JPH03176419A - チキソトロピー性付与坐剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は医薬分野において油脂性基剤を用いた重刑にチ
キソトロピー性を付与することを特徴とする新規な重刑
に関する。

〈従来の技術〉 医薬品外用剤には軟こう剤、眼軟こう剤、パップ剤、硬
こう剤、ローション剤および重刑等があるが、その原料
として薬効成分を基剤に均一に分散させ、しかも安定性
よく保存するために薬物との相互作用がなく、またそれ
自体も安全性の高い基剤が要求されている。

例えば重刑においては薬効成分を分散させるための基剤
として、カカオ脂、ウイデプゾールおよびミグリオール
（商品名）に代表される飽和脂肪酸グリセライド、ラウ
リン脂等の油脂性基剤またマクロゴール、グリセロゼラ
チン等の水溶性基剤さらに油脂性基剤に乳化剤を加えた
乳剤性基剤が用いられている。しかし、どのタイプの基
剤も十分に満足できる性質を有しているわけではない。

水溶性基剤を用いる場合、配合する薬物との相互作用に
より難溶性となったり、吸水性が強いので投与部位を刺
激したり、連続投与による便意の減少等の問題点がある
。

乳化性基剤も水の存在により分解が促進される薬物には
使用できない。

水を用いないでよいこと、全身作用が期待できることな
どから最も繁用される油脂性基剤は、体温により融解し
て分散していた薬物を放出せしめるものである。よって
油脂性基剤をもちいた重刑は体温以下で融解するように
厳密に調製する必要があり、その特性より夏期の温度上
昇に弱く冷所保存・流通しなければならない問題点があ
る。

その保存安定性を高める工夫が種々なされているが、起
寒剤をいれるなど保存容器を工夫したもの（特開昭５２
−８７２１６）や糖脂肪酸エステルを加えて乳化させ、
ゲル状にするもの（特開昭　５６−７９６２６）、油脂
、界面活性剤、粘土鉱物を攪拌し硬い乳化性ゲルを作る
もの（特許１２７３２７０）油脂性基剤自体を新規に開
発して室温での硬度を高めたもの（特開昭６ｌ−１７５
１１）、等組成物そのものの粘度、硬度を高める工夫を
したものがあるがその数は少ない。

〈発明が解決しようとする問題点〉 従来、油脂性基剤を用いた重刑は夏期の気温上昇によっ
て保存容器内で基剤が融解し、薬効成分の沈降による含
量の不均一化や薬効成分の析出等医薬品として好ましか
らざる変質をきたす恐れがあるので冷所保存、流通を余
儀なくされてきた。

また、糖脂肪酸等の界面活性剤を多量に使用すると局所
刺激性等の問題を発生させる可能性がある。

〈問題点を解決するための手段および作用〉本発明は油
脂性基剤に油脂性基剤に溶解しない粉末およびポリオー
ルを含有せしめることによってチキソトロピー性を付与
し、油脂性基剤の融点以上の温度環境下でも流動しない
ことを特徴とするものである。

すなわち、本発明は、医薬的に許容される油脂性基剤２
０〜８０重量％、薬効成分１〜７０重量％、少なくとも
２つの水酸基を含む医薬的に許容されるポリオール０．
５〜２０重量％および医薬的に許容される油脂性基剤に
溶解しない粉末５〜８０重量％を含有した、チキソトロ
ピー性をもつことを特徴とする重刑に関する。

本発明によればそのチキソトロピー性によって、夏期の
保存、流通中に想定される油脂性基剤の融点例えば４０
’Ｃ以上の温度環境下においても重刑は軟化はするが流
動せず、薬物の沈降等の現象は見られず保存、流通上の
利便性が大きく高まると共に、冷蔵保存の必要性がなく
なるので食品と間違う危険性もなくなるものと期待され
る。

本発明では、医薬的に許容された安全性の高い成分を添
加するだけで油脂性基剤を用いた重刑にチキソトロピー
性を与えてその温度安定性を高めているので、必ずしも
界面活性剤を使用する必要はなく、局所刺激性等の問題
が発生する恐れはない。

本発明で用いる少なくとも２つの水酸基をふくむ医薬的
に許容されるポリオールとは、具体的にはグリセリン、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび
Ｉ！類または糖アルコール等の水溶性多価アルコールが
挙げられるが中でも液状もしくは液状となるポリオール
が好ましく、さらに好ましくはグリセリンである。配合
量は、重刑全重量に対して０．５〜２０重量％、好まし
くは２〜５重量％である。

本発明で用いる油脂性基剤は、医薬的に許容される各種
植物、動物、鉱物、および合成のオイルであり、例えば
カカオ脂、ウイテプゾール、ミグリオール（商品名）、
ＭＣＴに代表される飽和脂肪酸グリセライド、ラウリン
脂、オリーブ油、スクワラン、流動パラフィン等が挙げ
られ、特に融点は規定されない、配合量は、重刑全重量
に対して２０〜８０重量％、好ましくは４０〜６０重量
％である。

また、本発明で用いる医薬的に許容される油脂性基剤に
溶解しない粉末は、油脂性基剤に溶解しないものであれ
ばよく、具体的にはグリシンに代表されるアミノ酸およ
びその塩、軽質無水ケイ酸、ベントナイト、酸化チタン
に代表される鉱物質、乳糖に代表される糖類、クエン酸
等の有機酸およびその塩、デキストリン、α化でんぷん
等のでんぷん部分分解物、微結晶セルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロー゛スや繊維素グリコール酸に代表さ
れるセルロース誘導体、ゼラチン、アルブミン等のたん
白質およびその部分分解物、アデニン、イノシン等の核
酸塩基、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム等の無機塩
類等のいずれか、またはこれらの２種類以上の混合物を
挙げることができる。

またこれらの形状は特に規定されないが、油脂性基剤に
たやすく分散し、好ましくはすくなくともその重量の２
％以上が５０メツシユパス以下さらに好ましくは１００
メツシユパス以下の粒度であり、さらに水溶性であるこ
とが望ましい。また、配合比率に関しては油脂性基剤に
溶解しない粉末の重量の合計が全体の５〜７５重量％、
好ましくは５〜５０重量％である。

なお、薬効成分が油脂性基剤に溶解しない場合、薬効成
分は油脂性基剤に溶解しない粉末としても作用する。従
って、か＼る場合は、油脂性基剤に溶解しない粉末の量
として、薬効成分をも加えた値となる。具体的には薬効
成分の含有率の大きい場合は、油脂性基剤に溶解しない
粉末として薬効成分のみでもよいが、薬効成分含有率の
低い場合は油脂性基剤に溶解しない粉末の重量が全体の
５〜７５重量％になるように前記粉末を補う必要がある
。

本発明でいうチキソトロピー性とは油脂性基剤の融点以
上の環境にあっても軟化はするが流動しないことを意味
し、コーンプレート型粘度計（例えば日立シェアレオメ
ータ−ＩＧＫ−１２０型など）を用いてすり速度を０〜
１１００ｓｅｃ−’の範囲で上昇および下降させ、ずり
速度とすり応力の間のヒステリシスカーブで示される面
積を求めることでその大きさを評価できる。この面積が
１０ｃｆｆ１以上あることが好ましく、更に好ましくは
１２ｃ漬以上である。

次に本発明のチキソトロピー性付与重刑の製法について
説明する。本発明のチキソトロピー性付与重刑は、油脂
性基剤が融解する温度下において油脂性基剤、薬効成分
、油脂性基剤に溶解しない粉末およびポリオールを均一
に混合、攪拌し容器に入れ必要ならば冷却固化させるこ
とによって得られる。

混合方法としては別に制限されず、例えば下記の４つの
方法のいずれも使用することができる。

（１法）油脂性基剤、薬効成分および油脂性基剤に溶解
しない粉末を均一に混合した後、これとポリオールをさ
らに均一に混合する方法。

（２法）油脂性基剤とポリオールを均一に混合した後、
これと薬効成分および油脂性基剤に溶解しない粉末をさ
らに均一に混合する方法。

（３法）薬効成分、油脂性基剤に溶解しない粉末とポリ
オールを均一に混合した後、これと油脂性基剤をさらに
均一に混合する方法。

（４法）油脂性基剤、薬効成分、油脂性基剤に溶解しな
い粉末およびポリオールを同時に均一に混合する方法。

上記混合時においてポリオールは液体として添加する。

即ちグリセリン、ポリエチレンゲルコール等のグリコー
ル類はその融点以上の温度で添加し、糖類および糖アル
コール類はできる限りの高濃度水溶液として添加する。

本発明の実施上、最も重要なことのひとつは、医薬用重
刑中に０．５〜２０重量％のポリオールを均一に分散さ
せることである。油脂性基剤、薬効成分、油脂性基剤に
熔解しない粉末およびポリオールの混合、攪拌に用いる
機器は通常の医薬品製造工程上用いる混合機、攪拌機、
混練機、造粒機、らいかい機等が使用でき、特に限定さ
れない。

また、油脂性基剤、薬効成分、油脂性基剤に溶解しない
粉末およびポリオールからなる医薬用重刑の水分含量は
１５％以下が好ましく、さらに好ましくは５％以下であ
る。この理由は水分含量の多い系ではチキソトロピー性
がよく発現されないからであり、混合後、チキソトロピ
ー性の発現あるいは薬効成分の力価低下防止のために乾
燥操作を加えることも有効である。

本発明の製造方法によって重刑にチキソトロピー性が付
与できる理由は、必ずしも明らかではないが以下のよう
に推察される。

即ち、油脂性基剤、油脂性基剤に溶解しない粉末および
ポリオールを均一に混合することによって油脂性基剤に
分散せしめた油脂性基剤に溶解しない粉末の表面どうし
にポリオールがあたかも凝集剤のような働きをし、その
結果としてゾル、ゲル転移の平衡を右にかたよらせるも
のと考えられる。したがって、油脂性基剤の融点以上の
環境下でも降伏値以上の剪断応力を加えない限り、また
水の存在によって凝集構造が破壊されない限り本発明に
よって得られた重刑は流動しない。

〈発明の効果〉 本発明によって得られた重刑は以下のような優れた特性
を有している。

（１）　　耐温度性に優れている。

油脂性基剤の融点以上の環境にあっても流動しないので
、従来技術を用いた油脂性基剤使用架剤が冷所保存、流
通を余儀なくされてきた欠点は解消され、室温夏期の保
存にも耐え、室温流通が可能となる。

（２）薬物の放出特性がよい。

体腔内の水の存在により容易にチキソトロピー性をうし
ない、すみやかに基剤より薬物を放出する。また、油脂
性基剤に溶解しないわ）末に、水親和性の高いものや水
で膨潤するものを用いれば、体腔内に挿入後、さらにす
みやかに重刑全体が流動し、単なる増結では得られない
速放性、速効性が期待できる。

（３）基剤の安全性が高い。

本発明によって得られる重刑は、全て医薬的に許容され
た安全性の高い成分のみでの構成が可能である。

（４）界面活性剤を必要としない。

乳化性ではなく、水を必要としない油脂性基剤であるの
で、水の存在により力価の低下が懸念される薬物にも適
している。また、界面活性剤の使用を必要としないので
、従来の油脂性基剤を使用していた薬剤にも容易に適用
しうる。

（５）製造方法が簡便である。

油脂性基剤、薬効成分、油脂性基剤に溶解しない粉末お
よびポリオールを均一に混合するだけでよく、従来の架
剤製造工程になんら手を加えなくてもよい。

以上のように本発明による医薬用架剤は従来の油脂性基
剤を用いた重刑の利便性を備えつつ室温流通を可能なら
しめるものであり、体腔内の水の存在により容易にチキ
ソトロピー性をうしなうので、薬物の体内動態も従来の
油脂性基剤を用いた重刑と同等であるという優れた効果
をもつ。

以下に本発明の優れた効果を証明するための実験例を示
す。

（実験例） 処方　ｌ テガフール重刑（１個当たりの重量を示す）ウイテプゾ
ール　−３５１７６０■ テガフール　　　　　　　　１０００■処方　２ テガフール重刑（１個当たり ウイテプゾール　匈３５ テガフール グリセリン の重量を示す） １７００■ １０００■ ５４■ 処方　３ テガフール重刑（１個当たり ウイテプゾール　−３５ テガフール グリセリン の重量を示す） １７００■ １０００　ｍｇ ５４■ 製造法 重刑２５個分のウイテプゾール−３５をはかりとり６０
°Ｃの水浴中で完全に溶解したのちテガフール原体２５
ｇを加えよく攪拌混合した後、さらに必要ならばデキス
トリン及びグリセリンを所定量加え、十分に攪拌し約４
０″Ｃにまで冷却後、単剤コンテナに攪拌しながら分注
し、徐冷後重刑とした。

評価法 針入度試験：　Ｅｒｗｅｋａ社製坐剤針入度重刑器を用
いて３７°Ｃにおける針入時間を測定した。

融　　　点：示差走査熱量計を用いて融解に伴う吸熱ピ
ークの頂点温度を求めた。

耐温度性試験１：単剤コンテナより取り出してシャーレ
上に置き、５０°Ｃ２４時間放置後肉眼観察した。

耐温度性試験２：５０°Ｃの恒温器中にコンテナ入りの
重刑を直立させて１箇月間保存後肉眼観察し、さらに試
料の上部、下部のテガフール含量をクロロホルム、水で
抽出し、水層の２８０ｎｍの吸光度で測定し、下部に対
する上部の含量比を求めた。

液化時間　：　５ｅｔｎｉｋａｒら（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、
Ｓｃｉ、＋　５１＋５６６、１９６２）の方法に従い直
腸モデル条件下での液化時間を測定した。

チキソトロピー性：重刑を水浴中で約６０″Ｃまで加温
して溶解した後均−に撹拌してコーンプレート型粘度計
（レオメータ−）の試料容器に注入し、４０°Ｃになる
のを待って剪断速度を０〜１１００ｓｅｃ−’　の範囲
で上昇および下降させて剪断応力を測定し、得られたヒ
ステリシスカーブの面積（ｃｆｆｌ）を求めた。

結　　果 耐温度性１の結果は、処方２及び３ではほとんど原型を
とどめ、油脂性基剤の流出も見られなかったのに対し処
方ｌではシャーレいっばいに溶けひろがっていた。得ら
れた他の試験の結果−覧を表−１に示す。

表−１ 処方２および３では５０°Ｃ１箇月の保存にも耐え、観
察の結果開始時と外観は全く変化がなかったのに対し、
処方ｌでは架剤下部に粉ふきが観察され、上部にはテガ
フールがほとんど含有されず、薬効成分の沈降が認めら
れた。

以上のようにチキソトロピー性が大きいほど耐温度性能
が優れており、しかも融点には殆ど変化が認められなか
った。また、重刑針人度や液化時間等の架剤基本物性値
は若干短縮する傾向にあり、本発明によって得られた重
刑は室温保存可能であるうえ、重刑基本物性をも改善す
る極めて有用なものであることが明かとなった。

〈実施例〉 以下に実施例を挙げて本発明を詳記するが、本発明はこ
れにより限定されるものではない。

実施例　１ ５−ＦＵ坐重刑１個当たりの重量を示す）ウイテプゾー
ル　−３５７００■ ５−フルオロウラシル　　　１００■ グリセリン　　　　　　　　２０■ デキストリン　　　　　　　１３０■ ウイテプゾールＷ３５　３５ｇをはかりとり６０°Ｃの
水浴中で完全に溶解したのち５−フルオロウラシル５ｇ
を加えよく攪拌混合した後、デキストリン（ＤＥ＝８）
　６．５ｇ及びグリセリン１ｇを加え、十分に攪拌した
後約４０°Ｃにまで冷却し、攪拌しなから架剤コンテナ
（Ｉｇ坐重刑）に分注し、徐冷後重刑とした。この重刑
はヒステリシスカーブの面積は１５ｃ＋ｆｌであり、６
０°Ｃ保存２箇月後も粉ふき、斑点等の外観異常は認め
られず、かつ架剤コンテナより取り出してシャーレ上に
置き５０°Ｃ２４時間放置後肉眼観察した結果型くずれ
、油脂のしみだしともにほとんど認められなかった。

実施例　２ スルピリン架剤（１個当たりの重量を示す）ウイテブゾ
ール　−３５７５０■ スルビリン　　　　　　　　１００　ｍｇグリセリン　
　　　　　　　２０■ デキストリン　　　　　　　１００■ ウイテプゾール−３５３７，５ｇをはかりとり６０°Ｃ
の水浴中で完全に溶解したのちスルピリン５ｇを加えよ
く攪拌混合した後、デキストリン（ＤＥ＝８）５ｇ及び
グリセリン１ｇを加え、十分に撹拌した後約４０″Ｃに
まで冷却し、攪拌しなから架剤コンテナ（Ｉｇ坐重刑）
に分注し、徐冷後重刑とした。この重刑はヒステリシス
カーブの面積は１８ｃ＋ｆｌであり、６０’Ｃ保存２箇
月後も粉ふき、斑点等の外観異常は認められず、かつ５
０°Ｃの恒温器中にコンテナ入りの重刑を直立させて１
箇月間保存後の重刑上部、下部にスルピリン含量の違い
は認められなかった。

実施例　３ テガフール架剤（１個当たりの重量を示す）ウイテプゾ
ール　Ｗ３５　　　１７００■テガフール　　　　　　
　　１０００■グリセリン　　　　　　　　５４■ 坐剤２５個分のウイテブゾールＨ−３５をはかりとり６
０°Ｃの水浴中で完全に溶解したのちテガフール原体２
５ｇを加えよく攪拌混合した後、さらにグリセリンを所
定量加え、十分に攪拌し約４０°Ｃにまで冷却後、架剤
コンテナに攪拌しながら分注し、徐冷後重刑とした。こ
の重刑のヒステリシスカーブの面積は１９．５０Ｔ１で
あった。以降実施例８までほぼ同様の製法で調製した。

実施例　４ テガフール架剤（１個当たりの重量を示す）ウイテプゾ
ール　Ｗ３５　　　１７００■テガフール　　　　　　
　　１０００■グリセリン　　　　　　　５４　ｍｇ デキストリン　　　　　　　１２０　ｍｇこの重刑のヒ
ステリシスカーブの面積は１８．ＯｃＪであった。

実施例　５　（１個当たりの重量を示す）ジクロフェナ
ックナトリウム架剤 ウイテブゾール　５５５　　　　９１２　ｍｇジクロフ
ヱナックナトリウム　５０ｍｇグリセリン　　　　　　
　　２０■ 軽質無水ケイ酸　　　　　　　１２ｍｇこの重刑のヒス
テリシスカーブの面積は１９．５ｃ＋ｆｌであった。

実施例　６　（１個当たりの重量を示す）ジクロフェナ
ックナトリウム架剤 ウイテプゾール　３５５　　　　６００■ジクロフエナ
ツクナトリウム　５０■ グリシン　　　　　　　　　　３３０■グリセリン　　
　　　　　　２０■ この重刑のヒステリシスカーブの面積は１９．０ｃａで
あった。

実施例　７　（１個当たりの重量を示す）サラゾスルフ
ァビリジン重刑 ウイテプゾール　５５５　　　　１０００■サラゾスル
フアピリジン　　　５００■α化デンプン　　　　　　
　　４００■グリセリン　　　　　　　　　４０■ この重刑のヒステリシスカーブの面積は１４．２ｃｆｆ
ｌであった。

実施例　８　　（１個当たりの重量を示す）テオフィリ
ン重刑 ウイテプゾール　Ｗ３５　　　　１０００■テオフイリ
７　　　　　　　２５０■ デキストリン　　　　　　　　８００■グリセリン　　
　　　　　　　４０■ この重刑のヒステリシスカーブの面積は１３．２ｃＪで
あった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）医薬的に許容される油脂性基剤２０〜８０重量％
   、薬効成分１〜７０重量％、少なくとも２つの水酸基を
   含む医薬的に許容されるポリオール０．５〜２０重量％
   および医薬的に許容される油脂性基剤に溶解しない粉末
   ５〜７５重量％を含有した、チキソトロピー性をもつこ
   とを特徴とする坐剤。