CN106902074A - 一种兽用利福昔明双层凝胶栓剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于兽药领域,是涉及大型哺乳动物的利福昔明双层凝胶栓剂,本发明的栓剂通过凝胶基质和脂溶性基质的特性,能快速贴附患处并缓慢释药,维持药物长时间治疗浓度,提高治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于兽药领域,涉及一种兽用利福昔明双层凝胶栓剂,特别涉及一种兽用利福昔明双层凝胶栓剂的组方及其制备方法。
背景技术
哺乳动物产后由于细菌入侵,生长环境差等因素很容易诱发感染性疾病,引起子宫炎症,继而导致受胎率下降,给养殖业造成严重经济损失。
利福昔明是由意大利的AlfaWassermann公司研制开发,于1987年作为抗感染性腹泻药在意大利上市,其商品名为Normix。先后又在德国、瑞士、英国、韩国等十几个国家注册,在国外有着16年临床应用的历史。利福昔明是半合成利福霉素衍生物类的抗生素,其抗菌机制与利福霉素相同,即通过与依赖DNA的RNA多聚酶P-亚单位不可逆地结合,进而抑制细菌RNA合成的起始阶段,阻碍mRNA的合成从而阻止蛋白质的合成杀灭细菌。利福昔明主要对革兰氏阳性需氧菌中的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及粪链球菌等有强抗菌作用,对革兰氏阴性菌中大肠埃希菌、沙门菌属、志贺菌属以及革兰氏阴性厌氧菌中的拟杆菌属有很强的抗菌活性。目前,利福昔明主要用于防治敏感菌引起的急慢性炎症性肠道疾病,相应出现多种口服剂型如片剂、干混悬剂、胶囊剂、软胶囊等。近些年由于对其研究的深入,已拓展应用到皮肤,阴道,黏膜等局部感染的治疗,该药物作用于上述局部后无明显全身分布,能减少药物在非治疗患处的毒副作用。因此可更好应用于动物的疾病治疗,降低药物残留。
在国内专利CN102716168(2012年10月10日公开)制备了一种用于治疗哺乳动物乳房炎的复方利福昔明干奶期乳房注入剂;专利CN102512358(2012年6月27日公开)利用固体分散体技术使利福昔明栓剂的制备成为可能,以甘油明胶为基质,虽能将药物良好分散于基质中,却在使用中产生不便,如施用患处后易滑动,不能维持治疗效果,无缓释作用,致使连续多日用药耗费人力等。
栓剂是治疗阴道及子宫内膜炎症局部用药的最佳首选,其拥有适宜的硬度与韧性,无刺激,引入腔道后能熔融软化或溶解,与分泌液混合逐渐释放药物产生局部或全身作用。近年来相继出现许多新型栓剂如中空栓剂,在中部空心能添加不同剂型药物,使药物摆脱对基质的依赖;微囊栓剂,将药物微囊化达缓控释功能,维持稳定血药浓度提高生物利用度;渗透泵栓剂,是一种较好的控释型长效栓剂;凝胶栓剂,分为亲水凝胶栓剂和干凝胶栓剂,有生物粘附性和生物学惰性;双层栓剂,能适应多种临床疾病的需要或不同性质药物的需要,其一般分为两种,一种是内外两层,内外两层和分别装有不同成分的药物从而达到协同发挥药效作用,一种是上下两层,上半部分多为水溶性基质,可达到速效目的,下半部分可以做脂溶性基质,起到缓释作用,也可以将上部分做成空白基质组织药物向前扩散,提高生物利用度。
发明内容
本发明的目的是实现利福昔明凝胶双层栓剂的制备,通过制成凝胶双层栓剂,使利福昔明在腔道作用部位单次给药时能迅速分布和缓慢释放,维持长时间有效治疗浓度,降低浓度峰值的毒副作用,提升浓度谷值的治疗效果,改善疗效。
利福昔明双层凝胶栓剂的具体制备方法如下:
首先将脂溶性基质放置40℃~50℃水浴中加热熔融,然后加入表面活性剂搅匀后加入处方量的利福昔明固体粉末,迅速搅拌均匀,趁热倾入阴道栓模具中,冷却、脱模,备用。
然后将亲水性凝胶基质与润湿剂混合,水浴40℃~50℃加热熔融并搅拌均匀,取处方量利福昔明和防腐剂溶于一定量乙醇中搅拌,待完全溶解后倒入熔融的凝胶基质中,加水至一定量,搅拌均匀,趁热倾入阴道栓模具中,稍微冷却后将已制好的脂溶性栓剂插入到中心,可用冰水浴冷却,待完全凝固后削去溢出部分,开模取出,即得。
所述的栓剂按100份重量计算时,脂溶性基质中,利福昔明1.2~2.1份,表面活性剂0.1~0.2份,脂溶性基质38.7~67.7份;水溶性基质中,利福昔明0.9~1.8份,润湿剂1.5~6份,凝胶基质4.5~9份,乙醇6~18份,防腐剂0.1~0.5份,水17~24.7份。
所述的脂溶性基质选自椰子油酯,棕榈酸酯,半合成山苍子酯,硬脂酸丙二醇酯,可可豆脂中的一种或不同比例组合,更优选择棕榈酸酯,椰子油酯和半合成山苍子酯。所述的表面活性剂选自吐温80,吐温40,吐温20,司盘20,司盘40,卵磷脂,卖泽类,苄泽类,蔗糖脂肪酸酯的一种或不同比例组合,更优选择吐温80,司盘20,吐温20。
凝胶基质选自泊洛沙姆407,泊洛沙姆188,卡波姆940,卡波姆941,羧甲基纤维素钠,羟丙甲纤维素,海藻酸钠的一种或不同比例组合,更优选择泊洛沙姆407,泊洛沙姆188,海藻酸钠,卡波姆940,羧甲基纤维素钠。所述的润湿剂选自甘油,丙二醇的一种或不同比例组合。防腐剂选自羟苯乙酯,羟苯丁酯,对羟基苯甲酸丁酯,丁羟基茴香醚,叔丁基对甲酚,没食子酸酯类的一种或不同比例组合,更优的选择羟苯乙酯,叔丁基对甲酚,对羟基苯甲酸丁酯,丁羟基茴香醚。
所述的双层凝胶栓剂,针对大型哺乳动物,通过宫腔给药达到治疗目的,形状可以是梭形,炮弹形,圆锥形。根据双层凝胶栓的形状和用药习惯,选择不同形状的栓剂模具。
本发明的有益效果是:
双层凝胶栓剂工艺先进,根据利福昔明的溶解特性,生物利用度性质及稳定性,制备出两个内外层次栓剂。外层将药物以分子形式溶于亲水性凝胶基质,内层以微粒形式混悬于油性基质成分。当施于患处后,外层亲水性凝胶基质吸收水分后膨胀,使局部黏度增加贴附患处释放药物杀灭致病菌,膨胀后的凝胶阻止内层药物流动,内层脂溶性基质在患处缓慢释放药物,维持药物浓度在治疗范围内,既避免肝的首过效应,又由于药物的生物特性而不被机体吸收,省去了对动物体内药物残留的担忧,是其他类药物普通栓剂无法达到的效果。
具体实施方式
实施例1:
处方:
配制方法:
首先将棕榈酸酯,硬脂酸丙二醇酯放置45℃水浴中加热熔融,加入吐温80搅匀,加入处方量的利福昔明固体粉末,迅速搅拌均匀,趁热倾入阴道栓模具中,冷却、脱模,备用。
然后将泊洛沙姆188、海藻酸钠与丙二醇混合,水浴45℃加热熔融并搅拌均匀,取处方量利福昔明和丁羟基茴香醚溶于乙醇中搅拌,待完全溶解后倒入熔融的海藻酸钠,阿拉伯胶,西黄耆胶基质中,加水搅拌均匀,趁热倾入阴道栓模具中,稍微冷却后将已制好的上述脂溶性栓剂插入到中心,可用冰水浴冷却,待完全凝固后削去溢出部分,开模取出。上述为制备得到15枚栓剂所用的理论处方量,每粒栓剂重量约6.6g,每粒约含利福昔明200mg。
实施例2:
处方:
配制方法:
首先将椰子油酯放置40℃水浴中加热熔融,然后加入司盘20,吐温40搅匀,加入处方量的利福昔明固体粉末,迅速搅拌均匀,趁热倾入阴道栓模具中,冷却、脱模,备用。
然后将卡波姆940、卡波姆941与甘油混合,水浴40℃加热熔融并搅拌均匀,取处方量利福昔明和叔丁基对甲酚溶于乙醇中搅拌,待完全溶解后倒入熔融的卡波姆940基质中,加水搅拌均匀,趁热倾入阴道栓模具中,稍微冷却后将已制好的上述脂溶性栓剂插入到中心,可用冰水浴冷却,待完全凝固后削去溢出部分,开模取出。上述为制备得到15枚栓剂所用的理论处方量,每粒栓剂重量约6.6g,每粒约含利福昔明200mg。
实施例3:
优选的处方:
配制方法:
首先将棕榈酸酯,半合成山苍子酯放置45℃水浴中加热熔融,加入吐温80搅匀,加入处方量的利福昔明固体粉末,迅速搅拌均匀,趁热倾入阴道栓模具中,冷却、脱模,备用。
然后将泊洛沙姆407,海藻酸钠与甘油混合,水浴50℃加热熔融并搅拌均匀,取处方量利福昔明和羟苯乙酯溶于乙醇中搅拌,待完全溶解后倒入熔融的卡波姆940和卡波姆941基质中,加水搅拌均匀,趁热倾入阴道栓模具中,稍微冷却后将已制好的上述脂溶性栓剂插入到中心,可用冰水浴冷却,待完全凝固后削去溢出部分,开模取出。上述为制备得到15枚栓剂所用的理论处方量,每粒栓剂重量约6.6g,每粒约含利福昔明200mg。
实施例4:
优选的处方:
配制方法:
首先将椰子油酯,可可豆脂放置42℃水浴中加热熔融,加入司盘20搅匀,加入处方量的利福昔明固体粉末,迅速搅拌均匀,趁热倾入阴道栓模具中,冷却、脱模,备用。
然后将甲基纤维素与丙二醇混合,水浴50℃加热熔融并搅拌均匀,取处方量利福昔明和丁羟基茴香醚溶于乙醇中搅拌,待完全溶解后倒入熔融的甲基纤维素基质中,加水搅拌均匀,趁热倾入阴道栓模具中,稍微冷却后将已制好的上述脂溶性栓剂插入到中心,可用冰水浴冷却,待完全凝固后削去溢出部分,开模取出。上述为制备得到15枚栓剂所用的理论处方量,每粒栓剂重量约6.6g,每粒约含利福昔明200mg。
实施例5:
优选的处方:
配制方法:
首先将半合成山苍子酯放置48℃水浴中加热熔融,加入吐温80,司盘40搅匀,加入处方量的利福昔明固体粉末,迅速搅拌均匀,趁热倾入阴道栓模具中,冷却、脱模,备用。
然后将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、海藻酸钠与甘油混合,水浴50℃加热熔融并搅拌均匀,取处方量利福昔明和对羟基苯甲酸丁酯溶于乙醇中搅拌,待完全溶解后倒入熔融的泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、海藻酸钠基质中,加水搅拌均匀,趁热倾入阴道栓模具中,稍微冷却后将已制好的上述脂溶性栓剂插入到中心,可用冰水浴冷却,待完全凝固后削去溢出部分,开模取出。上述为制备得到15枚栓剂所用的理论处方量,每粒栓剂重量约6.6g,每粒约含利福昔明200mg。
实施例6:利福昔明双层凝胶栓体外累积释放度测定对比实验
采用转篮法,分别以实施例1,实施例3,实施例5中制备的栓剂,以无缓释作用的普通利福昔明栓剂(以甘油明胶为基质,加以处方量利福昔明制备成含药量为3g,重量为6.6g的栓剂)做对照实验。照溶出度测定法第一法进行溶出行为考察,以900ml的人工肠液为溶出介质,温度37.5±0.1℃,转速75r/min。分别于1、2、3、4、5、6、12、18、24、48、72h,取样5ml过滤后,补入等体积空白溶出介质,取续滤液20μl注入液相色谱仪,照高效液相色谱法(附录36页),以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以甲醇-乙腈-缓冲液[0.075mol/L磷酸二氢钾溶液-0.5mol/L枸橼酸溶液(55::10)](513:95:392)为流动相,检测波长为276nm,理论板数按利福昔明计算不低于2000。另取利福昔明对照品适量,加流动相稀释成每1ml约含利福昔明50μg的溶液,同法测定。最终得出释放利福昔明的药量,计算体外累积释放度的测定结果如下所示。
表1 利福昔明双层凝胶栓体外累积释放度测定对比实验
由表1可见,普通栓剂在12h内已完全释放出来,而上述制得的3种双层凝胶栓剂在72h时实验结束为止仍有部分利福昔明未完全释放,且实施例5较实施例1和实施例3组方释放更加缓慢。外层药物在3h左右释放量均达到80%,由此说明外层凝胶基质中的以分子形式存在的利福惜明,随凝胶成分极易溶解到人工肠液,随时间推移,通过内外两层基质溶出作用使药物持续释放达到缓释效果。
实例7:奶牛子宫内膜炎治疗效果实验
选择产后十五日内发生子宫内膜炎的奶牛50头,患病奶牛弓腰努背,神情沉郁,食欲减退,临床检查以阴门排出非炎性分泌物为主要特征,阴道检查阴道及子宫粘膜充血,宫颈口松弛附有炎性浑浊分泌物。将患病牛随机分成五组,每组10头,第一组按实施例1中制得的栓剂给药,第二组按实施例3中制得的栓剂给药,第三组按实施例5中制得的栓剂给药,第四组以无缓释作用的普通利福昔明栓剂给药(以甘油明胶为基质,加以处方量利福昔明制备成含药量为3%,重量为6.6g的栓剂),第五组为不给药的空白对照组。第一、二、三组每三日给药一次,第四组每两日给药一次,六日为一疗程,观察治疗效果。
表2 奶牛子宫内膜炎治疗效果实验结果
从表2可见,利福昔明双层凝胶栓剂不仅减少给药次数,在治疗效果更方面优于利福昔明普通栓剂。
同时,在治疗过程中,对接受药物治疗的奶牛所产的牛奶进行药物残留测定,结果均未发现药物残留。
Claims (6)
1.一种兽用利福昔明双层凝胶栓剂,其特征在于所述双层凝胶栓剂的制备方法为:
(1)将脂溶性基质放置40℃~50℃水浴中加热熔融,然后加入表面活性剂搅匀后加入处方量的利福昔明,迅速搅拌均匀,趁热倾入阴道栓模具中,冷却、脱模,备用;
(2)将亲水性凝胶基质与润湿剂混合,水浴40℃~50℃加热熔融并搅拌均匀,取处方量利福昔明和防腐剂溶于一定量乙醇中搅拌,待完全溶解后倒入熔融的凝胶基质中,加水至处方量,搅拌均匀,趁热倾入阴道栓模具中,冷却后将已制好的脂溶性栓剂插入到中心,用冰水浴冷却,待完全凝固后削去溢出部分,开模取出,即得。
2.如权利要求1所述的一种兽用利福昔明双层凝胶栓剂,其特征在于所述栓剂按100份重量计算时,脂溶性基质中,利福昔明1.2~2.1份,表面活性剂0.1~0.2份,脂溶性基质38.7~67.7份;水溶性基质中,利福昔明重量份0.9~1.8份,润湿剂1.5~6份,凝胶基质4.5~9份,乙醇6~18份,防腐剂0.1~0.5份,水17~24.7份。
3.如权利要求2所述的一种兽用利福昔明双层凝胶栓剂,其特征在于所述双层凝胶栓剂含利福昔明200mg,外层含药量为40%~70%,内层含药量为30%~60%。
4.如权利要求1至3任一所述的一种兽用利福昔明双层凝胶栓剂,其特征在于所述脂溶性基质选自椰油酯,棕榈酸酯,半合成山苍子酯,硬脂酸丙二醇酯,可可豆脂中的一种或不同比例组合,所述的表面活性剂选自吐温80,吐温40,吐温20,司盘20,司盘40,卵磷脂,卖泽类,苄泽类,蔗糖脂肪酸酯的一种或不同比例组合;所述凝胶基质选自泊洛沙姆407,泊洛沙姆188,卡波姆940,卡波姆941,羧甲基纤维素钠,羟丙甲纤维素,海藻酸钠的一种或不同比例组合,所述防腐剂选自羟苯乙酯,羟苯丁酯,对羟基苯甲酸丁酯,丁羟基茴香醚,叔丁基对甲酚,没食子酸酯类的一种或不同比例组合。
5.如权利要求4所述的一种兽用利福昔明双层凝胶栓剂,其特征是脂溶性基质选自棕榈酸酯,椰子油酯、半合成山苍子酯中的一种或组合,表面活性剂选自吐温80,司盘20,吐温20中的一种或不同比例组合;所述凝胶基质选自泊洛沙姆407,泊洛沙姆188,海藻酸钠,卡波姆940,羧甲基纤维素钠中的一种或不同比例组合;所述润湿剂选自甘油,丙二醇的一种或不同比例组合,所述防腐剂选自羟苯乙酯,叔丁基对甲酚,对羟基苯甲酸丁酯,丁羟基茴香醚中的一种或不同比例组合。
6.如权利要求1至5任一所述的一种兽用利福昔明双层凝胶栓剂,其特征是所述双层凝胶栓剂,针对大型哺乳动物,通过宫腔给药达到治疗目的,形状为梭形,炮弹形,圆锥形。
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CN111012929A (zh) * | 2019-11-27 | 2020-04-17 | 原子高科股份有限公司 | 一种携带放射性粒子的栓剂及其制备方法 |
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- 2015-12-18 CN CN201510967903.1A patent/CN106902074A/zh active Pending
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