CN104254334B - 胶囊配制品 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种胶囊配制品，该胶囊配制品包含雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物，该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物抑制由于贮存所引起的溶解延迟，无论该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的包封量为多少。本发明提供了一种胶囊配制品，该胶囊配制品包含一种包封的材料和一种不包含明胶的胶囊外壳，该包封的材料包含{[(1R,2R)‑2‑[4‑(4‑氰基苯基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]‑1‑(2,4‑二氟苯基)‑1‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基甲基)丙基]氧基}甲基二氢磷酸酯或其药理学上可接受的盐、或任何上述化合物的溶剂化物。

Description

胶囊配制品
技术领域
本发明涉及一种胶囊配制品。确切地说，本发明涉及一种包含雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的胶囊配制品。
背景技术
如同用于口服给与的药品的剂型一样，包含一种胶囊外壳和被包封在该胶囊中的一种材料(包封的材料)的胶囊配制品被广泛地使用。最频繁使用的用于形成胶囊外壳的胶囊外壳基料是明胶。然而，用包含明胶作为胶囊外壳基料的胶囊外壳(明胶胶囊外壳)而生产的配制品可能导致药物从该胶囊外壳中溶解出来的延迟，这是因为在贮存过程中包封的材料会与明胶进行相互作用。
摄取口服给与的药品并且然后允许药物从配制品中溶解出，并且然后通过胃肠道吸收该药物从而展现出药理作用。因此，由于贮存而具有延迟溶解的配制品通常显示出减少的通过胃肠道对药物的吸收并且不提供足够的药理作用。
作为通常与明胶进行相互作用的化合物，具有羰基或醛基的化合物、还原性糖以及在贮存过程中产生醛的化合物是已知的。它们的具体实例包括乳糖和聚乙二醇(polyethylene glycol；macrogol)。
但是，溶解不会总是延迟到药品的药理作用受到影响这样一种程度，即使是在与明胶进行相互作用的化合物被包封在明胶胶囊外壳中的情况下。例如，包含被包封在明胶胶囊外壳中的含有乳糖或聚乙二醇的颗粒的药品是广泛分布的。另外，在胶囊外壳本身中包含聚乙二醇的明胶胶囊外壳也是可商购的并且使用该胶囊外壳的药品也分布在日本。
因此，难以预测包含被包封在明胶胶囊外壳中的药物的药品是否导致溶解延迟到药理作用会受到影响这样一种程度。
雷夫康唑是具有抗真菌作用的三唑化合物，并且具有低的水溶性。专利文件1披露了雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物，该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物是具有改进的溶解度的雷夫康唑的前药。专利文件2披露了一种配制品，该配制品包含雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物。然而，专利文件2没有披露雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物从该配制品中溶解出的行为或由于贮存所引起的溶解延迟，并且没有披露胶囊外壳基料。
现有技术文件
专利文件
专利文件1：PCT申请号2003-520235的日语译本
专利文件2：WO 2007/097386
发明内容
本发明有待解决的问题
诸位发明人已经发现：当将雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物包封在一种明胶胶囊外壳中时，在贮存之后该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物从该胶囊外壳中溶解出来明显延迟。本发明的一个目的是提供一种胶囊配制品，该胶囊配制品包含雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物，该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物抑制由于贮存所引起的溶解延迟，无论该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的包封量为多少。
用于解决问题的手段
本发明涉及一种胶囊配制品，其中不包含明胶的胶囊外壳被用作用于包封雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物的胶囊外壳。
本发明涵盖以下内容。
[1]一种胶囊配制品，包含
一种包封的材料，该包封的材料包含{[(1R,2R)-2-[4-(4-氰基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基}甲基二氢磷酸酯(下文中偶尔称为“化合物1”)或其药理学上可接受的盐、或任何上述化合物的溶剂化物(在本说明书中统称为并且偶尔称为“雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物”)和
一种不包含明胶的胶囊外壳；
[2]根据以上项目[1]所述的胶囊配制品，其中该胶囊外壳用包含以下各项的一种胶囊外壳基料形成：淀粉、普鲁兰多糖(pullulan)、聚乙烯醇或羟丙甲纤维素；
[3]根据以上项目[1]所述的胶囊配制品，其中该胶囊外壳用包含普鲁兰多糖或羟丙甲纤维素的一种胶囊外壳基料形成；
[4]根据以上项目[1]所述的胶囊配制品，其中该胶囊外壳用包含羟丙甲纤维素的一种胶囊外壳基料形成；
[5]根据以上项目[1]至[4]中任一项所述的胶囊配制品，其中该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物是L-赖氨酸-{[(1R,2R)-2-[4-(4-氰基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基}甲基二氢磷酸酯-乙醇(1/1/1)(下文中偶尔称为“化合物2”)；
[6]根据以上项目[1]至[5]中任一项所述的胶囊配制品，其中该包封的材料进一步包含氧化镁；
[7]根据以上项目[1]至[6]中任一项所述的胶囊配制品，其中该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物基于该胶囊外壳的质量比(按化合物2的质量计)是0.27或更多；
[8]根据以上项目[1]至[6]中任一项所述的胶囊配制品，其中该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物基于该胶囊外壳的质量比(按化合物2的质量计)是0.27或10；
[9]根据以上项目[7]或[8]所述的胶囊配制品，其中每个胶囊外壳的该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的含量(按化合物2的质量计)是17mg或更多；
[10]根据以上项目[1]至[9]中任一项所述的胶囊配制品，其中在将该配制品在40℃和75％相对湿度的条件下、呈未密封状态贮存1个月之后，在启动根据日本药典第16版的溶解测试之后60分钟时，该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的平均溶解率是60％或更多；以及
[11]根据以上项目[1]至[9]中任一项所述的胶囊配制品，其中在将该配制品在40℃和75％相对湿度的条件下、呈未密封状态贮存1个月之后，在启动根据日本药典第16版的溶解测试之后60分钟时，该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的平均溶解率是85％或更多。
有利作用
根据本发明可以提供一种胶囊配制品，该胶囊配制品可以抑制在贮存过程中可能发生的雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的溶解延迟，无论该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的包封量为多少。
附图说明
图1是其中在贮存之前的样品之中，将药物含量与启动测试之后60分钟时的平均溶解率(60分钟时的溶解率)之间的关系进行比较的图，这也被描述在测试实例1的表1中；
图2是其中在40℃和75％相对湿度的条件下贮存1个月之后的样品之中，将药物含量与启动测试之后60分钟时的平均溶解率(60分钟时的溶解率)之间的关系进行比较的图，这也被描述在测试实例1的表1中；
图3是其中在贮存之前与在40℃和75％相对湿度的条件下贮存1个月之后之间，将药物从明胶胶囊外壳中溶解出来的溶解行为进行比较的图，这也被描述在测试实例1的表2中；以及
图4是其中在贮存之前与在40℃和75％相对湿度的条件下贮存1个月之后之间，将药物从包含羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)作为基料的胶囊外壳(羟丙甲纤维素胶囊外壳)中溶解出来的溶解行为进行比较的图，这也被描述在测试实例1的表2中。
具体实施方式
用于执行本发明的方式通过以下实施例来举例说明。因此，以下实施例不限制本发明。例如，由本领域的普通技术人员所修改的实施例也涵盖在本发明的范围内，只要这些实施例与本发明的观点一致。
(胶囊配制品)
本发明是一种胶囊配制品，该胶囊配制品包含一种包封的材料和一种不包含明胶的胶囊外壳，该包封的材料包含雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物。在本发明中，该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物被包封在该不包含明胶的胶囊外壳中。
(雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物)
在本发明中，该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物是{[(1R,2R)-2-[4-(4-氰基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基}甲基二氢磷酸酯(化合物1)或其药理学上可接受的盐。该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物还可以是化合物1或其药理学上可接受的盐的溶剂化物。该溶剂化物的实例包括一种水合物和一种乙醇化物。
化合物1的药理学上可接受的盐的实例包括一种无机碱盐、一种有机碱盐以及一种碱性氨基酸盐。
无机碱盐的实例包括：一种碱金属盐，如钠盐、钾盐等等；一种碱土金属盐，如钙盐、镁盐等等；以及一种铵盐。
有机碱盐的实例包括：一种烷基胺盐，如三甲基胺盐、三乙基胺盐等等；一种烷醇胺盐，如乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐等等；一种杂环胺盐，如吡啶盐、甲基吡啶盐等等；二环己胺盐；以及N,N'-二苄基乙二胺盐。
碱性氨基酸盐的实例包括：赖氨酸盐、鸟氨酸盐、组氨酸盐或精氨酸盐。一种碱性氨基酸盐优选地是碱性氨基酸的单盐、二盐或三盐。
一种药理学上可接受的盐优选地是赖氨酸盐，更优选地是L-赖氨酸盐，并且还更优选地是单-L-赖氨酸盐(L-赖氨酸盐；单-赖氨酸盐)或二-L-赖氨酸盐(二-赖氨酸盐)。
雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物优选地是其药理学上可接受的盐的一种溶剂化物。该溶剂化物优选地是单-L-赖氨酸盐的乙醇化物或二-L-赖氨酸盐的乙醇化物，并且更优选地是L-赖氨酸-{[(1R,2R)-2-[4-(4-氰基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基}甲基二氢磷酸酯-乙醇(1/1/1)(化合物2)。
化合物1是由以下化学式1表示的化合物，并且化合物2是由以下化学式2表示的化合物：
化学式1：
化学式2：
涵盖在雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物中的化合物1和化合物2可以根据PCT申请号2003-520235的日语译本(专利文件1)和WO2007/097386(专利文件2)的描述来产生。
(不包含明胶的胶囊外壳)
在本发明中，术语“不包含明胶的胶囊外壳”意指不包含明胶作为胶囊外壳基料的一种胶囊外壳，该胶囊外壳基料是该胶囊外壳的主要组分。该胶囊外壳的一个实例包括一种胶囊外壳，该胶囊外壳包含例如羟丙甲纤维素、普鲁兰多糖、聚乙烯醇或淀粉作为胶囊外壳基料。该胶囊外壳优选地是包含羟丙甲纤维素或普鲁兰多糖作为胶囊外壳基料的一种胶囊外壳，并且更优选地是包含羟丙甲纤维素作为胶囊外壳基料的一种胶囊外壳。除了如羟丙甲纤维素、普鲁兰多糖、聚乙烯醇、淀粉等的胶囊外壳基料之外，该胶囊外壳还可以包含一种胶凝剂，如卡拉胶；一种辅助胶凝剂，如氯化钾；一种着色剂；以及通常可以被添加至胶囊外壳中的其他组分，来作为胶囊外壳的组分。作为包含羟丙甲纤维素或普鲁兰多糖作为胶囊外壳基料的胶囊外壳，例如，可以使用一种可商购的产品。包含聚乙烯醇作为胶囊外壳基料的一种胶囊外壳可以根据例如在专利公开号JP-A-2001-170137中描述的方法来产生，并且包含淀粉作为胶囊外壳基料的一种胶囊外壳可以根据例如在Ho J.Bae等人“绿豆、荸荠以及甘薯淀粉的膜和药物硬胶囊形成特性(Film and pharmaceutical hard capsuleformation properties of mungbean,water chestnut,and sweet potato starches)”，食品化学(Food Chemistry)，106(2008)第96-105页中描述的方法来产生。
(包封的材料)
在本发明中，术语“包封的材料”意指在呈胶囊配制品形式存在的情况下存在于胶囊外壳之中(之内)的内容物，并且不是该胶囊外壳本身或其组分。
包封的材料不受特别限制，只要它包含雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物，并且该包封的材料可以是包含雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物的一种组合物。
包含雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的组合物的一个实例包括一种组合物，该组合物包含雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物和任选地一种药理学上可接受的添加剂，如稳定剂、赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗氧化剂、调味剂、着色剂以及香料。该组合物的实例包括：通过将雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物与以上添加剂相混合而获得的一种组合物；通过向雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物中添加以上添加剂并且经受任何造粒作用而产生的一种成粒的组合物，这些造粒作用如搅拌造粒、挤出造粒、滚筒造粒、流化床造粒、喷雾造粒等等(在该组合物的情况下，以上添加剂可以包含一种溶剂)；以及包含与以上添加剂相混合的以上颗粒的一种组合物。
在本发明中，优选的是包封的材料不包含明胶。
稳定剂的实例包括在WO 2007/097386(专利文件2)中披露的不同碱性物质。可以组合使用两种或更多种碱性物质。
碱性物质可以是所具有的pH为7或更大的处于1％水溶液或悬浮液形式的一种物质，优选地是所具有的pH为8或更大的处于1％水溶液或悬浮液形式的一种物质，并且更优选地是所具有的pH为10或更大的处于1％水溶液或悬浮液形式的一种物质。碱性物质的实例包括：无机碱、有机碱、碱性氨基酸以及碱性聚合物。
无机碱的实例包括：碱式碳酸镁；碳酸氢钾；碳酸氢钠；碳酸钾；碳酸钠；碳酸镁；碳酸钙；碳酸钡；重质碳酸镁；沉淀碳酸钙；氢氧化锂；氢氧化钾；氢氧化钠；氢氧化镁；氢氧化钙；镁铝氢氧化物；干燥的氢氧化铝凝胶；氧化镁；氧化钙；氧化钡；硅酸钙；硅酸镁；镁铝硅酸盐；铝酸镁；硅酸铝镁(magnesium metasilicate-aluminate)；磷酸氢钠；磷酸二氢钠；合成水滑石；氢氧化铝和氢氧化镁的共沉淀物；氢氧化铝、碳酸镁以及碳酸钙的共沉淀物；以及氢氧化铝和碳酸氢钠的共沉淀物。一种无机碱优选地是碱式碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠或硅酸钙，并且更优选地是碱式碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁或碳酸氢钠。
有机碱的实例包括：硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、柠檬酸三钠、苯甲酸钠、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三丁胺、二环己基甲基胺以及N-甲基吡咯烷酮。一种有机碱优选地是硬脂酸钙、柠檬酸三钠或苯甲酸钠，并且更优选地是苯甲酸钠。
碱性氨基酸的实例包括：赖氨酸、鸟氨酸、组氨酸以及精氨酸。一种碱性氨基酸优选地是赖氨酸或精氨酸，并且更优选地是精氨酸。
碱性聚合物的实例包括：例如甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E、聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酯以及乙基纤维素。
一种碱性物质优选地是碱式碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、碳酸氢钠或精氨酸，并且更优选地是氧化镁。
赋形剂的实例包括：乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、结晶纤维素、微晶纤维素、粉状甘草、甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、海藻糖、无水硅酸、硅酸钙、碳酸氢钠、磷酸钙、无水磷酸钙以及硫酸钙。
粘合剂的实例包括：淀粉、阿拉伯胶、黄芪胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、部分预胶凝的淀粉、预胶凝的淀粉、聚乙烯醇、海藻酸钠、普鲁兰多糖以及甘油。
崩解剂的实例包括一种氨基酸、淀粉、玉米淀粉、碳酸钙、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基淀粉以及交聚维酮。
润滑剂的实例包括：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酰醇富马酸钠、滑石以及聚乙二醇(macrogol)。
抗氧化剂的实例包括：抗坏血酸钠、L-半胱氨酸、亚硫酸钠、生育酚以及大豆卵磷脂。
调味剂的实例包括：柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸、苹果酸、阿斯巴甜、乙酰氨基磺酸钾、奇异果甜蛋白、三氯蔗糖、糖精钠、甘草酸二钾、谷氨酸钠、5'-肌苷酸钠以及5'-鸟苷酸钠。
着色剂的实例包括：氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂虫红、胭脂红、核黄素、食品黄5号以及食品蓝2号。
调味剂的实例包括：柠檬油、橙油、薄荷醇、薄荷油、冰片以及香兰素香精。
在本发明的胶囊配制品中，当雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物基于胶囊外壳的质量比(雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物/胶囊外壳)是基于按化合物2计的质量来计算的时候，它通常是0.10或更多、优选0.27或更多、更优选0.53或更多并且还更优选1.3或更多。术语“按化合物2计的质量”是通过使用化合物2与包封的雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的分子量比、将包封的雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的质量转化成等摩尔的化合物2的质量而获得的值。
雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物基于胶囊外壳的质量比的上限是根据该胶囊外壳的质量和内部体积来确定。当雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物基于胶囊外壳的质量比是基于按化合物2计的质量来计算的时候，它通常是10或更少、优选5.0或更少、更优选4.5或更少并且还更优选4.0或更少。
雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物基于胶囊外壳的质量比(当它是基于按化合物2计的质量来计算的时候；同样适用本段中的下文)通常是0.10至10、优选0.27至10、更优选0.53至10并且还更优选1.3至10；当雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物基于胶囊外壳的质量比的上限是5.0时，它通常是0.10至5.0、优选0.27至5.0、更优选0.53至5.0并且还更优选1.3至5.0。
在本发明的胶囊配制品中，每个胶囊外壳的雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的含量(按化合物2的质量计)通常是5mg或更多、优选17mg或更多、更优选34mg或更多并且还更优选85mg或更多。术语“按化合物2计的质量”是通过使用化合物2与包封的雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的分子量比、将包封的雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的质量转化成等摩尔的化合物2的质量而获得的值。
在本发明的胶囊配制品中，通常雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物基于胶囊外壳的质量比(按化合物2的质量计；同样适用本段中的下文)是0.10至10，并且每个胶囊外壳的雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的含量是5mg或更多；优选地雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物基于胶囊外壳的质量比是0.27至10，并且每个胶囊外壳的雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的含量是17mg或更多；更优选地雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物基于胶囊的的质量比是0.53至10，并且每个胶囊外壳的雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的含量是34mg或更多；并且还更优选地雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物基于胶囊外壳的质量比是1.3至10，并且每个胶囊外壳的雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的含量是85mg或更多。
每个胶囊外壳的雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的含量的上限通常根据所使用的胶囊外壳的内部体积来确定，虽然它可以根据为提供所希望的药理作用所要求的剂量而变化。基于胶囊外壳的内部体积的每个胶囊外壳的雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的含量通常是1.5g/mL或更少、优选0.8g/mL或更少并且更优选0.7g/mL或更少。
在本发明中，虽然不对包封的材料中的雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的含有率进行特别限制，但考虑到服药该含有率优选地是高的，这样使得配制品的大小可以减小。即使雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的含有率是高的，作为在贮存之后、在启动溶解测试之后60分钟时的平均溶解率，本发明的胶囊配制品仍然可以大体上释放60％或更多并且优选85％或更多的雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物。在本发明中，雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物基于包封的材料的质量的含有率通常是50％或更多、优选75％或更多、更优选90％或更多并且还更优选95％或更多。
(胶囊配制品的产生方法)
本发明的胶囊配制品可以根据已知的方法来产生，这些已知的方法包括在日本药典第16版，制剂总则的“1.2胶囊(第10页)”章节中描述的方法。用于产生胶囊配制品的方法的实例包括：仅将雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物包封在胶囊外壳中的方法；将以下这样一种组合物包封在胶囊外壳中的方法，该组合物包含任选地与如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等的添加剂相混合的雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物；使任选地添加有如赋形剂、粘合剂、崩解剂、溶剂等的添加剂的雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物经受任何造粒作用以便产生颗粒然后将这些颗粒包封在胶囊中的方法，这些造粒作用包括搅拌造粒、挤出造粒、滚筒造粒、流化床造粒、喷雾造粒等等；以及将以下这样一种组合物包封在胶囊外壳中的方法，该组合物包含任选地与如赋形剂、粘合剂、崩解剂、溶剂等的添加剂相混合的以上颗粒。
(胶囊配制品的用途)
本发明的胶囊配制品可以出于治疗在动物、具体是哺乳动物、更确切地是人中的疾病的目的进行给与。不对本发明的胶囊配制品的适应症进行特别限制，只要它是雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物可以适用的疾病。本发明的胶囊配制品适用于霉菌性感染如念珠菌病、甲真菌病等等的治疗。药理活性物质雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的剂量可以根据不同条件而变化，这些条件包括药理活性物质的活性；患者的症状、年龄、体重等等。用于口服给与的指导剂量是10至2000毫克/天并且优选50至1000毫克/天。
依照在启动如实例中所述的根据日本药典第16版中的“6.10溶解测试(第117至121页)”章节的溶解测试之后60分钟时的平均溶解率，本发明的胶囊配制品通常可以释放60％或更多、优选75％或更多、更优选85％或更多、还更优选90％或更多并且特别优选95％或更多的雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物，即使是在该配制品例如在40℃和75％相对湿度的条件下呈未密封状态被贮存1个月时也是如此。
本发明是一种用于通过将包含雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的包封的材料包封在不包含明胶的胶囊外壳中而对由于贮存所引起的雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物从胶囊配制品中溶解出的延迟进行抑制的方法，无论该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的包封量为多少。贮存条件的一个实例包括在40℃和75％相对湿度的条件下、呈未密封状态贮存1个月。
根据本发明的方法，在贮存之后，雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物从胶囊配制品中溶解出的平均溶解率通常可以是例如60％或更多、优选75％或更多、更优选85％或更多、还更优选90％或更多并且特别优选95％或更多。
实例
通过参考多个实例和对比实例，在下文中对本发明的实施例和作用进行详细描述。这些实例对实施例是示例性的并且本发明涵盖不是下文描述的实例的实施例。本领域的普通技术人员可以对以下实例作出不同的修改以便采用它们作为本发明的实施例，并且这些修改的实施例也涵盖在本发明的范围内，只要这些修改的实施例与本发明的观点一致。
[实例1]
将化合物2(19.88g)(雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物)与0.12g的硬脂酸镁(由万灵科公司(Mallinckrodt)生产)在一个小瓶中进行混合。将生成的混合物称8.55mg置于一种羟丙甲纤维素胶囊外壳(2号大小，由辉瑞公司(CAPSUGEL)生产)中，以便获得包含8.5mg化合物2/胶囊外壳的一种胶囊配制品。
[实例2]
将化合物2(19.88g)(雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物)与0.12g的硬脂酸镁(由万灵科公司生产)在一个小瓶中进行混合。将生成的混合物称17.1mg置于一种羟丙甲纤维素胶囊外壳(2号大小，由辉瑞公司生产)中，以便获得包含17mg化合物2/胶囊外壳的一种胶囊配制品。
[实例3]
将化合物2(19.88g)(雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物)与0.12g的硬脂酸镁(由万灵科公司生产)在一个小瓶中进行混合。将生成的混合物称34.2mg置于一种羟丙甲纤维素胶囊外壳(2号大小，由辉瑞公司生产)中，以便获得包含34mg化合物2/胶囊外壳的一种胶囊配制品。
[实例4]
将化合物2(19.88g)(雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物)与0.12g的硬脂酸镁(由万灵科公司生产)在一个小瓶中进行混合。将生成的混合物称85.5mg置于一种羟丙甲纤维素胶囊外壳(2号大小，由辉瑞公司生产)中，以便获得包含85mg化合物2/胶囊外壳的一种胶囊配制品。
[实例5]
将化合物2(19.88g)(雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物)与0.12g的硬脂酸镁(由万灵科公司生产)在一个小瓶中进行混合。将生成的混合物称171.0mg置于一种羟丙甲纤维素胶囊外壳(2号大小，由辉瑞公司生产)中，以便获得包含170mg化合物2/胶囊外壳的一种胶囊配制品。
[实例6]
将化合物2(19.88g)(雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物)与0.12g的硬脂酸镁(由万灵科公司生产)在一个小瓶中进行混合。将生成的混合物称342.1mg置于一种羟丙甲纤维素胶囊外壳(0号大小，由辉瑞公司生产)中，以便获得包含340mg化合物2/胶囊外壳的一种胶囊配制品。
[实例7]
将化合物2(19.88g)(雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物)与0.12g的硬脂酸镁(由万灵科公司生产)在一个小瓶中进行混合。将生成的混合物称85.5mg置于一种普鲁兰多糖胶囊外壳(2号大小，由辉瑞公司生产)中，以便获得包含85mg化合物2/胶囊外壳的一种胶囊配制品。
[对比实例1]
将化合物2(19.88g)(雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物)与0.12g的硬脂酸镁(由万灵科公司生产)在一个小瓶中进行混合。将生成的混合物称8.55mg置于一种明胶胶囊外壳(2号大小，由辉瑞公司生产)中，以便获得包含8.5mg化合物2/胶囊外壳的一种胶囊配制品。
[对比实例2]
将化合物2(19.88g)(雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物)与0.12g的硬脂酸镁(由万灵科公司生产)在一个小瓶中进行混合。将生成的混合物称17.1mg置于一种明胶胶囊外壳(2号大小，由辉瑞公司生产)中，以便获得包含17mg化合物2/胶囊外壳的一种胶囊配制品。
[对比实例3]
将化合物2(19.88g)(雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物)与0.12g的硬脂酸镁(由万灵科公司生产)在一个小瓶中进行混合。将生成的混合物称34.2mg置于一种明胶胶囊外壳(2号大小，由辉瑞公司生产)中，以便获得包含34mg化合物2/胶囊外壳的一种胶囊配制品。
[对比实例4]
将化合物2(19.88g)(雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物)与0.12g的硬脂酸镁(由万灵科公司生产)在一个小瓶中进行混合。将生成的混合物称85.5mg置于一种明胶胶囊外壳(2号大小，由辉瑞公司生产)中，以便获得包含85mg化合物2/胶囊外壳的一种胶囊配制品。
[对比实例5]
将化合物2(19.88g)(雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物)与0.12g的硬脂酸镁(由万灵科公司生产)在一个小瓶中进行混合。将生成的混合物称171.0mg置于一种明胶胶囊外壳(2号大小，由辉瑞公司生产)中，以便获得包含170mg化合物2/胶囊外壳的一种胶囊配制品。
[对比实例6]
将化合物2(19.88g)(雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物)与0.12g的硬脂酸镁(由万灵科公司生产)在一个小瓶中进行混合。将生成的混合物称342.1mg置于一种明胶胶囊外壳(0号大小，由辉瑞公司生产)中，以便获得包含340mg化合物2/胶囊外壳的一种胶囊配制品。
[对比实例7]
在一个研钵中，将5.0g的化合物2(雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物)、0.3g的聚维酮(由ISP公司生产)、1.5g的交联羧甲纤维素钠(由峰文国际公司(FMC International)生产)、0.3g的氧化镁(由协和化学工业股份有限公司(Kyowa Chemical Industry Co.,Ltd.)生产)以及1.55g的甘露糖醇(由三菱商事食品科技股份有限公司(Mitsubishi ShojiFoodtech Co.,Ltd.)生产)进行混合。向生成的混合物中添加乙醇:水＝7:1(w/w)的一种混合物，并且进行造粒。在一个恒温室中对成粒的材料进行干燥，接着通过具有1mm筛孔的筛来调节粒径。添加这些设定大小的颗粒，并且将它们与1.2g的羧甲纤维素(由日轮化学工业有限公司(Nichirin Chemical Industries,Ltd.)生产)、0.05g的硅酸钙(由德山公司(Tokuyama Corporation)生产)以及0.1g的硬脂酸镁(由万灵科公司生产)进行混合。将生成的混合物称170mg并且在一台材料测试机(由岛津公司(ShimadzuCorporation)生产)上压缩，以便获得包含85mg化合物2、具有7.5mm直径的片剂。
[测试实例1]
将实例1至7和对比实例1至7中获得的胶囊配制品或片剂用作样品。将这些样品放置在多个小瓶中并且在40℃和75％相对湿度的条件下、呈未密封状态贮存1个月。在一种磷酸盐缓冲剂(pH 6.8)中，评估贮存之前和之后的样品的溶解行为。
溶解测试根据如下所描述的在日本药典第16版中的“6.10溶解测试”章节中描述的方法来进行。将多个指定的容器分别装有900mL的磷酸盐缓冲剂(pH 6.8)，并且附接至一个装置上，并且用温度计确认测试溶液维持在37℃±0.5℃，该温度计之后可以移除。将每个胶囊配制品放置于在日本药典第16版的图6.10-2a(第118页)中描绘的沉降片(sinker)中，并且然后小心地装入这些容器中以便将空气泡从这些样品的表面排除。这些片剂按照它们的原样被小心地装入这些容器中以将空气泡从这些样品的表面排除。在装填这些样品之后，立即用50rpm的浆转速使装置活动，并且在每个预定时间下，从测试溶液表面与旋转叶片顶部之间的一个中途地带取出样本，该中途地带离容器壁不小于10mm。使取样的测试溶液过滤通过具有0.45μm孔径的过滤器，并且将滤液用于在下文描述的吸光度测量。该溶解测试溶液是通过向136.1g的磷酸二氢钾(无水的)和224mL的2mol/L氢氧化钠水溶液中添加纯水至20L来进行制备。
化合物2的溶解率通过对在预定时间下收集的并且然后如上所描述进行过滤的测试溶液(滤液)的吸光度进行测量并且将该吸光度与单独制备的标准溶液的吸光度进行比较来计算。用具有10mm光程长度的池来测量吸光度。用于测量样品的测量波长和参比波长的组合在以下示出。以下组合还包括用于包含小于7mg和具有380mg或更多的化合物2的样品的测量条件来作为参比信息。
包含小于7mg的化合物2的样品：测量波长285nm/参比波长350nm
包含7mg或更多且小于40mg的化合物2的样品：测量波长302nm/参比波长350nm
包含40mg或更多且小于200mg的化合物2的样品：测量波长315nm/参比波长350nm
包含200mg或更多且小于380mg的化合物2的样品：测量波长318nm/参比波长350nm
包含380mg或更多且小于800mg的化合物2的样品：测量波长322nm/参比波长350nm
包含800mg或更多的化合物2的样品：测量波长325nm/参比波长350nm
对于实例1至7和对比实例1至7的样品，在启动测试之后60分钟时的平均溶解率(60分钟时的溶解率)在表1和图1和图2中示出。对于实例6和对比实例6的样品，在启动测试之后从5至60分钟的溶解率的曲线在表2和图3和图4中示出。在表和附图中示出的对于各实例和各对比实例的溶解率是三个样品的平均溶解率。
[表1]
[表2]
关于贮存之后的几何形状变化，观察到实例7的样品(普鲁兰多糖胶囊外壳)软化并且变形，并且对比实例7的样品(片剂)溶胀。对于使用羟丙甲纤维素胶囊外壳和明胶胶囊外壳的样品，没有观察到胶囊外壳软化或变形。
与初始值相比，贮存在40℃的实例1至7的样品的平均溶解率没有下降。具体地说，无论化合物2的包封量为多少，即使在40℃下贮存之后，实例1至6的样品(羟丙甲纤维素胶囊外壳)在启动测试之后60分钟时仍然迅速释放化合物2的含量的85％或更多。相比具有羟丙甲纤维素胶囊外壳的样品，在这些样品之中实例7(普鲁兰多糖胶囊外壳)的样品显示出更高的平均溶解率的变化。
观察到在40℃贮存之后，对比实例1至7的样品的平均溶解率减小，并且当化合物2的含量更高时，平均溶解率的下降程度更明显。具体地说，甚至在启动测试之后60分钟时，包含85mg或更多的化合物2的对比实例4至7的样品具有小于10％的平均溶解率。
[实例8]
将796g的化合物2(雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物)和4g的硬脂酸镁(由万灵科公司生产)进行混合。将生成的混合物称172mg置于一种羟丙甲纤维素胶囊外壳(2号大小，由辉瑞公司生产)中，以便获得包含171mg化合物2/胶囊外壳的一种胶囊配制品。
[实例9]
将794.4g的化合物2(雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物)、1.6g的氧化镁(由协和化学工业股份有限公司生产)以及4g的硬脂酸镁(由万灵科公司生产)进行混合。将生成的混合物称172mg置于一种羟丙甲纤维素胶囊外壳(2号大小，由辉瑞公司生产)中，以便获得包含171mg化合物2/胶囊外壳的一种胶囊配制品。
[实例10]
将792g的化合物2(雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物)、4g的氧化镁(由协和化学工业股份有限公司生产)以及4g的硬脂酸镁(由万灵科公司生产)进行混合。将生成的混合物称173mg置于一种羟丙甲纤维素胶囊外壳(2号大小，由辉瑞公司生产)中，以便获得包含171mg化合物2/胶囊外壳的一种胶囊配制品。
[实例11]
将788g的化合物2(雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物)、8g的氧化镁(由协和化学工业股份有限公司生产)以及4g的硬脂酸镁(由万灵科公司生产)进行混合。将生成的混合物称174mg置于一种羟丙甲纤维素胶囊外壳(2号大小，由辉瑞公司生产)中，以便获得包含171mg化合物2/胶囊外壳的一种胶囊配制品。
[实例12]
将148.05g的化合物2(雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物)、0.75g的氧化镁(由协和化学工业股份有限公司生产)以及1.2g的硬脂酸镁(由万灵科公司生产)进行混合。将生成的混合物称173mg置于一种羟丙甲纤维素胶囊外壳(3号大小，由辉瑞公司生产)中，以便获得包含171mg化合物2/胶囊外壳的一种胶囊配制品。
[实例13]
将147.75g的化合物2(雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物)、0.75g的氧化镁(由协和化学工业股份有限公司生产)以及1.5g的硬脂酸镁(由万灵科公司生产)进行混合。将生成的混合物称174mg置于一种羟丙甲纤维素胶囊外壳(2号大小，由辉瑞公司生产)中，以便获得包含171mg化合物2/胶囊外壳的一种胶囊配制品。
[测试实例2]
将实例12中获得的羟丙甲纤维素胶囊配制品用作样品。以与测试实例1相同的方式将该样品呈未密封状态贮存，并且在磷酸盐缓冲剂(pH 6.8)中评估贮存之前和之后的样品的溶解行为。
对于贮存之前和之后的样品，在启动测试之后60分钟时的平均溶解率(60分钟时的溶解率)在表3中示出。在表格中示出的溶解率是三个样品的平均溶解率。
[表3]
与初始值相比，贮存在40℃的实例12的样品的平均溶解率没有下降。
工业实用性
根据本发明，可以产生包含雷夫康唑的一种膦酰氧甲基衍生物的胶囊配制品。本发明的胶囊配制品抑制由于贮存所引起的溶解延迟(无论该雷夫康唑的膦酰氧甲基衍生物的包封量为多少)，并且因此在医学领域具有工业实用性。

Claims (4)

1.一种胶囊配制品，包含：
一种包封的材料，该包封的材料包含{[(1R,2R)-2-[4-(4-氰基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基}甲基二氢磷酸酯或其药理学上可接受的盐、或任何上述化合物的溶剂化物；和
一种不包含明胶的胶囊外壳，
其中该胶囊外壳用包含普鲁兰多糖或羟丙甲纤维素的一种胶囊外壳基料形成，
其中，该{[(1R,2R)-2-[4-(4-氰基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基}甲基二氢磷酸酯或其药理学上可接受的盐、或任何上述化合物的溶剂化物基于该胶囊外壳的质量比是0.27至3.4，其中该质量比是基于按摩尔比为1:1:1的L-赖氨酸-{[(1R,2R)-2-[4-(4-氰基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基}甲基二氢磷酸酯-乙醇计的质量来计算的。
2.根据权利要求1所述的胶囊配制品，其中该胶囊外壳用包含羟丙甲纤维素的一种胶囊外壳基料形成。
3.根据权利要求1或2所述的胶囊配制品，其中该{[(1R,2R)-2-[4-(4-氰基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基}甲基二氢磷酸酯或其药理学上可接受的盐、或任何上述化合物的溶剂化物是摩尔比为1:1:1的L-赖氨酸-{[(1R,2R)-2-[4-(4-氰基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基}甲基二氢磷酸酯-乙醇。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的胶囊配制品，其中该包封的材料进一步包含氧化镁。
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