CN115697340A - 将对湿度敏感的医药用途物质稳定化的方法及稳定制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供使作为对湿度敏感且于高湿度不稳定的物质的DFP‑11207稳定化的方法及稳定化制剂，提供用于治疗癌的胶囊剂，所述胶囊剂包含DFP‑11207或其药学上可接受的盐、及吸湿剂。
Description
技术领域
本发明涉及将由于在分子内具有大量酯键从而易于受湿度影响而加水分解的医药用途物质即5-氯-2-(3-(3-(乙氧基甲基)-5-氟-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-1-羰基)苯甲酰氧基)吡啶-4-基-2,6-双(丙酰氧基)异烟酸酯)(以下，记载为“DFP-11207”)进行制剂学稳定化的方法及经稳定化的制剂。
背景技术
DFP-11207为5-氟尿嘧啶(5-FU)的新型衍生物，并为经口施予用抗癌剂的候选物质(专利文献1、非专利文献1、非专利文献2)。5-FU主要以在静脉内持续滴注1周的方法进行临床应用(非专利文献3)。在此之后，希罗达(非专利文献4)、TS-1(非专利文献5)等经口制剂已实现了临床应用。
TS-1为包含替加氟(Tegafur，FT)、吉美拉西(gimeracil，CDHP)、奥替拉西钾(Oteracil Potassium，OXO)这三种成分的配合剂，所述替加氟为5-FU衍生物，所述吉美拉西抑制生物体内的由二氢嘧啶脱氢酶引起的代谢分解，所述奥替拉西钾抑制乳清酸磷酸核糖基转移酶(orotate phosphoribosyltransferase)活性。一方面显示出优异的治疗效果，另一方面由于各成分分别被肠道壁吸收，因此存在以血小板数减少毒性为代表的骨髓毒性等副作用的改善余地。
DFP-11207为包含作为5-FU衍生物的1-乙氧基甲基-5-氟尿嘧啶(EMFU)、抑制由二氢嘧啶脱氢酶引起的酶解的5-氯-2,4-二羟基吡啶(CDHP)、及抑制乳清酸磷酸核糖基转移酶的活性的柠檬酸(CTA)的单一化合物。
在使用了荷瘤裸大鼠(其为用于预测癌症患者中的效果的动物模型)的实验中，当分别经口施予DFP-11207和TS-1的情况下，来源于DFP-11207的5-FU的药物浓度的时间曲线下面积(AUC)与来源于TS-1的5-FU的AUC是等同的，但来源于DFP-11207的5-FU的血液中最大浓度(Cmax)显著低于来源于TS-1的5-FU的Cmax。通常认为血液中的5-FU的AUC易于反映出5-FU的药效，血中的5-FU的Cmax容易反映出副作用(特别是血小板数减少等骨髓毒性)，在药物动力学方面，DFP-11207与现有药TS-1相比，可以说是效果与副作用的平衡优异的物质。在使用了荷瘤裸大鼠(其为用于预测癌症患者中的效果的最佳的动物模型)的实验中，分别经口施予DFP-11207和TS-1，并比较治疗效果，结果表明DFP-11207优于TS-1(非专利文献1)。以患有大肠癌、胃癌及胰腺癌等等实体癌患者为对象，在美国的M.D.Anderson癌症中心实施的DFP-11207的I期临床试验中，也确认有高安全性(没有腹泻等严重的消化道毒性。没有血小板数减少的毒性。)(非专利文献2)。在TS-1中，为了副作用恢复而必须有一定时间的停药，而在DFP-11207中，完全不需要有停药时间，也不需要根据癌症患者的体表面积来调节施予量(非专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：专利5008778号公报
非专利文献
非专利文献1：M.Fukushima等人，Drug Design，Development and Therapy(2017)：1693-1705
非专利文献2：J.Ajani等人，Investigational New Drugs(2020)：1763-1773
非专利文献3：Heidelbelger等人，Cancer Research(1963)：1226-1243
非专利文献4：H.Ishitsuka等人，Biochemical Pharmacology(1998)：1091-1097
非专利文献5：M.Fukushima等人，Cancer Research(1996)：2602-2606
发明内容
发明所要解决的课题
本申请的发明人发现，DFP-11207为临床上优异的抗癌剂候选物质，但由于是在分子内具有大量酯键的物质，因此存在对湿度敏感(即，由湿度引起稳定性降低)、长期保存困难的情况。
DFP-11207是由作为5-FU的缓释性物质的EMFU、抑制5-FU在生物体内的代谢分解的CDHP、以及能够抑制由5-FU引起的消化道严重毒性(腹泻等)的CTA这3种物质以酯键等键合而成的单一化合物，但在经口施予DFP-11207时，DFP-11207在肠道组织中代谢为EMFU、CDHP及CTA。EMFU在血液中缓释出5-FU，CDHP抑制5-FU在血液中的代谢分解，由此可维持5-FU在血液中的浓度，因此5-FU的抗肿瘤效果提高。另一方面，CTA中的大部分停留在肠道组织内，而减轻来源于5-FU的消化道毒性。
如前所述，DFP-11207是兼具在分子内缓释出5-FU的功能性物质(EMFU)、抑制5-FU的分解酶的功能性物质(CDHP)、及减轻5-FU在消化道组织内引起的毒性的功能性物质(CTA)的高功能性物质，并对湿度敏感。
本发明的目的在于提供将对湿度敏感并且在高湿度下不稳定的物质即DFP-11207稳定化的方法及稳定化制剂。
用于解决课题的方法
本申请的发明人为解决上述课题进行了深入研究，结果发现，通过将DFP-11207与吸湿剂一起制成胶囊剂的形态，并且通过将该胶囊剂与干燥剂一起收容于容器中，能够提高作为对湿度敏感的物质DFP-11207的稳定性，并能够在室内或冰箱内长期保存。
本发明是基于这些新发现而提出的，包含以下发明。
[1]用于治疗癌的胶囊剂，其包含DFP-11207或其药学上可接受的盐、及吸湿剂。
[2]如[1]所述的胶囊剂，其中，吸湿剂为胶态二氧化硅、及微晶纤维素。
[3]如[1]或[2]所述的胶囊剂，其以25～65重量％的量包含DFP-11207或其药学上可接受的盐、以35～75重量％的量包含微晶纤维素、并且以2～5重量％的量包含胶态二氧化硅。
[4]如[1]～[3]中任一项所述的胶囊剂，其包含100mg的DFP-11207或其药学上可接受的盐。
[5]如[1]～[4]中任一项所述的胶囊剂，其中，胶囊的被膜基剂包含羟丙基甲基纤维素。
[6]如[1]～[5]中任一项所述的胶囊剂，其为2号胶囊～00号胶囊的尺寸。
[7]如[1]～[6]中任一项所述的胶囊剂，其为与干燥剂一起收容至容器的形态。
[8]用于治疗癌的胶囊剂的制造方法，其包括将DFP-11207或其药学上可接受的盐、及吸湿剂填充至胶囊的步骤。
[9]如[8]所述的制造方法，其中，吸湿剂为胶态二氧化硅、及微晶纤维素。
[10]如[8]或[9]所述的制造方法，其包括以25～65重量％的量填充DFP-11207或其药学上可接受的盐、以35～75重量％的量填充微晶纤维素、以及以2～5重量％的量填充胶态二氧化硅的步骤。
[11]如[8]～[10]中任一项所述的制造方法，其包括以100mg的量填充DFP-11207或其药学上可接受的盐的步骤。
[12]如[8]～[11]中任一项所述的制造方法，其中，胶囊的被膜基剂包含羟丙基甲基纤维素。
[13]如[8]～[12]中任一项所述的制造方法，其中，胶囊为2号胶囊～00号胶囊的尺寸。
[14]如[8]～[13]中任一项所述的制造方法，其进一步包括将所制造的胶囊剂与干燥剂一起收容至容器的工序。
发明的效果
根据本发明，可以提供将对湿度敏感并且在高湿度下不稳定的物质即DFP-11207稳定化的方法及稳定化制剂。根据本发明，在分子内使5-FU的缓释性功能物质(EMFU)、5-FU的分解酶抑制功能物质(CDHP)、及抑制来源于5-FU的消化道毒性的功能物质(CTA)以酯键及活性酰胺键键合而成的高功能物质DFP-11207为对湿度敏感且不稳定的物质，因此，针对抑制水分子的移动且使对湿度敏感且不稳定的物质DFP-11207稳定化的方法实施了发明，能够提供DFP-11207制剂的长期稳定保存、不存在运输上的课题的药物用制剂。
具体实施方式
本发明涉及包含DFP-11207或其药学上可接受的盐、及吸湿剂的用于治疗癌的胶囊剂。
在本发明中，“DFP-11207”为由下述式1的化学结构式表示的化合物：
[化学式1]
其是作为5-FU衍生物的1-乙氧基甲基-5-氟尿嘧啶(EMFU)、抑制由二氢嘧啶脱氢酶引起的酶解的5-氯-2,4-二羟基吡啶(CDHP)、及抑制乳清酸磷酸核糖基转移酶的活性的柠檬酸(CTA)各自以酯键和活性酰胺键连结而成的化合物。在本发明中，“DFP-11207”可以利用根据以往已知的方法(例如，日本专利5008778号公报、上述的M.Fukushima等人(2017)、J.Ajani等人(2020)等)制造而得的物质，或者也可以利用市售品。
在本发明中，所谓“其药学上可接受的盐”是指可接受施予至生物体的盐，例如可举出：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、碳酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(钙盐等)、镁盐、铵盐等，但不限于这些。
在本发明中，作为“吸湿剂”，只要是药学上可接受(即，可接受施予至生物体)、显示出吸湿性的物质则没有特别限定，例如可举出：微晶纤维素、胶态二氧化硅、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧聚乙烯、甲基纤维素、乙基纤维素、葡聚糖、羧甲基淀粉、淀粉、硅酸钙、硅酸镁、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、索马甜(Thaumatin)、多聚磷酸钠、邻苯二甲酸酐、马来酸酐、磷酸二氢钠、偏磷酸钠等，可以使用选自它们中的一种或多种。优选的是，在本发明中，“吸湿剂”包括微晶纤维素、及/或胶态二氧化硅，更优选为微晶纤维素及胶态二氧化硅。在本发明中，通过包含“吸湿剂”，可以降低水分子的活动，可以提高DFP-11207或其药学上可接受的盐相对于湿度的稳定性。
在一个方式中，在本发明的胶囊剂中能够以25～65重量％的量包含DFP-11207或其药学上可接受的盐、以35～75重量％的量包含吸湿剂。
另外，在其他方式中，在本发明的胶囊剂中能够以25～65重量％的量包含DFP-11207或其药学上可接受的盐、以35～75重量％的量包含微晶纤维素、以及以2～5重量％的量包含胶态二氧化硅。例如，在本发明的胶囊剂中，能够以100mg的量包含DFP-11207或其药学上可接受的盐、以56.8mg～292mg的量包含微晶纤维素、以3.2mg～8mg的量包含胶态二氧化硅。
在本发明的胶囊剂中，根据需要还可以适当包含在药物制造中通常使用的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、稳定剂、等渗剂、pH调节剂、缓冲剂、溶解助剂、悬浮剂、着色剂、保存剂、防腐剂、抗氧化剂等其他成分。填充至胶囊剂的DFP-11207或其药学上可接受的盐以及吸湿剂可单独、或者与上述其他成分一起制成粉末、颗粒等形态。
在本发明中，胶囊的被膜包含该被膜制造中通常使用的一种或多种基剂、或由该基剂形成。作为这样的胶囊被膜的基剂，例如可举出羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、琼脂、角叉菜胶、海藻酸、盖提胶(Ghatti Gum)、阿拉伯胶、普鲁兰多糖(Pullulan)、维兰胶、黄原胶、结冷胶、黄蓍胶、果胶、葡甘露聚糖、淀粉、聚葡萄糖、糊精、麦芽糖糊精、环糊精、难消化性糊精、瓜尔胶、塔拉胶、罗望子胶(tamarind gum)、刺槐豆胶、车前籽胶、亚麻籽胶、明胶、酪蛋白、玉米蛋白、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、帕拉替尼、木糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇、赤藓糖醇等，但不限于这些。优选的是，在本发明中，胶囊的被膜包含HPMC、或由HPMC形成。
胶囊的尺寸只要为可以收容上述DFP-11207或其药学上可接受的盐、及吸湿剂、根据需要的其他成分并适于经口施予的尺寸，则没有特别限定，例如根据日本药典胶囊标准的定义，为000号(基准内容量1g)～5号(基准内容量0.03g)，优选为00号(基准内容量0.5g)～4号(基准内容量0.06g)，例如为00号(基准内容量0.5g)～3号(基准内容量0.12g)，更优选为00号(基准内容量0.5g)～2号(基准内容量0.2g)的尺寸。
胶囊可以为硬胶囊、软胶囊、无缝胶囊中任意的形态，优选为硬胶囊。胶囊为有色或无色，以及透明、半透明或不透明，优选的是有色的不透明胶囊。
本发明的胶囊剂可以根据以往已知的胶囊剂的制造方法进行制造。即，可以通过将上述DFP-11207或其药学上可接受的盐、及吸湿剂、根据需要的其他成分填充至胶囊并封入来进行。
所制造的胶囊剂可以设为与干燥剂一起收容至容器的形态，可以在该形态下进行提供、搬运、销售、保管等。
在本发明中，所谓“容器”可以为“密闭容器”、“气密容器”、“密封容器”(第十七次修订的日本药典通则中所定义的)中的任意，优选为可防止湿气侵入的防湿性容器。另外，容器优选具有带防儿童开启结构的盖。
容器可以设为任意的形态，例如可举出瓶状容器、袋式容器、箱式容器等，但不限于这些。容器可以利用由玻璃、金属、树脂(聚乙烯、聚丙烯等)等防湿性高的材料制造而成的物质。容器为有色或无色，以及透明、半透明、或不透明，优选为有色的不透明容器。容器的容量没有特别限定，例如可以设为50～500mL(典型地为50mL、100mL、150mL、180mL、200mL、250mL、300mL、350mL、400mL、450mL或500mL)、优选设为100～200mL。
在本发明中，所谓“干燥剂”可举出硅胶、氧化铝凝胶、沸石、氧化铝、铝土矿、无水硫酸钙、氯化钙、氯化锂、氯化镁、石灰、粘土、沸石、滑石、硅藻土、白土、炭黑、高吸水性树脂、合成树脂粉末、硫酸盐、碳酸盐、氢氧化物、氧化物、氯化物及磷酸盐等，可以使用选自上述中的一种或多种。干燥剂的形态没有特别限定，可以包装成小包(sachet)、小袋(pouch)、袋(pack)等，且可以与胶囊剂一起收容至容器。
收容至容器的干燥剂的量可根据胶囊剂的量、尺寸、容器的尺寸、形状、材质、以及干燥剂的种类等因素进行适当调节，例如，容器的每100mL容量为0.5g～10g，例如可以包含1g～8g、2g～5g左右的干燥剂。在一种方式中，高密度聚乙烯制的白色瓶状容器(容量150mL)中，可以将3g硅胶与50个本发明的胶囊剂一起进行收容。
与DFP-11207或其药学上可接受的盐的单体相比，本发明的胶囊剂具有高稳定性。特别地，通过将本发明的胶囊剂与干燥剂一起收容至容器，可得到更高的稳定性，且可以在室温(25℃/湿度50％)或冰箱(5℃)中保存。特别地，在冰箱内等低温条件(例如1～5℃)下，可以长期(例如，1个月以上、2个月以上、3个月以上、4个月以上、5个月以上、6个月以上、7个月以上、8个月以上、或9个月以上，上限没有特别限定，为84个月以下、72个月以下、60个月以下、48个月以下、36个月以下、24个月以下、18个月以下、或12个月以下)具有高稳定性。在本发明中，“具有高稳定性”意味着较少或不产生化合物的变性、分解等，这是指利用高效液相色谱法等测定方法可以保持90％以上、例如91％以上、92％以上、93％以上、94％以上、95％以上、96％以上、97％以上、98％以上、或99％以上的纯度。
本发明的胶囊剂可以对癌症患者以经口施予的方式进行施予。施予量可根据患者的年龄、体重、状态、癌的种类、严重程度等因素而变化，为用于治疗癌的充足的任意的量。例如，本发明的胶囊剂可以以作为有效成分的DFP-11207或其药学上可接受的盐的量计，以选自50mg～500mg、优选100mg～400mg、更优选200mg～300mg的量、每1天分1次或2～3次的方式来施予，可以以每天、每2～3天1次、每周1次、或每1～3周1次的频率进行施予。
在本发明中，“治疗癌”不仅是指成为癌完全消失的状态，也是指癌暂时或者永久性地缩小或消失的状态、癌不恶化而稳定的状态。例如，包括下述中的一者以上：癌的尺寸降低；肿瘤标志物水平降低；与癌相关的症状改善；总生存期、无恶化生存期、生存期中值等尺度的延长；等等。
对于经口施予的DFP-11207或其药学上可接受的盐而言，在下消化道组织内分别代谢成作为5-FU缓释物质的EMFU、作为5-FU的分解抑制剂的CDHP及作为抑制严重的腹泻等下消化道毒性的CTA，在通过下消化道后，EMFU缓释出抗癌活性物质5-FU，CDHP抑制由二氢嘧啶脱氢酶引起的5-FU的酶解，CTA停留于下消化道组织，抑制该组织中的乳清酸磷酸核糖基转移酶的活性，由此减轻来源于5-FU的下消化道毒性(严重的腹泻等)，表现出5-FU的最大的治疗效果，可以超越现有的5-FU抗癌剂。
在本发明中，对于成为治疗对象的癌症种类而言，DFP-11207是与5-FU、TS-1、希罗达相同的5-FU系抗癌剂，因此，例如可举出大肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、肝细胞癌、胆囊癌、胆囊癌、胆管癌、乳腺癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、宫颈癌、头颈癌等。另外，DFP-11207在分子内具有抑制由二氢嘧啶脱氢酶(DPD)引起的分解的CDHP，因此治疗对象中也可以包括DPD活性强的非小细胞肺癌。
另外，本发明的胶囊剂的特征在于，易于伴随5-FU系抗癌剂的严重腹泻、白细胞数减少、嗜中性粒细胞数减少、血小板数减少等副作用少。
以下举出实施例来对本发明进行更具体地说明，但本发明的技术范围不受这些实施例的限制。
实施例
(实施例1)第一配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂
表1示出了第一配方的DFP-11207的100mg胶囊剂的构成成分、量及包装形态。
根据第一配方，制作DFP-11207的100mg胶囊制剂。在2号尺寸的HMPC制白色且不透明的硬胶囊中填充100mg的DFP-11207、56.8mg的微晶纤维素、3.2mg的胶态二氧化硅，将50个胶囊制剂放入装入有3袋干燥用硅胶袋(装有1g)的150cc高密度聚乙烯(HDPE)制的38mm口径的瓶中，用儿童无法开封的盖子封住。
[表1]
表2中示出了第一配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂于5℃的长期稳定性、在加速条件(25℃/湿度60％)、严苛条件(30℃/湿度65％)下的稳定性试验用样品的采集时期(分析时间)。
[表2]
表3中示出第一配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂的标准·稳定性试验法(外观(白色、灰白色或奶油色)、纯度(90％～110％))、和试验组的定义。利用高效液相色谱法对纯度进行测定(针对以后的试验也是同样的)。
[表3]
第一配方的DFP-11207的100mg胶囊剂的标准·稳定性试验法和试验组的定义
表4-1及表4-2中示出关于第一配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂于5℃的长期稳定性试验数据。
需要说明的是，以下“类似物质1”是指由下述式2的化学结构式所表示的化合物：
[化学式2]
“类似物质2”是指由下述式3的化学结构式所表示的化合物：
[化学式3]
“杂质1”是指由下述式4的化学结构式所表示的化合物：
[化学式4]
“杂质2”是指由下述式5的化学结构式所表示的化合物：
[化学式5]
“杂质3”是指由下述式6的化学结构式所表示的化合物：
[化学式6]
如结果所示，于5℃、48个月后的纯度为94.8％(90.0～110.0的标准范围内)，确认了48个月的稳定性。
[表4-1]
[表4-2]
另外，表5中示出了关于第一配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂在加速条件(25℃/湿度60％)下的稳定性试验数据。
如结果所示，虽然确认了6个月的稳定性，但在经过9个月的时刻及经过12个月的时刻，均低于标准值(90％～110％)，没有确认到稳定性。
[表5]
此外，表6中示出关于第一配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂在严苛条件(30℃/湿度65％)下的稳定性试验的数据。
如结果所示，虽然确认了3个月的稳定性，但此后没有确认到稳定性。在经过6个月的时刻，外观也从灰白色变为淡褐色。
[表6]
(实施例2)第二配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂
表7中示出第二配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂的构成成分、量及包装形态。
根据第二配方，制作DFP-11207的100mg胶囊制剂。在00号的HMPC制白色且不透明的硬胶囊中填充100mg的DFP-11207、292.0mg的微晶纤维素、8.0mg的胶态二氧化硅，将50个胶囊制剂放入装入有3袋干燥用硅胶袋(装有1g)的150cc高密度聚乙烯(HDPE)制的38mm口径的瓶中，用儿童无法开封的盖子封住。
[表7]
第2配方的DFP-11207的100mg)胶囊剂的构成成分、量及包装形态
表8中示出了第二配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂于5℃的长期稳定性、在加速条件(25℃/湿度60％)、严苛条件(30℃/湿度65％)下的稳定性试验用样品的采集时期(分析时间)。
[表8]
表9中示出第二配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂的标准·稳定性试验法和试验组的定义。
[表9]
第二配方的DFP-11207的100mg胶囊剂的标准·稳定性试验法和试验组的定义
表10中示出了关于第二配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂于5℃的长期稳定性试验(实时稳定性试验)的中间数据。
如结果所示，在5℃、9个月后的纯度为103.7％(90.0～110.0的标准范围内)，可以预测于5℃的长期稳定性。
[表10]
另外，表11-1及表11-2中示出了关于第二配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂在加速条件(25℃/湿度60％)下的稳定性试验的中间数据。
如结果所示，可以预测9个月以上的长期稳定性。与第一配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂在加速条件下(25℃/湿度60％)的稳定期间(6个月)相比，确认到显著的改善。
[表11-1]
[表11-2]
此外，表12-1及表12-2中示出关于第二配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂在严苛条件下(30℃/湿度65％)的稳定性试验的中间数据。
如结果所示，至少能够预测9个月以上的稳定性。与第一配方的DFP-11207的100mg胶囊制剂在严苛条件下(30℃/湿度65％)的稳定期间(3个月)相比，确认到显著的改善。
[表12-1]
[表12-2]
第二配方的DFP-11207的100mg胶囊在严苛条件(30℃/65％RH)下的稳定性
另一方面，将不具有胶囊制剂形态的DFP-11207原药的稳定性试验结果示于表13。DFP-11207的胶囊制剂的第一配方的制剂在加速条件下(25℃/湿度60％)的满足制剂标准的稳定期间为6个月，DFP-11207的胶囊制剂的第二配方的制剂在加速条件下(25℃/湿度60％)的满足制剂标准的稳定期间为9个月以上，与此相比，DFP-11207的原药在加速条件下(25℃/湿度60％)满足原药标准的稳定期间为3个月以下，是不稳定的。
[表13]
DFP-11207的原药在25℃/60％湿度条件下的稳定性试验的结果
产业上的可利用性
根据本发明，可以通过以往未知的新型制剂工艺来实现由于对湿度敏感而在常温常湿下长期稳定保存堪忧的DFP-11207的稳定保存。由此，DFP-11207的制品有望在作为医药品被批准制造·销售后可以稳定地供给至医药品市场。另外，可以在癌症患者的治疗所涉及的综合医院中长期保存，也没有运输方面的担忧。此外，实现了下述优异的稳定性：癌症患者可以在自家等于室温(25℃/湿度50％)或冰箱(5℃)中保存从癌症患者的治疗所涉及的综合医院由医生开出(大体上，视癌症患者的状态，以1个月间隔出具处方)的处方药。本发明可以提供DFP-11207的优异制品，因而在医药产业上有极大的有益性。
Claims (9)
1.用于治疗癌的胶囊剂，其包含DFP-11207或其药学上可接受的盐、及吸湿剂。
2.如权利要求1所述的胶囊剂，其中，吸湿剂为胶态二氧化硅、及微晶纤维素。
3.如权利要求1或2所述的胶囊剂，其以25～65重量％的量包含DFP-11207或其药学上可接受的盐、以35～75重量％的量包含微晶纤维素、并且以2～5重量％的量包含胶态二氧化硅。
4.如权利要求1～3中任一项所述的胶囊剂，其包含100mg的DFP-11207或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1～4中任一项所述的胶囊剂，其中，胶囊的被膜基剂包含羟丙基甲基纤维素。
6.如权利要求1～5中任一项所述的胶囊剂，其为2号胶囊～00号胶囊的尺寸。
7.如权利要求1～6中任一项所述的胶囊剂，其为与干燥剂一起收容至容器的形态。
8.用于治疗癌的胶囊剂的制造方法，其包括将DFP-11207或其药学上可接受的盐、及吸湿剂填充至胶囊的步骤。
9.如权利要求8所述的制造方法，其进一步包括将所制造的胶囊剂与干燥剂一起收容至容器的工序。
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