KR102382904B1

KR102382904B1 - 습도에 민감한 의약 용도 물질을 안정화하는 방법 및 안정 제제

Info

Publication number: KR102382904B1
Application number: KR1020217036864A
Authority: KR
Inventors: 기요시 에시마
Original assignee: 데루타-후라이 화마 가부시키가이샤
Priority date: 2021-03-31
Filing date: 2021-03-31
Publication date: 2022-04-04
Also published as: WO2022208784A1; US20220313613A1; JP6953054B1; EP4091614B1; EP4091614A1; JPWO2022208784A1; US11684582B2; CN115697340A; EP4091614A4

Abstract

본 발명은 습도에 민감하여, 고습도에서 불안정한 물질인 DFP-11207을 안정화하는 방법 및 안정화 제제를 제공하는 것을 목적으로 하는 것이며, DFP-11207 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 흡습제를 포함하는, 암을 치료하기 위한 캡슐제를 제공한다.

Description

습도에 민감한 의약 용도 물질을 안정화하는 방법 및 안정 제제

본 발명은 분자 내에 다수의 에스테르 결합을 갖고 있기 때문에, 습도의 영향을 받아, 가수 분해되기 쉬운 의약 용도 물질인 5-클로로-2-(3-(3-(에톡시메틸)-5-플루오로-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-카르보닐)벤조일옥시)피리딘-4-일-2,6-비스(프로피오닐옥시)이소니코티네이트(5-chloro-2-(3-(3-(ethoxymethyl)-5-fluoro-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydopyrimidine-1-carbonyl)benzoyloxy)pyridine-4-yl-2,6-bis(propionyloxy)isonicotinate)(이하, 「DFP-11207」이라고 기재)을 제제학적으로 안정화하는 방법 및 안정화된 제제에 관한 것이다.

DFP-11207은 5-플루오로우라실(5-FU)의 신규 유도체이며, 경구 투여용 항암제의 후보 물질이다(특허문헌 1, 비특허문헌 1, 비특허문헌 2). 5-FU는 주로 정맥 내에 1주일 지속 점적하는 방법으로 임상 응용되고 있다(비특허문헌 3). 그 후 젤로다(비특허문헌 4)나 TS-1(비특허문헌 5) 등의 경구제가 임상 응용되기에 이르렀다.

TS-1은 5-FU 유도체인 테가푸르(FT), 생체 내의 디히드로피리미딘데히드로게나아제에 의한 대사 분해를 저해하는 기메라실(CDHP), 오로테이트포스포리보실트랜스퍼라아제 활성을 저해하는 오테라실칼륨(OXO)의 3 성분을 포함하는 배합제이다. 우수한 치료 효과를 나타내는 한편, 각 성분이 장관벽으로부터 개별로 흡수되기 때문에, 혈소판수 감소 독성을 비롯한 골수 독성 등의 부작용의 개선 여지가 남아 있다.

DFP-11207은, 5-FU 유도체의 1-에톡시메틸-5-플루오로우라실(EMFU), 디히드로피리미딘데히드로게나아제에 의한 효소 분해를 저해하는 5-클로로-2,4-디히드록시피리딘(CDHP), 및 오로테이트포스포리보실트랜스퍼라아제의 활성을 저해하는 시트라진산(CTA)을 포함하는 단일의 화합물이다.

암 환자의 효과를 예측하기 위한 동물 모델인 담암 누드 래트를 사용한 실험에 있어서, DFP-11207과 TS-1을, 각각 경구 투여한 경우, DFP-11207 유래의 5-FU의 약물 농도의 시간 곡선 하면적(AUC)은 TS-1 유래의 5-FU의 AUC와 동등했지만, DFP-11207 유래의 5-FU의 혈액 중의 최대 농도(Cmax)는 TS-1 유래의 5-FU의 Cmax보다도 현저하게 낮았다. 일반적으로, 혈액 중의 5-FU의 AUC는 5-FU의 약효를 반영하기 쉽고, 혈중의 5-FU의 Cmax는 부작용(특히 혈소판수 감소 등의 골수 독성)을 반영하기 쉽다고 말해지고 있어, 약물 동태학적으로 DFP-11207은 기존 약인 TS-1과 비교하여, 효과와 부작용의 밸런스가 우수한 물질이라고 할 수 있다. 암 환자에서의 효과를 예측하기 위한 최적의 동물 모델인 담암 누드 래트를 사용한 실험에 있어서, DFP-11207과 TS-1을 각각 경구 투여하고, 치료 효과를 비교한 결과, DFP-11207이 TS-1보다 우수했다(비특허문헌 1). 대장암, 위암 및 취장암 등등의 고형암의 환자를 대상으로 미국의 M.D.앤더슨 암 센터에 있어서 실시된 DFP-11207의 임상 제1상 시험에 있어서도 높은 안전성(설사 등의 위독한 소화관 독성이 없다. 혈소판수가 감소하는 독성이 없다.)이 확인되었다(비특허문헌 2). TS-1에서는, 부작용 회복을 위한 일정 기간의 체약이 필수적이지만, DFP-11207에서는, 체약 기간을 전혀 필요로 하지 않고, 암 환자의 체표면적에 따른 투여량 조정의 필요도 없었다(비특허문헌 2).

일본 특허 5008778호 공보

M.Fukushima et al., Drug Design, Development and Therapy(2017): 1693-1705 J.Ajani et al., Investigational New Drugs(2020): 1763-1773 Heidelbelger et al., Cancer Research(1963): 1226-1243 H.Ishitsuka et al., Biochemical Pharmacology(1998): 1091-1097 M.Fukushima et al., Cancer Research(1996): 2602-2606

본 발명자는, DFP-11207은, 임상적으로 우수한 항암제 후보 물질이지만, 분자 내에 다수의 에스테르 결합을 갖는 물질이기 때문에, 습도에 민감해서(즉, 습도에 의해 안정성이 저하되어), 장기의 보존이 곤란해지는 경우가 있음을 발견했다.

DFP-11207은 5-FU의 서방성 물질인 EMFU, 5-FU의 생체 내에서의 대사 분해를 억제하는 CDHP, 및 5-FU에 의한 소화관의 위독한 독성(설사 등)을 억제할 수 있는 CTA의 3종의 물질이 에스테르 결합 등으로 결합한 단일의 화합물인데, DFP-11207을 경구 투여한 경우, DFP-11207은 장관 조직 중에서 EMFU, CDHP 및 CTA로 대사된다. EMFU는 혈액 중에서 5-FU를 서방하고, CDHP이 혈액 중에서의 5-FU의 대사 분해를 저해하기 때문에, 5-FU의 혈액 중의 농도가 유지되기 때문에, 5-FU의 항종양 효과가 높아진다. 그 한편, CTA의 대부분은 장관 조직 내에서 멈춰서, 5-FU 유래의 소화관 독성을 경감한다.

전술한 바와 같이, DFP-11207은, 분자 내에 5-FU를 서방하는 기능성 물질(EMFU), 5-FU의 분해 효소를 저해하는 기능성 물질(CDHP), 및 5-FU가 소화관 조직 내에서 야기하는 독성을 경감하는 기능성 물질(CTA)을 겸비한 고기능성 물질이지만, 습도에 민감하다.

본 발명의 목적은, 습도에 민감해서, 고습도에서 불안정한 물질인 DFP-11207을 안정화하는 방법 및 안정화 제제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, DFP-11207을 흡습제와 함께 캡슐제의 형태로 함으로써, 또한, 당해 캡슐제를 건조제와 함께 용기에 수용함으로써, 습도에 민감한 물질인 DFP-11207의 안정성을 높여서, 실내 또는 냉장고 내에서 장기 보존할 수 있음을 발견했다.

본 발명은 이들 신규 지견에 기초하는 것이고, 이하의 발명을 포함한다.

[1] DFP-11207 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 흡습제를 포함하는, 암을 치료하기 위한 캡슐제.

[2] 흡습제가 콜로이드상 이산화규소, 및 미결정 셀룰로오스인, [1]의 캡슐제.

[3] DFP-11207 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 25 내지 65중량％, 미결정 셀룰로오스를 35 내지 75중량％, 및 콜로이드상 이산화규소를 2 내지 5중량％의 양으로 포함하는, [1] 또는 [2]의 캡슐제.

[4] DFP-11207 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 100mg 포함하는, [1] 내지 [3]의 어느 것의 캡슐제.

[5] 캡슐의 피막 기제가, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는, [1] 내지 [4]의 어느 것의 캡슐제.

[6] 2호 캡슐 내지 00호 캡슐의 크기인, [1] 내지 [5]의 어느 것의 캡슐제.

[7] 건조제와 함께 용기에 수용된 형태인, [1] 내지 [6]의 어느 것의 캡슐제.

[8] 캡슐에 DFP-11207 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 흡습제를 충전하는 것을 포함하는, 암을 치료하기 위한 캡슐제의 제조 방법.

[9] 흡습제가 콜로이드상 이산화규소, 및 미결정 셀룰로오스인, [8]의 제조 방법.

[10] DFP-11207 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 25 내지 65중량％, 미결정 셀룰로오스를 35 내지 75중량％, 및 콜로이드상 이산화규소를 2 내지 5중량％의 양으로 충전하는 것을 포함하는, [8] 또는 [9]의 제조 방법.

[11] DFP-11207 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 100mg의 양으로 충전하는 것을 포함하는, [8] 내지 [10]의 어느 것의 제조 방법.

[12] 캡슐의 피막 기제가, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는, [8] 내지 [11]의 어느 것의 제조 방법.

[13] 캡슐이 2호 캡슐 내지 00호 캡슐의 크기인, [8] 내지 [12]의 어느 것의 제조 방법.

[14] 또한, 제조된 캡슐제를 건조제와 함께 용기에 수용하는 공정을 포함하는, [8] 내지 [13]의 어느 것의 제조 방법.

본 발명에 따르면, 습도에 민감해서, 고습도에서 불안정한 물질인 DFP-11207을 안정화하는 방법 및 안정화 제제를 제공할 수 있다. 본 발명에 따르면, 분자 내에 5-FU의 서방성 기능 물질(EMFU), 5-FU의 분해 효소 저해 기능 물질(CDHP), 및 5-FU 유래의 소화관 독성을 억제하는 기능 물질(CTA)을 에스테르 결합 및 활성 아미드 결합시킨 고기능 물질의 DFP-11207은, 습도에 대하여 민감하며, 불안정한 물질이기 때문에, 물의 분자의 움직임을 억제하여, 습도에 민감하며, 불안정한 물질인 DFP-11207을 안정화법에 대하여 발명하고, DFP-11207의 제제의 장기간 안정 보존이나 수송 상의 과제가 없는 의약용 제제를 제공할 수 있다.

본 발명은 DFP-11207 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 흡습제를 포함하는, 암을 치료하기 위한 캡슐제에 관한 것이다.

본 발명에 있어서 「DFP-11207」은, 하기 식 1:

[식 1]

의 화학 구조식으로 표시되는 화합물이며, 5-FU 유도체의 1-에톡시메틸-5-플루오로우라실(EMFU), 디히드로피리미딘데히드로게나아제에 의한 효소 분해를 저해하는 5-클로로-2,4-디히드록시피리딘(CDHP), 및 오로테이트포스포리보실트랜스퍼라아제의 활성을 저해하는 시트라진산(CTA)의 각각이, 에스테르 결합과 활성 아미드 결합으로 연결된 화합물이다. 본 발명에 있어서 「DFP-11207」은, 종래 공지된 방법(예를 들어, 특허 5008778호 공보, 상기 게재의 M.Fukushima et al.,(2017); J.Ajani et al.,(2020) 등)에 준하여 제조된 것을 이용해도 되고, 혹은 시판하는 것을 이용해도 된다.

본 발명에 있어서 「그의 약학적으로 허용 가능한 염」란, 생체에 투여하는 것을 허용 가능한 염을 의미하고, 예를 들어, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 브롬화수소산염, 탄산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, p-톨루엔술폰산염, 프로피온산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말산염, 말레산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토류 금속염(칼슘염 등), 마그네슘염, 암모늄염 등을 들 수 있지만, 이들에 한정은 되지 않는다.

본 발명에 있어서 「흡습제」로서는, 약학적으로 허용 가능하며(즉, 생체에 투여하는 것을 허용 가능하며), 흡습성을 나타내는 것이면 되고 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 미결정 셀룰로오스, 콜로이드상 이산화규소, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 카르복시폴리메틸렌, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 덱스트란, 카르복시메틸 전분, 전분, 규산칼슘, 규산마그네슘, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 소마틴, 폴리인산나트륨, 무수 프탈산, 무수 말레산, 무수 인산이수소나트륨, 메타인산나트륨 등을 들 수 있고, 이들에서 선택되는 1 또는 복수를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 있어서 「흡습제」란, 미결정 셀룰로오스, 및/또는 콜로이드상 이산화규소를 포함하고, 보다 바람직하게는, 미결정 셀룰로오스 및 콜로이드상 이산화규소이다. 본 발명에 있어서 「흡습제」를 포함함으로써, 물분자의 움직임을 저하시킬 수 있어, DFP-11207 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 습도에 대한 안정성을 높일 수 있다.

일 양태에 있어서, 본 발명의 캡슐제에는 DFP-11207 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 25 내지 65중량％, 흡습제를 35 내지 75중량％의 양으로 포함할 수 있다.

또 다른 양태에 있어서, 본 발명의 캡슐제에는 DFP-11207 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 25 내지 65중량％, 미결정 셀룰로오스를 35 내지 75중량％, 및 콜로이드상 이산화규소를 2 내지 5중량％의 양으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 캡슐제에는 DFP-11207 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 100mg, 미결정 셀룰로오스를 56.8mg 내지 292mg, 콜로이드상 이산화규소를 3.2mg 내지 8mg의 양으로 포함할 수 있다.

본 발명의 캡슐제에는, 필요에 따라 추가로, 의약의 제조에 있어서 일반적으로 사용되고 있는, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 희석제, 안정화제, 등장화제, pH 조정제, 완충제, 용해 보조제, 현탁화제, 착색제, 보존제, 방부제, 항산화제 등의 기타 성분도 적절히 포함할 수 있다. 캡슐제에 충전되는 DFP-11207 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 그리고 흡습제는 그것들만으로, 혹은 이들 기타의 성분과 함께, 분말, 과립 등의 형태로 할 수 있다.

본 발명에 있어서, 캡슐의 피막은 당해 피막 제조에 있어서 일반적으로 사용되고 있는 1 또는 복수의 기제를 포함하거나, 당해 기제를 포함한다. 이러한 캡슐 피막의 기제로서는 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 한천, 카라기난, 알긴산, 가티 검, 아라비아 검, 풀루란, 웰란 검, 크산탄 검, 젤란 검, 트라가칸트 검, 펙틴, 글루코만난, 전분, 폴리덱스트로오스, 덱스트린, 말토덱스트린, 시클로덱스트린, 난소화성 덱스트린, 구아 검, 타라 검, 타마린드 시드 검, 로커스트 빈 검, 사일리움 시드 검, 린시드 검, 젤라틴, 카제인, 제인, 소르비톨, 말티톨, 락티톨, 팔라티니트, 크실리톨, 만니톨, 갈락티톨, 에리트리톨 등을 들 수 있지만, 이들에 한정은 되지 않는다. 바람직하게는, 본 발명에 있어서, 캡슐의 피막은 HPMC을 포함하거나, HPMC를 포함한다.

캡슐의 크기는, 상기 DFP-11207 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 흡습제, 필요에 따라 기타 성분을 수용할 수 있고, 경구 투여에 적합한 크기이면 되고, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 일본 약전 캡슐 규격의 정의에 따라서, 000호(기준 내용량 1g) 내지 5호(기준 내용량 0.03g), 바람직하게는 00호(기준 내용량 0.5g) 내지 4호(기준 내용량 0.06g), 예를 들어, 00호(기준 내용량 0.5g) 내지 3호(기준 내용량 0.12g), 보다 바람직하게는 00호(기준 내용량 0.5g) 내지 2호(기준 내용량 0.2g)의 크기이다.

캡슐은, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 심리스 캡슐의 어느 형태여도 되지만, 바람직하게는 하드 캡슐이다. 캡슐은, 유색 또는 무색, 그리고 투명, 반투명, 또는 불투명하며, 바람직하게는 유색의 불투명 캡슐이다.

본 발명의 캡슐제는, 종래 공지된 캡슐제의 제조 방법에 따라서 제조할 수 있다. 즉, 상기 DFP-11207 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 흡습제, 필요에 따라 기타 성분을 캡슐에 충전, 봉입함으로써 행할 수 있다.

제조된 캡슐제는, 건조제와 함께 용기에 수용된 형태로 할 수 있고, 그 형태로, 제공, 운반, 판매, 보관 등 할 수 있다.

본 발명에 있어서 「용기」란, 「밀폐 용기」, 「기밀 용기」, 「밀봉 용기」(제17 개정 일본 약전 통칙에 정의된다)의 어느 것이어도 되지만, 바람직하게는 습기의 침입을 방지하는 것이 가능한 방습성의 용기이다. 또한, 용기는 차일드 레지스턴트 구비 덮개를 갖는 것이 바람직하다.

용기는 임의의 형태로 할 수 있고, 예를 들어, 보틀상 용기, 백 용기, 박스 용기 등을 들 수 있지만, 이들에 한정은 되지 않는다. 용기는, 유리, 금속, 수지(폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등) 등, 방습성이 높은 재료로부터 제조된 것을 이용할 수 있다. 용기는 유색 또는 무색, 그리고 투명, 반투명, 또는 불투명하며, 바람직하게는 유색의 불투명 용기이다. 용기의 용량은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 50 내지 500mL(전형적으로는 50mL, 100mL, 150mL, 180mL, 200mL, 250mL, 300mL, 350mL, 400mL, 450mL 또는 500mL), 바람직하게는 100 내지 200mL로 할 수 있다.

본 발명에 있어서 「건조제」란, 실리카겔, 알루미나겔, 제올라이트, 알루미나, 보크사이트, 무수 황산칼슘, 염화칼슘, 염화리튬, 염화마그네슘, 석회, 클레이, 제올라이트, 탈크, 규조토, 백토, 카본 블랙, 고흡수성 수지, 합성 수지 분말, 황산염, 탄산염, 수산화물, 산화물, 염화물 및 인산염 등을 들 수 있고, 이들에서 선택되는 1 또는 복수를 사용할 수 있다. 건조제의 형태는 특별히 한정되지 않지만, 사셰, 파우치, 팩 등에 패키지화되어, 캡슐제와 함께 용기에 수용할 수 있다.

용기에 수용되는 건조제의 양은, 캡슐제의 양이나 크기, 용기의 크기, 형상이나 재질, 그리고 건조제의 종류 등의 요인에 따라서 적절히 조정 가능한데, 예를 들어, 용기의 용량 100mL당, 0.5g 내지 10g, 예를 들어, 1g 내지 8g, 2g 내지 5g 정도의 건조제를 포함할 수 있다. 일 양태에 있어서, 고밀도 폴리에틸렌제의 백색 보틀 용기(용량 150mL)에, 본 발명의 캡슐제 50개와 함께, 3g의 실리카겔을 수용할 수 있다.

본 발명의 캡슐제는, DFP-11207 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 단체와 비교하여, 높은 안정성을 갖는다. 특히, 본 발명의 캡슐제를 건조제와 함께 용기에 수용함으로써, 더 높은 안정성을 얻는 것이 가능하고, 실온(25℃/습도 50％) 또는 냉장고(5℃)에서 보존할 수 있다. 특히 냉장고 내 등의 저온 조건(예를 들어 1 내지 5℃) 하에서는, 장기간(예를 들어, 1개월 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 5개월 이상, 6개월 이상, 7개월 이상, 8개월 이상, 또는 9개월 이상, 상한은 특별히 한정되지 않지만, 84개월 이하, 72개월 이하, 60개월 이하, 48개월 이하, 36개월 이하, 24개월 이하, 18개월 이하, 또는 12개월 이하)에 걸쳐 높은 안정성을 가질 수 있다. 본 발명에 있어서 「높은 안정성을 갖는다」란, 화합물의 변성, 분해 등이 적거나, 발생하지 않는 것을 의미하고, 이것은 고속 액체 크로마토그래피 등의 측정 수단으로, 90％ 이상, 예를 들어, 91％ 이상, 92％ 이상, 93％ 이상, 94％ 이상, 95％ 이상, 96％ 이상, 97％ 이상, 98％ 이상, 또는 99％ 이상의 순도를 유지할 수 있음을 가리킨다.

본 발명의 캡슐제는, 암 환자에게 경구 투여로 투여된다. 투여량은, 환자의 연령, 체중, 상태나, 암의 종류나 중증도 등의 요인에 따라서 변화할 수 있지만, 암을 치료하기에 충분한 임의의 양이다. 예를 들어, 본 발명의 캡슐제는, 유효 성분인 DFP-11207 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 양으로 하여 1일당 50mg 내지 500mg, 바람직하게는 100mg 내지 400mg, 보다 바람직하게는 200mg 내지 300mg에서 선택되는 양을 1회 또는 2 내지 3회로 나누어서 투여할 수 있고, 연일, 2 내지 3일에 1회, 매주 1회, 또는 1 내지 3주에 1회의 빈도로 투여할 수 있다.

본 발명에 있어서 「암을 치료한다」란, 암이 완전히 소실된 상태로 되는 것을 의미할뿐만 아니라, 일시적, 혹은 영속적으로, 암이 축소, 또는 소실되어 있는 상태나 암이 증악하지 않고, 안정되어 있는 상태도 의미한다. 예를 들어, 암의 크기의 저하, 종양 마커의 레벨의 저하, 암에 수반하는 증상 개선, 전체 생존 기간, 무증악 생존 기간, 생존 기간 중앙값 등의 척도의 연장 등의 1가지 이상이 포함된다.

경구 투여된 DFP-11207 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은, 하부 소화관 조직 내에서 5-FU 서방 물질의 EMFU, 5-FU의 분해 저해제의 CDHP 및 위독한 설사 등의 하부 소화관 독성을 억제하는 CTA로 각각 대사되어, 하부 소화관을 통과 후, EMFU는 항암 활성 물질에 5-FU를 서방하고, CDHP은 디히드로피리미딘데히드로게나아제에 의한 5-FU의 효소 분해를 저해하고, CTA는 하부 소화관 조직에 멈추고, 당해 조직의 오로테이트포스포리보실트랜스퍼라아제의 활성을 저해하는 것으로부터, 5-FU 유래의 하부 소화관의 독성(위독한 설사 등)을 경감하여, 5-FU의 최대의 치료 효과를 나타내어, 기존의 5-FU 항암제를 능가할 수 있다.

본 발명에 있어서, 치료 대상으로 되는 암종은, DFP-11207이, 5-FU나 TS-1, 젤로다와 동일한 5-FU계의 항암제인 것으로부터, 예를 들어, 대장암, 위암, 식도암, 취장암, 간세포암, 담낭암, 담낭암, 담관암, 유방암, 난소암, 유방암, 자궁경암, 자궁체암, 자궁경암, 두경부암 등을 들 수 있다. 또한, DFP-11207이, 디히드로피리미딘데히드로게나아제(DPD)에 의한 분해를 저해하는 CDHP를 분자 내에 갖고 있기 때문에, DPD 활성이 강한 비소세포 폐암도 치료 대상에 포함할 수 있다.

또한, 본 발명의 캡슐제는, 5-FU계의 항암제에 수반하기 쉬운 위독한 설사, 백혈구수 감소, 호중구수 감소나 혈소판수 감소 등의 부작용이 적은 것을 특징으로 한다.

이하에 실시예를 들어서 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 기술적 범위는, 이들 실시예에 의해 제한되지 않는 것으로 한다.

실시예

(실시예 1) 제1 처방의 DFP-11207의 100mg 캡슐 제제

표 1에, 제1 처방의 DFP-11207의 100mg 캡슐제의 구성 성분, 양 및 포장 형태를 나타낸다.

제1 처방에 따라서, DFP-11207의 100mg의 캡슐 제제를 제작하였다. 2호의 크기의 HMPC제의 백색이고 불투명한 하드 캡슐에 DFP-11207을 100mg, 미결정 셀룰로오스를 56.8mg, 콜로이드상의 이산화규소를 3.2mg 충전하고, 50개의 캡슐 제제를 건조용 실리카겔 주머니(1g 들이)가 3봉 들어간 150cc의 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)제의 38㎜ 구경의 보틀에 넣고, 어린이는 개봉할 수 없는 덮개로 닫아 넣었다.

[표 1]

표 2에, 제1 처방의 DFP-11207의 100mg 캡슐 제제의 5℃에서의 장기 안정성, 가속 조건(25℃/습도 60％), 과혹 조건(30℃/습도 65％)에서의 안정성 시험용 샘플의 채취 시기(분석 시간)를 나타낸다.

[표 2]

표 3에, 제1 처방의 DFP-11207의 100mg 캡슐 제제의 규격·안정성 시험법(외관(백색, 회백색 또는 크림색)과 순도(90％ 내지 110％))과 시험군의 정의를 나타낸다. 순도에 대해서는 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정했다(이후의 시험에 대해서도, 동일함).

[표 3]

표 4-1 및 표 4-2에, 제1 처방의 DFP-11207의 100mg 캡슐 제제에 관한, 5℃에서의 장기 안정성 시험 데이터를 나타낸다.

또한, 이하, 「유사 물질 1」이란 하기 식 2:

[식 2]

의 화학 구조식으로 표시되는 화합물이며,

「유사 물질 2」란 하기 식 3:

[식 3]

의 화학 구조식으로 표시되는 화합물이며,

「불순물 1」이란 하기 식 4:

[식 4]

의 화학 구조식으로 표시되는 화합물이며,

「불순물 2」란 하기 식 5:

[식 5]

의 화학 구조식으로 표시되는 화합물이며,

「불순물 3」이란 하기 식 6:

[식 6]

의 화학 구조식으로 표시되는 화합물이다.

결과에 나타내는 바와 같이, 5℃에서의 48개월간 후의 순도는, 94.8％(90.0 내지 110.0의 규격 범위 내)이며, 48개월간의 안정성이 확인되었다.

[표 4-1]

[표 4-2]

또한, 표 5에 제1 처방의 DFP-11207의 100mg 캡슐 제제에 관한, 가속 조건(25℃/습도 60％)의 바탕에서의 안정성 시험 데이터를 나타낸다.

결과에 나타내는 바와 같이, 6개월간의 안정성이 확인되었지만, 9개월간의 경과 시점 및 12개월간의 경과 시점에서는, 모두 규격값(90％ 내지 110％)을 하회하여, 안정성이 확인되지 않았다.

[표 5]

또한, 표 6에 제1 처방의 DFP-11207의 100mg 캡슐 제제에 관한, 과혹 조건(30℃/습도 65％)의 바탕에서의 안정성 시험의 데이터를 나타낸다.

결과에 나타내는 바와 같이, 3개월간의 안정성이 확인되었지만, 그 이후에는 안정성이 확인되지 않았다. 6개월간 경과 시점에서는 외관도 회백색으로부터 약간 갈색으로 변화하였다.

[표 6]

(실시예 2) 제2 처방의 DFP-11207의 100mg의 캡슐 제제

표 7에, 제2 처방의 DFP-11207의 100mg의 캡슐 제제의 구성 성분, 양 및 포장 형태를 나타낸다.

제2 처방에 따라서, DFP-11207의 100mg의 캡슐 제제를 제작하였다. 00호의 HMPC제의 백색이고 불투명한 하드 캡슐에 DFP-11207을 100mg, 미결정 셀룰로오스를 292.0mg, 콜로이드상 이산화규소를 8.0mg 충전하고, 50개의 캡슐 제제를 건조용 실리카겔 주머니(1g 들이)가 3봉 들어간 150cc의 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)제에 38㎜의 구경 보틀에 넣고, 어린이는 개봉할 수 없는 덮개로 닫아 넣었다.

[표 7]

표 8에, 제2 처방의 DFP-11207의 100mg 캡슐 제제의 5℃에서의 장기 안정성, 가속 조건(25℃/습도 60％), 과혹 조건(30℃/습도 65％)에서의 안정성 시험용 샘플의 채취 시기(분석 시간)를 나타낸다.

[표 8]

표 9에, 제2 처방의 DFP-11207의 100mg 캡슐 제제의 규격·안정성 시험법과 시험군의 정의를 나타낸다.

[표 9]

표 10에, 제2 처방의 DFP-11207의 100mg 캡슐 제제에 관한, 5℃에서의 장기 안정성 시험(실시간에서의 안정성 시험)의 중도의 데이터를 나타낸다.

결과에 나타내는 바와 같이, 5℃에서의 9개월간 후의 순도는, 103.7％(90.0 내지 110.0의 규격 범위 내)이며, 5℃에서의 장기 안정성을 예측할 수 있었다.

[표 10]

또한, 표 11-1 및 표 11-2에 제2 처방의 DFP-11207의 100mg 캡슐 제제에 관한, 가속 조건(25℃/습도 60％)의 바탕에서의 안정성 시험의 중도 데이터를 나타낸다.

결과에 나타내는 바와 같이, 9개월간 이상의 장기의 안정성을 예측할 수 있었다. 제1 처방의 DFP-11207의 100mg 캡슐 제제의 가속 조건 하(25℃/습도 60％)에서의 안정 기간(6개월간)과 비교하여, 현저한 개선이 보였다.

[표 11-1]

[표 11-2]

또한, 표 12-1 및 표 12-2에 제2 처방의 DFP-11207의 100mg 캡슐 제제에 관한, 과혹 조건 하(30℃/습도 65％)의 안정성 시험의 중도 데이터를 나타낸다.

결과에 나타내는 바와 같이, 적어도, 9개월간 이상의 안정성을 예측할 수 있었다. 제1 처방의 DFP-11207의 100mg 캡슐 제제의 과혹 조건 하(30℃/습도 65％)의 안정 기간(3개월간)과 비교하여, 현저한 개선이 보였다.

[표 12-1]

[표 12-2]

한편, 캡슐 제제의 형태를 갖지 않는 DFP-11207 원약의 안정성 시험의 결과를 표 13에 나타낸다. DFP-11207의 원약의 가속 조건 하 25℃/습도 60％)에 있어서 원약의 규격을 충족하는 안정 기간은 3개월 이하이고, DFP-11207의 캡슐 제제의 제1 처방의 제제 가속 조건 하(25℃/습도 60％)에 있어서의 제제의 규격을 충족하는 안정 기간이 6개월이며, DFP-11207의 캡슐 제제의 제2 처방의 제제 가속 조건 하(25℃/습도 60％)에 있어서의 제제의 규격을 충족하는 안정 기간이 9개월 이상인 것과 비교하여, 불안정하였다.

[표 13]

본 발명에 의해, 습도에 민감하기 때문에, 상온 상습에서의 장기간의 안정 보존이 위구되고 있는 DFP-11207의 안정 보존을, 종래에는 알려져 있지 않은 새로운 제제 고안에 의해 실현할 수 있었다. 이에 의해, DFP-11207의 제품이, 의약품으로서 제조·판매 승인된 후, 의약품의 시장에 안정 공급될 수 있는 전망이 섰다. 또한, 암 환자의 치료에 관계되는 종합병원에서의 장기간 보존을 가능하게 하여, 수송 상의 염려도 없어졌다. 또한, 암 환자의 치료에 관계되는 종합병원에서 의사로부터 처방(대개, 암 환자의 상태를 보면서, 1개월 간격으로 처방)된 처방약을, 암 환자가 자택 등에서 실온(25℃/습도 50％) 또는 냉장고(5℃)에서 보존하는 것이 가능한 우수한 안정성을 실현하였다. 본 발명은 DFP-11207의 우수한 제품을 제공할 수 있기 때문에, 의약 산업상의 유익성이 매우 크다.

Claims

DFP-11207(5-클로로-2-(3-(3-(에톡시메틸)-5-플루오로-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-카르보닐)벤조일옥시)피리딘-4-일-2,6-비스(프로피오닐옥시)이소니코티네이트) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 흡습제를 포함하는, 암을 치료하기 위한 캡슐제.
제1항에 있어서, 흡습제가 콜로이드상 이산화규소, 및 미결정 셀룰로오스인, 캡슐제.
제2항에 있어서, DFP-11207 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 25 내지 62.5중량％, 미결정 셀룰로오스를 35 내지 73중량％, 및 콜로이드상 이산화규소를 2 내지 5중량％의 양으로 포함하는, 캡슐제.
제1항에 있어서, DFP-11207 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 100mg 포함하는, 캡슐제.
제1항에 있어서, 캡슐의 피막 기제가, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는, 캡슐제.
제1항에 있어서, 2호 캡슐 내지 00호 캡슐의 크기인, 캡슐제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 건조제와 함께 용기에 수용된 형태인, 캡슐제.
캡슐에 DFP-11207(5-클로로-2-(3-(3-(에톡시메틸)-5-플루오로-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-1-카르보닐)벤조일옥시)피리딘-4-일-2,6-비스(프로피오닐옥시)이소니코티네이트) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 흡습제를 충전하는 것을 포함하는, 암을 치료하기 위한 캡슐제의 제조 방법.
제8항에 있어서, 제조된 캡슐제를 건조제와 함께 용기에 수용하는 공정을 더 포함하는, 제조 방법.