JPS634524B2

JPS634524B2 -

Info

Publication number: JPS634524B2
Application number: JP14118779A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Kawahara; Nobutaka Noda; Yoshinobu Shinoda; Yasuo Myake
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1979-11-02
Filing date: 1979-11-02
Publication date: 1988-01-29
Also published as: JPS5665820A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はニコチン酸トコフエロール高含有ハー
ドカプセル剤に関するものである。ニコチン酸トコフエロールは微小循環系の機能
を促進する薬剤として、安定した血流促進作用お
よび血管強化作用があり、脳卒中、眼底出血等の
予防に役立つ医薬品である。また、脂質代謝に改
善作用があり、高血圧症、動脈硬化症の治療の場
合のベース薬としても好適なものである。かくの
ごとく有用で特殊な作用を示す上に、この薬剤は
特別な副作用を示さないので、近年著しく汎用さ
れるに至り、一回当りの投与量としてもかなり多
量のものが投与されるようになつた。このように一回当りの投与量が多量となること
が望まれる関係で、単位剤型当りの含有量の高い
製剤が所望されている。しかしながら、この薬剤はもともと経口によつ
て投与されるものであり、現在は、主として通常
のハードカプセル剤として投与されているために
ニコチン酸トコフエロールの含有量自体は低くな
らざるを得ないのが現状である。すなわち、ニコ
チン酸トコフエロールは、融点38〜45℃の物質で
あり、常温において粘着性があるので、まずこれ
をいつたん他の粉体に吸着せしめ、その後得られ
た粉状体をハードカプセルに充填して製品として
いるために、ニコチン酸トコフエロールを吸着せ
しめるための粉体が多量に必要であり、ニコチン
酸トコフエロールの含有量自体は低くならざるを
得ないのである。この種の問題を解決する手段として、ハードカ
プセル中に油状物質を直接充填する技術が開発さ
れ、広く知られるに至つている。そこで本発明者
等は、ニコチン酸トコフエロールについて、この
技術の応用を試み、高含量のハードカプセル剤の
製造を検討した。その結果、この技術によりニコ
チン酸トコフエロールを所望の高含有量において
包含させることは可能となることは判明したが、
その反面、得られた製品はいわゆる液洩れ現象が
著しく、到底商品として使用に耐え得るものでは
ないことも知るに至つた。すなわち、ニコチン酸トコフエロールを液状の
油性物質に溶かし、これをハードカプセルに充填
して得られたカプセル剤を放置すると、内容物が
徐々にカプセル外部に漏洩し、カプセル同志で相
互に付着し、あるいは、カプセルが容器面に付着
する現象が観察されるのである。従つて、液状物質を直接ハードカプセルに充填
する方法によつて高含量のニコチン酸トコフエロ
ールハードカプセル剤を製造するためには、ニコ
チン酸トコフエロールを含有するハードカプセル
剤の内容組成物が、ハードカプセル中に充填する
際の温度である60℃前後において液状であり、充
填ノズルを困難なく通過すると共に、充填後、室
温において固化又はゲル化し、液洩れ現象を呈さ
ないことが必要である。当該分野における最も新しい技術として、特開
昭54―80407（出願人ヘキスト、アクチーエンゲゼ
ルシヤクト）に記載された方法および装置があ
る。この方法の特徴は、ハードカプセルに充填す
る内容組成物の担体として、ポリエチレングリコ
ールのごとき水溶性熱熔融物又は水添ヒマシ油、
二酸化硅素コロイドのごときチキソトロピー性ゲ
ル化剤を使用することである。この方法はハード
カプセル中への液体物質の充填を可能にする点で
広い応用範囲をもつものであるが、良好な結果は
主として水溶性医薬品の場合に限定され、油溶性
医薬品の場合には問題がある。事実、本発明の対
象であるニコチン酸トコフエロールについて応用
を試みたが、ニコチン酸トコフエロールが簡単に
分離し、均一な製剤組成を得ることはできなかつ
た。かかる事情にかんがみ、本発明者等は、ハード
カプセル中に充填する際の温度である60℃前後に
おいて液状であり、充填ノズルを困難なく通過す
ると共に、充填後、室温において固化又はゲル化
し、液洩れ現象を呈さないニコチン酸トコフエロ
ール含有の内容組成物について検討した結果、以
下に詳述するごとく、ニコチン酸トコフエロー
ル、常温で液体状の油脂および常温でワツクス状
の油脂の三者を適切なる重量比において配合する
ことによつて所期の内容物組成を得ることに成功
し、本発明を完成した。ここで液体状の油脂とは、次の(1)〜(5)に示すも
のを謂う。 (1) 炭素数６〜18の飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸で
あつて、常温で液体状のものであり、具体的に
はカプリル酸、オレイン酸、リノール酸、リノ
レイン酸等である。 (2) 炭素数６〜18の飽和脂肪アルコール、不飽和
脂肪アルコールであつて、常温で液体状のもの
であり、具体的にはカプリルアルコール、オレ
イルアルコール、リノレイルアルコール等であ
る。 (3) 炭素数６〜18の飽和又は不飽和脂肪酸のモノ
グリセライドであつて、常温で液体状のもので
あり、具体的には、オレイン酸モノグリセライ
ド（日光ケミカルズ社製ニツコールMGO）
等である。 (4) 炭素数６〜18の飽和又は不飽和脂肪酸のトリ
グリセライドであつて、常温で液体状のもので
あり、具体的には、オクチルデシルトリグリセ
ライド（日清製油社製ODO）等である。 (5) 植物油であつて、常温で液体状のものであり
具体的には、オリーブ油、綿実油、大豆油、ゴ
マ油、落下生油、パーム核油等である。また、ワツクス状の油脂とは、次の(1)〜(3)に示
すものである。 (1) 飽和高級脂肪酸であつて、常温でワツクス状
のものであり、具体的にはステアリン酸、パル
ミチン酸、ミリスチン酸等である。 (2) 飽和高級脂肪アルコールであつて、常温でワ
ツクス状のものであり、具体的には、ステアリ
ンアルコール、セチルアルコール等である。 (3) 高級脂肪酸と高級脂肪アルコールのエステル
であつて、常温でワツクス状のものであり、具
体的にはサラシミツロウ、カルナウバロウ等で
ある。本発明は、高含量のニコチン酸トコフエロール
含有ハードカプセルを得る点に特徴があるが、本
発明における高含量とは、例えば３号カプセルに
おいて100〜200mgのニコチン酸トコフエロールが
含有されることを謂う。従つて、この高含量のニ
コチン酸トコフエロールを１重量部とすると、常
温で液体状の油脂は0.1〜１重量部、また常温で
ワツクス状の油脂は0.01〜0.5重量部の各少量で
十分である。すなわち、上記の重量比の内容組成
物を３号カプセルに充填したとき、１カプセル当
りのニコチン酸トコフエロールの含量は100〜200
mg程度の高含量となる。なお、本発明に係る内容組成物には、さらにケ
イ酸類又は酸化チタンを添加することが可能であ
り、後記の効果例に示すごとく、この添加によつ
て、液洩れ現象は一層確実に防止されることが判
明している。ここで、ケイ酸類とは、日本薬局方
軽質無水ケイ酸、同合成ケイ酸アルミニウム、同
ベントナイト、カープレツクス，サイロイド
244（富士デイビジオン社製）等を謂う。また
その添加量は、ニコチン酸トコフエロール１重量
部に対して0.005〜0.5重量部でよい。また、同様に、本発明に係る内容組成物には、
さらに非イオン界面活性剤を添加することが可能
であり、後記の効果例に示すごとく、この添加に
よつて消化管内における内容組成物の崩壊性並び
に分散性が向上することが判明している。すなわち、本発明に係る内容組成物は油性のも
のであるから、消化管内においては、消化管内の
水となじまず、組成物自体の崩壊並びに分散が悪
く、従つてニコチン酸トコフエロールの吸収は悪
いものとなる。この欠陥を改善する目的で、本発
明に係る内容組成物に非イオン界面活性剤を添加
する必要のある場合もある。ここで必要により添
加する非イオン界面活性剤としては、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル（日局ポリソ
ルベート80等）、ポリオキシエチレン脂肪酸エス
テル（日局ステアリン酸ポリオキシル40等）、ポ
リオキシエチレンヒマシ油誘導体（ニツコール
HCO−60等）、ソルビタン脂肪酸エステル（ア
ラセル80等）、ポリオキシエチレン脂肪アルコ
ールエーテル（日局ラウロマクロゴール等）、ポ
リプロピレングリコールポリエチレングリコール
共重合体（ブルロニツクＦ―68）が使用され得
る。また、その添加量は、ニコチン酸トコフエロ
ール１重量部に対して0.002〜0.5重量部でよい。
また、本発明に係る内容組成物に、上記ケイ酸類
又は酸化チタンおよび上記非イオン界面活性剤と
を共に添加することが可能であり、この添加によ
り、液洩れ現象は一層確実に防止されかつ内容組
成物の崩壊性並びに分散性が向上することが判明
している。本発明に係る内容組成物をハードカプセル中に
充填するためには、通常のハードカプセル充填
機、例えば、ヘフリガー社製ハードカプセル充填
機あるいはザナシ社製ハードカプセル充填機を利
用することができる。すなわち、その充填装置部
分を液体充填用充填装置に置換し、本発明に係る
内容組成物をタンク内で加温撹拌しながら、ノズ
ルを通して充填する方法がとられる。加温する温
度は50〜70℃であり、好ましくは60℃がよい。次に本発明のハードカプセル剤が液洩れ現象に
関して優れた安定性を有する点を以下の効果例
〜によつて示す。なお、各効果例には、崩壊分
散性に関する結果を参考のために併記する。効果例１試料次表記載の成分からなる組成物であつて、その
成分重量比がそれぞれ表中の数値によつて示され
る内容組成物を充填したハードカプセル剤を試料
とした。

【表】試験方法１試料10カプセルをガラス製シヤーレにとり、
冷所（３℃）、室温（25℃）および加温（45℃）
で１カ月間保存し、液洩れ現象によりシヤーレ
のガラス面に付着するに至つたカプセル個数を
求めた。２製造直後および加温（45℃）で１カ月保存後
の試料について、それぞれ６カプセルづつをと
り、日局記載崩壊度、試験法に準じて崩壊試験
を行い、20分以内に崩壊したカプセル個数を求
めた。試験結果試料１〜５について得られた結果を第１表に示
す。第１表より明らかなごとく、ニコチン酸トコフ
エロール、オレイルアルコールおよびサラシミツ
ロウを主要成分とする試料４および５は、ニコチ
ン酸トコフエロールおよびオレイルアルコールを
主要成分とする試料１〜３（対照試料）に比して、
液洩れ現象に関し著しい安定性を有している。また、内容組成物中にアエロジル200およびポ
リソルベート80が配合されると、それぞれ液洩れ
防止を一層確実にし、かつ崩壊分散性を改善する
効果のあることが判明する。

【表】液洩れは、試料10カプセル中で液洩れを呈した
カプセル個数で示す。崩壊分散は、試料６カプセ
ル中で20分以内に崩壊したカプセル個数で示す。効果例試料次表記載の成分からなる組成物であつて、その
成分重量比がそれぞれ表中の数値によつて示され
る内容組成物を充填したハードカプセル剤を試料
とした。

【表】試験方法効果例試験方法の項記載の方法と同じ試験結果第２表より効果例試験結果の項記載の結論と
同様な結論が得られることが判明する。

【表】液洩れ、崩壊分散の記載要領は第１表と同じ
効果例試料次表記載の成分からなる組成物であつて、その
成分重量比がそれぞれ表中の数値によつて示され
る内容組成物を充填したハードカプセル剤を試料
とした。

【表】詳験方法効果例試験方法の項記載の方法と同じ試験結果

【表】液洩れ、崩壊分散の記載要領は第１表と同じ
第３表より効果例試験結果の項記載の結論と
同様な結論が得られることが判明する。次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明
する。実施例１ニコチン酸トコフエロール1.0Kg、オレイルア
ルコール600ｇおよびサラシミツロウ50ｇを70℃
で加温熔融し、撹拌混合する。さらに、アエロジ
ル200100ｇを徐々に加えて撹拌し全質均等にす
る。この調製液を60℃に保温しながら、ヘフリガ
ー社製カプセル充填機GKF330―Ｌを用いて、２
号カプセルに１カプセル当り350mgづつ充填する。
充填後、室温で放冷する。得られるカプセルには
ニコチン酸トコフエロールが１カプセル当り200
mg含有される。実施例２ニコチン酸トコフエロール1.0Kg、ゴマ油100
ｇ、カカオ脂110ｇおよびツウイーン8025ｇを
60℃で加温熔融し、撹拌混合する。さらにアエロ
ジル20015ｇを徐々に加えて撹拌し、全質均等
にする。この調製液を60℃に保温しながら、ヘフ
リガー社製カプセル充填機GKF330―Ｌを用い
て、３号カプセルに１カプセル当り250mgづつ充
填する。充填後、室温で放冷する。得られるカプ
セルには、ニコチン酸トコフエロールが１カプセ
ル当り200mg含有される。実施例３ニコチン酸トコフエロール1.0Kg、オクチルデ
シルトリグリセライド（日清製油KK製ODO）
190ｇ、サラシミツロウ20ｇおよびツウイーン80
25ｇを70℃で加温熔融し、撹拌混合する。さら
にアエロジル20015ｇを徐々に加えて撹拌し、
全質均等にする。この調製液を60℃に保温しなが
ら、ヘフリガー社製カプセル充填機GKF330―Ｌ
を用いて、３号カプセル１カプセル当り250mgづ
つ充填する。充填後、室温で放冷する。得られる
カプセルには、ニコチン酸トコフエロールが１カ
プセル当り200mg含有される。実施例４ニコチン酸トコフエロール1.0Kg、オレイン酸
650ｇ、サラシミツロウ50ｇおよびツウイーン80
25ｇを70℃で加温熔融し、撹拌混合する。さら
にアエロジル20025ｇを徐々に加えて撹拌し、
全質均等にする。この調製液を60℃に保温しなが
ら、ヘフリガー社製カプセル充填機GKF330―Ｌ
を用いて２号カプセルに１カプセル当り350mgづ
つ充填する。充填後、室温で放冷する。得られる
カプセルには、ニコチン酸トコフエロールが１カ
プセル当り200mg含有される。実施例５ニコチン酸トコフエロール1.5Kg、オクチルデ
シルトリグリセライド360ｇ、カルナウバロウ40
ｇおよびツウイーン8075ｇを70℃で加温熔融
し、撹拌混合する。さらに、カープレツクス25
ｇを徐々に加えて撹拌し、全質均等にする。この
調製液を60℃に保温しながら、ヘフリガー社製カ
プセル充填機GKF330―Ｌを用いて１号カプセル
に１カプセル当り400mgづつ充填する。充填後、
室温で放冷する。得られるカプセルには、ニコチ
ン酸トコフエロールが１カプセル当り300mg含有
される。実施例６ニコチン酸トコフエロール1.0Kg、オクチルデ
シルトリグリセライド100ｇ、モノオレイン酸グ
リセライド（ニツコールMGO）110ｇおよび
ステアリン酸ポリオキシル40（ニツコールMYS―
40）25ｇを70℃で加温熔融し、撹拌混合する。
さらにアエロジル20015ｇを徐々に加えて撹拌
し、全質均等にする。この調製液を60℃に保温し
ながら、ヘフリガー社製カプセル充填機GKF330
―Ｌを用いて、３号カプセルに１カプセル当り
250mgづつ充填する。充填後、室温で放冷する。
得られるカプセルにはニコチン酸トコフエロール
が１カプセル当り200mg含有される。

Claims

【特許請求の範囲】１ニコチン酸トコフエロール１重量部、ニコチ
ン酸トコフエロールと相溶性の液体状油脂0.1〜
１重量部およびワツクス状油脂0.01〜0.5重量部
よりなる組成物を内容組成物とするニコチン酸ト
コフエロール高含有ハードカプセル剤。２ニコチン酸トコフエロールと相溶性の液体状
油脂が、オレイン酸、オレイルアルコール、オレ
イン酸モノグリセライド、オクチルデシルグリセ
ライド、ゴマ油である特許請求の範囲第１項に記
載のニコチン酸トコフエロール高含有ハードカプ
セル剤。３ワツクス状油脂が、サラシミツロウ、カカオ
脂、カルナウバロウである特許請求の範囲第１項
に記載のニコチン酸トコフエロール高含有ハード
カプセル剤。