2-R-5-nitro- -1-imidazolilo/etylo]karbaminianów i tiokarbaminianów, znajdujacych zastosowanie w leczeniu chorób pasozytni¬ czych.N-/nitroimidazoliloetylo/karbaminiany i tiokarbaminiany wykazuja dzialanie przeciwpasozytnicze i sa uzy¬ teczne w leczeniu rzesistkowicy, choroby pasozytniczej wywolanej pierwotniakami. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku róznia sie miedzy innymi od wczesniej opisanych rodzajem grupy estrowej, przy czym posiadaja one wielokrotnie zwiekszona aktywnosc" w stosunku do zwiazków znanych. Opublikowano na ten temat nastepujace prace: Arzneim.-Forsch. 20, 52 (1970), opis patentowy St.Zjedn. Ameryki nr 3520899 i 3646027, brytyjski opis patentowy nr 1253002 i 1264937 i Chem.Abstr. 73,98950 g (1970).Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-[2/2-R-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]karbami- nianów i tiokarbaminianów ewentualnie w postaci nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami, o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, R oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, fenylowy, chlorowcofenylowy, chlorowcometylowy, lub hydroksymetyIowy, R1 oznacza nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, rodnik cykloalkilowy lub nizszy rodnik alkoksyalkilowy.Wytwarzane zwiazki ewentualnie w postaci terapeutycznie aktywnych nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami, sa preparatami o dzialaniu przeciwpasozytniczym.Okreslenie nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik alkoksylowy oznacza rodnik o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1-5 atomach wegla, taki jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, pentylowy i podobne, oraz odpowiadajace im rodniki alkoksylowe, takie jak metoksylowy, etoksylowy, propoksylowy, izopropoksylowy itp.Okreslenie chlorowco oznacza chlorowce o ciezarze atomowym mniejszym od 127 takie jak fluor, jod, brom, chlor, korzystnie fluor. Okreslenie nizszy rodnik alkenylowy oznacza nienasycony rodnik weglowodorowy2 94 264 o 3—5 atomach wegla, w którym nienasycenie wystepuje przy atomach wegla beta, gamma-, lub delta- w odniesieniu do grupy estrowej, korzystnie oznacza rodnik allilowy. Okreslenie rodnik cykloalkilowy odnosi sie do rodników cyklopentylowego i cykloheksylowego.Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji odpowiedniej aminy o wzorze 2, w którym R posiada podane wyzej znaczenie z odpowiednim chlorowcomrówczanem lub chlorowcotiomrówczanem o wzorze 3, w którym Y oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, a R1 i X posiadaja wyzej podane znaczenie, w dogodnym obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak weglowodór aromatyczny na przyklad benzen, toluen, ksylen lub podobne i chlorowcopochodne weglowodoru, jak chlorek metylenu, chloroform i inne. Stosuje sie równiez rozpuszczalne w wodzie sole addycyjne zwiazków o wzorze 2 z kwasami, korzystnie sole z kwasami mineralnymi, takie jak chlorowcowodorki, azotany, siarczany i podobne, co pozwala na zastosowanie w roli rozpuszczalnika wody i wodnych mieszanin wymienionych wyzej rozpuszczalników organicznych. Do mieszaniny reakcyjnej mozna dodac zasade w celu zobojetnienia uwalnianego kwasu, taka jak na przyklad weglan lub kwasny weglan metalu alkalicznego. Reakcja przebiega zgodnie ze schematem 1.Zasady o wzorze 1 przeprowadza sie w odpowiednie terapeutycznie czynne, nietoksyczne sole addycyjne z kfratarpi w reakcji z odpowiednim kwasem nieorganicznym, takim jak na przyklad chlorowodorowy, bromowo- dorbwy, jodowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy itp. lub z odpowiednim kwasem organicznym, takim jak na przyklad octowy, propionowy, glikolowy, mlekowy, szczawiowy, malonowy, sulfanowy, p-toluenosulfonowy i podobne.Odwrotnie, sole zwiazków o wzorze 1 przeprowadza sie w odpowiednie wolne zasady w reakcji z dogodna zasada.Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez otrzymac w reakcji aminy o wzorze 2, w odpowiednim rozpuszczalni¬ ku, z odpowiednim tioestrem o wzorze 4, w którym X i R1 posiadaja podane wyzej znaczenie, a R2 moze oznaczac rózne rodniki, korzystnie nizszy rodnik alkilowy lub podstawiony nizszy rodnik alkilowy. Korzystnie stosuje sie zdolne do jonizacji podstawniki, takie jak podstawnik karboksylowy, których obecnosc pozwala na prowadzenie reakcji w srodowisku wodnym dzieki czemu zapobiega sie, dodajac zasade, wydzieleniu nieprzyjem¬ nego zapachu spowodowanego obecnoscia uwalnianego podczas reakcji zwiazku tiolowego. Reakcje prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkanol, na przyklad metanol, etanol, propanol itp.Reakcje te ilustruje schemat 2.Wyjsciowe aminy o wzorze 2 otrzymuje sie latwo stosujac nastepujaca dwuetapowa reakcje.Etap 1 polega na tym, ze odpowiedni nitroimidazol o wzorze 5, w którym R posiada podane wyzej znaczenie, poddaje sie reakcji z 1-benzoiloazyrydyna o wzorze 6 w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorowcopochodna nizszego weglowodoru, na przyklad chlorek metylenu, chloroform itp. Korzystnie srodowis¬ ko zakwasza sie kwasem octowym HOAc. Stwierdzono, ze korzystnie jest przeprowadzic najpierw reakcje nitroimidazoki o wzorze 5 z kompleksem eteru etylowego z fluorkiem boru lub eteru metylowego z fluorkiem boru, a nastepnie do powstalego kompleksu dodawac powoli 1-benzoiloazyrydyne o wzorze 6. Reakcje te prowadzi sie w temperaturze nizszej od 30°C, korzystnie w temperaturze -10°C — 10°C. Reakcje ilustruje schemat 3. ¦ Etap 2 polega na tym, ze otrzymany w opisany poprzednio sposób N-[2-/2-R-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]- benzamid o wzorze 7 poddaje sie reakcji ze stezonym kwasem mineralnym na przyklad kwasem bromowodoro- wym lub chlorowodorowym i otrzymuje odpowiednia amine o wzorze 2. Korzystnie mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Reakcje ilustruje schemat 4.Zwiazki o wzorze 2 otrzymuje sie równiez dzialajac na analogi 2-[2-/2-R-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]-izo- indolinodionów-1,3 o wzorze 8 kwasem bromowodorowym wedlug schematu 5.Zwiazki o wzorze 2, w którym R oznacza grupe hydroksymetylowa lub chlorowcometylowa mozna otrzymac z N-[2-/2-metylo-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]benzamidu o wzorze 7-a na drodze nastepujacych reakcji.Zwiazek o wzorze 7a poddaje sie najpierw reakcji z odpowiednim aldehydem, korzystnie aldehydem benzoesowym. Kondensacje te prowadzi sie zazwyczaj mieszajac zwiazek o wzorze 7a z aldehydem benzoeso¬ wym w obecnosci odpowiedniej, silnej zasady, takiej jak alkoholan metylu, na przyklad metanolan sodowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przyklad dwuetylosulfotlenek. Otrzymany w opisany sposób N-[2* -/5-nitro-2-styrylo-1-imidazolilo/etylo]benzamid o wzorze 10 poddaje sie ozonowaniu otrzymujac N-[2-/2-for- mylo-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]benzamid o wzorze 11. Ozonowanie zwiazku o wzorze 10 przeprowadza sie zazwyczaj w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak mieszanina alkoholu i chlorowcopochodnej alkanu, na przyklad mieszanina metanolu i chlorku metylenu. W celu zniszczenia powstajacych w trakcie reakcji ozonków dodaje sie odpowiedniego srodka redukujacego, takiego jak na przyklad pirosiarczyn sodowy. Aldehyd o wzorze 11 przeprowadza sie nastepnie w odpowiedni alkohol dzialajac stosownym srodkiem redukujacym, takim jak borowodorek sodowy.94 264 3 Na drodze hydrolizy w srodowisku kwasnym otrzymuje sie ze zwiazku o wzorze 7b odpowiednia amine o wzorze 2a. Aminy o wzorze 2, w którym R oznacza grupe chlorowcometylowa wygodnie otrzymuje sie ze zwiazku o wzorze 7b przeprowadzajac go w odpowiednia chlorowcopochodna o wzorze 7c za pomoca srodków chlorujacych, takich jak chlorek tionylu, pieciochlorek fosforu, pieciobromek fosforu i podobne. W celu otrzymania aminy o wzorze 2b zwiazek o wzorze 7c poddaje sie hydrolizie. Opisane reakcje ilustruje schemat 6.Aminy o wzorze 2, w którym R oznacza grupe fenyIowa, chlorowcofenylowa lub hydroksymetylowa i ich sole addycyjne z kwasami sa zwiazkami nowymi.Pochodne nitroimidazolu o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami wykazuja dzialanie przecrwpasozytni- cze, na przyklad sa skuteczne przeciwko pierwotniakom wywolujacym rzesistkowice, amebioze, odjelitowe zapalenie watroby. Typowymi organizmami wywolujacymi infekcje sa: Trjchomonas yaginalis, Trichomonas columbae, Histomonas meleagridis i Entamoeba histolytica. Omawiane zwiazki wykazuja rózny stopien aktyw¬ nosci wobec tych róznorodnych organizmów chorobotwórczych.W podanych nizej testach wykazano, ze zwiazki te sa szczególnie uzyteczne w leczeniu rzesistkowicy, choroby spowodowanej przez pierwotniaka z rodzaju Trichomonas. Zwiazki te sa aktywne przeciw szczególnie klopotliwej formie rzesistkowicy o nazwie T.Vaginalis yaginitis, której przyczyna jest zakazenie pochwy przez T.yaginalis. ¦ A. Trichomonas yaginalis u myszy. Dorosle myszy zakaza sie sztucznie w dniu rozpoczecia doswiadczenia (dzien zerowy) wprowadzajac podskórnie 1 X 106 (± 100 000) zywych organizmów Trichomonas yaginalis.Zwiazek badany podaje sie doustnie w dawkach 160, 80, 40,20,10 lub 5 mg/kg wagi ciala. Poszczególne dawki dla kazdej z badanych grup myszy powtarza sie w ciagu 4 kolejnych dni. Wszystkie zwierzeta zabija sie w 7 dniu doswiadczenia i bada na obecnosc lub brak Trichomonas w miejscu injekeji, co jest kryterium efektywnosci zwiazku. U wszystkich zwierzat, którym podano solanke zamiast zwiazku aktywnego stwierdzono obecnosc duzych ilosci Trichomonas w 7 dniu doswiadczenia. Stwierdzono, ze u zwierzat, którym podawano przez 5 dni doustnie dawki zwiazku rzedu 10—160 mg/kg wagi ciala, nie posiadaja w miejscu injekcji Trichomonas.B. Trichomonas yaginalis u szczurów. Mlodym samicom szczurów (o sredniej wadze ciala 100 g) wycina sie jajniki i podaje przez 10 dni 10 mg ovocykliny. Po uplywie 10 dni od ukonczenia podawania oyocykljny kazde zwierze znajdujace sie wstanie pseudoruji zakaza sie dopochwowo 3 do 4X 106 zyjacymi organizmami Trichomonas yaginalis. Po uplywie tygodnia swiezy wymaz z pochwy bada sie na obecnosc pierwotniaków.Zwierzetom, których badanie dalo wynik dodatni podaje sie doustnie badany zwiazek w dawkach standardo¬ wych rzedu 40, 20, 10, 5 i 2,5 mg/kg wagi ciala wciagu kolejnych 5dni. Po uplywie tygodnia od chwili zaprzestania podawania zwiazku badanego ponownie bada sie wymaz z pochwy na obecnosc lub brak Trichomonas. Stwierdza sie, ze zwierzeta wykazuja brak Trichomonas, po podaniu dawek rzedu 2.5-40 mg/kg wagi ciala.C. Trichomonas columbae u golebi. Dorosle golebie zakaza sie sztucznie (srednia waga ciala 500 mg) przez wprowadzenie do zoladka miesniowego 100 000 zywych Trichomonas columbae. Po uplywie tygodnia poddaje sie sluz pobrany z krtani kontroli mikroskopowej a do doswiadczenia wybiera sie zwierzeta zakazone.Doswiadczenie polega na podawaniu doustnym pojedynczej lub powtarzajacej sie przez 5 dni dawki solanki (grupa kontrolna) lub obliczonej dawki wielkosci 20,10,5 lub 2,5 mg/kg danego zwiazku na zwierze. Po uplywie 2 tygodni od chwili zakonczenia podawania zwiazku ponownie bada sie pod mikroskopem sluz. Stwierdzono, ze dawki wielkosci od 2,5 do 2,0 mg na jedno zwierze w ciagu 5 dni sa wystarczajace do zabicia Trichomonas.W leczeniu T.yaginalis yaginitis badany zwiazek podaje sie doustnie w formie mieszanki farmaceutycznej, korzystnie w formie jednorazowych dawek zawierajacych wystarczajaca ilosc zwiazku niszczacego pierwotniaki, w wypelniaczu farmaceutycznym. Doustnie podaje sie zazwyczaj tabletki, kapsulki lub proszki zawierajace od okolo 25—500 mg skladnika aktywnego, korzystnie od okolo 25—250 mg skladnika aktywnego. Otrzymuje sie je znanymi sposobami z uzyciem stosowanych rozpuszczalników, srodków granulujacych, wypelniaczy, domie¬ szek, srodków nawilzajacych i tym podobnych. Jezeli to jest konieczne, tabletki pokrywa sie cukrem lub blona, znanymi metodami.Badane zwiazki mozna równiez podawac doustnie w postaci cieklej, takiej jak roztwory, emulsje, syropy, eliksiry, zawiesiny i podobne, zawierajace rozpuszczalniki, srodki zapachowe, srodki konserwujace, srodki barwiace i inne zazwyczaj stosowane w farmacji. W przypadku stosowania mieszanki cieklej jednostkowa dawka jest lyzeczka , lyzka lub podobne. Lek mozna podawac równiez pozajelitowo stosujac dogodny nosnik, taki jak sterylizowana wode, korzystnie stosujac rozpuszczalne w wodzie sole o wzorze 1, oraz inne nosniki i dodatki, których celem jest zwiekszenie rozpuszczalnosci lub zwiekszenie trwalosci. Korzystnie podaje sie omawiane zwiazki doustnie w dawkach pojedynczych lub podzielonych rzedu okolo 25-1000 mg na dobe.Ponizej podaje sie przyklady stalych jednostkowych dawek do stosowania doustnego.A. Kapsulki (10000 kapsulek, 250 mg srodka aktywnego):4 94 264 O-metylowy N-[272-metylo-5-nitro-1-imidazolilo/etylo] tiokarbaminian 2500 g Laktoza 1500g Skrobia 400 g Talk 400 g Sterynianwapniowy 10 g B. Tabletki (5000 sprasowanych tabletek, 50 mg srodka aktywnego): Azotan N-[2-/2-izopropylo-5-nitro-1-imidazolilo/etylo] karbaminianymetylu 250 g Skrobia 375 g Uwodniony dwuzasadowy fosforan wapniowy 2500 g Stearynianwapniowy 10 g Do stosowania miejscowego uzywa sie kremów dopochwowych lub czopków zawierajacych srodek leczniczy. Krem dopochwowy przygotowuje sie mieszajac dostateczne dla uzyskania pozadanej gestosci ilosci hydrofilowej masci i wody, zawierajace 5—10% wagowych srodka leczniczego.Omawiane zwiazki wykazuja, obok dzialania przeciwko Trichomonas, aktywnosc wobec Histomonas.Odjelitowe zapalenie watroby najczesciej wystepuje u indyków, powoduja je pierwotniaki Histomonas meleagri¬ dis. Jest to tak zwana choroba indycza. W celu leczenia i zapobiegania tej chorobie podaje sie indykom wraz z zywnoscia i woda do picia pochodne nitroimidazolu o wzorze 1 lub ich sole. Jakkolwiek wielkosc dawki optymalnej zalezy od rodzaju podanego zwiazku i nasilenia zakazenia, to stwierdzono, ze chorobe opanowuje sie podajac zwierzetom srodek leczniczy w ilosci 0,003%—0,1% wagi pozywienia. W przypadku podawania srodka aktywnego w wodzie stosuje sie wieksze stezenie procentowe, szczególnie w celach leczniczych. Na przyklad woda do picia moze zawierac okolo 0,2% wagowych srodka aktywnego.Podany nizej test ilustruje aktywnosc przeciwpasozytnicza zwiazków wobec Histomonas meleagridis.Wielkoscia kontrolna jest wzrost wagi ciala indyka. Mlode indyki (wiek 3—4 tygodnie, 120—1509 wagi ciala zakaza sie przez odbytnice 2 ml zawiesiny zawierajacej Histomonas meleagridis (dzien zerowy). Zawiesine przygotowuje sie rozcierajac watrobe i slepa kiszke sztucznie zakazonego indyka w 50 ml solanki. Zwierzeta trzyma sie w oddzielnych klatkach i podaje zywnosc i wode bez ograniczen. Zywnosc stanowi zwyczajna mieszanka nie zawierajaca ani dodatków paszowych, ani lekarstw, ani zwiazków wstrzymujacych rozwój ziarnkowców. Badane zwiazki miesza sie z zywnoscia w róznych stezeniach (0,01, 0,02, 0,05, 0,1...%) i podaje zwierzetom wciagu 2 do 9 dni. Codziennie notuje sie przyrost wagi ciala, spozycie zywnosci i smiertelnosc.Biorac pod uwage wzrost wagi ciala, tzn. stosunek wagi ciala w 7 dniu doswiadczenia do wagi ciala wO dniu doswiadczenia stwierdzono, ze waga ciala zwierzat kontrolnych nie zakazonych wzrosla o 160% podczas gdy waga zwierzat zakazonych wzrosla o 120%. Zwiazek badany dziala skutecznie, jezeli waga ciala badanych zwierzat wzrasta o 150% w porównaniu z dniem zerowym. Stwierdzono, ze stezenie zwiazku badanego w zyw¬ nosci rzedu 0,01:0,1% wagowych powoduje wzrost wagi ciala o 150% i wiecej.Opisane wykazujace dzialanie przeciwpasozytnicze zwiazki podaje sie zwierzetom cieplokrwistym, zakazonym pasozytami, wewnetrznie lub domiejscowo w postaci mieszanki farmaceutycznej, korzystnie w posta¬ ci jednostkowej dawki farmaceutycznej. Zwiazkiem aktywnym jest pochodna nitroimidazolowa o wzorze 1 lub jej sól addycyjna z kwasem wykazujaca dzialanie terapeutyczne w mieszaninie z nosnikiem farmaceutycznym.Korzystnie stosuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R i R1 oznaczaja nizszy rodnik alkilowy. Kiedy X we wzorze 1 oznacza atom siarki, R1 oznacza korzystnie nizszy rodnik alkilowy.Podane nizej przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu. Jezeli nie zaznaczono inaczej, wszystkie czesci oznaczaja czesci wagowe.Przyklad I. Mieszanine 8 czesci dwubromowodorku 1-/2-aminoetylo/-2-etylo/-5-nitroimidazolu, 4,2 czesci chlorotiomrówczanu 0-metytu, 4,4 czesci weglanu sodowego 20 czesci wody i 75 czesci chloroformu miesza sie 4 godziny na lazni lodowej. Mieszanine reakcyjna przemywa sie dwukrotnie woda, przesacza i odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie i ekstrahuje produkt trzy razy 50 czesciami 5 N roztworu kwasu chlorowodorowego. Polaczone ekstrakty przemywa sie benzenem i zakwaszona woda faze zobojetnia kwasnym weglem sodowym. Produkt ekstrahuje sie chlorofor¬ mem. Faze organiczna suszy sie, przesacza i odparowuje rozpuszczalniki, a pozostalosc krystalizuje z toluenu (wegiel aktywny). Otrzymany surowy osad N-[2-/2-etylo-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]tiokarbaminianu 0-metylu rozpuszcza sie w chloroformie, miesza z zelem krzemionkowym, przesacza i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z propanolu-2 i otrzymuje N-[2-/2-etylo-5-nitro-1-imidazoli- lo/etylo]tiokarbaminian 0-metylu o temperaturze topnienia 134,9°C.94 264 6 Przyklad II. Stosujac metode opisana w przykladzie I z tym, ze dwubromowodorek 172-aminoety- lo/-2-metylo-5-nitroimidazolu i ehloromrówczan metylu zastepuje sie odpowiednio dogodnym 1/2-aminoetylo/- -2-R-5-nitroimidazolem i odpowiednim R1 — chloromrówczanem lub R^chlorotiomrówczanem i prowadzac kon* densacje w podanym ukladzie rozpuszczalników otrzymuje sie odpowiednie zwiazki o wzorze 1.Nastepujace zwiazki otrzymuje sie stosujac w roli rozpuszczalnika wode: N-[2-/2-metyk-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]karbaminian etylu, temperatura topnienia 88,3°C, N-[2-/2-metylo-5-nitro-1 -imidazolilo/etyk]karbaminian metylu, temperatura topnienia 121,6°C, i azotan N-[2-/2-izopropylo-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]karbaminianu metylu, temperatura topnienia 155,2°C.Prowadzac reakcje w srodowisku wody i dwuchlorometanu otrzymuje sie nastepujace zwiazki: N-[2-/2-metylo-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]tiokarbaminian0-metylu, temperatura topnienia 142,4°C (roz¬ klad), N-[2-/2-metylo-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]karbaminian izopropylu, temperatura topnienia 129,6°C, N-[2-/2-metylo-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]karbaminian butylu, temperatura topnienia 101,0°C, N-[2-/2-metylo-5-nitro-1-imidazoli|o/etylo]karbaminian pentylu, temperatura topnienia 110,4°C, N-/2-/2-metylo-5-nitro-1-imidazolilo/etylo/tiokarbaminian O-metylu, temperatura topnienia 167,5°C, N-[272-metylo-5-nitro«1-imidazolilo/etylo]karbaminian cyklopentylu, temperatura topnienia 151,1°C, N-[2-/2-metylo-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]karbaminian 2-metoksyetylu, temperatura topnienia 168,7*0 (rozklad), N-[2-/2-izopropyk)-5-nitro-1-im[dazo|ilo/etylo]karbaminian etylu, temperatura topnienia 119,1°C, azotan N-[2-/2-izopropylo-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]karbaminianu butylu, temperatura topnienia ioi.ro, azotan N-[2-/2-izopropylo-5-nitro-1-imidazolilo/etylojkarbaminianu pentylu, temperatura topnienia 98,1°C, N-[2-/2-izopropylo-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]karbaminian izopropylu, temperatura topnienia 103,2°0, N-[2-/2-izopropylo-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]tiokarbaminian O-etylu, temperatura topnienia 120,2°C, N-[2-/2-izopropylo-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]tiokarbaminian O-metylu, temperatura topnienia 126,1°C, N'[2-/2-izopropylo-6mitro-1-imidazolilo/etylo]karbaminian cykloheksylu, temperatura topnienia 96°C, N-[272-izopropylo-5-nitro-1-imidazolilo/ety!o]karbaminian cyklopentylu, temperatura topnienia 126,1°C, azotan N-[272-izopropylo-5-nitro-1-imidazolilj/etylo]karbaminianu allilu, temperatura topnienia 129,1°C, N-£2-[27p-fluorofenylo/5-nitro-1 -imidazolilo]etyloJtiokarbaminian O-metylu, temperatura topnienia 169,8°C, N-[2-/5-nitro-2-fenylo-1-imidazolilo/etylo]tiokarbaminian O-metylu, temperatura topnienia 200,6°C (roz¬ klad), N-[272-metylo-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]karbaminian cykloheksylu, temperatura topnienia 167°C, N-[272-metylo-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]karbaminian allilu, temperatura topnienia 108,3°C, i N-[272-metylo-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]karbaminian 2-/izopropoksy/etylu, temperatura topnienia 134°C, Nastepujace zwiazki otrzymuje sie prowadzac reakcje w mieszaninie wody i chloroformu: N-[272-etylo-5-nitrch1-imidazolilo/etylo]tiokarbaminian O-metylu, temperatura topnienia 118,6QC, N-[2-/5-nitro-2-propylo-1-imidazolilo/etylo]tiokarbaminian O-metylu, temperatura topnienia 113,4°C, N-[275-nitro-2-pentylo-1-imidazolilo/etylo]tiokarbaminian O-metylu, temperatura topnienia 121^124°C, i N-[2-/2-butylo-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]tiokarbaminian O-metylu, temperatura topnienia 111°C.Prowadzac reakcje w srodowisku metanolu otrzymuje sie nastepujacy zwiazek: N-[2-/5-nitro-1-imidazolilo/- etylo]tkkarbaminian O-metylu, temperatura topnienia 80,9°C.Przyklad III. Roztwór 4 czesci chlorowodorku 1-/2-aninoetylo/-2-/chlorometyloA5-nitroimidazolu w 40 czesciach wody zobojetnia sie kwasnym weglanem sodowym i po 5 minutach mieszania dodaje roztwór 2 czesci chloromrówczanu metylu w 150 czesciach chloroformu. Calosc miesza sie wciagu póltorej godziny, suszy, przesacza i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie chromatograficznej wypelnionej zelem krzemionkowym stosujac chloroform w roli substancji eluujacej. Czyste frakcje zbiera sie, laczy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z wody. Otrzymuje siv» N-[2727chlorometylo/-5- -nitro-1-imidazolilo/etylo]karbaminianu metylu o temperaturze topnienia 97°C.Przyklad IV. Roztwór 10 czesci N-[2-metylo-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]-2-tiokarbaminianu O-metylu w 140 czesciach acetonu zakwasza sie 2-propanolem nasyconym uprzednio gazowym chlorowodorem i pozosta¬ wia na godzine w temperaturze pokojowej. Wydzielony osad chlorowodorku odsacza sie, przemywa acetonem i suszy w prózni w temperaturze 40°C. Otrzymuje sie chlorowodorek N-[2/2-metylo-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]- -2-tiokarbaminianu O-metylu o temperaturze topnienia 163,9°C.6 94 264 Przyklad V. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I z tym, ze stosuje sie równowazne ilosci odpowiedniego 1-/2-aminoetylo/-2-R-5-nitroimidazolu i odpowiedniego ehloromrówczanu lub chlorotiomrówcza- nu otrzymuje sie nastepujace zwiazki; N-[2-/2-/2-p-fluorofenylo/-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]karbaminian metylu, N-[2-/2V27p-fluorofenyloA5-nitro-1-imidazolilo/etylo]karbaminian 2-metoksy etylu, N-[2-/2-/2-/p-fkiorofenylo/-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]karbaminian cyklopentylu, N-[2-/2-/p-fluorofenylo/-5-nitro-1-imidazolilo/etyk)]karbaminianallilu, N-[2-/5-nitro-1-imidazolilo/etylojkarbaminian etylu, N-[2-/5-nitro-1-imidazolilo/etylo]karbaminian 2-metoksyetylu, N-[2-/5-nitro-1-imidazolik)/etylo]karbaminian cykloheksylu, N-[2-/5-nitro-1-imkiazolilo/etylo]karbaminian allilu, N-[2-/2-fenylo-5-nitro-1-imidazolilo/etylo]karbaminian izopropylu, N-[272-fenylo-5-nitro-1-iroidazolilp/etylojkarbaminian 2-metoksyetylu, N-[272-fenyk^-nitro-1-imk^ N-[2V2-fenyto-5-nitro-1-iinidazolilo/etylo]tiokarbaminian O-metylu, i N-[2-/2-fenyk-5mitro-1 -imidazolilo/etylojkarbaminian allilu.Przyklad VI. Do mieszaniny 5czesci chlorowodorku l72-aminoetylo/-5-nitro-2-imidazolometanolu w 50 czesciach wody dodaje sie mieszajac w temperaturze pokojowej 3 czesci chloromrówczanu metylu i 150 czesci chloroformu. Mieszanine nasyca sie nadmiarem kwasnego weglanu sodowego i miesza sie jeszcze w ciagu dwóch godzin w temperaturze pokojowej. Fazy oddziela sie i faze wodna ekstrahuje trzy razy chloroformem.Ekstrakty chloroformowe laczy sie, suszy, przesacza i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje pod wplywem drapania w mieszaninie eteru dwuizopropylowego i 4-metylo-pentanonu-2. Otrzymuje sie 1,4 czesci N- -{2-[2-/hydroksymetylo/-5-nitro-1-imidazolilo] etyloj- karbaminianu metylu o temperaturze topnienia 97,4°C. PL PL PL PL PL