WO2021205887A1 - 徐放性基剤 - Google Patents

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WO2021205887A1
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examples
preparation
based polymer
polyvinyl alcohol
hydrochloride
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PCT/JP2021/012433
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章太郎 川田
河西　将利
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日本酢ビ・ポバール株式会社
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    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/12—Hydrolysis

Definitions

  • the present invention relates to a sustained release base and the like.
  • the sustained release preparation is a preparation in which the drug is released little by little in the body for a long time after administration, and has a feature that the number of administrations can be reduced as compared with the immediate release preparation. This is expected to reduce the burden on patients and improve compliance, so it is widely used in Japan and overseas.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • Patent Documents 1 and 2 a preparation exhibiting excellent moldability and sustained release property can be obtained by directly compressing a mixture of PVA or PVA derivative and microcrystalline cellulose (hereinafter, also abbreviated as MCC). It is disclosed.
  • MCC microcrystalline cellulose
  • An object of the present invention is to provide a novel sustained release base.
  • Another object of the present invention is to provide a novel formulation.
  • Still another object of the present invention is to provide a method for producing a novel pharmaceutical product.
  • a sustained release base that combines a polyvinyl alcohol-based polymer and low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose.
  • the preparation according to [2] which is a sustained release preparation.
  • a novel sustained release base can be provided.
  • a sustained release base useful for obtaining a solid preparation can be provided.
  • a sustained release base useful for obtaining a solid preparation.
  • tabletteing the mixture containing the sustained release base of the present invention it is possible to efficiently provide a solid preparation (tablet) which is advantageous in terms of hardness and sustained release.
  • a solid preparation having high hardness can be provided.
  • Such a formulation is excellent in moldability because it is hard to be crushed after molding.
  • a novel formulation (particularly, a solid formulation) can be provided.
  • a method for producing a novel formulation can be provided.
  • the sustained release base of the present invention combines a polyvinyl alcohol-based polymer and low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose.
  • the sustained release base of the present invention may contain both components in a single base as long as these two components are combined, or both components are contained as a whole combination of a plurality of bases. It may be a base that is combined so as to be used.
  • the system consisting of a combination of the plurality of bases may be a sustained release base containing a polyvinyl alcohol-based polymer for combination with a low degree of substitution hydroxypropyl cellulose.
  • the polyvinyl alcohol-based polymer (sometimes referred to as PVA-based polymer, PVA, etc.) may be a saponified product of a vinyl ester-based polymer (at least a polymer containing a vinyl ester as a polymerization component).
  • the average degree of saponification of the PVA-based polymer is, for example, 90 from the viewpoint that the expression of the disintegration property of the low-substituted hydroxypropyl cellulose in the preparation is likely to be suppressed, or the preparation is more likely to exert a sustained-release effect. It may be 0.0 mol% or less (for example, 89.5 mol% or less), preferably 89.0 mol% or less (for example, 88.5 mol% or less, 88.0 mol% or less) and the like.
  • the lower limit of the average saponification degree of the PVA-based polymer is, for example, 60.0 mol% or more (for example, 62.0 mol% or more), preferably 65.0 mol% or more (for example, 68.0 mol%). As described above, 70.0 mol% or more, 75.0 mol% or more, 80.0 mol% or more) and the like may be used.
  • the average saponification degree of the PVA-based polymer may be set to an appropriate range (for example, 60.0 mol% or more and 90.0 mol% or less) by appropriately combining these upper limit values and lower limit values. (The same applies to others), all combinations of the above upper limit value and lower limit value are included.
  • the average saponification degree of the PVA-based polymer is not particularly limited, but may be measured by, for example, a method for measuring the saponification degree of JIS K6726.
  • the average degree of polymerization of the PVA-based polymer is, for example, 800 from the viewpoint that the expression of the disintegration property of the low-substituted hydroxypropyl cellulose in the preparation is easily suppressed, or the preparation is more likely to exert the sustained-release effect.
  • Above for example, 900 or more, 1000 or more, 1100 or more, 1200 or more, 1300 or more, 1400 or more), preferably 1500 or more (for example, 1600 or more), more preferably 2000 or more (for example, 2100 or more, 2400 or more), etc. There may be.
  • the upper limit of the average degree of polymerization of the PVA-based polymer is, for example, 5000 or less (for example, 4900 or less), preferably 4500 or less (for example, 4400 or less), and more preferably 3500 or less (for example, 3400 or less). There may be.
  • the average degree of polymerization of the PVA-based polymer may be set to an appropriate range (for example, 1500 or more and 3500 or less) by appropriately combining these upper limit values and lower limit values (the same applies to the others), and the above upper limit value. Includes all combinations of values and lower bounds.
  • the average degree of polymerization of the PVA-based polymer is not particularly limited, but may be measured by, for example, the method for measuring the average degree of polymerization of JIS K6726.
  • the viscosity of the 4% by mass aqueous solution of the PVA polymer is, for example, 6.0 mPa ⁇ s or more (for example, 8.0 mPa ⁇ s or more), preferably 10 from the viewpoint of sustained release of the preparation. It may be 0.0 mPa ⁇ s or more (for example, 12.0 mPa ⁇ s or more), particularly preferably 15.0 mPa ⁇ s or more (for example, 18.0 mPa ⁇ s or more, 20.0 mPa ⁇ s or more) and the like.
  • the upper limit of the viscosity of the PVA-based polymer in a 4% by mass aqueous solution is, for example, 300 mPa ⁇ s or less (for example, 280 mPa ⁇ s or less), preferably 240 mPa ⁇ s or less (for example, 220 mPa ⁇ s). Below), more preferably 100 mPa ⁇ s or less (for example, 80 mPa ⁇ s or less) and the like.
  • the viscosity of the 4% by mass aqueous solution of the PVA-based polymer may be set to an appropriate range (for example, 15 mPa ⁇ s or more and 240 mPa ⁇ s or less) by appropriately combining these upper limit values and lower limit values (others). The same applies to), and all combinations of the above upper limit value and lower limit value are included.
  • the PVA-based polymer may be used alone or in combination of two or more.
  • the PVA-based polymer a commercially available product may be used, or a synthesized product may be used.
  • a method for producing the PVA-based polymer a known method such as saponification of a polymer (vinyl ester-based polymer) of a polymerization component containing a vinyl ester-based monomer is used.
  • the vinyl ester-based monomer is not particularly limited, and is, for example, a fatty acid vinyl ester [for example, vinyl formate, vinyl acetate, vinyl propionate, vinyl butyrate, vinyl caprylate, vinyl versatic acid, monochloro.
  • a fatty acid vinyl ester for example, vinyl formate, vinyl acetate, vinyl propionate, vinyl butyrate, vinyl caprylate, vinyl versatic acid, monochloro.
  • C 1-20 fatty acid vinyl ester such as vinyl acetate (for example, C 1-16 alkanoic acid-vinyl ester)]
  • aromatic carboxylic acid vinyl ester for example, vinyl arene carboxylate such as vinyl benzoate (for example, C 7) -12 allene carboxylic acid-vinyl ester), etc.
  • the vinyl ester-based monomer may be used alone or in combination of two or more.
  • the vinyl ester-based monomer preferably contains at least a fatty acid vinyl ester (for example, C 1-10 alkanoic acid-vinyl ester such as vinyl formate, vinyl acetate, vinyl propionate, vinyl butyrate, etc.), and from an industrial point of view, etc. Therefore, in particular, vinyl acetate may be contained.
  • a fatty acid vinyl ester for example, C 1-10 alkanoic acid-vinyl ester such as vinyl formate, vinyl acetate, vinyl propionate, vinyl butyrate, etc.
  • the vinyl ester-based polymer may have a vinyl ester unit, and if necessary, has a unit derived from another monomer (a monomer copolymerizable with the vinyl ester-based monomer). May (may be modified with other monomers).
  • the other monomer is not particularly limited, but is, for example, ⁇ -olefins (for example, ethylene, propylene, etc.), (meth) acrylic acid esters [for example, methyl (meth) acrylate, (meth) acrylic acid.
  • ⁇ -olefins for example, ethylene, propylene, etc.
  • acrylic acid esters for example, methyl (meth) acrylate, (meth) acrylic acid.
  • (Meta) acrylic acid alkyl esters such as ethyl, butyl (meth) acrylate, 2-ethylhexyl (meth) acrylate], unsaturated amides [eg, (meth) acrylamide, diacetone acrylamide, N-methylol acrylamide, etc.]
  • Unsaturated acids ⁇ for example, unsaturated acids [eg, (meth) acrylic acid, crotonic acid, maleic acid, itaconic acid, fumaric acid, etc.], unsaturated acid esters [unsaturated acid esters other than (meth) acrylic acid, For example, alkyl (methyl, ethyl, propyl, etc.) esters, etc.], unsaturated acid anhydrides (maleic anhydride, etc.), unsaturated acid salts [eg, alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.), ammonium.
  • unsaturated acids eg, (meth) acrylic acid
  • glycidyl group-containing monomers eg, allyl glycidyl ether, glycidyl (meth) acrylate, etc.
  • sulfonic acid group-containing monomers eg, 2-acrylamide-2-methylpropanesulfonic acid, salts thereof) Etc.
  • acid group-containing monomers for example, acid phosphooxyethyl (meth) acrylate, acid phosphooxypropyl (meth) acrylate, etc.
  • vinyl ethers for example, alkyl vinyl ethers
  • allyl alcohol etc.
  • the proportion of the other monomers in the polymerization component is, for example, 50% by mass or less, 30% by mass or less, 20% by mass or less, and 10% by mass or less. You may.
  • the proportion of the vinyl ester-based monomer in the polymerization component may be, for example, 50% by mass or more, preferably 70% by mass or more, more preferably 90% by mass or more, or 100% by mass.
  • a part of the vinyl alcohol unit may be modified by a reaction such as acetalization, etherification, acetoacetylation, or cationization.
  • the polymerization method of the polymerization component is not particularly limited, and examples thereof include conventionally known massive polymerization, solution polymerization, suspension polymerization, and emulsion polymerization.
  • solution polymerization using methanol as a solvent is industrially preferable.
  • a known initiator such as a peroxide type or an azo type can be used for the solution polymerization, and the degree of polymerization of the vinyl ester type polymer can be adjusted by changing the compounding ratio of the polymerization component and methanol and the polymerization yield. Can be adjusted.
  • a commercially available vinyl ester-based polymer (polyvinyl acetate resin or the like) can also be used as a raw material for obtaining a PVA-based polymer.
  • a saponification method using a conventionally known alkali catalyst or acid catalyst can be applied, among which vinyl ester-based polymers (for example, polyvinyl acetate) can be saponified.
  • Add an alkali such as sodium hydroxide to a mixed solution of methanol (vinyl) or a vinyl ester polymer (for example, polyvinyl acetate) such as methanol, water, and methyl acetate, and stir to mix while stirring.
  • a method of adsorbing and decomposing an acyl group (for example, an acetyl group) of a polymer (for example, polyvinyl acetate) is industrially preferable.
  • the obtained lumps, gels or granules are pulverized, the added alkali is neutralized if necessary, the solids and liquids are separated, and the solids are dried to obtain PVA-based weight. You can get coalescence.
  • the low degree of substitution hydroxypropyl cellulose has a degree of substitution (etherification) of, for example, 0.05 to 1.0 (for example, 0.07 to 0.8), preferably 0.1 to 0.6 (for example, degree of etherification). It may be about 0.15 to 0.5).
  • the degree of substitution may be the average number of substituted hydroxyl groups per glucose unit in low-substitution hydroxypropyl cellulose.
  • the content (% by mass) of the substituent of the hydroxyl group may be, for example, 5 to 16% by mass of the hydroxypropoxy group content.
  • the low-substituted hydroxypropyl cellulose may be used alone or in combination of two or more.
  • the mixing ratio of the polyvinyl alcohol-based polymer and the low-substituted hydroxypropyl cellulose is such that the polyvinyl alcohol-based polymer: low-substituted hydroxy
  • the propyl cellulose (mass ratio) is, for example, 30:70 to 90:10 (eg, 33:67 to 87:13), preferably 35:65 to 85:15 (eg, 40:60 to 80:20). More preferably, it may be about 43:57 to 78:22 (for example, 45:55 to 75:25).
  • the object of the sustained release base of the present invention is not particularly limited, but may be, for example, a drug, a quasi drug, a food, a pesticide, or the like. Further, the object may be an active ingredient, a nutrient (or a nutritional ingredient) or the like, or a drug (drug substance or the like). The object may be either an organic substance or an inorganic substance, and may be a mixture thereof or an organic-inorganic hybrid substance.
  • the drug or active ingredient is not particularly limited.
  • Such drugs include, for example, central nervous system drugs, cerebral metabolism improving agents, cerebral circulation improving agents, antiepileptic agents, sympathomimetic agents, circulatory system drugs, respiratory system drugs, digestive system drugs, antibiotics, antitussives. ⁇ Attenuator, allergic drug, antihistamine drug, dental and oral drug, cardiotonic drug, arrhythmia drug, diuretic drug, antipyretic analgesic and anti-inflammatory drug, autonomic nerve agent, antidepressant drug, antipsychotic drug, anxiolytic drug, hypnotic sedative , Vascular dilators, antihypertensive agents, vasoconstrictors, peripheral vasodilators, anticoagulants, hyperlipidemia agents, biliary agents, antimalarial agents, sedatives, psychotropic agents, chemotherapeutic agents, Examples thereof include diabetic agents, osteoporosis agents, skeletal muscle relaxants,
  • central nervous system drugs examples include diazepam, idebenone, aspirin, ibuprofen, paracetamol, naproxen, pyroxicum, indomethacin, slindac, lorazepam, nitrazepam, phenitoin, acetaminophen, ethenzamide, ketoprofen, chlordiazepoxide, citicoline and the like.
  • Examples of the brain metabolism improving agent include meclophenixate hydrochloride and the like.
  • Examples of the cerebral circulation improving agent include vinpocetine and the like.
  • Examples of antiepileptic agents include phenytoin, carbamazepine, sodium valproate and the like.
  • Examples of the sympathomimetic agent include isoproterenol hydrochloride and the like.
  • Cardiovascular drugs include, for example, molsidomine, vinposetin, propranolol, methyldopa, dipyridamole, frosemido, triamterene, nifedibin, atenolol, spironolactone, metoprolol, pindolol, captopril, isosorbit nitrate, derapril hydrochloride, meclophenoxate hydrochloride, diltiazem hydrochloride. Examples thereof include etilefrine hydrochloride, digitoxin, propranolol hydrochloride, alprenolol hydrochloride and the like.
  • Examples of the respiratory drug include antitussive / expectorant, respiratory promoter, bronchodilator and the like.
  • Examples of antitussive / antiseptic agents include noscapine hydrochloride, carbetapentane citrate, dextromethorphan, dextromethorphan hydrobromide, isoamynyl citrate, dimemorphan phosphate, cloperastin hydrochloride, and dextromethorphan hydrobromide. , Theophylline, potassium guayacol sulfonate, guayphenesin, guayphenesin phosphate codein, amploxol hydrochloride and the like.
  • Examples of the respiratory promoter include levallorphan tartrate and the like.
  • Examples of the bronchodilator include theophylline, salbutamol, salbutamol sulfate and the like.
  • Examples of the digestive system drug include gastrointestinal drugs, antacids, anti-ulcer agents, digestive enzyme agents, defecation function promoters, antiemetic agents and the like.
  • Examples of gastrointestinal agents include gastrointestinal digestive agents (eg, diastase, sugar-containing pepsin, funnel extract, cellulase AP3, lipase AP, keihi oil), intestinal regulators (eg, berberine chloride, resistant lactic acid bacteria, bifidobacteria) and the like.
  • Examples of the antacid include magnesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, magnesium aluminometasilicate, synthetic hydrotalcite, precipitated calcium carbonate, magnesium oxide and the like.
  • anti-ulcer agents examples include 5-aminosalicylic acid, lansoprazole, omeprazole, rabeprazole, cimetidine, famotidine, ranitidine, ranitidine hydrochloride, pyrenzepine hydrochloride, 2-[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoro). Ethoxy) -2-pyridyl] methylsulfinyl] benzimidazole and 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole with anti-ulcer activity such as benzoimidazole Examples include drugs.
  • Examples of the digestive enzyme agent include pancreatin and the like.
  • Examples of the defecation function promoter include bisacodyl and the like.
  • Examples of the antiemetic agent include diphenidol hydrochloride, metoclopramide and the like.
  • Antibiotics include, for example, cephalexin, amoxicillin, cefaclor, pipmesylinum hydrochloride, cefotiamhexetyl hydrochloride, cefadroxil, cepixim, cefditoren pivoxil, cefteram pivoxil and cefpodoxymiproxetyl, cephem, ampicillin, ampicillin.
  • monobactam-based antibiotics such as carmonum sodium and other synthetic antibacterial agents such as acid and enoxacin
  • macrolide-based antibiotics such as erythromycin, penem-based antibiotics, and carbapenem-based antibiotics.
  • allergic drugs examples include amlexanox, ceratrodust and the like.
  • antihistamine examples include diphenhydramine hydrochloride, promethazine, promethazine hydrochloride, isothipendyl hydrochloride, chlorpheniramine dl-maleate and the like.
  • Examples of the dental and oral medicine include oxytetracycline, triamcinolone acetonide, chlorhexidine hydrochloride, lidocaine and the like.
  • Examples of the cardiac stimulant include digoxin, caffeine and the like.
  • Examples of the arrhythmia agent include procainamide hydrochloride, propranolol hydrochloride, pindolol and the like.
  • Examples of diuretics include caffeine, furosemide, isosorbide, hydrochlorothiazide and the like.
  • antipyretic analgesic and anti-inflammatory agents include acetaminophen, aspirin, ibuprofen, etenzamid, diphenhydramine hydrochloride, dl-chlorpheniramine maleate, diclofenac sodium, dihydrocodeine phosphate, salicylamide, aminopyrin, noscapine, methylephedrine hydrochloride, phenyl hydrochloride.
  • Examples thereof include propanolamine, therapeptase, lysozyme chloride, tolfenamic acid, mephenamic acid, fluphenamic acid, ketoprofen, indomethacin, bucolome, pentazocin, caffeine, anhydrous caffeine, sulpyrine, hydromorphone hydrochloride, tapentador hydrochloride and the like.
  • autonomic nerve agonist examples include dihydrocodeine phosphate and dl-methylephedrine hydrochloride, atropine sulfate, acetylcholine chloride, neostigmine and the like.
  • vasodilator examples include nifedipine, carbochromene hydrochloride, molsidomine, perapamil hydrochloride and the like.
  • antihypertensive agent examples include captopril, delapril hydrochloride, hydralazine hydrochloride, labetalol hydrochloride, manidipine hydrochloride, candesartan cilexetil, methyldopa, perindopril erbumin and the like.
  • vasoconstrictor examples include phenylephrine hydrochloride and the like.
  • peripheral vasodilators examples include cinnaridine and the like.
  • Examples of the blood coagulation inhibitor include dicoumarol and the like.
  • agent for hyperlipidemia examples include cerivastatin sodium, simvastatin, pravastatin sodium, atorvastatin calcium hydrate and the like.
  • biliary agent examples include dehydrocholic acid, trepypton and the like.
  • antimalarial agents examples include quinine hydrochloride and the like.
  • antidiarrheal agent examples include loperamide hydrochloride and the like.
  • psychotropic agents examples include chlorpromazine and reserpine.
  • antidepressants examples include amphetamine, imipramine, maprotiline hydrochloride, paroxetine hydrochloride and the like.
  • antipsychotic drugs examples include paliperidone and the like.
  • anxiolytics examples include diazepam, alprazolam, chlordiazepoxide and the like.
  • hypnotic sedatives examples include estazolam, diazepam, nitrazepam, perlapin, phenobarbital sodium and the like.
  • chemotherapeutic agent examples include sulfametisol and the like.
  • Examples of the diabetic agent include glymidin sodium, glypizzaid, fenformin hydrochloride, buformin hydrochloride, metformin, metformin hydrochloride, tolbutamide, voglibose, pioglitazone hydrochloride, glibenclamide, troglidazone and the like.
  • Examples of the osteoporosis agent include ipriflavon and the like.
  • Examples of the skeletal muscle relaxant include methocarbamol.
  • Nourishing tonics include, for example, vitamins and their derivatives [eg, vitamin A, vitamin B1, fursultiamine, vitamin B2 (riboflavin), vitamin B6, vitamin B12, vitamin C, vitamin D, vitamin E, vitamin K. , Calcium pantothenate, tranexamic acid, etc.], minerals (eg, calcium, magnesium, iron, etc.), proteins, amino acids, oligosaccharides, crude drugs, etc.
  • vitamins and their derivatives eg, vitamin A, vitamin B1, fursultiamine, vitamin B2 (riboflavin), vitamin B6, vitamin B12, vitamin C, vitamin D, vitamin E, vitamin K.
  • Calcium pantothenate tranexamic acid, etc.
  • minerals eg, calcium, magnesium, iron, etc.
  • proteins eg, amino acids, oligosaccharides, crude drugs, etc.
  • Examples of the antispasmodic agent include meclizine hydrochloride, dimenhydrinate, scopolamine hydrobromide, diphenhydramine hydrochloride, papaverine hydrochloride and the like.
  • Examples of the anti-rheumatic drug include methotrexate, bucillamine and the like.
  • Examples of the hormonal agent include sodium riotyronine, sodium dexmethasone phosphate, prednisolone, oxendolone, leuprorelin acetate and the like.
  • Examples of alkaloid narcotics include opium, morphine hydrochloride, tocon, oxycodone hydrochloride, opium alkaloid hydrochloride, cocaine hydrochloride and the like.
  • sulfa agents include sulfisomidine, sulfamethizole and the like.
  • examples of the gout therapeutic agent include allopurinol, colchicine and the like.
  • examples of the antineoplastic agent include 5-fluorouracil, uracil, mitomycin and the like.
  • the object may contain other components (eg, various additives commonly used in the art such as excipients, disintegrants, lubricants, anti-aggregates, solubilizers).
  • additives commonly used in the art such as excipients, disintegrants, lubricants, anti-aggregates, solubilizers.
  • excipient examples include saccharides such as sucrose, lactose, mannitol and glucose, starch, crystalline cellulose, calcium phosphate and calcium sulfate, and preferably lactose, mannitol and crystalline cellulose.
  • disintegrant examples include carmellose or a salt thereof, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, crospovidone, crystalline cellulose, crystalline cellulose / carmellose sodium and the like.
  • examples of the lubricant and the anti-aggregation agent include talc, magnesium stearate, calcium stearate, colloidal silica, stearic acid, waxes, hydrogenated oils, polyethylene glycols, sodium benzoate and the like.
  • solubilizing agent examples include organic acids such as fumaric acid, succinic acid, malic acid, and adipic acid. These additives may be used alone or in combination of two or more. The content of other components (additives) can be appropriately determined according to the type of the drug and the like.
  • the object may be used alone or in combination of two or more.
  • the object may be a solid at room temperature (for example, 10 to 40 ° C.).
  • the shape of the object is preferably powder (or powder).
  • the size of such powder is not particularly limited, but for example, the average particle size is 500 ⁇ m or less (for example, 5 to 400 ⁇ m), preferably 300 ⁇ m or less, and more preferably 100 ⁇ m or less (more preferably 100 ⁇ m or less). For example, it may be about 10 to 80 ⁇ m).
  • the average particle size of the powder may be measured by a laser particle size distribution measuring device or the like.
  • the present invention also contains a solid preparation containing a polyvinyl alcohol-based polymer and low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose.
  • the polyvinyl alcohol-based polymer and the low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose may be the above-exemplified ones.
  • the object of the preparation may be the above-exemplified object (object of sustained release base), and may be usually a powder.
  • the preparation of the present invention may be, for example, tablets, granules, capsules, etc., but tablets are preferable.
  • the pharmaceutical product of the present invention may be suitably used as an oral preparation.
  • the pharmaceutical product of the present invention may contain other components in addition to the polyvinyl alcohol-based polymer and low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose (further, the target product of the pharmaceutical product).
  • additives that can be commonly used in this field (for example, disintegrants, lubricants, anti-aggregation agents, dissolution aids, etc.) may be included.
  • disintegrant examples include carmellose or a salt thereof, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, crospovidone, crystalline cellulose, crystalline cellulose / carmellose sodium and the like.
  • lubricant or anti-aggregation agent examples include talc, magnesium stearate, calcium stearate, colloidal silica, stearic acid, waxes, hydrogenated oils, polyethylene glycols, sodium benzoate and the like.
  • dissolution aid examples include organic acids such as fumaric acid, succinic acid, malic acid, and adipic acid.
  • additives can be used alone or in combination of two or more.
  • the content of these additives can be appropriately determined according to the type of the component of the pharmaceutical product and the like.
  • the proportion of the sustained release base of the present invention is, for example, 40 to 99.5% by mass (for example, 42 to 99% by mass), preferably 45 to 98.5% by mass (for example, 50 to 98% by mass). %), More preferably about 52 to 97.5% by mass (for example, 55 to 97% by mass).
  • the proportion of the polyvinyl alcohol-based polymer is, for example, 20 to 60% by mass (for example, 22 to 58% by mass), preferably 25 to 55% by mass (for example, 27 to 52% by mass), and more preferably 30. It may be about 50% by mass (for example, 33 to 48% by mass).
  • the proportion of low-substituted hydroxypropyl cellulose is, for example, 5 to 60% by mass (for example, 7 to 58% by mass), preferably 10 to 55% by mass (for example, 12 to 52% by mass), and more preferably. It may be about 15 to 50% by mass (for example, 33 to 48% by mass).
  • the compounding ratio of the polyvinyl alcohol-based polymer and the low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose is such that the polyvinyl alcohol-based polymer: low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose (mass ratio) is selected from the viewpoint of sustained release and moldability of the preparation.
  • the polyvinyl alcohol-based polymer: low-degree-of-substitution hydroxypropyl cellulose mass ratio
  • 30:70 to 90:10 eg, 33:67 to 87:13
  • 35:65 to 85:15 eg, 40:60 to 80:20
  • 43:57 to It may be about 78:22 (for example, 45:55 to 75:25).
  • the shape of the pharmaceutical product of the present invention is not particularly limited, but when the pharmaceutical product is a tablet, the shape of the tablet may be, for example, a disk shape, a lens shape, a rod shape, or the like.
  • the size of the pharmaceutical product of the present invention is not particularly limited, but in particular, when the pharmaceutical product is a tablet, the size of the tablet is, for example, 3 mm or more (for example, 4 to 15 mm, 5) in diameter (maximum diameter). It may be ⁇ 12 mm, 8 ⁇ 11 mm, etc.).
  • the tablet is tableted with a mixture (tablet powder) containing at least a polyvinyl alcohol-based polymer, low-substituted hydroxypropyl cellulose and an object of the preparation (or an object of the sustained release base and the preparation of the present invention). By doing so, it can be manufactured.
  • the tableting powder may contain the above-mentioned other components.
  • the locking method is not particularly limited, and a conventional locking method can be adopted, but a direct compression method (direct locking method) is particularly preferable.
  • Direct compression can be carried out by compression molding the tableting powder as it is with a tableting machine.
  • the tablet may have a coating layer on the tablet surface.
  • the constituent components of the coating layer are not particularly limited, and examples thereof include resin materials such as cellulosic resins (for example, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, etc.) and polyvinyl alcohol-based polymers. ..
  • the formulation of the present invention may be a sustained release formulation.
  • the sustained release preparation of the present invention depends on the type of active ingredient (for example, active ingredient, nutrient, drug, etc.), but the time (elution) that the elution rate of the active ingredient reaches 80% or more (for example, 80%).
  • the time may be at least 2 hours or more, preferably 3 hours or more (for example, 4 hours or more, 5 hours or more, 6 hours or more, 7 hours or more, and the like.
  • the upper limit of the time for the elution rate of the active ingredient to reach 80% or more (for example, 80%) is not particularly limited, but for example, 20 hours or less, 19 hours or less, 18 hours. Hereinafter, it may be 17 hours or less, 16 hours or less, 15 hours or less, and the like.
  • the sustained release preparation of the present invention depends on the type of active ingredient and the like, but the time for the active ingredient elution rate to reach 50% is, for example, 20 minutes or more, preferably 30 minutes or more (for example, 40 minutes or more). ), More preferably 60 minutes or more (for example, 80 minutes or more).
  • the upper limit of the time for the elution rate of the active ingredient to reach 50% is not particularly limited, but for example, 20 hours or less, 19 hours or less, 18 hours or less, 17 hours or less, 16 It may be less than an hour, less than 15 hours, or the like.
  • the method for measuring the dissolution time is not particularly limited, but for example, the second method of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test (paddle method) may be used.
  • the test solution may be 900 mL of distilled water and the paddle rotation speed may be 50 rpm.
  • Table 1 shows each PVA-based polymer (PVA1 to 3) used in the following examples and reference examples.
  • the PVA whose product names are listed in Table 1 is made by Japan Vam & Poval.
  • all PVA-based polymers were pulverized and adjusted so that the average particle size was about 100 ⁇ m.
  • a saponification reaction was carried out at ° C. for 40 minutes, and the obtained gel-like product was pulverized, neutralized, washed with methanol and then dried to obtain a PVA-based polymer 3 having a saponification degree of 65.0 mol% and an average degree of polymerization of 2400 (PVA-based polymer 3).
  • PVA3 was obtained.
  • Example 1 Ingredients other than magnesium stearate (St-Mg) were placed in a polyethylene bag at the blending ratios shown in Table 2, and after inflating the bag with air, the mixture was mixed 100 times (the bag was shaken). Then, St-Mg was added into the bag, air was added to inflate the bag, and then the mixture was mixed 30 times (the bag was shaken). The resulting mixture was tableted to prepare tablets. The tablet hardness and dissolution time of the obtained tablets were measured. The results are shown in Table 2.
  • L-HPC means low-substituted hydroxypropyl cellulose. As L-HPC, NBD-021 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was used.
  • Example 2 Using the PVA-based polymer shown in Table 2, tableting was carried out in the same manner as in Example 1 except that the types and blending ratios of each component were set to those shown in Table 2, and the tablet hardness and dissolution time were determined. It was measured. The results are shown in Table 2.
  • FIG. 1 shows the change over time in the elution rate of Examples 1 to 8.
  • a novel sustained release base can be provided. Such a base is useful for obtaining a sustained release preparation or the like.

Abstract

新規な徐放性基剤を提供する。　徐放性基剤を、ポリビニルアルコール系重合体及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを組み合わせたものとする。

Description

徐放性基剤
　本発明は、徐放性基剤等に関する。
　徐放性製剤は、投与後に長時間にわたり薬物が少しずつ体内で放出される製剤であり、速放性製剤に比べて投与回数を減らすことができるという特徴を有している。これにより患者の負担軽減およびコンプライアンスの向上が期待できるため、国内外で広く用いられている。
　徐放性製剤に用いられる基剤としては、様々なポリマーが用いられており、ポリビニルアルコール（以下、ＰＶＡとも略記する）が使用された例もある。
　例えば、特許文献１及び２には、ＰＶＡやＰＶＡ誘導体と微結晶セルロース（以下、ＭＣＣとも略記する）の混合物を直接圧縮することで優れた成形性と徐放性を示す製剤が得られることが開示されている。
特許第６６２９８３５号公報 特開２０１３－２４１３４１号公報
　本発明の目的は、新規な徐放性基剤を提供することにある。
　本発明の他の目的は、新規な製剤を提供することにある。
　本発明のさらに他の目的は、新規な製剤の製造方法を提供することにある。
　特許文献１及び２に記載の製剤は、成形性や徐放性が向上しているとはいえ、その効果は十分ではない場合があった。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ＰＶＡと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを組み合わせることにより、徐放性製剤の基剤として機能できること等を見出し、さらに研究を重ねて本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の発明などに関する。
［１］
　ポリビニルアルコール系重合体及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを組み合わせた徐放性基剤。
［２］
　ポリビニルアルコール系重合体及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む固形製剤。
［３］
　徐放性製剤である［２］記載の製剤。
［４］
　経口剤である［２］又は［３］記載の製剤。
［５］
　製剤の対象物が薬物を含む［２］～［４］のいずれか記載の製剤。
［６］
　ポリビニルアルコール系重合体が、ＪＩＳ　Ｋ６７２６に従って測定した４質量％水溶液粘度が１５．０ｍＰａ・ｓ以上を満たす［１］～［５］のいずれか記載の剤又は製剤。
［７］
　ポリビニルアルコール系重合体の平均けん化度が６５．０～９０．０モル％である［１］～［６］のいずれか記載の剤又は製剤。
［８］
　ポリビニルアルコール系重合体の平均重合度が１０００以上である［１］～［７］のいずれか記載の剤又は製剤。
［９］
　ポリビニルアルコール系重合体：低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの質量比が、４０：６０～８０：２０である［１］～［８］のいずれか記載の剤又は製剤。
［１０］
　ポリビニルアルコール系重合体の平均重合度が１０００以上であり、ポリビニルアルコール系重合体：低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの質量比が４０：６０～８０：２０である［１］～［９］のいずれか記載の剤又は製剤。
［１１］
　［１］及び［６］～［１０］のいずれか記載の剤及び製剤の対象物を含む混合物を直接圧縮する工程を含む、固形製剤の製造方法。
［１２］
　ポリビニルアルコール系重合体及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの組み合わせの、徐放性基剤としての使用。
［１３］
　ポリビニルアルコール系重合体及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの組み合わせを用いた、固形製剤の徐放性向上方法。
　本発明の一態様では、新規な徐放性基剤を提供できる。
　本発明の一態様では、固形製剤を得るのに有用な徐放性基剤を提供しうる。例えば、本発明の徐放性基剤を含む混合物を打錠することで、効率良く、硬度や徐放性の点で有利な固形製剤（錠剤）を提供しうる。
　本発明の一態様の剤によれば、硬度が高い固形製剤を提供しうる。このような製剤は、成形後に砕けにくいため、成形性に優れる。
　本発明の一態様では、新規な製剤（特に、固形製剤）を提供しうる。
　本発明の一態様では、新規な製剤の製造方法を提供しうる。
実施例１～８の溶出率の経時変化を表すグラフである。 参考例１～２の溶出率の経時変化を表すグラフである。
［徐放性基剤］
　本発明の徐放性基剤は、ポリビニルアルコール系重合体及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを組み合わせている。
　本発明の徐放性基剤は、これら両成分が組み合わせられていればよく、単一の基剤中に両成分を含有していてもよいし、複数基剤の組み合わせ全体として両成分を含有するように組み合わせてなる基剤であってもよい。換言すれば、複数基剤を組み合わせてなる系は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと組み合わせるための、ポリビニルアルコール系重合体を含む徐放性基剤であってもよい。
（ポリビニルアルコール系重合体）
　ポリビニルアルコール系重合体（ＰＶＡ系重合体、ＰＶＡなどということがある）は、通常、ビニルエステル系重合体（少なくともビニルエステルを重合成分とする重合体）のけん化物であってもよい。
　ＰＶＡ系重合体の平均けん化度は、製剤における低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの崩壊性の発現を抑制しやすくなるためか、製剤が徐放性効果をより発揮しやすい等の観点から、例えば、９０．０モル％以下（例えば、８９．５モル％以下）、好ましくは８９．０モル％以下（例えば、８８．５モル％以下、８８．０モル％以下）等であってもよい。
　また、ＰＶＡ系重合体の平均けん化度の下限値は、例えば、６０．０モル％以上（例えば、６２．０モル％以上）、好ましくは６５．０モル％以上（例えば、６８．０モル％以上、７０．０モル％以上、７５．０モル％以上、８０．０モル％以上）等であってもよい。
　なお、ＰＶＡ系重合体の平均けん化度は、これらの上限値と下限値とを適宜組み合わせて適当な範囲（例えば、６０．０モル％以上９０．０モル％以下等）を設定してもよく（他も同じ）、上記上限値と下限値の全ての組み合わせが含まれる。
　なお、ＰＶＡ系重合体の平均けん化度は、特に限定されないが、例えば、ＪＩＳ　Ｋ６７２６のけん化度測定方法などによって、測定してもよい。
　ＰＶＡ系重合体の平均重合度は、製剤における低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの崩壊性の発現を抑制しやすくなるためか、製剤が徐放性効果をより発揮しやすい等の観点から、例えば、８００以上（例えば、９００以上、１０００以上、１１００以上、１２００以上、１３００以上、１４００以上）、好ましくは１５００以上（例えば、１６００以上）、より好ましくは２０００以上（例えば、２１００以上、２４００以上）等であってもよい。
　また、ＰＶＡ系重合体の平均重合度の上限値は、例えば、５０００以下（例えば、４９００以下）、好ましくは４５００以下（例えば、４４００以下）、より好ましくは３５００以下（例えば、３４００以下）等であってもよい。
　なお、ＰＶＡ系重合体の平均重合度は、これらの上限値と下限値とを適宜組み合わせて適当な範囲（例えば、１５００以上３５００以下等）を設定してもよく（他も同じ）、上記上限値と下限値の全ての組み合わせが含まれる。
　なお、ＰＶＡ系重合体の平均重合度は、特に限定されないが、例えば、ＪＩＳ　Ｋ６７２６の平均重合度測定方法などによって、測定してもよい。
　ＰＶＡ系重合体の４質量％水溶液粘度（ＪＩＳ　Ｋ６７２６に従って測定）は、製剤の徐放性等の観点から、例えば、６．０ｍＰａ・ｓ以上（例えば、８．０ｍＰａ・ｓ以上）、好ましくは１０．０ｍＰａ・ｓ以上（例えば、１２．０ｍＰａ・ｓ以上）、特に好ましくは１５．０ｍＰａ・ｓ以上（例えば、１８．０ｍＰａ・ｓ以上、２０．０ｍＰａ・ｓ以上）等であってもよい。
　また、ＰＶＡ系重合体の４質量％水溶液粘度（ＪＩＳ　Ｋ６７２６に従って測定）の上限値は、例えば、３００ｍＰａ・ｓ以下（例えば、２８０ｍＰａ・ｓ以下）、好ましくは２４０ｍＰａ・ｓ以下（例えば、２２０ｍＰａ・ｓ以下）、より好ましくは１００ｍＰａ・ｓ以下（例えば、８０ｍＰａ・ｓ以下）等であってもよい。
　なお、ＰＶＡ系重合体の４質量％水溶液粘度は、これらの上限値と下限値とを適宜組み合わせて適当な範囲（例えば、１５ｍＰａ・ｓ以上２４０ｍＰａ・ｓ以下等）を設定してもよく（他も同じ）、上記上限値と下限値の全ての組み合わせが含まれる。
　ＰＶＡ系重合体は、１種で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。
　ＰＶＡ系重合体は、市販品を利用してよく、合成したものを使用してもよい。ＰＶＡ系重合体の製造方法としては、ビニルエステル系モノマーを含む重合成分の重合体（ビニルエステル系重合体）をけん化する等の公知の方法が用いられる。
　ビニルエステル系モノマー（ビニルエステル系単量体）としては、特に限定されないが、例えば、脂肪酸ビニルエステル［例えば、ギ酸ビニル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、カプリル酸ビニル、バーサチック酸ビニル、モノクロロ酢酸ビニル等のＣ１－２０脂肪酸ビニルエステル（例えば、Ｃ１－１６アルカン酸－ビニルエステル）等］、芳香族カルボン酸ビニルエステル［例えば、安息香酸ビニルなどのアレーンカルボン酸ビニル（例えば、Ｃ７－１２アレーンカルボン酸－ビニルエステル）等］等が挙げられる。
　ビニルエステル系モノマーは、１種で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。
　ビニルエステル系モノマーは、少なくとも脂肪酸ビニルエステル（例えば、ギ酸ビニル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル等のＣ１－１０アルカン酸－ビニルエステルなど）を含んでいるのが好ましく、工業的観点等から、特に、酢酸ビニルを含んでいてもよい。
　ビニルエステル系重合体は、ビニルエステル単位を有していればよく、必要に応じて、他の単量体（ビニルエステル系モノマーと共重合可能な単量体）由来の単位を有していてもよい（他の単量体により変性されていてもよい）。
　他の単量体としては、特に限定されないが、例えば、α－オレフィン類（例えば、エチレン、プロピレン等）、（メタ）アクリル酸エステル類［例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシルなどの（メタ）アクリル酸アルキルエステル］、不飽和アミド類［例えば、（メタ）アクリルアミド、ダイアセトンアクリルアミド、Ｎ－メチロールアクリルアミド等］、不飽和酸類｛例えば、不飽和酸［例えば、（メタ）アクリル酸、クロトン酸、マレイン酸、イタコン酸、フマル酸等］、不飽和酸エステル［（メタ）アクリル酸以外の不飽和酸エステル、例えば、アルキル（メチル、エチル、プロピルなど）エステル等］、不飽和酸無水物（無水マレイン酸等）、不飽和酸の塩［例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アンモニウム塩等］等｝、グリシジル基含有単量体［例えば、アリルグリシジルエーテル、グリシジル（メタ）アクリレートなど］、スルホン酸基含有単量体（例えば、２－アクリルアミド－２－メチルプロパンスルホン酸、その塩類等）、リン酸基含有単量体［例えば、アシッドホスホオキシエチル（メタ）アクリレート、アシッドホスホオキシプロピル（メタ）アクリレート等］、ビニルエーテル類（例えば、アルキルビニルエーテル類）、アリルアルコール等が挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。
　他の単量体は、１種で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。
　なお、重合成分が、他の単量体を含む場合、重合成分における他の単量体の割合は、例えば、５０質量％以下、３０質量％以下、２０質量％以下、１０質量％以下であってもよい。
　重合成分におけるビニルエステル系モノマーの割合は、例えば、５０質量％以上、好ましくは７０質量％以上、さらに好ましくは９０質量％以上であってもよく、１００質量％であってもよい。
　なお、ＰＶＡ系重合体は、ビニルアルコール単位の一部が、アセタール化、エーテル化、アセトアセチル化、カチオン化などの反応によって、変性されたものであってもよい。
　重合成分（例えば、酢酸ビニル等のビニルエステル系モノマーを含む重合成分）の重合方法としては、特に限定されず、例えば、従来公知の塊状重合、溶液重合、懸濁重合、乳化重合等が挙げられるが、溶剤としてメタノールを用いた溶液重合が工業的に好ましい。該溶液重合には、過酸化物系、アゾ系等の公知の開始剤を用いることができ、重合成分とメタノールの配合比、重合収率を変えることにより、ビニルエステル系重合体の重合度を調整することができる。また、ＰＶＡ系重合体を得るための原料として、市販のビニルエステル系重合体（ポリ酢酸ビニル樹脂など）を使用することもできる。
　ビニルエステル系重合体（例えば、ポリ酢酸ビニル）のけん化方法としては、従来から公知のアルカリ触媒又は酸触媒を用いたけん化方法を適用することができ、中でもビニルエステル系重合体（例えば、ポリ酢酸ビニル）のメタノール溶液又はビニルエステル系重合体（例えば、ポリ酢酸ビニル）のメタノール、水、酢酸メチル等の混合溶液に水酸化ナトリウム等のアルカリを加えて、撹拌して混合しながら、ビニルエステル系重合体（例えば、ポリ酢酸ビニル）のアシル基（例えば、アセチル基）を加アルコール分解する方法が、工業的に好ましい。
　その後、得られた塊状物、ゲル状物あるいは粒状物を粉砕し、必要に応じて添加したアルカリを中和した後、固形物と液分を分離し、固形物を乾燥することによりＰＶＡ系重合体を得ることができる。
　低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、置換度（エーテル化度）が、例えば、０．０５～１．０（例えば、０．０７～０．８）、好ましくは０．１～０．６（例えば、０．１５～０．５）程度であってよい。
　なお、置換度は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースにおいて、グルコース単位あたりの置換された水酸基の平均数であってよい。
　低置換度ヒドロキシプロピルセルロースにおいて、水酸基の置換基の含有量（質量％）は、例えば、ヒドロキシプロポキシ基含有量が５～１６質量％であってよい。
　低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、１種で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。
　本発明の徐放性基剤において、ポリビニルアルコール系重合体と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合割合は、製剤の徐放性や成形性等の観点から、ポリビニルアルコール系重合体：低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（質量比）が、例えば、３０：７０～９０：１０（例えば、３３：６７～８７：１３）、好ましくは３５：６５～８５：１５（例えば、４０：６０～８０：２０）、より好ましくは４３：５７～７８：２２（例えば、４５：５５～７５：２５）程度であってもよい。
　本発明の徐放性基剤の対象物としては、特に限定されないが、例えば、医薬品、医薬部外品、食品、農薬等であってもよい。また、対象物は、有効成分、栄養素（又は栄養成分）等であってもよく、薬物（原薬等）であってもよい。
　対象物は、有機物、無機物のいずれであってもよく、これらの混合物や有機－無機ハイブリット物であってもよい。
　このような対象物のうち薬物ないし有効成分（又は、対象物中に含まれる薬物ないし有効成分）としては、特に限定されるものではない。かかる薬物としては、例えば、中枢神経系薬物、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質、鎮咳・去たん剤、アレルギー用薬、抗ヒスタミン剤、歯科口腔用薬、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、解熱鎮痛消炎剤、自律神経作用薬、抗うつ薬、抗精神病薬、抗不安薬、催眠鎮静薬、血管拡張薬、血圧降下剤、血管収縮薬、末梢血管拡張薬、血液凝固阻止剤、高脂血症用剤、利胆剤、抗マラリア剤、止潟剤、向精神剤、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、骨格筋弛緩薬、滋養強壮保健薬、鎮けい剤、抗リウマチ薬、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、抗悪性腫瘍剤等が挙げられる。
　中枢神経系薬物としては、例えば、ジアゼパム、イデベノン、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカム、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン、クロルジアゼポキシド、シチコリン等が挙げられる。
　脳代謝改善剤としては、例えば、塩酸メクロフェニキセート等が挙げられる。
　脳循環改善剤としては、例えば、ビンポセチン等が挙げられる。
　抗てんかん剤としては、例えば、フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム等が挙げられる。
　交感神経興奮剤としては、例えば、塩酸イソプロテレノール等が挙げられる。
　循環器系薬物としては、例えば、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ピンドロール、カプトプリル、硝酸イソソルビト、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム、塩酸エチレフリン、ジギトキシン、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール等が挙げられる。
　呼吸器系薬物としては、例えば、鎮咳・去たん剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤等が挙げられる。
　鎮咳・去たん剤としては、例えば、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸イソアミニル、リン酸ジメモルファン、塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、グアイフェネシンリン酸コデイン、アンプロキソール塩酸塩等が挙げられる。
　呼吸促進剤としては、例えば、酒石酸レバロルファン等が挙げられる。
　気管支拡張剤としては、例えば、テオフィリン、サルブタモール、硫酸サルブタモール等が挙げられる。
　消化器系薬物としては、例えば、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、消化酵素剤、排便機能促進剤、制吐剤等が挙げられる。
　胃腸薬としては、例えば、健胃消化剤（例えば、ジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油）、整腸剤（例えば、塩化ベルベリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌）等が挙げられる。
　制酸剤としては、例えば、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウム等が挙げられる。
　抗潰瘍剤としては、例えば、５－アミノサリチル酸、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、シメチジン、ファモチジン、ラニチジン、塩酸ラニチジン、塩酸ピレンゼピン、２－［〔３－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２－ピリジル〕メチルスルフィニル］ベンゾイミダゾール及び５－メトキシ－２－〔（４－メトキシ－３，５－ジメチル－２－ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンゾイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンゾイミダゾール系薬物等が挙げられる。
　消化酵素剤としては、例えば、パンクレアチン等が挙げられる。
　排便機能促進剤としては、例えば、ビサコジル等が挙げられる。
　制吐剤としては、例えば、塩酸ジフェニドール、メトクロプラミド等が挙げられる。
　抗生物質としては、例えば、セファレキシン、アモキシシリン、セファクロル、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシルおよびセフポドキシミプロキセチルなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシン、ナリジクス酸およびエノキサシンなどの合成抗菌剤カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、エリスロマイシンなどのマクロライド系、ペネム系、カルバペネム系抗生物質等が挙げられる。
　アレルギー用薬としては、例えば、アンレキサノクス、セラトロダスト等が挙げられる。
　抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸プロメタジン、塩酸イソチペンジル、ｄｌ－マレイン酸クロルフェニラミン等が挙げられる。
　歯科口腔用薬としては、例えば、オキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカイン等が挙げられる。
　強心剤としては、例えば、ジゴキシン、カフェイン等が挙げられる。
　不整脈用剤としては、例えば、塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロール等が挙げられる。
　利尿薬としては、例えば、カフェイン、フロセミド、イソソルピド、ヒドロクロロチアジド等が挙げられる。
　解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、エテンザミド、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ－マレイン酸クロルフェニラミン、ジクロフェナクナトリウム、リン酸ジヒドロコデイン、サリチルアミド、アミノピリン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシン、カフェイン、無水カフェイン、スルピリン、ヒドロモルフォン塩酸塩、タペンタドール塩酸塩等が挙げられる。
　自律神経作用薬としては、例えば、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ－塩酸メチルエフェドリン、硫酸アトロピン、塩化アセチルコリン、ネオスチグミン等が挙げられる。
　血管拡張薬としては、例えば、ニフェジピン、塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミル等が挙げられる。
　血圧降下剤としては、例えば、カプトプリル、塩酸デラプリル、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパ、ペリンドプリルエルブミン等が挙げられる。
　血管収縮薬としては、例えば、塩酸フェニレフリン等が挙げられる。
　末梢血管拡張薬としては、例えば、シンナリジン等が挙げられる。
　血液凝固阻止剤としては、例えば、ジクマロール等が挙げられる。
　高脂血症用剤としては、例えば、セリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物等が挙げられる。
　利胆剤としては、例えば、デヒドロコール酸、トレピプトン等が挙げられる。
　抗マラリア剤としては、例えば、塩酸キニーネ等が挙げられる。
　止潟剤としては、例えば、塩酸ロペラミド等が挙げられる。
　向精神剤としては、例えば、クロルプロマジン、レセルピン等が挙げられる。
　抗うつ薬としては、例えば、アンフェタミン、イミプラミン、塩酸マプロチリン、パロキセチン塩酸塩等が挙げられる。
　抗精神病薬としては、例えば、パリペリドン等が挙げられる。
　抗不安薬としては、例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド等が挙げられる。
　催眠鎮静薬としては、例えば、エスタゾラム、ジアゼパム、ニトラゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウム等が挙げられる。
　化学療法剤としては、例えば、スルファメチゾール等が挙げられる。
　糖尿病用剤としては、例えば、グリミジンナトリウム、グリピザイド、塩酸フェンフォルミン、塩酸ブフォルミン、メトフォルミン、塩酸メトフォルミン、トルブタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミド、トログリダゾン等が挙げられる。
　骨粗しょう症用剤としては、例えば、イプリフラボン等が挙げられる。
　骨格筋弛緩薬としては、例えば、メトカルバモール等が挙げられる。
　滋養強壮保健薬には、例えば、ビタミン類及びその誘導体［例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、フルスルチアミン、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、パントテン酸カルシウム、トラネキサム酸等］、ミネラル（例えば、カルシウム、マグネシウム、鉄等）、タンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬等が挙げられる。
　鎮けい剤としては、例えば、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート、臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリン等が挙げられる。
　抗リウマチ薬としては、例えば、メソトレキセート、ブシラミン等が挙げられる。
　ホルモン剤としては、例えば、リオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリン等が挙げられる。
　アルカロイド系麻薬としては、例えば、アヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカイン等が挙げられる。
　サルファ剤としては、例えば、スルフィソミジン、スルファメチゾール等が挙げられる。
　痛風治療薬としては、例えば、アロプリノール、コルヒチン等が挙げられる。
　抗悪性腫瘍剤としては、例えば、５－フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシン等が挙げられる。
　対象物は、他の成分（例えば、賦形剤、崩壊剤、滑択剤、凝集防止剤、溶解補助剤など通常この分野で使用される種々の添加剤）を含んでいてもよい。
　賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、でんぷん、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなどが挙げられ、好ましくは、乳糖、マンニトール、結晶セルロースなどが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。
　滑択剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸等の有機酸等が挙げられる。
　これら添加剤は、１種又は２種以上を使用することができる。他の成分（添加剤）の含有量は、薬剤の種類等に応じて適宜決定することができる。
　対象物は、単独で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。
　対象物は、常温（例えば、１０～４０℃等）において固体であってもよい。
　対象物の形状は、粉末（又は粉体）が好ましい。このような粉末（原体、原末など）の大きさは、特に限定されないが、例えば、平均粒子径が、５００μｍ以下（例えば、５～４００μｍ）、好ましくは３００μｍ以下、さらに好ましくは１００μｍ以下（例えば、１０～８０μｍ）程度であってもよい。
　なお、粉末の平均粒子径は、レーザー式粒度分布測定装置などにより測定してもよい。
［固形製剤など］
　本発明は、ポリビニルアルコール系重合体及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む固形製剤をも含有する。なお、ポリビニルアルコール系重合体及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、上記例示のものであってよい。また、製剤の対象物は、上記例示の対象物（徐放性基剤の対象物）であってよく、通常、粉体であってよい。
　本発明の製剤は、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等であってよいが、錠剤が好ましい。
　本発明の製剤は、経口剤として好適に使用してもよい。
　本発明の製剤は、ポリビニルアルコール系重合体及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（さらに、製剤の対象物）以外に、他の成分を含んでいてもよい。
　他の成分としては、通常、この分野で常用され得る添加剤（例えば、崩壊剤、滑択剤、凝集防止剤、溶解補助剤など）を含んでいてもよい。
　崩壊剤としては、例えば、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。
　滑択剤又は凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウムなどが挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸などの有機酸などが挙げられる。
　これらの添加剤は、１種又は２種以上を使用することができる。
　また、これら添加剤の含有量は、製剤の成分の種類などに応じて適宜決定することができる。
　製剤において、本発明の徐放性基剤の割合は、例えば、４０～９９．５質量％（例えば、４２～９９質量％）、好ましくは４５～９８．５質量％（例えば、５０～９８質量％）、より好ましくは５２～９７．５質量％（例えば、５５～９７質量％）程度であってもよい。
　製剤において、ポリビニルアルコール系重合体の割合は、例えば、２０～６０質量％（例えば、２２～５８質量％）、好ましくは２５～５５質量％（例えば、２７～５２質量％）、より好ましくは３０～５０質量％（例えば、３３～４８質量％）程度であってもよい。
　製剤において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの割合は、例えば、５～６０質量％（例えば、７～５８質量％）、好ましくは１０～５５質量％（例えば、１２～５２質量％）、より好ましくは１５～５０質量％（例えば、３３～４８質量％）程度であってもよい。
　製剤において、ポリビニルアルコール系重合体と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合割合は、製剤の徐放性や成形性等の観点から、ポリビニルアルコール系重合体：低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（質量比）が、例えば、３０：７０～９０：１０（例えば、３３：６７～８７：１３）、好ましくは３５：６５～８５：１５（例えば、４０：６０～８０：２０）、より好ましくは４３：５７～７８：２２（例えば、４５：５５～７５：２５）程度であってもよい。
　なお、本発明の製剤の形状は、特に限定されないが、製剤が錠剤である場合、錠剤の形状は、例えば、円盤形、レンズ形、竿形などのいずれであってもよい。
　また、本発明の製剤の大きさは、特に限定されないが、特に、製剤が錠剤である場合、錠剤の大きさは、例えば、直径（最大径）で、３ｍｍ以上（例えば、４～１５ｍｍ、５～１２ｍｍ、８～１１ｍｍなど）であってもよい。
　錠剤は、ポリビニルアルコール系重合体、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び製剤の対象物（又は、本発明の徐放性基剤及び製剤の対象物）を少なくとも含む混合物（打錠末）を打錠することによって、製造することができる。
　打錠末は、上記他の成分を含んでいてもよい。
　打錠方法としては、特に限定されず、慣用の打錠方法を採用できるが、特に、直接圧縮法（直接打錠法）が好ましい。直接圧縮（直接打錠）は、打錠末をそのまま打錠機で圧縮成形することにより、実施することができる。
　錠剤は、錠剤表面に被覆層を有していてもよい。
　被覆錠剤において、被覆層の構成成分としては、特に限定されないが、例えば、セルロース系樹脂（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートなど）、ポリビニルアルコール系重合体などの樹脂材料が挙げられる。
　本発明の製剤は、徐放性製剤であってもよい。
　本発明の徐放性製剤は、活性成分（例えば、有効成分、栄養素、薬物等）の種類等もよるが、活性成分の溶出率が８０％以上（例えば、８０％）に到達する時間（溶出時間）が、少なくとも２時間以上であってもよく、好ましくは３時間以上（例えば、４時間以上、５時間以上、６時間以上、７時間以上等であってよい。
　本発明の徐放性製剤において、活性成分の溶出率が８０％以上（例えば、８０％）に到達する時間の上限値は、特に限定されないが、例えば、２０時間以下、１９時間以下、１８時間以下、１７時間以下、１６時間以下、１５時間以下等であってもよい。
　また、本発明の徐放性製剤は、活性成分の種類等によるが、活性成分の溶出率が５０％に到達する時間が、例えば、２０分以上、好ましくは３０分以上（例えば、４０分以上）、より好ましくは６０分以上（例えば、８０分以上）等であってもよい。
　本発明の徐放性製剤において、活性成分の溶出率が５０％に到達する時間の上限値は、特に限定されないが、例えば、２０時間以下、１９時間以下、１８時間以下、１７時間以下、１６時間以下、１５時間以下等であってもよい。
　また、溶出時間の測定方法は、特に限定されないが、例えば、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）を使用してもよい。日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）は、試験液が蒸留水９００ｍＬ、パドル回転数が５０ｒｐｍであってもよい。
　以下、本発明について実施例をあげて具体的に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
　なお、以下の実施例及び比較例中、特にことわりのないかぎり、「％」及び「部」は質量基準を表す。
　また、各種条件等は以下の通りである。
＜平均けん化度、平均重合度及び４質量％水溶液粘度＞
　ＪＩＳ　Ｋ６７２６に従って、測定した。
＜打錠条件＞
使用装置：ロータリー打錠機　ＶＩＲＧＯ（菊水製作所製）
打錠圧：１５ｋＮ
回転速度：１０ｒｐｍ
錠剤重量：２００ｍｇ
錠剤直径：８ｍｍφ
＜錠剤硬度の評価＞
　得られた錠剤の硬度を、錠剤硬度計（ＴＢＨ１２５、ＥＲＷＥＫＡ製）を用いて測定した。６回測定を行い、その平均値を測定値とした。
＜溶出率の評価＞
　以下の試験条件下において溶出試験を実施した。また、溶出率が８０％に到達した時間を測定、算出した。
試験法：日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）
試験液：蒸留水　９００ｍＬ
パドル回転数：５０ｒｐｍ
測定サンプル：実施例および比較例で示される錠剤
検出波長：ＵＶ４４４ｎｍ（リボフラビン）
　　　　　ＵＶ２７０ｎｍ（テオフィリン）
　以下の実施例及び参考例で使用した各ＰＶＡ系重合体（ＰＶＡ１～３）を、表１に示す。
　なお、表１に製品名が記載されたＰＶＡは、日本酢ビ・ポバール製である。
　また、いずれのＰＶＡ系重合体も、粉砕を行い、平均粒子径が約１００μｍになるように調整した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　また、ＰＶＡ３の合成方法を、以下に示す。
（合成例１）
　攪拌機、コンデンサー、窒素ガス導入口および開始剤投入口を備えた反応槽に、予めメタノール１４０部および酢酸ビニルモノマー８６０部を仕込み、系内の窒素置換を行った後６０℃に加熱し、還流が発生した時点で、開始剤として２，２’－アゾビス２，４－ジメチルバレロニトリルの１．５％メタノール溶液を２．０部添加し、重合を開始した。重合中は系を７０℃に保持し、系内に窒素ガスを流しつつ常圧とし、さらに２，２’－アゾビス２，４－ジメチルバレロニトリルの２％メタノール溶液２．０部を重合開始から１５分後に加えた。重合開始から２．３時間後、酢酸ビニルの反応収率が５２％になった時点で系を冷却し、重合を終了した。得られた反応物にメタノール蒸気を加えながら、残存する酢酸ビニルモノマーを留出し、ポリ酢酸ビニルの４０％メタノール溶液を得た。
　次に、上記で得られたポリ酢酸ビニルの４０％メタノール溶液５００部に、メタノール１００部、水６部、水酸化ナトリウムの５．２％メタノール溶液６．３部を加えてよく混合し、４０℃で４０分間けん化反応を行い、得られたゲル状物を粉砕し、中和後にメタノールで洗浄した後に乾燥して、けん化度６５．０モル％、平均重合度２４００のＰＶＡ系重合体３（ＰＶＡ３）を得た。
（実施例１）
　表２に記載の配合割合で、ステアリン酸マグネシウム（Ｓｔ－Ｍｇ）以外の成分をポリエチレン袋に入れ、空気を入れて袋を膨らませた後、１００回混合した（袋を振った）。その後、袋の中にＳｔ－Ｍｇを添加し、空気を入れて袋を膨らませた後、３０回混合した（袋を振った）。得られた混合物を打錠し、錠剤を作製した。得られた錠剤について、錠剤硬度および溶出時間を測定した。結果を表２に示す。なお、表２において、Ｌ－ＨＰＣとは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを示す。Ｌ－ＨＰＣとしては、ＮＢＤ－０２１（信越化学工業株式会社）を使用した。
（実施例２～８）
　表２に記載のＰＶＡ系重合体を用い、各成分の種類及び配合割合を表２に記載のものとした以外は、実施例１と同様にして打錠を実施し、錠剤硬度及び溶出時間を測定した。結果を表２に示す。
　また、実施例１～８の溶出率の経時変化を図１に示す。
（参考例１～２）
　表２に記載のＰＶＡ系重合体を用い、各成分の種類及び配合割合を表２に記載のものとした以外は、実施例１と同様にして打錠を実施し、錠剤硬度及び溶出時間を測定した。結果を表２に示す。なお、表２において、Ｃｌ－ＰＶＰとは、架橋ポリビニルピロリドン（コリドンＣＬ、ＢＡＳＦジャパン社）を示す。また、参考例１～２の溶出率の経時変化を図２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２に示すように、実施例では、ＰＶＡ系重合体と低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを併用することにより、高い成形性と優れた徐放性を両立した製剤を作製することができた。
　本発明によれば、新規な徐放性基剤を提供できる。このよう基剤は、徐放性製剤等を得るのに有用である。

Claims (11)

  1. 　ポリビニルアルコール系重合体及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを組み合わせた徐放性基剤。
  2. 　ポリビニルアルコール系重合体及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む固形製剤。
  3. 　徐放性製剤である請求項２記載の製剤。
  4. 　経口剤である請求項２又は３記載の製剤。
  5. 　製剤の対象物が薬物を含む請求項２～４のいずれか記載の製剤。
  6. 　ポリビニルアルコール系重合体が、ＪＩＳ　Ｋ６７２６に従って測定した４質量％水溶液粘度が１５．０ｍＰａ・ｓ以上を満たす請求項１～５のいずれか記載の剤又は製剤。
  7. 　ポリビニルアルコール系重合体の平均けん化度が６５．０～９０．０モル％である請求項１～６のいずれか記載の剤又は製剤。
  8. 　ポリビニルアルコール系重合体の平均重合度が１０００以上である請求項１～７のいずれか記載の剤又は製剤。
  9. 　ポリビニルアルコール系重合体：低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの質量比が、４０：６０～８０：２０である請求項１～８のいずれか記載の剤又は製剤。
  10. 　ポリビニルアルコール系重合体の平均重合度が１０００以上であり、ポリビニルアルコール系重合体：低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの質量比が４０：６０～８０：２０である請求項１～９のいずれか記載の剤又は製剤。
  11. 　請求項１及び６～１０のいずれか記載の剤及び製剤の対象物を含む混合物を直接圧縮する工程を含む、固形製剤の製造方法。
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