ES2299604T3 - Formulacion oleosa tixotropica. - Google Patents
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Abstract
Vehículo oleoso tixotrópico, que comprende entre 0,2% y 5% (p/p) de una sílice coloidal y entre 0,2% y 5% (p/p) de un polímero hidrófilo en un aceite comestible.
Description
Formulación oleosa tixotrópica.
La presente invención se refiere a un nuevo
vehículo oleoso tixotrópico que comprende una baja cantidad de
dióxido de silicio y a una masa de relleno que contiene este
vehículo. Asimismo, la presente invención se dirige a cápsulas, en
particular de gelatina dura, rellenas con la masa de relleno
anteriormente mencionada.
El término "cápsula" describe cápsulas de
cubierta dura y blanda preferentemente utilizadas para administrar
oralmente ingredientes farmacéuticamente activos o nutrientes a
individuos. Dichas cápsulas son solubles bajo condiciones
fisiológicas, digeribles o permeables. Las cubiertas de las cápsulas
usualmente son de gelatina, almidón, u otros materiales
macromoleculares fisiológicamente aceptables en forma de geles.
Ejemplos de los mismos son las cápsulas de gelatina blanda,
cápsulas de gelatina dura y cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC).
El término "masa de relleno" define uno o
más nutrientes y/o compuestos activos y (posiblemente) aditivos
adecuados disueltos en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El relleno de las masas líquidas y
semi-sólidas en cápsulas está ampliamente difundido
en la industria farmacéutica. Especialmente el uso de cápsulas de
gelatina dura se torna cada vez más importante dadas ciertas
características que hacen que esta forma de dosificación se
prefiera aún más que aquella basada en la tecnología de gelatina
blanda. Por ejemplo, las cubiertas de gelatina dura son menos
sensibles al calor y humedad y su permeabilidad al oxígeno es
considerablemente inferior que aquella de las cubiertas de gelatina
blanda. Por consiguiente, las cápsulas de gelatina dura se pueden
almacenar más fácilmente y por un período más prolongado, sin riesgo
de daño a los componentes activos que contienen (véase p. ej.,
"Liquid Filled and Sealed Hard Gelatin Capsules", E.T. Cole,
Bulletin Technique Gattefossé. 1999, p. 70).
El uso de cápsulas de gelatina dura en la
industria farmacéutica se analiza por ejemplo en "Liquid Filling
of Hard Gelatin Capsules: A New Technology for Alternative
Formulations", W. J., Pharm. Technology Europe Oct. 1998, pp.
84-90.
La posibilidad de utilizar cápsulas como dosis
unitaria para administrar ingredientes activos farmacéuticos o
nutrientes, depende del comportamiento del flujo de la masa de
relleno que se debe encapsular. Idealmente, la masa de relleno
deberá ser líquida durante el procedimiento de llenado, mientras que
deberá solidificarse o convertirse en un gel una vez
encapsulada.
Es ventajoso que ocurra la solidificación o
gelificación de la masa de relleno, ya que de este modo se puede
evitar una etapa final de sellado de la cubierta de la cápsula. Para
suspensiones, una gelificación con un punto de deformación
relativamente alto (es decir, el esfuerzo crítico para inducir la
deformación plástica del material, medido en Pa) es aun vital para
prevenir la re-licuefacción por agitación accidental
de las cápsulas durante p. ej., el transporte. La
re-licuefacción accidental de la masa de relleno
después de la encapsulación, causaría, de hecho, el endurecimiento
y aglutinación de p. ej., las partículas de droga suspendidas,
disminuyendo así la disolución y posiblemente también la
biodisponibilidad.
Dicha prestación de flujo ideal, se puede
obtener fundiendo una formulación cérea durante el llenado o
proporcionando el llamado sistema tixotrópico. La tixotropía es la
propiedad de ciertos sólidos o geles, que se licuan al someterse a
fuerzas de corte y luego se solidifican nuevamente al dejarse en
reposo. Los sistemas tixotrópicos no comprenden tratamientos de
calor y por lo tanto son especialmente adecuados para sustancias
farmacéuticas activas termo-lábiles. La ausencia de
una fase de calor también es favorable para suspensiones donde la
solubilidad del fármaco aumentada puede resultar en una
precipitación al enfriarse.
Las características particulares de los sistemas
tixotrópicos en el contexto de masas de relleno farmacéuticas están
resaltadas p. ej., en "The filling of molten and thixotropic
formulations into harden gelatin capsules", S.E. Walker, J.A.
Ganley, K. Bedford and T. Eaves, J. Pharm. Pharmacol. 32, 1989, pp.
389-393.
Por otra parte, muchas sustancias obtenidas a
partir del descubrimiento del fármaco, son problemáticas en vista
de una biodisponibilidad suficiente y a menudo exhiben una muy baja
solubilidad acuosa, de modo que tienen que formularse en vehículos
oleosos (apolares).
Desafortunadamente, existen solo unos pocos
excipientes que originan tixotropía en sistemas oleosos donde el
más significativo es dióxido de silicio. Estas sílices coloidales
exhiben tixotropía y un punto de deformación plástica conveniente
(> 2-4 Pa) a concentraciones de aproximadamente
4-10% (p/p), dependiendo de la polaridad del
aceite.
La viscosidad bajo corte del vehículo
tixotrópico, que se mide a una velocidad de corte definida, debe ser
lo suficientemente baja (< 300 mPa s) para también permitir el
llenado de suspensiones concentradas altas donde la viscosidad es a
menudo el factor limitante de la viabilidad técnica. No obstante,
las suspensiones con una gran cantidad de fase sólida se tienen que
procesar para garantizar la posibilidad de variar ampliamente el
rango de carga del fármaco de la forma de dosificación final.
Además, es necesario mantener la concentración
de dióxido de silicio tan baja como sea posible en la masa de
relleno, ya que el polvo coloidal es excepcionalmente voluminoso (la
densidad es \approx 0,30 g/cm^{3}) y potencialmente perjudicial
al inhalarse. El uso de este material en una escala industrial puede
traer varios problemas prácticos y puede poner en riesgo la salud
de los técnicos que trabajan en esto.
El problema en la raíz de la presente invención,
es entonces proporcionar un vehículo oleoso tixotrópico que
contenga el mínimo dióxido de silicio posible pero que muestre tanto
un alto punto de deformación plástica (>4 Pa) como una baja
viscosidad bajo corte (< 300 mPa s).
Este problema, de acuerdo con la presente
invención, se resuelve proporcionando un vehículo oleoso tixotrópico
que comprende entre 0,2% y 5% (p/p) de una sílice coloidal y entre
0,2% y 5% (p/p) de un polímero hidrófilo.
El vehículo oleoso de acuerdo con la presente
invención, contiene una cantidad reducida de dióxido de silicio, a
la vez que muestra un punto de deformación plástica relativamente
elevado, una alta tixotropía y una baja viscosidad bajo corte. La
disminución de cantidades de dióxido de silicio es significativa en
cuanto a la reducción de volumen al procesarse en una escala de
producción.
La interacción entre el polímero hidrófilo y el
dióxido de silicio coloidal en los rangos de concentración
anteriormente mencionados, permite mantener la cantidad del último
componente a una baja concentración, confiriendo no obstante, a la
solución, tixotropía suficiente y una baja viscosidad de corte.
Los efectos positivos de esta interacción, son
bastante sorprendentes e inesperados. De hecho si bien se sabe que
los aditivos pueden mejorar la prestación de espesamiento del
dióxido de silicio coloidal (véase p. Ej., Degussa's Technical
Bulletin Nº 23: "Aerosil® as a Thickening Agent for Liquid
Systems", 1989, pp. 22-24) se esperará que la
adición de un polímero hidrófilo conduzca a una separación de fase
en el entorno oleoso polar, en lugar de conducir a un sistema
coloidal homogéneo. No obstante, en las concentraciones
reivindicadas, la interacción de la superficie de sílice con el
polímero hidrófilo construye una estructura coherente que satisface
la prestación de flujo deseado para sistemas de relleno líquido.
Al dejar en reposo, la composición de la
presente invención posee preferentemente el aspecto visual de un
gel oleoso transparente.
De acuerdo con una forma de realización
preferida de la presente invención, la sílice coloidal se elige
entre el grupo que consiste en Aerosil® 200, Aerosil® 300 y
Aerosil® R812 (Degussa AG, Frankfurt) donde la sílice coloidal más
preferida es Aerosil® 200. La sílice coloidal preferentemente se
utiliza en una concentración que varía entre 0,5% y 3% (p/p) y, aun
más preferentemente, en una concentración que varía entre 1% y 2%
(p/p).
El polímero hidrófilo utilizado de acuerdo con
la presente invención, se puede elegir entre el grupo de poliéteres
y polialcoholes. Ejemplos de los mismos son los polietilenglicoles,
los polipropilenpolietilenglicoles y los alcoholes de polivinilo.
Se prefieren los polietilenglicoles que tienen un peso molecular
igual o inferior a 400 g/mol. Ejemplos de los mismos son
polietilenglicol 200, polietilenglicol 300 y polietilenglicol 400.
El polietilenglicol 300 es el que más se prefiere.
El polímero hidrófilo está ventajosamente
presente en una concentración que varía entre 0,5% y 4% (p/p) y,
aun más ventajosamente, en una concentración que varía entre 1% y 3%
(p/p).
Como se indicó anteriormente, el vehículo oleoso
de la presente invención, es adecuado para la preparación de
cápsulas de relleno líquido que tienen como fin la administración
oral del fármaco. Es particularmente adecuado para compuestos
activos cuya biodisponibilidad oral y/o estabilidad química se puede
mejorar mediante una formulación lipídica en lugar de una forma de
dosificación convencional. El especial perfil farmacocinético de un
compuesto activo determinado, puede ser una razón adicional para
utilizar un vehículo lipídico como medio dispersante. Ejemplos de
dichos compuestos activos se pueden encontrar entre derivados de
ésteres, lactonas, retinoides, esteroides,
di-hidropiridinas y 4-fenilpiridina.
Particular-mente, la presente composición se
utiliza para compuestos activos seleccionados entre el grupo de los
derivados 4-fenilpiridina tales como:
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida;
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[6-(4-metil-piperacin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-isobutiramida;
y
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Los tres compuestos anteriormente expuestos,
cuya síntesis se puede encontrar en la
EP-A-1035115, se caracterizan por
poseer valiosas propiedades terapéuticas. Son antagonistas altamente
selectivos del receptor de Neuroquinina 1 (NK-1,
sustancia P). La sustancia P es un undecapéptido natural
perteneciente a la familia taquiquinina de péptidos, este último
nombrado por su pronta acción contráctil sobre el tejido muscular
liso extravascular.
El componente oleoso del vehículo de acuerdo con
la presente invención, consiste en un aceite comestible que se puede
elegir entre mono-, di- o triglicéridos de vegetales naturales y
semi-sintéticos. Se prefieren los aceites de
triglicéridos de grado farmacéutico tales como aceite de maíz,
aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de ricino, o aceite de
triglicérido de cadena media (Miglyol) o sus mezclas. El que más se
prefiere es el aceite de triglicérido de cadena media (Miglyol).
La presente invención también se dirige a un
procedimiento para preparar un vehículo oleoso tixotrópico como se
describió anteriormente, cuyo procedimiento comprende mezclar en un
aceite comestible como se definió anteriormente, entre 0,2% y 5%
(p/p) de un sílice coloidal con entre 0,2% y 5% (p/p) de un polímero
hidrófilo.
Otro aspecto de la presente invención consiste
en proporcionar una masa de relleno que comprende un vehículo
oleoso tixotrópico como se describió anteriormente y uno o más
ingredientes farmacéuticamente activos.
Aun otro aspecto de la presente invención se
dirige a una dosis unitaria farmacéutica donde una masa de relleno
como la anteriormente descrita se encapsula en una cápsula
comestible. De acuerdo con una forma de realización preferida, la
cápsula se elabora de gelatina y, aun más preferentemente, de
gelatina dura.
La presente invención se describe además
mediante los siguientes ejemplos no limitativos. La Tabla 1 muestra
la viscosidad bajo corte y el punto de deformación plástica de los
vehículos oleosos ejemplificados, como así también de los vehículos
oleosos comparativos que no incluyen un polímero hidrófilo.
La caracterización reológica se llevó a cabo
utilizando un instrumento de tensión controlada
Carri-Med CSL 500, equipado con un sistema de cono
y placa (6 cm de diámetro y un ángulo de 2º). La viscosidad se
determinó a una velocidad de corte de 100 s^{-1} y a una
temperatura de 25ºC en la "curva descendente" de la curva de
caudales de histéresis. Por otra parte la "curva ascendente" se
utilizó para extrapolar el punto de transformación de acuerdo con
el modelo Casson ("Das Rheologie Handbuch für Anwenden von
Rotations - und Oszillations-Rheometern", T.
Mezger, Vincentz, 2000, p. 54).
2,0 g Aerosil® 200 se pasaron exactamente y se
dispersaron con una mezcladora (Tipo Bamix® (Suiza), nivel 2
durante 30 segundos) en 96,0 g de Miglyol 812 (triglicérido de
cadena media). Se agregaron 2,0 g de polietilenglicol fluido 400 y
se mezclaron con la suspensión anteriormente mencionada (Bamix,
nivel 2 durante 45 segundos). El vehículo tixotrópico así obtenido
se puso finalmente bajo vacío para quitar el aire incorporado.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió con la
siguiente composición:
1,5 g Aerosil® 200
2,0 g Polietilenglicol 300
96,5 g Miglyol 812 (triglicérido de cadena
media).
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió con la
siguiente composición:
2,0 g Aerosil® 200
2,5 g Polietilenglicol 300
95,5 g Miglyol 812 (triglicérido de cadena
media).
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió con la
siguiente composición:
1,5 g Aerosil® 200
2,0 g Polietilenglicol 300
96,5 g Aceite de maní.
\newpage
El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió con la
siguiente composición:
5,0 g
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
1,5 g Aerosil® 200
1,0 g Polietilenglicol 300
92,5 g Miglyol 812 (triglicérido de cadena
media).
El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió con la
siguiente composición:
5,0 g
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
1,5 g Aerosil® 200
2,0 g Polietilenglicol 300
91,5 g Miglyol 812 (triglicérido de cadena
media).
El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió con la
siguiente composición:
5,0 g
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
1,5 g Aerosil® 200
3,0 g Polietilenglicol 300
90,5 g Miglyol 812 (triglicérido de cadena
media).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C1
(Comparativo)
El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió con la
siguiente composición:
2,0 g Aerosil® 200
98,0 g Miglyol 812 (triglicérido de cadena
media).
Ejemplo
C2
(Comparativo)
El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió con la
siguiente composición:
5,0 g Aerosil® 200
95,0 g Miglyol 812 (triglicérido de cadena
media).
Ejemplo
C3
(Comparativo)
El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió con la
siguiente composición:
6,0 g Aerosil® 200
94,0 g Miglyol 812 (triglicérido de cadena
media).
\newpage
Ejemplo
C4
(Comparativo)
El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió con la
siguiente composición:
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-morfolin-4-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
1,5 g Aerosil® 200
93,5 g Miglyol 812 (triglicérido de cadena
media).
Como se puede observar a partir de la Tabla 1,
la adición de un polímero hidrófilo (polietilenglicol) permite
disminuir la cantidad de sílice coloidal necesaria para conferir al
vehículo oleoso un punto de deformación plástica suficientemente
alto (al menos 4 Pa), manteniendo la viscosidad bajo corte inferior
a 300 mPa s. Sin agregar el polímero hidrófilo, los puntos de
deformación plástica superiores a 4, se pueden obtener solo a
concentraciones de Aerosil® de 5% (p/p o más).
Si se comparan el Ejemplo 2 y el Ejemplo C2, se
puede observar que la adición de 2% (p/p) de polietilenglicol,
permite disminuir la cantidad de Aerosil® por un factor de 3,33
(p/p) y aun tener un punto de deformación plástica casi duplicado
(7,13 vs. 4 Pa) y una viscosidad inferior bajo corte (137 vs. 201
mPa s).
Otras comparaciones a partir de la Tabla 1 entre
los vehículos de acuerdo con la presente invención y los
convencionales (p. ej., Ejemplo 1 con Ejemplo C1) demuestran que a
una concentración de Aerosil® de 2%, la adición de un polímero
hidrófilo permite aumentar fuertemente el punto de deformación
plástica (0,14 vs. 8,30 Pa).
Claims (19)
1. Vehículo oleoso tixotrópico, que comprende
entre 0,2% y 5% (p/p) de una sílice coloidal y entre 0,2% y 5%
(p/p) de un polímero hidrófilo en un aceite comestible.
2. El vehículo de acuerdo con la reivindicación
1, en donde la sílice coloidal está presente en una concentración
que varía 0,5% y 3% (p/p).
3. El vehículo de acuerdo con la reivindicación
2, en donde la sílice coloidal está presente en una concentración
que varía entre 1% y 2% (p/p).
4. El vehículo de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la sílice coloidal se
selecciona entre el grupo que consiste en Aerosil® 200, Aerosil® 300
o Aerosil® R812.
5. El vehículo de acuerdo con la reivindicación
4, en donde la sílice coloidal es Aerosil® 200.
6. El vehículo de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el polímero hidrófilo está
presente en una concentración que varía entre 0,5% y 4% (p/p).
7. El vehículo de acuerdo con la reivindicación
6, en donde el polímero hidrófilo está presente en una concentración
que varía entre 1% y 3% (p/p).
8. El vehículo de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el polímero hidrófilo se
selecciona entre el grupo que consiste en poliéteres y
polialcoholes.
9. El vehículo de acuerdo con la reivindicación
8, en donde el polímero hidrófilo es un polietilenglicol que tiene
un peso molecular igual o inferior a 400 g/mol.
10. El vehículo de acuerdo con la reivindicación
9, en donde el polímero hidrófilo es polietilenglicol 300.
11. El vehículo de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones procedentes, en donde el aceite comestible se
selecciona entre el grupo que consiste en mono, di- y triglicérido
de vegetal natural y semi-sintético.
12. El vehículo de acuerdo con la reivindicación
11, en donde el aceite comestible es un aceite de triglicérido.
13. El vehículo de acuerdo con la reivindicación
12, en donde el aceite de triglicérido se selecciona entre el grupo
que consiste en aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de
oliva, aceite de ricino, y aceite de triglicérido de cadena
media.
14. El vehículo de acuerdo con la reivindicación
13, en donde el aceite de triglicérido es el aceite de
triglicérido de cadena media.
15. Procedimiento para preparar un vehículo
oleoso tixotrópico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1 a 14, que comprende mezclar, en un aceite comestible, entre 0,2%
y 5% (p/p) de una sílice coloidal con entre 0,2% y 5% (p/p) de un
polímero hidrófilo.
16. Masa de relleno que comprende un vehículo
oleoso tixotrópico de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14.
17. Dosis unitaria farmacéutica
caracterizada porque comprende una masa de relleno de acuerdo
con la reivindicación 16, encapsulada en una cápsula
comestible.
18. La dosis unitaria farmacéutica de acuerdo
con la reivindicación 17, en donde la cápsula es de gelatina.
19. La dosis unitaria farmacéutica de acuerdo
con la reivindicación 18, en donde la cápsula es de gelatina
dura.
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