JP7118412B2 - バンコマイシン懸濁液充填カプセル製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、バンコマイシン又はその塩を含む懸濁液が充填されたカプセル製剤等に関する。
バンコマイシンはグリコペプチド系抗生物質であり、幅広い抗菌スペクトルを有することから、広く用いられている。しかし、バンコマイシンは加水分解し易いという性質を持ち、このために通常は凍結乾燥品（例えばバイアル入り凍結乾燥品）として市場に供給されている。通常、使用時には当該凍結乾燥品を水で溶解し、これを数回分（例えば４～６回分）に分けて分割投与する。一度に使用しきれない場合には、溶解液を冷蔵保存する。
このように、凍結乾燥品は使用時に非常に手間がかかるため、バンコマイシンが安定であって且つ服用性の良い製剤（特に経口製剤）が求められている。
バンコマイシン塩酸塩散０．５ｇ「ＭＥＥＫ」添付文書（第９版）
本発明は、バンコマイシンが安定に含まれ且つ服用性の良い製剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、平均分子量３００～５００のポリエチレングリコール及びバンコマイシン又はその塩を含む懸濁液をカプセルに充填させることによって、バンコマイシンが安定に保持され得ることを見出し、さらに改良を重ねて本発明を完成させるに至った。
本発明は例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項１．
（Ａ）バンコマイシン又はその塩、及び
（Ｂ）平均分子量３００～５００のポリエチレングリコール
を含む懸濁液が充填されたハード若しくはソフトカプセル製剤。
項２．
（Ｂ）成分が、平均分子量３２０～４８０のポリエチレングリコールである、項１に記載のカプセル製剤。
項３．
（Ａ）成分が、バンコマイシン塩酸塩である、項１又は２に記載のカプセル製剤。
項４．
前記懸濁液が、実質的に水を含まない、項１～３のいずれかに記載のカプセル製剤。
項５．
前記懸濁液に含まれる（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の質量比が、１：０．１～３である、項１～４のいずれかに記載のカプセル製剤。
項６．
前記懸濁液が、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分のみからなる懸濁液である、項１～５のいずれかに記載のカプセル製剤。
項７．
（Ａ）バンコマイシン塩酸塩、及び
（Ｂ）平均分子量３２０～４８０のポリエチレングリコール
のみからなり、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の質量比が、１：０．１～３である懸濁液が充填されたハード若しくはソフトカプセル製剤。
項１．
（Ａ）バンコマイシン又はその塩、及び
（Ｂ）平均分子量３００～５００のポリエチレングリコール
を含む懸濁液が充填されたハード若しくはソフトカプセル製剤。
項２．
（Ｂ）成分が、平均分子量３２０～４８０のポリエチレングリコールである、項１に記載のカプセル製剤。
項３．
（Ａ）成分が、バンコマイシン塩酸塩である、項１又は２に記載のカプセル製剤。
項４．
前記懸濁液が、実質的に水を含まない、項１～３のいずれかに記載のカプセル製剤。
項５．
前記懸濁液に含まれる（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の質量比が、１：０．１～３である、項１～４のいずれかに記載のカプセル製剤。
項６．
前記懸濁液が、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分のみからなる懸濁液である、項１～５のいずれかに記載のカプセル製剤。
項７．
（Ａ）バンコマイシン塩酸塩、及び
（Ｂ）平均分子量３２０～４８０のポリエチレングリコール
のみからなり、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の質量比が、１：０．１～３である懸濁液が充填されたハード若しくはソフトカプセル製剤。
本発明に係るカプセル製剤であれば、バンコマイシン又はその塩が安定に保持され、かつ経口製剤であって保存や服用時の取り扱いも簡便である。カプセル製剤がソフトカプセル製剤の場合には、バンコマイシン又はその塩の安定性が特に優れる。また、バンコマイシン又はその塩の溶解性にも優れる。
以下、本発明の各実施形態について、さらに詳細に説明する。
本発明に包含されるカプセル製剤は、懸濁液が充填されており、当該懸濁液は、（Ａ）バンコマイシン又はその塩、及び（Ｂ）平均分子量３００～５００のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。当該カプセル製剤は、ハードカプセル製剤であってもソフトカプセル製剤であってもよい。なお、本明細書では、バンコマイシン又はその塩を（Ａ）成分、平均分子量３００～５００のポリエチレングリコールを（Ｂ）成分、とよぶことがある。
（Ａ）成分としては、バンコマイシン又は薬理学的に許容されるその塩が好ましい。当該塩としては、例えば有機塩又は無機塩であってよく、より具体的には、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩等の無機塩、酢酸塩、フマル酸塩などの有機塩を挙げることができる。中でも塩酸塩が好ましい。
（Ｂ）成分としては、平均分子量３２０～４８０のポリエチレングリコールが好ましい。当該平均分子量の下限は、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、又は３９０程度であってもよい。また、当該平均分子量の上限は、４７０、４６０、４５０、４４０、４３０、４２０、又は４１０程度であってもよい。例えば、平均分子量３５０～４５０のポリエチレングリコールがより好ましく、平均分子量３７０～４３０のポリエチレングリコールがさらに好ましく、平均分子量３８０～４２０のポリエチレングリコールがよりさらに好ましい。
（Ｂ）成分としては、市販品を購入して用いることもできる。好適な市販品として、例えばマクロゴール（より具体的には例えばマクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール５００等）を挙げることができる。
なお、（Ｂ）成分の平均分子量は、第十七改正日本薬局方のマクロゴール４００の欄に記載の方法によって測定する。より具体的には、次のようにして行う。
無水フタル酸４２ｇをとり、新たに蒸留したピリジン３００ｍＬを正確に量って入れた１Ｌの遮光した共栓瓶に加え、強く振り混ぜて溶かした後、１６時間以上放置する。この液２５ｍＬを正確に量り、約２００ｍＬの耐圧共栓瓶に入れ、これに被験物（平均分子量を測定するポリエチレングリコール）約１．５ｇを精密に量って加え、密栓し、丈夫な布でこれを包み、あらかじめ９８±２℃に加熱した水浴中に入れる。この際瓶の中の液が水浴の液の中に浸るようにする。９８±２℃で３０分間保った後、水浴から瓶を取り出し、室温になるまで空気中で放冷する。次に０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液５０ｍＬを正確に加え、更にフェノールフタレインのピリジン溶液（１→１００）５滴を加え、この液につき、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液で滴定〈２．５０〉する。ただし、滴定の終点は液が１５秒間持続する淡赤色を呈するときとする。同様の方法で空試験を行う。平均分子量＝（Ｍ×４０００）／（ａ－ｂ）
Ｍ：本品の秤取量（ｇ）
ａ：空試験における０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液の消費量（ｍＬ）
ｂ：被験物の試験における０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液の消費量（ｍＬ）
Ｍ：本品の秤取量（ｇ）
ａ：空試験における０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液の消費量（ｍＬ）
ｂ：被験物の試験における０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液の消費量（ｍＬ）
（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含む懸濁液は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分、並びに必要に応じてその他の成分を混合して懸濁することで調製することができる。
当該混合は、例えばホモミキサーを用いて行うことができる。また、用いるその他成分は、本発明の効果を損なわない範囲で添加する。
このようなその他成分としては、例えば、ｐＨ調整剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、抗酸化剤、保存剤等が挙げられる。より具体的には、例えば、ｐＨ調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリウム、乳酸、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられ、懸濁化剤としては、メチルセルロース、ポリソルベート８０、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられ、溶解補助剤としては、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等が挙げられ、安定化剤としては、亜硫酸ナトリウム等が挙げられ、等張化剤としては、塩化ナトリウム、ぶどう糖等が挙げられ、保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸等が挙げられる。
また、当該懸濁液は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、その他成分として、水を含んでもよいが、バンコマイシンは加水分解し易いという性質を持つことから、水はバンコマイシンの安定性を損なうおそれが高いため、水を用いる場合には注意すべきである。水はできるだけ少量用いるか、あるいは用いないことが好ましい。すなわち、当該懸濁液は、実質的に水を含まないことが好ましい。なお、実質的に水を含まないとは、本発明の効果を損なわない程度の水が不可避的に含まれる場合を包含する。例えばハード若しくはソフトカプセル皮膜由来の水が不可避的に含まれる場合を包含する。より具体的には、例えば、懸濁液調製時に水を加えていなくとも、（Ａ）成分はやや吸湿性を示すことから、懸濁液をソフトカプセルに充填した後にソフトカプセル皮膜に含有される微量の水が懸濁液に吸収される可能性も考えられる。しかし、このような場合であっても、当該ソフトカプセル皮膜水分吸水後の懸濁液は「実質的に水を含まない」ものに該当する。
懸濁液が当該その他成分を含有する場合における、その他成分の総計含有量は、本発明の効果を損なわない範囲であれば制限されない。例えば、０．１～１０質量％、０．５～５質量％、１～２質量％、等が例示される。
また、当該懸濁液は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分のみからなる懸濁液であることが、特に好ましい。この場合の「（Ａ）成分及び（Ｂ）成分のみからなる」は、本発明の効果を損なわない程度の成分（特に水）が不可避的に含まれる場合を包含する。例えばハード若しくはソフトカプセル皮膜由来の水が不可避的に含まれる場合を包含する。より具体的には、例えば、懸濁液調製時に水を加えていなくとも、（Ａ）成分はやや吸湿性を示すことから、（Ａ）成分と（Ｂ）成分のみを用いて調製した懸濁液をソフトカプセルに充填した後にソフトカプセル皮膜に含有される微量の水が懸濁液に吸収される可能性も考えられる。しかし、このような場合であっても、当該ソフトカプセル皮膜水分吸水後の懸濁液は「（Ａ）成分及び（Ｂ）成分のみからなる」ものに該当する。
なお、前述の通り（Ａ）成分はやや吸湿性を示すため、特にソフトカプセルに当該懸濁液を充填した場合、ソフトカプセル皮膜に含まれる水分が懸濁液に吸収されて、当該水分によりバンコマイシンが加水分解されるおそれ、並びに水分を吸収されたソフトカプセル皮膜が脆くなる（ひび割れる）おそれ、が考えられるため、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分のみからなる懸濁液は好ましくないと予測されたが、意外なことに（Ａ）成分及び（Ｂ）成分のみからなる懸濁液をソフトカプセルに充填した場合に特に良好なバンコマイシン安定性が得られ、また皮膜が特に脆くなり実用的でなくなることも無い。
また、当該懸濁液に含まれる（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の質量比（（Ａ）成分：（Ｂ）成分）は、好ましくは１：０．１～３であり、より好ましくは１：０．２～２であり、さらに好ましくは１：１．２～２．５である。
本発明に用いるソフトカプセルとしては、公知のソフトカプセルを適宜選択して用いることができる。例えば、基剤と可塑剤とを含有するソフトカプセルを用いることができる。基剤としては、例えばゼラチンを用いることができる。つまり、本発明に用いるソフトカプセルとして、ゼラチン皮膜ソフトカプセルを好適に用いることができる。また、可塑剤としては、例えばグリセリン、ソルビトール等を用いることができる。特に限定はされないが、例えばゼラチン皮膜の場合には、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、及び水を含むものが好ましい。
ソフトカプセル製剤の製造方法も特に制限されず、公知の方法を用いることができる。例えばロータリー式製法（打ち抜き法ともいわれる）、シームレス式製法（滴下法ともいわれる）等を用いることができる。
本発明に用いるハードカプセルとしては、公知のハードカプセルを適宜選択して用いることができる。例えば、基剤としてゼラチン、ヒプロメロース、及びプルラン等を用いたハードカプセルが例示できる。本発明に用いるハードカプセルとして、ゼラチン皮膜ハードカプセルが特に好ましい。
なお、ハードカプセルは、空のボディとキャップ１組からなり、このため液体を重点するにはシーリングが必要であるが、ソフトカプセルではシーリングの必要はない。また、ソフトカプセルの方が一般に表面が滑らかで服用しやすいと言われている。
また、ハードカプセルとソフトカプセルとは、第十七改正日本薬局方では、それぞれ硬カプセル、軟カプセルと規定されており、本発明もこれに従う。
また、ハードカプセルとソフトカプセルとは、第十七改正日本薬局方では、それぞれ硬カプセル、軟カプセルと規定されており、本発明もこれに従う。
なお、本明細書において「含む」とは、「本質的にからなる」と、「からなる」をも包含する（The term "comprising" includes "consisting essentially of” and "consisting of."）。
以下、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の例に限定されるものではない。
バンコマイシン塩酸塩は日本アクセリア株式会社から購入して用いた。ＰＥＧ４００（平均分子量４００のポリエチレングリコール）は、日油株式会社から購入して用いた。なお、バンコマイシン塩酸塩は白色粉末である。
また、懸濁液の調製は、「ホモミキサー」（型式ＨＶ－Ｍ（特殊機化工業株式会社））を用いて、各原料を一度に１５分間攪拌混合することで行った。
バンコマイシン塩酸塩とＰＥＧ４００との懸濁液を、ゼラチン皮膜ソフトカプセルへ充填してソフトカプセル製剤を製造した。当該充填は、ロータリー全自動式ソフトカプセル成型機（型式Ｈ－１（株式会社カマタ））を用いて行った。懸濁液は１カプセル当たり３１２．５ｍｇ充填した。
なお、ゼラチン皮膜は、ゼラチン：濃グリセリン：Ｄ－ソルビトール：精製水を質量比で５：１：１：５で混合して得た混合液を用いて調製した。（１ソフトカプセル当たり、当該混合液２５０ｍｇを使用）
バンコマイシン塩酸塩とＰＥＧ４００との混合比率の検討
バンコマイシン塩酸塩とＰＥＧ４００とを、以下の質量比でバイアル瓶内で混合して懸濁液を調製した。
バンコマイシン塩酸塩とＰＥＧ４００とを、以下の質量比でバイアル瓶内で混合して懸濁液を調製した。
＜各懸濁液の混合比率＞
（参考例１）バンコマイシン塩酸塩：ＰＥＧ４００＝５：１
（参考例２）バンコマイシン塩酸塩：ＰＥＧ４００＝２：１
（参考例３）バンコマイシン塩酸塩：ＰＥＧ４００＝１：１
（参考例４）バンコマイシン塩酸塩：ＰＥＧ４００＝２：３
（参考例５）バンコマイシン塩酸塩：ＰＥＧ４００＝１：２
（参考例６）バンコマイシン塩酸塩：ＰＥＧ４００＝１：４
（参考例１）バンコマイシン塩酸塩：ＰＥＧ４００＝５：１
（参考例２）バンコマイシン塩酸塩：ＰＥＧ４００＝２：１
（参考例３）バンコマイシン塩酸塩：ＰＥＧ４００＝１：１
（参考例４）バンコマイシン塩酸塩：ＰＥＧ４００＝２：３
（参考例５）バンコマイシン塩酸塩：ＰＥＧ４００＝１：２
（参考例６）バンコマイシン塩酸塩：ＰＥＧ４００＝１：４
得られた参考例１～６の懸濁液を、封をしたバイアル瓶のまま、４０℃、７５％ＲＨ（相対湿度）の条件下で４週間保管した。保管前（検討開始時）、保管１０日後、保管１４日後、及び保管２８日後に高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）にてバンコマイシン塩酸塩の純度（検討開始時を１００％とした時の残存割合）を測定した。
なお、ＨＰＬＣ測定は、第十七改正日本薬局方の「バンコマイシン塩酸塩」の「純度試験（２）類縁物質」に記載の方法に準じて行った。より具体的には、次の条件で行った（以下のＨＰＬＣ測定検討でも同じ条件で行った）。
・移動相Ａ：ｐＨ３．２トリエチルアミン緩衝液，アセトニトリル，テトラヒドロフラン（９２：７：１）
・移動相Ｂ：ｐＨ３．２トリエチルアミン緩衝液，アセトニトリル，テトラヒドロフラン（７０：２９：１）
・機器条件：送液速度１．５ｍＬ／ｍｉｎ，波長２８０ｎｍ，サンプル投入量２０μＬ
・移動相Ｂ：ｐＨ３．２トリエチルアミン緩衝液，アセトニトリル，テトラヒドロフラン（７０：２９：１）
・機器条件：送液速度１．５ｍＬ／ｍｉｎ，波長２８０ｎｍ，サンプル投入量２０μＬ
ＨＰＬＣに供する測定用サンプルは、バンコマイシン塩酸塩濃度が２ｍｇ／ｍＬになるよう、各懸濁液を移動相Ａに溶解させたものを用いた。
用いるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の平均分子量の検討
バンコマイシン塩酸塩と、次に示す各平均分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、又はＰＥＧ６００）とを、質量比２：３でバイアル瓶内で混合して懸濁液を調製した。
バンコマイシン塩酸塩と、次に示す各平均分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、又はＰＥＧ６００）とを、質量比２：３でバイアル瓶内で混合して懸濁液を調製した。
＜各懸濁液の混合比率＞
（参考例Ａ）バンコマイシン塩酸塩：ＰＥＧ３００＝２：３
（参考例Ｂ）バンコマイシン塩酸塩：ＰＥＧ４００＝２：３
（参考例Ｃ）バンコマイシン塩酸塩：ＰＥＧ６００＝２：３
（参考例Ａ）バンコマイシン塩酸塩：ＰＥＧ３００＝２：３
（参考例Ｂ）バンコマイシン塩酸塩：ＰＥＧ４００＝２：３
（参考例Ｃ）バンコマイシン塩酸塩：ＰＥＧ６００＝２：３
当該各懸濁液を、封をしたバイアル瓶のまま、４０℃、７５％ＲＨ（相対湿度）の条件下で２週間保管した。保管１４日後に高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）にてバンコマイシン塩酸塩の純度を測定した。結果を図２に示す。なお図２では、バンコマイシン塩酸塩は原薬と表記されている。
バンコマイシン塩酸塩懸濁液充填ソフトカプセルの調製及び検討
（実施例１）
上記の検討において、最も保存性に優れた混合比率（バンコマイシン塩酸塩：ＰＥＧ４００＝２：３）を採用し、当該質量比でこれらを混合した懸濁液をソフトカプセルに充填してソフトカプセル製剤を調製した。
（実施例１）
上記の検討において、最も保存性に優れた混合比率（バンコマイシン塩酸塩：ＰＥＧ４００＝２：３）を採用し、当該質量比でこれらを混合した懸濁液をソフトカプセルに充填してソフトカプセル製剤を調製した。
当該ソフトカプセル製剤を、「２５℃、６０％ＲＨ」又は「４０℃、７５％ＲＨ」の条件下で２４週間保管した。保管前、保管１週間後、２週間後、４週間後、８週間後、１２週間後、及び２４週間後に高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）にてバンコマイシン塩酸塩の純度を測定した。なお、バンコマイシン塩酸塩（単体）の粉末についても、同様の条件下で保管し、純度を測定した。なお、バンコマイシン塩酸塩（単体）の粉末の純度測定は、移動相Ａで当該粉末を溶解し（バンコマイシン塩酸塩濃度：２ｍｇ／ｍＬ）、これをＨＰＬＣ測定に供した。
結果を図３（「２５℃、６０％ＲＨ」）及び図４（「４０℃、７５％ＲＨ」）に示す。なお、これらの図では、「ＡＰＩ」はバンコマイシン塩酸塩（単体）の粉末を、「ＰＥＧ４００含有ＳＣ」は被験ソフトカプセル製剤を、それぞれ示す。
各製剤との比較検討
（比較例１）
米国特許出願公開第２００９／０２３２８８８号明細書の製剤３（表３）の即放部の組成を参考にして、バンコマイシン塩酸塩、ＰＥＧ４００、及びＧｅｌｕｃｉｒｅを質量比３４：１６：１５で混合して混合液を調製し、これをゼラチンハードカプセルに充填してカプセル製剤を製造した（当該混合液２００ｍｇ／１カプセル）。但し、Ｇｅｌｕｃｉｒｅは湯浴で溶かした状態にしてから混合し、固まる前にカプセルに充填した。このため、充填後、常温になるとカプセル内の混合液は固体になった。
（比較例１）
米国特許出願公開第２００９／０２３２８８８号明細書の製剤３（表３）の即放部の組成を参考にして、バンコマイシン塩酸塩、ＰＥＧ４００、及びＧｅｌｕｃｉｒｅを質量比３４：１６：１５で混合して混合液を調製し、これをゼラチンハードカプセルに充填してカプセル製剤を製造した（当該混合液２００ｍｇ／１カプセル）。但し、Ｇｅｌｕｃｉｒｅは湯浴で溶かした状態にしてから混合し、固まる前にカプセルに充填した。このため、充填後、常温になるとカプセル内の混合液は固体になった。
（比較例２）
中国特許出願公開第１０１９９１５５７号明細書の実施例２の組成を参考にして、バンコマイシン塩酸塩、グリセリン、大豆油、ＰＥＧ４００、レシチン、及びＬ－システインを質量比２５：３：１０：４０：５：１で混合して懸濁液を調製し、ゼラチンハードカプセルに充填してカプセル製剤を製造した（当該懸濁液２００ｍｇ／１カプセル）。
中国特許出願公開第１０１９９１５５７号明細書の実施例２の組成を参考にして、バンコマイシン塩酸塩、グリセリン、大豆油、ＰＥＧ４００、レシチン、及びＬ－システインを質量比２５：３：１０：４０：５：１で混合して懸濁液を調製し、ゼラチンハードカプセルに充填してカプセル製剤を製造した（当該懸濁液２００ｍｇ／１カプセル）。
（比較例３）
用いたＰＥＧをＰＥＧ４００からＰＥＧ６００へと変更した以外は、比較例２と同様にして、カプセル製剤を調製した。
用いたＰＥＧをＰＥＧ４００からＰＥＧ６００へと変更した以外は、比較例２と同様にして、カプセル製剤を調製した。
（比較例４）
国際公開第２００１／０４７５４２号の実施例１の組成を参考にして、バンコマイシン塩酸塩を５００ｍｇ、ＰＥＧ４００を１００ｍｇ、精製水を５ｍＬ、混合し、当該混合液をバイアル充填した後、凍結乾燥して、凍結乾燥製剤を調製した。
国際公開第２００１／０４７５４２号の実施例１の組成を参考にして、バンコマイシン塩酸塩を５００ｍｇ、ＰＥＧ４００を１００ｍｇ、精製水を５ｍＬ、混合し、当該混合液をバイアル充填した後、凍結乾燥して、凍結乾燥製剤を調製した。
（比較例５）
さらにマンニトール１００ｍｇを加えて混合して混合液を調製したこと以外は、比較例４と同様にして、凍結乾燥製剤を調製した。（当該凍結乾燥製剤は、バンコマイシン塩酸塩散０．５ｇ「ＭＥＥＫ」添付文書（第９版）に記載される市販品と同様の製剤と考えられる。）
さらにマンニトール１００ｍｇを加えて混合して混合液を調製したこと以外は、比較例４と同様にして、凍結乾燥製剤を調製した。（当該凍結乾燥製剤は、バンコマイシン塩酸塩散０．５ｇ「ＭＥＥＫ」添付文書（第９版）に記載される市販品と同様の製剤と考えられる。）
なお、比較例１～３で用いたゼラチンハードカプセルは、クオリカプス社から購入したもの（２号ハードカプセル）である。
これら比較例１～５の製剤と、実施例１のソフトカプセル製剤とを、４０℃、７５％ＲＨ（相対湿度）の条件下で４週間保管した。保管前、保管１週間後、保管２週間後、及び保管４週間後に高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）にてバンコマイシン塩酸塩の純度を測定した。結果を図５に示す。
バンコマイシン塩酸塩懸濁液充填ハードカプセルの調製及び検討
上記ソフトカプセルの調製及び検討と同様に、バンコマイシン塩酸塩：ＰＥＧ４００＝２：３の質量比でこれらを混合した懸濁液を、ハードカプセルに充填して、ハードカプセル製剤を調製した。
上記ソフトカプセルの調製及び検討と同様に、バンコマイシン塩酸塩：ＰＥＧ４００＝２：３の質量比でこれらを混合した懸濁液を、ハードカプセルに充填して、ハードカプセル製剤を調製した。
なお、ハードカプセルはゼラチン皮膜ハードカプセル（クオリカプス製）を用いた。また、カプセル充填機（型式：ＬＩＱＦＩＬ ｓｕｐｅｒ４０）を用いて懸濁液をハードカプセルに充填し、さらに、液漏れを防ぐためにカプセルシール機（型式：ＨＩＣＡＰＳＥＡＬ ４０）を用いてシールをした。用いたシールの原料はゼラチンであった。
そして、当該ハードカプセル製剤を、「４０℃、７５％ＲＨ」又は「２５℃、６０％ＲＨ」の条件下で４週間保管した。保管前、保管１週間後、２週間後、及び４週間後に高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）にてバンコマイシン塩酸塩の純度を測定した。なお、バンコマイシン塩酸塩（単体）の粉末についても、同様の条件下で保管し、純度を測定した。なお、バンコマイシン塩酸塩（単体）の粉末の純度測定は、移動相Ａで当該粉末を溶解し（バンコマイシン塩酸塩濃度：２ｍｇ／ｍＬ）、これをＨＰＬＣ測定に供した。
結果を図６（「４０℃、７５％ＲＨ」）及び図７（「２５℃、６０％ＲＨ」）に示す。なお、これらの図では、「ＡＰＩ」はバンコマイシン塩酸塩（単体）の粉末を、「ＰＥＧ４００含有ＨＣ」は被験ハードカプセル製剤を、それぞれ示す。
Claims (6)
- （Ａ）バンコマイシン又はその塩、及び
（Ｂ）平均分子量３００～５００のポリエチレングリコール
を含み、実質的に水を含まない懸濁液が充填されたハード若しくはソフトカプセル製剤。 - （Ｂ）成分が、平均分子量３２０～４８０のポリエチレングリコールである、請求項１に記載のカプセル製剤。
- （Ａ）成分が、バンコマイシン塩酸塩である、請求項１又は２に記載のカプセル製剤。
- 前記懸濁液に含まれる（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の質量比が、１：０．１～３である、請求項１～３のいずれかに記載のカプセル製剤。
- 前記懸濁液が、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分のみからなる懸濁液である、請求項１～４のいずれかに記載のカプセル製剤。
- （Ａ）バンコマイシン塩酸塩、及び
（Ｂ）平均分子量３２０～４８０のポリエチレングリコール
のみからなり、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の質量比が、１：０．１～３である懸濁液が充填されたハード若しくはソフトカプセル製剤。
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