JPWO2004073692A1 - 難水溶性薬物のハードカプセル剤 - Google Patents
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Abstract
難水溶性薬物と、親水性可溶化剤と、品質保持剤とを含有することを特徴とするハードカプセル剤は、難水溶性薬物の溶解改善により難水溶性薬物の経口吸収性が改善され、長期保存後においても優れた品質を保持する。
Description
本発明は、難水溶性薬物のハードカプセル剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、経口投与される消化管内のｐＨである１．２から８．０における難水溶性薬物の溶解性改善だけでなく、長期保存後においても品質に優れた難水溶性薬物のハードカプセル剤に関する。
日本薬局方において、水にほとんど溶けない薬物の定義は、０．１ｍｇ／ｍｌ以下の溶解度を示す薬物であると規定されている（非特許文献１）。通常、経口投与された薬物は、まず消化管内分泌液で溶解しながら、小腸に移行し、吸収されるが、難水溶性薬物を経口投与した場合、難水溶性薬物が消化管内の分泌液に溶解しないために充分に吸収されないまま便として排出されることは容易に類推でき、しばしば観察される。この難水溶性薬物の溶解性を改善することで経口吸収性を上げる為に、いままで多くの製剤的検討がなされてきた（非特許文献２）。たとえば、難水溶性薬物の原末の微細化、結晶多形、非晶質化、塩、溶媒和物の形成などの原末固体を保持した処理方法が報告されているが、これらの方法は溶解度を改善するというよりも溶解速度を改善する方法であり、経口吸収性改善においても限界があった。また、たとえ、有望な処理方法が見つかってもその後の工業化検討や品質管理などにおいて多大な労力が必要であった。
一方、難水溶性薬物のみかけの溶解度を改善する方法としては、ポリエチレングリコールなどの親水性可溶化剤による可溶化方法が報告されてきた。例えば、低分子量ポリエチレングリコールで可溶化した難水溶性であるジゴキシンは、その錠剤より約２倍高い経口吸収性を示すと報告されている（非特許文献３）。また、酸性、塩基性および両性薬物をソフトカプセル化またはハードカプセル化するために可溶化したシステムとして、ポリエチレングリコールと水酸化イオンまたは水素イオンを添加することで高含量の難水溶性薬物を可溶化でき、カプセル剤が調製できるという特許が公開されているが、イブプロフエンの可溶化処方の溶解性改善を錠剤とｐＨ７で溶解速度比較を行っているだけであり、長期の品質保存性や消化管内ｐＨである１．２から８．０における溶解度についてなんらコメントしていない（特許文献１）。
一方で、ポリエチレングリコールを用いる可溶化方法においては、難水溶性薬物が試験管内でみかけ上溶解するが、難水溶性薬物の経口吸収改善が前記の処理方法と比較してそれほど変わらないことが経験されてきている。その原因として難水溶性薬物含有製剤は経口投与後、消化管内の分泌液（ｐＨ１．２から８．０）に接触すると、その薬物が析出することがわかってきた。本質的な経口吸収性改善につながる可溶化方法とは、消化管内でも溶解していることが重要であるので、最近、消化管内の分泌液でも析出しない可溶化法が報告されてきた。例えば、特許文献２には、脂質と界面活性剤の共溶媒効果によって、難水溶性薬物であるシクロスポリン，ニフェジピン，インドメタシンを１０重量％含有し、水溶性を改善したドラッグデリバリーシステムが公開されている。これらの可溶化処方は、水で希釈しても析出しないことを確認しているが、品質を保証したハードカプセル剤などの経口製剤化まで明記されていない。
他方、中鎖脂肪酸トリグセライド等の油脂などの親油性可溶化剤と界面活性剤の混合による可溶化方法は、多く報告されており、例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅやシクロスポリンなどの油に容易に溶解する薬物に応用されてきたが、これらの製剤は、基本的には経口投与された後、消化管内でエマルジョンに乳化され、エマルジョンの粒子が大きいためにリンパへ吸収され、それから体内へ吸収されることが知られているが、通常の吸収と比較し、吸収効率が悪い上に、油脂と親和性が強い薬物の場合、経口吸収性が低下することもしばしば起こっている。さらに油脂単独で溶解される薬物も少ない。
また、最近、免疫抑制剤であるシクロスポリン約１５重量％と可溶化剤と界面活性剤を配合し、水溶性が増大し、経口投与後消化管内で析出せず、経口吸収性の変動が少なく、経口吸収が改善したゼラチンソフトカプセル剤（ネオラル（登録商標））が販売されている（非特許文献４）。また、抗エイズ剤であるアンプレナビルについても同様に、（ａ）アンプレナビル１５重量％と、（ｂ）親水性可溶化剤としてポリエチレングリコールと少量のプロピレングリコールと、（ｃ）界面活性剤としてコハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール１０００エステルとを配合したゼラチンソフトカプセル剤が市販されている。
さらに、ゼラチンソフトカプセル以外に、ゼラチンハードカプセルも提案されてきている。例えば、カプトプリルを油脂で単に懸濁した半固形油性懸濁マトリックスを充填した徐放性ハードカプセル剤が市販されている（非特許文献５）が、本製剤は、徐放製剤であり、難水溶性薬物の溶解性改善カプセル剤ではない。
「第１４改正日本薬局方解説書」，広川書店，２００１年６月，Ａ１４ 橋本 充著，「経口投与製剤の処方設計」，じほう，１９９８年４月，ｐ．７３〜７５，ｐ．１６４〜１６６ Ｅ．Ａｓｔｏｒｒｉ，ｅｔ．ａｌ．，"Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｈｅａｒｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｄｉｇｏｘｉｎ ｃａｐｓｕｌｅｓ ａｎｄ ｔａｂｌｅｔｓ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ"，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｖｏｌ．６８，ｐ．１０４，１９７９ Ｗ．Ａ．Ｒｉｔｓｃｈｅｌ，"Ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ； Ｔｈｅ ｒｅａｓｏｎ ｂｅｈｉｎｄ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｎｅｏｒａｌ（Ｒ）"，Ｃｌｉｎ−Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．４，ｐ．３６４−３７３，１９９６ Ｙ．Ｓｅｔａ，ｅｔ．ａｌ．，"Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｐｔｏｐｒｉｌ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ"，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｎｏｓｙ，ｖｏｌ．４１，ｐ．２４５−２５４，１９８８ 米国特許５３６０６１５ 国際公開第９９／５６７２７号パンフレット
一方、難水溶性薬物のみかけの溶解度を改善する方法としては、ポリエチレングリコールなどの親水性可溶化剤による可溶化方法が報告されてきた。例えば、低分子量ポリエチレングリコールで可溶化した難水溶性であるジゴキシンは、その錠剤より約２倍高い経口吸収性を示すと報告されている（非特許文献３）。また、酸性、塩基性および両性薬物をソフトカプセル化またはハードカプセル化するために可溶化したシステムとして、ポリエチレングリコールと水酸化イオンまたは水素イオンを添加することで高含量の難水溶性薬物を可溶化でき、カプセル剤が調製できるという特許が公開されているが、イブプロフエンの可溶化処方の溶解性改善を錠剤とｐＨ７で溶解速度比較を行っているだけであり、長期の品質保存性や消化管内ｐＨである１．２から８．０における溶解度についてなんらコメントしていない（特許文献１）。
一方で、ポリエチレングリコールを用いる可溶化方法においては、難水溶性薬物が試験管内でみかけ上溶解するが、難水溶性薬物の経口吸収改善が前記の処理方法と比較してそれほど変わらないことが経験されてきている。その原因として難水溶性薬物含有製剤は経口投与後、消化管内の分泌液（ｐＨ１．２から８．０）に接触すると、その薬物が析出することがわかってきた。本質的な経口吸収性改善につながる可溶化方法とは、消化管内でも溶解していることが重要であるので、最近、消化管内の分泌液でも析出しない可溶化法が報告されてきた。例えば、特許文献２には、脂質と界面活性剤の共溶媒効果によって、難水溶性薬物であるシクロスポリン，ニフェジピン，インドメタシンを１０重量％含有し、水溶性を改善したドラッグデリバリーシステムが公開されている。これらの可溶化処方は、水で希釈しても析出しないことを確認しているが、品質を保証したハードカプセル剤などの経口製剤化まで明記されていない。
他方、中鎖脂肪酸トリグセライド等の油脂などの親油性可溶化剤と界面活性剤の混合による可溶化方法は、多く報告されており、例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅやシクロスポリンなどの油に容易に溶解する薬物に応用されてきたが、これらの製剤は、基本的には経口投与された後、消化管内でエマルジョンに乳化され、エマルジョンの粒子が大きいためにリンパへ吸収され、それから体内へ吸収されることが知られているが、通常の吸収と比較し、吸収効率が悪い上に、油脂と親和性が強い薬物の場合、経口吸収性が低下することもしばしば起こっている。さらに油脂単独で溶解される薬物も少ない。
また、最近、免疫抑制剤であるシクロスポリン約１５重量％と可溶化剤と界面活性剤を配合し、水溶性が増大し、経口投与後消化管内で析出せず、経口吸収性の変動が少なく、経口吸収が改善したゼラチンソフトカプセル剤（ネオラル（登録商標））が販売されている（非特許文献４）。また、抗エイズ剤であるアンプレナビルについても同様に、（ａ）アンプレナビル１５重量％と、（ｂ）親水性可溶化剤としてポリエチレングリコールと少量のプロピレングリコールと、（ｃ）界面活性剤としてコハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール１０００エステルとを配合したゼラチンソフトカプセル剤が市販されている。
さらに、ゼラチンソフトカプセル以外に、ゼラチンハードカプセルも提案されてきている。例えば、カプトプリルを油脂で単に懸濁した半固形油性懸濁マトリックスを充填した徐放性ハードカプセル剤が市販されている（非特許文献５）が、本製剤は、徐放製剤であり、難水溶性薬物の溶解性改善カプセル剤ではない。
「第１４改正日本薬局方解説書」，広川書店，２００１年６月，Ａ１４ 橋本 充著，「経口投与製剤の処方設計」，じほう，１９９８年４月，ｐ．７３〜７５，ｐ．１６４〜１６６ Ｅ．Ａｓｔｏｒｒｉ，ｅｔ．ａｌ．，"Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｈｅａｒｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｄｉｇｏｘｉｎ ｃａｐｓｕｌｅｓ ａｎｄ ｔａｂｌｅｔｓ ｉｎ ｃａｒｄｉａｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ"，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｖｏｌ．６８，ｐ．１０４，１９７９ Ｗ．Ａ．Ｒｉｔｓｃｈｅｌ，"Ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ； Ｔｈｅ ｒｅａｓｏｎ ｂｅｈｉｎｄ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｎｅｏｒａｌ（Ｒ）"，Ｃｌｉｎ−Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．４，ｐ．３６４−３７３，１９９６ Ｙ．Ｓｅｔａ，ｅｔ．ａｌ．，"Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｐｔｏｐｒｉｌ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ"，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｎｏｓｙ，ｖｏｌ．４１，ｐ．２４５−２５４，１９８８
難水溶性薬物を経口吸収改善するためには、消化管内の分泌液でも析出しない可溶化方法が必要である。一方、最近の難水溶性薬物は、水はもちろん油にも溶けにくいという性質をもっているので、従来の可溶化剤だけでは溶解しないことが多くなってきた。また、難水溶性薬物を親水性可溶化剤により、可溶化できても普通、ハードカプセルに充填するとハードカプセルが溶解、液漏れ、変形、割れなどが観察され、品質が長期保持されないことが知られている。そこで、このような親水性可溶化剤を含んでも品質が長期保持される経口投与用固形製剤が求められている。
前述したシクロスポリン、アンプレナビルの２製剤を含めて、従来、可溶化処方を製剤化する方法といえばゼラチンソフトカプセルに充填するしか方法がなかった。しかし、ソフトカプセルは、溶融したゼラチンのシートをソフトカプセルに成型すると同時に薬液を充填するという製法上、粘度の低い薬液などにしか適用できないという問題点を有する。さらに、ソフトカプセル剤は、皮膜中に主成分であるゼラチンとグリセリンなどの可塑剤が多く配合されているため、ハードカプセルよりも環境の湿度に影響され易いという問題点も有する。例えば、ソフトカプセルが吸湿した場合は軟化、変形、固着を生じる。水分が少なくなると割れ易く、液漏れを起こす。また、冷所に置かれた場合ももろくなるので通常は剤皮には６から１０％の水分を保有する必要がある。加えて強力な親水性可溶化剤であり、可塑剤でもあるプロピレングリコールなどが剤皮に悪影響を及ぼすだけでなく、ゼラチンを変質させることも考えられる。また、最近、狂牛病の観点から牛などの動物性由来のゼラチンを使用することのリスクが問題視されてきており、ゼラチン量が多いソフトゼラチンカプセルはなるべく避けることが望まれている。
一方、ハードカプセルは、ゼラチンに代わる植物性や合成ポリマーのハードカプセルも提供されてきた。また、充填機やキャップとボディの接合部からの液漏れを防止するためのシール機の技術革新だけでなく、加温機などの周辺機器の充実により、高い粘度の薬液も充填できるようになり、ソフトカプセルに比べて簡便に製造でき、ソフトカプセルでは液状の可溶化処方だけしか製造できなかったのに対し、液状ばかりでなく、半固形の可溶化処方も製造できるようになってきた。しかし、ハードカプセル自体は環境の湿度には影響を受けにくいが、膜厚が薄く、充填される内容物、特に可溶化剤によって多大な影響を受けるため、ソフトゼラチンカプセル以上に許容される可溶化剤の種類が限定される。例えば、ソフトカプセルで許容されている低分子量ポリエチレングリコールでさえ、ハードカプセルのゼラチンの変性だけでなく、液漏れや変形させることが知られている。
上記状況に鑑み、本発明者らは、難水溶性薬物を経口吸収改善するために、難水溶性薬物を高濃度に可溶化できる親水性可溶化剤の探索とその親水性可溶化剤を充填しても、液漏れや変形などを起こさないで、品質が長期に保持されるハードカプセル剤を求めて鋭意検討した結果、ハードカプセルを長期間保存してもハードカプセルの劣化を防止する品質保持剤をハードカプセルに充填する内容物に添加すれば顕著にハードカプセル剤の品質が長期に保持されるという知見を得た。具体的には、難水溶性薬物と高濃度に可溶化できる親水性可溶化剤と品質保持剤とを混合した内容物をハードカプセルに充填し、４０℃６ヶ月間（室温３年間と同等である加速試験）観察した検討において、（ａ）ハードカプセルの外観変化として溶解、漏れ、割れおよび変形の有無について、また、（ｂ）外観変化がなかった場合についても、そのハードカプセルの質的変化をみるために、既知薬物アセトアミノフェンを充填したそのハードカプセルからのアセトアミノフェンの溶出性について、品質保持剤を添加した場合としない場合とを比較検討して、品質保持剤を添加したハードカプセル剤は明らかにハードカプセルの品質が保持されるという知見を得た。さらに、本発明者らは、種々の難水溶性薬物の可溶化処方を製造し、胃液のｐＨである１．２と小腸液のｐＨである６．８の緩衝液中での溶解性や溶出性を検討した結果、本発明のハードカプセル剤においては、難水溶性薬物が消化管内で析出しないことを知見し、さらに検討を重ねて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１） 難水溶性薬物と、
（ｉ） 界面活性剤または
（ｉｉ）親水性溶媒と界面活性剤
を含有する親水性可溶化剤と、
品質保持剤とを含有する内容物がハードカプセルに充填されていることを特徴とする難水溶性薬物のハードカプセル剤、
（２） 品質保持剤が、（ａ）精製水、（ｂ）内容物の動粘度を１００〜２０００（ｍｐａｓ）にする増粘剤および（ｃ）内容物の融点を３０〜８０℃にする高融点の添加剤のいずれかまたはその組み合わせであることを特徴とする前記（１）に記載のハードカプセル剤、
（３） 品質保持剤が、（ａ）精製水、（ｂ）セルロース系高分子添加剤もしくはポリビニルピロリドン、または前記物質を精製水もしくは多価アルコールまたはそれらの混液で溶解・分散した液、（ｃ）軽質無水ケイ酸、（ｄ）高級脂肪アルコールおよび（ｅ）グリセリン長鎖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる１以上であることを特徴とする前記（１）に記載のハードカプセル剤、
（４） ハードカプセルに充填されている混合物が半固形状または液体状を呈していること特徴とする前記（１）〜（３）のいずれかに記載のハードカプセル剤、
（５） 難水溶性薬物が、０．１〜５０重量％含有されている前記（１）〜（４）のいずれかに記載のハードカプセル剤、
（６） 親水性可溶化剤が、２０〜９９．８重量％含有されている前記（１）〜（５）のいずれかに記載のハードカプセル剤、
（７） 品質保持剤が、０．１〜３０重量％含有されている前記（１）〜（６）のいずれかに記載のハードカプセル剤、
（８） 界面活性剤が少なくともコハク酸ビタミンＥポリエチレンエステル又はポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステルを含有することを特徴とする前記（１）〜（７）のいずれかに記載のハードカプセル剤。
に関する。
前述したシクロスポリン、アンプレナビルの２製剤を含めて、従来、可溶化処方を製剤化する方法といえばゼラチンソフトカプセルに充填するしか方法がなかった。しかし、ソフトカプセルは、溶融したゼラチンのシートをソフトカプセルに成型すると同時に薬液を充填するという製法上、粘度の低い薬液などにしか適用できないという問題点を有する。さらに、ソフトカプセル剤は、皮膜中に主成分であるゼラチンとグリセリンなどの可塑剤が多く配合されているため、ハードカプセルよりも環境の湿度に影響され易いという問題点も有する。例えば、ソフトカプセルが吸湿した場合は軟化、変形、固着を生じる。水分が少なくなると割れ易く、液漏れを起こす。また、冷所に置かれた場合ももろくなるので通常は剤皮には６から１０％の水分を保有する必要がある。加えて強力な親水性可溶化剤であり、可塑剤でもあるプロピレングリコールなどが剤皮に悪影響を及ぼすだけでなく、ゼラチンを変質させることも考えられる。また、最近、狂牛病の観点から牛などの動物性由来のゼラチンを使用することのリスクが問題視されてきており、ゼラチン量が多いソフトゼラチンカプセルはなるべく避けることが望まれている。
一方、ハードカプセルは、ゼラチンに代わる植物性や合成ポリマーのハードカプセルも提供されてきた。また、充填機やキャップとボディの接合部からの液漏れを防止するためのシール機の技術革新だけでなく、加温機などの周辺機器の充実により、高い粘度の薬液も充填できるようになり、ソフトカプセルに比べて簡便に製造でき、ソフトカプセルでは液状の可溶化処方だけしか製造できなかったのに対し、液状ばかりでなく、半固形の可溶化処方も製造できるようになってきた。しかし、ハードカプセル自体は環境の湿度には影響を受けにくいが、膜厚が薄く、充填される内容物、特に可溶化剤によって多大な影響を受けるため、ソフトゼラチンカプセル以上に許容される可溶化剤の種類が限定される。例えば、ソフトカプセルで許容されている低分子量ポリエチレングリコールでさえ、ハードカプセルのゼラチンの変性だけでなく、液漏れや変形させることが知られている。
上記状況に鑑み、本発明者らは、難水溶性薬物を経口吸収改善するために、難水溶性薬物を高濃度に可溶化できる親水性可溶化剤の探索とその親水性可溶化剤を充填しても、液漏れや変形などを起こさないで、品質が長期に保持されるハードカプセル剤を求めて鋭意検討した結果、ハードカプセルを長期間保存してもハードカプセルの劣化を防止する品質保持剤をハードカプセルに充填する内容物に添加すれば顕著にハードカプセル剤の品質が長期に保持されるという知見を得た。具体的には、難水溶性薬物と高濃度に可溶化できる親水性可溶化剤と品質保持剤とを混合した内容物をハードカプセルに充填し、４０℃６ヶ月間（室温３年間と同等である加速試験）観察した検討において、（ａ）ハードカプセルの外観変化として溶解、漏れ、割れおよび変形の有無について、また、（ｂ）外観変化がなかった場合についても、そのハードカプセルの質的変化をみるために、既知薬物アセトアミノフェンを充填したそのハードカプセルからのアセトアミノフェンの溶出性について、品質保持剤を添加した場合としない場合とを比較検討して、品質保持剤を添加したハードカプセル剤は明らかにハードカプセルの品質が保持されるという知見を得た。さらに、本発明者らは、種々の難水溶性薬物の可溶化処方を製造し、胃液のｐＨである１．２と小腸液のｐＨである６．８の緩衝液中での溶解性や溶出性を検討した結果、本発明のハードカプセル剤においては、難水溶性薬物が消化管内で析出しないことを知見し、さらに検討を重ねて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１） 難水溶性薬物と、
（ｉ） 界面活性剤または
（ｉｉ）親水性溶媒と界面活性剤
を含有する親水性可溶化剤と、
品質保持剤とを含有する内容物がハードカプセルに充填されていることを特徴とする難水溶性薬物のハードカプセル剤、
（２） 品質保持剤が、（ａ）精製水、（ｂ）内容物の動粘度を１００〜２０００（ｍｐａｓ）にする増粘剤および（ｃ）内容物の融点を３０〜８０℃にする高融点の添加剤のいずれかまたはその組み合わせであることを特徴とする前記（１）に記載のハードカプセル剤、
（３） 品質保持剤が、（ａ）精製水、（ｂ）セルロース系高分子添加剤もしくはポリビニルピロリドン、または前記物質を精製水もしくは多価アルコールまたはそれらの混液で溶解・分散した液、（ｃ）軽質無水ケイ酸、（ｄ）高級脂肪アルコールおよび（ｅ）グリセリン長鎖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる１以上であることを特徴とする前記（１）に記載のハードカプセル剤、
（４） ハードカプセルに充填されている混合物が半固形状または液体状を呈していること特徴とする前記（１）〜（３）のいずれかに記載のハードカプセル剤、
（５） 難水溶性薬物が、０．１〜５０重量％含有されている前記（１）〜（４）のいずれかに記載のハードカプセル剤、
（６） 親水性可溶化剤が、２０〜９９．８重量％含有されている前記（１）〜（５）のいずれかに記載のハードカプセル剤、
（７） 品質保持剤が、０．１〜３０重量％含有されている前記（１）〜（６）のいずれかに記載のハードカプセル剤、
（８） 界面活性剤が少なくともコハク酸ビタミンＥポリエチレンエステル又はポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステルを含有することを特徴とする前記（１）〜（７）のいずれかに記載のハードカプセル剤。
に関する。
本発明で用いる難水溶性薬物としては、水、具体的には消化管内ｐＨであるｐＨ１．２〜ｐＨ８の水に対する溶解度が室温で約０．１ｍｇ／ｍｌ以下の薬物であれば、特に限定されない。本発明で用いる難水溶性薬物としては、日本薬局方に水にほとんど溶けない薬物として規定されている医薬品に限定されず、例えば、生理活性を有する化合物、食品、特に機能性食品、漢方薬、動物薬、飼料または試薬などが挙げられる。
本発明で用いる難水溶性薬物としては、例えば、中枢神経系用薬であるフェニトイン，イミプラミン，ニトラゼパム，ハロペリドールおよびそれらの塩などや、末梢神経系用薬であるインドメタシン，フェニルブタゾン，イブプロフェン，ピロキシカムおよびそれらの塩などや、循環器官用薬であるジゴキシン，ピンドロール，ニフェジピン，レセルピン，シンナリジン，プロブコール，クロフィブレートおよびそれらの塩などや、呼吸器官用薬であるレジブホゲニン，ノスカピン，プランルカスト，オンタゾラスト、モンテルカストおよびそれらの塩などや、消化器官用薬であるソフアルコン，ウルソデオキシコール酸，ドンペリドンおよびそれらの塩などや、ホルモン剤であるダナゾール，エチニルエストラジオール，コルチゾンアセテート，デキサメタゾンおよびそれらの塩などや、泌尿器生殖器系用薬であるフロセミド，スピロノラクトン，トリベノシドおよびそれらの塩などや、腫瘍用薬であるタモキシフェン，ブスルファン，タキソールおよびそれらの塩などや、抗生物質や化学療法剤であるグリセオフルビン，ケトコナゾール，アルベンダゾールおよびそれらの塩などや、抗エイズ剤であるアンプレナビル，ネルフィナビル，リトナビル，サキュナビルおよびそれらの塩などや、脂溶性ビタミン類であるビタミンＡ，Ｄもしくはそれらの誘導体，酢酸トコフェロールなどや、その他として、チクロピジン，アミオドロン，ロペラミド，ケタンセリン，ベラパミル，テルフェナジン，トリフルオロペラジン，トログリタゾン，ピオグリタゾン，イプリフラボン，タクロリムス，シクロスポリンおよびそれらの塩などが挙げられる。
本発明で用いる親水性可溶化剤としては、（イ）界面活性剤又は（ロ）親水性溶媒と界面活性剤とを含有するものであれば特に限定されないが、経口投与が許容されうるものが好ましい。
界面活性剤としては、例えばＨＣＯ１０、ＨＣＯ４０、ＨＣＯ５０、ＨＣＯ６０、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ４０などのポリオキシエチレン硬化ひまし油類、ポリオキシル３５硬化ひまし油、ポリオキシル４０水素添加硬化ひまし油などの各種硬化ひまし油、例えばＴｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ６５、Ｔｗｅｅｎ８０などの各種ポリソルベート、例えばＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標），Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４，Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３などのポリエチレングリコール１５００脂肪酸トリグリセリド類等のポリエチレングリコール脂肪酸トリグリセリド類、例えばポリオキシエチレンヒドロキシステアリン酸エステル（ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５（登録商標））などのポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステル類、Ｉｍｗｉｔｅｒ（登録商標）１９１、３０８、３８０、７４２、パルミトステアリン酸グリセリンなどのグリセリン脂肪酸エステル類等が挙げられ、脂肪酸としては炭素数１〜５０の脂肪酸が好ましい。また、例えばコハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール１０００エステル（Ｔｏｃｏｐｈｅｒｓｏｌａｎ（登録商標））等のコハク酸ビタミンＥポリエチレングリコールエステル類、ステアリン酸、ラウリル酸、パルミチン酸、オレイン酸などの脂肪酸やそれらの塩類、ポロキサマー類、ラウリル硫酸ナトリウムなども好ましい。本発明で用いる界面活性剤としては、各種ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、コハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール１０００エステル、ポリオキシエチレンヒドロキシステアリン酸エステル、Ｉｍｗｉｔｅｒ７４２がより好ましい。界面活性剤としては、親水性溶媒と共にミセルを形成することによって、難水溶性薬物を水に可溶化できるものが好ましい。
親水性溶媒としては、例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ１５４０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ２００００などの各種ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール，エタノール，プロピレンカーバメイト，Ｎ−メチル２−ピロリドン，ジメチルスルホオキサイド，ジメチルアセトアミド，ジメチルフオルムアルデヒド，ジエチレングリコールエーテルなどが好ましく、なかでも各種ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールエーテルがより好ましい。親水性溶媒は、単独で用いず界面活性剤と組み合わせて使用する。例えば、親水性可溶化剤としてポリエチレングリコールのみを使用しても所期の目的は達成出来ない。
親水性可溶化剤は所望により難水溶性化合物に対イオンを与える化合物をさらに含有していてもよい。対イオンを与える化合物として、酸性薬物には陽イオンを与える化合物であればなんでもよく、具体的には有機陽イオンのメグルミン、ジエタノールアミン、ベンザチンや、アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）の水酸化物、またはアルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）の水酸化物などが好ましい。特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムがより好ましい。また、塩基性薬物には陰イオンを与える化合物であればなんでもよく、具体的には塩酸、硫酸、酢酸、臭酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、リン酸などが好ましい。特に、塩酸がより好ましい。両性薬物には、前述の化合物の全てが好ましく、特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸がより好ましい。これらは水溶液の状態で使用されるのが好ましい。
難水溶性化合物に対イオンを与える化合物の添加量としては、難水溶性薬物に対して０．２から１．２倍モルが好ましい。特に、０．５から等モルがより好ましい。
本発明に係る親水性可溶化剤の好ましい例として、
（１）コハク酸ビタミンＥポリエチレングリコールエステル
（２）ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステル
（３）コハク酸ビタミンＥポリエチレングリコールエステルとポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールとの混合物
（４）（イ）コハク酸ビタミンＥポリエチレングリコールエステルと（ロ）ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールと（ハ）水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは塩酸との混合物
（５）（イ）ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステルと（ロ）ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールと（ハ）水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは塩酸との混合物
等が好ましく、さらに水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび塩酸は適当な濃度の水溶液として使用するのが好ましい。
本発明で用いる品質保持剤としては、親水性可溶化した難水溶性薬物を含む内容物を充填したハードカプセルの化学的安定性または物理的安定性に寄与するものであれば、どのようなものでもよい。具体的には、難水溶性薬物と可溶化剤と品質保持剤とが充填されているハードカプセル剤を４０℃下６ヶ月保存する加速試験に付し、その結果、外観損傷（例えば、軟化、溶解、漏れ、割れおよび変形など）およびハードカプセルから薬物の溶出性の悪化が実質的に観察されないことが好ましい。このような本発明のハードカプセル剤は、保存安定性に優れる。
本発明で用いる品質保持剤としては、精製水、増粘剤または高融点の添加剤などが挙げられる。前記増粘剤としては、ハードカプセルに充填される内容物の動粘度を約１００〜２０００（ｍｐａｓ）程度にする物質が挙げられ、より具体的には、例えばセルロース系高分子もしくはポリビニルピロリドン、ポリアルギン酸、ポリアクリル酸などが好ましい。または前記物質を精製水もしくは多価アルコールまたはそれらの混液で溶解・分散した液や軽質無水ケイ酸やポリアルギン酸などが挙げられる。前記高融点の添加剤としては、室温付近で固体であり、融点の高い物質であればなんでもよく、具体的には内容物の融点を約３０〜８０℃程度にする高融点物質が挙げられる。より具体的には、例えば高級脂肪アルコール類、グリセリン長鎖脂肪酸エステル、高分子ポリエチレングリコール（１０００、１５００、４０００、６０００、２００００）、ポリエチレングリコール１５００脂肪酸エステル類またはコハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール１０００エステルなどが挙げられる。
本発明で用いる品質保持剤として、より好ましくは、（ａ）精製水、（ｂ）セルロース系高分子もしくはポリビニルピロリドン（Ｋ２５，Ｋ３０など）、または前記物質を精製水もしくは多価アルコールまたはそれらの混液で溶解・分散した液、（ｃ）軽質無水ケイ酸、（ｄ）高級脂肪アルコール類または（ｅ）グリセリン長鎖脂肪酸エステル類などが挙げられる。なお、精製水は蒸溜水、生理的食塩水であってもよく、精製水、蒸留水が好ましい。なお、前記対イオンを与える化合物が水溶液として配合される場合、水分が使用されているため、精製水などの品質保持剤を使用しなくともよい。
また、溶媒として、セルロース系高分子添加剤もしくはポリビニルピロリドンなどを精製水もしくは多価アルコールまたはそれらの混液で溶解、分散した液を用いると、かかる溶媒は品質保持剤の役割を兼ねることができるため、品質保持剤を添加しなくてもよい。
前記セルロース系高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。前記の多価アルコールとしては、例えばエチレングリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール）、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の低分子のグリコール類；ポリエチレングリコールもしくはポリプロピレングリコール等の分子量が約２００〜約６，０００の高分子のグリコール類等が挙げられ、中でもポリエチレングリコール４００またはプロピレングリコールがより好ましい。
前記高級脂肪アルコールとしては、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコールまたはセトステアリルアルコールなどの炭素数１６〜２２の脂肪アルコールが挙げられ、中でもセトステアリルアルコールが好ましい。
前記グリセリン長鎖脂肪酸エステルとしては、長鎖脂肪酸とグリセリンまたはポリグリセリンのエステルおよびその誘導体をいい、モノエステル、ジエステル、トリエステルまたはポリエステルのいずれでもよい。例えば、長鎖脂肪酸とグリセリンのエステル（狭義のグリセリン長鎖脂肪酸エステル）、グリセリン酢酸長鎖脂肪酸エステル、グリセリンクエン酸長鎖脂肪酸エステル、グリセリン乳酸長鎖脂肪酸エステル、グリセリンジアセチル酒石酸エステル、ポリグリセリン長鎖脂肪酸エステルまたはポリグリセリン縮合リシレイン酸エステルなどが挙げられる。前記長鎖脂肪酸としては、例えば炭素数１２〜４０、好ましくは炭素数１２〜２２の飽和または不飽和脂肪酸などが挙げられる。該脂肪酸としては、例えばステアリン酸、パルミトステアリン酸、オレイン酸、ラウリン酸、リノール酸またはベヘン酸などが好ましく、パルミトステアリン酸がより好ましい。
本発明で用いる品質保持剤として、より好ましくは、（ａ）精製水、（ｂ）セルロース系高分子添加剤もしくはポリビニルピロリドンなど、またはこれらを精製水、ポリエチレングリコール４００もしくはプロピレングリコールまたはそれらの混液で溶解・分散した液、（ｃ）軽質無水ケイ酸、（ｄ）セトステアリルアルコールおよび（ｅ）パルミトステアリン酸グリセリンからなる群から選ばれる１以上が挙げられる。
なお、例えば高級脂肪アルコールまたはグリセリン脂肪酸エステルのように、１つの添加剤が親水性可溶化剤としての役割と品質保持剤としての役割の双方を有する場合がある。本発明で用いる品質保持剤としては、精製水が最も好ましい。
本発明に係るハードカプセル剤において、難水溶性薬物の製剤中含有量は、約０．１重量％から約５０重量％程度であり、約１重量％から約３０重量％がより好ましい。親水性可溶化剤の製剤中含有量は、約２０重量％から約９９．８重量％が好ましく、約５０重量％から約９０重量％がより好ましい。親水性溶媒の製剤中含有量は、約０．１重量％から約２０重量％が好ましく、約１重量％から約１０重量％がより好ましい。品質保持剤の製剤中含有量は、約０．１重量％から約３０重量％までが好ましく、約１重量％から約２０重量％がより好ましい。
本発明に係るハードカプセル剤を構成する素材（以下、カプセル素材という。）としては、公知の素材を用いてよいが、経口投与することが許容される素材が特に好ましい。例えば、天然由来の多糖類である寒天，アルギン酸塩，デンプン，キサンタンもしくはデキストランや、タンパクであるゼラチンもしくはカゼインなどが挙げられる。化学処理品としては，ヒドロキシデンプン，プルラン，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルアルコールもしくはその誘導体，ポリアクリル誘導体，ポリビニルピロリドンもしくはその誘導体，またはポリエチレングリコールなどが挙げられる。本発明に係るハードカプセル剤は、その中でもゼラチンハードカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースハードカプセルまたはプルランハードカプセルであることが好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースハードカプセルまたはプルランハードカプセルであることがより好ましい。
本発明で用いるハードカプセルは公知方法にしたがって容易に製造することができる。例えば、上記カプセル素材、および所望によりゲル化剤、更に所望によりゲル化補助剤を溶解した水溶液（ジェル）中に成型ピンを浸漬し、これを引き上げ、上記カプセル素材をゲル化、乾燥するという方法により、ハードカプセルを得ることができる。
上記のようにして得られるハードカプセルに、難水溶性薬物と、親水性可溶化剤と、品質保持剤とを、好ましくはこれらを均一に混合、溶解または分散した後に充填することにより、本発明のハードカプセル剤を得ることができる。ハードカプセルには、難水溶性薬物、親水性可溶化剤と品質保持剤以外にも、本発明の目的に反しない限り他の添加物が充填されていてもよい。前記「他の添加物」としては、本発明のハードカプセル剤の用途に応じて当該用途に通常用いられている添加物を用いることができ、例えば、食用色素、不透明化剤、粘度改変剤、ゲル化剤、ゲル化補助剤または賦形剤（例、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニットなど）等が挙げられる。なお、ハードカプセルに充填される物質を「内容物」と総称する。
内容物の充填方法は、常法に従って行えばよい。例えば、上述のハードカプセル（ボディーとキャップの対からなる）を薬物充填機にセットし、ボディーとキャップとを分離した後、ボディーに一定量の内容物を充填し、キャップを結合するなどの方法を採用することができる。また、所望により、キャップとボディーの結合部に、当該カプセル素材と同一成分などによって、いわゆるバンドシールやマイクロスプレー・シーリングを施すことが好ましい。
例えば、ボディーとキャップの接合部からの液漏れを防止する為に、ボディーに内容物を充填後、キャップを閉めて接合部を速やかに融合させてシーリングするのが好ましい。このように、親水性可溶化剤が含まれていてもハードカプセルを品質保持する添加剤さえあれば、経口投与時の吸収性が改善された難水溶性薬物を含む内容物をハードカプセルに充填することにより、経口投与用固形製剤化できる。
ハードカプセルに充填される内容物は、液状、半固形状または固形状（例えば、粉末、顆粒または錠剤など）等いかなる形態を有していてもよいが、経口投与時の吸収性の改善という観点からは液状または半固形状を呈していることが好ましい。
液状および半固形状の内容物は、公知の方法に従って得ることができる。例えば、液状の内容物は、適当な溶媒に難水溶性薬物、親水性可溶化剤、乳化剤、品質保持剤および所望により他の添加物を溶解または分散することにより得ることができる。ここで、溶媒としては、本発明のハードカプセル剤の用途により適宜選択することができ、また、品質保持剤として増粘剤を用いれば、このとき、増粘剤とともに、増粘補助剤を同時に用いてもよい。増粘補助剤としては、固体であるセルロース系高分子添加剤やポリビニルピロリドンや軽質無水ケイ酸やポリアルギン酸やポリアクリル酸などを溶解・分散する担体であればよく、例えば、精製水や多価アルコールやグリセリンなどまたはそれらの混液などが好ましい。さらに、品質保持剤として高融点の添加剤を用いれば半固形状の内容物を調製することができる。この添加剤として本発明の高融点の親水性可溶化剤も上げられる。例えば、高級脂肪アルコール類、グリセリン長鎖脂肪酸エステル、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ２００００などの高分子ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール１５００脂肪酸エステル類またはコハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール１０００エステルが好ましい。特に高級脂肪アルコール、グリセリン長鎖脂肪酸エステル、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ２００００などの高分子ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール１５００脂肪酸エステル類またはコハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール１０００エステルがより好ましい。
本発明のハードカプセル剤は、医薬品または食品をはじめとして、動物または植物用の薬品や肥料もしくは飼料などに適用可能である。特に医薬品としては、経口投与される薬剤だけでなく、吸入剤などの非経口薬剤、または坐剤などの外用剤としても適用可能である。更に、入れ歯、眼鏡またはコンタクトレンズなどの消毒・洗浄などを目的とするいわゆる医薬部外品としても適用可能である。
本発明で用いる難水溶性薬物としては、例えば、中枢神経系用薬であるフェニトイン，イミプラミン，ニトラゼパム，ハロペリドールおよびそれらの塩などや、末梢神経系用薬であるインドメタシン，フェニルブタゾン，イブプロフェン，ピロキシカムおよびそれらの塩などや、循環器官用薬であるジゴキシン，ピンドロール，ニフェジピン，レセルピン，シンナリジン，プロブコール，クロフィブレートおよびそれらの塩などや、呼吸器官用薬であるレジブホゲニン，ノスカピン，プランルカスト，オンタゾラスト、モンテルカストおよびそれらの塩などや、消化器官用薬であるソフアルコン，ウルソデオキシコール酸，ドンペリドンおよびそれらの塩などや、ホルモン剤であるダナゾール，エチニルエストラジオール，コルチゾンアセテート，デキサメタゾンおよびそれらの塩などや、泌尿器生殖器系用薬であるフロセミド，スピロノラクトン，トリベノシドおよびそれらの塩などや、腫瘍用薬であるタモキシフェン，ブスルファン，タキソールおよびそれらの塩などや、抗生物質や化学療法剤であるグリセオフルビン，ケトコナゾール，アルベンダゾールおよびそれらの塩などや、抗エイズ剤であるアンプレナビル，ネルフィナビル，リトナビル，サキュナビルおよびそれらの塩などや、脂溶性ビタミン類であるビタミンＡ，Ｄもしくはそれらの誘導体，酢酸トコフェロールなどや、その他として、チクロピジン，アミオドロン，ロペラミド，ケタンセリン，ベラパミル，テルフェナジン，トリフルオロペラジン，トログリタゾン，ピオグリタゾン，イプリフラボン，タクロリムス，シクロスポリンおよびそれらの塩などが挙げられる。
本発明で用いる親水性可溶化剤としては、（イ）界面活性剤又は（ロ）親水性溶媒と界面活性剤とを含有するものであれば特に限定されないが、経口投与が許容されうるものが好ましい。
界面活性剤としては、例えばＨＣＯ１０、ＨＣＯ４０、ＨＣＯ５０、ＨＣＯ６０、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ４０などのポリオキシエチレン硬化ひまし油類、ポリオキシル３５硬化ひまし油、ポリオキシル４０水素添加硬化ひまし油などの各種硬化ひまし油、例えばＴｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ６５、Ｔｗｅｅｎ８０などの各種ポリソルベート、例えばＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標），Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４，Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３などのポリエチレングリコール１５００脂肪酸トリグリセリド類等のポリエチレングリコール脂肪酸トリグリセリド類、例えばポリオキシエチレンヒドロキシステアリン酸エステル（ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５（登録商標））などのポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステル類、Ｉｍｗｉｔｅｒ（登録商標）１９１、３０８、３８０、７４２、パルミトステアリン酸グリセリンなどのグリセリン脂肪酸エステル類等が挙げられ、脂肪酸としては炭素数１〜５０の脂肪酸が好ましい。また、例えばコハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール１０００エステル（Ｔｏｃｏｐｈｅｒｓｏｌａｎ（登録商標））等のコハク酸ビタミンＥポリエチレングリコールエステル類、ステアリン酸、ラウリル酸、パルミチン酸、オレイン酸などの脂肪酸やそれらの塩類、ポロキサマー類、ラウリル硫酸ナトリウムなども好ましい。本発明で用いる界面活性剤としては、各種ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、コハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール１０００エステル、ポリオキシエチレンヒドロキシステアリン酸エステル、Ｉｍｗｉｔｅｒ７４２がより好ましい。界面活性剤としては、親水性溶媒と共にミセルを形成することによって、難水溶性薬物を水に可溶化できるものが好ましい。
親水性溶媒としては、例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ１５４０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ２００００などの各種ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール，エタノール，プロピレンカーバメイト，Ｎ−メチル２−ピロリドン，ジメチルスルホオキサイド，ジメチルアセトアミド，ジメチルフオルムアルデヒド，ジエチレングリコールエーテルなどが好ましく、なかでも各種ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールエーテルがより好ましい。親水性溶媒は、単独で用いず界面活性剤と組み合わせて使用する。例えば、親水性可溶化剤としてポリエチレングリコールのみを使用しても所期の目的は達成出来ない。
親水性可溶化剤は所望により難水溶性化合物に対イオンを与える化合物をさらに含有していてもよい。対イオンを与える化合物として、酸性薬物には陽イオンを与える化合物であればなんでもよく、具体的には有機陽イオンのメグルミン、ジエタノールアミン、ベンザチンや、アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）の水酸化物、またはアルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウムなど）の水酸化物などが好ましい。特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムがより好ましい。また、塩基性薬物には陰イオンを与える化合物であればなんでもよく、具体的には塩酸、硫酸、酢酸、臭酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、リン酸などが好ましい。特に、塩酸がより好ましい。両性薬物には、前述の化合物の全てが好ましく、特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸がより好ましい。これらは水溶液の状態で使用されるのが好ましい。
難水溶性化合物に対イオンを与える化合物の添加量としては、難水溶性薬物に対して０．２から１．２倍モルが好ましい。特に、０．５から等モルがより好ましい。
本発明に係る親水性可溶化剤の好ましい例として、
（１）コハク酸ビタミンＥポリエチレングリコールエステル
（２）ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステル
（３）コハク酸ビタミンＥポリエチレングリコールエステルとポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールとの混合物
（４）（イ）コハク酸ビタミンＥポリエチレングリコールエステルと（ロ）ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールと（ハ）水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは塩酸との混合物
（５）（イ）ポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステルと（ロ）ポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールと（ハ）水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは塩酸との混合物
等が好ましく、さらに水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび塩酸は適当な濃度の水溶液として使用するのが好ましい。
本発明で用いる品質保持剤としては、親水性可溶化した難水溶性薬物を含む内容物を充填したハードカプセルの化学的安定性または物理的安定性に寄与するものであれば、どのようなものでもよい。具体的には、難水溶性薬物と可溶化剤と品質保持剤とが充填されているハードカプセル剤を４０℃下６ヶ月保存する加速試験に付し、その結果、外観損傷（例えば、軟化、溶解、漏れ、割れおよび変形など）およびハードカプセルから薬物の溶出性の悪化が実質的に観察されないことが好ましい。このような本発明のハードカプセル剤は、保存安定性に優れる。
本発明で用いる品質保持剤としては、精製水、増粘剤または高融点の添加剤などが挙げられる。前記増粘剤としては、ハードカプセルに充填される内容物の動粘度を約１００〜２０００（ｍｐａｓ）程度にする物質が挙げられ、より具体的には、例えばセルロース系高分子もしくはポリビニルピロリドン、ポリアルギン酸、ポリアクリル酸などが好ましい。または前記物質を精製水もしくは多価アルコールまたはそれらの混液で溶解・分散した液や軽質無水ケイ酸やポリアルギン酸などが挙げられる。前記高融点の添加剤としては、室温付近で固体であり、融点の高い物質であればなんでもよく、具体的には内容物の融点を約３０〜８０℃程度にする高融点物質が挙げられる。より具体的には、例えば高級脂肪アルコール類、グリセリン長鎖脂肪酸エステル、高分子ポリエチレングリコール（１０００、１５００、４０００、６０００、２００００）、ポリエチレングリコール１５００脂肪酸エステル類またはコハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール１０００エステルなどが挙げられる。
本発明で用いる品質保持剤として、より好ましくは、（ａ）精製水、（ｂ）セルロース系高分子もしくはポリビニルピロリドン（Ｋ２５，Ｋ３０など）、または前記物質を精製水もしくは多価アルコールまたはそれらの混液で溶解・分散した液、（ｃ）軽質無水ケイ酸、（ｄ）高級脂肪アルコール類または（ｅ）グリセリン長鎖脂肪酸エステル類などが挙げられる。なお、精製水は蒸溜水、生理的食塩水であってもよく、精製水、蒸留水が好ましい。なお、前記対イオンを与える化合物が水溶液として配合される場合、水分が使用されているため、精製水などの品質保持剤を使用しなくともよい。
また、溶媒として、セルロース系高分子添加剤もしくはポリビニルピロリドンなどを精製水もしくは多価アルコールまたはそれらの混液で溶解、分散した液を用いると、かかる溶媒は品質保持剤の役割を兼ねることができるため、品質保持剤を添加しなくてもよい。
前記セルロース系高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。前記の多価アルコールとしては、例えばエチレングリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール）、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の低分子のグリコール類；ポリエチレングリコールもしくはポリプロピレングリコール等の分子量が約２００〜約６，０００の高分子のグリコール類等が挙げられ、中でもポリエチレングリコール４００またはプロピレングリコールがより好ましい。
前記高級脂肪アルコールとしては、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコールまたはセトステアリルアルコールなどの炭素数１６〜２２の脂肪アルコールが挙げられ、中でもセトステアリルアルコールが好ましい。
前記グリセリン長鎖脂肪酸エステルとしては、長鎖脂肪酸とグリセリンまたはポリグリセリンのエステルおよびその誘導体をいい、モノエステル、ジエステル、トリエステルまたはポリエステルのいずれでもよい。例えば、長鎖脂肪酸とグリセリンのエステル（狭義のグリセリン長鎖脂肪酸エステル）、グリセリン酢酸長鎖脂肪酸エステル、グリセリンクエン酸長鎖脂肪酸エステル、グリセリン乳酸長鎖脂肪酸エステル、グリセリンジアセチル酒石酸エステル、ポリグリセリン長鎖脂肪酸エステルまたはポリグリセリン縮合リシレイン酸エステルなどが挙げられる。前記長鎖脂肪酸としては、例えば炭素数１２〜４０、好ましくは炭素数１２〜２２の飽和または不飽和脂肪酸などが挙げられる。該脂肪酸としては、例えばステアリン酸、パルミトステアリン酸、オレイン酸、ラウリン酸、リノール酸またはベヘン酸などが好ましく、パルミトステアリン酸がより好ましい。
本発明で用いる品質保持剤として、より好ましくは、（ａ）精製水、（ｂ）セルロース系高分子添加剤もしくはポリビニルピロリドンなど、またはこれらを精製水、ポリエチレングリコール４００もしくはプロピレングリコールまたはそれらの混液で溶解・分散した液、（ｃ）軽質無水ケイ酸、（ｄ）セトステアリルアルコールおよび（ｅ）パルミトステアリン酸グリセリンからなる群から選ばれる１以上が挙げられる。
なお、例えば高級脂肪アルコールまたはグリセリン脂肪酸エステルのように、１つの添加剤が親水性可溶化剤としての役割と品質保持剤としての役割の双方を有する場合がある。本発明で用いる品質保持剤としては、精製水が最も好ましい。
本発明に係るハードカプセル剤において、難水溶性薬物の製剤中含有量は、約０．１重量％から約５０重量％程度であり、約１重量％から約３０重量％がより好ましい。親水性可溶化剤の製剤中含有量は、約２０重量％から約９９．８重量％が好ましく、約５０重量％から約９０重量％がより好ましい。親水性溶媒の製剤中含有量は、約０．１重量％から約２０重量％が好ましく、約１重量％から約１０重量％がより好ましい。品質保持剤の製剤中含有量は、約０．１重量％から約３０重量％までが好ましく、約１重量％から約２０重量％がより好ましい。
本発明に係るハードカプセル剤を構成する素材（以下、カプセル素材という。）としては、公知の素材を用いてよいが、経口投与することが許容される素材が特に好ましい。例えば、天然由来の多糖類である寒天，アルギン酸塩，デンプン，キサンタンもしくはデキストランや、タンパクであるゼラチンもしくはカゼインなどが挙げられる。化学処理品としては，ヒドロキシデンプン，プルラン，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルアルコールもしくはその誘導体，ポリアクリル誘導体，ポリビニルピロリドンもしくはその誘導体，またはポリエチレングリコールなどが挙げられる。本発明に係るハードカプセル剤は、その中でもゼラチンハードカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースハードカプセルまたはプルランハードカプセルであることが好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースハードカプセルまたはプルランハードカプセルであることがより好ましい。
本発明で用いるハードカプセルは公知方法にしたがって容易に製造することができる。例えば、上記カプセル素材、および所望によりゲル化剤、更に所望によりゲル化補助剤を溶解した水溶液（ジェル）中に成型ピンを浸漬し、これを引き上げ、上記カプセル素材をゲル化、乾燥するという方法により、ハードカプセルを得ることができる。
上記のようにして得られるハードカプセルに、難水溶性薬物と、親水性可溶化剤と、品質保持剤とを、好ましくはこれらを均一に混合、溶解または分散した後に充填することにより、本発明のハードカプセル剤を得ることができる。ハードカプセルには、難水溶性薬物、親水性可溶化剤と品質保持剤以外にも、本発明の目的に反しない限り他の添加物が充填されていてもよい。前記「他の添加物」としては、本発明のハードカプセル剤の用途に応じて当該用途に通常用いられている添加物を用いることができ、例えば、食用色素、不透明化剤、粘度改変剤、ゲル化剤、ゲル化補助剤または賦形剤（例、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニットなど）等が挙げられる。なお、ハードカプセルに充填される物質を「内容物」と総称する。
内容物の充填方法は、常法に従って行えばよい。例えば、上述のハードカプセル（ボディーとキャップの対からなる）を薬物充填機にセットし、ボディーとキャップとを分離した後、ボディーに一定量の内容物を充填し、キャップを結合するなどの方法を採用することができる。また、所望により、キャップとボディーの結合部に、当該カプセル素材と同一成分などによって、いわゆるバンドシールやマイクロスプレー・シーリングを施すことが好ましい。
例えば、ボディーとキャップの接合部からの液漏れを防止する為に、ボディーに内容物を充填後、キャップを閉めて接合部を速やかに融合させてシーリングするのが好ましい。このように、親水性可溶化剤が含まれていてもハードカプセルを品質保持する添加剤さえあれば、経口投与時の吸収性が改善された難水溶性薬物を含む内容物をハードカプセルに充填することにより、経口投与用固形製剤化できる。
ハードカプセルに充填される内容物は、液状、半固形状または固形状（例えば、粉末、顆粒または錠剤など）等いかなる形態を有していてもよいが、経口投与時の吸収性の改善という観点からは液状または半固形状を呈していることが好ましい。
液状および半固形状の内容物は、公知の方法に従って得ることができる。例えば、液状の内容物は、適当な溶媒に難水溶性薬物、親水性可溶化剤、乳化剤、品質保持剤および所望により他の添加物を溶解または分散することにより得ることができる。ここで、溶媒としては、本発明のハードカプセル剤の用途により適宜選択することができ、また、品質保持剤として増粘剤を用いれば、このとき、増粘剤とともに、増粘補助剤を同時に用いてもよい。増粘補助剤としては、固体であるセルロース系高分子添加剤やポリビニルピロリドンや軽質無水ケイ酸やポリアルギン酸やポリアクリル酸などを溶解・分散する担体であればよく、例えば、精製水や多価アルコールやグリセリンなどまたはそれらの混液などが好ましい。さらに、品質保持剤として高融点の添加剤を用いれば半固形状の内容物を調製することができる。この添加剤として本発明の高融点の親水性可溶化剤も上げられる。例えば、高級脂肪アルコール類、グリセリン長鎖脂肪酸エステル、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ２００００などの高分子ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール１５００脂肪酸エステル類またはコハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール１０００エステルが好ましい。特に高級脂肪アルコール、グリセリン長鎖脂肪酸エステル、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ２００００などの高分子ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール１５００脂肪酸エステル類またはコハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール１０００エステルがより好ましい。
本発明のハードカプセル剤は、医薬品または食品をはじめとして、動物または植物用の薬品や肥料もしくは飼料などに適用可能である。特に医薬品としては、経口投与される薬剤だけでなく、吸入剤などの非経口薬剤、または坐剤などの外用剤としても適用可能である。更に、入れ歯、眼鏡またはコンタクトレンズなどの消毒・洗浄などを目的とするいわゆる医薬部外品としても適用可能である。
以下、製造例、試験例および実施例を示すが、これらによって本発明が限定されるものではない。以下の例中、部は重量部を、％は重量％を意味する。
比較例１
９．５部のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００と０．５部の精製水を混合し、その混合物を各１号サイズのゼラチンハードカプセル（ＨＧＣ），ヒドロキシプロピルメチルセルロースハードカプセル（ＨＰＭＣ）またはプルランハードカプセル（ＨＰＣ）に市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し，ハードカプセル剤とした。
比較例２
７部のＰＥＧ４００に蒸留水を０．５部とポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ２５を２．５部とを混合、溶解し、得られた溶解液を各１号サイズのＨＧＣ，ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、ハードカプセル剤とした。
製造例１
約６０℃で溶融したコハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール１０００エステル（ＴＰＧＳ）を９部とＰＥＧ４００を１部と混合し、得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ，ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、ハードカプセル剤とした。
製造例２
約６０℃で溶融したＴＰＧＳを７部とＰＥＧ４００を３部とをよく混合し、得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ，ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、ハードカプセル剤とした。
製造例３
約６０℃で溶融したＴＰＧＳを９部とプロピレングリコール（ＰＧ）を１部とをよく混合し、得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ，ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、ハードカプセル剤とした。
製造例４
約６０℃で溶融したＴＰＧＳを７部とＰＧを３部とをよく混合し、得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ，ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、ハードカプセル剤とした。
製造例５
約６０℃で溶融したＴＰＧＳを６．７部とＰＶＰＫ２５の０．３部を溶解したＰＧを３部とをよく混合し、得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ，ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、ハードカプセル剤とした。
製造例６
約４０℃で溶融したポリオキシエチレンヒドロキシステアリン酸（ＨＳ１５）を９部とＰＧを１部とをよく混合し、１号サイズのＨＧＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌ充填し、ハードカプセル剤とした。
製造例７
約６０℃で溶融したポリエチレングリコール１５００脂肪酸トリグリセリドであるＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４を６部と同じくポリエチレングリコール１５００脂肪酸トリグリセリドであるＬａｂｒａｓｏｌを３部とジエチレングリコールエーテルを１部とよく混合し、得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ、ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、ハードカプセル剤とした。
製造例８
約６０℃で溶融したグリセリン中鎖脂肪酸エステルであるＩｍｗｉｔｅｒ７４２を９部とポリオキシエチレン硬化ひまし油（ＨＣＯ）６０を１部を約６０℃下でよく混合し、得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ、ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、ハードカプセル剤とした。
比較例１
９．５部のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００と０．５部の精製水を混合し、その混合物を各１号サイズのゼラチンハードカプセル（ＨＧＣ），ヒドロキシプロピルメチルセルロースハードカプセル（ＨＰＭＣ）またはプルランハードカプセル（ＨＰＣ）に市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し，ハードカプセル剤とした。
比較例２
７部のＰＥＧ４００に蒸留水を０．５部とポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ２５を２．５部とを混合、溶解し、得られた溶解液を各１号サイズのＨＧＣ，ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、ハードカプセル剤とした。
製造例１
約６０℃で溶融したコハク酸ビタミンＥポリエチレングリコール１０００エステル（ＴＰＧＳ）を９部とＰＥＧ４００を１部と混合し、得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ，ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、ハードカプセル剤とした。
製造例２
約６０℃で溶融したＴＰＧＳを７部とＰＥＧ４００を３部とをよく混合し、得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ，ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、ハードカプセル剤とした。
製造例３
約６０℃で溶融したＴＰＧＳを９部とプロピレングリコール（ＰＧ）を１部とをよく混合し、得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ，ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、ハードカプセル剤とした。
製造例４
約６０℃で溶融したＴＰＧＳを７部とＰＧを３部とをよく混合し、得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ，ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、ハードカプセル剤とした。
製造例５
約６０℃で溶融したＴＰＧＳを６．７部とＰＶＰＫ２５の０．３部を溶解したＰＧを３部とをよく混合し、得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ，ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、ハードカプセル剤とした。
製造例６
約４０℃で溶融したポリオキシエチレンヒドロキシステアリン酸（ＨＳ１５）を９部とＰＧを１部とをよく混合し、１号サイズのＨＧＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌ充填し、ハードカプセル剤とした。
製造例７
約６０℃で溶融したポリエチレングリコール１５００脂肪酸トリグリセリドであるＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４を６部と同じくポリエチレングリコール１５００脂肪酸トリグリセリドであるＬａｂｒａｓｏｌを３部とジエチレングリコールエーテルを１部とよく混合し、得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ、ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、ハードカプセル剤とした。
製造例８
約６０℃で溶融したグリセリン中鎖脂肪酸エステルであるＩｍｗｉｔｅｒ７４２を９部とポリオキシエチレン硬化ひまし油（ＨＣＯ）６０を１部を約６０℃下でよく混合し、得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ、ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、ハードカプセル剤とした。
約６０℃で溶融したＴＰＧＳを８部とＰＥＧ４００を１部と精製水を１部とを混合し、得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ，ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、ハードカプセル剤とした。
前もって、０．５部のＰＶＰＫ２５を溶解した。ＰＥＧ４００を３部と蒸留水を０．５部に約６０℃で溶融したＴＰＧＳを６部とをよく混合し、溶解し、得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ，ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、ハードカプセル剤とした。
約６０℃で溶融したＴＰＧＳを８部とプロピレングリコール（ＰＧ）を１部と精製水を１部とをよく混合し、得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ，ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、ハードカプセル剤とした。
約４０℃に溶融したＨＳ１５を５部とＰＧを１部と精製水を１部と高級脂肪アルコールを３部とをよく混合し、得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ，ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、ハードカプセル剤とした。
約６０℃で溶融したＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４を４．５部とＬａｂｒａｓｏｌを２部とジエチレングリコールエーテルを０．５部とグリセリン長鎖脂肪酸エステルであるパルミトステアリン酸グリセリンを３部とをよく混合、溶解し、得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ、ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、ハードカプセル剤とした。
約６０℃に溶融したグリセリン中鎖脂肪酸エステルであるＩｍｗｉｔｅｒ７４２を８部とポリオキシエチレン硬化ひまし油（ＨＣＯ）６０を１部と約６０℃下でよく混合、溶解し、さらに、軽質無水ケイ酸を１部加え、よく混合した。得られた混合液に各１号サイズのＨＧＣ、ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、ハードカプセル剤とした。
試験例１：外観変化試験
製造例１から８までのカプセル剤を、キャップ部とボディ部の接合部から内溶液が漏れないようにボディ部を下にして試験管に入れ、試験管の開口部を密封し、室温３年間に相当する加速試験条件である４０℃の恒温室に６ヶ月間保存し、外観変化（溶解、割れ、漏れ、変形など）を観察した。その結果を下記表に示す。表中、○は外観変化がないことを、×は軟化、割れ、漏れおよび変形が生じることを示す。
上表に示したように、品質保持剤を含有していない比較例１、製造例４、５のＨＧＣカプセル剤と比較例１、２、製造例１〜５、７のＨＰＭＣカプセル剤は軟化、割れ、変形が生じ、不適合を示す。一方、品質保持剤を含有する実施例１〜６は、適合を示す。
試験例２：溶出試験
試験例１で保存期間終了まで大きな外観変化のなかった比較例２、製造例１、２、３、６、７、８のＨＧＣまたはＨＰＭＣのカプセル剤について、充填されていた内容液を取り出し、その代わりに約２５０ｍｇのアセトアミノフェンを充填しアセトアミノフェンカプセルを得た。第１４改正日本薬局方の溶出試験法第２法に従い、溶出液を精製水とし、パドル回転数５０回転で前記アセトアミノフェンカプセルからのアセトアミノフェンの溶出率を測定した。その結果を下記表に示す。表中の数値は、４５分後のアセトアミノフェンの溶出率（％）を示す。また、×は４５分後のアセトアミノフエンの溶出率が８５％以下であり、不満足な結果であったことを示す。なお、前記溶出率は試験数２の平均値である。
上表に示したように、外観に大きな変化がなかった品質保持剤を含有していない比較例２と製造例１、２、３、６、７、８のＨＧＣまたはＨＰＭＣカプセルからのアセトアミノフェンの４５分後の溶出率は、８５％以下であり、前述した条件で保存しなかったカプセル（非保存品）より顕著に低い溶出率を示し、品質保持剤が充填されていないため品質的に各種親水性可溶化剤の悪影響があったことを示す。これは、各種親水性可溶化剤によって、ＨＧＣの主成分であるゼラチンが変質し、それに伴いゼラチンの不溶化が起こっていたことと、ＨＰＭＣに関してはＨＰＭＣのゲル化が起こった結果であると考えられた。一方、品質保持剤を含有する実施例１〜６の３種のカプセルからの溶出率は、非保存品と変わらず、４５分後のアセトアミノフェンの溶出率は８５％以上であったことから、品質的に各種親水性可溶化剤の悪影響がなかったことを示す。つまり、精製水、ＰＶＰ、高級脂肪アルコール、グリセリン中鎖脂肪酸エステル、無水軽質ケイ酸がカプセル素材に対し品質保持剤として効果があったことがわかった。
試験例１：外観変化試験
製造例１から８までのカプセル剤を、キャップ部とボディ部の接合部から内溶液が漏れないようにボディ部を下にして試験管に入れ、試験管の開口部を密封し、室温３年間に相当する加速試験条件である４０℃の恒温室に６ヶ月間保存し、外観変化（溶解、割れ、漏れ、変形など）を観察した。その結果を下記表に示す。表中、○は外観変化がないことを、×は軟化、割れ、漏れおよび変形が生じることを示す。
試験例２：溶出試験
試験例１で保存期間終了まで大きな外観変化のなかった比較例２、製造例１、２、３、６、７、８のＨＧＣまたはＨＰＭＣのカプセル剤について、充填されていた内容液を取り出し、その代わりに約２５０ｍｇのアセトアミノフェンを充填しアセトアミノフェンカプセルを得た。第１４改正日本薬局方の溶出試験法第２法に従い、溶出液を精製水とし、パドル回転数５０回転で前記アセトアミノフェンカプセルからのアセトアミノフェンの溶出率を測定した。その結果を下記表に示す。表中の数値は、４５分後のアセトアミノフェンの溶出率（％）を示す。また、×は４５分後のアセトアミノフエンの溶出率が８５％以下であり、不満足な結果であったことを示す。なお、前記溶出率は試験数２の平均値である。
実施例１と同様の親水性可溶化剤組成で以下のようにハードカプセル剤を調製した。つまり、ダナゾールを１ｇ（１０重量％）とＴＰＧＳを７ｇとＰＥＧを０．７ｇとラウリル硫酸ナトリウムを０．６ｇとを約８０℃加温下よく混合し、ダナゾールを溶解した。溶解後、精製水を０．７ｇ加え、よく混合し、この薬液を市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで、各１号サイズのＨＧＣ，ＨＰＭＣまたはＨＰＣカプセルに約０．３ｍｌずつ充填し、１カプセルあたり約３０ｍｇ含有ダナゾールカプセル剤を調製した。
実施例２と同様の親水性可溶化剤組成で以下のようにハードカプセル剤を調製した。つまり、予め０．３ｇのＰＥＧ４００と０．０５ｇの精製水に０．０５ｇのポリビニルピロリドンＫ２５を約８０℃加温下よく混合し、溶解した。この混液に０．７ｇのＴＰＧＳを加え、よく混合、溶解した。得られた混液にシクロスポリンを０．２ｇ（１５．４重量％）を加え、約８０℃加温下よく混合し、溶解した。この薬液を市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで、各１号サイズのＨＰＭＣまたはＨＰＣカプセルに約０．３ｍｌずつ充填し、１カプセルあたり約４５ｍｇ含有シクロスポリンカプセル剤を調製した。
実施例３と同様の親水性可溶化剤組成で以下のようにハードカプセル剤を調製した。つまり、タクロリムス０．２ｇ（１０重量％）とＴＰＧＳを１．４ｇとＰＧを０．２ｇとを約８０℃加温下よく混合し、タクロリムスを溶解した。溶解後、精製水０．０５ｇを加え、よく混合し、この薬液を市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで、各１号サイズのＨＧＣまたはＨＰＣカプセルに約０．３ｍｌずつ充填し、１カプセルあたり約３０ｍｇ含有タクロリムスカプセル剤を調製した。
実施例４と同様の親水性可溶化剤組成で以下のようにハードカプセル剤を調製した。つまり、プロブコール２ｇ（１７重量％）とＨＳ１５を７ｇとＰＧを１ｇとセトステアリルアルコールを約８０℃加温下よく混合し、プロブコールを溶解した。溶解後、精製水０．５ｇを加え、よく混合し、この薬液を市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで、各１号サイズのＨＧＣまたはＨＰＣカプセルに約０．３ｍｌずつ充填し、１カプセルあたり約５０ｍｇ含有プロブコールカプセル剤を調製した。
実施例５と同様の親水性可溶化剤組成で以下のようにハードカプセル剤を調製した。つまり、タモキシフエンを０．３ｇ（１０重量％）と６０℃に溶融したＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４を１．４ｇとＬａｂｒａｓｏｌを０．６ｇとジエチレングリコールエーテルを０．２ｇとグリセリン長鎖脂肪酸エステルであるパルミトステアリン酸グリセリンを０．５ｇとを約６０℃でよく混合し、溶解した。溶解後、精製水０．０５ｇを加え、よく混合し、この薬液を市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで、各１号サイズのＨＧＣまたはＨＰＣカプセルに約０．３ｍｌずつ充填し、１カプセルあたり約３０ｍｇ含有タモキシフエンカプセル剤を調製した。
実施例６と同様の親水性可溶化剤組成で以下のようにハードカプセル剤を調製した。つまり、約６０℃に溶融したＩｍｗｉｔｅｒ７４２を１５ｇとポリオキシエチレン硬化ひまし油（ＨＣＯ）６０を２ｇと約６０℃下でよく混合し、この混合液にアルベンダゾールを１ｇ（５重量％）を加え、溶解した。さらに、無水軽質ケイ酸を１部加え、よく混合した。得られた混合液に各１号サイズのＨＧＣ、ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、１カプセルあたり約１５ｍｇ含有のアルベンダゾールカプセル剤を調製した。
実施例１と同様の親水性可溶化剤組成で以下のようにハードカプセル剤を調製した。つまり、アルベンダゾールを２．５ｇ（２２重量％）に約６０℃に溶融したＴＰＧＳを７．１３ｇとＰＥＧ４００を１ｇと１２規定の塩酸水溶液を０．８７ｇとを約６０℃でよく混合し、溶解した。得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ，ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、１カプセルあたり約６６ｍｇ含有のアルベンダゾールカプセル剤を調製した。
実施例４と同様の親水性可溶化剤組成で以下のようにハードカプセル剤を調製した。つまり、ドンペリドンを３ｇ（２５重量％）と約４０℃に溶融したＨＳ１５を７．３５ｇとＰＧを１ｇと１２規定の塩酸水溶液を０．６５ｇとを約６０℃でよく混合、溶解し、得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ，ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、１カプセルあたり約７５ｍｇ含有ドンペリドンカプセル剤を調製した。
実施例４と同様の親水性可溶化剤組成で以下のようにハードカプセル剤を調製した。つまり、トログリタゾンを４ｇ（２９重量％）と約４０℃に溶融したＨＳ１５を７．２ｇとＰＧを１ｇと４規定の水酸化カリウム水溶液を１．８ｇとを約６０℃でよく混合、溶解し、得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ，ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３１ｍｌずつ充填し、１カプセルあたり約９０ｍｇ含有トログリタゾンカプセル剤を調製した。
実施例１と同様の親水性可溶化剤組成で以下のようにハードカプセル剤を調製した。つまり、プランルカストを３．５ｇ（２５重量％）と約６０℃に溶融したＴＰＧＳを８ｇとＰＥＧ４００を１ｇと４規定の水酸化ナトリウム水溶液を１．５ｇとを約６０℃でよく混合し、得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ，ＨＰＭＣまたはＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで約０．３ｍｌずつ充填し、１カプセルあたり約７５ｍｇ含有プランルカストカプセル剤を調製した。
イブプロフェンを５ｇ（５０重量％）にＨＳ１５を３ｇとＰＧを１ｇとをよく混合し、次に１２規定の水酸化ナトリウム水溶液を１ｇとを加え、約６０℃でよく混合、溶解した。得られた混合液を各１号サイズのＨＧＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣに市販品の使い捨て１ｍｌシリンジで０．３ｍｌずつ充填し、１カプセルあたり約１５０ｍｇ含有イブプロフェンカプセル剤を調製した。
なお、実施例７〜１７のカプセル剤の充填物は、いずれも第１４改正日本薬局法の崩壊試験法に記載された人工胃液（ｐＨ１．２）および人工腸液（ｐＨ６．８）に速やかに溶解し、上記の難水溶性薬物はその溶液において２時間析出しなかった。難水溶性薬物の生体内への吸収性が改善されることがわかる。
なお、実施例７〜１７のカプセル剤の充填物は、いずれも第１４改正日本薬局法の崩壊試験法に記載された人工胃液（ｐＨ１．２）および人工腸液（ｐＨ６．８）に速やかに溶解し、上記の難水溶性薬物はその溶液において２時間析出しなかった。難水溶性薬物の生体内への吸収性が改善されることがわかる。
本発明のハードカプセル剤は、難水溶性薬物の水への溶解度を向上させるための親水性可溶化剤を含有させても、例えば軟化、溶解、漏れ、割れおよび変形などの外観変化や薬物の溶出性悪化などの質的変化が実質的に見られない。本発明のハードカプセル剤を経口投与用医薬品として用いた場合は、親水性可溶化剤により難水溶性薬物の水への溶解度が向上されるため、充填されている難水溶性薬物の経口吸収性を向上させることができるという利点がある。さらに、本発明のハードカプセル剤においては、従来のソフトカプセルとは異なり、内容物の粘度について実質的に限定されず、粘度の比較的高い内容物も充填することができる。また、本発明のハードカプセル剤は環境の湿度や温度などに影響を受けにくく、流通や取り扱いがしやすい。
Claims (8)
- 難水溶性薬物と、（ｉ）界面活性剤または（ｉｉ）親水性溶媒と界面活性剤を含有する親水性可溶化剤と、品質保持剤とを含有する内容物がハードカプセルに充填されていることを特徴とする難水溶性薬物のハードカプセル剤。
- 品質保持剤が、（ａ）精製水、（ｂ）内容物の動粘度を１００〜２０００（ｍｐａｓ）にする増粘剤および（ｃ）内容物の融点を３０〜８０℃にする高融点の添加剤のいずれかまたはその組み合わせであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載のハードカプセル剤。
- 品質保持剤が、（ａ）精製水、（ｂ）セルロース系高分子もしくはポリビニルピロリドン、または前記物質を精製水もしくは多価アルコールまたはそれらの混液で溶解・分散した液、（ｃ）軽質無水ケイ酸、（ｄ）高級脂肪アルコールおよび（ｅ）グリセリン長鎖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる１以上であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載のハードカプセル剤。
- ハードカプセルに充填されている内容物が半固形状または液体状を呈していることを特徴とする請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載のハードカプセル剤。
- 難水溶性薬物が、０．１〜５０重量％含有されている請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載のハードカプセル剤。
- 親水性可溶化剤が、２０〜９９．８重量％含有されている請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載のハードカプセル剤。
- 品質保持剤が、０．１〜３０重量％含有されている請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載のハードカプセル剤。
- 界面活性剤が少なくともコハク酸ビタミンＥポリエチレンエステル又はポリオキシエチレンヒドロキシ脂肪酸エステルを含有することを特徴とする請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載のハードカプセル剤。
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