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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues thixotropes öliges Vehikel,
umfassend eine geringe Menge an Siliciumdioxid, und auf eine Füllmasse,
die dieses Vehikel enthält.
Ferner ist die vorliegende Erfindung auf Kapseln, insbesondere harte
Gelatinekapseln, gefüllt
mit der obigen Füllmasse,
gerichtet.
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Der
Ausdruck „Kapsel" umfaßt harte
und weiche Hüllkapseln,
die bevorzugt zur oralen Verabreichung von Nährstoffen oder pharmazeutischen
Wirkstoffen an Individuen verwendet werden. Solche Kapseln sind
unter physiologischen Bedingungen löslich, verdaubar oder permeabel.
Die Kapselhüllen
sind für
gewöhnlich
aus Gelatine, Stärke
oder anderen geeigneten physiologisch akzeptablen makromolekularen
Materialien in Form von Gelen. Beispiele hierfür sind weiche Gelatinekapseln,
harte Gelatinekapseln und Hydroxypropylmethylcellulose-Kapseln (HPMC-Kapseln).
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Der
Ausdruck „Füllmasse" definiert eine oder
mehrere aktive Verbindung(en) und/oder Nährstoffe und (möglicherweise)
geeignete Additive, die in einem pharmazeutisch akzeptablen Vehikel
gelöst
sind.
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Das
Füllen
flüssiger
und halbfester Füllmassen
in Kapseln ist in der pharmazeutischen Industrie weit verbreitet.
Insbesondere die Verwendung harter Gelatinekapseln wird immer wichtiger,
da diese Dosierform aufgrund bestimmter Merkmale bevorzugter ist
als die, die auf der Technologie weicher Gelatine basiert. Beispielsweise
sind harte Gelatinehüllen
weniger empfindlich gegen Wärme
und Feuchtigkeit und ihre Permeabilität für Sauerstoff ist deutlich geringer
als die weicher Gelatinehüllen.
Demgemäß können harte
Gelatinekapseln leichter und länger
gelagert werden, ohne eine Schädigung
der aktiven Verbindungen, die sie enthalten, zu riskieren (siehe
z. B. „Liquid
Filled and Sealed Hard Gelatin Capsules", E. T. Cole, Bulletin Technique Gattefossé, 1999,
S. 70).
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Die
Verwendung harter Gelatinekapseln in der pharmazeutischen Industrie
wird zum Beispiel in „Liquid Filling
of Hard Gelatin Capsules: A New Technology for Alternative Formulations", W. J. Bowtle, Pharm.
Technology Europe Okt. 1998, S. 84–90, untersucht.
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Die
Möglichkeit
der Verwendung von Kapseln als Einheitsdosis zur Verabreichung von
Nährstoffen oder
pharmazeutischen Wirkstoffen hängt
vom Fließverhalten
der Füllmasse,
die eingekapselt werden soll, ab. Idealerweise sollte die Füllmasse
während
des Füllprozesses
flüssig
sein, während
sie sich nach dem Einkapseln verfestigen oder ein Gel werden sollte.
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Die
Verfestigung oder Gelierung der Füllmasse findet vorteilhafterweise
statt, da so ein letzter Versiegelungsschritt der Kapselhülle weggelassen
werden kann. Für
Suspensionen ist eine Gelierung mit einer relativ hohen Fließgrenze
(d. h. die zur Induzierung plastischer Verformung des Materials
kritische Spannung, gemessen in Pa) zur Verhinderung einer erneuten
Verflüssigung
durch versehentliches Schütteln
der Kapseln beispielsweise während
des Transports entscheidend. Eine versehentliche erneute Verflüssigung
der Füllmasse
nach der Einkapselung würde
tatsächlich
das Absetzen und Anbacken beispielsweise der suspendierten Arzneimittelteilchen
und so eine Verringerung der Auflösung und möglicherweise auch der Bioverfügbarkeit verursachen.
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Solch
ein ideales Fließverhalten
kann durch Schmelzen einer wachsartigen Formulierung während des
Füllens
oder durch Bereitstellen eines so genannten thixotropen Systems
erhalten werden. Die Thixotropie ist die Eigenschaft bestimmter
Feststoffe oder Gele, sich unter Scherkräften zu verflüssigen und
dann beim Stehenlassen wieder fest zu werden. Thixotrope Systeme
umfassen keine Wärmebehandlungen
und sind daher insbesondere für
thermolabile aktive pharmazeutische Substanzen geeignet. Das Fehlen
einer Heizphase ist auch für
Suspensionen vorteilhaft, wo eine erhöhte Arzneimittellöslichkeit
beim Abkühlen
zu einer Ausfällung
führen
kann.
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Die
speziellen Merkmale der thixotropen Systeme im Zusammenhang mit
pharmazeutischen Füllmassen
werden zum Beispiel in „The
Filling of molten and thixotropic formulation into hard gelatin
capsules", S. E. Walker,
J. A. Ganley, K. Redford und T. Eaves, J. Pharm. Pharmacol. 32,
1980, S. 389–393
hervorgehoben.
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Auf
der anderen Seite sind viele Substanzen, die aus der modernen Arzneimittelentdeckung
erhalten wurden, im Hinblick auf eine ausreichende Bioverfügbarkeit
problematisch und zeigen oftmals eine sehr geringe Wasserlöslichkeit,
so daß sie
in ölige
(apolare) Vehikel formuliert werden müssen.
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Leider
gibt es nur wenige Hilfsstoffe, die Thixotropie in öligen Systemen
erzeugen, wobei das bedeutsamste Siliciumdioxid ist. Diese kolloiden
Siliciumdioxide zeigen Thixotropie und eine günstige Fließgrenze (> 2–4
Pa) bei Konzentrationen von etwa 4–10 Gew.-%, was von der Polarität des Öls abhängig ist.
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Die
Viskosität
unter Scherung des thixotropen Vehikels, die bei einer definierten
Scherrate gemessen wird, muß niedrig
genug sein (< 300
mPa·s),
um auch das Füllen
hoch konzentrierter Suspensionen zu ermöglichen, wo die Viskosität oftmals
der einschränkende
Faktor der technischen Durchführbarkeit
ist. Es müssen jedoch
Suspensionen mit einer hohen Menge an Festphase produziert werden,
um die Möglichkeit
einer breiten Variierung des Arzneimittelladungsbereiches der fertigen
Dosierform garantieren zu können.
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Ferner
ist es notwendig, die Konzentration des Siliciumdioxids in der Füllmasse
so niedrig wie möglich zu
halten, da dieses kolloide Pulver außergewöhnlich massig (Dichte ~0,03
g/cm3) und beim Inhalieren möglicherweise
schädlich
ist. Die Verwendung dieses Materials in industriellem Maßstab kann
zu mehreren praktischen Problemen führen und die Gesundheit der
Techniker, die damit arbeiten, gefährden.
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Das
Kernproblem der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung
eines thixotropen öligen
Vehikels, das so wenig wie möglich
Siliciumdioxid enthält,
aber sowohl eine hohe Fließgrenze
(> 4 Pa) als auch eine
niedrige Viskosität
unter Scherung (< 300
mPa·s)
zeigt.
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Dieses
Problem wird gemäß der vorliegenden
Erfindung durch die Bereitstellung eines thixotropen öligen Vehikels,
umfassend 0,2 bis 5 Gew.-% eines kolloiden Siliciumdioxids und 0,2
bis 5 Gew.-% eines hydrophilen Polymers, gelöst.
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Das ölige Vehikel
gemäß der vorliegenden
Erfindung enthält
eine verringerte Menge Siliciumdioxid, während es eine relativ erhöhte Fließgrenze,
hohe Thixotropie und eine niedrige Viskosität unter Scherung zeigt. Die
Verringerung der Siliciumdioxidmengen ist im Hinblick auf die Reduktion
des Massevolumens bei der Verarbeitung im Produktionsmaßstab bedeutsam.
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Durch
die Interaktion zwischen dem hydrophilen Polymer und dem kolloiden
Siliciumdioxid in den obigen Konzentrationsbereichen kann die Menge
der letzteren Komponente bei einer niedrigen Konzentration gehalten
werden, indem trotz allem ausreichend Thixotropie und eine niedrige
Viskosität
unter Scherung auf die Lösung übertragen
wird.
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Die
positiven Wirkungen dieser Interaktion sind ziemlich überraschend
und unerwartet. Tatsächlich
ist zu erwarten, obgleich bekannt ist, daß Additive die Verdickungsleistung
der kolloiden Siliciumdioxide verbessern können (siehe z. B. Degussa's Technical Bulletin
Nr. 23: „Aerosil® as
a Thickening Agent for Liquid Systems", 1989, S. 22–24), daß die Zugabe eines hydrophilen
Polymers eher zu einer Phasentrennung in der apolaren öligen Umgebung
führt als
zu einem homogenen kolloiden System. In den beanspruchten Konzentrationen
baut die Interaktion der Siliciumdioxidoberfläche mit dem hydrophilen Polymer
jedoch eine kohärente Struktur
auf, die dem gewünschten
Fließverhalten
für Flüssigkeiten-Füllsysteme
genügt.
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Beim
Stehenlassen sieht die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung
bevorzugt aus wie ein transparentes öliges Gel.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
dieser Erfindung wird das kolloide Siliciumdioxid aus der Gruppe
ausgewählt,
bestehend aus Aerosil® 200, Aerosil® 300
oder Aerosil® R812
(Degussa AG, Frankfurt), wobei das am stärksten bevorzugte kolloide
Siliciumdioxid Aerosil® 200 ist. Das kolloide
Siliciumdioxid wird bevorzugt in einer Konzentration, die von 0,5
bis 3 Gew.-% variiert, und noch stärker bevorzugt in einer Konzentration,
die von 1 bis 2 Gew.-% variiert, verwendet.
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Das
hydrophile Polymer, das gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet wird, kann aus der Gruppe von Polyethern und
Polyalkoholen ausgewählt
werden. Beispiele hierfür
sind die Polyethylenglycole, die Polypropylenpolyethylenglycole
und die Polyvinylalkohole. Bevorzugt sind die Polyethylenglycole
mit einem Molekulargewicht gleich oder kleiner als 400 g/mol. Beispiele
hierfür
sind Polyethylenglycol 200, Polyethylenglycol 300 und Polyethylenglycol
400. Am stärksten
bevorzugt ist das Polyethylenglycol 300.
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Das
hydrophile Polymer liegt vorteilhafterweise in einer Konzentration,
die von 0,5 bis 4 Gew.-% variiert, und noch vorteilhafter in einer
Konzentration, die von 1 bis 3 Gew.-% variiert, vor.
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Wie
oben angegeben, ist das ölige
Vehikel der vorliegenden Erfindung zur Herstellung mit Flüssigkeit gefüllter Kapseln
geeignet, die für
die orale Arzneimittelabgabe vorgesehen sind. Es ist insbesondere
für aktive Verbindungen,
deren orale Bioverfügbarkeit
und/oder chemische Stabilität
eher durch eine Lipidformulierung als durch eine herkömmliche
Dosierform verbessert werden kann, geeignet. Das spezielle pharmakokinetische Profil
einer bestimmten aktiven Verbindung kann ein weiterer Grund dafür sein,
ein Lipid-Vehikel als Dispergiermedium zu verwenden. Beispiele für solche
aktiven Verbindungen sind unter Ester, Lactonen, Retinoiden, Steroiden,
Dihydropyridinen und 4-Phenylpyridinderivaten zu finden. Genauer
gesagt, wird die vorliegende Zusammensetzung für aktive Verbindungen verwendet,
ausgewählt
aus der Gruppe der 4-Phenylpyridinderivate, wie:
2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid;
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-isobutyramid und
2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
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Die
obigen drei Verbindungen, deren Synthese in
EP-A-1035115 zu finden ist,
zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus.
Sie sind überaus
selektive Antagonisten des Neurokinin 1-Rezeptors (NK-1, Substanz
P). Substanz P ist ein natürlich
vorkommendes Undecapeptid, das zur Tachykinin-Familie der Peptide
gehört,
wobei letztere aufgrund ihrer sofortigen Kontraktionswirkung auf
extravaskuläres
Glattmuskelgewebe so genannt werden.
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Die ölige Komponente
des Vehikels gemäß der vorliegenden
Erfindung besteht aus einem Speiseöl, das aus den natürlichen
und halbsynthetischen pflanzlichen Mono-, Di- oder Triglyceriden
ausgewählt
werden kann. Bevorzugt sind pharmazeutische Triglyceridöle wie Maisöl, Erdnußöl, Olivenöl, Rizinusöl oder Triglyceridöl mit mittlerer
Kettenlänge
(Miglyol) oder Gemische davon. Am stärksten bevorzugt ist das Triglyceridöl mit mittlerer
Kettenlänge
(Miglyol).
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Die
vorliegende Erfindung ist auch auf ein Verfahren zur Herstellung
eines thixotropen öligen
Vehikels, wie oben beschrieben, gerichtet, wobei daß Verfahren
das Mischen von 0,2 bis 5 Gew.-% eines kolloiden Siliciumdioxids
mit 0,2 bis 5 Gew.-% eines hydrophilen Polymers in einem Speiseöl, wie oben
definiert, umfaßt.
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Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung
einer Füllmasse,
umfassend ein thixotropes öliges
Vehikel, wie oben beschrieben, und einen oder mehrere pharmazeutische(n)
Wirkstoff(e).
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Ein
noch weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist auf eine pharmazeutische
Einheitsdosis gerichtet, worin eine Füllmasse, wie oben beschrieben,
in eine eßbare
Kapsel eingekapselt ist. Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
ist die Kapsel aus Gelatine und noch stärker bevorzugt aus harter Gelatine.
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Die
vorliegende Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden
Beispiele weiter beschrieben. Tabelle 1 zeigt die Viskosität unter
Scherung und die Fließgrenze
der exemplarisch dargestellten öligen Vehikel,
sowie öliger
Vergleichsvehikel, die kein hydrophiles Polymer umfassen.
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Die
rheologische Charakterisierung wurde unter Verwendung eines geregelten
Spannungsinstruments Carri-Med CSL 500, ausgestattet mit einem Kegel-
und Plattensystem (6 cm Durchmesser und 2° Winkel), durchgeführt. Die
Viskosität
wurde bei einer Scherrate von 100 s–1 und
einer Temperatur von 25°C
an der „Abwärtskurve" der Hysteresefließkurve bestimmt.
Auf der anderen Seite wurde die „Aufwärtskurve" zur Extrapolation der Fließgrenze
gemäß dem Casson-Modell
(„Das
Rheologie Handbuch für
Anwender von Rotations- und Oszillations-Rheometern”, T. Mezger,
Vincentz, 2000, S. 54) verwendet.
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Herstellung der Zusammensetzung
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Beispiel 1
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2,0
g Aerosil® 200
wurden genau abgewogen und mit einem Mixer (Typ Bamix® (Schweiz),
Stufe 2 über 30
Sekunden) in 96,0 g Miglyol 812 (Triglycerid mittlerer Kettenlänge) dispergiert.
2,0 g fluides Polyethylenglycol 400 wurden zugegeben und mit der
obigen Suspension (Bamix®, Stufe 2 über 45 Sekunden)
gemischt. Das so erhaltene thixotrope Vehikel wurde letztendlich
unter Vakuum gesetzt, um eingeschlossene Luft zu entfernen.
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Beispiel 2
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Das
Verfahren aus Beispiel 1 wurde mit der folgenden Zusammensetzung
wiederholt:
1,5 g Aerosil® 200
2,0 g Polyethylenglycol
300
96,5 g Miglyol 812 (Triglycerid mittlerer Kettenlänge)
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Beispiel 3
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Das
Verfahren aus Beispiel 1 wurde mit der folgenden Zusammensetzung
wiederholt:
2,0 g Aerosil® 200
2,5 g Polyethylenglycol
300
95,5 g Miglyol 812 (Triglycerid mittlerer Kettenlänge)
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Beispiel 4
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Das
Verfahren aus Beispiel 1 wurde mit der folgenden Zusammensetzung
wiederholt:
1,5 g Aerosil® 200
2,0 g Polyethylenglycol
300
96,5 g Erdnußöl
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Beispiel 5
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Das
Verfahren aus Beispiel 1 wurde mit der folgenden Zusammensetzung
wiederholt:
5,0 g 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid
1,5
g Aerosil® 200
1,0
g Polyethylenglycol 300
92,5 g Miglyol 812 (Triglycerid mittlerer
Kettenlänge)
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Beispiel 6
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Das
Verfahren aus Beispiel 1 wurde mit der folgenden Zusammensetzung
wiederholt:
5,0 g 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid
1,5
g Aerosil® 200
2,0
g Polyethylenglycol 300
91,5 g Miglyol 812 (Triglycerid mittlerer
Kettenlänge)
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Beispiel 7
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Das
Verfahren aus Beispiel 1 wurde mit der folgenden Zusammensetzung
wiederholt:
5,0 g 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid
1,5
g Aerosil® 200
3,0
g Polyethylenglycol 300
90,5 g Miglyol 812 (Triglycerid mittlerer
Kettenlänge)
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Beispiel C1 (Vergleich)
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Das
Verfahren aus Beispiel 1 wurde mit der folgenden Zusammensetzung
wiederholt:
2,0 g Aerosil® 200
98,0 g Miglyol
812 (Triglycerid mittlerer Kettenlänge)
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Beispiel C2 (Vergleich)
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Das
Verfahren aus Beispiel 1 wurde mit der folgenden Zusammensetzung
wiederholt:
5,0 g Aerosil® 200
95,0 g Miglyol
812 (Triglycerid mittlerer Kettenlänge)
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Beispiel C3 (Vergleich)
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Das
Verfahren aus Beispiel 1 wurde mit der folgenden Zusammensetzung
wiederholt:
6,0 g Aerosil® 200
94,0 g Miglyol
812 (Triglycerid mittlerer Kettenlänge)
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Beispiel C4 (Vergleich)
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Das
Verfahren aus Beispiel 1 wurde mit der folgenden Zusammensetzung
wiederholt:
5,0 g 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid
1,5
g Aerosil
® 200
93,5
g Miglyol 812 (Triglycerid mittlerer Kettenlänge) Tabelle 1 Rheologische Charakterisierung
| Bsp. | Menge
an Aerosil® 200
(Gew.-%) | Menge
an Polyethylenglycol (Gew.-%) | Viskosität (100 s–1/25°C) (mPa·s) | Fließgrenze
(Pa) |
| 1 | 2,0 | 2,0 | 55 | 8,30 |
| 2 | 1,5 | 2,0 | 137 | 7,13 |
| 3 | 2,0 | 2,5 | 207 | 17,08 |
| 4 | 1,5 | 2,0 | 249 | 7,23 |
| 5 | 1,5 | 1,0 | 205 | 5,01 |
| 6 | 1,5 | 2,0 | 149 | 4,67 |
| 7 | 1,5 | 3,0 | 135 | 4,68 |
| C1 | 2,0 | - | 56 | 0,14 |
| C2 | 5,0 | - | 201 | 4,00 |
| C3 | 6,0 | - | 349 | 9,07 |
| C4 | 1,5 | - | 59 | 0,11 |
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Wie
aus Tabelle 1 ersichtlich, ermöglicht
die Zugabe eines hydrophilen Polymers (Polyethylenglycol) die Verringerung
der Menge an kolloidem Siliciumdioxid, die notwendig ist, dem öligen Vehikel
eine ausreichend hohe Fließgrenze
(mindestens 4 Pa) zu übertragen,
indem die Viskosität
unter Scherung unter 300 mPa·s
gehalten wird. Ohne die Zugabe des hydrophilen Polymers können Fließgrenzen über 4 nur
bei Aerosil®-Konzentrationen
von 5 Gew.-% oder mehr erhalten werden.
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Vergleicht
man Beispiel 2 und Beispiel C2, so ist zu erkennen, daß die Zugabe
von 2 Gew.-% Polyethylenglycol die Verringerung der Menge an Aerosil® um
einen Faktor von 3,33 (Gewicht/Gewicht) und trotzdem eine fast doppelt
so hohe Fließgrenze
(7,13 gegenüber
4 Pa) und eine niedrigere Viskosität unter Scherung (137 gegenüber 201
mPa·s)
ermöglicht.
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Andere
Vergleiche aus Tabelle 1 zwischen den Vehikeln gemäß der vorliegenden
Erfindung und den herkömmlichen
(z. B. Bsp. 1 und Bsp. C1) demonstrieren, daß bei einer Aerosil®-Konzentration von
2% die Zugabe eines hydrophilen Polymers eine starke Erhöhung der
Fließgrenze
(0,14 gegenüber
8,30 Pa) ermöglicht.