KR20140146096A - 캡슐 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 목적은 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 봉입량에 관계없이 저장으로 인한 용해 지연을 억제하는, 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체를 포함하는 캡슐 제형을 제공하는 것이다. 본 발명은 {[(1R,2R)-2-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)프로필]옥시}메틸 디하이드로겐 포스페이트 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 상기 중 임의의 것의 용매화물을 포함하는 봉입 물질, 및 젤라틴을 포함하지 않는 캡슐 셸을 포함하는 캡슐 제형을 제공한다.

Description

캡슐 제형{ENCAPSULATED FORMULATION}
본 발명은 캡슐 제형에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체를 포함하는 캡슐 제형에 관한 것이다.
경구 투여되는 의약품을 위한 투여형으로서, 캡슐 셸 및 캡슐 내에 봉입되는 물질(봉입 물질)을 포함하는 캡슐 제형이 널리 사용된다. 캡슐 셸을 형성하는 데 가장 자주 사용되는 캡슐 셸 베이스는 젤라틴이다. 그러나, 캡슐 셸 베이스로서 젤라틴을 포함하는 캡슐 셸(젤라틴 캡슐 셸)을 사용하여 제조되는 제형은 캡슐 셸로부터의 약물의 용해 지연을 야기할 수 있는데, 그 이유는 봉입 물질이 저장 동안 젤라틴과 상호작용을 할 수 있기 때문이다.
경구 투여되는 의약품은 섭취되고 나서 제형으로부터 약물이 용해되며, 이어서 그 약물은 위장관을 통해 흡수되어 약리학적 효과를 나타낸다. 따라서, 저장으로 인해 용해가 지연된 제형은 일반적으로 위장관을 통한 약물의 감소된 흡수를 나타내고 충분한 약리학적 효과를 제공하지 않는다.
일반적으로 젤라틴과 상호작용하는 화합물로서, 카르보닐 기 또는 알데하이드 기를 갖는 화합물, 환원당 및 저장 동안 알데하이드를 생성하는 화합물이 알려져 있다. 이의 구체적인 예에는 락토스 및 폴리에틸렌 글리콜(마크로골)이 포함된다.
그러나, 젤라틴과 상호작용하는 화합물이 젤라틴 캡슐 셸 내에 봉입될 때에도 의약품의 약리학적 효과에 영향을 미칠 정도로 용해가 항상 지연될 수 있는 것은 아니다. 예를 들어, 젤라틴 캡슐 셸 내에 봉입된 락토스 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 과립을 포함하는 의약품이 널리 유통되고 있다. 게다가, 캡슐 셸 자체에 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 젤라틴 캡슐 셸이 또한 구매가능하며, 그러한 캡슐 셸을 사용하는 의약품이 또한 일본에 유통되고 있다.
따라서, 젤라틴 캡슐 셸 내에 봉입된 약물을 포함하는 의약품이 약리학적 효과에 영향을 미칠 수 있는 정도로 용해 지연을 야기하는지의 여부를 예측하기가 어렵다.
라부코나졸은 항진균 효과를 갖는 트리아졸 화합물이며 낮은 수용해도를 갖는다. 특허 문헌 1은 개선된 용해도를 갖는 라부코나졸의 전구약물인 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체를 개시한다. 특허 문헌 2는 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체를 포함하는 제형을 개시한다. 그러나 특허 문헌 2는 제형으로부터의 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 용해 거동 또는 저장으로 인한 용해 지연을 개시하지 않으며, 캡슐 셸 베이스를 개시하지 않는다.
PCT 출원 번호 2003-520235의 일본어 번역문 WO 2007/097386
본 발명자는 젤라틴 캡슐 셸 내에 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체를 봉입하는 경우, 캡슐 셸로부터의 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 용해가 저장 후에 상당히 지연된다는 것을 알아내었다. 본 발명의 목적은 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 봉입량에 관계없이 저장으로 인한 용해 지연을 억제하는, 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체를 포함하는 캡슐 제형을 제공하는 것이다.
본 발명은 젤라틴을 포함하지 않는 캡슐 셸이 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체를 봉입하기 위한 캡슐 셸로서 사용된 캡슐 제형에 관한 것이다.
본 발명은 하기의 것들을 포함한다.
[1] {[(1R,2R)-2-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)프로필]옥시}메틸 디하이드로겐 포스페이트(이하, 때때로 "화합물 1"이라 지칭함) 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 상기 중 임의의 것의 용매화물(본 명세서에서, 집합적으로 그리고 때때로 "라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체"라 지칭함)을 포함하는 봉입 물질 및
젤라틴을 포함하지 않는 캡슐 셸
을 포함하는 캡슐 제형;
[2] 캡슐 셸이 전분, 풀루란, 폴리비닐 알코올 또는 하이프로멜로스를 포함하는 캡슐 셸 베이스에 의해 형성되는, 상기 항목 [1]에 따른 캡슐 제형;
[3] 캡슐 셸이 풀루란 또는 하이프로멜로스를 포함하는 캡슐 셸 베이스에 의해 형성되는, 상기 항목 [1]에 따른 캡슐 제형;
[4] 캡슐 셸이 하이프로멜로스를 포함하는 캡슐 셸 베이스에 의해 형성되는, 상기 항목 [1]에 따른 캡슐 제형;
[5] 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체가 L-리신-{[(1R,2R)-2-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)프로필]옥시}메틸 디하이드로겐 포스페이트-에탄올 (1/1/1) (이하, 때때로 "화합물 2"라 지칭함)인, 상기 항목 [1] 내지 [4] 중 어느 한 항목에 따른 캡슐 제형;
[6] 봉입 물질이 산화마그네슘을 추가로 포함하는, 상기 항목 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항목에 따른 캡슐 제형;
[7] 캡슐 셸을 기준으로, 화합물 2의 질량으로 환산한 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 질량비가 0.27 이상인, 상기 항목 [1] 내지 [6] 중 어느 한 항목에 따른 캡슐 제형;
[8] 캡슐 셸을 기준으로, 화합물 2의 질량으로 환산한 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 질량비가 0.27 내지 10인, 상기 항목 [1] 내지 [6] 중 어느 한 항목에 따른 캡슐 제형;
[9] 캡슐 셸당, 화합물 2의 질량으로 환산한 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 함유량이 17mg 이상인, 상기 항목 [7] 또는 [8]에 따른 캡슐 제형;
[10] 40℃ 및 75% 상대 습도의 조건 하에서 1개월 동안 밀봉되지 않은 상태로 저장한 후에, 제16 개정 일본 약전(Japanese Pharmacopoeia 16th edition)에 따른 용해 시험(Dissolution Test)을 개시한 지 60분 후의 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 평균 용해율이 60% 이상인, 상기 항목 [1] 내지 [9] 중 어느 한 항목에 따른 캡슐 제형; 및
[11] 40℃ 및 75% 상대 습도의 조건 하에서 1개월 동안 밀봉되지 않은 상태로 저장한 후에, 제16 개정 일본 약전에 따른 용해 시험을 개시한 지 60분 후의 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 평균 용해율이 85% 이상인, 상기 항목 [1] 내지 [9] 중 어느 한 항목에 따른 캡슐 제형.
본 발명에 따르면, 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 봉입량에 관계없이 저장 동안 일어날 수 있는 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 용해 지연을 억제할 수 있는 캡슐 제형이 제공될 수 있다.
도 1은 저장 전에 샘플들 사이에서, 약물의 함유량과 시험 개시 60분 후의 평균 용해율(60분에서의 용해율) 사이의 관계를 비교한 그래프이며, 이는 또한 시험예 1의 표 1에 기술되어 있다.
도 2는 40℃ 및 75% 상대 습도의 조건 하에서 1개월 동안 저장 후에 샘플들 사이에서, 약물의 함유량과 시험 개시 60분 후의 평균 용해율(60분에서의 용해율) 사이의 관계를 비교한 그래프이며, 이는 또한 시험예 1의 표 1에 기술되어 있다.
도 3은 40℃ 및 75% 상대 습도의 조건 하에서 1개월 동안 저장 전과 후에 대해, 젤라틴 캡슐 셸로부터의 약물의 용해 거동을 비교한 그래프이며, 이는 또한 시험예 1의 표 2에 기술되어 있다.
도 4는 40℃ 및 75% 상대 습도의 조건 하에서 1개월 동안 저장 전과 후에 대해, 베이스로서 하이프로멜로스(하이드록시프로필 메틸셀룰로스)를 포함하는 캡슐 셸(하이프로멜로스 캡슐 셸)로부터의 약물의 용해 거동을 비교한 그래프이며, 이는 또한 시험예 1의 표 2에 기술되어 있다.
본 발명을 실시하기 위한 모드가 하기의 구현예들에 의해 예시된다. 따라서, 하기의 구현예는 본 발명을 제한하지 않는다. 예를 들어, 당업자에 의해 변경된 구현예가 또한, 본 발명의 사상에 일치하는 한, 본 발명의 범주 내에 포함된다.
(캡슐 제형)
본 발명은 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체를 포함하는 봉입 물질, 및 젤라틴을 포함하지 않는 캡슐 셸을 포함하는 캡슐 제형이다. 본 발명에서, 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체는 젤라틴을 포함하지 않는 캡슐 셸 내에 봉입된다.
(라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체)
본 발명에서, 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체는 {[(1R,2R)-2-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)프로필]옥시}메틸 디하이드로겐 포스페이트(화합물 1) 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염이다. 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체는 또한 화합물 1의 용매화물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염일 수 있다. 용매화물의 예에는 수화물 및 에탄올레이트가 포함된다.
화합물 1의 약리학적으로 허용되는 염의 예에는 무기 염기를 갖는 염, 유기 염기를 갖는 염 및 염기성 아미노산을 갖는 염이 포함된다.
무기 염기를 갖는 염의 예에는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 및 암모늄 염이 포함된다.
유기 염기를 갖는 염의 예에는 알킬 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민 등; 알칸올아민, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등; 헤테로사이클릭 아민, 예컨대 피리딘, 피콜린 등; 디사이클로헥실아민; 및 N,N'-디벤질 에틸렌디아민을 갖는 염이 포함된다.
염기성 아미노산을 갖는 염의 예에는 리신, 오르니틴, 히스티딘 또는 아르기닌을 갖는 염이 포함된다. 염기성 아미노산을 갖는 염은 바람직하게는 염기성 아미노산을 갖는 모노-, 디- 또는 트리-염이다.
약리학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 리신을 갖는 염, 더 바람직하게는 L-리신을 갖는 염, 더욱 더 바람직하게는 모노-L-리신 염(L-리신 염; 모노-리신 염) 또는 디-L-리신 염(디-리신 염)이다.
라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체는 바람직하게는 이의 약리학적으로 허용되는 염의 용매화물이다. 용매화물은 바람직하게는 모노-L-리신 염의 에탄올레이트 또는 디-L-리신 염의 에탄올레이트, 더 바람직하게는 L-리신-{[(1R,2R)-2-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)프로필]옥시}메틸 디하이드로겐 포스페이트-에탄올 (1/1/1) (화합물 2)이다.
화합물 1은 하기 화학식 1로 나타낸 화합물이고, 화합물 2는 하기 화학식 2로 나타낸 화합물이다:
[화학식 1]
Figure pct00001
[화학식 2]
Figure pct00002
라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체에 포함되는 화합물 1 및 화합물 2는 PCT 출원 번호 2003-520235의 일본어 번역문(특허 문헌 1) 및 WO 2007/097386(특허 문헌 2)의 설명에 따라 생성될 수 있다.
(젤라틴을 포함하지 않는 캡슐 셸)
본 발명에서, 용어 "젤라틴을 포함하지 않는 캡슐 셸"은 캡슐 셸의 주 성분인 캡슐 셸 베이스로서 젤라틴을 포함하지 않는 캡슐 셸을 의미한다. 캡슐 셸의 예에는, 캡슐 셸 베이스로서, 예를 들어 하이프로멜로스, 풀루란, 폴리비닐 알코올 또는 전분을 포함하는 캡슐 셸이 포함된다. 캡슐 셸은 바람직하게는 캡슐 셸 베이스로서 하이프로멜로스 또는 풀루란을 포함하는 캡슐 셸이며, 더 바람직하게는 캡슐 셸 베이스로서 하이프로멜로스를 포함하는 캡슐 셸이다. 캡슐 셸은 또한, 하이프로멜로스, 풀루란, 폴리비닐 알코올, 전분 등과 같은 캡슐 셸 베이스에 더하여, 카라기난과 같은 겔화제; 염화칼륨과 같은 보조 겔화제; 착색제; 및 캡슐 셸에 통상 첨가될 수 있는 다른 성분들을 캡슐 셸의 성분으로서 포함할 수 있다. 캡슐 셸 베이스로서 하이프로멜로스 또는 풀루란을 포함하는 캡슐 셸로서, 예를 들어 구매가능한 제품이 사용될 수 있다. 캡슐 셸 베이스로서 폴리비닐 알코올을 포함하는 캡슐 셸은, 예를 들어 특허 공개 JP-A-2001-170137에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 캡슐 셸 베이스로서 전분을 포함하는 캡슐 셸은, 예를 들어 문헌[Ho J. Bae, et al. "Film and pharmaceutical hard capsule formation properties of mungbean, water chestnut, and sweet potato starches", Food Chemistry, 106 (2008) p. 96-105]에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
(봉입 물질)
본 발명에서, 용어 "봉입 물질"은 캡슐 제형으로서 존재하는 경우에 캡슐 셸 내(내부)에 존재하는 내용물을 의미하며, 캡슐 셸 자체 또는 그의 성분을 의미하지 않는다.
봉입 물질은 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체를 포함하는 한 특별히 제한되지 않으며, 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체를 포함하는 조성물일 수 있다.
라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체를 포함하는 조성물의 예에는 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체 및 선택적으로 약리학적으로 허용되는 첨가제, 예컨대 안정제, 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 산화방지제, 향미제, 착색제 및 향료를 포함하는 조성물이 포함된다. 이러한 조성물의 예에는 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체를 상기 첨가제와 혼합함으로써 수득된 조성물; 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체에 상기 첨가제를 첨가하고 교반 과립화, 압출 과립화, 텀블링 과립화, 유동층 과립화, 분무 과립화 등과 같은 임의의 과립화를 행함으로써 제조된 과립형 조성물(이러한 조성물의 경우에, 상기 첨가제는 용매를 포함할 수 있음); 및 상기 첨가제와 혼합된 상기 과립을 포함하는 조성물이 포함된다.
본 발명에서, 봉입 물질은 젤라틴을 포함하지 않는 것이 바람직하다.
안정제의 예에는 WO 2007/097386(특허 문헌 2)에 개시된 다양한 염기성 물질이 포함된다. 둘 이상의 염기성 물질이 조합하여 사용될 수 있다.
염기성 물질은 1% 수용액 또는 수현탁액의 형태로 pH가 7 이상인 물질, 바람직하게는 1% 수용액 또는 수현탁액의 형태로 pH가 8 이상인 물질, 더 바람직하게는 1% 수용액 또는 수현탁액의 형태로 pH가 10 이상인 물질일 수 있다. 염기성 물질의 예에는 무기 염기, 유기 염기, 염기성 아미노산 및 염기성 중합체가 포함된다.
무기 염기의 예에는 수산화탄산마그네슘, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산바륨, 중질 탄산마그네슘, 침전 탄산칼슘, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화마그네슘-알루미나, 건조 수산화알루미늄 겔, 산화마그네슘, 산화칼슘, 산화바륨, 규산칼슘, 규산마그네슘, 규산마그네슘알루미늄, 알루민산마그네슘, 메타규산-알루민산마그네슘, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 합성 하이드로탈사이트, 수산화알루미늄과 수산화마그네슘의 공침전물, 수산화알루미늄과 탄산마그네슘과 탄산칼슘의 공침전물, 및 수산화알루미늄과 탄산수소나트륨의 공침전물이 포함된다. 무기 염기는 바람직하게는 수산화탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 또는 규산칼슘이며, 더 바람직하게는 수산화탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘 또는 탄산수소나트륨이다.
유기 염기의 예에는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 트리소듐 시트레이트, 소듐 벤조에이트, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리부틸아민, 디사이클로헥실메틸아민 및 N-메틸피롤리딘이 포함된다. 유기 염기는 바람직하게는 칼슘 스테아레이트, 트리소듐 시트레이트 또는 소듐 벤조에이트이며, 더 바람직하게는 소듐 벤조에이트이다.
염기성 아미노산의 예에는 리신, 오르니틴, 히스티딘 및 아르기닌이 포함된다. 염기성 아미노산은 바람직하게는 리신 또는 아르기닌이며, 더 바람직하게는 아르기닌이다.
염기성 중합체의 예에는, 예를 들어 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트 및 에틸 셀룰로스가 포함된다.
염기성 물질은 바람직하게는 수산화탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 탄산수소나트륨 또는 아르기닌이며, 더 바람직하게는 산화마그네슘이다.
부형제의 예에는 락토스, 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 전분, 감자 전분, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 결정질 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 분말형 감초, 만니톨, 에리트리톨, 말티톨, 소르비톨, 트레할로스, 무수 규산, 규산칼슘, 탄산수소나트륨, 인산칼슘, 무수 인산칼슘 및 황산칼슘이 포함된다.
결합제의 예에는 전분, 아카시아, 트래거캔스, 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 부분 사전젤라틴화 전분, 사전젤라틴화 전분, 폴리비닐 알코올, 알긴산 나트륨, 풀루란 및 글리세린이 포함된다.
붕해제의 예에는 아미노산, 전분, 옥수수 전분, 탄산칼슘, 카르멜로스, 카르멜로스 칼슘, 크로스카르멜로스 소듐, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 전분 및 크로스포비돈이 포함된다.
윤활제의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 활석 및 마크로골이 포함된다.
산화방지제의 예에는 소듐 아스코르베이트, L-시스테인, 아황산나트륨, 토코페롤 및 대두 레시틴이 포함된다.
향미제의 예에는 시트르산, 아스코르브산, 타르타르산, 말산, 아스파르탐, 아세설팜 포타슘, 타우마틴, 수크랄로스, 사카린 소듐, 디포타슘 글리시리지네이트, 소듐 글루타메이트, 소듐 5'-이노시네이트 및 소듐 5'-구아닐레이트가 포함된다.
착색제의 예에는 산화티타늄, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 코치닐, 카르민, 리보플라빈, 식용 황색 5호 및 식용 청색 2호가 포함된다.
향미제의 예에는 레몬 오일, 오렌지 오일, 멘톨, 페퍼민트 오일, 보르네올 및 바닐라향(vanilla flavor)이 포함된다.
본 발명의 캡슐 제형에서, 캡슐 셸을 기준으로 한 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 질량비(라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체/캡슐 셸)는, 화합물 2로 환산한 질량을 기준으로 계산할 때, 일반적으로 0.10 이상, 바람직하게는 0.27 이상, 더 바람직하게는 0.53 이상, 더욱 더 바람직하게는 1.3 이상이다. 용어 "화합물 2로 환산한 질량"은 화합물 2와 봉입된 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 분자량의 비를 사용하여, 봉입된 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 질량을 등몰의 화합물 2의 질량으로 전환함으로써 얻어진 값이다.
캡슐 셸을 기준으로 한 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 질량비의 상한은 캡슐 셸의 질량 및 내부 부피에 따라 결정된다. 캡슐 셸을 기준으로 한 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 질량비는, 화합물 2로 환산한 질량을 기준으로 계산할 때, 일반적으로 10 이하, 바람직하게는 5.0 이하, 더 바람직하게는 4.5 이하, 더욱 더 바람직하게는 4.0 이하이다.
캡슐 셸을 기준으로 한 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 질량비는 (화합물 2로 환산한 질량을 기준으로 계산할 때; 이하, 이 단락에서는 동일하게 적용됨) 일반적으로 0.10 내지 10, 바람직하게는 0.27 내지 10, 더 바람직하게는 0.53 내지 10, 더욱 더 바람직하게는 1.3 내지 10이며; 캡슐 셸을 기준으로 한 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 질량비의 상한이 5.0일 때, 이는 일반적으로 0.10 내지 5.0, 바람직하게는 0.27 내지 5.0, 더 바람직하게는 0.53 내지 5.0, 더욱 더 바람직하게는 1.3 내지 5.0이다.
본 발명의 캡슐 제형에서, 캡슐 셸당 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 함유량은, 화합물 2의 질량으로 환산해서, 일반적으로 5mg 이상, 바람직하게는 17mg 이상, 더 바람직하게는 34mg 이상, 더욱 더 바람직하게는 85mg 이상이다. 용어 "화합물 2로 환산한 질량"은 화합물 2와 봉입된 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 분자량의 비를 사용하여, 봉입된 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 질량을 등몰의 화합물 2의 질량으로 전환함으로써 얻어진 값이다.
본 발명의 캡슐 제형에서, 일반적으로 캡슐 셸을 기준으로 한 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 질량비는 (화합물 2의 질량으로 환산해서; 이하, 이 단락에서는 동일하게 적용됨) 0.10 내지 10이고, 캡슐 셸당 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 함유량은 5mg 이상이며, 바람직하게는 캡슐 셸을 기준으로 한 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 질량비는 0.27 내지 10이고, 캡슐 셸당 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 함유량은 17mg 이상이며, 더 바람직하게는 캡슐 셸을 기준으로 한 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 질량비는 0.53 내지 10이고, 캡슐 셸당 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 함유량은 34mg 이상이며, 더욱 더 바람직하게는 캡슐 셸을 기준으로 한 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 질량비는 1.3 내지 10이고, 캡슐 셸당 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 함유량은 85mg 이상이다.
캡슐 셸당 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 함유량의 상한은 일반적으로, 사용되는 캡슐 셸의 내부 부피에 따라 결정되지만, 이는 원하는 약리학적 효과의 제공에 필요한 용량에 따라 변할 수 있다. 캡슐 셸의 내부 부피를 기준으로 한 캡슐 셸당 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 함유량은 일반적으로 1.5g/mL 이하, 바람직하게는 0.8g/mL 이하, 더 바람직하게는 0.7g/mL 이하이다.
본 발명에서, 봉입 물질 내의 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 함유율은 특별히 제한되지는 않지만, 제형의 크기가 감소될 수 있도록 함유율은 바람직하게는 의약품 복용의 관점에서 높다. 본 발명의 캡슐 제형은 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 함유율이 높더라도, 저장 후에 용해 시험을 개시한 지 60분 후에 평균 용해율로서 일반적으로 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 60% 이상, 바람직하게는 85% 이상을 방출할 수 있다. 본 발명에서, 봉입 물질의 질량을 기준으로 한 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 함유율은 일반적으로 50% 이상, 바람직하게는 75% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상, 더욱 더 바람직하게는 95% 이상이다.
(캡슐 제형의 제조 방법)
본 발명의 캡슐 제형은 제 16 개정 일본 약전의 제제 총칙(General Rules for Preparations)의 섹션 "1.2 캡슐(1.2 Capsule)" (p. 10)에 기술된 방법을 포함한 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 캡슐 제형의 제조 방법의 예에는 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체만을 캡슐 셸 내에 봉입하는 방법; 선택적으로 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등과 같은 첨가제와 혼합된 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체를 포함하는 조성물을 캡슐 셸 내에 봉입하는 방법; 선택적으로 부형제, 결합제, 붕해제, 용매 등과 같은 첨가제가 첨가된 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체에 교반 과립화, 압출 과립화, 텀블링 과립화, 유동층 과립화, 분무 과립화 등을 포함한 임의의 과립화를 행하여 과립을 제조하고, 이어서 이를 캡슐 내에 봉입하는 방법; 및 선택적으로 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등과 같은 첨가제와 혼합된 상기 과립을 포함하는 조성물을 캡슐 셸 내에 봉입하는 방법이 포함된다.
(캡슐 제형의 용도)
본 발명의 캡슐 제형은 동물, 특히 포유류, 더 구체적으로는 사람의 질병을 치료하려는 목적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 캡슐 제형의 적응증은 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체가 적용될 수 있는 질병인 한 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 캡슐 제형은 칸디다증, 조갑진균증 등과 같은 진균 감염증의 치료에 적용가능하다. 약리학적으로 활성인 물질인 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 투여량은 약리학적으로 활성인 물질의 활성, 환자의 증상, 연령, 체중 등을 포함한 다양한 조건에 따라 변할 수 있다. 경구 투여를 위한 가이드라인 투여량은 10 내지 2000mg/일, 바람직하게는 50 내지 1000mg/일이다.
본 발명의 캡슐 제형은, 예를 들어 40℃ 및 75% 상대 습도의 조건 하에서 1개월 동안 밀봉되지 않은 상태로 저장될 때에도, 실시예에 기술된 바와 같은 제16 개정 일본 약전의 섹션 "6.10 용해 시험(p. 117 내지 121)"에 따른 용해 시험을 개시한 지 60분 후의 평균 용해율로 해서, 일반적으로 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 60% 이상, 바람직하게는 75% 이상, 더 바람직하게는 85% 이상, 더욱 더 바람직하게는 90% 이상, 특히 바람직하게는 95% 이상을 방출할 수 있다.
본 발명은 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 봉입량에 관계없이 젤라틴을 포함하지 않는 캡슐 셸 내에 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체를 포함하는 봉입 물질을 봉입함으로써, 저장으로 인한 캡슐 제형으로부터의 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 용해 지연을 억제하는 방법이다. 저장 조건의 예에는 40℃ 및 75% 상대 습도의 조건 하에서 1개월 동안 밀봉되지 않은 상태로의 저장이 포함된다.
본 발명의 방법에 따르면, 저장 후의 캡슐 제형으로부터의 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 평균 용해율은, 예를 들어 일반적으로 60% 이상, 바람직하게는 75% 이상, 더 바람직하게는 85% 이상, 더욱 더 바람직하게는 90% 이상, 특히 바람직하게는 95% 이상일 수 있다.
실시예
이하에서는, 실시예 및 비교예를 참조함으로써 본 발명의 구현예 및 효과가 상세히 기술된다. 이들 실시예는 구현예를 예시하며, 본 발명은 하기에 기술된 실시예 이외의 구현예를 포함한다. 당업자는 본 발명의 구현예로서 채용하기 위하여 하기의 실시예에 대해 다양한 변경을 이룰 수 있으며, 변경된 구현예가 또한, 본 발명의 사상과 일치하는 한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
[실시예 1]
라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체인 화합물 2(19.88g)를 바이알 내에서 0.12g의 마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt사 제조)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 하이프로멜로스 캡슐 셸(VcapsPlus®, 2호 크기, CAPSUGEL사 제조) 내에 8.55mg으로 칭량해 넣어서 캡슐 셸당 8.5mg의 화합물 2를 포함하는 캡슐 제형을 수득하였다.
[실시예 2]
라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체인 화합물 2(19.88g)를 바이알 내에서 0.12g의 마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt사 제조)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 하이프로멜로스 캡슐 셸(VcapsPlus®, 2호 크기, CAPSUGEL사 제조) 내에 17.1mg으로 칭량해 넣어서 캡슐 셸당 17mg의 화합물 2를 포함하는 캡슐 제형을 수득하였다.
[실시예 3]
라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체인 화합물 2(19.88g)를 바이알 내에서 0.12g의 마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt사 제조)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 하이프로멜로스 캡슐 셸(VcapsPlus®, 2호 크기, CAPSUGEL사 제조) 내에 34.2mg으로 칭량해 넣어서 캡슐 셸당 34mg의 화합물 2를 포함하는 캡슐 제형을 수득하였다.
[실시예 4]
라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체인 화합물 2(19.88g)를 바이알 내에서 0.12g의 마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt사 제조)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 하이프로멜로스 캡슐 셸(VcapsPlus®, 2호 크기, CAPSUGEL사 제조) 내에 85.5mg으로 칭량해 넣어서 캡슐 셸당 85mg의 화합물 2를 포함하는 캡슐 제형을 수득하였다.
[실시예 5]
라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체인 화합물 2(19.88g)를 바이알 내에서 0.12g의 마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt사 제조)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 하이프로멜로스 캡슐 셸(VcapsPlus®, 2호 크기, CAPSUGEL사 제조) 내에 171.0mg으로 칭량해 넣어서 캡슐 셸당 170mg의 화합물 2를 포함하는 캡슐 제형을 수득하였다.
[실시예 6]
라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체인 화합물 2(19.88g)를 바이알 내에서 0.12g의 마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt사 제조)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 하이프로멜로스 캡슐 셸(VcapsPlus®, 0호 크기, CAPSUGEL사 제조) 내에 342.1mg으로 칭량해 넣어서 캡슐 셸당 340mg의 화합물 2를 포함하는 캡슐 제형을 수득하였다.
[실시예 7]
라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체인 화합물 2(19.88g)를 바이알 내에서 0.12g의 마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt사 제조)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 풀루란 캡슐 셸(NPcaps®, 2호 크기, CAPSUGEL사 제조) 내에 85.5mg으로 칭량해 넣어서 캡슐 셸당 85mg의 화합물 2를 포함하는 캡슐 제형을 수득하였다.
[비교예 1]
라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체인 화합물 2(19.88g)를 바이알 내에서 0.12g의 마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt사 제조)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 젤라틴 캡슐 셸(2호 크기, CAPSUGEL사 제조) 내에 8.55mg으로 칭량해 넣어서 캡슐 셸당 8.5mg의 화합물 2를 포함하는 캡슐 제형을 수득하였다.
[비교예 2]
라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체인 화합물 2(19.88g)를 바이알 내에서 0.12g의 마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt사 제조)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 젤라틴 캡슐 셸(2호 크기, CAPSUGEL사 제조) 내에 17.1mg으로 칭량해 넣어서 캡슐 셸당 17mg의 화합물 2를 포함하는 캡슐 제형을 수득하였다.
[비교예 3]
라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체인 화합물 2(19.88g)를 바이알 내에서 0.12g의 마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt사 제조)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 젤라틴 캡슐 셸(2호 크기, CAPSUGEL사 제조) 내에 34.2mg으로 칭량해 넣어서 캡슐 셸당 34mg의 화합물 2를 포함하는 캡슐 제형을 수득하였다.
[비교예 4]
라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체인 화합물 2(19.88g)를 바이알 내에서 0.12g의 마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt사 제조)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 젤라틴 캡슐 셸(2호 크기, CAPSUGEL사 제조) 내에 85.5mg으로 칭량해 넣어서 캡슐 셸당 85mg의 화합물 2를 포함하는 캡슐 제형을 수득하였다.
[비교예 5]
라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체인 화합물 2(19.88g)를 바이알 내에서 0.12g의 마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt사 제조)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 젤라틴 캡슐 셸(2호 크기, CAPSUGEL사 제조) 내에 171.0mg으로 칭량해 넣어서 캡슐 셸당 170mg의 화합물 2를 포함하는 캡슐 제형을 수득하였다.
[비교예 6]
라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체인 화합물 2(19.88g)를 바이알 내에서 0.12g의 마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt사 제조)와 혼합하였다. 생성된 혼합물을 젤라틴 캡슐 셸(0호 크기, CAPSUGEL사 제조) 내에 342.1mg으로 칭량해 넣어서 캡슐 셸당 340mg의 화합물 2를 포함하는 캡슐 제형을 수득하였다.
[비교예 7]
막자사발 내에서, 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체인 5.0g의 화합물 2, 0.3g의 포비돈(ISP사 제조), 1.5g의 크로스카르멜로스 소듐(FMC International사 제조), 0.3g의 산화마그네슘(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.사 제조) 및 1.55g의 만니톨(Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.사 제조)을 혼합하였다. 생성된 혼합물에 에탄올 : 물 = 7 : 1 (w/w)의 혼합물을 첨가하고 과립화였다. 과립화된 물질을 항온 챔버 내에서 건조시킨 후, 1mm의 메쉬 구멍을 갖는 체를 통해 입자 크기를 조절하였다. 크기조절된 과립에 1.2g의 카르멜로스(Nichirin Chemical Industries, Ltd.사 제조), 0.05g의 규산칼슘(Tokuyama Corporation사 제조) 및 0.1g의 마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt사 제조)를 첨가하고 혼합하였다. 생성된 혼합물을 170mg으로 칭량하고 재료 시험기(Autograph®, Shimadzu Corporation사 제조)에서 압축하여 85mg의 화합물 2를 포함하는 직경이 7.5mm인 정제를 수득하였다.
[시험예 1]
실시예 1 내지 실시예 7 및 비교예 1 내지 비교예 7에서 수득된 캡슐 제형 또는 정제를 샘플로서 사용하였다. 이들 샘플을 바이알 내에 넣고 40℃ 및 75% 상대 습도의 조건 하에서 1개월 동안 밀봉되지 않은 상태로 저장하였다. 저장 전과 후의 이들 샘플을 pH 6.8의 인산염 완충액에서의 용해 거동에 대해 평가하였다.
하기에 기술된 바와 같이 제16 개정 일본 약전의 섹션 "6.10 용해 시험"에 기술된 방법에 따라 용해 시험을 수행하였다. 지정된 베셀(vessel)들을 각각 pH 6.8의 인산염 완충액 900mL로 장입하고, 장치에 부착하고, 온도계를 사용하여 시험 용액이 37±0.5℃로 유지되는지를 확인하고, 이어서 온도계를 제거하였다. 각각의 캡슐 제형을 제16 개정 일본 약전의 도 6.10-2a(p. 118)에 도시된 싱커(sinker) 내에 넣고, 이어서 샘플들의 표면에 기포를 들이지 않도록 주의하면서 베셀 내로 장입하였다. 정제를 샘플들의 표면에 기포를 들이지 않도록 주의하면서 그대로 베셀 내로 장입하였다. 샘플들을 장입한 직후에, 50rpm의 패들 회전 속도로 장치를 작동시키고, 각각의 사전결정된 시간에, 시험 용액의 표면과 회전 블레이드의 상부 사이의 중간 구역에서 베셀 벽으로부터 10mm 이상 떨어진 위치에서 시편을 꺼내었다. 샘플링된 시험 용액을 기공 크기 0.45μm의 필터를 통해 여과하고, 여과액을 이하에 기술된 흡광도 측정에 사용하였다. 136.1g의 무수 인산이수소칼륨 및 224mL의 2mol/L 수산화나트륨 수용액에 순수(pure water)를 첨가하여 20L로 함으로써 용해 시험 용액을 제조하였다.
전술된 바와 같이 사전결정된 시간에 수집되고 이어서 여과된 시험 용액(여과액)의 흡광도를 측정하고 이 흡광도를 별도로 제조된 표준 용액의 흡광도와 비교함으로써 화합물 2의 용해율을 계산하였다. 광학 경로 길이가 10mm인 셀을 사용하여 흡광도를 측정하였다. 샘플들의 측정에 사용된 측정 파장 및 참조 파장의 조합이 하기에 나타나 있다. 또한, 하기의 조합은 참고 정보로서 7mg 미만 및 380mg 이상의 화합물 2를 포함하는 샘플들에 대한 측정 조건을 포함한다.
7mg 미만의 화합물 2를 포함하는 샘플들: 측정 파장 285nm/참조 파장 350nm
7mg 이상 및 40mg 미만의 화합물 2를 포함하는 샘플들: 측정 파장 302nm/참조 파장 350nm
40mg 이상 및 200mg 미만의 화합물 2를 포함하는 샘플들: 측정 파장 315nm/참조 파장 350nm
200mg 이상 및 380mg 미만의 화합물 2를 포함하는 샘플들: 측정 파장 318nm/참조 파장 350nm
380mg 이상 및 800mg 미만의 화합물 2를 포함하는 샘플들: 측정 파장 322nm/참조 파장 350nm
800mg 이상의 화합물 2를 포함하는 샘플들: 측정 파장 325nm/참조 파장 350nm
실시예 1 내지 실시예 7 및 비교예 1 내지 비교예 7의 샘플들에 대한 시험 개시 60분 후의 평균 용해율(60분에서의 용해율)이 표 1과 도 1 및 도 2에 나타나 있다. 실시예 6 및 비교예 6의 샘플들에 대한 시험 개시 후 5분 후 내지 60분 후의 용해율의 프로파일이 표 2와 도 3 및 도 4에 나타나 있다. 표 및 도면에 나타낸 각각의 실시예 및 각각의 비교예에 대한 용해율은 3개의 샘플의 평균 용해율이다.
Figure pct00003
Figure pct00004
저장 후의 기하형상 변화에 관하여, 실시예 7의 샘플들(풀루란 캡슐 셸)은 연화 및 변형되었으며, 비교예 7의 샘플들(정제)은 팽윤된 것으로 관찰되었다. 하이프로멜로스 캡슐 셸 및 젤라틴 캡슐 셸을 사용한 샘플들에 대해서는 캡슐 셸의 연화 및 변형이 관찰되지 않았다.
40℃에서 저장된 실시예 1 내지 실시예 7의 샘플들의 평균 용해율은 초기값에 비하여 떨어지지 않았다. 특히, 실시예 1 내지 실시예 6의 샘플들(하이프로멜로스 캡슐 셸)은 40℃에서의 저장 후에도 시험 개시 60분 후에 화합물 2의 봉입량에 관계없이 화합물 2의 함유량의 85% 이상을 신속히 방출하였다. 실시예 7의 샘플들(풀루란 캡슐 셸)은 하이프로멜로스 캡슐 셸의 샘플들에 비하여 샘플들 사이의 평균 용해율에서 더 높은 변동을 나타내었다.
40℃에서의 저장 후의 비교예 1 내지 비교예 7의 샘플들의 평균 용해율은 감소되었으며, 평균 용해율의 하락 정도는 화합물 2의 함유량이 더 높을 때 더 상당한 것으로 관찰되었다. 특히, 85mg 이상의 화합물 2를 포함하는 비교예 4 내지 비교예 7의 샘플들은 시험 개시 60분 후에도 평균 용해율이 10% 미만이었다.
[실시예 8]
라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체인 796g의 화합물 2와 4g의 마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt사 제조)를 혼합하였다. 생성된 혼합물을 하이프로멜로스 캡슐 셸(VcapsPlus®, 2호 크기, CAPSUGEL사 제조) 내에 172mg으로 칭량해 넣어서 캡슐 셸당 171mg의 화합물 2를 포함하는 캡슐 제형을 수득하였다.
[실시예 9]
라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체인 794.4g의 화합물 2, 1.6g의 산화마그네슘(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.사 제조) 및 4g의 마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt사 제조)를 혼합하였다. 생성된 혼합물을 하이프로멜로스 캡슐 셸(VcapsPlus®, 2호 크기, CAPSUGEL사 제조) 내에 172mg으로 칭량해 넣어서 캡슐 셸당 171mg의 화합물 2를 포함하는 캡슐 제형을 수득하였다.
[실시예 10]
라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체인 792g의 화합물 2, 4g의 산화마그네슘(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.사 제조) 및 4g의 마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt사 제조)를 혼합하였다. 생성된 혼합물을 하이프로멜로스 캡슐 셸(VcapsPlus®, 2호 크기, CAPSUGEL사 제조) 내에 173mg으로 칭량해 넣어서 캡슐 셸당 171mg의 화합물 2를 포함하는 캡슐 제형을 수득하였다.
[실시예 11]
라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체인 788g의 화합물 2, 8g의 산화마그네슘(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.사 제조) 및 4g의 마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt사 제조)를 혼합하였다. 생성된 혼합물을 하이프로멜로스 캡슐 셸(VcapsPlus®, 2호 크기, CAPSUGEL사 제조) 내에 174mg으로 칭량해 넣어서 캡슐 셸당 171mg의 화합물 2를 포함하는 캡슐 제형을 수득하였다.
[실시예 12]
라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체인 148.05g의 화합물 2, 0.75g의 산화마그네슘(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.사 제조) 및 1.2g의 마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt사 제조)를 혼합하였다. 생성된 혼합물을 하이프로멜로스 캡슐 셸(VcapsPlus®, 3호 크기, CAPSUGEL사 제조) 내에 173mg으로 칭량해 넣어서 캡슐 셸당 171mg의 화합물 2를 포함하는 캡슐 제형을 수득하였다.
[실시예 13]
라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체인 147.75g의 화합물 2, 0.75g의 산화마그네슘(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.사 제조) 및 1.5g의 마그네슘 스테아레이트(Mallinckrodt사 제조)를 혼합하였다. 생성된 혼합물을 하이프로멜로스 캡슐 셸(VcapsPlus®, 2호 크기, CAPSUGEL사 제조) 내에 174mg으로 칭량해 넣어서 캡슐 셸당 171mg의 화합물 2를 포함하는 캡슐 제형을 수득하였다.
[시험예 2]
실시예 12에서 수득된 하이프로멜로스 캡슐 제형을 샘플로서 사용하였다. 이 샘플을 시험예 1과 동일한 방식으로 밀봉되지 않은 상태로 저장하였으며, 저장 전과 후의 샘플들을 pH 6.8의 인산염 완충액에서의 용해 거동에 대해 평가하였다.
저장 전과 후의 샘플들에 대한 시험 개시 60분 후의 평균 용해율(60분에서의 용해율)이 표 3에 나타나 있다. 표에 나타낸 용해율은 3개의 샘플의 평균 용해율이다.
Figure pct00005
40℃에서 저장된 실시예 12의 샘플들의 평균 용해율은 초기값에 비하여 떨어지지 않았다.
본 발명에 따르면, 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체를 포함하는 캡슐 제형을 제조할 수 있다. 본 발명의 캡슐 제형은 라부코나졸의 포스포노옥시메틸 유도체의 봉입량에 관계없이 저장으로 인한 용해 지연을 억제하며, 이에 따라 의료 분야에서 산업상의 이용가능성을 갖는다.

Claims (6)

  1. {[(1R,2R)-2-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)프로필]옥시}메틸 디하이드로겐 포스페이트 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 상기 중 임의의 것의 용매화물을 포함하는 봉입 물질; 및
    젤라틴을 포함하지 않는 캡슐 셸
    을 포함하는 캡슐 제형.
  2. 제1항에 있어서,
    캡슐 셸이 전분, 풀루란, 폴리비닐 알코올 또는 하이프로멜로스를 포함하는 캡슐 셸 베이스에 의해 형성되는 캡슐 제형.
  3. 제1항에 있어서,
    캡슐 셸이 풀루란 또는 하이프로멜로스를 포함하는 캡슐 셸 베이스에 의해 형성되는 캡슐 제형.
  4. 제1항에 있어서,
    캡슐 셸이 하이프로멜로스를 포함하는 캡슐 셸 베이스에 의해 형성되는 캡슐 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    {[(1R,2R)-2-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)프로필]옥시}메틸 디하이드로겐 포스페이트 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 또는 상기 중 임의의 것의 용매화물이 L-리신-{[(1R,2R)-2-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)프로필]옥시}메틸 디하이드로겐 포스페이트-에탄올 (1/1/1)인 캡슐 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    봉입 물질이 산화마그네슘을 추가로 포함하는 캡슐 제형
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