BRPI0610257A2 - formulações de liberação prolongada - Google Patents

Abstract

A presente invenção está relacionada a uma formulação de liberação prolongada contendo um ingrediente ativo fracamente solúvel em água e a um método para preparar a formulação. A formulação contém um material e liberação prolongada de base cerosa, que proporciona a liberação prolongada do ingrediente ativo.

Description

"FORMULAÇÕES DE LIBERAÇÃO PROLONGADA"

Campo da Invenção

A invenção está relacionada de modo geral a formu-lações de liberação prolongada contendo um ingrediente ativofracamente solúvel em água e, mais particularmente, está re-lacionada a formulações de base cerosa contendo um ingredi-ente ativo fracamente solúvel em água.

Fundamentos da Invenção

É bem conhecido que diferenças nas propriedadesquimicas ou físicas de substâncias farmacêuticas, tais comosolubilidade, podem influenciar a sua biodisponibilidade einfluenciar o uso clinico (J. Pharm. Sei., 58:911-929(1969)). Embora muitas formulações de liberação prolongadasejam conhecidas, alguns ingredientes ativos fracamente so-lúveis em água apresentam dificuldade de formulação o que ostorna inaplicáveis para formulações de liberação prolongadaque precisam ser adequadas para, por exemplo, ingredientesativos relativamente solúveis.

A dissolução de ingredientes ativos fracamente so-lúveis em água nas soluções aquosas apropriadas para uso hu-mano (por exemplo, oral, aplicação tópica, injeção intrave-nosa, injeção intramuscular, injeção subeutânea) têm resul-tado em um número de sérios efeitos colaterais provocadosnão pelos ingredientes ativos, mas pelos agentes veículosempregados para dissolver os ingredientes ativos. De modoclaro, uma abordagem objetivada em proporcionar formulaçõesde liberação prolongada e evitar as complicações dos agentessolubilizantes melhoraria a qualidade dos tratamentos de sa-úde aos pacientes.

Por exemplo, a carbamazepina é um agente farmacêu-tico fracamente solúvel em água bem conhecido para o trata-mento de distúrbios de ataques, incluindo ataques tônicos-clônicos, ataques parciais complexos e neuralgia trigeminal.

Na presença de água, a carbamazepina, que é hidrofóbica, éconhecida se transformar rapidamente a cristais de carbama-zepina diidratada.

A carbamazepina freqüentemente apresenta fraca bi-odisponibilidade quando incorporada em formulações de libe-ração prolongada.

Pelo fato de haver uma correlação entre concentra-ções de pico de carbamazepina e efeitos colaterais no siste-ma nervoso central (CNS), especialmente em pacientes que re-cebem politerapia (Epilepsia, 28:507-514 (1987); Epilepsia,28:286-299 (1987); Epilepsia, 21 :341-350 (1980); Epilepsia,25:476-481 (1984) e Arch. Neurol., 41:830-834 (1984)), é degrande importância clínica garantir um nível estável de car-bamazepina durante um período de tempo relativamente prolon-gado. Atualmente, todavia, existe um número limitado de sis-temas terapêuticos orais contendo carbamazepina em forma deliberação prolongada.

Muitas das composições de liberação prolongadadisponíveis para ingredientes ativos fracamente solúveis emágua também possuem as desvantagens inerentes de serem dis-pendiosas e requererem métodos de produção demorados. Conse-qüentemente, existe uma nucleotídeo atual quanto a adicio-nais composições de liberação prolongada para ingredientesativos fracamente solúveis em água.

Sumário da Invenção

A presente invenção proporciona uma formulação deliberação prolongada, bem como um método simples e fácil pa-ra preparar uma tal formulação de liberação prolongada quepode ser empregado para um ingrediente ativo fracamente so-lúvel em água. A formulação contém um material de liberaçãoprolongada de base cerosa. A formulação pode ser preparada,por exemplo, mediante métodos simples de granulação, por e-xemplo, granulação por derretimento a quente.

A presente invenção proporciona uma formulação deliberação prolongada que compreende uma pluralidade de grâ-nulos que compreendem um ingrediente ativo fracamente solú-vel em água e um material de liberação prolongada de basecerosa, onde a pluralidade de grânulos, quando caracteriza-dos usando análise por peneira, possuem um tamanho médio decerca de 10 mesh até cerca de 100 mesh, preferivelmente decerca de 10 mesh até cerca de 80 mesh, e mais preferivelmen-te de cerca de 16 mesh até cerca de 70 mesh.

A presente invenção também proporciona uma formu-lação de liberação prolongada que compreende uma pluralidadede grânulos que compreendem um ingrediente ativo fracamentesolúvel em água e um material de liberação prolongada de ba-se cerosa, tal que, quando caracterizado por meio de análisepor peneira, cerca de 40% até cerca de 80% dos grânulos sãoretidos sobre numa tela de 60 mesh. Preferivelmente, cercade 55% até cerca de 75% dos grânulos são retidos sobre umatela de 60 mesh. Mais preferivelmente, cerca de 60% até cer-ca de 70% dos grânulos são retidos sobre uma tela de 60 mesh.

A presente invenção também proporciona uma formu-lação de liberação prolongada que compreende uma pluralidadede grânulos que compreendem carbamazepina e um material deliberação prolongada de base cerosa, onde a formulação deliberação prolongada possui um perfil de dissolução in vi-tro, quando medido usando um equipamento USP II a 50 rpm em1000 mL de meio de dissolução (pH 1,2 e en seguida pH 6,8) a37 °C, tal que pelo menos de cerca de 60% a 75% (em peso) doingrediente ativo seja liberado após 2 horas, pelo menos decerca de 75% a 90% (em peso) do ingrediente ativo seja libe-rado após 4 horas, pelo menos de cerca de 85% a 100% do in-grediente ativo seja liberado após 8 horas. Preferivelmente,o perfil de liberação in vitro é escolhido tal que o niveldo pico plasmático da carbamazepina obtido in vivo ocorrapelo menos 15 horas após a administração.

Preferivelmente, o ingrediente ativo é selecionadoa partir do grupo que consiste de carbamazepina, tartaratode fendimetrazina, indometacina, fosfato de diisopiramida, ecetoprofeno. Mais preferivelmente, o ingrediente ativo é acarbamazepina.

Em uma modalidade, o material de liberação prolon-gada de base cerosa é a cera de carnaúba, cera de abelhas ouuma combinação dessas. Preferivelmente, o material de libe-ração prolongada de base cerosa está presente numa quantida-de de cerca de 1% até cerca de 50% em peso do peso total dosgrânulos. Mais preferivelmente, o material de liberação pro-longada de base cerosa está presente numa quantidade de cer-ca de 5% até cerca de 25% em peso do peso total dos grânu-los. Ainda mais preferivelmente, o material de liberaçãoprolongada de base cerosa está presente numa quantidade decerca de 8% até cerca de 16% em peso do peso total dos grâ-nulos.

A formulação da presente invenção pode adicional-mente compreender um ou mais aditivos inertes selecionados apartir do grupo que consiste de um agente umectante, umacarga, um aglutinante, e um tensoativo.

A presente invenção proporciona um método parapreparar uma formulação de liberação prolongada contendo umingrediente ativo fracamente solúvel em água, o método com-preendendo: (a) derreter um material de liberação prolongadade base cerosa; e (b) misturar o ingrediente ativo com o ma-terial de liberação prolongada de base cerosa derretido numatemperatura maior que a temperatura de derretimento do mate-rial de liberação prolongada de base cerosa para produzir aformulação de liberação prolongada.

0 método pode adicionalmente compreender a etapade (c) realizar análise por peneira para selecionar grânulosque possuem um tamanho médio de cerca de 10 mesh até cercade 100 mesh para produzir a formulação de liberação prolon-gada. Preferivelmente, os grânulos são selecionados parapossuírem um tamanho médio de cerca de 10 mesh até cerca de80 mesh. Mais preferivelmente, os grânulos são selecionadospara possuírem um tamanho médio de cerca de 16 mesh até cer-ca de 70 mesh.O método pode adicionalmente compreender a etapade (c) realizar análise por peneira para selecionar granulostal que de 40% a 80% dos granulos sejam retidos numa tela de60 mesh para produzir a formulação de liberação prolongada.Preferivelmente, os granulos são selecionados tal que de 55%a 75% dos granulos são retidos sobre uma tela de 60 mesh.Mais preferivelmente, os granulos são selecionados tal quede 60% a 70% dos granulos são retidos sobre uma tela de 60mesh.

O método pode também compreender misturar um oumais aditivos inertes com o material de liberação prolongadade base cerosa derretido.

Breve Descrição dos Desenhos

Os objetivos e características da invenção podemser mais bem compreendidos pela referência aos desenhos des-critos adiante nos quais,

A Figura 1 ilustra uma comparação do perfil dedissolução normalizado entre Carbatrol® e quatro bateladasde formulação de carbamazepina preparadas de acordo com umamodalidade da invenção.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção está relacionada a formulaçõesde liberação prolongada contendo um ingrediente ativo fraca-mente solúvel em água e a um material de liberação prolonga-da de base cerosa, onde o material de liberação prolongadade base cerosa proporciona a liberação prolongada do ingre-diente ativo. Tais formulações podem ser formadas, por exem-plo, por meio de granulação por derretimento a quente.O termo "ingrediente ativo fracamente solúvel emágua" se refere a compostos que possuem solubilidade em águade não mais que cerca e 20 mg/mL em pH fisiológico (6,5-7,4)nas temperaturas fisiológicas normais ou abaixo delas. Pre-ferivelmente, a solubilidade deles em água é de não mais quecerca de 10 mg/mL, mais preferivelmente de não mais que cer-ca de 5 mg/mL, mais preferivelmente de não mais que cerca de0,5 mg/mL e ainda mais preferivelmente de não mais que cercade 0,05 mg/mL. As solubilidades de uma variedade de ingredi-entes ativos são conhecidas na arte, por exemplo, na U.S.Pharmacopeia (USP) (2003), Physician Desk Reference (PDR,2005), ou The Merck Index (the 13th Ed. 2001

Ingredientes ativos fracamente solúveis em águacontemplados na prática da presente invenção incluem, masnão estão limitados a:

Anticonvulsivantes (por exemplo, ácido valpróico,fenitoina, clonazepam, primidona, feinobarbitol,carbamazepina, amobarbital sódico, metsuximida, metarbital,mefobarbital, mefenitoina, feinsuximida, parametadiona,etotoina, feinacemida, secobarbital sódico, clorazepato dedi-potássio, trimetadiona, e semelhantes);

Analgesics/antipiréticos (por exemplo, ibuprofen,cloridrato de buprenorfina, napsilato de propoxifeina,tartarato de levorfanol, diflunisal, salicilato detrolamina, ácido mefenâmico, tartarato de butorfanol,salicilato de colina, butalbital, citrato defeniltoloxamina, metotrimeprazina, meprobamato, e

semelhantes);Anestésicos (por exemplo, halotano, isoflurano,metoxiflurano, propofol, tiobarbituratos, xenon esemelhantes);

Anti-asmáticos (por exemplo, Azelastina,Ketotifen, Traxanox, e semelhantes);

Antibióticos (por exemplo, neomicina,estreptomicina, cloramfenicol, cefalosporina, ampicilina,penicilina, tetraciclina, e semelhantes);

Anti-depresivos (por exemplo, nefopam, oxipertina,amoxapina, cloridrato de trazodona, cloridrato demaprotilina, sulfato de feinelzina, cloridrato dedesipramina, cloridrato de nortrpitilina, sulfato detranilcipromina, pamoato de imipramine, nortriptilina,isocarboxazida, cloridrato de desipramina, maleato detrimipramina, cloridrato de protriptilina, e semelhantes);

Anti-diabéticos (por exemplo, biguanidas,hormônios, derivados sulfoniluréia, e semelhantes);

Agentes anti-fúngicos (por exemplo, griseofulvin,keoconazol, amfotericin B, Nistatina, candicidina, esemelhantes);

Agentes anti-hipertensivos (por exemplo,propanolol, propafenona, oxiprenolol, nifedipina, reserpina,camsilato de trimetafan, cloridrato de feinoxibenzamina,cloridrato de pargilina, deserpidina, diazoxida, monosulfatode guanetidina, minoxidil, rescinamina, nitroprussidasódica, serpentina rauwolfia, alseroxilon, mesilato defentolamina, reserpina, e semelhantes);

Antiifnalatórios (por exemplo, (non-steroidal)indometacina, naproxen, ibuprofeno, ramifenazona, piroxicam,(esteroidal) cortisona, dexametasona, fluazacort,

hidrocortisona, prednisolona, prednisona, e semelhantes);

Antineoplásicos (por exemplo, adriamicina,ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, duanorubicina,doxorubicina, epirubicina, mitomicina, metotrexato,fluorouracila, carboplatina, carmustina (BCNU), metil-CCNU,cisplatina, etoposida, interferons, camptotecina e derivadosdesses mencionados, fenesterina, taxol e derivados dessesmencionados, taxotere e seus derivados, vinblastina,vincristina, tamoxifen, etoposida, piposulfan, esemelhantes);

Agentes anti-ansiedade (por exemplo, lorazepam,prazepam, cloridrato de clordiazepoxida, oxazepam,clorazepato de di-potássio, diazepam, pamoato dehidroxizina, cloridrato de hidroxizina, alprazolam,droperidol, halazepam, clormezanona, dantroleno, esemelhantes) ;

Agentes imuno-supressores (por exemplo,ciclosporina, azatioprina, mizoribina, FK506 (tacrolimus), esemelhantes); agentes anti-enxaqueca (por exemplo, tartaratode ergotamina, cloridrato de propanolol, mucato deisometepteno, dicloralfenazona, e semelhantes) ;

Sedativos-Hipnóticos (por exemplo, barbituratos(por exemplo, pentobarbital, pentobarbital sódico,secobarbital sódico), benzodiazepinas (por exemplo,cloridrato de flurazepam, triazolam, tomazeparm, cloridratode midazolam, e semelhantes));Agentes anti-anginais (por exemplo, bloqueadoresbeta-adrenérgicos (por exemplo, nifedipina, e semelhantes),nitratos (por exemplo, nitroglicerina, dinitrato deisosorbida, tetranitrato de pentaeritritol, tetranitrato deeritritil, e semelhantes));

Agentes anti-psicóticos (por exemplo, haloperidol,succinato de loxapina, tioridazina, tiotixeno, cloridrato deflufeinazina, enantato de flufeinazina, cloridrato detrifluoperazina, cloridrato de clorpromazina, perfeinazina,proclorperazina, e semelhantes);

Agentes anti-maniacos (por exemplo, carbonato delitio);

Anti-arritmicos (por exemplo, amiodarona,derivados correlatos da amiodarona, tosilato de bretilio,cloridrato de esmolol, cloridrato de encainida, digoxina,digitoxina, cloridrato de mexiletina, fosfato dedisopiramida, gliconato de quinidina, poligalacturonato dequinidina, acetato de flecainida, cloridrato de tocainida, esemelhantes);

Agentes anti-artriticos (por exemplo,fenilbutazona, sulindac, penicilamina, salsalato, piroxicam,azatioprina, indometacina, meclofenamato sódico, tiomalatoáurico sódico, cetoprofeno, auranofin, aurotioglucose, esemelhantes);

Agentes anti-gota (por exemplo, colchicina,alopurinol, e semelhantes);

Anticoagulantes (por exemplo, heparina, heparinasódica, warfarina sódica, e semelhantes);Agentes tromboliticos (por exemplo, urokinase,streptokinase, altoplase, e semelhantes);

Agentes anti-fibrinolíticos (por exemplo, ácidoaminocapróico, e semelhantes);

Agentes hemoreológicos (por exemplo,pentoxifilina, e semelhantes);

Agentes anti-plaquetários (por exemplo, aspirina,empirina, ascriptina, e semelhantes);

Supressores do apetite (por exemplo, tartarato defeindimetrazina, e semelhantes);

Agentes anti-Parkinson (por exemplo, etosuximida,e semelhantes);

Anti-histaminicos/anti-pruriticos (por exemplo,cloridrato de hidroxizina, cloridrato de ciproeptadina,terfenadina, cloridrato de triprolidina, maleato decarbinoxamina, cloridrato de difenilpiralina, tartarato defenindamina, maleato de azatadine, cloridrato detripelenamina, maleato de dexclorfeniramina, cloridrato demetdilazina, tartarato de trimprazina, e semelhantes);

Agentes úteis para o controle do cálcio (porexemplo, calcitonina, hormônio paratireóide, e semelhantes);

Agentes antibacterianos (por exemplo, sulfato deamicacina, aztreonam, cloramfenicol, palmitato decloramfenicol, succinato de cloramfenicol sódico, cloridratode ciprofloxacina, cloridrato de clindamicina, palmitato declindamicina, fosfato de clindamicina, metronidazol,cloridrato de metronidazol, sulfato de gentamicina,cloridrato de lincomicina, sulfato de polimixina B,colistimetato sódico, sulfato de colistina, e semelhantes);

Agentes anti-virais (por exemplo, interferon gama,zidovudina, ribavirina, aciclovir, e semelhantes);

Antimicrobianos (por exemplo, cefalosporinas (porexemplo, cefazolina sódica, cefradina, cefaclor, cefapirinasódica, ceftizoxima sódica, cefoperazona sódica, cefotetandi-sódico, azotil cefutoxima, cefotaxima sódica, moonoidratode cefadroxila, ceftazidima, cefalexina, cefalotina sódica,monoidrato de cloridrato de cefalexina, nafato decefamandol, cefoxitina sódica, cefonicida sódica,cefor.anida, ceftriaxona sódica, ceftazidima, cefadroxil,cefradina, cefuroxima sódica, e semelhantes), pritronicinas,penicilinas (por exemplo, ampicilina, amoxicilina,penicilina G benzatina, ciclacilina, ampicilina sódica,penicilina G potassica, penicilina V potassica, piperacilinasódica, oxacilina sódica, cloridrato de bacampicilina,cloxacilina sódica, ticarcilina di-sódica, azlocilinasódica, indanil carbenicilina sódica, penicilina Gpotassica, penicilina G procaina, meticilina sódica,nafcilina sódica, e semelhantes) , eritromicinas (porexemplo, etilsuccinato de eritromicina, eritromicina,estolato de eritromicina, lactobionato de eritromicina,siearato de eritromicina, etilsuccinato de eritromicina, esemelhantes), tetraciclinas (por exemplo, cloridrato deminociclina, e semelhantes), e semelhantes) ;

Anti-infecciosos (por exemplo, GM-CSF);Bronco-dilatadores (por exemplo, simpatomiméticos(por exemplo, cloridrato de epinefrina, sulfato demetaproterenol, sulfato de terbutalina, isoetarina, mesilatode isoetarina, cloridrato de isoetarina, albuterol,bitolterol, cloridrato de mesilato de isoproterenol, sulfatode terbutalina, bitartarato de epinefrina, epinefrina),agentes anticolinérgicos (por exemplo, brometo deipratropium), xantinas (por exemplo, aminofilina, difilina,aminofilina) , estabilizantes de mastócitos, inalantescorticosteróides (por exemplo, dipropionato deflurisolidebeclometasona, monoidrato de dipropionato debeclometasona), salbutamol, dipropionato de beclometasona(BDP), brometo de ipratropium, budesonida, ketotifen,salmeterol, xinafoato, sulfato de terbutalina,triamcinolone, teophilina, nedocromila sódica, sulfato demetaproterenol, albuterol, flunisolida, e semelhantes);

Hormônios (por exemplo, androgênios (por exemplo,danazol, cipionato de testosterona, fluoximesterona,etiltostosterona, enaniato de testosterone,metiltestosterona, fluoximesterona, cipionato detestosterona), estrogênios (por exemplo, estradiol,estropipato, estrogênios conjugados). progestinas (porexemplo, acetato de metoxiprogesterona, acetato denoretindrona), corticosteróides (por exemplo ,triamcinolona, betametasona, fosfato sódico de betametasona,dexametasona,fosfato sódico de dexametasone, acetao dedexametasona, prednisona, suspensão de acetato demetilprednisolone, triamcinolona acetonida,metilprednisolona, fosfato sódico de prednisolone succinatosódico de metilprednisolona, succinato sódico dehidrocortisona, succinato sódico de metilprednisolona,triamcinolona hexacatonida, hidrocortisona, cipionato dehidrocortisona, prednisolona, acetato de fluorocortisona,acetato de parametasona, tebulato de prednisolona, acetatpde prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, succinatosódico de hidrocortisona, e semelhantes), hormônios datireóide (por exemplo, levotiroxina sódica e semelhantes);

Agentes hipoglicêmicos (por exemplo, insulinahumana, insulina bovina purificada, insulina suinapurificada, gliburida, clorpropamida, glipizida,tolbutamida, tolazamida, e semelhantes);

Agentes Hipolipidêmicos (por exemplo, clofibrato,dextrotiroxia sódica, probucol, lovastatina, niacina, esemelhantes);

Proteínas (por exemplo, DNase, alginase, dismutasesuperóxido, lipase, e semelhantes);

Ácidos nucléicos (por exemplo, ácidos nucléicossentido ou anti-sentido que codificam qualquer proteína te-rapeuticamente útil, incluindo quaisquer das proteínas des-critas aqui, e semelhantes);

Agentes úteis para a estimulação da eritropoiese(por exemplo, eritropoietina, e semelhantes);

Agentes anti-úlcera/anti-refluxo (por exemplo, fa-motidina, cimetidina, cloridrato de ranitidina, e semelhantes);

Agentes anti-nauseantes/antieméticos (por exemplo,cloridrato de meclizina, nabilona, proclorperazina, dimeni-drinato, cloridrato de prometazina, tietilperazina, scopola-mina, e semelhantes);

Vitaminas solúveis em óleo (por exemplo, vitaminasA, D, E, K, e semelhantes); e

Outros ingredientes ativos tais como mitotano,visadina, halonitrosuréias, antrociclinas, elipticina, esemelhantes.

Ingredientes ativos fracamente solúveis em águapreferidos incluem anticonvulsivantes. Mais preferivelmente,o anticonvulsivante fracamente solúvel em água é o ácidovalpróico, divalproato sódico, fenitoina, fenitoina sódica,clonazepam, primidona, fenobarbitol, fenobarbitol sódico,carbamazepina, amobarbital sódico, metsuximida,

metabarbital, mefobarbital, mefenitoina, fensuximida,parametadiona, etotoina, fenacemida, secobarbitol sódico,clorazepato de di-potássio, ou trimetadiona. Em umamodalidade da presente invenção, o ingrediente ativo é acarbamazepina. Em uma outra modalidade da presente invenção,o ingrediente ativo é tartarato de fendimetrazina,indometacina, fenitoina sódica, fosfato de diisopiramida, oucetoprofeno.

A formulação de liberação prolongada da presenteinvenção pode conter um único ingrediente ativo, ou dois oumais ingredientes ativos. Quando dois ou mais ingredientesativos estão inclusos, eles podem estar misturados juntos ouestar na forma de uma forma de dosagem de unidades múlti-plas, incluindo uma forma de dosagem multicamada, como co-nhecido na arte.

O termo "liberação prolongada" se refere ao fatode que o ingrediente ativo é liberado da formulação numa ta-xa prolongada tal que niveis sangüíneos terapeuticamente be-néficos do ingrediente ativo sejam mantidos durante um perí-odo prolongado de tempo, por exemplo, proporcionando umaforma de dosagem de 8 a 24 horas. 0 termo "liberação prolon-gada", inclui "liberação controlada", "liberação sustenta-da", "liberação de longo prazo", o outros termos similaresusados na arte que proporcionem um beneficio como definidoacima. Um "material de liberação prolongada" é uma substân-cia, tipicamente um polímero, que proporciona uma liberaçãoprolongada.

Um material de liberação prolongada de base cerosaproporciona a desejada liberação prolongada para as formula-ções da presente invenção. Os materiais de liberação prolon-gada de base cerosa, de acordo com a presente invenção in-cluem, mas não estão limitados a, ceras de origem animal ouvegetal, ceras sintéticas e ceras semi-sintéticas. Preferi-velmente, não são usados outros polímeros de liberação pro-longada (tais como polímeros celulósicos hidrofilicos ou hi-drofóbicos) em adição ao material de liberação prolongada debase cerosa.

O material de liberação prolongada de base cerosada invenção pode ter uma faixa de derretimento em torno de40 °C e cerca de 120 °C e, portanto, ser sólido na tempera-tura ambiente. Tais ceras incluem, mas não estão limitadasa, agras superiores, derivados éster de ácidos graxos supe-riores, álcoois superiores e derivados éster de álcoois su-periores, entre outros, podem ser usados. Exemplos incluem:Ácidos graxos superiores (ácido láurico, ácidotridecanóico, ácido miristico, ácido pentadecanóico, ácidopalmitico, ácido margárico, ácido esteárico, ácidononadecanóico, ácido araquidônico, ácido beênico, ácidolignocérico, ácido cerótico, ácido montânico);

Derivados éster de ácidos graxos superiores (gli-cerila, etileno glicol, propileno glicol, sorbitol, polieti-leno glicol e outros ésteres de ácidos graxos superioreslistados acima; glicerideos de ácidos graxos saturados deri-vados de animais ou vegetais, misturas desses mencionados, eóleos hidrogenados disponíveis a partir dos referidos glice-rideos de origem animal ou vegetal; glicerideos de ácido o-léico, ácido linólico, ácido linolênico, ácido ricinoleico,etc, e misturas desses mencionados);

Álcoois superiores (pentadecanol, hexadecanol,heptadecanol, octadecanol, nonadecanol, eicosanol, coleste-rol); e

Derivados éster de álcool superior (palmitato decolesterila e palmitato de fitosterol).

Materiais de liberação prolongada de base cerosapreferidos da invenção incluem cera ou substância cerosa in-solúvel em água, farmaceuticamente aceitável, de ponto dederretimento a alta temperatura, tal como uma gordura satu-rada, por exemplo, cera de carnaúba, cera branca, cera deabelhas, monoestearato de glicerila, oleato de glicerila,parafina ou espermacete. Em uma modalidade, a cera de carna-úba é usada para proporcionar uma liberação prolongada doingrediente ativo.As ceras acima mencionadas podem ser usadas ou so-zinhas ou em combinação. Como conhecido na arte, os crité-rios seguintes podem proporcionar alguma orientação a res-peito da decisão da relação da cera e do ingrediente ativo:se a proporção da cera é muito pequena, pode não ser possí-vel obter matriz cerosa para proporcionar a liberação pro-longada. Por outro lado, se a proporção de cera é muitogrande, a formação da matriz cerosa pode não ser influencia-da adversamente mas a forma final da dosagem, por exemplo,pode se tornar muito volumosa para a ingesta oral.

As quantidades do material de liberação prolongadade base cerosa de acordo com a presente invenção é preferi-velmente de cerca de 1% até cerca de 50% em peso do peso to-tal dos grânulos, preferivelmente de cerca de 5% até cercade 25% em peso, e mais pref erivelmente de cerca de 8% atécerca de 16% em peso.

Adicionalmente a um ingrediente ativo e a um mate-rial de liberação prolongada de base cerosa, a formulação dapresente invenção pode opcionalmente conter diversos outrosingredientes ativos, tais como cargas, solventes, ampliado-res, aglutinantes, agentes umectantes, plastificantes, desi-tegrantes, tensoativos e lubrificantes, tais como definidosno "Handbook of Pharmaceutical Excipients", (American Phar-maceutical Association Pub., 3rdEd., 2000). 0(s) aditivo(s)inerte(s) podem ser acrescentados através de métodos conhe-cidos na arte, por exemplo, mediante mistura direta com omaterial de liberação prolongada de base cerosa e o ingredi-ente ativo ou acrescentado durante a mistura do granuladocontendo o material de liberação prolongada de base cerosa eo ingrediente ativo. Preferivelmente, os aditivos não alte-ram substancialmente a liberação prolongada provida pelo ma-terial de liberação prolongada de base cerosa.

Plastificantes adequados da presente invenção in-cluem, mas não estão limitados a, polietileno glicóis taiscomo PEG300, PEG400, PEG600, PEG1450, PEG3350, PEG4600, ePEG800, ácido esteárico, propileno glicol, ácido oléico etriacetina.

Agentes umectantes adequados para uso em conjuntocom a presente invenção incluem polietileno glicóis (PEGs) eseus ésteres ou éteres. Uma classe de agentes umectantes quepossuem pouca atividade tensoativa é a da série de polieti-leno glicóis, tal como PEG600. Outros tipos úteis nessas sé-ries variam na faixa de peso molecular de 200 a 7.000.000.Em uma modalidade da invenção, PEG1450 e/ou PEG 4600 são u-sados.

Outros agentes umectantes adequados incluem, masnão estão limitados a, tensoativos aniônicos tais como lau-ril sulfato de sódio; n-dodecil sulfato, n-tetradecil sulfa-to, n-hexadecil sulfato, n-tetradeciloxietil sulfato, n-hexadeciloxietil sulfato ou n-octadeciloxietil sulfato desódio, potássio ou magnésio; ou n-dodecanosulfonato de só-dio, potássio ou magnésio; n-tetradecanosulfonato, n-hexadecanosulfonato ou n-octadecanosulfonato de sódio, po-tássio ou magnésio, e semelhantes. Muitos podem atuar tambémcomo agentes ativos de superfície.

O plastificante pode ser acrescentado ao ingredi-ente ativo primeiro, ou acrescentado primeiramente ao mate-rial de liberação prolongada de base cerosa, ou alternativa-mente, à mistura preparada do ingrediente ativo e do materi-al de liberação prolongada de base cerosa.

Exemplos de tensoativos adequados incluem, mas nãoestão limitados a, tensoativos não-iônicos do tipo éster deálcool poli-hidroxilado de ácido graxo tal como monolauratode sorbitan, monooleato de sorbitan, monoestearato de sorbi-tan ou monopalmitato de sorbitan, tri-estearato ou tri-oleato de sorbitan ou éster polietileno glicol de ácido gra-xo tal como estearato de polioxietila, estearato de polieti-leno glicol 600, e semelhantes. Outros exemplos de tensoati-vos adequados incluem éteres polioxietileno de alquila, de-rivados polioxietileno de óleo de mamona, ésteres sorbitanpolioxietileno de ácidos graxos, ésteres polietileno de áci-dos graxos, e estearatos de polioxietileno.

Exemplos de cargas incluem, mas não estão limita-dos a, lactose anidra, lactose hidratada, celulose micro-cristalina, amido, amido pré-gelatinizado, amido modificado,fosfato de cálcio di-básico di-hidratado, sulfato de cálciotri-hidratado, sulfato de cálcio di-hidratado, carbonato decálcio, lactose, dextrose, sacarose, manitol e sorbitol.

Exemplos de solventes incluem, mas não estão limi-tados a, água, acetonitrila, acetato de etila, acetona, ben-zeno, tolueno, dioxano, dimetilformamida, clorofórmio, clo-reto de metileno, cloreto de etileno, tetracloreto de carbo-no, clorobenzeno, acetona, metanol, etanol, isopropanol ebutanol.Exemplos de lubrificantes incluem, mas não estãolimitados a, estearato de magnésio, estearato de cálcio, es-tearato de zinco, talco, propileno glicol, PEG, ácido esteá-rico, óleo vegetal, benzoato de sódio, lauril sulfato de só-dio, lauril sulfato de magnésio, óleo mineral, e monoestea-rato de polioxietileno.

Exemplos de aglutinantes incluem, mas não estãolimitados a, amidos, por exemplo, amido de batata, amido detrigo, amido de milho; gomas, tais como goma tragacanto, go-ma acácia e gelatina; celulose microcristalina, por exemplo,produtos conhecidos sob as marcas registradas de Avicel,Filtrak, Heweten ou Pharmacel, hidroxipropil celulose, hi-droxietil celulose e hidroxipropilmetil celulose; e polivi-nil pirrolidona, por exemplo, Povidone.

0 material de liberação prolongada de base cerosa,e outros aditivos inertes opcionais, podem ser incluídos emqualquer quantidade eficaz para proporcionar um produto fi-nal de liberação prolongada possuindo biodisponibilidade a-ceitável. Tipicamente, uma biodisponibilidade aceitável parauma formulação da presente invenção é uma com igual ou maisque cerca de 80% da biodisponibilidade, preferivelmente i-gual ou mais que cerca de 90%, mais preferivelmente igual oumais que cerca de 95% da biodisponibilidade como comparado auma forma de dosagem comercialmente disponível ou a uma for-ma de dosagem USP.

A biodisponibilidade dos compostos Classe II de-pende da taxa de dissolução (verhttp://www.fda.gov/cder/OPS/BCS_guidance.htm para classifi-cação da biodisponibilidade) . Um exemplo de uma biodisponi-bilidade aceitável para a formulação carbamazepina da pre-sente invenção é uma com igual ou mais que cerca de 80% dabiodisponibilidade, preferivelmente igual ou mais que 90% dabiodisponibilidade, mais preferivelmente igual ou mais quecerca de 95% da biodisponibilidade como a do Carbatrol®. Talbiodisponibilidade pode ser avaliada mediante comparar a ta-xa de dissolução da formulação com Carbatrol®, como discuti-do nos Exemplos apresentados a seguir. O perfil de dissolu-ção das formulações pode ser medido usando equipamento USPII a 50 rpm em 1000 mL de fluido gástrico a pH 6,8 e a 37°C, como descrito nos Exemplos.

Preferivelmente, as formulações de liberação pro-longada possuem pelo menos de cerca de 60% a 75% (em peso)do ingrediente ativo liberado após 2 horas, pelo menos decerca de 75% a 90% (em peso) do ingrediente ativo liberadoapós 4 horas, pelo menos cerca de 85% a 100% (em peso) doingrediente ativo liberado após 8 horas. Por exemplo, asformulações de liberação prolongada de acordo com a presenteinvenção possuem pelo menos cerca de 50% (em peso) do ingre-diente ativo liberado após 2 horas, pelo menos cerca de 70%(em peso) do ingrediente ativo liberado após 4 horas, pelomenos 80% (em peso) do ingrediente ativo liberado após 8 horas .

Em algumas modalidades da presente invenção onde omedicamento é carbamazepina, o material de liberação prolon-gada de base cerosa pode ser usado a partir de cerca de 1%até cerca de 50% em peso do peso total dos grânulos, prefe-rivelmente de cerca de 5% até cerca de 25% em peso, e maispreferivelmente de cerca de 8% até cerca de 16% em peso. 0plastificante pode estar incluído numa quantidade de cercade 2% até cerca de 30% em peso do peso total dos grânulos,pref erivelmente de cerca de 5% até cerca de 15% em peso,mais preferivelmente de cerca de 5% até cerca de 10% em pe-so.

A formulação contendo um ingrediente ativo fraca-mente solúvel em água e um material de liberação prolongadade base cerosa da presente invenção pode ser preparada ge-ralmente através de todos os processos convencionais, inclu-indo, mas não limitado a granulação, trituração, compressão,moldagem, tabletagem sob pressão, e semelhantes.

Preferivelmente, a formulação de liberação prolon-gada é preparada por granulação por derretimento a quente.Os ingredientes (ambos ativo e inerte) podem ser acrescenta-dos em qualquer ordem durante o processo de granulação. Agranulação pode ocorrer em qualquer modo convencional paraproduzir uma mistura. Por exemplo, ela pode ser preparadausando um reator encamisado equipado com mistura planetá-rios, ou utilizando um extrusor de derretimento a quente ouum granulador revestidor de leito fluidizado, misturado emum misturador em concha, um misturador de forma-V, um mistu-rador de cone duplo, um misturador de esteira, e semelhan-tes.

Em uma modalidade, o produção para a produção daforma de dosagem sólida da presente invenção é o granulaçãopor derretimento a quente usando um misturador de movimentoplanetário de duplo encamisamento de vapor, ou usando um ex-trusor de derretimento a quente ou um granulador revestidorde leito fluidizado.

A temperatura para a granulação de acordo com apresente invenção é selecionada de acordo com, entre outrosfatores, os tipos de cera e do ingrediente ativo, aditivosinertes opcionais usados, bem como o instrumento usado parapreparar a formulação de liberação prolongada. De modo ge-ral, essas temperaturas podem ser ajustadas a niveis maioresque o do ponto de derretimento da cera por cerca de 5-30 °C,preferivelmente de cerca de 10-20 °C. Em uma modalidade, oingrediente ativo, e opcionalmente, outros aditivos inertessão acrescentados à cera quente. Os grânulos são formadosquando o material de liberação prolongada de base cerosa sesolidifica sobre materiais frios à medida que eles são a-crescentados. A temperatura pode ser mantida ligeiramenteelevada (por exemplo, cerca de 5-30 °C, preferivelmente cer-ca de 10-20 maior que a do ponto de derretimento da cera).

Como usado aqui, o termo "tamanho médio do grânu-lo" (isto é, o tamanho de partícula médio) é usado de modointercambiável com o termo "tamanho mediano de grânulo". Porexemplo, um tamanho médio de malha 60, de acordo com a pre-sente invenção, se refere a uma pluralidade de grânulos,que, quando CARACTERIZADOS por análise por peneiras, cercade 50% dos grânulos são retidos sobre uma tela de 60 mesh.De modo similar, um tamanho médio de 40 mesh se refere a umapluralidade de grânulos que, quando CARACTERIZADOS por aná-lise por peneiras, cerca de 50% dos grânulos são retidos so-bre uma tela de 40 mesh. Ver U.S. Pharmacopeia (USP, 2000),p. 1969 para correlações entre tamanhos mesh e tamanhos departículas em micra.

O desejado tamanho médio de grânulo pode ser con-seguido através de quaisquer meios convencionais, por exem-plo, mediante passar os grânulos através de um moinho de co-minuição com um tamanho de tela definido. Em uma modalidade,os grânulos contendo o ingrediente ativo e o material de li-beração prolongada de base cerosa são passados através de ummoinho de cominuição portador de tela redonda de 2,97 mm(0,117"), um moinho de cominuição com uma tela de rede de2,0 mm (0, 079"), e/ou um moinho de cominuição com uma telaredonda de 1,14 mm (0,045"). Os tamanhos de partícula dosgrânulos podem ser medidos através de um método de classifi-cação por peneiras, por exemplo, num agitador sônico ATMCorporation. As telas que podem ser usadas incluem: 12, 20,40, 60, 80, 100 (#mesh). Em uma modalidade, a amplitude paraa classificação por peneira é ajustada a 2 e os testes sãocorridos por 5 minutos.

O tamanho médio dos grânulos pode variar na faixade cerca de 12 mesh até cerca de 200 mesh, preferivelmentede cerca de 16 mesh até cerca de 80 mesh e mais preferivel-mente de cerca de 16 mesh até cerca de 70 mesh. O tamanhomédio dos grânulos deverá ser tal de modo a proporcionar umproduto de liberação prolongada possuindo uma biodisponibi-lidade aceitável.

A formulação de liberação prolongada da presenteinvenção pode conter grânulos tal que de 40% até cerca de80% dos grânulos, preferivelmente de cerca de 55% até cercade 75% dos grânulos, mais pref erivelmente de cerca de 60%até cerca de 70% dos grânulos sejam retidos sobre uma telade 60 mesh, por exemplo, quando medido através de um métodode classificação por peneiras descrito acima.

Métodos para medir e calcular tamanhos médios departícula são também conhecidos na arte, por exemplo, comodescrito em Wadke & Jacobson, "Preformulation Testing," inH. A. Lieberman & L. Lachman (Eds.), Pharmaceutical DosageForms: Tablets (1980), vol. 1, ppl- 10.

A formulação da presente invenção pode utilizarqualquer forma unitária de dosagem, por exemplo, comprimi-dos, comprimidos que se desintegram na forma de grânulos,cápsulas, microcápsulas ou quaisquer outros meios que permi-tam a administração oral. Essas formas podem opcionalmenteser revestidas com um revestimento farmaceuticamente aceitá-vel o qual se desintegra no sistema digestivo. Tal revesti-mento pode compreender um polímero biodegradável, um agentede coloração e/ou aromatizante ou qualquer outro revestimen-to adequado. As técnicas de preparar formulações de compri-midos, microcápsulas ou cápsulas revestidas são conhecidasnas ciências farmacêuticas.

A quantidade do ingrediente ativo (isto é, do fár-maco) na formulação varia dependendo da dose desejada para aeficiente entrega do fármaco. A quantidade real utilizada dofármaco é dependente da idade do paciente, peso, sexo, con-dição clinica, doença e qualquer outros critérios médicoscom respeito ao paciente. A real quantidade do fármaco é de-terminada de acordo com o uso médico pretendido mediantetécnicas conhecidas na arte. A dosagem farmacêutica formula-da de acordo com a invenção pode ser administrada uma vez oumais vezes por dia, como determinado pelo médico atendente.

Para formulações onde a carbamazepina é o ingredi-ente ativo, a carbamazepina é tipicamente formulada em quan-tidades de cerca de 0,001 até cerca de 1,2 gramas, preferi-velmente de cerca de 0,2 até cerca de 0,8 gramas. A dose di-ária pode ser formulada em uma única forma unitária ou maisque uma unidade, dependendo da dose diária de carbamazepinae do número de vezes que a formulação é para ser administra-da. A carbamazepina, formulada de acordo com a invenção, po-de ser entregue uma vez ou duas vezes ao dia, dependendo dacinética de entrega da formulação. Formulações de carbamaze-pina podem ser administradas a pacientes alimentados ou emjejum.

Parâmetros farmacocinéticos in-vivo (por exemploCmáx e Tmáx) podem ser medidos através de métodos conhecidosna arte. Para formulações de carbamazepina, isso pode serfeito mediante medir o nivel de carbamazepina ou de seu me-tabolito ativo, epóxido-10, 11-, no plasma, tal como descri-to em Mahmood and Chamberlin (1998, Br. J. Clin. Pharmacol.45 (3) :241-6) .

Em uma modalidade, uma formulação de carbamazepi-na, como medida através do nivel plasmático de epóxido-10,11-, tem um Tmáx de pelo menos 24 horas, preferivelmente depelo menos 30 horas, mais preferivelmente de pelo menos 36horas, ou mais. A formulação de carbamazepina tem um CmáX depelo menos 0,10 ng/mL, preferivelmente de pelo menos 0,12f^g/mL, mais pref erivelmente de pelo menos 0,14 (ig/mL, oumais.

Em uma outra modalidade, uma formulação de carba-mazepina, como medido através do nivel plasmático de carba-mazepina, tem um Tmáx de pelo menos 12 horas, preferivelmentede pelo menos 15 horas, mais pref erivelmente de pelo menos20 horas, ou mais. A formulação de carbamazepina tem um CmáXde pelo menos 1,80 |j.g/mL, pref erivelmente de pelo menos 2,0|ag/mL, mais pref erivelmente de pelo menos 2,5 ug/mL, oumais.

A invenção será mais bem compreendida por referên-cia aos exemplos apresentados a seguir os quais servem parailustrar, mas não para limitar a presente invenção.

Exemplo 1 - Preparação de Cápsulas de Carbamazepi-na por Grânulos por Derretimento a Quente

Formulação I

Os ingredientes incluem 300 mg de carbamazepina,54,0 mg de cera de carnaúba, 17,0 mg PEG 1450, 10,0 mg PEG4600, e 44,0 mg lactose monoidratada. Formulações contendo200 mg ou 100 mg de carbamazepina contêm a cera e outros a-ditivos em quantidades proporcionais à carbamazepina (o mes-mo para os exemplos seguintes).

Formulação II

Os ingredientes incluem, 300 mg de carbamazepina,32,3 mg de cera de carnaúba, 10,2 mg de PEG 1450, 5, 94 mgPEG 4600, 23,74 mg lactose hidratada, e 2,84 mg lactose ani-De modo alternativo, os ingredientes incluem 300mg de carbamazepina, 32,3 mg de cera de carnaúba, 16,14 mgde PEG 1450 ou PEG 4600, e 26,58 mg de lactose hidratada oulactose anidra.

Formulação III

Os ingredientes incluem, 300 mg de carbamazepina,64,6 mg de cera de carnaúba, 20,4 mg de PEG 1450, 11,88 mgPEG 4600, 47,48 mg lactose hidratada, e 5,68 mg lactose anidra .

De modo alternativo, os ingredientes incluem 300mg de carbamazepina, 64,6 mg de cera de carnaúba, 32,28 mgde PEG 1450 ou PEG 4600, e 53,16 mg de lactose hidratada oulactose anidra.

Formulação IV

Os ingredientes incluem, 300 mg de carbamazepina,54 mg de cera de carnaúba, 17 mg de PEG 1450, 10 mg PEG4600, 44 mg lactose hidratada.

De modo alternativo, os ingredientes incluem 300mg de carbamazepina, 54 mg de cera de carnaúba, 27 mg de PEG1450 ou PEG 4600, e 44 mg de lactose hidratada.

Processo I

A cera de carnaúba e ambos os PEGs foram acrescen-tados a um misturador planetário de duplo encamisamento deóleo ou vapor e derretidos. Uma mistura de carbamazepina elactose monoidratada foi passada através de um moinho de co-minuição, e lentamente acrescentada ao derretido cera/PEGenquanto a temperatura do produto era mantida entre 80°C-90°C, e em seguida aquecida a 95 °C. A temperatura pode es-friar durante a mistura. A granulação foi passada através deum moinho de cominuição de tela redonda de 2,97 mm (0,117"),um moinho de cominuição com uma tela de rede de 2,0 mm(0, 079"), e/ou um moinho de cominuição com uma tela redondade 1,14 mm (0,045"). A granulação foi misturada em um mistu-rador-V por 5 minutos antes do encapsulamento e embalagem.As telas utilizadas foram (#mesh) : 12, 20, 40, 60, 80, 100.Um agitador sônico ATM Corporation foi usado com um ajustede amplitude para 2 e os testes foram transcorridos durante5 minutos.

Processo II

A cera de carnaúba foi acrescentada a um misturade esfera encamisado, e derretida a cerca de 100 °C, seguidopela adição de ambos os PEGs. A carbamazepina e ambos os in-gredientes lactose foram misturados de modo completo. A mis-tura carbamazepina-lactose foi acrescentada de modo incre-mentai à mistura cera-PEG e misturadas até formação de umamistura uniforme e resfriada até a temperatura ambiente.

As distribuições dos tamanhos de partícula paraquatro bateladas de carbamazepina da Formulação I preparadade acordo com o Processo I foram determinadas por classifi-cação por peneiras, o que foi realizado agitador sônico ATMCorporation. Os resultados são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1

<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>

Exemplo 2 - Testes de Dissolução

Os perfis de dissolução da Formulação I carbamaze-pina preparada de acordo com o Processo I foram medidos deacordo com o método seguinte.

Método de Teste de Dissolução

O teste de dissolução foi realizado em um equipa-mento USP (sem pás) a 37 °C a 50 rpm em 750 mL de meio dedissolução (pH 1,2), isto é simulando o fluido gástrico(SGF), por 0-2 horas (fase ácida), seguido pelo ajuste a1000 mL meio de dissolução (pH 6,8) utilizando tampão fosfa-to por 3-12 horas (fase básica). O SGF contém 0,9% de laurilsulfato de sódio (SLS) mas não contém enzimas. As amostrasforam tomadas na hora 1 e 2 durante a Fase Ácida, e em se-guida na hora 3, 4, 5, 6, 8, e 12 durante a Fase Básica.

Especificamente, 750 mL de SGF sem enzimas e 0,9%SLS foram colocados em cada vaso e equipamento de montagem.O meio de dissolução acima foi deixado a equilibrar a 37 °C+/- 0,5 °C. Cápsulas de carbamazepina foram colocadas em ca-da um dos vasos, cobertas e colocadas no equipamento USP porduas horas (Fase Ácida). As amostras foram removidas no mo-mento especificado para a análise HPLC. Com o equipamentooperando na velocidade especificada, 200 mL de fosfato tri-básico de sódio 0,2 M que foi equilibrado a 37 °C foi acres-centado a cada vaso. Água deionizada foi em seguida acres-centada a cada vaso para um volume final de 1000 mL. O pHfoi ajustado a 6,8 +/- 0,05 usando ácido fosfórico ou hidró-xido de sódio, se necessário. A dissolução foi analisada por10 horas adicionais (fase básica).

Os perfis de dissolução das quatro bateladas, comomedido usando o protocolo já mencionado, são mostrados naFigura 1. Esses resultados indicam que as bateladas de for-mulação de carbamazepina têm perfis de dissolução compará-veis aos do Carbatrol®.

Exemplo 3 - Preparação de Cápsulas de Indometacina75 mg por Grânulo por derretimento a quente

Formulação

Is ingredientes podem incluir 75 mg de indometaci-na, 32,3 mg de cera de carnaúba, 10,2 mg de PEG 1450, 5,94mg de PEG 4600, e 76,58 mg de lactose hidratada ou lactoseanidra.

De modo alternativo, os ingredientes podem incluir75 mg de indometacina, 32,3 mg de cera de abelhas, 16,14 mgde PEG 1450 ou PEG 4600, e 76,58 mg de lactose hidratada oulactose anidra.

De modo alternativo, os ingredientes podem incluir75 mg de indometacina, 64,6 mg de cera de abelhas, 20,4 mgde PEG 1450 ou PEG 4600, e 40 mg de lactose hidratada oulactose anidra.

Processo

A cera de carnaúba ou cera de abelhas é acrescen-tada a um misturador esférico encamisado, e é derretida emcerca de 100 °C, seguido pela adição de ambos os PEGs. A in-dometacina e um ou ambos os ingredientes lactose são mistu-rados de modo completo. A mistura indometacina-lactose é a-crescentada de modo incrementai à mistura cera-PEG e mistu-rada até ser formada uma mistura uniforme e resfriada até atemperatura ambiente. Os tamanhos de partícula dos grânulospodem ser caracterizados como descrito no Exemplo 1.

Exemplo 4 - Preparação de Cápsulas de 200 mg deCetoprofeno através de Granulação por derretimento a quente

Formulação

Os ingredientes podem incluir 200 mg de cetoprofe-no, 32,3 mg de cera de carnaúba, 10,2 mg de PEG 1450, 5, 94mg de PEG 4600, e 51,56 mg de lactose hidratada ou lactoseanidra.

De modo alternativo, os ingredientes podem incluir200 mg de cetoprofeno, 32,3 mg de cera de abelhas, 16,14 mgde PEG 1450 ou PEG 4600, e 51,56 mg de lactose hidratada oulactose anidra.

De modo alternativo, os ingredientes podem inclu-ir 200 mg de cetoprofeno, 64,6 mg de cera de abelhas, 20,4mg de PEG 1450 ou PEG 4600, e 15 mg de lactose hidratada oulactose anidra.

Processo

A cera de carnaúba ou cera de abelhas é acrescen-tada a um misturador esférico encamisado, e é derretida emcerca de 100 °C, seguido pela adição de ambos os PEGs. 0 ce-toprofeno e um ou ambos os ingredientes lactose são mistura-dos de modo completo. A mistura cetoprofeno-lactose é acres-centada de modo incrementai à mistura cera-PEG e misturadaaté ser formada uma mistura uniforme e resfriada até a tem-peratura ambiente. Os tamanhos de partícula dos grânulos po-dem ser caracterizados como descrito no Exemplo 1.

Exemplo 5 - Preparação de Cápsulas de Tartarato deFendimetrazina através de Granulação por derretimento aquente

Formulação

Os ingredientes podem incluir branca de carnaúba,10,2 mg de PEG 1450, 5,94 mg de PEG 4600, e 76,56 mg de lac-tose hidratada ou lactose anidra.

De modo alternativo, os ingredientes podem incluir105 mg de tartarato de fendimetrazina, 52,3 mg de álcool es-tearilico, 16,14 mg de PEG 1450 ou PEG 4600, e 76,56 mg delactose hidratada ou lactose anidra.

De modo alternativo, os ingredientes podem incluir105 mg de tartarato de fendimetrazina, 32,3 mg de cera deabelhas, 20,4 mg de PEG 1450 ou PEG 4600, e 72,3 mg de lac-tose hidratada ou lactose anidra.

Processo

A cera de carnaúba ou cera de abelhas é acrescen-tada a um misturador esférico encamisado, e é derretida emcerca de 100 °C, seguido pela adição de ambos os PEGs. Otartarato de fendimetrazina e um ou ambos os ingredienteslactose são misturados de modo completo. A mistura tartaratode fendimetrazina-lactose é acrescentada de modo incrementaià mistura cera-PEG e misturada até ser formada uma misturauniforme e resfriada até a temperatura ambiente. Os tamanhosde partícula dos grânulos podem ser caracterizados como des-crito no Exemplo 1.

Equivalentes

A invenção pode ser materializada em outras formasespecificas sem se desfiar de seu espirito ou característi-cas essenciais. As modalidades apresentadas até o momentosão, portanto, para serem consideradas em todos os aspectoscomo ilustrativas, não limitando de nenhum modo a invençãodescrita aqui. 0 escopo da invenção, e todas as alteraçõesque surjam inseridas no significado e faixa de equivalênciadas reivindicações são pretendidas a estarem aqui abrangidas.

Incorporação por Referência

Todas as publicações e documentos de patentes men-cionados nesse pedido são aqui incorporados por referênciaem suas totalidades para todos os propósitos ao mesmo nivelcomo se os conteúdos totais de cada publicação ou documentode patente estivesse aqui incorporados.

Claims (25)

1. Formulação de liberação prolongada compreenden-do uma pluralidade de granulos que compreendem um ingredien-te ativo fracamente solúvel em água e um material de libera-ção prolongada de base cerosa, CARACTERIZADA pelo fato deque a pluralidade de granulos, quando caracterizados utili-zando uma análise granulométrica, possui um tamanho médio dea partir de cerca de 10 mesh até cerca de 100 mesh.

2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADA pelo fato de que os granulos possuem um tama-nho médio de partícula de a partir de cerca de 10 mesh atécerca de 80 mesh.

3. Formulação, de acordo com a reivindicação 2,CARACTERIZADA pelo fato de que os granulos possuem um tama-nho médio de partícula de a partir de cerca de 16 mesh atécerca de 70 mesh.

4. Formulação de liberação prolongada compreenden-do uma pluralidade de granulos que compreendem um ingredien-te ativo fracamente solúvel em água e um material de libera-ção prolongada de base cerosa, CARACTERIZADA pelo fato deque quando caracterizados por análise granulométrica, cerca40% a 80% dos granulos são retidos numa tela de malha 60 mesh.

5. Formulação de liberação prolongada, de acordocom a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que cercade 55% até cerca de 75% dos granulos são retidos numa telade malha 60 mesh.

6. Formulação de liberação prolongada, de acordocom a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que cercade 60% até cerca de 70% dos grânulos são retidos numa telade malha 60 mesh.

7. Formulação, de acordo com a reivindicação 1 ou-4, CARACTERIZADA pelo fato de que o ingrediente ativo é se-lecionado a partir do grupo que consiste de carbamazepina,tartarato de fendimetrazina, indometacina, fosfato de diso-piramida, e cetoprofeno.

8. Formulação, de acordo com a reivindicação 1 ou-4, CARACTERIZADA pelo fato de que o ingrediente ativo é car-bamazepina.

9. Formulação, de acordo com a reivindicação 1 ou-4, CARACTERIZADA pelo fato de que o material de liberaçãoprolongada de base cerosa é cera de carnaúba, cera de abe-lhas ou uma combinação desses mencionados.

10. Formulação, de acordo com a reivindicação 1 ou-4, CARACTERIZADA pelo fato de que o material de liberaçãoprolongada de base cerosa está presente numa quantidade de apartir de cerca de 1% até cerca de 50% em peso do peso totaldos grânulos.

11. Formulação, de acordo com a reivindicação 10,CARACTERIZADA pelo fato de que o material de liberação pro-longada de base cerosa está presente numa quantidade de a partir de cerca de 5% até cerca de 25% em peso do peso totaldos grânulos.

12. Formulação, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADA pelo fato de que o material de liberação pro-longada de base cerosa está presente numa quantidade de apartir de cerca de 8% até cerca de 16% em peso do peso totaldos grânulos.

13. Formulação, de acordo com a reivindicação 1 ou 4, CARACTERIZADA pelo fato de que adicionalmente compreendeum ou mais aditivos inertes selecionados a partir do grupoque consiste de um agente umectante, uma carga, um agluti-nante, e um tensoativo.

14. Formulação de liberação prolongada compreen-dendo uma pluralidade de grânulos que compreendem carbamaze-pina e um material de liberação prolongada de base cerosa,CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação de liberaçãoprolongada tem um perfil de dissolução in vitro, quando me-dido usando um equipamento USP II a 5,235 rad/s (50 rpm) emmeio de dissolução de 1000 mL (pH 1,2 e em seguida pH 6,8) a 37 °C, tal que a partir de cerca de 60% até cerca de 75% (empeso) o ingrediente ativo é liberado após 2 horas, a partirde cerca de 75% até cerca de 90% (em peso) o ingrediente a-tivo é liberado após 4 horas, de a partir de cerca de 85%até cerca de 100% (em peso) o ingrediente ativo é liberadoapós 8 horas.

15. Formulação de liberação prolongada, de acordocom a reivindicação 14, CARACTERIZADA pelo fato de que operfil de liberação in vitro é escolhido tal que o pico denível plasmático de carbamazepina obtido in vivo ocorre pelomenos 15 horas após a administração.

16. Método para preparar uma formulação de libera-ção prolongada contendo um ingrediente ativo fracamente so-lúvel em água, o referido método sendo CARACTERIZADO pelofato de que compreende:(a) derreter um material de liberação prolongadade base cerosa; e(b) misturar o ingrediente ativo com o material deliberação prolongada de base cerosa fundido numa temperaturamaior que a temperatura de fusão do material de liberaçãoprolongada de base cerosa para produzir a formulação de li-beração prolongada.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16,CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende aetapa (c) de realizar análise granulometrica para selecionargrânulos possuindo um tamanho médio de a partir de cerca demesh até cerca de 100 mesh para produzir a formulação deliberação prolongada.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17,CARACTERIZADO pelo fato de que os grânulos são selecionadospara ter um tamanho médio de a partir de cerca de 10 meshaté cerca de 80 mesh.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18,CARACTERIZADO pelo fato de que os grânulos são selecionadospara ter tamanho médio de a partir de cerca de 16 mesh atécerca de 70 mesh.

20. Método, de acordo com a reivindicação 16,CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende aetapa (c) de realizar análise granulometrica para selecionargrânulos tal que a partir de cerca de 40% até cerca de 80%dos grânulos sejam retidos numa peneira granulometrica de 60mesh para produzir a formulação de liberação prolongada.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20,CARACTERIZADO pelo fato de que os grânulos são selecionadostal que a partir de cerca de 55% até cerca de 75% dos grânu-los são retidos numa peneira granulometrica de 60 mesh.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21,CARACTERIZADO pelo fato de que os grânulos são selecionadostal que a partir de cerca de 60% até cerca de 70% dos grânu-los são retidos numa peneira granulometrica de 60 mesh.

23. Método, de acordo com a reivindicação 16,CARACTERIZADO pelo fato de que o ingrediente ativo é carba-mazepina.

24. Método, de acordo com a reivindicação 16,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende misturar um oumais aditivos inertes com o material de liberação prolongadade base cerosa fundido.

25. Método aperfeiçoado de administrar carbamaze-pina a um indivíduo com necessidade desta, CARACTERIZADO pe-lo fato de que o aperfeiçoamento compreende administrar aformulação de acordo com a reivindicação 1, 4, ou 14 ao in-divíduo .