CN106139155A - 缓释释药的药物载体 - Google Patents

Abstract

本发明揭示了一种性能改善的缓释释药的药物载体，该药物载体包含(a)一种体内外熔点高于温度37℃的脂肪族添加剂；(b)一种可溶于水的、低粘度的且无刺激性的添加剂颗粒；(c)一种水溶胀性、水不溶性的酸性(或碱性)聚合物；(d)一种碱性(或酸性)物质；(e)一种水溶性表面活性剂；(f)一种药物。该药物载体具有更好的释药特性，更高的抗“盐中毒”效应，具有更好的释药均一性，更好地缓解或解决“末端释放”问题；具有更低的粘膜刺激性，更好的生物相容性；不易出现药物突释或者说剂量倾释等用药安。

Description

缓释释药的药物载体

技术领域

本发明涉及一种缓释释药的药物载体。更具体地说，本发明涉一种性能改善的缓释释药的药物载体，该药物载体包含体内外熔点大于温度37℃的脂肪族添加剂、可溶于水的低粘度的的添加剂颗粒、水溶胀性的水不溶性的酸性(或碱性)聚合物、碱性(或碱性)赋形剂(材料)、水溶性表面活性剂及药物。

技术背景

缓释制剂如缓释栓剂，尤其是以油脂性材料为主要缓释材料的制剂，常表现出所谓的“末端释放”问题，即药物前期释放偏快，中期渐渐变慢，后期偏慢，最后常常在规定(或期望)的作用时间内还一部分药物残存于基质中，不能发挥预期的作用，或者说表现为“释药速率前快后慢”及“未端释药不完全”等问题。人们对作了一些技术改进，但常常还有一些不令人满意的地方，需要进行技术改进。

例如，美国专利US4344968揭示了一种作栓剂的药物载体，该药物载体包含(a)一种熔点大于温度37℃的脂肪酸甘油脂；(b)一种可溶于水、低粘度、无刺激性的有机化合物，所述的有机化合物的粒径小于28目(约600微米，Tyler standard)，且其2％的溶液的粘度小于300cps；(c)一种粒径小于28目的与水接触可溶胀的有机聚合物；(d)一种水溶性表面活性剂。该药物载体中的有机聚合物一般选自聚丙烯酸钠。

该技术对其以前技术的问题作了一定的技术改进，仍有一些较严重的缺陷，依然有较大的改进空间，如“释药先快后慢”与“未端释药不完全”问题。此外，还有其他较严重缺陷，如该技术揭示的药物载体药物释

据信，产生这些缺隙主要原因是该技术所揭示的药物载体一般选用的与水接触可溶胀的作“崩解剂”的有机聚合物，如聚丙烯酸钠等，仍然易发生“盐中毒”效应及“凝胶阻塞”效应，特别是在承压状态下(即膨胀时会受到基质四壁的反作用力)，此处“盐中毒”效应(下方中的含义同此)是指与水接触可溶胀的有机聚合物如聚丙烯酸钠等，特别是在承压状态下，在含有电解质的水溶液如生理盐水、尿液、经血、阴道中的体液、直肠中的体液中的吸水溶胀的能力相对于去离子水大大降低的现象，此处“凝胶阻塞”效应(下方中的含义同此)是指与水接触可溶胀的有机聚合物粒子被润湿并且粒子溶胀，抑制了流体向粒子的其它区域如内部转移并抑制了粒子进一步溶胀的现象，就如同形成所谓“未和开的面团”的现象，特别是在承压状态下将更加严重。产生凝胶堵塞现象的主要原因是膨润后，特别是在承压状态下，颗粒之间的空隙减少及粘性增加。与水接触可溶胀的作“崩解剂”的有机聚合物发生“盐中毒”效应及“凝胶阻塞”效应后，溶胀性能随继发生较大的改变，一些聚合物颗粒性未能有效膨胀或充分膨胀，从而使药物载体未能充分或完全崩解，因而产生药物载体“释药先快后慢”与“未端释药不完全”等问题，药物释放行为也变得不稳定，较大地受到电解质溶液的影响。

另外，该技术所揭示的药物载体还表现一定的生物不相容性，如刺激性、患者感到局部的不适(如刺痛感)。据信，一个重要原因是，该技术一般选用的与水接触可溶胀的有机聚合物，如聚丙烯酸钠具有快速高强度的吸水能力，能使与该药物载体接触的或与该药物载体邻近的粘膜快速失水，引发局部“干燥”，从而引起刺激性、患者感到局部的不适(如刺痛感)等生物不相容性问题。

需要特别指出的是该技术所揭示的药物载体还可能出现药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)等用药安全问题。例如药物载体包含较多量的在体腔内与体液接触时就液化或融化的脂肪酸甘油脂(这类脂肪酸甘油脂通常为碳原子数为C10～C12的纯或混合脂肪酸，如单癸酰基丙三醇及单月桂酰基丙三醇)或者表面活性剂将使药物载体在体腔内与体液接触时液化或融化，从而引起药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)。

因此，现实中还需要对其进行进一步的技术改进。

发明内容

本发明针对上述技术的缺陷及其他缺陷，对其进行技术改进，使其释药性能能获得更大的改善。具体说来，就是要达成任意一个或多个或全部下列发明目的：

本发明的主要目的之一就是提供一种性能改善的缓释释药的药物载体，药物载体释药过程受电解质溶液的影响被进一步改善，有更好的释药性能，如药物载体释药过程中表现出的“释药先快后慢”或“未端释药不完全”等问题被缓解或解决。

本发明的主要目的之一就是提供一种性能改善的缓释释药的药物载体，药物载体的生物相容性被改善。

本发明的主要目的之一就是提供一种性能改善的缓释释药的药物载体，药物载体不易出现药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)等用药安全问题。

其他目的参见下面的说明。

为了实现上述上目的，经发明人的反复研究，最终完成了本发明。

本发明涉及一种性能改善的体外熔点及在体腔内与体液接触时的熔点均高于温度37℃的缓释释药的药物载体，该药物载体包含(a)一种药学上可接受的熔点大于温度37℃且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪族添加剂；(b)一种药学上可接受的、可溶于水的、低粘度的添加剂，其颗粒最大截面尺寸小于约600微米(约28目，Tylerstandard)，且其2％的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)；(c)一种药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的酸性聚合物，其pKa为约2～约12；(d)一种药学上可接受的碱性的固体赋形剂和/或被固化的室温25℃下为液体的碱性赋形剂，更佳地一种药学上可接受的水溶胀性且水不溶性的碱性聚合物；(e)一种药学上可接受的水溶性的表面活性剂；(f)一种药物。

或者，(a)一种药学上可接受的熔点大于温度37℃且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪族添加剂；(b)一种可溶于水、低粘度的、药学上可接受的添加剂，其颗粒最大截面尺寸小于约600微米(约28目，Tyler standard)，且其2％的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)；(c)一种药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的碱性聚合物，其pKb为约2～约12；(d)一种药学上可接受的酸性的固体赋形剂和/或被固化的室温25℃下为液体的酸性赋形剂，更佳地一种药学上可接受的、水溶胀性 且水不溶性的酸性聚合物；(e)一种药学上可接受的水溶性的表面活性剂；(f)一种药物。

本发明使用的术语“缓释释药”是指释药的时间可长达数小时至约24小时或更长。

本发明使用的术语“活性成分”、“生物活性成分”、“药用活性组分”、“活性物”、“活性剂”及“生物活性物质”、“药物”等是指任何物质当其施予活体时具有可检测的生物效应包括任何生理学的、诊断的、预防性的或药理学效应。此术语旨在包括但不限于任何药学的、治疗学的、预防性的、营养学的物质。

本发明使用的术语“包含”及“含有”是指包括但不限于或除了此物还可以包含其他成分等类似的含义。

本发明使用的术语“一种”是指至少包含一种，可以为一种、二种或更多种。

本发明使用的术语“可溶于水”是指物质在温度25℃的100ml水中的溶解度不低于5g，较佳地10～30g。

本发明使用的术语“低粘度”是指在温度25℃下2.0％(重量/体积)的水溶液的粘度不高于300厘泊(mPa·s)。

本发明使用的术语“药学上可接受的”指非生物学或其它方面不理想的材料，即可以将该材料给予个体，而不会在个体中引起任何过分不理想的如毒性的生物效应，或不会与包含其的组合物中的任何组分发生过度有害的相互作用。

本发明使用的术语“添加剂”是指药物载体包含的一种或多种能彼此混合且无相互作用而不会发生降低药物载体稳定性和/或效力的且适用于局部或口服给药的辅助材料。

本发明使用的术语“约”是指数值的变化范围或可取值范围在±30％内，较佳地±20％内，±10％内，最佳地±5％内，如约10，则表示7～13，较佳地8～12，更佳地9～11，最佳地9.5～10.5。

下面对本发明涉及的药物载体作更详细的说明。

本发明涉及的药物载体的基质及控制药物释放的材料为药学上可接受的熔点大于温度37℃且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪族添加剂，较佳地为熔点为40℃～90℃的脂肪族添加剂，更佳地为40℃～80℃的脂肪族添加剂，更佳地为40℃～60℃的脂肪族添加剂，所述脂肪族添加剂包括但不限于熔点大于温度37℃且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪酸甘油脂、高级脂肪酸丙二醇酯、高级脂肪酸乙二醇酯、高级脂肪酸二乙二醇酯、高级脂肪酸、高级脂肪醇、高级脂肪酸酯、高级脂肪烃及其天然或人工形成的混合物如动植物油脂类、半合成油脂、蜡类及其混合物。

其中，上述的熔点大于温度37℃且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪酸甘油脂为最优选，上述的脂肪酸甘油脂可以是例如脂肪酸甘油一酯、脂肪酸甘油二酯、脂肪酸甘油三酯及它们的混合物，此处所述脂肪酸通常为碳原子数为C12～C32的脂肪酸，优选上述的正的饱和脂肪酸(如月桂酸(十二酸)、(肉)豆蔻酸(十四酸)、棕榈酸(十六酸)、硬脂酸(十八酸)、花生酸(二十酸)、山嵛酸(二十二酸)、木蜡酸(二十四酸、木质素酸)、蜡酸(二十六酸)、褐煤酸(二十八烷酸)、蜂蜡酸(三十酸)、虫漆蜡酸(三十二烷酸、紫胶蜡酸))，优选碳原子数为C14～C22的脂肪酸，更优选碳原子数为C16～C18的脂肪酸，上述的脂肪酸可以是混合脂肪酸(即碳原子数不固定的多种脂肪酸)也可以是碳原子数固定的一种脂肪酸,上述的脂肪酸甘油一酯但不包括单月桂酸甘油酯，因其有较高的表面活性，在水中的分散性能较好。这些脂肪酸甘油脂的熔点必须高于温度37℃，较佳地不高于80℃，不低于40℃，更佳地不高于60℃，不低于40℃，特别是应用于栓剂时。优选用于本发明可用于本发明的脂肪酸甘油脂的实例如二月桂酸甘油酯，三月桂酸甘油酯(熔点45-47℃)，单(肉)豆蔻酸甘油酯(熔点68-70℃)、甘油三(肉)豆蔻酸酯(熔点56-57℃)、二(肉)豆蔻酸甘油酯(熔点59℃)、棕榈酸单甘油酯(熔点65-68℃)、三棕榈酸甘油酯(熔点66-68℃)、双棕榈酸甘油酯(熔点72-74℃)、三硬脂酸甘油酯(熔点72-75℃)、单硬脂酸甘油酯(熔点58-59℃)、二硬脂酸甘油酯(72-74℃)、硬脂酸棕榈酸甘油酯(熔点52～55℃)、单花生酸甘油酯(熔点84℃)、甘油三花生酸酯(熔点72.2℃)、甘油二花生酸酯(熔点75℃)、山嵛酸单甘油酯、山嵛酸二甘油酯、山嵛酸三甘油酯(混合脂熔点69-74℃)及它们的混合物。可用于本发明的脂肪酸甘油脂的商品实例如Gattefosse Co.，Ltd制造的Suppocire系列中的CP(熔点37～39℃)、C、CM、CS2、CS2X、CT(熔点38～40℃)、D、DM、ND(熔点42～45℃)，Dynamic Nobel ChemicalsCo.Ltd制造的Witepsol系列中的E75、E76(熔点37～39℃)、H185(熔点38～39℃)、E85(熔点42～44℃)。

其中，上述的高级脂肪酸丙二醇酯优选为碳原子数为C18～C32的(正的饱和)脂肪酸丙二醇单或双酯或它们的混合物，所述的脂肪酸实例如硬脂酸、花生酸、山嵛酸、木蜡酸(二十四酸、木质素酸)、蜡酸(二十六酸)、褐煤酸(二十八烷酸)、蜂蜡酸(三十酸)、虫漆蜡酸(三十二烷酸、紫胶蜡酸)。部分可用的商品实例如丙二醇单硬脂酸酯(熔点大于或等于45℃)、丙二醇单双硬脂酸酯(熔点37.0-42.0℃)。

其中，上述的高级脂肪酸乙二醇酯优选为碳原子数为C18～C32的(正的饱和)脂肪酸乙二醇单或双酯或它们的混合物，所述的脂肪酸实例如硬脂酸、花生酸、山嵛酸、木蜡酸(二十四酸、木质素酸)、蜡酸(二十六酸)、褐煤酸(二十八烷酸)、蜂蜡酸(三十酸)、虫漆蜡酸(三十二烷酸、紫胶蜡酸)。部分可用的商品实例如硬脂酸乙二醇单酯(熔点57～63℃)、硬脂酸乙二醇双酯(熔点60-65℃)、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯(熔点54～60℃)。

其中，上述的高级脂肪酸二乙二醇酯优选为碳原子数为C18～C32的(正的饱和)脂肪酸二乙二醇单或双酯及硬脂酸棕榈酸二乙二醇酯或它们的混合物，所述的脂肪酸实例如硬脂酸、花生酸、山嵛酸、木蜡酸(二十四酸、木质素酸)、蜡酸(二十六酸)、褐煤酸(二十八烷酸)、蜂蜡酸(三十酸)、虫漆蜡酸(三十二烷酸、紫胶蜡酸)。部分可用的商品实例如二乙二醇单硬脂酸酯(熔点约44℃)、二乙二醇二硬脂酸酯、硬脂酸棕榈酸二乙二醇酯(熔点43～50℃)。

其中，上述的高级脂肪酸优选为碳原子数为C14～C32的(正的饱和)脂肪酸，更优选为碳原子数为C20～C24的(正的饱和)脂肪酸，实例如硬脂酸、花生酸、山嵛酸、木蜡酸(二十四酸、木质素酸，mp 84℃)、蜡酸(二十六酸)、褐煤酸(二十八烷酸)、蜂蜡酸(三十酸)、虫漆蜡酸(三十二烷酸、紫胶蜡酸，mp 95～96℃)或它们的混合物。部分可用的商品实例如硬脂酸(中国药典记载，熔点不低于54℃)、花生酸、山萮酸(熔点80℃)。

其中，上述的高级脂肪醇优选为碳原子数为C16～C32的(正的饱和)脂肪醇，更优选为碳原子数为C18～C24的(正的饱和)脂肪醇，实例如棕榈醇、硬脂醇、花生醇、山嵛醇、木蜡醇(二十四醇、木质素醇)、蜡醇(二十六醇)、褐煤醇(二十八烷醇)、蜂蜡醇(三十醇)、虫漆蜡醇(三十二烷醇、紫胶蜡醇)或它们的混合物。部分可用的商品实例如正十六醇(熔点45～50℃)、正十八醇正十六醇 混合物(熔点48～56℃)、正十八醇(熔点55～60℃)。

其中，上述的高级脂肪酸酯优选为碳原子数为C14～C36的(正的饱和)脂肪酸与碳原子数为C14～C36的(正的饱和)脂肪醇形成的酯或它们的混合物,其中所述的脂肪酸或醇碳链上的氢可以单或多羟基化，其中，碳原子数为C18～C36的(正的饱和)脂肪酸与碳原子数为C18～C36的(正的饱和)脂肪醇形成的酯为更优选。

其中，上述的高级脂肪烃优选为包含碳链长度为31至70个碳(优选碳链长度为41至57个碳)的直链和无规支链饱和烷烃、环烷烃的微晶蜡。

其中，上述的天然或人工形成的混合物优选实例如十六醇酯蜡(USPNF20将十六醇酯蜡描述为主要由饱和脂肪醇(C14～C18)和饱和脂肪酸(C14～C18)的酯的混合物，43～47℃)、鲸蜡(熔点：44～52℃，是由一系列脂肪酸(C12～C18)与十六醇酯化构成的混合物，十六醇棕榈酸酯(C15H31COOC16H33)是其主要成分，其中十六醇月桂酸酯、十六醇肉豆蔻酸酯、十六醇棕榈酸酯和十六醇硬脂酸酯至少构成了酯类物质总量的85％)、巴西棕榈蜡(蜡酸、蜡醇及其酯占80～58％，游离蜡醇10～12％，酯的化学式为CH3(CH2)n·COO(CH2)n+1CH3，n＝22～32，熔点80～88℃)、杨梅蜡、小烛树蜡(主要成分为蜡酸蜡醇脂，30％烷基酯、50％烃类化合物和游离醇、游离酸等熔点66～69℃)、黄蜂蜡或白蜂蜡(蜂蜡70～75％的成分是具有偶数碳链，长度为24至36个碳的单羟基直链一元醇与直链酸酯化所形成的各种酯的混合物。直链酸所含的偶数碳原子最多可达36个，其中一些为C18位的羟基酸。所形成的酯主要是棕榈酸蜂花酯。同时存在的还有游离酸(约14％)和烃(约12％)，以及约1％的游离蜡醇和脂肪酸的硬脂醇酯。熔点：61～65℃)、褐煤蜡(主要成分为碳原子数为22～32的烷醇与烷酸的脂及其游离单体，熔点：75～88℃)、米糠蜡或脱色米糠蜡(是由高级脂肪酸与高级一元醇组成的酯类混合物。主要成分为蜡酸蜂花酯和蜡酸蜡酯，并含有少量其他酯及极少量醇类和烃类，80-82℃)、中国虫蜡或虫白蜡(熔点应为81～85℃，主要含大分子量的酯类，其中的醇类为廿六醇、廿七醇、廿八醇、卅醇；其中的酸类为廿六酸、廿七酸、廿八酸、卅酸，及少量的棕榈酸、硬脂酸。脂肪族一价酸的酯类混合物的含率占总量的93～95％，主要有廿四酸廿八酯、廿四酸蜂花酯、廿四酸蜡酯、蜡酸蜡酯、廿七酸廿七酯、褐煤酸蜡酯、蜂花酸廿七酯，此外，尚含游离的蜂花醇，即卅烷醇1％，树脂1～1.5％，廿七烷2～3％，尚含廿七醇、蜡醇等)、紫胶蜡(主要成分树脂酸酯，mp74～98褷82)、甘蔗蜡(熔点70-84℃，主要成分为十六碳脂肪酸与三十碳脂肪醇或豆甾醇构成的酯)、日本蜡或日本精蜡(一元酸(棕搁酸约占75％，其它由硬脂酸、油酸等组成)甘油脂约90％，二元酸甘油脂约5～6％，游离脂肪酸2～3％；游离蜡醇1～2％。日本酸中大部分为碳原子数20至22酸。熔点：48～55℃)、中国木蜡(16酸甘油脂68～80％，油酸甘油脂4～8％,18酸甘油脂5～7％熔点：48～55℃)、氢化蓖麻油(熔点85～88℃)、氢化植物油(熔点57～85℃)，以及它们的混合物。

其他可用的熔点大于温度37℃的脂肪族添加剂包括但不限于胆固醇硬脂酸酯(熔点82.5℃)、胆固醇肉豆蔻酸酯(熔点70～71℃)、胆固醇油酸酯(熔点44～47℃)、胆固醇棕榈酸酯(熔点90.5℃)、萜烯树脂(熔点82～120℃)以及它们的混合物。

用于本发明的药物载体的基质及控制药物释放的材料通常不包括那些与体液接触时的熔点不高于温度37℃的或者说在体腔内与体液接触时就能液化、乳化或融化的脂质基质或者该类脂质基质在药物载体中的量不足以(如少于约5％wt./wt.，更佳地少于约1％，以药物载体的总重量为基础)使药物载体在其与体腔内的体液接触时液化、乳化或融化。这些脂质基质包括例如碳原子数为C8～C12的脂肪酸甘油脂(如WO99/17737所述的单癸酰基丙三醇及单月桂酰基丙三醇)、一些自乳化脂溶性表面活性剂(如失水山梨醇三硬脂酸酯)及含有一定量表面活性剂的可自乳化的脂质基质(如自乳化单硬脂酸酯、聚西托醇乳化蜡、乳化蜡)。据信，这是因为药物载体在体腔内与体液接触时就能液化、乳化或融化将引起药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)，从而引发用药安全问题。

熔点大于温度37℃且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪族添加剂(a)的含量通常为20～90％wt./wt.，优选30～80％wt./wt.，更优选40～80％wt./wt..，以药物载体的总重量为基础。

可溶于水的、低粘度的药学上可接受的且无刺激性的添加剂在本发明主要用作填充剂或稀释剂、药物载体崩解促进剂及药物释放速率调节剂。

可用于本发明的可溶于水的、低粘度的药学上可接受的且无刺激性的添加剂，包括，但不限于此：可溶于水的氨基酸、寡肽(2～9肽)、单糖及其水中不离解的中性或非离子型衍生物、寡糖(2～9糖)及其水中不离解的中性或非离子型衍生物，可溶于水的药学上可接受的环糊精及其水中不离解的中性或非离子型衍生物，可溶于水的、低粘度的多糖(10及及以上糖)及其可溶于水的低粘度的水中不离解中性或非离子型衍生物及可溶于水的低粘度的多糖胶质，可溶于水的、低粘度的多肽，其他可溶于水的、低粘度的、药学上可接受的水中不离解的中性或非离子型聚合物或多聚合物，以及它们的混合物。

可用于本发明的可溶于水的氨基酸或寡肽优选中性的可溶于水的氨基酸或寡肽。可溶于水的氨基酸或寡肽实例如，但不限于此：丙氨酸、甘氨酸、丝氨酸、缬氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、谷氨酰胺、甲硫氨酸、精氨酸、羟脯氨酸、脯氨酸、力肽(L-丙氨酰-L-谷胺酰胺)、谷胱甘肽。

可用的可溶于水的单糖及其水中不离解的中性或非离子型衍生物,如其甲基衍生物、羟甲基衍生物、羟乙基衍生物、羟丙基衍生物、羟丁基或其混合基团衍生物(即单糖分子结构中的羟基中的氢(原子)被甲基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基或其混合基团取代后衍生物)，包括，但不限于左旋和/或右旋的单糖及其糖醇，其实例如，但不限于此：丙糖(如D-甘油醛和二羟基丙酮)，丁糖(如D-赤藓糖、D-赤藓酮糖、赤藻糖醇)，戊糖(如D-核糖、D-2-脱氧核糖、D-木糖、L-阿拉伯糖、戊酮糖(如D-核酮糖、D-木酮糖、木糖醇)、己糖(葡萄糖、半乳糖、甘露醇、甘露糖、己酮糖(如果糖、山梨糖))、庚糖(如D-甘露庚酮糖、D-景天庚酮糖)、2-羟乙基-D-赤藓糖、3-甲基-葡萄糖，3-羟丙基-L-阿拉伯糖、羟丁基半乳糖。

可用的可溶于水的寡糖(2～9糖)及其水中不离解的中性或非离子型衍生物,如其甲基衍生物、羟甲基衍生物、羟乙基衍生物、羟丙基衍生物、羟丁基或其混合基团衍生物(即寡糖分子结构中糖单元上的羟基中的氢(原子)被甲基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基或其混合基团取代后衍生物)，其实例如，但不限于此：双糖(如麦芽糖、乳糖、蔗糖、纤维二糖、龙胆二糖、蜜二糖、海藻二糖、异麦芽糖醇、麦芽糖醇、拉克替醇、海藻糖)，三糖(如棉子糖)、四糖(如水苏糖)、五糖(如毛蕊花糖、麦芽五糖)、六至九糖(如麦芽六至九糖)、甲基-麦芽糖、羟丁基-乳糖、羟甲基-蔗糖、羟丙基-纤维五糖、羟乙基-蜜七糖、羟丙基-麦芽九糖。

可溶于水的药学上可接受的且无刺激性的环糊精(如α-环糊精，β-环糊精、γ-环糊)及其水中 不离解的中性或非离子型衍生物，如其羟基碳原子数为C1～C4烷基衍生物、单或寡糖糖基衍生物、甲基衍生物，即环糊精分子结构中糖单元上羟基中氢(原子)被羟基碳原子数为C1～C4烷基、单或寡糖糖基、甲基取代后的衍生物，可溶于水的低分子量(低于20000)的水中不离解的中性或非离子型环糊精聚合物，其实例如分子量3000～19000)、β(或γ)-环糊精的单或双甲基衍生物)，其实例如β-环糊精、γ-环糊精，一或二甲基-β-环糊精(如2，6二甲基-β-环糊精)、(2-)羟丙基-环糊精、(2-)羟丁基-环糊精、(2-)羟基乙基-环糊精，羟丁烯基醚环糊精，葡萄糖基环糊精、二葡糖基环糊精、三葡糖基环糊精、麦芽糖基环糊精、二麦芽糖基环糊精、三麦芽糖基环糊精、支链-(β-)环糊精、及其混合物。一个优选的实例为磺丁基(醚)环糊精及其盐如钠盐、钾盐，如US-5134127-A所述。

可溶于水的、低粘度的多糖(10糖及以上糖)及其水中不离解中性或非离子型衍生物，如其甲基衍生物、羟甲基衍生物、羟乙基衍生物、羟丙基衍生物、羟丁基或其混合基团取代的衍生物(即多糖分子结构中糖单元上的羟基中的氢(原子)被甲基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基或其混合基团取代后衍生物)及中性或非离子型多糖胶质、酸性多糖胶质及其盐(如硫酸酯基多糖胶质、羧酸脂基多糖胶质),通常选用(平均)分子量低20000的上述成分，优选(平均)分子量低于10000的上述成分，可用实例如，但不限于此：可溶于水的低粘度的药学上可接受的且无刺激性下列赋形剂(材料)：葡聚糖结合剂(Dextrates)、低聚糖(如聚合度10～100)(如低聚果糖(如聚合度10～100)、低聚异麦芽糖(如聚合度10～100))、糊精、葡聚糖(如分子量为1800～20000的葡聚糖)、角叉菜胶(硫酸酯，如λ-角叉菜胶、角叉菜胶钠盐)、阿拉伯树胶(阿拉伯半乳糖寡糖、多聚糖和蛋白糖的混合物)、普鲁兰多糖(如分子量为或少于100000的)、果胶酸酯、果胶酸(半乳糖醛酸聚糖)、果胶酸钙或镁或钠或钾盐、罗望子多糖胶、瓜尔豆胶、黄原胶(酸性多糖)、木聚糖、甘露聚糖、可溶性淀粉、半乳聚糖、菊糖、海藻酸丙二醇酯、田菁胶、刺槐豆胶、黄芪胶(酸性多糖)、亚麻子胶(酸性多糖为主)、羟乙甲基纤维素、羟乙基纤维素(如商品名如下的产品：WP 02、WP and QP 09、WP and QP 3、WP and QP40、WP and QP 300)、羟丙基纤维素(如商品名如下的产品：Klucel JF、KlucelLF、Klucel EF)、羟丙甲基纤维素(如商品名如下的产品：Methocel K100Premium LVEP、Methocel F50Premium、Methocel E3Premium LV、Methocel E5Premium LV、MethocelE6Premium LV、Methocel E15Premium LV、MethocelE50Premium LV、低粘度级Metolose60SH、低粘度级Metolose 65SH、低粘度级Metolose90SH)、甲基纤维素(如商品名如下的产品：A15-LV)。

可溶于水的、低粘度的多肽，包括中性可溶于水的、低粘度的多肽、酸性可溶于水的、低粘度的多肽、碱性可溶于水的、低粘度的多肽，通常选用分子量低于20000的可溶于水的多肽，较佳地分子量低于10000的可溶于水的多肽，如10～100肽，可用实例如水溶性的小麦水解蛋白(肽)、大豆多肽、胶原多肽、扇贝多肽。

其他可溶于水的、低粘度的、药学上可接受的水中不离解的中性或非离子型聚合物或多聚合物，,通常选用(平均)分子量低于20000的可溶于水的、低粘度的、药学上可接受的中性或非离子型聚合物或多聚合物，优选(平均)分子量低于10000的可溶于水的、低粘度的、药学上可接受的中性或非离子型聚合物或多聚合物，实例如低粘度的聚乙烯醇、聚乙二醇(如PEG 1000～20000)、低粘度的聚维酮(如商品名如下的产品：K-11/14、K-16/18、K-24/27、K-28/32、K-85/95)。

上述可溶于水、低粘度的、药学上可接受的且无刺激性的添加剂的颗粒最大截面尺寸小于约600微米(约28目，Tyler standard)，较佳地小于约75微米(约200目，Tylerstandard)，更佳地小于约25微米(约500目，Tyler standard)。以药物载体的总重量为基础，可溶于水、低粘度的、药学上可接受的且无刺激性的添加剂的含量通常为5～70％wt./wt.,较佳地10～50％wt./wt.较佳地10～40％wt./wt.。

在本发明所用的“药学上可接受的水溶胀性且水不溶性的聚合物”是指这样的一种药学上可接受的材料(聚合物)，当它暴露于过量的水中时，它膨胀至其平衡体积，但不溶解于溶液中。就本文所用定义而言，如果一种材料被认为是水溶性的，它基本上溶解于过量的水中形成溶液，由此失去其初始的、特别是颗粒状的形状，并实质上以分子状态分散于水溶液中。通常的准则是，水可溶性材料是无实质程度交联的，因为交联将使材料具有水不溶性。

用于本发明药物载体中的水溶胀性且水不溶性聚合物的分子量范围很宽。相对高分子量的水溶胀性且水不溶性聚合物，对于本发明中的使用通常是有利的。但适用于本发明的分子量范围通常是很宽的。适用于本发明的水溶胀性且水不溶性聚合物的重均分子量通常大于约20000，以大于约100000为佳，优选大于约200000，更优选大于约500000，大于1000000更适宜，最高达约10000000。测定聚合物分子量的方法通常在本领域是公知的。

有时更方便地表达聚合物分子量的方式是25℃下，1.0重量％的聚合物水溶液的粘度。适用于本发明的聚合物，以25℃下其1.0重量％水溶液的粘度为约200～约80000厘泊(mPa·s)为宜，更适宜为约500～约80000厘泊，最适宜为约1000～约80000厘泊。

用于本发明药物载体中的水溶胀性且水不溶性的聚合物通常是交联的。交联的量通常应在足以使聚合物保持水不溶性的最小量之上，但也应在使聚合物保持水中足够溶胀的最大量之下，以使聚合物能吸收所需量的液体而并溶胀。

通常聚合物的交联通过两种不同类型的交联剂之一的使用来实现。第一种类型的交联剂为可聚合的交联剂。适宜的可聚合交联剂通常对用于制备聚合物的单体是呈反应性的，并且因此通常含有至少两个可与单体反应的官能团。适宜的可聚合交联剂的例子，对于自由基聚合来说包括乙烯基类不饱和单体，如N，N’-亚甲基双丙烯酰胺，对于缩聚来说包括多胺或多醇。

第二类型的交联剂是后交联剂。后交联剂通常不参与整个聚合过程，但在较后的时间当提供给适当的交联条件时，它可以与聚合物反应。适宜的后处理条件包括使用加热处理，如温度高于约60℃，暴露于紫外线，暴露于微波，蒸汽或高湿度处理，高压处理或用有机溶剂处理。

适用于本发明的后交联剂通常为水溶性的。适宜的后交联剂为至少具有两个可与聚合物上的任何羧基、羧酸、氨基或羟基反应的官能团或官能度的一种有机化合物。适宜的后交联剂的例子包括(但不限于)二元胺，多胺，二元醇，多醇，多羧酸和多氧化物。另一种适宜的后交联剂含有带多于两个正电荷的金属离子，如Al3+，Fe2+，Ce3+、Ce4+，Ti4+,Zr4+和Cr3+。

当聚合物为阳离子聚合物时，适宜的交联剂为聚合物阴离子的材料，如聚丙烯酸钠，羧甲基纤维素，或多磷酸盐。

用于本发明药物载体中的药学上可接受的水溶胀性且水不溶性聚合物通常为酸性的及碱性的。这里所用的“酸性”材料是指可用作电子受体的材料。通常，用于本发明药物载体中的酸性水溶胀性且水不溶性 聚合物为弱酸性的。因此用于本发明药物载体中的酸性水溶胀性且水不溶性的聚合物的pKa以约2～约12为宜，更有利地为约2～约10，适宜地为约3～约6。有时可更方便地测定用于制备聚合物的单体的pH值。尽管单体的pH值与由这些单体制得的聚合物的pH值不完全相同，但这两个pH值应基本上相近。因此，用于本发明药物载体中的酸性水溶胀性且水不溶性的聚合物，最好由这样的单体制备，这些单体的pKa为约2～约12，更有利地为约2～约10，适宜地为约3～约6。若聚合物由两种或多种单体制得，每一所用单体的pKa应为约2～约12，更有利地为约2～约10，适宜地为约3～约6，当然可以使用极少量pKa小于约2或大于约12的单体，只要这些单体不对所述水溶胀性且水不溶性聚合物的所需性能产生不利影响即可。

现已发现，使用pKa小于约2、强酸性的可膨胀性、水不溶性聚合物，通常将导致本发明药物载体中不具备所需的性能，如低吸收液体速率、低的释药性能，而且还可能有较大的刺激性等。通常还发现，使用pKa大于约12的、酸性太弱的可膨胀性的、水不溶性聚合物，通常将导致本发明药物载体中不具备所需的性能，如低液体吸收能力、低的释药性能。酸的pKa值表示其离解的程度，换句话说，也就是酸的强度，因此所述pKa值应在特定条件下测定，例如在水溶胀性且水不溶性聚合物使用的特定温度下测定。

在25℃下测定pKa值较宜。通常，酸越弱，其pKa值越高。许多酸在不同温度下的pKa值是公知的，并可以在任何可得的许多参考文献中获得。

适宜的弱酸性水溶胀性且水不溶性聚合物包含可作弱酸用的官能团。这些官能团包括但不限于羧基，硫酸根基团，亚硫酸根基团，和磷酸根基团。适宜的官能团为羧基。通常，这些官能团连接于交联的基础聚合物上。适宜的基础聚合物包括聚丙烯酰胺，聚乙烯醇，乙烯马来酸酐共聚物，聚乙烯基醚，聚丙烯酸，聚碳原子数为C1～C4烷基丙烯酸，聚羟基碳原子数为C1～C4烷基丙烯酸，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吗琳，及它们的共聚物。也可以使用天然的多糖聚合物，包括羧甲基纤维素，羧甲基淀粉，羟丙或乙基纤维素，海藻酸，海藻酸盐，腐植酸，角叉菜胶，丙烯酸接枝的淀粉，丙烯酸接枝的纤维素，及它们的共聚物。也可以使用合成的多肽，如聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚混合酸性氨基酸(如聚混合天冬氨酸，其实例如聚天冬氨酸-天冬氨酸-赖氨酸酸(4∶2∶1)；聚混合谷氨酸，其实例如聚谷氨酸-赖氨酸酸(4∶1)。此处术语“聚混合酸性氨基酸”是指链中含有包括酸性氨基酸在内的多种氨基酸，且酸性氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酸)的摩尔数大于碱性氨基酸(如赖氨酸、精氨酸)的摩尔数的而呈现酸性的聚多种氨基酸(聚多种氨基酸参见文献：US5247068A)。

优选适宜用于本发明的酸性水溶胀性且水不溶性的聚合物包含但不限于重均分子量通常大于约100000的丙烯酸聚合物、聚碳原子数为C1～C4烷基丙烯酸、聚羟基碳原子数为C1～C4烷基丙烯酸、丙烯酸-丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇-丙烯酸嵌段共聚物、淀粉接枝丙烯酸聚合物、纤维素接枝丙烯酸聚合物、腐植酸、聚卡波非(Polycarbophil polymers)、海藻酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚混合天冬氨酸和聚混合谷氨酸，及它们的混合物。

通常，酸性水溶胀性且水不溶性聚合物需为其游离酸形式。较佳地为部分游离酸被中和的形式，因其在药物载体在释药初期可发挥较大的功能，可以克服其在释药初期功能较小。通常希望酸性水溶胀性且水不溶性聚合物的游离形式的酸性官能团为约10～约95摩尔％，更有利地为约30～约95摩尔％，适宜地为约50～约90摩尔％，最适宜地为约65～约85摩尔％。或者说，当用于本发明药物载体中时，酸性水溶胀性且水不溶性聚合物较佳地被部分中和。通常希望酸性水溶胀性且水不溶性聚合物的酸性官能团的中和度为约5～约90摩尔％，更有利地约5～约70摩尔％，适宜地约10～约50摩尔％，最适宜地约15～约35摩尔％。

这里所用的“碱性”材料是指可用作电子给体的材料。通常，用于本发明药物载体中的碱性水溶胀性且水不溶性聚合物为弱碱性的。因此用于本发明药物载体中的碱性水溶胀性且水不溶性的聚合物的pKb为约2～约12，更有利地为约2～约10，适宜地为约3～约6。有时可更方便地测定用于制备聚合物的单体的pH值。尽管单体的pH值与由这些单体制得的聚合物的pH值不完全相同，但这两个pH值应基本上相近。因此，用于本发明药物载体中的碱性水溶胀性且水不溶性的聚合物，可由pKb为约2～约12，更有利地为约2～约10，适宜地为约3～约6的单体制备。若聚合物由两种或多种单体制得，则每一所用单体的pKb应为约2～约12，更有利地为约2～约10，适宜地为约3～约6，当然可以使用极少量的、pKb小于约2或大于约12的单体，只要这些单体不对所述水溶胀性且水不溶性聚合物的所需性能产生不利影响即可。

现己发现，使用pKb小于约2的、强碱性的水溶胀性且水不溶性聚合物，通常将导致本发明药物载体中不具备所需的性能，如低吸收液体速率、低的释药性能，而且还可能有较大的刺激性等。通常还发现，使用pKb大于约12的、碱性太弱的水溶胀性且水不溶性聚合物，通常将导致本发明药物载体中不具备所需的性能，如低液体吸收能力、低的释药性能。碱性的pKb值表示其离解的程度，换句话说，也就是碱性的强度，这里pKb值应在特定条件下测定，例如在水溶胀性且水不溶性聚合物使用的特定温度下测定。

适宜在25℃下测定pKb值。通常，碱越弱，其pKb值越高。许多碱在不同温度下的pKb值是公知的，并可以在任何可得的许多参考文献中获得。

适宜的弱碱性水溶胀性且水不溶性聚合物包含可作弱碱用的官能团。这些官能团包括(但不限于)伯、仲和叔氨基，亚氨基，和酰氨基。适宜的官能团为氨基。通常，这些官能团连接于交联的基体聚合物上。适宜的基体聚合物包括聚胺或聚亚胺，聚乙烯亚胺，聚乙烯聚胺，聚丙烯酰胺，聚丙烯胺,聚丙烯碳原子数为C1～C4烷基胺，聚碳原子数为C1～C4烷基丙烯胺，聚碳原子数为C1～C4烷基丙烯碳原子数为C1～C4烷基胺，聚羟基碳原子数为C1～C4烷基丙烯胺，聚羟基碳原子数为C1～C4烷基丙烯碳原子数为C1～C4烷基胺，和聚季铵盐，及它们的共聚物。也可以使用天然的多糖聚合物，包括壳多糖和脱乙酰壳多糖及其他氨基多糖。也可以使用合成的多肽，如聚天冬酰胺，聚谷氨酰胺，聚赖氨酸，聚精氨酸，聚混合碱性氨基酸(如聚混合赖氨酸，其实例如聚谷氨酸-赖氨酸(1∶3)；聚混合精氨酸，其实例如聚天冬氨酸-精氨酸(1∶4)。此处术语“聚混合碱性氨基酸”是指链中含有包括碱性氨基酸在内的多种氨基酸，且碱性氨基酸(如赖氨酸、精氨酸)的摩尔数大于酸性氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酸)的摩尔数的而呈现碱性的聚多种氨基酸(聚多种氨基酸参见文献：US5247068A)。

优选适宜用于本发明的碱性水溶胀性且水不溶性的聚合物包含但不限于重均分子量通常大于约100000的聚胺或聚亚胺、聚乙烯亚胺、聚丙烯胺、聚乙烯聚胺、聚丙烯碳原子数为C1～C4烷基胺、聚碳原子数为C1～C4烷基丙烯胺、聚碳原子数为C1～C4烷基丙烯碳原子数为C1～C4烷基胺、聚羟基碳原子数为C1～C4烷基丙烯胺、聚羟基碳原子数为C1～C4烷基丙烯原子数为C1～C4烷基胺、壳多糖、脱乙酰壳多糖、其他氨基多糖、聚天冬酰胺，聚谷氨酰胺，聚赖氨酸，聚精氨酸，聚混合赖氨酸 和聚混合精氨酸，以及它们的混合物。

通常，碱性水溶胀性且水不溶性聚合物需为其游离碱形式。较佳地为部分游离碱被中和的形式，因其在药物载体在释药初期可发挥较大的功能，可以克服其在释药初期功能较小。通常希望碱性水溶胀性且水不溶性聚合物的游离形式的碱性官能团为约10～约95摩尔％，更有利地为约30～约95摩尔％，适宜地为约50～约90摩尔％，最适宜地为约65～约85摩尔％。或者说，当用于本发明药物载体中时，碱性水溶胀性且水不溶性聚合物较佳地被部分中和。通常希望碱性水溶胀性且水不溶性聚合物的碱性官能团的中和度为约5～约90摩尔％，更有利地约5～约70摩尔％，适宜地约10～约50摩尔％，最适宜地约15～约35摩尔％。

为了更好地使药物按理想或预设的溶出曲线溶出，在本发明药物载体中，应用二种或更多种不同中和度的酸性(或碱性)水溶胀性且水不溶性聚合物，这样可使药物载体在不同时间上崩解，药物释放呈现“阶段式”或“脉冲式”，从而药物释放在不同时间段上释药，总体上呈现释药前后速率一致。如一实施例中，一部分的酸性(或碱性)水溶胀性且水不溶性聚合物的酸性(或碱性)官能团的中和度为约5～约40摩尔％，另一个部分的酸性(或碱性)官能团的中和度为约50～约90摩尔％；如另一实施例中，一部分的酸性(或碱性)水溶胀性且水不溶性聚合物的酸性(或碱性)官能团的中和度为约5～约30摩尔％，一个部分为用量的酸性(或碱性)官能团约40～约60摩尔％，另一个部分的酸性(或碱性)官能团为约70～约90摩尔％。上述不同中和度酸性(或碱性)水溶胀性且水不溶性聚合物的在药物载体中的用量比较佳地为约1∶1∶1……。上述不同中和度酸性(或碱性)水溶胀性且水不溶性聚合物可位于同一种释药颗粒物中，也可以分别位于不同的释药颗粒物中，此种不同的释药颗粒物装入同一释药载体中如胶囊、袋剂中，或者同时压入一片剂中。

可用于本发明的药学上可接受的碱性固体(室温25℃下)赋形剂(材料)和/或被固化的室温25℃下为液体且其沸点不低于35℃(较佳地不低于60℃，更佳地不低于100℃)的碱性赋形剂包括无机碱性固体(室温25℃下)赋形剂(材料)及有机碱性固体或液体(室温25℃下)赋形剂(材料)，特别是分子结构中烷烃链最高碳原子数不高于C7(优选C6，更优选直链占优的)的有机碱性固体固体或液体(室温25℃下)赋形剂(材料)及由分子结构中烷烃链最高碳原子数不高于C7(优选C6，更优选直链占优的)的单体聚合而成的碱性固体固体或液体(室温25℃下)聚合物，及其混合物，其实例如(但不限于):

a)、固体或液体(室温25℃下)碱性聚合物赋形剂(材料)及其碱式盐或碱性盐，如固体(室温25℃下)聚胺或聚亚胺(优选分子结构中烷烃链最高碳原子数不高于C7(优选C6，更优选直链占优的)的聚胺或聚亚胺)(如己二胺、乌洛托品、吡多胺、二氨基二苯基甲烷(MDA)、多苯基甲烷多胺(DAM)，特别是CN200710114210.3(多胺的组成、合成及其治疗用途)公布的各种固体(室温25℃下)聚胺(多胺)，如通过1，3-丙烯和/或乙烯基团连接的直链占优的二～九胺和多(十及以上)胺；通过1，3-丙烯和/或乙烯基团连接的支链占优的二～九胺和多(十及以上)胺；通过1，3-丙烯和/或乙烯基团连接的环多胺；通过一个或多个1，3-丙烯和/或乙烯基团连接的直链，支链和环形多胺的组合；以直链或支链连接后衍生形成酪氨酸磷酸酶抑制剂分子的多胺，用直链或支链连接2，2-二氨基联苯的多胺衍生物，其具体实例如

[2-(甲基乙基氨基)乙基](3-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)胺，

(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-对哌啶基乙基)氨基]丙基}胺，

(2-哌嗪基乙基)-{3-[(2-哌嗪基乙基)氨基]丙基}胺，

[2-(双环[3.3.1]壬-3-基氨基)乙基](3-{2-(双环[3.3.1]壬-3-基氨基)乙基]氨基}丙基)胺，

甲基(3-[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}(2-吡啶基甲基)胺，

1，4，8，11-四氮杂-1，4，8，11-四(2-哌啶基乙基)，

N，N′-(2′-二甲基膦基乙基)丙邻二胺，

3-(3-(2-氨基乙氧基)丙氧基)丙胺，

2，3，2-四胺，

2，3，2-四胺，

(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺，

(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺，

p-(膦酰基甲基)-DL-苯丙氨酸，

2，2’-二氨基(双-N，N’-吡啶基甲基)-6，6’-二甲基联苯，

2，2′-二氨基(双-N，N′-奎宁基甲基)联苯，

[(3，5-二甲基吡唑基)甲基][2-(2-{[(3，5-二甲基吡唑基)甲基]氨基}苯基)苯基]胺，

4-甲基-2-{(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚，

3-硝基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚，

4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚，

2，氨基-3-(-(4-膦酰基甲基苯基)-N-(2-{-2-[苄基氨基]苯基}苯基)propamide，

(2，2′-二氨基(双-N，N′-奎宁基甲基)联苯)，

(4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚)，

(2，2′-二氨基(双-N，N′-吡啶基甲基)联苯)，

金刚烷2，3，2四胺和金刚烷cyclam

精胺，亚精胺，2，3，2-哌啶，2，3，2-吡啶，2，2，2-四胺，2，3，2-四胺，2，3，2-二CH3，cyclam金刚烷，cyclam哌啶，

腐胺，尸胺，

聚胺或聚亚胺(优选分子结构中烷烃链最高碳原子数不高于C7(优选C6，更优选直链占优的)的聚胺或聚亚胺)(如CN1688298A(多胺的组成、合成及其治疗用途)公布的各种聚胺或多胺)的碱式盐或碱性盐，分子结构中烷烃链最高碳原子数不高于C7(优选C6，更优选直链占优的)的聚酰胺及其碱式盐或碱性盐，分子结构中烷烃链最高碳原子数不高于C7(优选C6，更优选直链占优的)的聚季铵盐，壳多糖及其碱式盐或碱性盐，脱乙酰壳多糖及其碱式盐或碱性盐，聚天冬酰胺及其碱式盐或碱性盐，聚谷氨酰胺及其碱式盐或碱性盐，聚赖氨酸及其碱式盐或碱性盐，聚精氨酸及其碱式盐或碱性盐，聚天冬氨酸，碱性蛋白(如谷蛋白(溶于酸或碱)、组蛋白、精蛋白、碱性甜蛋白(如奇甜蛋白(thaumatin)(等电点PI＝11.7)、马槟榔甜蛋白(mabinlin)(PI＝12)、应乐果甜蛋白(monellin)(PI＝9.3)、麦若可林(miraculin)(PI＝8.3～9))；

b)、有机碱性固体或液体(室温25℃下)赋形剂(材料)：包括但不限于

1)、(分子结构中烷烃链最高碳原子数不高于C7的)有机碱性盐，例如有机酸(如下文中的酸性固体(室温25℃下)赋形剂(材料)中所列的有机一无及多元酸)的正盐及其碱式盐或碱性盐，又如下述的有机酸的正盐及其碱式盐或碱性盐：糖精盐、甘草酸正盐及其碱式盐或碱性盐、二氢查尔酮正盐及其碱式盐或碱性盐、肌酸盐，

2)、酮基或不含酮基或酯基或不含酯基单羟基或多羟基或不含羟基饱和或不饱和直链或支链碳(优选直链占优的)原子数为C2～C7(优选C2～C6)烷烃或环烷烃胺及亚胺、分子结构中烷烃链最高碳原子数不高于C7(优选C6，更优选直链占优的)的芳族胺、酮基或不含酮基或酯基或不含酯基单羟基或多羟基或不含羟基饱和或不饱和直链或支链(优选直链占优的)碳原子数为C2～C7(优选C2～C6)的烷烃或环烷烃酰胺，如一乙胺(沸点37.7℃)、二乙胺(沸点55.5℃)、三乙胺(沸点89.5℃)、正丙胺(沸点47.8℃)、二丙胺(沸点109.2℃)、三丙胺(沸点156.5℃)、二异丙胺(沸点84.1℃)、三异丙胺、正丁胺(沸点78℃)、二正丁胺(沸点159℃)、三正丁胺(沸点216～217℃)、异丁胺(沸点68℃)、二异丁胺(沸点139.5℃)、乌拉坦(氨基甲酸乙酯，熔点45～50℃)、对磺胺酰基苄胺、L-2-氨基琥珀酸酰胺(溶于酸及碱)、丙酰胺、琥珀酰胺，其中的醇胺为优选用于本发明，如二乙醇单异丙醇胺(31.5～36℃)、二羟乙基叔丁醇胺、乙胺丁醇(乙二胺二丁醇)、异丁醇胺(熔点30～31℃)、二乙醇胺(mp28℃)、乙醇胺、三乙醇胺(沸点360℃)、二丙醇胺、三丙醇胺，三异丙醇胺,二异丙醇胺,二丁醇胺、三丁醇胺，二异丁醇胺、三异丁醇胺，二戊醇胺、三戊醇胺、二异戊醇胺、三异戊醇胺、二已醇胺、三已醇胺、氨丁三醇，其中的(单或二)胺基单糖及其胺基(一或二)甲或乙基化或者乙或甲酰化后的洐生物以及由上述胺基单糖洐生而成的寡聚胺基糖(即2～9聚胺基糖)及其碱式盐或碱性盐为更优选用于本发明，如脱氧链霉胺、脱氧糖胺(如2-脱氧糖胺)、脱氧葡糖胺(如6-脱氧-D-葡糖胺)、岩藻糖胺(Fucosamine)及N-乙(或甲)酰-岩藻糖胺)、半乳糖胺(如D-半乳糖胺)、还原葡糖胺(Glucamine)、氨基葡萄糖或N-乙(或甲)酰氨基葡萄糖、N-甲(或乙)基-D-葡糖胺(葡甲(或乙)胺)、新霉胺(N-乙酰)(双聚糖胺)、海藻糖胺(双糖胺)、N-甲(或乙)基- -L-葡糖胺(或N-乙(或甲)酰-L-葡糖胺)、链霉二糖胺、壳二糖(β-1，4-二糖-葡萄糖胺)、壳寡糖(β-1，4-寡糖-葡萄糖胺)(2～9聚胺基糖)，其中最优选用于本发明为氨基酸金属或铵正盐(如其钠、钾、钙、镁、铝盐)及铵盐、碱性氨基酸；

c)、无机碱性固体(室温25℃下)赋形剂(材料)，如金属氧化物或过氧化物，例如氧化锂、氧化钠、氧化钾、氧化镁、氧化钙、氧化铁、氧化亚铁、氧化铜、氧化亚铜、氧化锌、氧化银、氧化金、氧化铝、过氧化镁、过氧化钙、过氧化钾、过氧化钠；氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化铁、氢氧化亚铁、氢氧化铜、氢氧化锌、氢氧化银、氢氧化金、氢氧化铝；无机碱性盐，例如碳酸(正)盐，碱性碳酸(正)盐,碳酸氢盐，甘氨酸碳酸盐，L-赖氨酸的碳酸盐，精氨酸的碳酸盐，氨基酸的碳酸盐，含糖基的碳酸盐，过碳酸盐，亚硫酸(正)盐，硫代硫酸(正)盐，磷酸(正)盐，磷酸氢盐，焦磷酸(正)盐及其碱式盐或碱性盐，硅酸(正)盐，偏硅酸(正)盐，硼酸(正)盐，四硼酸(正)盐，偏硼酸(正)盐，如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铵盐，其中，碳酸盐或碳酸氢盐及有机碱为优选；

d)、分子结构中烷烃链最高碳原子数不高于C7(优选C6，更优选直链占优的)的溶于酸及碱的固体(室温25℃下)(两性)物质或赋形剂(材料)：酒石酸氢钾、肌苷、次黄嘌呤、肌酸、门冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸等氨基酸；

e)、以及上述碱的混合物。

固化室温25℃下为液体的碱性赋形剂的辅料包括但不限于固体(室温25℃下)的水溶性的中性(或近中性)或非离子型聚合物(如聚乙二醇1000－20000、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟乙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素)、固体(室温25℃下)的胃溶聚合物(包括包括但不限于(a)具有单或二取代氨基的纤维素衍生物，(b)具有单或二取代氨基的聚乙烯衍生物，(c)具有单取代的氨基的丙烯酸聚合物，(d)其他类聚氨基葡糖(Chitosan)及它们的混合物。(a)的特别例子包括但不限于，苄基氨基甲基纤维素，二乙基氨基甲基纤维素，哌啶基乙基羟乙基纤维素，醋酸纤维素二乙基氨基醋酸酯及它们的混合物；(b)的特别例子包括但不限于乙烯基二乙基胺－醋酸乙烯酯共聚物，乙烯苄基胺－醋酸乙烯酯共聚物，聚乙缩醛醋酸二乙基氨基乙烯酯，乙烯哌啶基－乙酰乙缩醛乙烯共聚物，聚二乙基氨基甲基苯乙烯及它们的混合物；(c)的特别例子包括但不限于Eudragit E(Rohm-Pharma的商品名，即甲基丙烯酸甲酯－甲基丙烯酸丁酯－甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物)，聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯及它们的混合物；(d)其他类特别例子包括但不限于聚氨基葡糖(Chitosan)。其中，较优选的胃溶性聚合物为聚乙缩醛二乙基氨基醋酸乙烯酯或Eudragit E)、尿素、固体(室温25℃下)(优选熔点不低于40℃，优选熔点不低于60℃的)水溶性中性或非离子型表面活性剂(如本发明所列的例子)、固体(室温25℃下)(优选熔点不低于40℃，优选熔点不低于60℃的)有机碱(如本发明所列的例子)及糖类(如本发明所列的例子)，及其混合物。

上述碱性固体(室温25℃下)赋形剂(材料)通常可以为强碱性的，也可以为弱碱性的。然而现已发现，该碱性赋形剂(材料)的碱性强度将影响吸收颗粒物的液体吸收速率。通常，与含相对较弱的碱性赋形剂(材料)的吸收颗粒物相比，含相对较强的碱性赋形剂(材料)的吸收颗粒物将具有相对较快的液体吸收速率。

可用于本发明的药学上可接受的酸性固体(室温25℃下)赋形剂(材料)和/或被固化的室温25℃下为液体且其沸点不低于35℃(较佳地不低于60℃，更佳地不低于100℃)的酸性赋形剂包括无机酸性固体(室温25℃下)赋形剂(材料)及有机酸性固体(室温25℃下)赋形剂(材料)，特别是分子结构中烷烃链最高碳原子数不高于C7(优选C6，更优选直链占优的)的有机酸性固体(室温25℃下)赋形剂(材料)及由分子结构中烷烃链最高碳原子数不高于C7(优选C6，更优选直链占优的)的单体聚合而成的酸性固体(室温25℃下)聚合物，及其混合物，其实例如(但不限于)：

a)、酸性聚合物赋形剂(材料)及其酸式盐或酸性盐，如(固体或液体(室温25℃下)的聚丙烯酸，聚丙烯酸的酸式盐或酸性盐，聚马来酸及其酸式盐或酸性盐，羧甲基纤维素及其酸式盐或酸性盐，藻酸及其酸式盐或酸性盐，腐植酸及其酸式盐或酸性盐，聚天冬氨酸及其酸式盐或酸性盐和聚谷氨酸及其酸式盐或酸性盐；

b)、有机酸性固体或液体(室温25℃下)赋形剂(材料)，如固体(室温25℃下)脂族和芳族酸及其多元酸的酸式盐或酸性盐，其可用于本发明的实例如：

1)、酮基或不含酮基或酯基或不含酯基单羟基或多羟基或不含羟基饱和或不饱和直链或支链碳(优 选直链占优的)原子数为C2～C7(优选C2～C6)的烷烃或环烷烃多元羧酸：

如顺或反甲基丁烯二酸、二羟顺或反丁烯二酸、马来酸(顺丁烯二酸)、反丁烯二酸(反式丁烯二酸,富马酸,延胡索酸)、半乳糖二酸、葡糖二酸、衣康酸(烯二酸类)、苹果酸、己二烯二酸(粘康酸)、草酸、丙二酸、丁二酸(琥珀酸)、戊二酸、己二酸、中草酸(丙酮二酸)、草乙酸(草酰乙酸,丁酮二酸)、酮戊二酸、己酮二酸、二乙基丙二酸、柠檬酸、酒石酸、乌头酸、柠苹酸(2-Hydroxy-2-methylbutanedioic acid)、二羟基酒石酸，

2)、酮基或不含酮基或酯基或不含酯基单羟基或多羟基或不含羟基饱和或不饱和直链或支链碳(优选直链占优的)原子数为C2～C7(优选C2～C6)的烷烃或环烷烃一元羧酸：

如乙酸(沸点117.9℃)、丙酸(沸点141℃)、异丙酸、丁酸(沸点164℃)、异丁酸(沸点152－155℃)、正戊酸(沸点186℃)、异戊酸(沸点176℃)、丙戊酸(沸点220℃)、已酸(沸点205℃)、异已酸(沸点200℃)、正庚酸(沸点223℃)、异庚酸(沸点166℃)、乳酸(沸点122℃)、丙烯酸(沸点141℃)、丁烯酸(沸点184℃)、异丁烯酸(沸点161℃)、特戊酸(三甲基乙酸)、2,2-二羟甲基丙酸、葡萄糖酸、D或L-古洛糖酸、乙醇酸、D-乳酸(D-Lactic Acid，mp 52.8℃)、L-乳酸(L-Lactic Acid，mp 53℃)、羟丁酸(如α-、β-、γ-型)、羟戊酸(如α-、β-、γ-型)、羟己酸(如α-、β-、γ-型)、二羟戊酸、二羟己酸、三羟己酸，

3)、苯化合物分子结构环上的氢被一或多羧基碳原子数为C1～C7(更优选C1～C6)直链或支链(优选直链占优的)烷烃或环烷烃基、一或多羧基一或多羟基碳原子数为C2～C7(优选C2～C6)直链或支链烷(优选直链占优的)烃或环烷烃基取代的且分子结构中烷烃链最高碳原子数不高于C7(优选C6)的羧酸：

如茴香酸(甲氧基苯甲酸)、邻苯代乳酸、二苯乙醇酸、苯甲酸、咖啡酸、o/或p/或m-甲基水杨酸、水杨酸，乙酰水杨酸、阿魏酸、高草香酸(4-Hydroxy-3-methoxybenzeneaceticacid)、4-羟基间苯二甲酸、苯基丙酸、对羟苯甲酸、间苯二甲酸、扁桃酸(苯乙醇酸)、苯六甲酸、4,6-二羟-2-甲基苯甲酸(苔藓酸)、苯乙酸、原儿茶酸(3,4-二羟基苯甲酸)、异丙苯甲酸(不溶)、没食子酸、2,5-二羟基苯甲酸、2,5-二羟苯乙酸，

4)、呋喃化合物、吡喃化合物及吡喃酮化合物分子结构环上的氢被一或多羧基碳原子数为C1～C7(更优选C1～C6)直链或支链(优选直链占优的)烷烃或环烷烃基、一或多羧基一或多羟基碳原子数为C2～C7(更优选C1～C6)直链或支链(优选直链占优的)烷烃或环烷烃基取代的且分子结构中烷烃链最高碳原子数不高于C7(优选C6)的羧酸：

如二氢查尔酮、2-呋喃丙烯酸、呋喃甲酸、D-半乳糖醛酸、葡糖醛酸、a-吡喃酮-5-羧酸，

5)、抗坏血酸、去氢抗坏血酸、(6-)脱氧-L-抗坏血酸、葡萄糖型抗坏血酸、异抗坏血酸，

6)、其他分子结构中烷烃链最高碳原子数不高于C7(优选C6，更优选直链占优的)的有机酸：

如当归酸((Z)-2-甲基-2-丁烯酸)、樟脑酸(二酸)、丁基丙二酸、羧基谷氨酸(羧基谷氨酸，多羧酸)、桂皮酸、香豆酸(o/或p/或m-羟基苯丙烯酸)、香豆基酸(氧茚甲酸苯骈呋喃羧酸)、单乙基酒石酸、葡萄庚糖酸、羟乙酸、甘草酸、乙醛酸水合物、羟谷氨酸、1-羟基-2-萘甲酸、3-羟基-2-萘甲酸、亚氨基二琥珀酸、吲哚乙酸、异烟酸、2-酮-L-古洛糖酸、曲酸、乳糖酸、三甲基醋酸(三甲基乙酸,特戊酸,戊醛酸,新戊酸)、预苯酸(1-羧-4-羧-2,5-环己二烯-1-丙酮酸)、还原酸(1,2-二羟-3-酮环戊烯)、奎尼酸、反-2-丁烯酸(巴豆酸)、山梨酸、依地酸、三胺五乙酸、庚二酸、棒酸、核糖核苷酸、脱氧核苷酸、肌苷酸、α-甲基呋喃肌苷酸、腺嘌呤核苷酸(腺苷酸，AMP)、鸟嘌呤核苷酸(鸟苷酸，GMP)、胞嘧啶核苷酸(胞苷酸，CMP)、尿嘧啶核苷酸(尿苷酸,UMP)、胸腺嘧啶核苷酸(胸苷酸，TMP)、次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸，IMP)、黄嘌呤核苷酸、酪氨酸、色氨酸、胱氨酸、磷酸化氨基酸(如磷酸酪氨酸、磷酸丝氨酸和磷酸苏氨酸)和酸性氨基酸(如谷氨酸、天冬氨酸)，以及上述多元有机酸的酸式盐或酸性盐；

c)、无机酸性固体(室温25℃下)赋形剂(材料)，如金属氧化物，例如氧化锌、氧化铝及无机酸性盐，如强酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等)的铵盐、铜盐、锌盐、铁盐、亚铁盐、钙盐、镁盐、铝盐等(实例如氯化铁或亚铁或铝、硝酸铁或亚铁或铝、硫酸铁或亚铁或锌或铝或铝钾或铝钠、氯化铵、硝酸铵、硫酸铵、磷酸铵等强酸铵盐)，硫酸氢盐，亚硫酸氢盐，磷酸二氢盐，焦硫酸盐，焦亚硫酸，如钠盐、钾盐、铵盐，以及固体(室温25℃下)无机酸，例如磷酸；

d)、分子结构中烷烃链最高碳原子数不高于C7(优选C6，更优选直链占优的)的溶于酸及碱的固体(室温25℃下)(两性)物质或赋形剂(材料)，如肌酸、肌苷、门冬酰胺、谷氨酰胺、次黄嘌呤、氨基酸；

e)、及上述酸的混合物。

固化室温25℃下为液体的酸性赋形剂的辅料包括但不限于固体(室温25℃下)的水溶性的中性(或近中性)或非离子型聚合物(如聚乙二醇1000－20000、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟乙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素)、固体(室温25℃下)的肠溶聚合物(包括但不限于(1)羧烷基纤维素，(2)具有二元酸的单酯键的纤维素衍生物，(3)具有二元酸单酯键的聚乙烯基衍生物，(4)马来酸－乙烯其聚物，(5)丙烯酸类聚合物，(6)其他类及它们的混合物。(1)的特别例子包括但不限于羧甲基纤维素，羧甲基乙基纤维素(CMEC)及它们的混合物，(2)的特别例子包括但不限于邻苯二甲酸酯酸纤维素，琥珀酸醋酸纤维素酯，邻苯二甲酸甲基纤维素酯，邻苯二甲酸羟甲基乙基纤维素酯，邻苯二酸羟丙基甲基纤维素酯，琥珀酸羟丙基甲基纤维素酯及类似物及它们的混合物；(3)的特别例子包括但不限于乙烯基聚合物的二元酸单酯，例如邻苯二甲酸聚乙烯醇酯，邻苯二甲酸聚乙烯丁酯，乙酰基乙缩醛邻苯二甲酸聚乙烯酯及类似物及它们的混合物；(4)的特别例子包括但不限于醋酸乙烯酯－马来酸酐共聚物，丁基乙烯醚－马来酸酐共聚物，苯乙烯－马来酸单酯共聚物及它们的混合物；(5)的特别例子包括但不限于丙烯酸甲酯－甲基丙烯酸共聚物，苯乙烯－丙烯酸共聚物，丙烯酸甲酯－甲基丙烯酸－丙烯酸辛酯共聚物，Eudragit L和S，Eudragit FS(结肠定位用)及它们的混合物；(6)其他类特别例子包括但不限于虫胶。其中较优选的肠溶性聚合物为羧甲基纤维素，羧甲基乙基纤维素，邻苯二酸羟丙基甲基纤维素酯，琥珀酸羟丙基甲基醋酸纤维素酯，Eudragit L、Eudragit S、Eudragit FS或虫胶)、固体(室温25℃下)(优选熔点不低于40℃，优选熔点不低于60℃的)水溶性中性或非离子型表面活性剂(如本发明所列的例子)、固体(室温25℃下)(优选熔点不低于40℃，优选熔点不低于60℃的)有机酸(如本发明所列的例子)及糖类(如本发明所列的例子)，及其混合物。

上述酸性赋形剂(材料)通常可以为强酸性的，也可以为弱酸性的。然而现已发现，该赋形剂(材料)的酸性强度将影响吸收颗粒物的液体吸收速率。通常，与含相对较弱的酸性赋形剂(材料)的吸收颗粒物相比，含相对较强的酸性赋形剂(材料)的吸收颗粒物将具有相对较快的液体吸收速率。

可用于本发明的碱(或酸)性赋形剂(材料)还包括上述的碱(或酸)性水溶胀性且水不溶性聚合物，且为优选。

固化上述室温25℃下为液体的酸性或碱性赋形剂的方法包括但不限于熔融法、溶剂法及溶剂熔融法、(喷雾)包衣法、环糊精包合法等(详见相关专著，如《药物新剂型与新技术》，陆彬，人民卫生出版社，1998年4月第1版，第1、2、5、6章)。下面仅作简单的说明。

熔融法：加热上述固化室温25℃下为液体的酸性或碱性赋形剂的辅料，使其熔化，加入述要被固化室温25℃下为液体的酸性或碱性赋形剂或或再加入上述碱(或酸)性水溶胀性且水不溶性聚合物，混匀，冷却至室温，粉碎，按需要过筛。在此法中，上述固化辅料的熔点应低于上述被固化赋形剂的沸点，较佳地低于5℃，更佳地低于10℃，取佳地低于20℃。

溶剂法或(喷雾)包衣法：把上述固化室温25℃下为液体的酸性或碱性赋形剂的辅料溶(或分散)于适量无水有机溶剂，加入上述要被固化室温25℃下为液体的酸性或碱性赋形剂或再加入上述碱(或酸)性水溶胀性且水不溶性聚合物，混匀，挥去该有机溶剂，粉碎，按需要过筛，或进行喷雾干燥包衣。在此法中，上述有机溶剂的沸点应低于上述被固化赋形剂的沸点，较佳地低于10℃，更佳地低于20℃，取佳地低于30℃。

溶剂熔融法：把上述要被固化室温25℃下为液体的酸性或碱性赋形剂溶于适当无水有机溶剂，之后把其加入已熔化的上述固化室温25℃下为液体的酸性或碱性赋形剂的辅料，或在上述熔融物中再加入上述碱(或酸)性水溶胀性且水不溶性聚合物，挥去该有机溶剂，粉碎，按需要过筛。在此法中，要求上述有机溶剂的沸点应低于上述被固化赋形剂的沸点，较佳地低于10℃，更佳地低于20℃，取佳地低于30℃；上述固化辅料的熔点应低于上述被固化赋形剂的沸点，较佳地低于5℃，更佳地低于10℃，取佳地低于20℃。

上述固化室温25℃下为液体的酸性或碱性赋形剂的辅料的用量为10～500％wt./wt.，较佳地30～300％wt./wt.，以上述被固化室温25℃下为液体的酸性或碱性赋形剂的用量(单独固化上述酸性或碱性赋形剂)或以上述被固化室温25℃下为液体的酸性或碱性赋形剂及上述碱(或酸)性水溶胀性且水不溶性聚合物的合计用量(一同固化上述酸性或碱性赋形剂及上述酸(或碱)性水溶胀性且水不溶性聚合物)为基础或基准。

通常在本发明药物载体中使用的上述酸(或碱)性水溶胀性且水不溶性聚合物与上述碱(或酸)性赋形剂(材料)以颗粒形式存在较佳。如一实施例中，上述酸(或碱)性水溶胀性且水不溶性聚合物与上述碱(或酸)性赋形剂(材料)可以经制粒(如研磨或粉碎并混匀或加入粘合剂制粒)后(二者共存于同一颗粒，简称“预制颗粒物”)分散于上述的脂肪族添加剂基质中。如另一实施例中，上述酸(或碱)性水溶胀性且水不溶性聚合物与上述碱(或酸)性赋形剂(材料)也可以直接分散或各自制粒后(二者分别存于各自颗粒中，此先混匀再分散的颗粒简称“预混颗粒物”)再分散于上述的脂肪族添加剂基质中。在实际应用中，上述酸(或碱)性水溶胀性且水不溶性聚合物与上述碱(或酸)性赋形剂(材料)也可以同时以上述的两种分散形式分散于上述的脂肪族添加剂基质中。当要求释药较快时如数小时至十几小时主要或全部以第一种分散方式(二者共存于同一颗粒并分散于上述的脂肪族添加剂基质中)分散，当要求释药较慢时如数二十几小时或更长时主要或全部以第二种分散方式(二者分别存于各自颗粒并各自分散于上述的脂肪族添加剂基质中)分散。

换言之，上述的水溶胀性且水不溶性的酸性(或碱性)聚合物与上述的碱性(或酸性)赋形剂(材料)以颗粒物分散于该药物载体中较佳，该颗粒物的单个颗粒含有上述酸性(或碱性)聚合物和/或上述碱性(或酸性)赋形剂(材料)，该颗粒物具有相对缓慢膨胀的能力，它们在本发明中作崩解剂，调节药物释放速率。上述颗粒物膨胀的能力通过自由膨胀容量来表达。下面与实施例相结合给出了自由膨胀容量的测定方法。按下述测定法给出的自由膨胀容量，这里指的是10小时内，在可忽略的约0.01磅/平方英寸(psi)的载荷下，每克上述颗粒物可吸收的以克计的含0.9重量％氯化钠的水溶液的量。通常，希望上述颗粒物在载荷为约0.01psi下，其初始自由膨胀容量，通常至少为约3克/克，较佳地约5克/克，更佳地约7克/克，优选为约5～约100克/克，更优选为约5～约100克/克，适宜地为约7～约70克/克，更适宜地为约10～约70克/克。这里所用的术语“初始自由膨胀容量”是指在上述颗粒物制备后的约1天内测定的颗粒物所具有的自由膨胀容量，所述颗粒物是在环境条件下储存，如约24℃下，相对湿度为约30～60％。此自由膨胀容量不应较低，因较低时通常崩解性能较差，此自由膨胀容量不适过高，因过高的自由膨胀容量可能引发局部“干燥”，继而产生刺激性、让患者感到局部的不适(如刺痛感)。

上述颗粒物膨胀的速度或速率通过其达到60％自由膨胀容量所用时间来表达。下面与实施例相结合给出了达到60％自由膨胀容量所用时间的测定方法，这里是指上述颗粒物吸收达到其总吸收容量60％所用的时间，颗粒物的总吸收容量表达为颗粒物的自由膨胀容量。通常希望上述颗粒物达到60％自由膨胀容量的时间至少为约5分钟，较佳地至少为约10分钟，有利地为约10～约300分钟，更有利地为约20～约200分钟，适宜地为约20～约120分钟，更适宜地为约20～约60分钟。达到60％自由膨胀容量的时间通常不应太短，因吸液太快可能引发局部“干燥”，进而产生刺激性、让患者感到局部的不适(如刺痛感)；但也不适过长，不然，药物释放太慢，除非有特序需要，如延时释药(如延时2～8小时)或者长周期释药(如2天或7天或更长时间内释药)。

由于上述颗粒物作为吸收崩解剂被掺入在药物载体的基质中，被束缚其中，因而，其膨胀时，不是常规的自由膨胀，而是在受到基质四壁的反作用力(压力)下的膨胀，即承压下膨胀。原发明技术中使用的吸收崩解剂通常耐压性较差，在压力作用下易发生“凝胶阻塞”，膨胀崩解性能受到较大的限制，药物载体释药可能不完全。本发明使用的作为吸收崩解剂的上述颗粒物的具有较好的耐压作用，在承压状态下不易发生“凝胶阻塞”，具有较好的膨胀崩解性能。上述颗粒物具有在外压或承压下吸收液体并膨胀的能力，这里称其为承压下膨胀容量。下面与实施例相结合给出了承压下膨胀容量的测定方法。按下述测定给出的承压下膨胀容量，这里指的是10小时内，在约0.3磅/平方英寸(psi)的载荷下，每克上述颗粒物可吸收的以克计的含0.9重量％氯化钠的水溶液的量。通常，希望上述颗粒物在载荷为约0.3psi下，其初始承压下膨胀容量至少为约2克/克，较佳地约3克/克，更佳地约5克/克，最佳地约7克/克，优选为约3～约70克/克，更优选约5～约70克/克，适宜地为约5～约40克/克，更适宜地为约7～约40克/克，最适宜地为约5～约20克/克。这里所用的术语“初始承压下膨胀容量”是指在上述颗粒物制备后的约1天内测定的颗粒物所具有的承压下膨胀容量，所述颗粒物是在环境条件下储存，如约24℃下，相对湿度为约30～60％。此承压下膨胀容量不应较低，因较低时通常崩解性能较差，此承压下膨胀容量也不适过高，过高的承压下膨胀容量可能引发局部“干燥”，继而产生刺激性、让患者感到局部的不适(如刺痛感)。

上述颗粒物在外压或承压下相对缓慢吸收液体并膨胀的速度或速率用达到60％承压下膨胀容量的时间来表达。下面与实施例相结合给出了达到60％承压下膨胀容量时所用时间的测定方法。如下测定给出的达到60％承压下膨胀容量的时间，这里是指以分钟计、上述颗粒物吸收达到该颗粒物的60％的承压下总吸收膨胀容量所用的时间，颗粒物的承压下总吸收膨胀容量表达为颗粒物的承压下膨胀容量。通常希望上述颗粒物达到60％承压下膨胀容量时的时间至少为约5分钟，较佳地至少为约10分钟，有利地为约10～300分钟，更有利地为约20～200分钟，适宜地为约20～120分钟，更适宜地为约20～60分钟。达到60％承压下膨胀容量的时间通常不应太短，因吸液太快可能引发局部“干燥”，进而产生刺激性、让患者感到局部的不适(如刺痛感)；但也不适过长，不然，药物释放太慢，除非有特序需要，如延时释药(如延时2～8小时)或者长周期释药(如2天或7天或更长时间内释药)。

为了更好地使药物按理想或预设的溶出曲线溶出，在本发明药物载体中，应用二种或更多种不同膨胀的速度或速率的上述颗粒物，这样可使药物载体在不同时间上崩解，药物释放呈现“阶段式”或“脉冲式”，从而药物释放在不同时间段上释药，总体上呈现释药前后速率一致。如一实施例中，一部分的上述颗粒物的达到60％承压下膨胀容量的时间为约5～约60分钟(较佳地约10～约60分钟)，另一个部分的上述颗粒物的达到60％承压下膨胀容量的时间为约90～约300分钟；如另一实施例中，一部分的上述颗粒物的达到60％承压下膨胀容量的时间为约5～约60分钟(较佳地约10～约60分钟)，一个部分的上述颗粒物的达到60％承压下膨胀容量的时间为约90～约300分钟，另一个部分的上述颗粒物的达到60％承压下膨胀容量的时间为约180～约600分钟。上述不同膨胀的速度或速率的颗粒物的在药物载体中的用量比较佳地为约1∶1∶1……。上述不同膨胀的速度或速率的颗粒物可分散于同一种释药颗粒物中，也可以分别分散于不同的释药颗粒物中，此种不同的释药颗粒物装入同一释药载体中如胶囊、袋剂中，或者同时压入一片剂中。

当上述的水溶胀性且水不溶性的酸性(或碱性)聚合物与上述的碱性(或酸性)赋形剂(材料)以颗粒物分散于该药物载体中时，该颗粒物的单个颗粒含有上述酸性(或碱性)聚合物和/或上述碱性(或酸性)赋形剂(材料)，通常希望该颗粒的最大截面尺寸小于约600微米(约28目，Tyler standard)，较佳地小于约75微米(约200目，Tylerstandard)，更佳地小于约25微米(约500目，Tyler standard)。

通常，分别取基本上为其游离酸(或游离碱)形式的酸性或碱性水溶胀性且水不溶性聚合物，分别与碱性(或酸性)赋形剂(材料)加入本发明的药物载体中，它们各自的酸性和碱性官能团的摩尔比应足以提供给本发明药物载体中以所需的性能。优选酸性(或碱性)水溶胀性且水不溶性聚合物分别与碱性(或酸性)赋形剂(材料)的酸性和碱性官能团的摩尔比为约20∶1～约1∶20，适宜地为约,10∶1～约1∶10，适宜地为约4∶1～约1∶4，更适宜地为约2∶1～约1∶2，最适宜地为约1∶1。

以药物载体的总重量为基础，上述酸(或碱)性水溶胀性且水不溶性聚合物与上述碱(或酸)性赋形剂(材料)的合计含量(含量和)通常分别为0.2～30％wt./wt.，较佳地0.5～20％wt./wt.，更佳地1～15％wt./wt.。上述碱(或酸)性赋形剂(材料)为固体(室温25℃)时，上述酸(或碱)性水溶胀性且水不溶性聚合物与上述碱(或酸)性赋形剂(材料)的合计含量(含量和)在其所在的颗粒(上述预制颗粒物)中的比例为50～100％，较佳地为75～100％，较佳地为90～100％；上述碱(或酸)性赋形剂(材料)为液体(室温25℃)时，上述酸(或碱)性水溶胀性且水不溶性聚合物与上述碱(或酸)性赋形剂(材料)的合计含量(含量和)在其所在的颗粒(上述预制颗粒物)中的比例为10～70％，较佳地为10～60％，更佳地为20～50％。上述酸(或碱)性水溶胀性且水不溶性聚合物在其所在的颗粒(上述预混颗粒物)中的比例为50～100％，较佳地为75～100％，较佳地为90～100％。

上述预制颗粒物或预混颗粒物的制备方法包括但不限于：

1)、水溶性的中性(或近中性)或非离子型聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟乙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素)的无水有机溶液粘结法：取上述水溶性的中性或非离子型聚合物溶(或分散)于无水有机溶剂中得粘合用液，取适量上述粘合用液加入上述的酸性或碱性赋形剂和/或上述碱(或酸)性水溶胀性且水不溶性聚合物中混匀制得软材，再制粒，过筛得所需要的颗粒。作为粘合剂的上述水溶性的中性或非离子型聚合物的用量为1～30％wt./wt.，较佳地2～15％wt./wt.，以上述碱(或酸)性水溶胀性且水不溶性聚合物的用量(碱(或酸)聚合物分别单独制粒时)或以上述的酸性(或碱性)赋形剂及上述碱(或酸)性水溶胀性且水不溶性聚合物的合计用量(上述酸性或碱性赋形剂及上述酸(或碱)性水溶胀性且水不溶性聚合物一同制粒时)为基础或基准。

2)、使用干粘合剂的干粘合制粒：取干粘合剂与上述的酸性或碱性赋形剂和/或上述碱(或酸)性水溶胀性且水不溶性聚合物混匀，再压制成块状物，粉碎，过筛得所需要的颗粒。本发明所用的“干粘合剂”，其作用是使较小粒子粘合在一起，保证制粒后较大的粒子能保持一定的形态，能并确保达到一定的脆性以利于崩解，同时还能确保崩解剂及溶胀剂的作用更有效的发挥，避免溶剂对崩解剂(溶胀剂)的崩解(膨胀)作用的不利影响。有用的干粘合剂包括，但不限于：淀粉，例如土豆、小麦和玉米淀粉；聚乙二醇，尤其是分子量为4000～6000的聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚乙烯吡咯烷酮；交联羧甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素；预胶化淀粉、羧甲基淀粉；微晶纤维素、结晶纤维素、纤维素粉末、硅化的微晶纤维素；磷酸二钙、磷酸三钙、三硅酸镁、滑石粉、高分散性二氧化硅(如Aerosil)、轻质无水硅酸；甘露糖醇、乳糖、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖(无水或者作为水合物，例如一水合物)、右旋葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖或麦芽糖糊精；及共混合物。特别优选地，干粘合剂是微晶纤维素(MCC)。干粘合剂在颗粒中的用量为10～50％(重量/重量)，优选为15～40％(重量/重量)，这是以上述碱(或酸)性水溶胀性且水不溶性聚合物的用量(分别单独制粒时)或以上述的酸性(或碱性)赋形剂及上述碱(或酸)性水溶胀性且水不溶性聚合物的合计用量(上述酸性或碱性赋形剂及上述酸(或碱)性水溶胀性且水不溶性聚合物一同制粒时)为基础或基准。

3)、直接压制成粒法：取上述的酸性或碱性赋形剂和/或上述碱(或酸)性水溶胀性且水不溶性聚合物混匀，在较大压力(如10～50kg/cm2)下压制成块状物，粉碎，过筛得所需要的颗粒。

通常，可商购的水溶胀性且水不溶性聚合物基本上为被中和的形式或盐形式。但不幸的是，盐形式的水溶胀性且水不溶性聚合物易发生“盐中毒”效应及“凝胶阻塞”效应，特别是在承压状态下，其崩解作用易被大大降低，从而对药物的释放产生较大的影响，而且，其刺激性等副作用通常较未中和前高，生物相容性下降。

因而，用于本发明的水溶胀性且水不溶性聚合物基本上采用其游离酸或游离碱的形式。然而，上述水 溶胀性且水不溶性聚合物及聚合物的酸性或碱性官能团分别是相对较弱性质的，当其单独置于液体，如水或含水氯化钠溶液中时，这些弱酸性或弱碱性的官能团不容易离解，通常难以发挥其性能。

然而，本发明发现，当上述基本上分别为其游离酸(或游离碱)形式的酸性(或碱性)水溶胀性且水不溶性聚合物与碱(或酸)赋形剂(材料)(特别是碱性(或酸)水溶胀性且水不溶性聚合物)混合使用时，所得的药物载体具有更好的性能。其主要表现在下列几个方面。第一，更好的释药特性，更高的抗“盐中毒”效应，能在高盐溶液中更好地释药；第二，更好的释药均一性，更好地缓解或解决“释药先快后慢”和/或“未端释药不完全”等问题；第三，更好的生物相容性。

当将药物载体置于水溶液中时，基本上分别为其游离酸(或游离碱)形式的酸性(或碱性)水溶胀性且水不溶性聚合物，将分别与相反的碱性(或酸性)赋形剂(材料)反应，并且这种化学平衡有利于将分别为其游离酸(或游离酸)形式的酸性(或碱性)化合物，转变为其盐形式。转化后的水溶胀性且水不溶性聚合物，将具有它们总体上能发挥与盐形式化合物大致相当的性能。转化(离子化)后的水溶胀性且水不溶性聚合物吸水溶胀，起崩解剂作用，使药物载体基质分解破裂从而促进药物的释放。

在含电介质的溶液，如氯化钠水溶液中上述酸性(或碱性)的水溶胀性且水不溶性聚合物分别由其游离酸(或游离碱)形式向其盐形式转化，这实质上是对含电介质的溶液具有的脱盐作用，由此缓和了“盐中毒”效应，从而分别提高了其性能。

此外，本发明人还发现上述使用的由其游离酸(或游离碱)形式的酸性(或碱性)水溶胀性且水不溶性聚合物，与相反的碱性(或酸性)赋形剂(材料)混合使用作为吸收崩解剂，该吸收崩解剂具有较好的耐压作用，在承压状态下不易发生“凝胶阻塞”，从而药物载体崩解更充分或更彻底，药物释放更充分或更完全。

据信，正是基于上述这些因素，本发明涉及的药物载体具有好的释药特性，更高的抗“盐中毒”效应，能在高盐溶液中释药表现出更好的释药均一性，能更好地缓解或解决“释药先快后慢”和/或“未端释药不完全”等问题。

由于酸性(或碱性)的水溶胀性且水不溶性聚合物分别由其游离酸(或游离碱)形式向其盐形式的这种转化，是一个相对慢的离解和离子扩散入聚合物的过程，因此，酸性(或碱性)的水溶胀性且水不溶性聚合物的性能能缓缓延续地发挥，从而使与该药物载体接触或与该药物载体邻近的粘膜不易发生快速失水、引发局部“干燥”，因而刺激性减低、患者感到局部的不适(如刺痛感)感减轻。特别地，上述酸性的水溶胀性且水不溶性聚合物与碱性的水溶胀性且水不溶性聚合物共存于药物载体时，它们分别由其游离酸(或游离碱)形式向各自的盐形式转化，没有引入大量多余的离子，如钠离子、钾离子、氯离子、硫酸根离子，从而保证它们总体上能发挥与盐形式化合物大致相当的性能的同时，并大大地降低对粘膜等的刺激性。因而，药物载体的生物相容性更好地被提高。

本发明与以往技术一个重大的特别之处在于，通过控制上述吸收崩解剂的膨胀能力及特别是其膨胀的速度或速率，来控制药物载体在体腔中的体液吸收量，特别是延缓药物载体在体内的体液吸收速率，来消除或延缓局部“干燥”，减低刺激性，减轻患者感到局部的不适感(如刺痛感)。

在本发明涉及的药物载体中还要添加一种药学上可接受的可溶于水的表面活性剂。所述的表面活性剂在本发明中主要作致孔剂，为酸性(或碱性)水溶胀性且水不溶性聚合物与碱性(或酸性)赋形剂(材料)反应提供更多所需的介质——液态水，加速其反应，并促进药物载体释药。

用于本发明的可溶于水的表面活性剂，以中性或非离子型表面活性剂为更佳。可以使用于本发明的合适的表面活性剂实例包括但不限于：

a)、聚乙二醇脂肪酸如碳原子数为C12～C22的饱和或不饱和直链脂肪酸或其单或双羟基脂肪酸单脂类，包括但不限于PEG6，7，8，9，10，12，15，20，25，30，32，40，45，50，55，100，200，300，400，600等的月桂酸(十二酸)、(肉)豆蔻酸(十四酸)、棕榈酸(十六酸)、硬脂酸(十八酸)、花生酸(二十酸)、山嵛酸(二十二酸)、油酸、蓖麻酸的酯类。例如，PEG-6月桂酸酯或硬脂酸酯、PEG-7油酸酯或月桂酸酯、PEG-8月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-9油酸酯或硬脂酸酯、PEG-10月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-12月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯或蓖麻酸酯、PEG-15硬脂酸酯或油酸酯、PEG-20月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-25硬脂酸酯、PEG-32月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-30硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-45硬脂酸酯、PEG-50硬脂酸酯、PEG-55硬脂酸酯、PEG-100油酸酯或硬脂酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-600油酸酯；(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Cithrol，Algon，Kessco，Lauridac，Mapeg，Cremophor，Emulgante，Nikkol，Myrj，Crodet，Albunol，Lactomul)；

b)、聚乙二醇脂肪酸如碳原子数为C12～C22的饱和或不饱和直链脂肪酸或其单或双羟基脂肪酸二酯类，包括但不限于PEG-8，10，12，20，32，400等的月桂酸(十二酸)、(肉)豆蔻酸(十四酸)、棕榈酸(十六酸)、硬脂酸(十八酸)、花生酸(二十酸)、山嵛酸(二十二酸)、油酸的二酯类，例如，PEG-8二月桂酸酯或二硬脂酸酯、PEG-10二棕榈酸酯、PEG-12二月桂酸酯或二硬脂酸酯或二油酸酯、PEG-20二月桂酸酯或二硬脂酸酯或二油酸酯、PEG-32二月桂酸酯或二硬脂酸酯或油酸酯、PEG-400二油酸酯或二硬脂酸酯；(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Mapeg，Polyalso，Kessco，Cithrol)；

c)、聚乙二醇脂肪酸如碳原子数为C12～C22的饱和或不饱和直链脂肪酸或其单或双羟基脂肪酸单及二酯混合物，例如PEG4-150单及二月桂酸酯、PEG4-150单及二硬脂酸酯等；(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Kessco)；

d)、聚乙二醇丙三醇脂肪酸如碳原子数为C12～C22的饱和或不饱和直链脂肪酸或其单或双羟基脂肪酸酯类，例如PEG-20月桂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯或油酸甘油酯、PEG-月桂酸甘油酯、PEG-月桂酸甘油酯等；(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Tagat，GlyceroxL，Capmul)；

e)、醇-油酯基转移作用的产物包含醇类或如丙三醇、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、季戊四醇等聚醇类，与天然和/或其被氢化的油或可溶于油的维生素类例如，蓖麻油、被氢化的蓖麻油、维生素A，维生素D、维生素E、维生素K、可食用的植物油例如，玉米油、橄榄油、花生油、棕榄仁油、杏仁油、核桃仁油等生成的酯类，例如PEG-20蓖麻油或被氢化的蓖麻油或玉米油甘油酯或核桃仁油甘油酯、PEG-23蓖麻油、PEG-25被氢化的蓖麻油或三油酸酯、PEG-35蓖麻油、PEG-30蓖麻油或被氢化的蓖麻油、PEG-38蓖麻油、PEG-40蓖麻油或被氢化的蓖麻油或棕榄仁油、PEG-45被氢化的蓖麻油、PEG-50蓖麻油或被氢化的蓖麻油、PEG-56蓖麻油、PEG-60蓖麻油或被氢化的蓖麻油或玉米油甘油酯或核桃仁油甘油酯、PEG-80被氢化的蓖麻油、PEG-100蓖麻油或被氢化的蓖麻油、PEG-200蓖麻油、PEG-8辛酸/或癸酸甘油酯、PEG-6辛酸/或癸酸甘油酯、月桂酰基聚乙二醇-32甘油醇、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯、生育基PEG-1000琥珀酸酯(TPGS)；(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Emalex，Cremophor，Emulgante，Eumulgin，Nikkol， Thornley，S imulsol，Cerex，Crovol，Labrasol，Soft igen，Gelucire，维生素E TPGS)；

f)、被聚甘油化的脂肪酸如碳原子数为C12～C22的饱和或不饱和直链脂肪酸或其单或双羟基脂肪酸类包含脂肪酸如碳原子数为C12～C22的饱和或不饱和直链脂肪酸或其单或双羟基脂肪酸的聚丙三醇酯类，例如，聚甘油基-10月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、聚甘油基-10单及二油酸酯、聚甘油基聚蓖麻油酸酯等；(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Nikkol，Decaglyn，Caprol或Polymuls)；

g)、硬脂醇衍生物包含硬脂醇的聚乙二醇衍生物例如，PEG-24胆固醇醚、PEG-30胆醇、PEG-25植物硬脂醇、PEG-30大豆硬脂醇等；(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Solulan或Nikkol BPSH)；

h)、聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸如碳原子数为C 12～C22的饱和或不饱和直链脂肪酸或其单或双羟基脂肪酸类，例如PEG-10山梨醇酐月桂酸酯、PEG-20山梨醇酐单月桂酸酯或山梨醇酐三硬脂酸酯或山梨醇酐单油酸酯或山梨醇酐三油酸酯或山梨醇酐单异硬脂酸酯或山梨醇酐单棕榈酸酯或山梨醇酐单硬脂酸酯、PEG-4山梨醇酐单月桂酸酯、PEG-5山梨醇酐单油酸酯、PEG-6山梨醇酐单油酸酯或山梨糖醇酐单月桂酸酯或山梨醇酐单硬脂酸酯、PEG-8山梨醇酐单硬脂酸酯、PEG-30山梨醇酐四油酸酯、PEG-40山梨醇酐单油酸酯或山梨醇酐四油酸酯、PEG-60山梨醇酐四硬脂酸酯、PEG-80山梨醇酐单月桂酸酯、PEG山梨醇酐六油酸酯等；(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Liposor、Tween、Dacol MSS、Nikkol、Emalex、Atlas)；

i)、聚乙二醇烷基如碳原子数为C12～C22的饱和或不饱和直链烷基或其单或双羟基烷基酯类，例如PEG-10油基醚或十六基醚或硬脂酰醚、PEG-20油基醚或十六基醚或或硬脂酰醚、PEG-9月桂基醚、PEG-23月桂基醚、PEG-100硬脂酰醚等；(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Volpo、Brij)；

j)、糖酯类如糖碳原子数为C12～C22的饱和或不饱和直链脂肪酸或其单或双羟基脂肪酸酯类，例如蔗糖二硬脂酸/或单硬脂酸酯、蔗糖单硬脂酸酯或单月桂酸酯等；(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Sucro ester，Crodesta，蔗糖单月桂酸酯)；

k)、聚乙二醇烷基如碳原子数为C12～C22的饱和或不饱和直链烷基或其单或双羟基烷基苯酚类，例如PEG-10～100壬基苯酚(Triton X系列)、PEG-15～100辛基苯酚醚(Triton N系列)等；

l)、聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物(聚羟亚烃类(poloxamers)，例如聚羟亚烃108、聚羟亚烃188、聚羟亚烃237、聚羟亚烃288等；(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Synperonic PE，Pluronic，Emkalyx，LutrolTM，Supronic，Monolan，Pluracare，Plurodac)；

m)、离子型表面活性剂包括阳离子、阴离子和两性离子界面活性剂，例如脂肪酸如碳原子数为C12～C22的饱和或不饱和直链脂肪酸或其单或双羟基脂肪酸盐，如油酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基肌氨酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、十四烷酸钠、棕榈酸钠、蓖麻油酸钠等；例如胆汁盐类如胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘胆酸钠等；例如磷酯类如蛋/或大豆卵磷脂、被羟基化的卵磷脂、脱脂酸磷脂胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙醇胺、磷脂酰基丙三醇、磷脂酰基丝氨酸等；例如磷酸酯类如二乙醇铵聚氧化乙烯-10油基醚磷酸酯、脂肪醇类或脂肪醇乙氧酸盐与磷酸或酸酐的酯化产物；例如羧酸酯类如，被琥珀酰化的单甘油酯类、硬脂酰丁烯二酸钠、硬脂酰丙二醇氢琥珀酸酯、单-和二甘油脂类的单/或二乙酰基化的就是酸酯类、单-和二甘油酯的柠檬酸酯类、脂肪酸类的甘油基-乳脂类、脂肪酸类的乳酸酯类、硬脂酰-2-乳酸钙/或钠、硬脂酸乳酸钙/或钠、硅藻盐类、丙二醇硅酸盐、醚羧酸盐类等；例如硫酸盐类和磺酸盐类，如被乙氧化的烷基硫酸盐类、烷基苯硫酸盐类、α-烯烃磺酸酯类、酰基2-羟乙基磺酸酯类、N-酰基牛磺酸酯类、烷基甘油基醚磺酸酯类、辛基磺基琥珀酸二钠、十一碳烯酰胺基-MEA-磺基琥珀酸二钠等；例如阳离子表面活性剂类，如十六基三铵溴化物、癸基三甲基铵溴化物、十六基三甲基铵溴化物、十二基铵氯化物、烷基苄基二甲基铵盐类、二异丁基苯氧基乙氧基二甲基苄基铵盐类、烷基吡啶盐类、甜菜碱类(月桂基甜菜碱)、被乙氧化的胺类(聚氧基乙烯基-15椰子胺)等；

n)、及上述表面活性剂的混合物。

在上文所列的合适的表面活性剂中，列出了不同的可能性例如PEG-20油基醚或十六基醚或硬酯酰醚，这是表示PEG-20油基醚和PEG-20十六基醚和PEG-20硬脂酰醚是所指的意思。由此，例如PEG-20蓖麻油或被氢化的蓖麻油或玉米甘油酯类或被氢化的核桃仁甘油酯类须被读作PEG-20蓖麻油和PEG-20被氢化的蓖麻油和PEG-20玉米甘油酯类和PEG-20被氢化的核桃仁油甘油酯类。

本发明组合物中的优选表面活性剂属于聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯类这一群体、醇-油酯基转移作用的产物这一群体、或聚氧基乙烯基-聚氧丙烯嵌段共聚物这一群体。优选地，本发明组合物中的表面活性剂属于聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸酯类这一群体或醇-油酯基转移作用的产物这一群体。最优选的表面活性剂被称为Tween的表面活性剂、被称为Cremophor的表面活性剂，以及维生素E TPGS(α-生育基-聚乙二醇琥珀酸酯，也缩写为TGPS)，尤其是Cremophor RH40和维生素ETPGS。一些优选如聚氧乙烯蓖麻油衍生物(如商品名为HCO 60，Nikko Chemical Co.，Ltd生产的聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油)、聚山梨酯(如Tween61、Tween60、Tween80)、硬脂酸聚氧乙烯酯(如聚乙二醇(40)硬脂酸酯)。

作为本发明组合物的另一个优选实施例，表面活性剂可以被适当的弱表面活性的蜡质赋形剂(材料)取代，例如聚乙二醇如PEG 100～20000，较其他表面活性剂的优势在于弱表面活性，可较大量使用，低毒副作用，高安全性，更好的致孔效果，因其螺旋结构有更大的分子直径及长度。

可溶于水的表面活性剂在药物载体中的量应不足以使药物载体在其与体腔内的体液接触时液化或乳化或融化，或者说药物载体与体液接触时的熔点须高于温度37℃。这是因为药物载体在体腔内与体液接触时就能液化或融化将引起药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)，从而引发用药安全问题。以药物载体的总重量为基础，可溶于水的表面活性剂用量通常为0.01～10％wt./wt.，较佳地0.05～5％wt./wt.，较佳地0.1～2％wt./wt.，且上述可溶于水的表面活性剂的用量比上述熔点大于温度37℃且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪族添加剂的用量不超过1︰8，较佳地不超过1︰10，更佳地不超过1︰16(特别是上述脂肪族添加剂为单碳原子数为C14～C22的脂肪酸甘油脂、单碳原子数为C18～C22的脂肪酸丙二醇酯、单碳原子数为C18～C22的脂肪酸乙二醇酯、单碳原子数为C18～C22的脂肪酸二乙二醇酯或它们的混合物时，或者其用量占整个上述脂肪族添加剂的用量的比例超过40％时)，更更佳地不超过1︰25(特别是上述可溶于水的表面活性剂为离子型表面活性剂时，因其乳化力通常较非离子型表面活性剂强)，最佳地不超过1︰40(特别是上述脂肪族添加剂为单碳原子数为C14～C22的脂肪酸甘油脂、单碳原子数为C18～C22的脂肪酸丙二醇酯、单碳原子数为C18～C22的脂肪酸乙二醇酯、单碳原子数为C18～C22的脂肪酸二乙二醇酯或它们的混合物，或者其用量占整个上述脂肪族添加剂的用量的比例超过40％时且上述可溶于水的表面活性剂为离子型表面活性剂时)，此等限制主要是预防上述不利状况的出现，同时又可在上述脂肪族添加剂亲水性较低(如单碳原子数为C14～C22的脂肪酸甘油脂、单碳原子数为C18～C22的脂肪酸丙二醇酯、单碳原子数为 C18～C22的脂肪酸乙二醇酯、单碳原子数为C18～C22的脂肪酸二乙二醇酯或它们的混合物的用量占整个上述脂肪族添加剂的用量的比例低于40％时)且其用量较多如超过60％(以药物载体的总重量为基础)时，保证上述可溶于水的表面活性剂的用量满足在药物载体实际应用中释药速度需要较快时的需求，在原技术中，当用量为80％时，上述比例最大为5％/80％＝1/16,可能难以满足在药物载体实际应用中释药速度需要较快时的需求，上述比例在原技术中最大为5％/40％＝1/8。

上述具有脂溶性又具有水溶性的弱表面活性剂的蜡质赋形剂(材料)(PEG)因其乳化性能极低，故其用量较水溶性表面活性剂可更大，因而，更适合那些释药速率更快的药物载体。以药物载体的总重量为基础，上述具有脂溶性又具有水溶性的固体或液体(室温25℃)的弱表面活性剂(PEG100～20000)的赋形剂(材料)用量通常为0.01～30％wt./wt.，较佳地0.1～20％wt./wt.，较佳地0.2～10％wt./wt.。由于PEG1000～20000还可以替代上述可溶于水的、低粘度的添加剂，即同时兼作上述可溶于水的、低粘度的添加剂及水溶性表面活性剂，此时，它的含量通常为5.0～50％wt./wt.，较佳地10～40％wt./wt.，较佳地10～30％wt./wt.，该含量以药物载体的总重量为基础。

任何药物或活性成分都可以用于本发明，尤其是适合缓释给药的药物或活性成分。合适用于本发明的药物是选自，但不局限于此：肾上腺皮质激素、局部麻醉剂、解热/镇痛/消炎药、消炎/止痒药、伤口愈合剂、维生素、磺胺类药、抗生素、抗真菌剂、杀菌剂、抗病毒药、血管收缩药、抗组胺药、麻醉剂、收敛剂、避孕剂、终止妊娠药、排便促进剂、催眠镇静剂、抗焦虑药、抗癫痫剂、兴奋提神剂、抗震颤麻痹药、中枢神经系统作用药、镇痛剂、骨骼肌松弛药、植物神经药、解痉剂、抗眩晕药、止吐剂、强心剂、抗心律失常药、利尿剂、抗高血压药、冠状血管舒张药、外周血管舒张药、抗高脂血药、呼吸加速剂、β2受体激动剂、抗美尼尔氏症药、抗肿瘤剂、止泻/肠功能调节剂、溃疡性结肠炎治疗剂、消化溃疡治疗剂、抗性功能障碍药、引产药、驱肠虫药、支气管扩张药、生物制品或肽类、抗变态反应药、泻剂、灌肠剂、利胆药及除肾上腺皮质激素以外的多种激素。

可以复合在本发明药物载体中的具体药物，其例证可以是选自下列的一种或多种药物，但不局限于这些：肾上腺皮质激素，例如乙酸泼尼松龙、泼尼松龙、乙酸氢化可的松、氢化可的松、乙酸可的松、可的松、乙酸地塞米松、地塞米松、乙酸曲安西龙；

局部麻醉剂，例如盐酸利多卡因、利多卡因、盐酸狄布卡因、狄布卡因、盐酸普鲁卡因、普鲁卡因、盐酸丁卡因、丁卡因、盐酸氯普鲁卡因、氯普鲁卡因、盐酸布比卡因、布比卡因、盐酸丙帕卡因(propalacaine)、丙帕卡因、盐酸美普卡因((mepurylcaine)、美普卡因、甲哌卡因、氨基苯甲酸乙酯、奥索卡因(orsocaine)，羟乙卡因、乙基氨基苯甲酸酯、盐酸对丁氨基苯甲酰二乙氨基乙醇、氧化聚乙氧基癸烷或东花劳属提取物；

解热-镇痛-消炎药，例如阿司匹林、对乙酰氨基酚、甲芬那酸、乙酰胺基苯、非那西汀、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、吲哚美辛、盐酸丁丙诺啡、异丁苯丙酸、甲灭酸、氨基比林、苯酮苯丙酸、吡氧噻嗪、布洛芬、右旋布洛芬、萘普生、柳氮磺吡啶、美沙拉秦、酮洛芬、美洛昔康、盐酸苄达明、乙水杨胺和吡罗昔康；

消炎-止痒药，例如甘草次酸、盐酸溶菌酶、二甲异丙基薁、鱼石脂、樟脑、克罗他米通、氯化溶菌酶、三苄糖苷、硫酸铝钾、紫草根提取物、rosskastanien提取物、北美金缕梅(witch hacel)提取物、加工的cana Brava、精制卵黄卵磷脂、卵黄油、d-樟脑、dl-樟脑、薄荷油、l-薄荷醇、dl-薄荷醇、桉树油；

维生素，例如乙酸生育酚、生育酚、维生素D2、棕榈酸视黄醇、乙酸视黄醇、盐酸吡哆辛、盐酸吡哆胺、磷酸吡哆胺、盐酸吡哆醛、磷酸吡哆醛、核黄素、丁酸核黄素、维生素A油、维生素C、维生素B6、维生素E乙酸酯、高级肝油或肝油；

磺胺类药，例如磺胺嘧啶、磺胺索嘧啶、磺胺索嘧啶钠、高磺酰胺、磺胺异二甲嘧啶、磺胺异二甲嘧啶钠、氨苄磺胺；

抗生素或抗真菌剂，例如头孢菌素类如头孢唑肟钠，青霉素类如氨苄青霉素钠，喹诺酮类如诺氟沙星、氧氟沙星、盐酸环丙沙星、乳酸环丙沙星、甲磺酸培氟沙星、乳酸左氧氟沙星，大环内酯类如红霉素，四环素类如四环素、盐酸四环素、盐酸土霉素，抗真菌类如克霉唑、咪康唑、替硝唑、硝酸咪康唑、硝酸益康唑、特康唑、酮康唑、硝酸布康唑、硝酸舍他康唑、氧康唑、硝酸异康唑、曲古霉素、制霉素、那他霉素、环吡酮胺、硝呋太尔、氯苯甲氧咪唑、硝酸氯苯甲氧咪唑、双氯苯咪唑、硝酸双氯苯咪唑、氯三苯甲基咪唑、联苯苄唑、盐酸特比萘芬和盐酸布替萘芬，其他抗生素如硫酸链霉素、硫酸庆大霉素、盐酸林可霉素、克林霉素磷酸酯、硫酸新霉素、两性霉素B、硫酸卡那霉素、甲硝唑、奥硝唑、塞克硝唑、氯霉素、呋喃妥因、黄藤素、苦参碱、鱼腥草素钠、匹马菌素；

杀菌剂，例如利凡诺、醋酸氯己定、聚氨乙基甘氨酸烷基酯、异丙基甲酚、鲸蜡基吡啶鎓氯、地喹氯铵、氯化小檗碱、苯扎氯铵、盐酸氯己定、溴化十六烷基三甲铵、氯化十氢化萘、苯酚、雷琐辛、聚甲酚磺醛、聚维酮碘；

收敛剂，例如氧化锌、鞣酸、白蛋白鞣酸酯和硫酸钾铝；

创伤愈合促进剂，例如尿囊素和氯羟尿囊素铝；

血管收缩药，例如盐酸肾上腺素、盐酸麻黄碱、盐酸四氢唑啉、盐酸萘唑啉、盐酸苯福林、盐酸dl-甲基麻黄碱和盐酸羟甲唑啉；

抗组胺药，例如苯海拉明、盐酸苯海拉明、苯海拉明鞣酸盐、苯海拉明月桂基硫酸盐、氯苯吡胺马来酸盐或盐酸二苯拉林；

麻醉剂，例如盐酸吗啡、盐酸乙基吗啡、硫酸吗啡、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、盐酸可卡因或盐酸哌替啶；

避孕剂，例如扁桃酸、壬苯醇醚；

终止妊娠药，例如卡前列甲酯、地诺前列酮；

排便促进剂，例如比沙可啶、甘油；

消化溃疡治疗剂，例如红古豆醇酯；

止吐剂，例如多潘立酮、盐酸昂丹司琼；

孕激素类药，例如黄体酮；

抗性功能障碍药，例如前列地尔、甲磺酸酚妥拉明；

驱肠虫药，例如双羟萘酸噻嘧啶、盐酸左旋咪唑栓；

抗病毒药，例如齐多夫定；

孕激素类药，例如黄体酮；

雌激素类药，例如雌三醇、雌二醇、普罗雌烯；

引产药，例如前列腺素E2；

甾体激素类，例如达那唑；

溃疡性结肠炎治疗剂，例如美沙拉秦；

镇痛剂，例如硫酸吗啡、盐酸曲马多；

抗美尼尔氏症药，例如碳酸氢钠；

抗肿瘤剂，例如5-氟尿嘧啶和替加氟；

β2受体激动剂，例如盐酸克仑特罗；

抗惊厥、癫痫药，例如丙戊酰胺；

支气管扩张剂，例如氨茶碱；

生物制品类，例如重组人干扰素α2a、重组人干扰素α2b、肽类如胰岛素、重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子、乳酸菌。

药物或活性成分在药物载体中的含量通常为0.0001～50％wt./wt.，较佳地0.1～40％wt./wt.，更佳地0.1～30％wt./wt.，以药物载体的总重量为基础。

本发明涉及的药物载体除了上述基质成分外，还可以加入其他添加剂，如脂肪酸甘油脂不溶性成分(如无水的硅酸、淀粉、晶状纤维素、氧化锌和藻酸，其中，无水的硅酸为优选。)、抗氧剂、防腐剂、着色剂等。这些添加剂用量通常为0.1～10％wt./wt.，以药物载体的总重量为基础，但不受此限制，视实际需要而定。

本发明涉及的药物载体的释药速率可通过调整上述相关成分的比例来调整，特别是可溶于水、低粘度、无刺激性的有机化合物及水溶性表面活性剂在药物载体中的比例，以及含有上述酸(或碱)性水溶胀性且水不溶性聚合物和/或上述碱(或酸)性赋形剂(材料)的颗粒物的吸液的能力与速率及其在药物载体中的用量等来调节释药速率。

本发明涉及的药物载体的熔点须高于温度37℃，较佳地高于40℃，但较佳地不高于80℃，更佳地不高于60℃，最佳地不高于50℃。此上限温度取决于临床应用，如是口服内用还是腔道外用，腔道外用时常温度适当较低地好，如40～50℃；而口服时此温度则较高地好，如40～60℃，较佳地50～80℃。此外，药物载体与体液接触时的熔点须高于温度37℃，以保证药物载体在体腔内与体液接触时不能液化、乳化或融化，从而避免发生药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)等用药安全问题。

本发明涉及的药物载体的制剂应用形式最佳地为缓释释药的口服给药的剂型及栓剂。适合本发明的口服给药的剂型如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂(含滴丸剂)。适合应用于本发明的栓剂形式，如为直肠给药栓剂、阴道给药栓剂、尿道给药栓剂或耳道给药栓剂，其中阴道给药栓剂为更优选。用于本发明栓剂的外形没有特别的限制，只有适合临床应用就行，合适用于本发明栓剂的外形的例子如片形、丸形、棱形、铅笔形、球形、弹头形、圆锤形、鱼雷形、卵状或鸭咀形等等。

本发明涉及的药物载体还可以包含一部分药物速释释放的部分。

本发明涉及的药物载体可以按以下方法生产，但不局限于此，只有适合生产实际就行。例如，方法Ⅰ：首先，把上述脂肪族添加剂熔融；接着把上述表面活性剂，上述可溶于水、低粘度、无刺激性的有机化合物颗粒物(水溶性化合物颗粒)，含上述酸性(或碱性)聚合物和/或碱性(或酸性)的固体赋形剂的预制颗粒或预混颗粒，上述药物及其他添加剂加入并搅拌至均匀混合。然后所生成的混合物被装入容器，成形，等等，成形物被冷却固化；固化后还可以进一步粉碎，粉碎后可进一步制成适合口服给药或腔道给药的形式，如片剂、胶囊剂、丸剂。

再如，方法Ⅱ：取上述脂肪族添加剂、表面活性剂、含酸性(或碱性)聚合物和/或碱性(或酸性)的固体赋形剂的预制颗粒或预混颗粒、水溶性化合物颗粒及药物及其他添加剂，混匀，分装于适宜栓剂模或片剂模或丸剂模或胶囊等中，加热使脂肪族添加剂熔化，冷却至室温即可。

当上述碱性(或酸性)的固体赋形剂的熔点与脂肪族添加剂的熔点之差低于10℃，尤其是5℃时，特别是上述被固化的液体的碱性(或酸性)的固体赋形剂，更宜采用上述方法Ⅱ制备上述药物载体。

本发明相对以技术，至少具有下列之一的优势：

1)、更好的释药特性，如更高的抗“盐中毒”效应，能在高盐溶液中更好地释药，更好的释药均一性，更好地缓解或解决“释药先快后慢”与“未端释药不完全”问题；

2)、更低的粘膜刺激性，更好的生物相容性；

3)、不易出现药物突释或者说剂量倾释(dose-dumping)等用药安全问题；

4)、可以实现择时或阶段式释药。

由此已详细地描述了本发明，对本领域技术人员而言在本发明的范围内显然还可有各种改变，本发明并不受说明书所述的限制。

附图说明：

图1实施例1及对照例1药物释放测试结果

图2实施例2及对照例2药物释放测试结果

图3实施例3及对照例3药物释放测试结果

图4实施例4及对照例4-1、4-2药物释放测试结果

图5实施例5及对照例5-1、5-2药物释放测试结果

图6实施例6及对照例6-1、6-2药物释放测试结果

图7测定膨胀容量的装置

实施例

以下非选择性实施例进一步描述了本发明范围内的优选实施例。然而应该理解本发明不仅限于这些实施例。

实施例1：

注：a1，该颗粒主要性能参数见表1；

b1，该聚丙烯酸钠颗粒的制备方法：见下面的对照例中酸性(或碱性)水不溶可溶胀的聚合物(颗粒)的制备方法。

实施例2：

注：a2，该颗粒主要性能参数见表1；

b2，该聚赖氨酸枸橼酸盐颗粒的制备方法：见下面的对照例中酸性(或碱性)水不溶可溶胀的聚合物(颗粒)的制备方法。

实施例3：

注：a3，该颗粒主要性能参数见表1；

[b3，该聚丙烯酸钠颗粒的制备方法：见下面的对照例中酸性(或碱性)水不溶可溶胀的聚合物(颗粒)的制备方法。

实施例4：

注：a4，该颗粒主要性能参数见表1；

b4-1，该聚丙烯酸钠颗粒的制备方法：见下面的对照例中酸性(或碱性)水不溶可溶胀的聚合物(颗粒)的制备方法。

b4-2，该脱乙酰壳多糖盐酸盐颗粒的制备方法：见下面的对照例中酸性(或碱性)水不溶可溶胀的聚合物(颗粒)的制备方法。

实施例5：

注：a5，该颗粒主要性能参数见表1；

B5-1，该聚丙烯酸钠颗粒的制备方法：见下面的对照例中酸性(或碱性)水不溶可溶胀的聚合物(颗粒)的制备方法。

B5-2，该脱乙酰壳多糖盐酸盐颗粒的制备方法：见下面的对照例中酸性(或碱性)水不溶可溶胀的聚合物(颗粒)的制备方法。

实施例6：

注：a6，该颗粒主要性能参数见表1；

B6-1，该丙烯酸钠接枝淀粉颗粒的制备方法：见下面的对照例中酸性(或碱性)水不溶可溶胀的聚合物(颗粒)的制备方法。

B6-2，该聚赖氨酸盐酸盐颗粒的制备方法：见下面的对照例中酸性(或碱性)水不溶可溶胀的聚合物(颗粒)的制备方法。

实施例中吸收崩解剂颗粒的制备方法：

方法1－1(预制颗粒)：取所示比例量的上述酸性(或碱性)水不溶可溶胀的聚合物与上述碱性(或性酸)固体赋形剂磨细并反复过250目筛，混合均匀后，加入适量PVP无水酒精(实施例及对照例1－4，6)或适量无水酒精(实施例及对照例处方中含有PVP时)混匀后过所示较大孔径目数筛制粒，干燥后再过所示较大及较小孔径目数筛得所需粒径大小的颗粒；

方法1－2(预制颗粒)：取所示比例量的上述酸性(或碱性)水不溶可溶胀的聚合物与上述碱性(或性酸)固体赋形剂磨细并反复过250目筛，加入MCC(实施例及对照例处方中含有MCC微晶纤维素时)混合均匀后，压制成块状物，粉碎，再过所示较大及较小孔径目数筛得所需粒径大小的颗粒；

方法1－3(预制颗粒)：(实施例68－71，实施例,73－83,及其对照例)取所示固化剂(标有熔点者)加热熔化，加入液体酸或碱，混匀，再加入的碱性(或酸性)水不溶可溶胀的聚合物，混匀，冷至室温，粉碎，再过所示较大及较小孔径目数筛得所需粒径大小的颗粒；

方法1－4(预制颗粒)：(无粘合剂PVP、MCC及固化剂者)取所示比例量的上述酸性(或碱性)水不溶可溶胀的聚合物与上述碱性(或性酸)固体赋形剂磨细并反复过250目筛，混合均匀后，在20～50kg/cm2的压力下压制成块状物(实施例及对照例处方中不含有MCC及PVP时)，粉碎，再过所示较大及较小孔径目数筛得所需粒径大小的颗粒；

方法2－1(预混颗粒)：分别取所示比例量的酸性及碱性水不溶可溶胀的聚合物磨细并反复过250目筛，加入适量PVP无水酒精(实施例及对照例5)或适量无水酒精(实施例及对照例处方中含有PVP时)混匀后过所示较大孔径目数筛制粒，干燥后再过所示较大及较小孔径目数筛得所需粒径大小的(两种)颗粒。

方法2－2(预混颗粒)：分别取所示比例量的酸性及碱性水不溶可溶胀的聚合物磨细并反复过250目筛，加入MCC(实施例及对照例处方中含有MCC微晶纤维素时)混合均匀后，压制成块状物，粉碎，再过所示较大及较小孔径目数筛得所需粒径大小的(两种)颗粒。

方法2－3(预混颗粒)：(无粘合剂PVP、MCC者)分别取所示比例量的酸性及碱性水不溶可溶胀的聚合物磨细并反复过250目筛，在20～50kg/cm2的压力下压制成块状物(实施例及对照例处方中不含有MCC及PVP时)，粉碎，再过所示较大及较小孔径目数筛得所需粒径大小的(两种)颗粒。

对照例中酸性(或碱性)水不溶可溶胀的聚合物(颗粒)的制备方法：

将用于该实施例的酸性(或碱性)水不溶可溶胀的聚合物凝胶与稍过量(如过量0.1重量％)的该对照例中的酸性(或碱性)水不溶可溶胀的聚合物盐中所示的碱(或酸)(如钠(盐)用氢氧化钠、盐酸盐用盐酸、水杨酸盐用水杨酸、氨基甲酸乙酯盐用氨基甲酸乙酯等)水溶液混合，反应完全后(中和度不应低于95％)分离该酸性(或碱性)水不溶可溶胀的聚合物盐，用蒸馏水反复清洗至中性，在室温条件下(23℃，相对湿度30％下)减压干燥至少3天后磨细并反复过250目筛，之后按实施例的方法制粒。

实施例及对照例制备方法：

方法Ⅰ：取脂肪族添加剂加热(至温度50～90℃)使其熔化，加入表面活性剂，混合均匀；加入含酸性(或碱性)聚合物和/或碱性(或酸性)的固体赋形剂的预制颗粒或预混颗粒、已磨细并反复过100目筛(或28目或60目筛，Tyler standard)的水溶性化合物颗粒及已磨细并反复过200目筛(Tyler standard)的药物，混匀；熔融混合物保温的条件下，灌入适宜栓剂模或片剂模，冷却后即可，或熔融混合物冷至半固体的膏状物时，通过挤压滚圆方式或其他适宜方式制粒，然后按所示药物分剂量装入胶囊或分装成颗粒剂即可。

方法Ⅱ：取脂肪族添加剂、表面活性剂、含酸性(或碱性)聚合物和/或碱性(或酸性)的固体赋形剂的预制颗粒或预混颗粒、已磨细并反复过100目筛(或28目或60目筛，Tyler standard)的水溶性化合物颗粒及已磨细并反复过200目筛(Tylerstandard)的药物，混匀，按所示药物分剂量分装于适宜栓剂模或片剂模或胶囊中，加热(至温度50～90℃)使脂肪族添加剂熔化，冷却至室温即可。

实施例及对照例7、17、23、34、41、48、53，68～83按方法Ⅱ制备，其他实施例及对照例中的栓剂或片剂或胶囊按方法Ⅰ制备，也可按方法Ⅱ制备。

表1吸收崩解剂的性能参数

注：§，由Friedrich Helfferich，Ion Exchange，page 84，MaGraw-HillBookCompany，1962得到的或者由发明人自行测定得到的值。

，表示25℃下，溶解在1％乙酸溶液中的1％的脱乙酰壳多糖溶液的粘度。

附：

自由膨胀容量和达到60％自由膨胀容量的时间的测试方法

自由膨胀容量测定的是1克吸收崩解剂材料在10小时内，在可忽略的载荷或束缚力，例如约0.01磅/平方英寸的载荷下，可吸收含0.9％氯化钠的水溶液的克数。

附图7描述了测定自由膨胀容量的方法和装置。所示的是使用过程中在适当位置的该装置的透视图。实验室用升降架1具有可调节的旋钮2，用以升降平台3。实验室用台架4支撑着弹簧5，该弹簧5连接于改进的测厚计探针6，该探针6穿过被实验室用台架牢固固定的测厚计的腔室7。装有要测试的吸收崩解剂材料样品的塑料样品杯8具有液体可透过的底并落在培养皿9内，培养皿内含有要吸收的盐水溶液。仅在测定承压下吸收值时，吸收崩解剂样品(未示出)顶部上的垫片圆盘上(未示出)，有一重物10放于其顶部上。

样品杯由塑料圆柱体组成，该圆柱体的内径为1英寸，外径为1.25英寸。将具有75微米开孔的200目金属筛网粘合到该圆柱体的端部开口上，形成样品杯的底，这种粘合是将筛网加热至塑料的熔点以上，并将塑料圆柱体压向热的筛网以熔化塑料而使筛网连接到塑料圆柱体上的。

用于测定样品吸收盐水时膨胀的改进的测厚计为MitutoyoDigimaticIndicator，IDCSeries 543，Model 543-180，其测量范围为0～0.5英寸，精度为0.00005英寸(Mitutoyo Corporation，31-19，Shiba 5-chome，Minato-ku，Tokyo 108，Japan)。由Mitutoyo Corporation提供的测厚计有连接于探针 的弹簧，该探针在测厚计的腔室内。除去弹簧以提供自由下落的、向下力为约27克的探针。此外，还除去了位于测厚计腔室顶部的探针顶部上的帽，以使探针连接于悬挂下来的弹簧S(由McMaster-CarrSupplyCo.，Chicago，II inois获得，Item No.9640K41)，该弹簧用以将探针的向下力抵消或减小至约1±0.5克。可将金属线钩连接于探针的顶部，以使探针与悬垂下来的弹簧连接。在探针的底端也提供外延的指针(Mitutoyo Corporation，Part No.131279)，以使探针可插入到样品杯中。

为进行测定，将吸收崩解剂样品0.160克置于样品杯中。然后将该样品用重4.4克、直径为约0.995英寸的塑料垫片圆盘覆盖，该垫片圆盘的作用是防止样品在测试过程中被扰动，并且使载荷均匀地施加于样品上。然后将样品杯及材料样品和垫片圆盘称重，以得到其干重量。将样品杯置于平台上的培养皿中，并将实验室用升降架升高，直至塑料垫片圆盘的顶边与探针的尖端接触。将测厚计调零。向培养皿中加入足够量的盐水溶液(50～100毫升)，开始测试。通过探针测定样品吸收盐水溶液膨胀所导致的塑料垫片圆盘升高的距离。该距离乘以样品杯的内截面积，即为样品由吸收所导致的膨胀体积。结合盐水溶液的密度及样品的重量，很容易计算出吸收的盐水溶液的量。10小时后吸收的盐水溶液重量，即为每克吸收崩解剂吸收的以克数表达的自由膨胀容量。若需要的话，可将改进的测厚计的读数连续地输入到计算机(Mitutoyo Digimatic Miniprocessor DP-2DX)中，以进行计算并给出自由膨胀容量。作为交叉核对，也可以通过测定样品杯在测试前后的重量差来确定自由膨胀容量，该重量差即为样品吸收的溶液量。

按照由计算机提供的对自由膨胀容量的连续监测，很容易确定达到60％自由膨胀容量的时间。

承压下膨胀容量和达到60％承压下膨胀容量的时间的测定方法

承压下膨胀容量试验测定的是在施加约0.3磅/平方英寸的载荷或束缚力下，1克吸收崩解剂材料在10小时后所吸收的含0.9％氯化钠的水溶液的克数。测定吸收崩解剂承压吸收值的方法与测定自由膨胀容量的方法基本相同，所不同的是在塑料垫片圆盘的顶部放置100克的重物，由此在吸收盐水溶液的吸收崩解剂上施加约0.3磅/平方英寸的载荷。

按照由计算机提供的对承压吸收值的连续监测，很容易确定达到60％承压吸收容量值的时间。

根据上述方法测定了一些吸收崩解剂的自由膨胀容量和达到60％自由膨胀容量的时间及承压下膨胀容量和达到60％承压下膨胀容量的时间，见表1。

检验例1：药物释放速率的测定

测试用样品：

实施例及对照例的栓剂被用做为测试用样品。

检验方法：

每一测试用样品准备6根长17mm并装有10ml复方氯化钠注射液(林格氏液)(中国药典2005年版二部)的试管。试管置入37℃的恒温槽中并始终保持静止。测试用样品用纱布包裹并浸于标号为1的试管内的复方氯化钠注射液中，每隔一定时间后把测试用样品取出并依次浸入下一试管复方氯化钠注射液中。释放进入溶液的药物用分光光度法或HPLC或其他适宜方法测定。

结果：图1-6显示药物的释放速率。

实施例的栓剂显示出更好的药物释放特性，如更高的耐盐性及有效缓解“释药先快后慢”与“未端释药不完全”等问题。

检验例2阴道粘膜刺激性试验

测试用样品：

实施例及对照例的栓剂或片剂或胶囊或装入胶囊的颗粒剂被用做为测试用样品。

检验方法：

取家兔(健康成年新西兰兔，体重2.5～2.7kg，雌性)12只，按体重随机分为给药组、对照组，每组6只。给药组给予实施例栓剂或片剂或胶囊或装入胶囊的颗粒剂，对照组给予对照例栓剂或片剂或胶囊或装入胶囊的颗粒剂，给药剂量按家兔阴道最大给药量1.0g的上述栓剂或片剂或胶囊或装入胶囊的颗粒剂/只，分别给予给药组和对照组家兔阴道内，持续6h，给药持续其间家兔置固定盒内，连续给药10日。于最后一次给药24h后，处死动物，解剖取出阴道标本，纵向切开，肉眼观察粘膜有无充血、肿胀等现象，按表3进行粘膜刺激反应评分。同时将每只家兔阴道组织，用10％福尔马林固定24h以上，选取中央部位经脱水、包埋、切片及H-E染色，制片后在显微镜下进行组织病理学检查，按表4病理反应评分标准记录每只动物病理反应评分。结果见(见表5、表6及表7(-1))。

结果显示，实施例的栓/片剂的粘膜刺激性明显少于较对照例。

表3粘膜刺激反应评分标准

表4粘膜组织病理反应评分标准

表5实施例栓对家兔阴道粘膜肉眼观察刺激反应结果

表6栓对家兔阴道粘膜刺激反应组织病理学镜检结果

注：☆，表示上皮组织病理学镜检评分；，表示白细胞浸润组织病理学镜检评分；※：表示(上皮组织病理学镜检评分之和+白细胞浸润组织病理学镜检评分之和)÷6。

表7－1阴道粘膜刺激性试验

说明：评分Ⅰ：粘膜肉眼观察刺激反应平均评分(评分之和÷样本数)评分Ⅱ：上皮组织病理学镜检平均评分(评分之和÷样本数)评分Ⅲ：白细胞浸润组织病理学镜检平均评分(评分之和÷样本数)

检验例3：直肠粘膜刺激性试验

测试用样品：

按实施例及对照例的处方与工艺制备不含药的空白栓剂或片剂或胶囊或装入胶囊的颗粒剂。实施例及对照例的空白栓剂或片剂或胶囊或装入胶囊的颗粒剂被用做为测试用样品。

检验方法：

将12只家兔(健康成年新西兰兔，体重2.5～2.7kg，雌雄各半)分成给药组(肛门给予实施例空白栓剂或片剂或胶囊或装入胶囊的颗粒剂)和对照组(肛门给予对照例空白栓剂或片剂或胶囊或装入胶囊的颗粒剂)，每组6只，雌雄各半。将实施例空白栓剂或片剂或胶囊或装入胶囊的颗粒剂以粒(重1.0g)每次1粒，连续7d，置入家兔直肠内，每次与其至少接触6h(给药前1d禁食过夜，次日上午给药)，观察给受试物后24、48h全身状况及局部刺激反应。第7天处死家兔，取出直肠，观察有无充血，红肿等现象，按检验例2中的方法及表3进行局部黏膜刺激性反应分级标准进行评分，并依检验例2中的方法进行黏膜病理组织学检查并按表4判定结果。结果见表8、9。

表8空白栓对家兔直肠粘膜肉眼观察刺激反应结果

表9空白栓对家兔直肠粘膜刺激反应组织病理学镜检结果

注：☆：表示上皮组织病理学镜检评分；：表示白细胞浸润组织病理学镜检评分；※：表示(上皮组织病理学镜检评分之和+白细胞浸润组织病理学镜检评分之和)÷6。

说明：评分Ⅰ：粘膜肉眼观察刺激反应平均评分(评分之和÷样本数)评分Ⅱ：上皮组织病理学镜检平均评分(评分之和÷样本数)评分Ⅲ：白细胞浸润组织病理学镜检平均评分(评分之和÷样本数)

结果显示，实施例的空白栓剂的粘膜刺激性明显少于较对照例的空白栓剂。

综合结果显示，实施例的总体性能优于对照例。

Claims (10)

1.一种性能改善的体外熔点及在体腔内与体液接触时的熔点均高于温度37℃的缓释释药的药物载体，该药物载体包含(a)一种药学上可接受的熔点大于温度37℃且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪族添加剂；(b)一种药学上可接受的、可溶于水的、低粘度的添加剂，其颗粒最大截面尺寸小于约600微米(约28目，Tyler standard)，且其2％的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)；(c)一种药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的酸性聚合物，其pKa为约2～约12；(d)一种药学上可接受的碱性的固体赋形剂和/或被固化的室温25℃下为液体的碱性赋形剂，更佳地一种药学上可接受的水溶胀性且水不溶性的碱性聚合物；(e)一种药学上可接受的水溶性的表面活性剂；(f)一种药物。

或者，(a)一种药学上可接受的熔点大于温度37℃且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪族添加剂；(b)一种可溶于水、低粘度的、药学上可接受的添加剂，其颗粒最大截面尺寸小于约600微米(约28目，Tyler standard)，且其2％的溶液的粘度小于300厘泊(mPa·s)；(c)一种药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的碱性聚合物，其pKb为约2～约12；(d)一种药学上可接受的酸性的固体赋形剂和/或被固化的室温25℃下为液体的酸性赋形剂，更佳地一种药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的酸性聚合物；(e)一种药学上可接受的水溶性的表面活性剂；(f)一种药物。

2.根据权利要求1的药物载体，其中所述的脂肪族添加剂选自熔点大于温度37℃且在体腔内与体液接触时的熔点也高于温度37℃的脂肪酸甘油脂、碳原子数为C18～C32的脂肪酸丙二醇单或双酯、碳原子数为C18～C32的脂肪酸乙二醇单或双酯、碳原子数为C18～C32的脂肪酸二乙二醇单或双酯、硬脂酸棕榈酸二乙二醇酯、碳原子数为C14～C32的脂肪酸、碳原子数为C16～C32的脂肪醇、碳原子数为C14～C36的脂肪酸与碳原子数为C14～C36的脂肪醇形成的酯、包含碳链长度为31至70个碳的直链和无规支链饱和烷烃、环烷烃的微晶蜡，及其天然或人工形成的混合物。

3.根据权利要求1的药物载体，其中所述的药学上可接受的、可溶于水的、低粘度的添加剂选自可溶于水的氨基酸、寡肽、单糖、寡糖，可溶于水的药学上可接受的环糊精，可溶于水的、低粘度的多糖，可溶于水的、低粘度的多肽，以及它们的混合物。

4.根据权利要求1的药物载体，其中所述的药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的碱性聚合物选自重均分子量大于100000的聚胺或聚亚胺、聚乙烯亚胺、聚丙烯胺、聚乙烯聚胺、聚丙烯碳原子数为C1～C4烷基胺、聚碳原子数为C1～C4烷基丙烯胺、聚碳原子数为C1～C4烷基丙烯碳原子数为C1～C4烷基胺、聚羟基碳原子数为C1～C4烷基丙烯胺、聚羟基碳原子数为C1～C4烷基丙烯原子数为C1～C4烷基胺、壳多糖、脱乙酰壳多糖、其他氨基多糖、聚天冬酰胺，聚谷氨酰胺，聚赖氨酸，聚精氨酸，聚混合赖氨酸和聚混合精氨酸，以及它们的混合物，，或者

所述的酸性的赋形剂选自药学上可接受的、水溶胀性且水不溶性的酸性聚合物。

5.根据权利要求1的药物载体，其中所述的水溶胀性且水不溶性的碱性聚合物与所述的酸性赋形剂以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有所述碱性聚合物和/或所述酸性赋形剂，该颗粒的最大截面尺寸小于600微米。

6.根据权利要求1的药物载体，其中所述的水溶胀性且水不溶性的碱性聚合物与所述的酸性赋形剂以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有所述碱性聚合物和/或所述酸性赋形剂，该颗粒物在载荷为0.01psi下，其初始自由膨胀容量至少为3克/克，

或者

其中所述的水溶胀性且水不溶性的碱性聚合物与所述的酸性赋形剂以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有所述碱性聚合物和/或所述酸性赋形剂，该颗粒物达到60％自由膨胀容量的时间至少为5分钟。

7.根据权利要求1的药物载体，其中所述的水溶胀性且水不溶性的碱性聚合物与所述的酸性赋形剂以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有所述碱性聚合物和/或所述酸性赋形剂，该颗粒物在载荷为0.3psi下，其初始承压下膨胀容量至少为2克/克，

或者

其中所述的水溶胀性且水不溶性的碱性聚合物与所述的酸性赋形剂以颗粒物分散于该药物载体中，该颗粒物的单个颗粒含有所述碱性聚合物和/或所述酸性赋形剂，该颗粒物达到60％承压下膨胀容量的时间至少为5分钟。

8.根据权利要求1的药物载体，其中所述的水溶胀性且水不溶性的碱性聚合物与所述的酸性赋形剂的酸性和碱性官能团的摩尔比为20∶1～1∶20。

9.根据权利要求1的药物载体，其中所述的水溶性的表面活性剂选自聚乙二醇脂肪酸或其单或双羟基脂肪酸单脂类，聚乙二醇脂肪酸或其单或双羟基脂肪酸二酯类，聚乙二醇丙三醇脂肪酸或其单或双羟基脂肪酸酯类，丙三醇、丙二醇、乙二醇、山梨糖醇、季戊四醇与天然和/或其被氢化的油或可溶于油的维生素类生成的酯类，被聚甘油化的脂肪酸或其单或双羟基脂肪酸类，硬脂醇的聚乙二醇衍生物，聚乙二醇山梨醇酐脂肪酸或其单或双羟基脂肪酸类，糖酯类，PEG-10油基醚或十六基醚或硬脂酰醚，PEG-20油基醚或十六基醚或硬脂酰醚，PEG-9月桂基醚，PEG-23月桂基醚，PEG-100硬脂酰醚，聚乙二醇烷基或其单或双羟基烷基苯酚类，聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物，离子型表面活性剂，及上述表面活性剂的混合物。

10.一种性能改善的体外熔点及在体腔内与体液接触时的熔点均高于温度37℃的缓释释药的药物载体，该药物载体每片包含120mg巴西棕榈蜡，185mg甘油三硬脂酸酯，170mg甘露醇，30mg酸碱摩尔比为1/1的枸橼酸－聚赖氨酸颗粒，15mg HCO 60，30mg盐酸博来霉素。