ES2355871T3 - Sistemas liquisólidos y procedimientos de preparación de los mismos. - Google Patents
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Abstract
LOS SISTEMAS LIQUISOLIDOS CONSISTEN EN FORMAS PULVERULENTAS DE UNA FLUIDEZ Y DE UNA COMPRESIBILIDAD ACEPTABLES DE MEDICAMENTOS LIQUIDOS. SEGUN EL CONCEPTO DE SISTEMAS LIQUISOLIDOS, SE PUEDEN CONVERTIR MEDICAMENTOS LIPOFILOS LIQUIDOS O MEDICAMENTOS HIDROINSOLUBLES, DISUELTOS EN DISOLVENTES NO VOLATILES ADECUADOS, EN POLVOS FACILMENTE COMPRESIBLES Y DE LIBRE FLUJO, MEDIANTE SIMPLE MEZCLA CON EXCIPIENTES EN POLVO SELECCIONADOS QUE SE LLAMAN MATERIAS DE SOPORTE Y MATERIAS DE REVESTIMIENTO. SE PUEDE HACER UN DIBUJO ESQUEMATICO DE LAS DISTINTAS ETAPAS DEL PROCEDIMIENTO. SE PUEDEN USAR VARIAS CATEGORIAS DE CELULOSA MICROCRISTALINA O AMORFA COMO MATERIAL DE SOPORTE, MIENTRAS QUE SE PUEDEN USAR POLVOS DE SILICIO DE PARTICULAS MUY FINAS COMO MATERIAL DE ENVOLTURA. BASANDOSE EN LA TEORIA SEGUN LA CUAL LAS MATERIAS DE SOPORTE Y DE ENVOLTURA NO PUEDEN RETENER MAS QUE CIERTA CANTIDAD DE LIQUIDO CONSERVANDO AL MISMO TIEMPO UNA COMPRESIBILIDAD Y UNA FLUIDEZ ACEPTABLES, SE HA ELABORADO UN NUEVO MODELO MATEMATICO DE FORMULACION QUE PERMITE CALCULAR LAS CANTIDADES MAXIMAS DE MATERIAS DE SOPORTE Y DE ENVOLTURA NECESARIAS PARA LA PRODUCCION DE LAS MEZCLAS DE LIQUIDO/POLVO CUYA FLUIDEZ Y COMPRESIBILIDAD SEAN ACEPTABLES.
Description
1. Campo de la invención 5
La presente invención se refiere a formas en polvo de medicamentos líquidos formulados para presentar características tanto de flujo aceptable como de compresión aceptable, y a los procedimientos de producción de los mismos.
10
Está bien establecido que el principio activo en una forma farmacéutica sólida debe experimentar disolución antes de que esté disponible para la absorción desde el tracto gastrointestinal. La velocidad de absorción de un fármaco moderadamente soluble en agua, formulado como una forma farmacéutica sólida administrada por 15 vía oral, está controlada por su velocidad de disolución en el fluido presente en el sitio de absorción, es decir, la velocidad de disolución es a menudo la etapa determinante de la velocidad en la absorción de fármacos. Puesto que muestran perfiles de disolución escasa y errática, la mayoría de los fármacos insolubles en agua ha sido incluida por la FDA en la lista de fármacos que presentan un alto riesgo de inequivalencia terapéutica debido a diferencias e inconsistencias en la biodisponibilidad. 20
Se han utilizado diversas técnicas para formular sistemas de administración de fármacos que potenciarían el perfil de disolución y, a su vez, la eficacia de absorción de fármacos sólidos insolubles en agua tales como digoxina, digitoxina, prednisolona, hidrocortisona, prednisona, espironolactona, hidroclorotiazida, politiazida, y/o medicamentos lipófilos líquidos tales como clofibrato, clorfeniramina, vitaminas insolubles en agua, aceite de 25 pescado, etc. La micronización de fármacos, dispersión en sólidos, coprecipitación, liofilización, microencapsulación e inclusión de disoluciones de fármacos o fármacos líquidos en cápsulas de gelatina blanda o cápsulas de cubierta dura especialmente sellada son algunas de las principales herramientas de formulación que han demostrado que potencian las características de disolución de fármacos insolubles en agua.
30
A pesar de su alto coste de producción y de ser preparaciones patentadas y avanzadas que exigen mucha tecnología, las cápsulas de gelatina blanda representan un enfoque único para la formulación de disoluciones de fármacos y/o medicamentos oleosas líquidas de fármacos sólidos insolubles en agua. En comparación con diversas formas farmacéuticas sólidas orales de digoxina, Ebert (1) ha notificado que los productos de cápsula de gelatina blanda demostraron la mayor y más constante biodisponibilidad, debido principalmente al hecho de que el fármaco 35 ya está en disolución. Nelson, en su revisión (2), señala que la disponibilidad del fármaco para su absorción a partir de diversos tipos de formulaciones orales habitualmente disminuye en el siguiente orden: disolución, suspensión, cápsula llena de polvo, comprimido comprimido, comprimido recubierto.
Una técnica más reciente, titulada "tecnología de disolución en polvo", se ha aplicado para preparar 40 fármacos insolubles en agua en formas farmacéuticas sólidas de liberación rápida. Se diseñan disoluciones en polvo para que contengan medicamentos líquidos en forma en polvo, presentado de ese modo mecanismos de administración del fármaco similares a los de preparaciones de cápsula de gelatina blanda que contienen líquidos. El concepto de disoluciones en polvo permite convertir disoluciones de fármacos o fármacos líquidos en polvos con un flujo aceptable mediante una mezcla sencilla con excipientes de polvo seleccionados (por ejemplo, celulosa y 45 sílice). Varios investigadores (3-8) han utilizado un enfoque similar para mejorar los perfiles de liberación de varios fármacos insolubles en agua.
Sin embargo, la aplicación industrial de esta técnica se ha visto dificultada por la compresibilidad y la fluidez erráticas y escasas de las mezclas de polvo/líquido producidas. Se abordaron los problemas de flujo de tales 50 sistemas mediante la introducción de un nuevo modelo teórico para los principios que subyacen a la formación de disoluciones en polvo (3, 4). Se demostró que las expresiones matemáticas desarrolladas permitían de manera satisfactoria el cálculo de las cantidades óptimas de los componentes requeridos para producir mezclas de líquido/polvo que presentan, hasta un grado deseable especificado previamente, características de flujo aceptables.
55
En los mismos estudios, se introdujo un concepto clave denominado potencial de retención de líquido fluido o valor Φ (phi) de un polvo y se definió como la cantidad máxima de líquido que la unidad de peso de un material de polvo puede retener dentro de su volumen mientras que mantiene al mismo tiempo una fluidez aceptable. Además, se determinaron los valores Φ
de varios excipientes de polvo utilizando la prueba de "ángulo de deslizamiento" para evaluar las propiedades de flujo de mezclas de líquido/polvo que contienen aceite mineral ligero 60 como líquido incorporado. Se fijó el límite de fluidez aceptable a un ángulo de deslizamiento igual a 33º. Las críticas a ese trabajo se basaron en el hecho de que la prueba de "ángulo de deslizamiento" no representa necesariamente una evaluación realista de las características de flujo y que deben haberse utilizado también líquidos distintos de aceite mineral ligero para someter a prueba los polvos.
65
En proyectos posteriores (5), las formulaciones para comprimidos con un flujo aceptable de clofibrato (fármaco líquido) y prednisolona (disuelta en un sistema de disolvente no volátil), preparadas según el nuevo
modelo matemático de fluidez, presentaban de manera sistemática buenas propiedades de flujo y perfiles de disolución significativamente superiores que los de productos comerciales, incluyendo preparaciones de cápsula de gelatina blanda. Sin embargo, al evaluar los perfiles de disolución de comprimidos liquisólidos de clofibrato, se revelaron problemas de compresibilidad. Específicamente, tales formulaciones liquisólidas de clofibrato no podían comprimirse para proporcionar comprimidos de dureza satisfactoria. Mientras que se obtenían perfiles de disolución 5 superiores de tales comprimidos liquisólidos de clofibrato "blandos" en comparación con los de cápsulas de gelatina blanda comerciales, se observó también una meseta evidente de sus curvas de disolución al nivel del 80% (porcentaje acumulativo de fármaco liberado frente al tiempo). Se ha concluido que este fenómeno se producía debido a las cantidades respectivas de fármaco líquido que salían del comprimido liquisólido durante la compresión. Por tanto, aún cuando el modelo de fluidez y el concepto de valor Φ
pueden garantizar características de flujo 10 aceptable de preparaciones liquisólidas, se ha comprobado que son inadecuados para producir productos que presenten, hasta un grado especificado previamente, propiedades de compresión aceptables.
Por este motivo, existe una necesidad de un procedimiento de producción a una escala industrial de mezclas de líquido/polvo de flujo aceptable y, simultáneamente, compresibles de medicamentos líquidos. 15
Por tanto un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un procedimiento para garantizar la producción sistemática de mezclas de líquido/polvo compresibles y de flujo aceptable de medicamentos líquidos. 20
Un objetivo de la presente invención consiste asimismo en proporcionar un medio de optimización de las cantidades de excipientes requeridas para producir tales mezclas de líquido/polvo compresibles y de flujo libre.
La presente invención se refiere por tanto a un procedimiento de conversión de un medicamento líquido en 25 un sistema liquisólido, en el que el medicamento líquido se incorpora en una cantidad específica de material de portador, y la mezcla húmeda resultante se combina con una cantidad calculada de material de recubrimiento para producir una mezcla de líquido/polvo "seca" (es decir, de aspecto seco), no adherente, que presenta características de flujo aceptable y, simultáneamente, de compresión aceptable.
30
Se proporciona un nuevo modelo matemático de formulación, que incluye una propiedad de flujo fundamental redefinida de los polvos denominada potencial de retención de líquido fluido (valor Φ
) e introduce una nueva propiedad de comprensión fundamental de los polvos denominada potencial de retención de líquido compresible (número Ψ), para calcular las cantidades óptimas de materiales de recubrimiento y portadores requeridas para producir tales mezclas de líquido/polvo compresibles y con un flujo aceptable. 35
Además, se introducen dos nuevos procedimientos de prueba denominados "prueba de fluidez liquisólida" y "prueba de compresibilidad liquisólida" que se requieren para evaluar los valores Φ
y los números Ψ de excipientes de polvo.
40
Finalmente, se incluyen diversas formulaciones para comprimidos liquisólidos de liberación sostenida y rápida representativas y sus evaluaciones de fluidez y compresibilidad y perfiles de liberación in vitro e in vivo en comparación con productos comerciales. La presente invención se define mediante el procedimiento según la reivindicación 1. Se dan a conocer las formas de realización preferidas en las reivindicaciones dependientes.
45
La figura 1 es un resumen esquemático de las etapas implicadas en la preparación de sistemas liquisólidos.
50
La figura 2 es un gráfico que representa los perfiles de disolución comparativos de prednisona a partir de comprimidos comerciales y liquisólidos de liberación rápida (1 mg y 5 mg).
La figura 3 es un gráfico que representa los perfiles de disolución comparativos de meticlotiazida a partir de comprimidos comerciales y liquisólidos de liberación rápida (5 mg). 55
La figura 4 es un gráfico que representa la comparación de cantidades acumulativas medias de clofibrato liberado a partir de comprimidos liquisólidos de 100 mg de liberación rápida y cápsulas de gelatina blandas comerciales de 500 mg.
60
La figura 5 es un gráfico que representa los perfiles de disolución comparativos de comprimidos liquisólidos de hidrocortisona recientes y de 10 meses de antigüedad.
La figura 6 es un gráfico que representa los niveles plasmáticos de clofibrato en ratas a lo largo de un periodo de tres horas para formulaciones que comprenden 10 mg/kg de productos compactos liquisólidos o 65 cápsulas de gelatina blanda de Atromid-S comerciales.
La figura 7 es un gráfico que representa los niveles plasmáticos de gemfibrozilo en ratas a lo largo de un periodo de seis horas tras la administración oral (10 mg/kg) de una formulación para producto compacto liquisólido de liberación rápida y comprimidos de 600 mg de Lopid comerciales.
La figura 8 es un gráfico que representa los niveles plasmáticos de nifedipino en ratas a lo largo de un 5 periodo de doce horas tras la administración oral (0,1 mg/kg) de una formulación de producto compacto liquisólido de liberación rápida y cápsulas de gelatina blanda comerciales.
La figura 9 es un gráfico que representa los perfiles de disolución comparativos de nifedipino a partir de comprimidos comerciales y liquisólidos de liberación sostenida (30 mg). 10
Tal como se utiliza en la presente memoria, los siguientes términos y expresiones presentan el significado descrito a continuación a menos que se indique otra cosa: 15
La expresión "medicamento líquido" incluye fármacos lipófilos líquidos y disoluciones o suspensiones de fármacos de fármacos sólidos insolubles en agua, en sistemas de disolventes no volátiles adecuados.
La expresión "fármacos insolubles en agua" incluye los fármacos que son "escasamente solubles en agua" 20 (1 parte de soluto en 100 partes de agua), "ligeramente solubles en agua" (1 parte de soluto en de 100 a 1000 partes de agua), "muy ligeramente solubles en agua" (1 parte de soluto en de 1000 a 10.000 partes de agua), y "prácticamente insolubles en agua" o "insolubles" (1 parte de soluto en 10.000 o más partes de agua), tal como se define en USP XXII o Remington’s Pharmaceutical Sciences.
25
La expresión "sistemas liquisólidos" se refiere a formas en polvo de medicamentos líquidos formulados convirtiendo fármacos lipófilos líquidos o disoluciones o suspensiones de fármacos de fármacos sólidos insolubles en agua en sistemas de disolventes no volátiles adecuados, en mezclas de polvo "seco" (es decir, de aspecto seco), no adherente, de flujo libre y fácilmente compresible combinando con materiales de recubrimiento y de portador seleccionados. Basándose en el tipo de medicamento líquido contenido en los mismos, los sistemas 30 liquisólidos pueden clasificarse en tres subgrupos: "disoluciones de fármaco en polvo", "suspensiones de fármaco en polvo" y "fármacos líquidos en polvo". Los primeros dos pueden producirse a partir de la conversión de disoluciones de fármacos (por ejemplo, disolución de prednisolona en propilenglicol) o suspensiones de fármacos (por ejemplo, suspensión de gemfibrozilo en polisorbato 80), y el último a partir de la formulación de fármacos líquidos (por ejemplo, clofibrato, ácido valproico, vitaminas líquidas, etc.), en sistemas liquisólidos. 35
La expresión "productos compactos liquisólidos" se refiere a comprimidos o cápsulas de liberación rápida o sostenida que se preparan utilizando la técnica descrita en "sistemas liquisólidos", combinada con la inclusión de adyuvantes apropiados requeridos para la preparación de comprimidos o encapsulación, tales como lubricantes, y para una acción de liberación rápida o sostenida, tales como disgregantes o aglutinantes, respectivamente. 40
La expresión "microsistemas liquisólidos" se refiere a cápsulas preparadas mediante la técnica descrita en "sistemas liquisólidos" combinada con la inclusión de un aditivo, por ejemplo, polivinilpirrolidona (PVP), en el medicamento líquido en el que el tamaño de unidad resultante puede ser de tanto como cinco veces menor que el de los productos compactos liquisólidos. 45
La expresión "potencial de retención de líquido fluido" (valor Φ
) de un material de polvo describe su capacidad para retener una cantidad específica de líquido mientras que mantiene buenas propiedades de flujo. El valor Φ
se define como el peso máximo de líquido que puede retenerse por unidad de peso del material de polvo con el fin de producir una mezcla de líquido/polvo de flujo aceptable. 50
La expresión "potencial de retención de líquido compresible" (número Ψ) de un material de polvo describe su capacidad para retener una cantidad específica de líquido mientras que mantiene buenas propiedades de compresión. El número Ψ se define como el peso máximo de líquido que puede retenerse por unidad de peso del material de polvo con el fin de producir una mezcla de líquido/polvo compresible de manera aceptable, es decir, que 55 puede producir comprimidos de resistencia al aplastamiento mecánico satisfactoria (dureza) sin que salga líquido de la masa liquisólida durante la compactación.
El término "plasticidad" (Ω) de un sistema liquisólido es la resistencia al aplastamiento máxima (dureza) de un comprimido de un gramo del sistema comprimido en condiciones de plasticidad convencionales (SPC). 60
La expresión "fuerza de compresión meseta" es la fuerza requerida para lograr una cohesividad máxima del polvo que, a su vez, da como resultado una dureza máxima del comprimido.
La expresión "material de portador" se refiere a un material preferentemente poroso que posee 65 propiedades de absorción suficiente, tal como celulosa microcristalina y amorfa, que contribuye a la absorción de líquido.
La expresión "material de recubrimiento" se refiere a un material que posee partículas finas y altamente adsorbentes, tales como diversos tipos de dióxido de silicio amorfo (sílice), que contribuye a cubrir las partículas de portador húmedas y a presentar un polvo de aspecto seco absorbiendo cualquier líquido en exceso. Estas partículas absorbentes presentan un intervalo de tamaño de partícula de aproximadamente 10 nm a 5.000 nm de 5 diámetro.
Los sistemas liquisólidos son formas en polvo compresibles y de flujo aceptable de medicamentos líquidos. 10 En la figura 1 se proporciona un resumen esquemático de las etapas implicadas en la preparación de sistemas liquisólidos. Tal como se observa en la misma, un fármaco lipófilo líquido (por ejemplo, clorfeniramina, clofibrato, ácido valproico, vitaminas insolubles en agua, aceite de pescado, etc.) puede convertirse en un sistema liquisólido sin modificarse adicionalmente. Por otro lado, si se formula un fármaco insoluble en agua (por ejemplo gemfibrozilo, nifedipino, digoxina, digitoxina, politiazida, hidroclorotiazida, meticlotiazida, etopósido, espironolactona, 15 prednisolona, prednisona, hidrocortisona, etc.), debe disolverse o suspenderse inicialmente en un sistema de disolventes no volátiles adecuado para producir una suspensión de fármaco o una disolución de fármaco de concentración deseada. Sistemas de disolventes orgánicos inertes, de alto punto de ebullición, preferentemente miscibles con agua y no altamente viscosos (por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos, polisorbatos, glicerina, N,N-dimetilacetamida, aceites fijos, etc.) son los más adecuados para este procedimiento. 20
A continuación, una cierta cantidad de la suspensión o disolución de fármaco preparada, o el propio fármaco líquido, se incorpora en una cantidad específica de material de portador que debe ser preferentemente de una naturaleza porosa y que posee propiedades de absorción suficiente. Materiales con una superficie porosa y fibras estrechamente fusionadas en su interior, tales como grados en polvo y granulares de celulosa microcristalina 25 y amorfa, son los más preferidos como portadores. La mezcla húmeda resultante se convierte entonces en un polvo de aspecto seco, no adherente, de flujo libre y fácilmente compresible mediante la simple adición y mezclado de una cantidad calculada de material de recubrimiento. Los excipientes que poseen partículas finas y muy adsorbentes, tales como diversos tipos de dióxido de silicio amorfo (sílice), son los más adecuados para esta etapa. Antes de la compresión o encapsulación, pueden mezclarse diversos adyuvantes tales como lubricantes y 30 disgregantes (liberación rápida) o aglutinantes (liberación sostenida) con los sistemas liquisólidos acabados para producir productos compactos liquisólidos (comprimidos o cápsulas).
Basándose en el tipo de medicamento líquido contenido en los mismos, los sistemas liquisólidos pueden clasificarse en tres subgrupos: "disoluciones de fármaco en polvo", "suspensiones de fármaco en polvo" y 35 "fármacos líquidos en polvo". Los dos primeros pueden producirse a partir de la conversión de suspensiones de fármaco o disoluciones de fármaco y el último a partir de la formulación de fármacos líquidos en sistemas liquisólidos.
Basándose en la técnica de formulación utilizada, los sistemas liquisólidos pueden clasificarse en dos 40 categorías, concretamente productos compactos liquisólidos o microsistemas liquisólidos. Las primeras se preparan utilizando el método mencionado anteriormente para producir comprimidos o cápsulas, mientras que los últimos se basan en un nuevo concepto que utiliza una metodología similar combinada con la inclusión de un aditivo, por ejemplo, polivinilpirrolidona (PVP) en el medicamento líquido que se incorpora en los materiales de portador y de recubrimiento para producir una mezcla de flujo aceptable para la encapsulación. La ventaja que surge de esta 45 nueva técnica es que el tamaño de unidad resultante de los microsistemas liquisólidos puede ser de tan sólo cinco veces el de los productos compactos liquisólidos.
Con respecto a "disoluciones de fármaco en polvo", debe enfatizarse que su preparación no es una técnica de deposición de disolvente puesto que no implica secado ni evaporación. Puesto que se utilizan disolventes no 50 volátiles para preparar la suspensión o disolución de fármaco, el vehículo líquido no se evapora y, por tanto, el fármaco se porta dentro del sistema líquido que, a su vez, se dispersa por todo el producto final.
La producción de sistemas liquisólidos que posean compresibilidad y fluidez aceptables se ha abordado con el desarrollo de un nuevo modelo matemático de formulación, basado en las nuevas propiedades de polvo 55 fundamentales denominadas "potenciales de retención de líquido fluido (valor Φ
) y compresible (número Ψ)" de los polvos constituyentes. Según las teorías propuestas, los materiales de portador y de recubrimiento sólo pueden retener ciertas cantidades de líquido mientras que mantienen propiedades de compresión y flujo aceptables. Dependiendo de la razón de portador:recubrimiento o de excipientes (R) del sistema de polvo utilizado, que es la razón entre las cantidades de materiales de portador (Q) y de recubrimiento (q) presentes en la formulación (R = 60 Q/q), existe una carga líquida máxima característica del material portador, denominada "factor de carga" (Lf) y se define como la razón de la cantidad de medicamento líquido (W) con respecto a la cantidad de material de portador (Q) en el sistema (Lf = W/Q), que debe poseer un sistema liquisólido compresible y de flujo aceptable.
Las dos propiedades clave de los excipientes de polvo liquisólidos, concretamente, valor Φ
y número Ψ, 65 pueden determinarse mediante dos procedimientos recientemente desarrollados, denominados "pruebas de fluidez liquisólida (LSF) y de compresibilidad liquisólida (LSC)". En la prueba LSF, se utiliza el registro de la fluometría del
polvo para evaluar y clasificar las características de flujo del polvo tales como la velocidad de flujo y la consistencia, mientras que en la prueba LSC, se usan una propiedad de compactación del polvo recién introducida denominada "plasticidad", Ω, y la "ecuación de plasticidad" lineal derivada para clasificar las características de compresión de los sistemas liquisólidos preparados.
5
A continuación se presentan las principales etapas y los cálculos del procedimiento implicados en la formulación de formulaciones liquisólidas compresibles y de flujo aceptable:
1. Si se formula un fármaco sólido insoluble en agua, en primer lugar se disuelve o suspende el fármaco en un disolvente no volátil (por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol 400, glicerina, polisorbato 80, 10 monolaurato de sorbitano, N,N-dimetilacetamida, aceites fijos, otros tensioactivos líquidos, etc.) para producir una suspensión de fármaco o disolución de fármaco de cierta composición (concentración en % p/p).
2. Se selecciona el peso W (en gramos) de la suspensión o disolución de fármaco o fármaco líquido que se 15 requiere que se incluya en una única unidad de producto compacto liquisólido que posee una concentración deseada de principio activo.
3. Se seleccionan los materiales de portador (por ejemplo, celulosa) y de recubrimiento (por ejemplo, sílice) que van a incluirse en la formulación liquisólida. 20
4. Se determinan la razón de portador:recubrimiento o de excipientes característica Rmin (p/p) y los potenciales de retención de líquido fluido (valores Φ
, p/p) de los materiales de portador (Φ
) y de recubrimiento (Ø
) utilizando la "prueba de fluidez liquisólida (LSF)" tal como se expone a continuación.
25
5. Se determinan los potenciales de retención de líquido compresible (números Ψ, p/p) de los materiales de portador (Ψ) y de recubrimiento (ψ) utilizando la prueba de "compresibilidad liquisólida (LSC)" tal como se resume a continuación.
6. Se selecciona la razón de portador:recubrimiento o de excipientes deseada R, en la que R > Rmin, de la 30 combinación de portador:recubrimiento que va a incluirse en el sistema liquisólido. Si se desea un peso de dosis unitaria mínimo (Umin), la razón de excipientes de la formulación debe seleccionarse para que sea igual a Rmin que es la razón de excipientes mínima característica del sistema de portador:recubrimiento utilizado.
35
7. Se evalúa el factor de carga óptima Lo (p/p) requerido para producir un sistema liquisólido compresible y de flujo aceptable utilizando las ecuaciones 1 a 4.
Lo = ΦLf cuando ΦLf < ΨLf (ec. 1)
40
o
Lo = ΨLf cuando ΦLf > ΨLf (ec. 2)
en las que 45
ΦLf = Φ + (1/R) (ec. 3)
y
50
ΨLf = Ψ + ψ (1/R) (ec. 4)
Si se ha seleccionado un sistema de polvo (portador:recubrimiento) mezclado a su razón de excipientes mínima (Rmin), el factor de carga máxima Lmax requerido puede determinarse utilizando las ecuaciones 5 a 8.
55
Lmax = ΦLmax cuando ΦLmax < ΨLmax (ec. 5)
o
Lmax = ΨLmax cuando ΦLmax > ΨLmax (ec. 6) 60
en las que
ΦLmax = Φ + (1/Rmin) (ec. 7)
65
y
ΨLmax = Ψ + ψ (1/Rmin) (ec. 8)
8. Finalmente, se determinan las cantidades óptimas (en gramos) de materiales de portador (Qo) y de recubrimiento (qo) que se requieren para mezclarse con la cantidad deseada W de líquido con el fin de producir un producto compacto liquisólido compresible y de flujo aceptable utilizando las ecuaciones 9 y 5 10, respectivamente.
Qo = W/Lo (ec. 9)
qo = Qo/R (ec. 10)
10
La cantidad de portador mínima (Qmin) y la cantidad de recubrimiento máxima (qmax) que se requieren para producir un producto compacto liquisólido compresible y de flujo aceptable que posea un peso mínimo (Umin) y que contenga una cantidad W de líquido puede evaluarse utilizando las ecuaciones 11 y 12, respectivamente.
Qmin = W/Lmax (ec. 11) 15
qmax = Qmin/Rmin (ec. 12)
Debe indicarse que, en cuanto a la producción de productos compactos de tamaño de unidad realista, la sustancia práctica de la formulación liquisólida que se desea preparar puede evaluarse prediciendo su peso de dosis unitaria Uw utilizando la ecuación 13. Esto puede hacerse siempre que el peso W del medicamento líquido 20 (que va a incluirse en una única unidad de producto compacto liquisólido) y la razón de excipientes deseada R de la formulación se hayan seleccionado para que conduzcan a la determinación del factor de carga óptima requerido Lo. El peso de dosis unitaria mínimo posible Umin que puede producirse mediante el sistema de portador:recubrimiento también puede predecirse utilizando la ecuación 14, habiendo seleccionado el peso W del medicamento líquido (por dosis unitaria) y habiendo determinado la razón de excipientes mínima Rmin del sistema de polvo y su 25 correspondiente factor de carga máxima Lmax que se requieren para producir un sistema liquisólido compresible y fluido.
Uw = W +W (1 + 1/R) (1/Lo) (ec. 13)
Umin = W + W (1 + 1/Rmin) (1/Lmax) (ec. 14) 30
Las etapas de la formulación y las expresiones matemáticas utilizadas para calcular las cantidades óptimas de materiales de portador y de recubrimiento para producir sistemas liquisólidos compresibles y de flujo aceptable se han recopilado en la tabla 1.
35
Se desarrolló un procedimiento de prueba, denominado prueba de fluidez liquisólida (LSF), y se utilizó para determinar el potencial de retención de líquido fluido (valor Φ) de varios excipientes de polvo que es probable que se incluyan en productos compactos liquisólidos. La prueba es básicamente un procedimiento similar a una 40 titulación en el que se preparan de 25 a 30 gramos de mezclas de los polvos en investigación, con cantidades crecientes de un disolvente no volátil (es decir, composición en peso de líquido/sólido), tal como, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol, aceite mineral ligero y clofibrato, utilizando un procedimiento de mezclado convencional que garantiza la uniformidad, y se evalúan su velocidad de flujo y consistencia utilizando un medidor de flujo de polvo de registro (RPF). La composición en peso de líquido/sólido (p/p) en esa mezcla que se ajusta 45 justo a un límite deseado y preseleccionado de fluidez aceptable, se toma como el valor Φ del excipiente. Por consiguiente, la mezcla de polvo/líquido con un contenido en líquido ligeramente superior que el valor Φ del material de polvo no debe fluir dentro del límite deseado de flujo aceptable. Debe indicarse que el disolvente no volátil utilizado en la prueba LSF debe ser el seleccionado para que se incluya en el medicamento líquido (disolución de fármaco o suspensión de fármaco) del producto liquisólido seleccionado como diana; cuando se formula un fármaco 50 líquido, entonces la prueba LSF debe realizarse con el propio fármaco líquido.
Básicamente, el procedimiento consiste en las siguientes etapas:
a. Preparar varios sistemas de polvo conteniendo cada uno un material de portador y un material de 55 recubrimiento y seleccionar para cada sistema una razón de portador:recubrimiento, R1...x,
en la que 1...x corresponde a los sistemas de polvo preparados,
R1...x = Q1..x/q1...x, 60
Q1...x = el peso del material de portador, y q1...x = el peso del material de recubrimiento,
de manera que, R1 = Q1/q1, R2 = Q2/q2, R3 = Q3/q3 ... Rx = Qx/qx;
65
b. Preparar varias mezclas de líquido/polvo uniformes de diferentes composiciones en peso de líquido/sólido (Cw) combinando uno de los sistemas de polvo preparados en la etapa (a) con cantidades crecientes de un
disolvente no volátil, en el que el disolvente no volátil se selecciona del que va a incluirse en el medicamento líquido (disolución de fármaco, suspensión de fármaco), o el propio fármaco líquido, del producto liquisólido seleccionado como diana;
c. Evaluar la velocidad de flujo y consistencia de las mezclas así obtenidas usando un medidor de flujo de 5 polvo de registro y determinar a partir de esta evaluación el factor de carga de líquido fluido (ΦLf) del sistema de polvo que se ajusta a un límite preseleccionado de fluidez aceptable, en el que ΦLf = W/Q, W = el peso del líquido y Q = el peso del material portador;
d. Repetir las etapas (b) y (c) para los sistemas de polvo restantes de etapa (a) para determinar los factores 10 de carga de líquido fluido de estos sistemas; y
e. Representar gráficamente los factores de carga de líquido fluido (ΦLf) así obtenidos frente a la inversa de las razones de portador:recubrimiento (1/R) correspondientes de los sistemas de polvo, obteniendo de ese modo un gráfico lineal que tiene una ordenada en el origen Y igual al potencial de retención de líquido 15 fluido (valor Φ) del material portador (Φ) y una pendiente igual al potencial de retención de líquido fluido (valor Φ) del material de recubrimiento (Ø).
La prueba LSF puede utilizarse no sólo para la preparación de productos compactos liquisólidos de flujo aceptable, sino también para la evaluación general de la fluidez de los polvos. 20
En los presentes estudios, se consideró que un polvo, o una mezcla de líquido/polvo, poseía propiedades de flujo aceptables, si de 25 a 30 gramos de la muestra de polvo/líquido podían atravesar la tolva del conjunto de 25 RPF (a un nivel de vibración producido por una presión convencional de 10 psi) presentando una velocidad de flujo de no menos de 4 gramos/s y una consistencia del flujo sin ningún bloqueo al inicio o durante el flujo del polvo. Puesto que el objetivo de estos estudios era investigar el concepto de valor Φ de un modo comparativo, se trazó la línea de flujo aceptable de una manera más o menos arbitraria. Se seleccionaron las condiciones anteriores basándose en los resultados de trabajos preliminares que indicaban que el flujo del polvo de formulaciones modelo 30 era satisfactorio en una máquina de cápsulas Zanasi LZ-64 (Zanasi Co., Bolonia, Italia). Al seleccionar otra máquina, sin embargo, deben calibrarse los límites de fluidez aceptable y ajustarse a los requisitos de esa pieza específica del equipo. En consecuencia, alterando los límites de flujo aceptable, los mismos polvos podrían presentar diferentes valores Φ.
35
Se desarrolló un procedimiento de prueba, denominado prueba de compresibilidad liquisólida (LSC), y se utilizó para determinar el potencial de retención de líquido compresible, es decir, el número Ψ de varios excipientes de polvo que es probable que se incluyan, como materiales de portador o de recubrimiento, en productos 40 compactos liquisólidos.
Básicamente, el procedimiento consiste en las etapas siguientes:
a. Preparar varios sistemas de polvo conteniendo cada uno un material de portador y un material de 45 recubrimiento y seleccionar para cada sistema una razón de portador:recubrimiento, R1...x,
en la que 1...x corresponde a los sistemas de polvo preparados,
R1...x = Q1...x/q1...x, 50
Q1...x = el peso del material de portador, y
q1...x = el peso del material de recubrimiento,
de manera que, R1 = Q1/q1, R2 = Q2/q2, R3 = Q3/q3 ... Rx = Qx/qx;
b. Preparar varias mezclas de líquido/polvo uniformes de diferentes composiciones en peso de líquido/sólido 55 (Cw) combinando uno de los sistemas de polvo preparados en la etapa (a) con cantidades crecientes de un disolvente no volátil, en el que el disolvente no volátil se selecciona del que va a incluirse en el medicamento líquido (disolución de fármaco, suspensión de fármaco), o el propio fármaco líquido, del producto liquisólido seleccionado como diana;
60
c. Comprimir cada mezcla de líquido/polvo así obtenida dando comprimidos de cierto peso utilizando una fuerza de compresión meseta para lograr una resistencia al aplastamiento máxima del comprimido;
d. Evaluar la resistencia al aplastamiento promedio del comprimido, Sc, de los comprimidos producidos y calcular su plasticidad, Ω, en la que Ω = Sc/Wt y Wt = el peso promedio del comprimido en gramos; 65
e. Determinar el contenido en líquido promedio de los comprimidos aplastados y calcular la composición en
peso de líquido/sólido neta (Cw) de la mezcla de polvo/líquido aplastada;
f. Determinar la plasticidad intrínseca característica, Ωo, y el índice de esponjosidad, σi, del sistema de polvo representando gráficamente los datos obtenidos como log Ω frente a Cw, en el que log Ω= log Ωo - i.Cw;
5
g. Determinar el Ψmix, que es el potencial de retención de líquido compresible (número Ψ) del sistema de polvo, en el que Ψmix = (log Ωo - log 20)/σi;
h. Determinar el factor de carga líquida compresible (ΨLf) del sistema de polvo, en el que ΨLf = Ψmezcla (1 + 1/R); 10
i. Repetir las etapas (b) a (h) para los sistemas de polvo restantes de la etapa (a) para determinar sus factores de carga líquida compresible; y
j. Representar gráficamente los factores de carga líquida compresible así obtenidos frente a la inversas de 15 las razones de portador:recubrimiento (1/R) correspondientes de los sistemas de polvo, obteniendo de ese modo un gráfico lineal que tiene una ordenada en el origen Y igual al potencial de retención de líquido compresible (número Ψ) del material de portador (Ψ) y una pendiente igual al potencial de retención de líquido compresible (número ψ) del material de recubrimiento (ψ).
20
Por tanto, el número Ψ de un polvo representa un cierto contenido en líquido/sólido (p/p) Cw que cuando se comprime a presiones meseta, denominadas condiciones de plasticidad convencionales, producirá un producto compacto que posee una plasticidad Ω igual a 20 kg/g.
La prueba LSC puede utilizarse no sólo para la preparación de productos compactos liquisólidos 25 aceptablemente compresibles, sino también para la evaluación general de la compactibilidad de formulaciones y excipientes de polvo. En comparación con métodos actuales de "simulación de la compactación", la prueba LSC es sencilla, precisa y reproducible.
Formulación y modelo matemático de sistemas liquisólidos
- Etapas de la formulación: Selección del peso (W) de la disolución de fármaco o el fármaco líquido Selección de los materiales de polvo de portador y de recubrimiento Determinación del valor Φ, el número Ψ y Rmin de los polvos Selección de la razón de excipientes deseada (R) del sistema de polvo de portador:recubrimiento (R > Rmin) Determinación del factor de carga óptima (Lo) de la formulación Determinación de los cuantiles óptimos de materiales de portador (Qo) y de recubrimiento (qo)
- Factor de carga óptima Lo Lo = ΦLf cuando ΦLf < ΨLf o Lo = ΨLf cuando ΦLf < ΨLf En las que: ΦLf = Φ + (1/R) y ΨLf = Ψ + ψ (1/R) Cuantiles de recubrimiento y portador óptimos Qo = W/Lo y qo = Qo/R
- Predicción del peso de dosis unitaria (Uw) Uw = W + W(1-1/R)(1/Lo)
Símbolos: W, Qo y qo: cantidades óptimas de materiales líquido, de portador y de recubrimiento, 35 respectivamente.
Φ y : potencial de retención de líquido fluido (valor Φ) del material de portador y de recubrimiento.
Ψ y ψ: potencial de retención de líquido compresible (número Ψ) del material de portador y de recubrimiento.
5
En la tabla 2 se recopilan determinadas propiedades físicas de excipientes de polvo, es decir, valor Φ, número Ψ y Rmin, esenciales para la formulación de productos compactos liquisólidos compresibles y fluidos, y determinadas mediante las pruebas LSF y LCS descritas anteriormente.
Parámetro de formulación líquida de diversos excipientes de polvo
- Sistemas o excipientes de polvo
- Parámetros de formulación liquisólidaa
- Razón de excipientes mínima Rmin
- Valor Φ (p/p) Número Ψ (p/p)
- PG
- PEG 400 CLF PG PEG 400 CLF
- Avicel PH 102
- 0,16 0,005 0,00 0,224 0,242 0,086
- Avicel PH 200
- 0,26 0,02 0,01 0,209 0,232 0,046
- E.G.C.
- 0,25 - - 0,227 - -
- Cab-O-Sil M5 (sílice)b con Avicel PH 102
- 18 3,31 3,26 1,68 0,560 0,653 1,554
- Cab-O-Sil M5 (sílice)b con Avicel PH 200
- 8 2,57 2,44 1,88 0,712 0,717 1,709
- Cab-O-Sil M5 (sílice)b con E.G.C.
- 7 3,44 - - 0,881 - -
- Syloid 244 FP (sílice)b con Avicel PH 200
- 7 2,68 - - 0,797 - -
a: Valores Φ, números Ψ y Rmin determinados utilizando las pruebas LSF, LSC y B-LSC (véase los 15 capítulos 2 y 3)
b: Incluido como material de recubrimiento en sistemas de polvo de portador:recubrimiento; el portador se escribe en cursiva.
20
Puede formularse un gran número de fármacos sólidos y líquidos ligeramente y muy ligeramente solubles en agua y prácticamente insolubles en agua, tales como los mencionados anteriormente, en sistemas liquisólidos utilizando el nuevo modelo matemático de formulación. Está bien establecido que se logra una mejor disponibilidad 25 de un fármaco insoluble en agua administrado por vía oral cuando el fármaco está en forma de disolución. Esto es por lo que las cápsulas de gelatina blanda que contienen formas solubilizadas de tales medicamentos demuestran una biodisponibilidad superior en comparación con formas farmacéuticas sólidas orales convencionales. El mismo principio rige el mecanismo de administración de fármacos a partir de sistemas liquisólidos, específicamente, disoluciones de fármacos en polvo, y es principalmente responsable de los perfiles de disolución mejorados que 30 presentan estas preparaciones. En este caso, aún cuando el fármaco está en una forma farmacéutica comprimida o encapsulada, se mantiene en un estado líquido solubilizado, que en consecuencia contribuye a un aumento de las propiedades de humectación del fármaco, potenciando así la disolución del fármaco.
Otra ventaja de los sistemas liquisólidos es que su coste de producción es inferior al de las cápsulas de 35 gelatina blanda porque la producción de sistemas liquisólidos es similar a la de comprimidos convencionales. Todavía debe mencionarse otra posible ventaja de los sistemas liquisólidos, particularmente para fármacos líquidos en polvo. Durante la disolución de un comprimido liquisólido, tras completarse el proceso de disgregación, la disolución de fármaco o el fármaco líquido, portado en las partículas primarias suspendidas y meticulosamente agitadas, se dispersa por todo el volumen del medio de disolución; tal fenómeno no se produce de manera extensa 40 durante el proceso de disolución de preparaciones de cápsula de gelatina blanda. Por tanto, puesto que se expone más superficie de fármaco al medio de disolución, los sistemas liquisólidos presentan una liberación del fármaco potenciada.
La mayoría de los "fármacos insolubles en agua" sólidos o líquidos pueden formularse en "productos 45 compactos liquisólidos" o "microsistemas liquisólidos" de liberación rápida o liberación sostenida.
Las cápsulas o los comprimidos liquisólidos de liberación rápida optimizados de fármacos insolubles en agua presentan una liberación del fármaco in vitro o in vivo potenciada en comparación con sus homólogos comerciales, incluyendo las preparaciones de cápsula de gelatina blanda, tal como se ilustra en las figuras 2 a 8.
Las cápsulas o los comprimidos liquisólidos de liberación sostenida optimizados de fármacos insolubles en 5 agua presentan velocidades de disolución sorprendentemente constantes (liberación de orden cero) comparables con preparaciones comerciales caras que combinan tecnología de bomba osmótica y comprimidos perforados con láser, tal como se ilustra en la figura 9.
Se sometieron a prueba la validez y la aplicabilidad del nuevo modelo matemático produciendo sistemas fluidos y compresibles que contienen diversos medicamentos líquidos. Se evaluaron formulaciones para comprimidos liquisólidos del fármaco líquido oleoso, clofibrato, y de varios fármacos sólidos insolubles en agua tales como nifedipino, gemfibrozilo, hidrocortisona, prednisolona, prednisona, espironolactona, metilclotiazida y 15 hidroclorotiazida disueltos en disolventes no volátiles adecuados. Adicionalmente, se compararon los perfiles de disolución in vitro de tales productos liquisólidos con los de sus homólogos comerciales. Además, se investigaron también los efectos del envejecimiento sobre las resistencias al aplastamiento y los perfiles de disolución de comprimidos liquisólidos preparados. Finalmente, se realizaron estudios in vivo en ratas para comparar productos compactos liquisólidos de clofibrato, nifedipino y gemfibrozilo con sus homólogos comerciales. 20
Se utilizaron los siguientes materiales tal como se recibieron: gembibrozilo (Sigma Chem. Corp., St. Louis, MO); nifedipino (Barr Laboratories, Inc., Pomona, NY); hidroclorotiazida USP e hidrocortisona USP (Ciba-Geigy Co., 25 Pharmaceuticals Division, Summit, NJ); espironolactona USP, prednisolona USP y meticlotiazida USP (Geneva Pharmaceuticals, Inc., Broomfield, CO); prednisona USP (Amend, Drug & Chemical Co., Irvington, NJ); clofibrato (Ayerst Laboratories, Inc., Nueva York, NY); propilenglicol (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO); polietilenglicol 400 y polisorbato 80 (Tween® 80) (Ruger Chemical Co., Inc., Irvington, NJ); celulosas microcristalinas, es decir, Avicel® PH 102- grado de MCC granular y Avicel® PH 200-grado de MCC granular gruesa (F.M.C. Corp., Princeton, NJ); 30 grado experimental de celulosa amorfa granular (E.G.C.) glicolato sódico de almidón (Explotab®) (Edward Mendell Co., Inc., Carmel, NY); dióxidos de silicio amorfos, es decir, Cab-O-Sil® M5 (Cabot Corp., Tuscola, IL) y Syloid® 244 FP (C.W. Grace Co., Davison Chemical Division, Baltimore, MD) ; hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) con grado de viscosidad de 15 cps (Shinetsu Chemical Co., Tokyo, Japón); y polivinilpirrolidona (PVP) (ISP Chemical Co., Bound Brook, NJ). 35
Se utilizaron los productos disponibles comercialmente siguientes para el fin de comparaciones del perfil de disolución de fármacos con formulaciones para comprimidos liquisólidos: hidrocortisona Hydrocortone® 10 mg, comprimidos MSD (Merck, Sharp & Dohme, West Point, PA) comprimidos de 5 mg de prednisolona, USP (Rugby Laboratories, Rockville Centre, LI, NY), comprimidos de prednisona Meticorten® 1 mg, USP (Schering Corp., 40 Kenilworth, NJ), comprimidos de prednisona Deltasone® 5 mg, USP (Upjohn Co., Kalamazoo, MI), comprimidos de espironolactona Aldactone® 25 mg, USP (G.D. Searle & Co., Chicago, IL), comprimidos de hidroclorotiazida Esidrix® 25 mg, USP (Ciba-Geigy Co., Pharmaceuticals Division, Summit, NJ), comprimidos de 5 mg de meticlotiazida, USP (Geneva Generics, Broomfield, CO), cápsulas de gelatina blanda de clofibrato Atromid-S® 500 mg (Ayerst Laboratories, Inc., New York, NY), comprimidos de gemfibrozilo Lopid 600 mg (Parke-Davis, Div. de Warner 45 Lambert Co., Morris Plains, NJ) y cápsulas de gelatina blandas de nifedipino 10 mg (Block Pharmaceuticals, Newark, NJ).
Las principales propiedades farmacológicas y fisicoquímicas (10) de los principios activos utilizados se exponen brevemente a continuación: 50
1. Hidrocortisona, el principal glucocorticoide natural en el hombre, es un polvo de blanco a prácticamente blanco, inodoro, cristalino que funde a aproximadamente 215ºC, con algo de descomposición. Es muy ligeramente soluble en agua y éter, ligeramente soluble en cloroformo; 1 gramo de fármaco es soluble en 40 ml de alcohol. 55
2. Prednisolona, un glucocorticoide 4 veces más potente que la hidrocortisona, es un polvo de blanco a prácticamente blanco, inodoro, cristalino que funde a aproximadamente 235ºC, con algo de descomposición. Es muy ligeramente soluble en agua; 1 gramo de fármaco es soluble en 30 ml de alcohol y en 180 ml de cloroformo. 60
3. Prednisona, un glucocorticoide de 3 a 5 veces más potente que la hidrocortisona, es un polvo de blanco a prácticamente blanco, inodoro, cristalino que funde a aproximadamente 230ºC, con algo de descomposición. Es muy ligeramente soluble en agua; 1 gramo de fármaco es soluble en 150 ml de alcohol y en 200 ml de cloroformo. 65
4. Espironolactona, un esteroide que actúa como antagonista competitivo de la aldosterona, es un polvo cristalino de color crema claro a pardo claro con un olor similar a mercaptano de ligero a suave. Es prácticamente insoluble en agua, libremente soluble en cloroformo, soluble en alcohol y ligeramente soluble en aceites fijos. Funde entre 198ºC y 207ºC con descomposición.
5
5. Meticlotiazida, un agente antihipertensor y diurético eficaz por vía oral del grupo de tiazida, es un polvo cristalino de blanco a prácticamente blanco que funde con descomposición a 220ºC. Es insípido e inodoro o presenta un ligero olor, y posee un pKa=9,4. Es libremente soluble en acetona; 1 gramo de fármaco es soluble en más de 10.000 ml de agua, en 92,5 ml de alcohol, en más de 10.000 ml de cloroformo y en 2.700 ml de éter. 10
6. Hidroclorotiazida, un diurético eficaz 10 veces más potente que el diurético de benzotiadiazina prototipo, clorotiazida, es un polvo cristalino inodoro de blanco a prácticamente blanco que funde a aproximadamente 268ºC con descomposición. Presenta un pKa1=7,9 y una pKa2=8,6. Es ligeramente soluble en agua, libremente soluble en disolución de hidróxido de sodio y en dimetilformamida, apenas soluble en metanol e 15 insoluble en éter y cloroformo.
7. Clofibrato, un agente antilipidémico que disminuye significativamente los niveles de VLDL en personas con hipertrigliceridemia, es un líquido estable, de incoloro a amarillo pálido con un olor ligero y sabor característico. Tiene un punto de ebullición y descomposición de 158-160ºC. Es insoluble en agua y 20 soluble en alcohol, cloroformo y otros disolventes orgánicos comunes.
8. Gemfibrozilo, un agente antilipidémico que es el fármaco de elección en el tratamiento de la hipertrigliceridemia, consiste en cristales blancos que funden a aproximadamente 61º. Presenta una muy baja solubilidad acuosa y se clasifica como una sustancia prácticamente insoluble en agua. 25
9. Nifedipino, un potente vasodilatador periférico, consiste en cristales amarillos que funden a 174ºC. Es prácticamente insoluble en agua, ligeramente soluble en alcohol y muy soluble en acetona y cloroformo. Debe tenerse especial cuidado durante su manipulación puesto que las disoluciones de nifedipino son extremadamente sensibles a la luz. 30
35
Se prepararon formulaciones para comprimidos liquisólidos de hidrocortisona, prednisolona, prednisona, espironolactona, meticlotiazida, hidroclorotiazida y clofibrato utilizando diversos portadores celulósicos (es decir, Avicel® PH 102 y PH 200, y E.G.C.) y materiales de recubrimiento de sílice (es decir, Cab-O-Sil® M5 y Syloid® 244 FP). Para "disoluciones de fármaco en polvo" o "suspensiones de fármaco en polvo" (es decir, productos compactos liquisólidos de fármacos sólidos), se utilizaron disolventes no volátiles, tales como, por ejemplo, propilenglicol (PG), 40 polietilenglicol 400 (PEG) y polisorbato 80, para preparar las disoluciones o suspensiones de fármaco incorporadas que presentan, en algunos casos, diferentes concentraciones de fármaco (% p/p). Se utilizó el nuevo modelo matemático para calcular las cantidades óptimas de componentes requeridas (por dosis unitaria) para proporcionar sistemas compresibles y fluidos de manera aceptable. Se incluyeron diversas cantidades, que oscilaban desde el 5% hasta el 12% p/p, del disgregante glicolato sódico de almidón (Explotab®) en todas las formulaciones con el fin 45 de producir preparaciones de liberación rápida. Se comprimieron las mezclas de líquido/polvo acabadas para dar comprimidos cilíndricos que presentaban una resistencia al aplastamiento específica igual a 15 kg/g.
50
Las principales etapas de procedimiento y cálculos implicados en la formulación de productos compactos liquisólidos se resumen en la tabla 1. Inicialmente, se seleccionó la cantidad de disolución de fármaco o fármaco líquido (W) que iba a incluirse en un único producto compacto liquisólido junto con la razón de excipientes (R, en la que R>Rmin) de los materiales de portador y de recubrimiento deseada para incluirse en el sistema. Puesto que ya se habían determinado los valores de, Φ los números Ψ y Rmin del sistema de polvo seleccionado, recopilados en la 55 tabla 2, se evaluaron el factor de carga óptimo (Lo) y por consiguiente, las cantidades óptimas de materiales de portador (Qo) y de recubrimiento (qo) (por dosis unitaria) requeridas para proporcionar sistemas liquisólidos compresibles y fluidos utilizando las ecs. 1-4 y 9-10. Finalmente, se mezclaron las cantidades de líquido y polvo calculadas con una cantidad deseada de glicolato sódico de almidón y se comprimieron dando comprimidos cilíndricos. 60
Para productos compactos liquisólidos de fármacos sólidos, se emplearon disolventes no volátiles (tales como PG, PEG 400 y polisorbato 80) para preparar las disoluciones o suspensiones de fármaco que presentaban, 65 en algunos casos, diferentes concentraciones de fármaco (% p/p). Se pesaron de manera precisa las cantidades
deseadas de fármaco sólido y disolvente seleccionado en un vaso de precipitados de vidrio de 20 ml y entonces se calentaron hasta 80ºC-90ºC con agitación constante, hasta que se obtuvo una disolución de fármaco homogénea. Se incorporaron cantidades seleccionadas (W) de los medicamentos líquidos calientes resultantes en cantidades calculadas de materiales de portador y de recubrimiento.
Objetivo: Calcular las cantidades Qo y qo de Avicel® PH 200 (portador celulósico) y Cab-O-Sil® M5 (recubrimiento de sílice), respectivamente (a R=10), requeridas en un único comprimido liquisólido que contiene 10 mg de hidrocortisona en forma de 0,1 g de su disolución de fármaco al 10% p/p en propilenglicol (es decir, 10 W=0,1 g). Según determinaciones previas, recopiladas en la tabla 2 y relacionadas con experimentos realizados utilizando PG como el líquido incorporado, Avicel® PH 200 presenta un Φ=0,26 p/p y un Ψ=0,209 p/p, mientras que Cab-O-Sil® M5, utilizado como recubrimiento en sistemas de polvo que contienen Avicel PH 200 como portador, presenta un Ø=2,57 p/p y ψ=0,712 p/p. Se ha encontrado que la razón mínima de excipientes Rmin de un sistema de Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 que fluye de manera aceptable es igual a 8 y por tanto, la razón de excipientes en la 15 formulación seleccionada (R=10) satisface la condición de que R≥Rmin. Utilizando las ecs.1-4, el factor de carga óptimo Lo del sistema liquisólido anterior puede calcularse tal como sigue:
ΦLf = 0,26 + 2,57(1/10) = 0,517 y ΨLf = 0,21 + 0,712(1/10) = 0,28
20
y puesto que: ΦLf>ΨLf, entonces: Lo = ΨLf, por tanto: Lo = 0,28 p/p.
Por tanto, conociendo el valor requerido de Lo para la razón de excipientes seleccionada del sistema de polvo (R=10) y que cada comprimido liquisólido debe contener un peso de disolución de fármaco (W) igual a 0,1 g, las cantidades óptimas (Qo y qo, por dosis unitaria) de materiales de portador y de recubrimiento pueden calcularse 25 utilizando las ecs. 9 y 10 tal como sigue:
Qo = 0,1/0,28, por tanto: Qo = 0,357 g de Avicel® PH 200 por comprimido, y
qo = 0,357/10, por tanto: qo = 0,036 g de Cab-O-Sil® M5 por comprimido.
30
Se utilizó un procedimiento de mezclado convencional para todas las preparaciones. Inicialmente, se pesaron de manera precisa las cantidades de componentes calculadas por dosis unitaria, multiplicadas por un factor igual a 50 (para preparar lotes de 50 comprimidos), en una navecilla para pesar de plástico. Entonces, se 35 combinó el contenido en líquido-polvo, que pesaba de 25 a 35 gramos, en un mortero de porcelana con la ayuda de una mano de mortero evitando la trituración excesiva y la reducción del tamaño de partícula. Se realizó el procedimiento de mezclado en tres fases. Durante la primera fase, se combinó el sistema a una velocidad de mezclado aproximada de una rotación por segundo durante aproximadamente un minuto con el fin de distribuir uniformemente el medicamento líquido en el polvo. En la segunda fase de mezclado, se extendió uniformemente la 40 mezcla de líquido/polvo como una capa uniforme sobre las superficies del mortero y se dejó reposar durante aproximadamente cinco minutos para permitir la disolución de fármaco o fármaco líquido que va a absorberse en el interior de las partículas de polvo. En la tercera fase, se raspó el polvo de las superficies del mortero por medio de una espátula de aluminio, y entonces se combinó con una cantidad calculada (del 5% al 12% p/p) del disgregante, Explotab®, durante otros treinta segundos, de una manera similar a la usada en la primera fase, produciendo la 45 formulación liquisólida final que va a comprimirse.
Se comprimieron manualmente los sistemas liquisólidos preparados dando comprimidos cilíndricos de 50 peso deseado utilizando una prensa de laboratorio hidráulica Carver modelo B (Fred S. Carver, Inc., Hydraulic Equipment, Summit, NJ). Se usaron punzones redondos, de cara plana, y unidades de troquel que presentaban diámetros que variaban, según el tamaño de comprimido pretendido, desde 0,87 cm hasta 1,27 cm (de 11/32" a 16/32"). Se comprimieron todas las formulaciones dando comprimidos que presentan una resistencia al aplastamiento específica similar, es decir, 15 kg/g. La resistencia al aplastamiento específica de un comprimido es 55 la razón de su resistencia al aplastamiento Sc (dureza) con respecto a su peso Wt, es decir, Sc/Wt. Por ejemplo, se comprimieron comprimidos liquisólidos que pesaban 0,6 y 0,3 gramos hasta una dureza (Sc) de 9 kg (es decir, 15 kg/g x 0,6 g) y 4,5 kg (es decir, 15 kg/g x 0,3 g), respectivamente.
B. EJEMPLOS DE FORMULACIONES PARA COMPRIMIDOS LIQUISÓLIDOS PREPARADAS 60
Se prepararon cuatro formulaciones para comprimidos liquisólidos de hidrocortisona, denominadas HSN-1, HSN-2, HSN-3 y HSN-4. La formulación HSN-1 contenía 5 mg de hidrocortisona (por comprimido) en forma de 0,15 65 g de su disolución al 3,33% p/p en PG, mezclados con un sistema de E.G.C.:Cab-o-Sil® M5 que presentaba una razón de excipientes igual a 10. Las formulaciones HSN-1 y HSN-2 contenían 10 mg de hidrocortisona (por
comprimido) en las formas de 0,15 g de su disolución al 6,66% p/p y 0,1 g de su disolución al 10% p/p en PG, respectivamente. En ambas preparaciones, se incluyó un sistema de polvo de Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 a una razón de excipientes igual a 10. Finalmente, la formulación HSN-4 contenía 10 mg de hidrocortisona (por comprimido) en forma de 0,1 g de su disolución al 10% p/p en PG, mezclados con una combinación de polvo de Avicel® PH 102:Cab-O-Sil® M5 que presentaba una razón de excipientes igual a 20. Se incluyó una disolución al 5 12% p/p del disgregante Explotab® en todos los productos compactos liquisólidos. Las formulaciones para comprimidos de hidrocortisona preparadas se presentan en la tabla 3.
Tabla 3: Formulaciones para comprimidos liquisólidos de hidrocortisona (HSN 5 y 10 mg)
10
- Componentes de la formulación
- Formulaciones liquisólidas (cantidad/comprimido en gramos)
- HSN-1 (5 mg)
- HSN-2 (10 mg) HSN-3 (10 mg) HSN-4 (10 mg)
- Disolución de fármaco al 3,33% p/p (hidrocortisona en propilenglicol)
- 0,150 g - - -
- Disolución de fármaco al 6,67% p/p (hidrocortisona en propilenglicol)
- - 0,150 g - -
- Disolución de fármaco al 10% p/p (hidrocortisona en propilenglicol)
- - - 0,100 g 0,100 g
- Avicel PH 102 (MCC granular)
- - - - 0,397 g
- Avicel PH 200 (MCC gran. gruesa)
- - 0,530 g 0,357 g -
- Celulosa amorfa granular E.G.C.
- 0,477 g - - -
- Sílice Cab-O-Sil M5 de tamaño micrométrico
- 0,018 g 0,053 g 0,036 g 0,020 g
- Glicolato sódico de almidón Explotab
- 0,092 g 0,100 g 0,067 g 0,071 g
- Peso del comprimido (gramos)
- 0,757 g 0,833 g 0,560 g 0,588 g
Se prepararon cuatro formulaciones para comprimidos liquisólidos de prednisolona, denominadas PLN-1, PLN-2, PLN-3 y PLN-4. Todos los sistemas contenían 5 mg de prednisolona (por comprimido) en forma de 0,108 g 15 de su disolución al 4,63% p/p en PG, y diversas combinaciones de portador:recubrimiento. Específicamente, se incluyeron los sistemas de polvo Avicel® PH 102:Cab-O-Sil® M5(a R=Rmin=18), Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 (Rmin=8), Avicel® PH 200:Syloid® 244 FP (Rmin=7) y E.G.C.:Cab-O-Sil® M5 (Rmin=7) en sus razones mínimas de excipientes en las formulaciones PLN-1, PLN-2, PLN-3 y PLN-4, respectivamente. Se incluyó un 12% p/p de Explotab® en todos los productos compactos liquisólidos. Las formulaciones para comprimidos de prednisolona 20 preparadas se presentan en la tabla 4.
Tabla 4: Formulaciones para comprimidos liquisólidos de prednisolona (PLN 5 mg).
- Componentes de la formulación
- Formulaciones liquisólidas (cantidad/comprimido en gramos)
- PLN-1 (5 mg)
- PLN-2 (5 mg) PLN-3 (5 mg) PLN-4 (5 mg)
- Disolución de fármaco al 4,63% p/p de prednisolona en propilenglicol (0,103 g para 5 mg de PLN/comprimido)
- 0,103 g 0,103 g 0,103 g 0,103 g
- Avicel PH 102 MCC granular
- 0,423 g - - -
- Avicel PH 200 (MCC gran. gruesa)
- - 0,363 g 0,334 g -
- Celulosa amorfa granular E.G.C.
- - - - 0,306 g
- Sílice Cab-O-Sil M5 de tamaño nanométrico
- 0,024 g 0,045 g - 0,044 g
- Syloid 244 FI’ (sílice de tamaño micrométrico)
- - - 0,048 g -
- Glicolato sódico de almidón Explotab
- 0,076 g 0,070 g 0,067 g 0,063 g
- Peso del comprimido (gramos)
- 0,631 g 0,586 g 0,557 g 0,521 g
25
Se prepararon dos formulaciones para comprimidos liquisólidos de prednisona que presentaban diferentes concentraciones, es decir, 1 mg y 5 mg de prednisona por comprimido, denominadas psN-1 y psN-2. Ambos sistemas consistían en una mezcla de Avicel® PH 200:Cab- O-Sil® M5 en una razón de excipientes igual a 10, y 30 diferentes cantidades (por comprimido) de la misma disolución de prednisona en PG que presentaba una concentración de fármaco al 5% p/p convencional. Específicamente, cada comprimido de psN-1 contenía 1 mg de prednisona en forma de 0,02 g de su disolución de fármaco al 5% p/p, mientras que los comprimidos de psN-2
contenían 5 mg de fármaco en forma de 0,1 g de su disolución de fármaco al 5% p/p en PG. En ambos productos compactos liquisólidos se incluyó un 12% p/p de Explotab®. Las formulaciones de prednisona preparadas se presentan en la tabla 5.
Tabla 5: Formulaciones para comprimidos liquisólidos de prednisona (PSN 1 y 5 mg), espironolactona (SPN 10 mg) 5 e hidroclorotiazida (HTZ 25 mg).
- Componentes de la formulación
- Formulaciones liquisólidas (cantidad/comprimido en gramos)
- PSN-1 (1 mg)
- PSN-2 (5 mg) PSN-1 (10 mg) HTZ-1 (25 mg)
- Disolución de prednisona 5% p/p (en propilenglicol)
- 0,020 g 0,100 g - -
Tabla 5: (continuación)
10
- Componentes de la formulación
- Formulaciones liquisólidas (cantidad/comprimido en gramos)
- PSN-1 (1 mg)
- PSN-2 (5 mg) PSN-1 (10 mg) HTZ-1 (25 mg)
- Disolución de espironolactona al 10% p/p (en polietilenglicol 400)
- - - 0,103 g -
- Disolución de hidroclorotiazida al 25% p/p (en polietilenglicol 400)
- - - - 0,100 g
- Avicel PH 102 (MCC granular)
- - - 0,595 g -
- Avicel PH 200 (MCC gran. gruesa)
- 0,071 g 0,357 g - 0,379 g
- Cab-O-Sil M5 (sílice de tamaño nanométrico)
- 0,007 g 0,036 g 0,030 g 0,038 g
- Explotab (glicolato sódico de almidón)
- 0,022 g 0,067 g 0,099 g 0,071 g
- Peso del comprimido (gramos)
- 0,183 g 0,560 g 0,824 g 0,586 g
Se preparó una formulación para comprimidos liquisólidos de espironolactona, denominada SPN-1. El sistema contenía 10 mg de espironolactona (por comprimido) en forma de 0,1 g de su disolución al 10% p/p en PEG 15 400, y un sistema de polvo de Avicel® PH 102:Cab-O-Sil® M5 que presentaba una razón de excipientes igual a 20. Se incluyó también un 12% p/p de Explotab®. La formulación liquisólida de espironolactona preparada se presenta en la tabla 5.
Se preparó una formulación para comprimidos liquisólidos de hidroclorotiazida, concretamente, HTZ-1. El sistema contenía 25 mg de hidroclorotiazida (por comprimido) en forma de 0,1 g de su disolución al 25% p/p en PEG 400, y un sistema de polvo de Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 que presentaba una razón de excipientes igual a 10. Se incluyó también un 12% p/p de Explotab®. La formulación de HTZ-1 preparada se recoge en la tabla 5. 25
Se prepararon dos formulaciones para comprimidos liquisólidos de meticlotiazida, denominadas MTZ-1 y MTZ-2. Ambos sistemas contenían 5 mg de meticlotiazida (por comprimido) en forma de 0,1 g de su disolución de 30 fármaco al 5% p/p en PEG 400, y diferentes sistemas de portador:recubrimiento. Específicamente, se incluyeron los sistemas de polvo Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 (a R=10) y Avicel® PH 102:Cab-O-Sil® M5 (a R=20) en formulaciones MTZ-1 y MTZ-2, respectivamente. Se incluyó un 12% p/p del disgregante Explotab® en ambos productos compactos liquisólidos. Las formulaciones para comprimidos de meticlotiazida preparadas se recogen en la tabla 6. 35
Se prepararon dos formulaciones para comprimidos liquisólidos de clofibrato, denominadas CLF-1 y CLF-2. La formulación CLF-1 contenía 100 mg de este fármaco líquido aceitoso (por comprimido) mezclados con un 40 sistema de Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 que presentaba una razón de excipientes igual a 10. Por otro lado, la formulación CLF-2 consistía en 50 mg de clofibrato (por comprimido) combinados con una combinación de Avicel® PH 102:Cab-O-Sil® M5 que presentaba una razón de excipientes igual a 20. Se incluyó un 5% p/p del disgregante Explotab® en ambos productos compactos liquisólidos. Las formulaciones para comprimidos de clofibrato preparadas se presentan en la tabla 6. 45
Tabla 6: Formulaciones para comprimidos liquisólidos de meticlotiazida (MTZ 5 mg) y clofibrato (CLF 50 y 100 mg)
- Componentes de la formulación
- Formulaciones liquisólidas (cantidad/comprimido en gramos)
- MTZ-1 (5 mg)
- MTZ-2 (5 mg) CLF-1 (100 mg) CLF-2 (50 mg)
- Disolución de meticlotiazida al 5% p/p (en polietilenglicol 400)
- 0,100 g 0,100 g - -
- Clofibrato (sólo fármaco líquido)
- - - 0,100 g 0,050 g
- Avicel PH 102 (MCC granular)
- - 0,595 g - 0,595 g
- Avicel PH 200 (MCC granular gruesa)
- 0,379 g - 0,505 g -
- Cab-O-Sil M5 (sílice de tamaño nanométrico)
- 0,038 g 0,030 g 0,051 g 0,030 g
- Explotab (glicolato sódico de almidón)
- 0,071 g 0,099 g 0,035 g 0,035 g
- Peso del comprimido (gramos)
- 0,588 g 0,824 g 0,691 g 0,710 g
Se preparó una formulación para comprimidos liquisólidos optimizada de gemfibrozilo, denominada GF2. Contenía 60 mg de este fármaco prácticamente insoluble en agua (por comprimido) en forma de 0,1 g de su suspensión al 60% p/p en polisorbato 80, mezclados con un sistema de Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 que presentaba una razón de excipientes igual a 20 en forma de 0,1 g de su suspensión al 60% p/p en polisorbato 80. 10 Se incluyó un 5% p/p del disgregante Explotab en la formulación que se presenta en la tabla 7.
Se preparó una formulación para comprimidos liquisólidos de liberación rápida optimizada de nifedipino, 15 denominada NFD-LR. Contenía 5 mg de este fármaco prácticamente insoluble (por comprimido) en forma de 0,1 g de su disolución al 5% p/p en polietilenglicol 400, mezclados con un sistema de Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 que presentaba una razón de excipientes igual a 20. Se incluyó un 5% p/p del disgregante Explotab en la formulación que se presenta en la tabla 7.
20
Se preparó una formulación para comprimidos liquisólidos de liberación rápida optimizada de nifedipino, denominada NFD-LS. Contenía 30 mg de nifedipino en forma de 0,1 g de su suspensión al 30% p/p en PEG 400, mezclados con un sistema de Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 que presentaba una razón de excipientes igual a 20. 25 Se incluyeron un veintidós por ciento (22%) del aglutinante (productor de matriz) hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y un 5% del lubricante estearato de magnesio en la formulación acabada que se presenta en la tabla 7.
Tabla 7: Formulaciones para comprimidos liquisólidos de gemfibrozilo de liberación rápida (GFZ 60 mg) y nifedipino de liberación rápida (NFD-LR 5 mg) y liberación sostenida (NFD-LS 30 mg) 30
- Componentes de la formulación
- Formulaciones liquisólidas (cantidad/comprimido en gramos)
- GFZ (60 mg)
- NFD-LR (5 mg) NFD-LS (30 mg)
- Suspensión de gemfibrozilo al 60% p/p (en polietilenglicol 80)
- 0,100 g - -
- Disolución de nifedipino al 5% p/p (en polietilenglicol 400)
- - 0,100 g -
- Suspensión de nifedipino al 30% (en polietilenglicol 400)
- - - 0,100 g
- Avicel PH 200 (MCC gran. gruesa)
- 0,500 g 0,392 g 0,392 g
- Cab-O-Sil M5 (sílice de tamaño micrométrico)
- 0,025 g 0,020 g 0,020 g
- Explotab (glicolato sódico de almidón)
- 0,033 g 0,028 g -
- MPMC (hidroxipropilmetilcelulosa)
- - - 0,154
- Estearato de magnesio (lubricante)
- - - 0,034
- Peso del comprimido (gramos)
- 0,658 g 0,540 g 0,700 g
C. ESTUDIOS DE DISOLUCIÓN
Se realizó un estudio de liberación in vitro de fármacos a partir de comprimidos liquisólidos preparados y 35 productos comerciales utilizando las especificaciones USP/NF (11) relevantes para cada preparación de fármaco. Se llevaron a cabo estudios de disolución utilizando un aparato de disolución VanderKamp según la norma USP/NF (Van-Kel Industries, Inc., Chatham, NJ) conectado con un espectrofotómetro de pruebas de disolución automatizado
Beckman DU-37 (Beckman Instruments Inc., Fullerton, CA). Las diversas condiciones utilizadas durante los estudios de disolución de los productos que contenían un fármaco particular, tales como aparato de disolución, velocidad de giro de la paleta o la cesta, el tipo y el volumen del medio de disolución por recipiente, longitud de onda espectrofotométrica para el análisis de fármacos, etc., se recogen en la tabla 8.
5
Tabla 8: Lista de las diversas condiciones utilizadas durante los estudios de disolución de comprimidos liquisólidos y productos comerciales de varios medicamentos. Se incluyen también nombres comerciales, concentraciones y fabricantes de los productos comercializados sometidos a prueba.
- Contenido en fármaco de los productos sometidos a prueba
- Condiciones de disolución Productos comerciales comparados
- Aparato (método)
- Velocidad de giro (RPM) Medio de disolución (ml/recipiente) Longitud de onda máxima (nm, intervalo UV)
- HIDROCORTISONA
- USP/NF II (paleta) 50 rpm Agua destilada (900 ml) 247 nm Comprimidos de 10 mg de Hydrocortone (Merck Sharp & Dohme)
- PREDNISOLONA
- USP/NF II (paleta) 50 rpm Agua destilada (900 ml) 245 nm Comprimidos de 5 mg de prednisolona (Rugby Laboratories)
- PREDNISONA
- USP/NF II (paleta) 50 rpm Agua destilada (500 ml) 241 nm Comprimidos de 1 mg de Meticorten (Schering) y 5 mg de Deltasone (Upjohn)
- ESPIRONOLACTONA
- USP/NF II (paleta) 75 rpm HCl 0,1 N + SLS al 0,1% p/p (1000 ml) 241 nm Comprimidos de 25 mg de Aldactone (Searle & Co.)
- HIDROCLOROTIAZIDA
- USP/NF I (cesta) 100 rpm HCl 0,1 N (900 ml) 270 nm Comprimidos de 25 mg de Esidrix (Ciba-Geigy)
- METICLOTIAZIDA
- USP/NF II (paleta) 50 rpm HCl 0,1 N (900 ml) 268 nm Comprimidos de 5 mg de meticlotiazida (Geneva Generics)
- CLOFIBRATO
- USP/NF II (paleta) 75 rpm Tween 80 al 0,5 p/v (1000 ml) 278 nm Atromid-S cápsulas de gelatina blanda de clofibrato 500 mg (Ayerst)
10
Se sometieron a prueba seis comprimidos o cápsulas individuales de cada producto. En todos los estudios, se mantuvo la temperatura del medio de disolución a 370,5ºC. Se extrajeron automáticamente muestras de disolución a intervalos regulares utilizando una bomba peristáltica Rabbit (Rainin Instrument Co., Inc., Woburn, MA), se prefiltraron, se filtraron a través de una membrana de nailon de 0,45 μm, y se analizaron espectrofotométricamente (tabla 8). Tras este ensayo, se recircularon las muestras de disolución a sus recipientes 15 originales.
Se convirtieron las lecturas espectrofotométricas en el porcentaje acumulativo de fármaco liberado utilizando el sistema de cálculo interno del software Beckman DU-37, que previamente se alimentó con los parámetros siguientes: (a) lectura de absorbancia de una disolución de fármaco patrón; (b) concentración 20 seleccionada de la disolución de fármaco patrón medida; y (c) concentración máxima del fármaco en el medio de disolución esperada al nivel del 100% de liberación. En estudios preliminares, se estableció viabilidad de la cuantificación espectrofotométrica puesto que todos los fármacos seguían la ley de Beer a las longitudes de onda e intervalos de concentración seleccionados.
25
Finalmente, para garantizar unas condiciones del medio de disolución similares durante el proceso de disolución de comprimidos liquisólidos de clofibrato preparados y, puesto que los comprimidos de 50 mg de CLF-2 contenían sólo la mitad de la cantidad de clofibrato incluida en los comprimidos de 100 mg de CLF-1, se llevaron a cabo los estudios de disolución de la formulación para comprimidos CLF-2 colocando 2 comprimidos en cada recipiente. Por el mismo motivo, puesto que los comprimidos liquisólidos de CLF-1 contienen 100 mg de clofibrato 30
que es 1/5 de la cantidad hallada en el producto de cápsulas de gelatina blanda comercial (Atromid-S® - 500 mg de clofibrato), se repitieron los estudios de disolución de la formulación CLF-1 colocando 5 comprimidos liquisólidos de clofibrato en cada recipiente. Los resultados se incluyen en la figura 4.
En un esfuerzo por obtener cierta idea sobre la estabilidad de los sistemas liquisólidos, se investigaron los efectos del envejecimiento sobre el perfil de disolución y la resistencia al aplastamiento de comprimidos liquisólidos de hidrocortisona preparados. Específicamente, se comprimieron las formulaciones HSN-3 y HSN-4 utilizando idénticos equipo, herramientas y condiciones, proporcionando 24 comprimidos cilíndricos presentando (cada uno) 10 un diámetro igual a 1,19 cm (15/32"). Se utilizaron unas fuerzas de compresión convencionales iguales a 3.600 y 3.800 libras para producir comprimidos de HSN-3 y HSN-4, respectivamente. Además, se utilizaron similares velocidad de compresión (300 libras/s) y tiempo de permanencia (1 s) en todas las compactaciones. Se almacenaron doce comprimidos de cada formulación en condiciones ambiente, y tras 10 meses se determinaron sus perfiles de disolución y resistencias al aplastamiento utilizando equipo y condiciones similares a las empleadas 15 previamente para evaluar los comprimidos recientes. En la tabla 9 se presenta una comparación del perfil de disolución y los valores de dureza de los comprimidos, obtenidos como un promedio de seis determinaciones de comprimidos liquisólidos de 10 mg de hidrocortisona recientes y envejecidos, y en la figura 5 se representan gráficamente los perfiles de disolución.
20
Tabla 9: Comparación del perfil de disolución y resistencia al aplastamiento de comprimidos liquisólidos de 10 mg de hidrocortisona recientes y envejecidos (10 meses) (HSN-3 y HSN-4)
- TIEMPO (minutos)
- PORCENTAJE ACUMULATIVO DE FÁRMACO LIBERADOa
- HSN-3 RECIENTE
- HSN-3 ENVEJECIDO HSN-4 RECIENTE HSN-4 ENVEJECIDO
- 5
- 88,7% (4,4) 71,2% (2,8) 89,5% (3,7) 61,5% (2,3)
- 10
- 97,6% (2,8) 95,1% (1,5) 98,2% (2,4) 94,7% (1,6)
- 15
- 99,4% (2,5) 97,3% (1,2) 100,1% (2,1) 97,6% (1,0)
- 20
- 100,2% (1,9) 98,7% (1,4) 101,2% (1,2) 98,7% (0,9)
- 30
- 101,3% (1,2) 100,2% (0,9) 102,1% (0,8) 99,8% (0,5)
- RESISTENCIA AL APLASTAMIENTOa (Dureza del comprimido en kg)
- 8,23 kg (0,36) 7,54 kg (0,52) 8,75 kg (0,26) 8,29 kg (0,35)
A: Promedio de seis determinaciones. La desviación estándar se incluye entre paréntesis. 25
E. EVALUACIÓN DEL MODELO MATEMÁTICO PROPUESTO
Se sometió a prueba la capacidad de la formulación y el modelo matemático propuestos para producir productos compactos liquisólidos compresibles y de fluidez aceptable evaluando las propiedades de compresión y 30 flujo de varios sistemas. Se prepararon nuevas formulaciones liquisólidas de hidrocortisona, meticlotiazida y clofibrato tal como se describió para los comprimidos liquisólidos, pero sin la adición de un disgregante.
Se prepararon cuatro productos compactos liquisólidos, denominados LC n.º 1, LC n.º 2, LC n.º 3 y LC n.º 4, que contenían 0,1 g (por unidad de producto compacto) de una disolución de hidrocortisona al 10% p/p en PG 35 mezclados con diferentes combinaciones de portador:recubrimiento que presentaban razones de excipientes mínimas. Específicamente, se utilizaron Avicel® PH 102:Cab-O-Sil® M5 (Rmin=18), Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 (Rmin=8), Avicel® PH 200:Syloid® 244 FP (Rmin=7) y E.G.C.:Cab-O-Sil® M5 (Rmin=7) como los sistemas de polvo de las formulaciones LC n.º 1, LC n.º 2, LC n.º 3 y LC n.º 4, respectivamente.
40
Además, se prepararon dos productos compactos liquisólidos, denominados LC n.º 5 y LC n.º 6, que contenían 0,1 g (por unidad de producto compacto) de una disolución de meticlotiazida al 5% p/p en PEG 400. Se utilizaron los sistemas de polvo Avicel® PH 102:Cab-O-Sil® M5 (Rmin=18) y Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 (Rmin=8) que presentaban unas razones de excipientes mínimas para formular LC n.º 5 y LC n.º 6, respectivamente. Finalmente, se prepararon también dos productos compactos liquisólidos más, denominados LC n.º 7 y LC n.º 8, 45 que contenían 50 y 100 mg (por unidad de producto compacto) de clofibrato, respectivamente. Se incluyeron los sistemas de polvo Avicel® PH 102:Cab-O-Sil® M5 (Rmin=18) y Avicel® PH 200:Cab-O-Sil® M5 (Rmin=8), a razones de excipientes mínimas en las formulaciones LC n.º 7 y LC n.º 8, respectivamente.
Se evaluaron la fluidez y la compresibilidad de los productos compactos liquisólidos anteriores por medio de las mediciones de la velocidad de flujo y la plasticidad que se describen a continuación. En las tablas 10 y 11 se presentan las formulaciones preparadas junto con sus determinaciones de la velocidad de flujo y la plasticidad.
Se caracterizaron la velocidad de flujo y la consistencia de los sistemas liquisólidos preparados utilizando un conjunto de medidor de flujo de polvo de registro (RPF). Las condiciones experimentales para las determinaciones de la velocidad de flujo utilizando el RPF fueron similares a las utilizadas durante la prueba de fluidez liquisólida (LSF). Además, las condiciones que caracterizaban a un sistema liquisólido como de fluidez 10 aceptable eran similares a las fijadas durante las pruebas de LSF y las determinaciones del valor de Φ. Por consiguiente, una mezcla de líquido/polvo se consideró de fluidez aceptable si 30 gramos de la mezcla podían atravesar la tolva del conjunto de RPF (a un nivel de vibración producido por una presión normal de 10 psi) mostrando una velocidad de flujo no inferior a 4 gramos/s y una consistencia del flujo sin ningún bloqueo al inicio ni durante el flujo de polvo. En las tablas 10 y 11 se proporcionan las velocidades de flujo de las formulaciones para 15 los comprimidos liquisólidos preparadas, que representan el promedio de 8 determinaciones.
Tabla 10: Evaluación de fluidez y compresibilidad de productos compactos liquisólidos que contienen una disolución de hidrocortisona en propilenglicol (10% p/p).
20
- Componentes
- Sistemas liquisólidos (cantidad (g)/unidad del producto compacto)
- LC n.º 1 (HSN/PG)
- LC n.º 2 (HSN/PG) LC n.º 3 (HSN/PG) LC n.º 4 (HSN/PG)
- Disolución de hidrocortisona en propilenglicol (10% p/p)
- 0,100 g 0,100 g 0,100 g 0,100 g
- Avicel PH 102 (MCC granular)
- 0,392 g - - -
- Avicel PH 200 (MCC gran. gruesa)
- - 0,336 g 0,311 g -
- Celulosa amorfa granular E.G.C.
- - - - 0,283 g
- Cab-O-Sil M5 (sílice de tamaño nanométrico)
- 0,022 g 0,042 g - 0,041 g
- Syloid 244 FP (sílice de tamaño micrométrico)
- - - 0,044 g -
- Peso de unidad de producto compacto (g)
- 0,514 g 0,478 g 0,455 g 0,424 g
- Velocidad de flujo (g/s)a
- 8,9 g/s (0,7) 10,8 g/s (0,6) 10,3 g/s (0,5) 9,2 g/s (0,7)
- Plasticidad (kg/g)b
- 22,1 kg/g (1,2) 20,7 kg/g (1,1) 21,4 kg/g (1,4) 19,6 kg/g (1,1)
a: Promedio de 8 determinaciones, la desviación estándar se incluye entre paréntesis. Véase el texto para las determinaciones de la velocidad de flujo utilizando el procedimiento de ARF.
b: Promedio de 6 determinaciones, la desviación estándar se incluye entre paréntesis. Véase el texto para las 25 determinaciones de la plasticidad utilizando la prueba de LSC.
Tabla 11: Evaluación de la fluidez y compresibilidad de productos compactos liquisólidos que contienen una disolución de meticlotiazida en polietilenglicol 400 (al 5% p/p) o clofibrato (fármaco líquido aceitoso)
- Componentes
- Sistemas liquisólidos (cantidad (g)/unidad de producto compacto)
- LC n.º 5 (MTZ/PEG 100)
- LC n.º 6 (MTZ/PEG 100) LC n.º 7 (Clofibrato) LC n.º 8 (Clofibrato)
- Disolución de meticlotiazida en polietilenglicol 400 (al 5% p/p)
- 0,100 g 0,100 g - -
- Clofibrato (fármaco líquido aceitoso)
- - - 0,050 g 0,100 g
- Avicel PH 102 (MCC granular)
- 0,537 g - 0,536 g -
- Avicel PH 200 (MCC gran. gruesa)
- - 0,311 g - 0,408 g
- Cab-O-Sil M5 (sílice de tamaño micrométrico)
- 0,030 g 0,039 g 0,030 g 0,051 g
- Peso de la unidad de producto compacto (g)
- 0,667 g 0,450 g 0,616 g 0,559 g
- Velocidad de flujo (g/s)a
- 6,7 g/s (0,6) 9,2 g/s (0,4) 5,1 g/s (0,6) 5,4 g/s (0,3)
- Plasticidad (kg/s)b
- 30,7 kg/g (1,1) 21,3 kg/g (1,4) 37,2 kg/g (2,1) 24,9 kg/g (1,6)
- a: Promedio de 8 determinaciones, la desviación estándar se incluye entre paréntesis. Véase el texto para las determinaciones de la velocidad de flujo utilizando el procedimiento de ARF. b: Promedio de 6 determinaciones, la desviación estándar se incluye entre paréntesis. Véase el texto para las determinaciones de la plasticidad utilizando la prueba de LSC.
5
Se comprimieron manualmente los sistemas liquisólidos preparados proporcionando comprimidos cilíndricos del peso deseado utilizando una prensa de laboratorio hidráulica Carver modelo B (Fred S. Carver, Inc., Hydraulic Equipment, Summit, N.J.). Se utilizaron punzones redondos de cara plana y unidades de troquel de diámetros comprendidos entre 13/32" y 15/32". Las herramientas no presentaban ninguna inscripción. Durante la compresión se utilizaron condiciones de plasticidad convencionales (SPC), es decir, un ajuste de compresión 10 meseta tales como presión de plasticidad (PΩ) igual a 64.650 psi/g, velocidad de presión de plasticidad (rΩ) igual a 12.930 psi/g s, y un tiempo de permanencia de presión de plasticidad (tΩ) igual a 1 s. Las condiciones de preparación de comprimidos correspondientes a tales SPC, es decir, la fuerza de compresión de preparación de comprimidos máxima (Ft) y la velocidad de compresión de preparación de comprimidos (rt), utilizadas para comprimir un comprimido liquisólido cilíndrico que presentaba un peso deseado Wt y un diámetro Dt (diámetro del 15 troquel), se calcularon utilizando las ecs.15 y 16.
Ft = (π/4)PΩDt2 (Ec. 15)
rt = (π/4)rΩWtDt2 (Ec. 16)
20
Utilizando tal SPC, se comprimieron seis comprimidos de cada sistema, y se evaluaron las plasticidades (Ω) de las formulaciones liquisólidas y se compararon con el límite de plasticidad (es decir, Ω=20 kg/g) de compresibilidad aceptable. Específicamente, en primer lugar se pesaron 6 comprimidos de cada formulación y se registró su peso promedio del comprimido, wt. Entonces se aplastaron los comprimidos utilizando un medidor de dureza de comprimidos Schleuniger-2E y se evaluó su resistencia al aplastamiento promedio, Sc. Finalmente, se 25 calculó la plasticidad, Ω, del sistema liquisólido en investigación (en kg/g) utilizando la ec. 17, es decir, Ω=Sc/Wt. La plasticidad Ω de un producto compacto liquisólido es la resistencia al aplastamiento de un comprimido de un gramo del sistema comprimido en SPC. Según las condiciones definidas durante las pruebas de LSC, se consideró que el sistema liquisólido en investigación era compresible de manera aceptable si podía comprimirse con una plasticidad mayor que o igual a 20 kg/g, sin ninguna evidencia visual de que había salido líquido de los productos compactos 30 durante la compresión. Los resultados de plasticidad de los productos compactos liquisólidos preparado se incluyen en las tablas 10 y 11.
F. ESTUDIOS IN VIVO EN RATAS
35
Se llevaron a cabo estudios in vivo para someter a prueba formulaciones para comprimidos liquisólidos de clofibrato, gemfibrozilo y nifedipino frente a sus homólogos comerciales. Se sometieron a ayuno ratas Sprague-Dawley macho (275-300 g) durante la noche y se asignaron a grupos de seis animales cada uno. Todas las dosificaciones, definidas en las figuras 6, 7 y 8, se administraron por vía oral. Se extrajeron muestras de sangre a intervalos especificados y se analizaron utilizando procedimientos de RP-HPLC. 40
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Las plasticidades y velocidades de flujo medidas de los productos compactos liquisólidos LC n.º 1 a 8 se facilitan en las tablas 10 y 11. Todos los sistemas preparados según el modelo matemático de formulación de la presente invención presentaron propiedades de compresión y de flujo aceptables. Sometidas a prueba utilizando el conjunto de RPF, todas las preparaciones mostraron velocidades de flujo superiores a 4 g/s y flujo consistente sin 5 ningún bloqueo al inicio o durante el paso del polvo a través del orificio de la tolva. Además, las mismas mezclas de líquido/polvo, comprimidas en condiciones de plasticidad convencionales (SPC), produjeron plasticidades superiores a, o próximas a 20 kg/g. Tales resultados de plasticidad y velocidad de flujo cumplen los límites fijados previamente de fluidez y compresibilidad aceptables, proporcionando la verificación de la validez del modelo matemático para producir sistemas liquisólidos fácilmente compresibles y de flujo libre. 10
En las figuras 2 a 4 se representan comparaciones entre los perfiles de disolución de fármaco de comprimidos liquisólidos y sus homólogos comerciales. Tal como se ilustra en las mismas, los comprimidos liquisólidos preparados no sólo superaron los requisitos de disolución de la USP sino que con frecuencia proporcionaron velocidades de liberación de fármaco significativamente mayores que las de sus homólogos 15 comerciales.
En general, se ha observado que la superioridad de liberación de fármaco de los comprimidos liquisólidos es inversamente proporcional a la solubilidad acuosa del fármaco contenido. Por consiguiente, la diferencia más destacable en los perfiles de disolución se mostró en el caso del clofibrato lipófilo líquido, en el que, en el plazo de 20 la primera hora de disolución, se había liberado el 100% del fármaco a partir de los comprimidos liquisólidos pero sólo se había liberado el 6% del fármaco a partir de las cápsulas de gelatina blanda comerciales costosas.
Puesto que la disolución del fármaco es la etapa limitante de la velocidad en la absorción de fármacos por vía oral de moléculas no polares, los sistemas liquisólidos podrían presentar también una superioridad in vivo 25 sustancial con respecto a sus homólogos comerciales. De hecho, estudios in vivo controlados utilizando productos comerciales y liquisólidos de clofibrato, realizados recientemente en ratas, han confirmado los patrones de liberación in vitro superiores de los productos compactos liquisólidos. Tal como se muestra en la figura 6, el grado y la velocidad de absorción sistémica de esta molécula no polar a partir de los comprimidos liquisólidos fueron significativamente mayores que los de las cápsulas de gelatina blanda comerciales costosas. Tales hallazgos 30 podrían incluso permitir la utilización de menores dosis.
Además, tal como se muestra en las figuras 7 y 8, los productos compactos liquisólidos de gemfibrozilo y nifedipino presentaban niveles plasmáticos de fármaco superiores en ratas en comparación con sus homólogos comerciales sumamente caros. Específicamente, se observó una biodisponibilidad de 10 a 12 veces superior de 35 gemfibrozilo en ratas a partir de los productos compactos liquisólidos (GFZ, 60 mg) en comparación con su homólogo comercial (LOPID 600 mg comprimidos). Se observó una biodisponibilidad de tres a cuatro veces superior de nifedipino en ratas a partir de los productos compactos liquisólidos (NFD-RR, 5 mg) en comparación con su homólogo comercial (cápsulas de gelatina blanda de nifedipino). Tales hallazgos sugieren que la biodisponibilidad de gemfibrozilo y nifedipino a partir de los productos compactos liquisólidos puede potenciarse 40 significativamente en seres humanos, que pueden ser posibles menores dosis, y que podrían producirse productos más económicos.
Finalmente, en la tabla 9 se presentan los perfiles de disolución y resistencias al aplastamiento de comprimidos liquisólidos de hidrocortisona HSN-3 y HSN-4 recientes y de 10 meses antigüedad. Aunque parece 45 que la dureza de comprimido de los sistemas se deterioraba debido a la presencia de líquido, la disminución observada en la resistencia al aplastamiento es sólo de aproximadamente el 6% al 9% de la dureza de comprimido original. En la figura 5 se ilustra también una comparación de las curvas de disolución de comprimidos liquisólidos de hidrocortisona recientes y envejecidos, lo que muestra que, excepto durante los primeros cinco minutos, las velocidades de disolución no eran significativamente diferentes. 50
En la figura 9 se proporciona una muestra representativa de los posibles productos compactos liquisólidos de liberación sostenida. Tal como se representa en la misma, la velocidad de liberación in vitro de nifedipino (a lo largo de un periodo de 12 horas) a partir de comprimidos liquisólidos de liberación sostenida fue más constante (liberación de orden cero) que la mostrada por su homólogo comercial sumamente caro (PROCARDIA-XL). 55
En estudios muy recientes, se investigaron los efectos de diversos parámetros de formulación tales como la razón de excipientes, el factor de carga, el nivel de disgregante, el sistema de disolvente y la concentración de disolución de fármaco sobre la liberación de fármaco de sistemas liquisólidos. Se ha mostrado que estos parámetros pueden afectar, en diversas medidas, a las características de disolución de los productos compactos 60 liquisólidos, y por tanto pueden utilizarse para la optimización.
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10
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25
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11. The United States Pharmacopeia XXII, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 1990. 30
Claims (11)
- REIVINDICACIONES
- 1. Procedimiento de producción de una mezcla de líquido/polvo que puede fluir y fácilmente compresible de un medicamento líquido, que implica convertir el medicamento líquido en un sistema liquisólido, que comprende las etapas siguientes
5(a) seleccionar un peso (W) del medicamento líquido que va a incluirse en un único producto compacto liquisólido;(b) seleccionar un material de portador y un material de recubrimiento que van a incluirse en el sistema liquisólido; 10(c) determinar la razón portador:recubrimiento mínima característica, Rmin y potenciales de retención de líquido fluido de los materiales de portador (Φ) y de revestimiento (ø) utilizando una prueba de fluidez de liquisólido;15(d) determinar los potenciales de retención de líquido compresible característicos de los materiales de portador (Ψ) y de recubrimiento (ψ) utilizando una prueba de compresibilidad de liquisólido,(e) seleccionar una razón de portador:recubrimiento, R, en la que R > Rmin de los materiales de portador y de recubrimiento que van a incluirse en el sistema liquisólido, en la que R = Q/q, Q = el peso del 20 material de portador, y q = el peso del material de recubrimiento;(f) calcular el factor de carga de líquido óptimo (Lo) del sistema según las ecuaciones:Lo = ΦL£ cuando ΦL£ < ΨL£ o 25Lo = ΨL£ cuando ΦL£ > ΨL£en las queΦL£ = Φ + ø (1/R) 30yΨL£ = ψ + Ψ (1/R);35(g) calcular las cantidades óptimas de los materiales de portador (Qo) y de recubrimiento (qo) según las ecuaciones:Qo = W/Loqo = Qo/R 40(h) mezclar el medicamento líquido con la cantidad calculada de material de portador (Qo); y(i) combinar la mezcla húmeda resultante con la cantidad calculada de material de recubrimiento (qo) para producir una mezcla de líquido/polvo compresible, que puede fluir, no adherente, de aspecto 45 seco, en el que la prueba de fluidez de liquisólido de las etapas (c) comprende:(a1) preparar varios sistemas de polvo conteniendo cada uno un material de portador y un material de recubrimiento y seleccionar para cada sistema una razón portador:recubrimiento,R1···x, 50en la que 1···x corresponde a los sistemas de polvo preparados,R1···x = Q1....x/q1....x55Q1....x = el peso del material de portador, yq1....x = el peso del material de recubrimiento,(b1) preparar varias mezclas de líquido/polvo uniformes de diferentes composiciones en peso de 60 líquido/sólido (Cw) combinando uno de los sistemas de polvo preparados en la etapa (a) con cantidades crecientes del disolvente no volátil incluido en el medicamento líquido, que es una disolución de fármaco o una suspensión de fármaco, comprendiendo cada una un fármaco insoluble en agua en un disolvente no volátil, o un fármaco líquido que es un medicamento lipófilo líquido; 65(c1) evaluar la velocidad de flujo y la consistencia de las mezclas así obtenidas utilizando un medidor de flujo de polvo, de registro, y determinar a partir de esta evaluación el factor de carga de líquido fluido (ΦL£) del sistema de polvo que se ajusta a un límite preseleccionado de fluidez aceptable, en el que ΦL£ = W/Q, W = el peso del líquido y Q = el peso del material de portador; 5(d1) repetir las etapas (b) y (c) para los sistemas de polvo restantes de la etapa (a) para determinar los factores de carga de líquido fluido de estos sistemas; y(e1) representar gráficamente los factores de carga de líquido fluido (øL£) así obtenidos frente a la 10 inversa de las razones de portador:recubrimiento correspondientes (1/R) de los sistemas de polvo,obteniendo así un gráfico lineal que presenta una ordenada en el origen Y igual al potencial de retención de líquido fluido del material de portador (Φ) y una pendiente igual al potencial de 15 retención de líquido fluido del material de recubrimiento (ø), y la prueba de compresibilidad de liquisólido (d) comprende:(a2) preparar varios sistemas de polvo conteniendo cada uno un material de portador y un material de recubrimiento y seleccionar para cada sistema una razón de portador:recubrimiento, R1....x, 20en la que 1....x corresponde a los sistemas de polvo preparados,R1···x = Q1....x/q1....xQ1....x = el peso del material de portador, y 25q1....x = el peso del material de recubrimiento,(b2) preparar varias mezclas de líquido/polvo uniformes de diferentes composiciones en peso de líquido/sólido combinando uno de los sistemas de polvo preparados en la etapa (a2) con cantidades crecientes del disolvente no volátil incluido en el medicamento líquido, que es una 30 disolución de fármaco o una suspensión de fármaco, comprendiendo cada una un fármaco insoluble en agua en un disolvente no volátil, o un fármaco líquido que es un medicamento lipófilo líquido;(c2) comprimir cada mezcla de líquido/polvo así obtenida en comprimidos de cierto peso utilizando 35 una fuerza de compresión meseta para conseguir una resistencia al aplastamiento de comprimido máxima;(d2) evaluar la resistencia al aplastamiento de comprimido promedio, Sc, de los comprimidos producidos y calcular su plasticidad, Ω, en el que Ω= Sc/Wt y Wt = el peso de comprimido 40 promedio en gramos;(e2) determinar el contenido en líquido promedio de los comprimidos aplastados y calcular la composición en peso de líquido/sólido neta (Cw) de la mezcla de líquido/polvo aplastada;45(f2) determinar la plasticidad intrínseca característica, Ωo, y el índice de esponjosidad 1, del sistema de polvo representando gráficamente los datos obtenidos como log frente a Cw en el que log Ω= log Ωo - 1- Cw;(g2) determinar el Ψmix del sistema de polvo, en el que Ψmix = (log Ωo - log 20)/1; 50(h2) determinar el factor de carga de líquido compresible (ΨL£) del sistema de polvo, en el que ΨL£ = Ψmix (1 + 1/R);(i2) repetir las etapas (b) a (h) para los sistemas de polvo restantes de la etapa (a) para determinar 55 sus factores de carga de líquido compresible; y(j2) representar gráficamente los factores de carga de líquido compresible así obtenidos frente a la inversa de las razones de portador:recubrimiento correspondientes (1/R) de los sistemas de polvo, obteniendo así un gráfico lineal que presenta una ordenada en el origen Y igual al 60 potencial de retención de líquido compresible del material de portador (ψ) y una pendiente igual al potencial de retención de líquido compresible del material de recubrimiento (Ψ). -
- 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que se incluye un aditivo en el medicamento líquido dando como resultado un microsistema liquisólido. 65
-
- 3. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además la etapa que consiste en mezclar la mezcla de líquido/polvo con una cantidad de lubricante eficaz para la compresión o la encapsulación de la mezcla de líquido/polvo.
-
- 4. Procedimiento según la reivindicación 3, que comprende además la etapa que consiste en añadir a la 5 mezcla de líquido/polvo una cantidad de disgregante eficaz para producir productos compactos o microsistemas liquisólidos que presentan unas propiedades de liberación de fármaco rápida.
-
- 5. Procedimiento según la reivindicación 3, que comprende además la etapa que consiste en añadir a la mezcla de líquido/polvo una cantidad de aglutinante eficaz para producir productos compactos o microsistemas 10 liquisólidos que presentan unas propiedades de liberación de fármaco sostenida.
-
- 6. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el medicamento líquido es una disolución de fármaco, una suspensión de fármaco o un fármaco líquido en combinación con polivinilpirrolidona.
15 -
- 7. Procedimiento según la reivindicación 4 ó 5, en el que los productos compactos liquisólidos son comprimidos o cápsulas.
-
- 8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el material de portador comprende un material poroso que presenta unas propiedades de absorción suficientes para permitir la absorción del medicamento líquido 20 en el material de portador.
-
- 9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el material de portador es la celulosa microcristalina o la celulosa amorfa.
25 -
- 10. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el material de recubrimiento comprende un material que presenta un tamaño de partícula fino en el intervalo de aproximadamente 10 nm a 5.000 nm y que presenta unas propiedades de adsorción suficientes para permitir la adsorción del material de recubrimiento en la mezcla húmeda, convirtiendo así la mezcla húmeda en la mezcla de líquido/polvo compresible, fluida, no adherente y de aspecto seco. 30
-
- 11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el material de recubrimiento es un dióxido de silicio amorfo.
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