WO2005023249A1 - Neue oral zu applizierende darreichungsform für 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen salze - Google Patents

Neue oral zu applizierende darreichungsform für 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen salze Download PDF

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amino
imino
carbonyl
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PCT/EP2004/009619
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Guido B. E. RADTKE
Ulrich Busch
Achim Sauer
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • the invention relates to an oral administration form for the active ingredient 3 - [(2 - ⁇ [4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenylamino] -methyl ⁇ -1-methyl-1 H -benzimidazole-5-carbonyl) -pyridine -2-yl-amino] -propionic acid ethyl ester and its pharmacologically acceptable salts.
  • This active ingredient with the chemical formula
  • the object of the invention is to provide an improved formulation for oral use for the compound of the formula I and its pharmacologically tolerable salts (hereinafter also referred to as “active ingredient”).
  • anhydrous formulation which contains the active ingredient 3 - [(2 - ⁇ [4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenylamino] -methyl ⁇ - 1 -methyl- I fy-benzimidazole- ⁇ -carbony - pyridine ⁇ -yl-aminol-propionic acid ethyl ester or one of its pharmaceutically acceptable salts in dispersed form in a lipophilic, pharmaceutically acceptable carrier system, leads to oral dosage forms which have significantly better properties.
  • the carrier system can be either solid, semi-solid or liquid his.
  • the dosage form according to the invention comprises 5 to 40% by weight of the active ingredient, 55 to 95% by weight of a pharmaceutically acceptable, lipophilic carrier system and optionally 0 to 5% by weight of one or more stabilizers, the total amount of the ingredients being 100 Add% by weight.
  • a dosage form with stabilizer is preferred.
  • a preferred dosage form according to the invention comprises 8 to 40% by weight of the active ingredient, 60 to 92% by weight of a pharmaceutically acceptable, lipophilic carrier system and optionally 1 to 4% by weight of one or more stabilizers, the amounts of the ingredients increasing add a total of 100% by weight.
  • a particularly preferred dosage form according to the invention comprises 16 to 36% by weight of the active ingredient, 61 to 81% by weight of a pharmaceutically acceptable, lipophilic carrier system and, if appropriate, 2 to 3% by weight of one or more stabilizers, the amounts of the ingredients totaling Add 100% by weight.
  • the finished formulation can be filled into hard or soft capsules, for example made of gelatin, hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), polulan, starch, modified starch, algae or other material that can be degraded in the gastrointestinal tract.
  • HPMC hydroxypropylmethyl cellulose
  • the active ingredient is 3 - [(2 - ⁇ [4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenylamino] - methyl ⁇ -1-methyl-1 H -benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] - to understand ethyl propionate or one of its pharmaceutically acceptable salts; pharmaceutically acceptable salts of 3 - [(2 - ⁇ [4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenylamino] -methyl ⁇ -1-methyl-1 r ⁇ ' -benzimidazole-5-carbonyl) -pyridine-2 are preferred -yl-amino] -propionic acid ethyl ester used.
  • Particularly preferred is 3 - [(2 - ⁇ [4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenylamino] -methyl ⁇ -1 - methyl-1 H-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl- amino] propionic acid ethyl ester - methanesulfonate.
  • the active ingredient can be ground before use.
  • the pharmaceutically acceptable lipophilic carrier systems for the purposes of this invention include a) microemulsion concentrates such as, for example, macrogol glycerol laurates according to Ph. Eur. NT 2001 and b) low-melting lipophilic systems comprising: i) 20 to 90% by weight (based on the finished formulation) lipophilic component and ii) 0 to 90% by weight (based on the finished formulation) of a surface-active compound.
  • microemulsion concentrates such as, for example, macrogol glycerol laurates according to Ph. Eur. NT 2001
  • low-melting lipophilic systems comprising: i) 20 to 90% by weight (based on the finished formulation) lipophilic component and ii) 0 to 90% by weight (based on the finished formulation) of a surface-active compound.
  • Microemulsion concentrates are preferably used.
  • a preferred carrier system according to b) comprises i) 40 to 70% by weight (based on the finished formulation) of a lipophilic component and ii) 5 to 30% by weight (based on the finished formulation) of a surface-active compound.
  • a preferred embodiment of the low-melting lipophilic systems according to b) relates to those systems which have been homogenized under high pressure.
  • the dosage form according to the invention is that the active substance is stabilized chemically and physically by it.
  • the dosage form is characterized by good bioavailability of the active ingredient.
  • a preferred micro-emulsion concentrate is Gelucire ®, Gelucire 44/14 ® is particularly preferred, that is Gelucire ® having a melting point of 44 ° C and an HLB value (hydrophilic / lipophilic balance value) 14 days.
  • Gelucire ® is understood to mean polyglycolized glycerides which are produced by alcoholysis of natural oils with polyoxyethylene glycols. These are mixtures of monoesters, diesters and / or diesters of glycerides of long-chain fatty acids with 8 to 18 carbon atoms and polyethylene glycol mono- and / or diesters of long-chain fatty acids. These preparations have a wide range of melting points between about 33 ° C and 64 ° C and a wide range of HLB values between about 1 and 14. For the present invention are of particular Gelucires-® having an HLB value 10-14 of interest.
  • a low-melting system is a system with a melting point below 50 ° C.
  • Suitable lipophilic components (i) are fats and oils such as hard fat (e.g. Witepsol W 45), neutral oil, olive oil, corn oil, peanut oil, wheat germ oil, castor oil. Neutral oil is preferred.
  • hard fat e.g. Witepsol W 45
  • neutral oil olive oil, corn oil, peanut oil, wheat germ oil, castor oil.
  • Neutral oil is preferred.
  • lipophilic or hydrophilic emulsifiers such as mono- and di-glycerides of fatty acids having 8 to 18 carbon atoms
  • Cremophore ® ethoxylates of fatty alcohol
  • Antioxidative auxiliaries such as e.g. Tocopherols, butyihydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), ascorbic or gallic acid esters, nordihydroguajaretic acid (NDGA) or other compounds such as e.g. Flavonoids are used.
  • Tocopherols, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT) are preferred according to the invention.
  • the use of stabilizers serves to increase the storage stability of the finished product. Tocopherol is usually used in a weight ratio of 1: 412 (tocopherol: active ingredient), BHT in a weight ratio of 1: 2306 (BHT: active ingredient).
  • pH stabilizers such as weak organic or inorganic bases (e.g. sodium bicarbonate) as well as water-binding additives, which also act as stabilizers (e.g. dried ß-cyclodextrin; ß-cyclodextrin with a water content of 4% is preferred) is advantageous.
  • compositions in particular by choosing the surface-active compound and by varying the particle size of the active ingredient, it is readily possible for the person skilled in the art to control the release profile of the dosage form according to the invention over a broad spectrum.
  • instant release instant-release formulations
  • pharmaceutical compositions with "modified release” properties can be produced.
  • the active ingredient dispersion can be prepared by the process described below:
  • the liquid (molten) carrier system is placed in a batch vessel at 50 to 70 ° C. and, if appropriate, stabilizers such as, for example, antioxidants and / or pH stabilizers and internal desiccants are dissolved or suspended therein.
  • stabilizers such as, for example, antioxidants and / or pH stabilizers and internal desiccants are dissolved or suspended therein.
  • the active ingredient is then incorporated with stirring and the dispersion homogenized.
  • the dispersion is then degassed and can then be filled into hard or soft capsules, for example.
  • an amount of dispersion corresponding to the dosage is filled on standard capsule filling machines, for example in hard capsules.
  • Suitable hard capsules are, for example, hard gelatin capsules or hard capsules made of hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC).
  • HPMC hydroxypropylmethyl cellulose
  • the active substance content of the pharmaceutical composition in the solidified melt is 5 to 40% by weight, preferably 8 to 36% by weight, based on the
  • the dosage in the case of oral administration is expediently 25 to 300 mg of the active substance base (per capsule), preferably 50 to 200 mg, in each case 1 to 2 times a day.
  • composition of the conventional tablet is Composition of the conventional tablet:
  • the variability of the plasma level curves is significantly lower after application of the compound of formula I as an orally administered acidic solution; malabsorption was not observed.
  • the acidic solution is unpleasant in taste and unstable, so it cannot be used for commercial purposes.
  • Composition of the acidic solution :.
  • the pharmaceutical composition according to Example 1 was tested for its bioavailability in comparison to the acidic solution.
  • the formulation prepared according to Example 1 with an active substance base content of 50 mg per capsule (corresponds to 57.66 mg of the mesylate of the compound of the formula I) was clinically tested on a total of 12 test persons with regard to their bioavailability.
  • the extent of absorption was determined via the quantitative determination of the urine excretion of the active metabolite of the formula II.
  • the relative bioavailability (based on the area under the plasma concentration-time curve) was 116% compared to the acidic solution (100% in each case) with pretreatment with pantoprazole and 131% without pretreatment with pantoprazole. This made it possible to improve the bioavailability of the formulation according to the invention compared to the acidic solution.
  • the clinical trial shows a further advantage of the dosage form according to the invention containing the compound of formula I, which consists in providing a sufficient pharmaceutical composition over a conventional pharmaceutical preparation.
  • Another advantageous property of the pharmaceutical composition according to the invention is its suitability for all patients, including those in whom the gastric pH is increased by normal physiological variability, by an illness or by comedication with medicaments which increase the gastric pH is.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine neue, oral zu applizierende Darreichungsform für den Wirkstoff 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen pharmakologisch verträglichen Salze.

Description

Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonyi- amino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5- carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-prop(onsäurΘ-ethylester und dessen Salze
Die Erfindung betrifft eine oral zu applizierende Darreichungsform für den Wirkstoff 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1 H- benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen pharmakologisch verträglichen Salze. Dieser Wirkstoff mit der chemischen Formel
Figure imgf000003_0001
ist bereits aus der WO 98/37075, in der Verbindungen mit einer Thrornbin-hemmen- den und die Thrombinzeit verlängernden Wirkung offenbart werden, unter dem Namen 1-Methyl-2-[Λ/-[4-(Λ/-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino-methyl]-benz- imidazol-5-yl-carbonsäure-/V-(2-pyridyl)-Λ/-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid bekannt. Bei der Verbindung der Formel I handelt es sich um ein Doppel-Prodrug der Verbindung
Figure imgf000003_0002
d.h. die Verbindung der Formel l wird erst im Körper in die eigentlich wirksame Verbindung, nämlich die Verbindung der Formel II, umgewandelt. Hauptindikationsgebiet der Verbindung der chemischen Forme! I ist die postoperative Prophylaxe von tiefen Venenthrombosen. Aufgabe der Erfindung ist es, eine verbesserte Formulierung zur oralen Anwendung für die Verbindung der Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze (im folgenden auch als „Wirkstoff' bezeichnet) bereitzustellen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass eine wasserfreie Formulierung, die den Wirkstoff 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}- 1 -methyl- I fy-benzimidazol-δ-carbony -pyridin^-yl-aminol-propionsäure-ethylester oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze in disperser Form in einem lipophilen, pharmazeutisch akzeptablen Trägersystemen enthält, zu oralen Darreichungsformen führt, die deutlich bessere Eigenschaften aufweisen. Dabei kann das Trägersystem sowohl fest, halbfest als auch flüssig sein.
Die erfindungsgemäße Darreichungsform umfasst 5 bis 40 Gew.-% des Wirkstoffs, 55 bis 95 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen, lipophilen Trägersystems und gegebenenfalls 0 bis 5 Gew.-% eines oder mehrerer Stabilisatoren, wobei sich die Mengen der Inhaltsstoffe zu insgesamt 100 Gew.-% ergänzen.
Bevorzugt ist eine Darreichungsform mit Stabilisator.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Darreichungsform umfasst 8 bis 40 Gew-% des Wirkstoffs, 60 bis 92 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen, lipophilen Träger- Systems und gegebenenfalls 1 bis 4 Gew.-% eines oder mehrerer Stabilisatoren, wobei sich die Mengen der Inhaltsstoffe zu insgesamt 100 Gew.-% ergänzen.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Darreichungsform umfasst 16 bis 36 Gew-% des Wirkstoffs, 61 bis 81 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen, lipophilen Trägersystems und gegebenenfalls 2 bis 3 Gew.-% eines oder mehrerer Stabilisatoren, wobei sich die Mengen der Inhaltsstoffe zu insgesamt 100 Gew.-% ergänzen. Die fertige Formulierung kann in Hart- oder Weichkapseln beispielsweise aus Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Polulan, Stärke, modifizierte Stärke, Algen oder sonstigem im Gastrointestinal-Trakt abbaubarem Material abgefüllt werden.
Unter Wirkstoff ist 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]- methyl}-1-methyl-1 H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure- ethylester oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze zu verstehen; bevorzugt werden pharmazeutisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxy- carbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1 rτ'-benzimidazol-5- carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester verwendet. Besonders bevor- , zugt ist 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1 - methyl-1 H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester - Methansulfonat. Der Wirkstoff kann vor der Verwendung vermählen werden. Ganz besonders bevorzugt ist 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-1 amino]-methyi}-1-methyl-1 H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propion- säure-ethylester - Methansulfonat in vermahiener Form.
Zu den pharmazeutisch akzeptable, lipophile Trägersysteme im Sinne dieser Erfindung gehören a) Mikroemulsionskonzentrate wie beispielsweise Macrogolglycerollaurate nach Ph. Eur. NT 2001 und b) niedrigschmelzende lipophile Systeme umfassend: i) 20 bis 90 Gew.-% (bezogen auf die fertige Formulierung) einer lipophilen Komponente und ii) 0 bis 90 Gew.-% (bezogen auf die fertige Formulierung) einer grenzflächenaktiven Verbindung.
Bevorzugterweise finden Mikroemulsionskonzentrate Verwendung.
Ein bevorzugtes Trägersystem gemäß b) umfasst i) 40 bis 70 Gew.-% (bezogen auf die fertige Formulierung) einer lipophilen Komponente und ii) 5 bis 30 Gew.-% (bezogen auf die fertige Formulierung) einer grenzflächenaktiven Verbindung.
Eine bevorzugte Ausführungsform der niedrigschmelzenden lipophilen Systeme gemäß b) betrifft solche Systeme, die hochdruckhomogenisiert wurden.
Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Darreichungsform ist es, dass der Wirkstoff durch sie chemisch und physikalisch stabilisiert wird. Außerdem zeichnet sich die Darreichungsform durch eine gute Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs aus.
Ein bevorzugtes Mikroemulsionskonzentrat ist Gelucire®, besonders bevorzugt ist Gelucire 44/14®, d.h. Gelucire® mit einem Schmelzpunkt von 44 °C und einem HLB- Wert (hydrophilic/lipophilic balance value) von 14.
Unter Gelucire® versteht man polyglycolisierte Glyceride, die durch Alkoholyse von natürlichen Ölen mit Polyoxyehtylenglycolen hergestellt werden. Es handelt sich um Mischungen aus Monoestern, Diestern und/oder Tiestem von Glyceriden von lang- kettigen Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen und Polyethylenglycol Mono- und/oder Diester von langkettigen Fettsäuren. Diese Zubereitungen weisen eine breite Spannbreite von Schmelzpunkten zwischen etwa 33 °C und 64 °C und eine breite Spannbreite von HLB-Werten zwischen etwa 1 und 14 auf. Für die vorliegende Erfindung sind von-allem Gelucires® mit einem HLB-Wert 10-14 von Interesse.
Unter niedrigschmelzendem System ist ein System mit einem Schmelzpunkt von unter 50 °C zu verstehen.
Als lipophile Komponente (i) kommen Fette und Öle wie beispielsweise Hartfett (z.B. Witepsol W 45), Neutralöl, Olivenöl, Maiskeimöl, Erdnußöl, Weizenkeimöl, Ricinusöl in Frage. Bevorzugt ist Neutralöl.
Als grenzflächenaktive Verbindung (ii) können beispielsweise lipophile oder hydrophile Emulgatoren wie etwa Mono- und Di-glyceride von Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen und Polysorbate (z.B. Polysorbat 80 = Polyoxyethylen(20)~ sorbitanmonooleat), Cremophore® (Ethoxylate von Fettalkoholen bzw. hydriertem Ricinusöl, z.B. RH 40 (= Macrogolglycerolhydroxystearat)) oder Tagate (Polyoxy- ethylen-Glycerin-Monofettsäureester, z.B. Tagat S2 = Polyoxyethylen(20)-Glycerol- Stearat) verwendet werden.
Als Stabilisatoren können antioxidative Hilfsstoffe, wie z.B. Tocopherole, Buty- Ihydroxyanisol (BHA), Butylhydroxytoluol (BHT), Ascorbinsäure- oder Gallussäureester, Nordihydroguajaretsäure (NDGA) oder andere Verbindungen wie z.B. Flavonoide eingesetzt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Tocopherole, Butylhydroxyanisol (BHA), Butylhydroxytoluol (BHT). Die Verwendung von Stabilisa- tors dient zur Erhöhung der Lagerstabilität des Fertigproduktes. Tocopherol wird üblicherweise in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 412 (Tocopherol : Wirkstoff), BHT im Gewichtsverhältnis von 1 : 2306 (BHT : Wirkstoff) eingesetzt.
Darüberhinaus ist der Einsatz von pH-Wert-Stabilisatoren wie z.B. schwache orga- nische oder anorganische Basen (z.B. Natriumhydrogencarbonat) sowie von Wasser-bindenden Hilfsstoffen, die ebenfalls als Stabilisator fungieren, (z.B. getrocknetes ß-Cyclodextrin; bevorzugt ist ß-Cyclodextrin mit einem Wassergehalt von 4 %) vorteilhaft.
Durch geeignete Wahl der Zusammensetzung, insbesondere durch Wahl der grenzflächenaktiven Verbindung und durch Variation der Partikelgröße des Wirkstoffs, ist es dem Fachmann ohne weiteres möglich, das Freisetzungsprofil der er-findungs- gemäßen Darreichungsform über ein breites Spektrum zu steuern. So können je nach den gewünschten Produkteigenschaften sowohl sofort freisetzende Formu- lierungen („instant release") als auch Arzneimittelzusammensetzungen mit „modified release"-Eigenschaften hergestellt werden.
Die Wirkstoffdispersion kann nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
Das flüssige (geschmolzene) Trägersystem wird bei 50 bis 70°C in einem Ansatzgefäß vorgelegt und gegebenenfalls Stabilisatoren wie z.B. Antioxidantien und/oder pH-Wert-Stabilisatoren sowie internen Trockenmitteln darin gelöst oder suspendiert. Anschließend wird der Wirkstoff unter Rühren eingearbeitet und die Dispersion homogenisiert. Dann wird die Dispersion entgast und kann anschließend beispiels- weise in Hart- oder Weichkapseln abgefüllt werden. Dazu wird eine der Dosierung entsprechende Menge an Dispersion auf Standard-Kapselfüllmaschinen z.B. in Hartkapseln gefüllt. Als geeignete Hartkapseln kommen beispielsweise Hartgelatine- kapseln oder Hartkapseln aus Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) in Frage. Der Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt in der erstarrten Schmelze 5 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 8 bis 36 Gew.-%, bezogen auf das Methansulfonat der Verbindung der Formel I.
Soweit nicht anders vermerkt, handelt es sich bei den Prozentangaben stets um Gewichtsprozente. Sämtliche Angaben über den Wirkstoffgehalt beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, auf die Methansulfonat der Formel 1.
Die Dosierung beträgt bei oraler Gabe zweckmäßigerweise 25 bis 300 mg der Wirk- stoffbase (pro Kapsel), vorzugsweise 50 bis 200 mg, jeweils 1 bis 2 mal täglich.
Klinische Prüfungen
Bei den ersten Probanden-Versuchen mit konventionellen Tabletten enthaltend die Verbindung der Formel I war festgestellt worden, daß hochvariable Plasmaspiegel bis hin zu vereinzelten Malabsorptionen auftraten.
Zusammensetzung der konventionellen Tablette:
Figure imgf000008_0001
Die Variabilität der Plasmaspiegelverläufe ist nach Applikation der Verbindung der Formel I als oral applizierte saure Lösung deutlich niedriger; eine Malabsorption wurde hierbei nicht beobachtet. Allerdings ist die saure Lösung unangenehm im Geschmack und instabil, so dass sie nicht für kommerzielle Zwecke verwendet werden kann.
Zusammensetzung der sauren Lösung: .
Figure imgf000009_0001
Untersuchungen haben gezeigt, dass die Verbindung der Formel I in Wasser bei niedrigen pH-Werten verhältnismäßig gut löslich ist, während sie bei pH-Werten über 5 gemäß der Definition des europäischen Arzneibuches praktisch unlöslich ist. Daher wurde den Probanden in einem Behandlungsast der klinischen Prüfungen Panto- prazol verabreicht, welches dazu dient, einen erhöhten Magen-pH hervorzurufen.
Beispielsweise wurde die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 auf ihre Bioverfügbarkeit im Vergleich zur sauren Lösung hin getestet.
Dazu wurde die gemäß Beispiel 1 hergestellte Formulierung mit einem Gehalt an Wirkstoffbase von 50 mg pro Kapsel (entspricht 57,66 mg des Mesylats der Verbindung der Formel I) an insgesamt 12 Probanden im Hinblick auf ihre Bioverfügbarkeit klinisch geprüft. In einem Behandlungsast erhielten die Probanden die Zusammensetzung nüchtern per os (= orale Gabe) ohne eine Vorbehandlung. In einem weiteren Behandlungsast wurden die gleichen Probanden vor per os - Applikation der Zusammensetzung zur Erhöhung des Magen-pH mit 40 mg Pantoprazol b.i.d. (= zwei mal täglich) per os vorbehandelt; die Behandlung mit Pantoprazol wurde während der Verabreichung der erfindungsgemäßen Formulierung fortgeführt. Die Behandlung dauerte in jedem Fall 3 Tage.
Das Ausmaß der Absorption wurde über die quantitative Bestimmung der Urinaus- Scheidung des wirksamen Metaboliten der Formel II ermittelt.
Die relative Bioverfügbarkeit (basierend auf der Fläche unter der Plasmakonzen- trations-Zeit Kurve) betrug im Vergleich zur sauren Lösung (jeweils 100 %) mit Vorbehandlung mit Pantoprazol 116 % und ohne Vorbehandlung mit Pantoprazol 131 %. Damit konnte die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Formulierung gegenüber der sauren Lösung noch verbessert werden.
Die klinischen Prüfung zeigen einen weiteren Vorteil der erfindungsgemäßen Darreichungsform enthaltend die Verbindung der Formel I, der darin besteht, eine aus- reichende, gegenüber einer konventioneilen pharmazeutischen Zubereitung ver-.. . besserte sowie vom Magen-pH weitgehend unabhängige Bioverfügbarkeit des . Wirkstoffs zu gewährleisten, Schwankungen der Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs zu vermindern und Malabsorptionen zu verhindern. Eine weitere vorteilhafte Eigenschaft der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung ist ihre Eignung für alle Patienten, also auch für solche Personen, bei denen der Magen-pH durch normale physiologische Variabilität, durch eine Krankheit oder durch eine Komedikation mit Arzneimitteln, die den Magen-pH erhöhen, erhöht ist.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
Figure imgf000011_0001
Beispiel 2
Figure imgf000011_0002
Beispiel 3
Figure imgf000011_0003
Beispiel 4
Figure imgf000011_0004
Beispiel 5
Figure imgf000012_0002
Beispiel 6
Figure imgf000012_0003
Beispiel 7
Herstellung von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]- methyl}-1-methyl-1 -/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure- ethylester - Methansulfonat
Figure imgf000012_0001
Zu einer Lösung von 3139 mg (5.0 mMol) 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino- methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1 H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl- aminoj-propionsäure-ethylester - Base (wie in der WO 98/37075 beschrieben hergestellt), in 250 ml Essigsäureethylester wurde eine Lösung von 5.0 mMol Methansulfonsäure in 25 ml Essigsäureethylester unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben. Nach wenigen Minuten begann das Produkt auszukristalli- sieren. Es wurde noch eine Stunde lang bei Raumtemperatur und eine weitere unter Eiskühlung gerührt, dann der Niederschlag abgesaugt, mit ca. 50 ml Essigester und 50 ml Diethylether gewaschen und bei 50°C im Umluft-Trockenschrank getrocknet. Ausbeute: 94% der Theorie Schmelzpunkt: 178 - 179°C C34H41N7O5 x CH4SO3 (723.86)
Elementar-Analyse:ber.: C 58.07% H 6.27% N 13.55% S 4.43% gef:: 58.11% 6.30% 13.50% 4.48%

Claims

Patentansprüche:
1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Applikation umfassend min- destens a) 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1 H-benzimidazöl-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze und b) ein lipophiles, pharmazeutisch akzeptables, flüssiges, festes oder halbfestes Trägersystem.
2. Pharmazeutisch Zusammensetzung umfassend 5 bis 40 Gew.-% 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl- amino]-methyl}-1-methyI-1 H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]- propionsäure-ethylester oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze, 55 bis 95 Gew.-% eines pharmazeutisch akzeptablen, lipophilen Trägersystems und gegebenenfalls 0 bis 5 Gew.-% eines oder mehrerer Stabilisatoren, wobei sich die Mengen der Inhaltsstoffe zu insgesamt 100 Gew.-% ergänzen.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, in denen das pharmazeutisch geeignete, lipophile Trägersystem ein Mikroemulsionskonzentrat ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3; dadurch gekennzeichnet, dass das Mikroemulsionskonzentrat ein Macrogolglycerollaurat nach Ph. Eur. NT
2001 ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das lipophile Trägersystem ein niedrigschmelzendes, lipophiles System umfassend eine lipophile Komponente ist, welches gegebenenfalls einen oder mehrere grenzflächenaktive Verbindungen enthält.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Macrogolglycerollaurat Gelucire ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der der Gehalt an 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonyiamino-imino-methyi)-phenylamino]-methyl}- 1-methyl-1 H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salzen in der pharmazeutischen Zusammensetzung 8 bis 40 % 3-[(2- {[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1 -methyl-1 H- benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester - Methansulfonat beträgt.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung in Hartkapseln abgefüllt wird.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Hartkapseln Hartgelatinekapseln oder Hartkapseln aus Hydroxypropylmethylcellulose sind.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei der 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}- 1 -methyl- 1Λ- benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester Mesylat als Wirkstoff verwendet wird.
11. Verfahren zur Herstellung einer oral zu applizierenden pharmazeutischen Zusammensetzung umfassend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1 -methyl- 1/Y-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]- propionsäure-ethylester oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze und ein pharmazeutisch akzeptables, flüssiges, festes, oder halbfestes lipophiles Trägersystem, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffs bis zur Erreichung einer homogenen Dispersion in das flüssige Trägersystem eingearbeitet wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß vor Einarbeitung des Wirkstoffs Stabilisatoren in der flüssigen Trägersystem-Schmelze gelöst oder suspendiert werden.
13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Stabilisatoren um Antioxidantion und / oder pH-Wert-Stabilisatoren handelt.
14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die homogene Dispersion vor der Abfüllung entgast wird.
15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die homogene Disperion in Hartkapseln abgefüllt wird.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009543842A (ja) * 2006-07-17 2009-12-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 心臓血管分野における直接トロンビン阻害薬のための新規適応
WO2011110478A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ratiopharm Gmbh Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition
WO2012001156A2 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical oral dosage forms comprising dabigatran etexilate and its pharmaceutically acceptable salts
WO2012044595A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Ratiopharm Gmbh Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof
US8853245B2 (en) 2011-07-25 2014-10-07 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg Orally bioavailable dabigatran prodrugs for the treatment of diseases

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998037075A1 (de) * 1997-02-18 1998-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US6200968B1 (en) * 1998-08-06 2001-03-13 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
WO2002045696A1 (en) * 2000-12-07 2002-06-13 The Queen's University Of Belfast Drug delivery system
WO2003007984A1 (de) * 2001-07-16 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von thrombin-inhibitoren zur behandlung von arthritis
WO2003074056A1 (de) * 2002-03-07 2003-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Oral zu applizierende darreichungsform für 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen salze

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998037075A1 (de) * 1997-02-18 1998-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US6200968B1 (en) * 1998-08-06 2001-03-13 Cephalon, Inc. Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles
WO2002045696A1 (en) * 2000-12-07 2002-06-13 The Queen's University Of Belfast Drug delivery system
WO2003007984A1 (de) * 2001-07-16 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von thrombin-inhibitoren zur behandlung von arthritis
WO2003074056A1 (de) * 2002-03-07 2003-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Oral zu applizierende darreichungsform für 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen salze

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009543842A (ja) * 2006-07-17 2009-12-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 心臓血管分野における直接トロンビン阻害薬のための新規適応
WO2011110478A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ratiopharm Gmbh Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition
WO2012001156A2 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical oral dosage forms comprising dabigatran etexilate and its pharmaceutically acceptable salts
WO2012044595A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Ratiopharm Gmbh Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof
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